DE2639135A1 - 1-carbamoyl-5-fluorouracilderivate und ihre verwendung zur tumortherapie - Google Patents

1-carbamoyl-5-fluorouracilderivate und ihre verwendung zur tumortherapie

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DE2639135A1 DE19762639135 DE2639135A DE2639135A1 DE 2639135 A1 DE2639135 A1 DE 2639135A1 DE 19762639135 DE19762639135 DE 19762639135 DE 2639135 A DE2639135 A DE 2639135A DE 2639135 A1 DE2639135 A1 DE 2639135A1
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Description

Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated (Mitsui Toatsu Kagaku Kabushiki-Kaisha), Tokio (Japan)
i-Carbamoyl-5-fluorouracilderivate und ihre Verwendung zur Tumortherapie
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf 5-:Fluorouracilderivate und insbesondere auf neue i-Carbamoyl-5-fluorouracile der Formel
COWIIR
worin H ein Alleylrest ist, der 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, und auf ihre Verwendung zur Tumortherapie.
Derzeit ist eine relativ große Zahl chemischer Verbindungen bekannt, die in der klinischen Therapie menschlicher Tumoren verwendet werden. Die Antitumormittel kann man unter anderem in alkylierende Mittel, Antimetaboliten, antibiotische Antitumormittel und Hormone einteilen. Ihre genaue klinische Anwendung hängt von der speziellen Art des Tumors ab, aber die· meisten verwendet man für akute oder chronische Leukämie 089-(fpii6) 709820/1001
- r-
und maligne Lymphome, und einige sind bei soliden Tumoren wie z.B. Adenokarzinomen wirksam. Musterbeispiele des letzteren Typs sind 5-51IuOrOUrECiI und sein wenig toxisches Derivat 5-51IuOrO-I-(2-tetrahydrofuryl)-uraeil, von denen bekannt ist, daß sie bei Adenokarzinomen wirksam sind. Demgemäß ist 5-I1IuOrOUrSCiI als wirksamer Antimetabolit gut bekannt, der als Mittel für die Milchdrüsen- und G-astrointestinalkrebs-Therapie für Menschen verwendet wird. Aufgrund seiner hohen Toxizität wird 5-E'lu-orouraeil jedoch nicht als wünschenswertes Antikrebsmittel betrachtet, und wurde die iTotwend'igkeit von Verbesserungen erkannt. Andererseits ist 5-E1IuOrO-I-C2-tetrahydrofuryl)-uracil zwar von geringerer Toxizität aber wesentlich dem 5-E1IuOrοuracil in der Antitumorwirkung unterlegen, und es ist wünschenswert, daß man S-Fluorouracil-Derivate entwickelt, die so ungiftig wie 5-I1Iu-OrO-I-C 2-tetrahydrof uryl)-uracil, aber wesentlich wirksamere Antimetaboliten sind.
Außerdem werden die meisten Antitumormittel einschließlich 5-11 uor ο uracil und 5-I1IuOrO-I-C 2-tetrahydrof uryl) uracil durch intravenöse Terabreichung angewendet, was verschiedene therapeutische Probleme sowohl für die Arzte als auch für die Patienten ergibt. Einer der G-ründe, daß diese Antitumormittel nicht oral verabreicht werden, ist der, daß sie nur unter Schwierigkeiten durch den Magen absorbiert werden und Darmschäden als Nebenwirkung verursachen. Demgemäß ist es wünschenswert, neue Antitumormittel zu entwickeln, die für eine orale Verabreichung geeignet und so ohne diese Probleme sind.
Die erfindungsgemäßen i-Carbamoyl-5-fluorouracile sind orale Antitumormittel, die auf Adenokarzinome und ähnliche Tumoren wirken und den vorhandenen Antitumormitteln im klinischen Gebrauch bezüglich Antitumorwirkung, Blutspiegel, Eetentionszeit und Toxizität beträchtlich überlegen sind. Die erfindungsgemäßen i-Carbamoyl-S-fluorouracile stellt man durch Carbamoylisierung von 5-üu-orouracil mit einem Isocyanat oder Carbamoylhalogenid her.
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ν-. sr ■" -
Die erfindungsgemäßen'. 1 -Carbamoyl-5-fluorouracile haben folgende allgemeine.Formel . .
worin R für einen Alkylrest steht, der 3 "bis S Kohlenstoffatome enthält. Die Anzahl der Kohlenstoffatome im Rest R ist wesentlich. Demgemäß sind Alkylradikale, die weniger als 3 oder mehr als B enthalten, für den Zweck der vorliegenden Erfindung unvorteilhaft. Bevorzugte Beispiele für das Alkylradikal R sind n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl-und n-Octyl-Reste,
Die erfindungsgemäßen Verbindungen kann man durch Carbamoylisierung von ^-Fluorouracil mit einem Isocyanat der Formel
R-ITCQ
oder einem Carbamoy!halogenid der Formel
herstellen, worin R wie oben definiert und X ein Halogen ist.
Die Reaktion führt man normalerweise in einem organischen Lösungsmittel aus. Organische Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Acetonitril, sind für diesen Zweck geeignet. Man löst 5-Fluoroüracil im gewählten organischen Lösungsmittel, gibt eines der oben genannten Isocyanate oder Carbamoy!halogenide (wie z.B. Carbamoylchloride oder -bromide) zur Lösung zu und rührt die Reaktionsmischung bei einer Temperatur, die im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückfluß-Temperatur der Reaktionsmischung liegt. ¥enn man ein Carbamoylhalogenid
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— ^ —
verwendet, fuhrt man die Reaktion vorzugsweise in G-egenwart eines Säure-Akzeptors für den Halogenwasserstoff aus, der während der Reaktion gebildet wird. Solche Säure-Akzeptoren umfassen z.B. Triäthylamin, Pyridin, Kaliumcarbonat, Fatriumbicarbonat und Fatriumhydrid.
Man filtriert vorzugsweise die Reaktionsmischung ab oder konzentriert sie bei Unterdruck und reinigt das erhaltene Rohprodukt durch Methoden, wie z.B. Waschen und Umkristallisieren. Die so erhaltenen 1-Carbamoyl-5-fluorouracile sind weiße kristalline Blättchen oder Körnchen und ausgezeichnet als orale Antitumormittel geeignet.
Die erfindungsgemäßen 1-Carbamoyl-5-fluorouracile werden durch die Eormel
CONHR
wiedergegeben, worin R ein Alkylrest ist, der 3 bis 8 Kohlenstoff atome enthält, und sind als orale Antitumormittel mit geringer Toxizität wirksam.
Fachstehend wird das Herstellungsverfahren der erfindungsgemäßen 1-Carbamoyl-5-fluorouracile durch Beispiele erläutert:
Beispiel 1
13,0 g (0,10 Mol) 5-Fluorouracil wurden in 80 ml Bimethylacetamid gelöst, danach 9,4 g (0,11 Mol) n-Propylisocyanat bei Raumtemperatur dazugegeben und bei 55 0C 8 Stunden gerührt.
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Die Reaktionsmischung wurde auf 50 ml eingeengt, indem man das Dimethy!acetamid und überschüssiges n-Propylisocyanat unter unterdruck entfernte. Fach Abkühlen wurde der Rückstand in 300 ml Wasser gegossen und der entstandene Niederschlag abfiltriert. Der Niederschlag wurde mit Wasser bzw. Äther gewaschen und getrocknet. Man erhielt 17,2 g (80,1 $ Ausbeute) 5-J?lu.oro-1-(n-propylcarbamoyl)uracil.
Das Produkt wurde aus Äthanol umkristallisiert und man erhielt weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 285 0C (Zersetzung), die die charakteristischen Absorptionsbanden in der Infrarotregion des Spektrums bei den folgenden Frequenzen zeigten, die in reziproken Zentimetern ausgedrückt sind: 3400, 3300, 3180, 3080(M), 2970, 2370, 2810, 1720(TS), 1630(S), 1525(S), 1455, 1330, 1270(S), 1213, 1090, 1035, 1005, 935, 345, 785 und 755.
Die Ergebnisse seiner Elementaranalyse stimmten gut mit den berechneten Werten überein wie folgt:
:*) G H S, 67 N 81
gefunden ( (*) 44,61 4,76 8, 84 19, 53
berechnet 44,65 4,65 19,
(für O ,3H10M3O3)
Beispiel 2
13,0 g (0,1 Mol) 5-:Fluorouracil wurden in 100 ml Dimethylsulfoxid gelöst, danach 9,4 g (0,11 Mol) Isopropylisocyanat bei Raumtemperatur zugegeben und bei der gleichen Temperatur 15 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 800 ml Wasser gegossen. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und ergab 14,7 g (68,5 io Ausbeute) 5-]?luoro-1-(isopropylcarbamoyl)-uracilraLt einem Schmelzpunkt bei 275 bis 285 0C (Zersetzung).
Das erhaltene Produkt zeigte charakteristische Absorptionsbanden in der Infrarotregion des Spektrums bei den folgenden Frequenzen, die in reziproken Zentimetern ausgedrückt sind:
709820/1001
3300, 3200, 3040, 1740, 1705, 1535, 1465, 1340, 1270, 1165, 1070, 940, 340, 790 und 760.
Die Ergebnisse seiner Elementaranalyse stimmten gut mit den berechneten 'vierten überein wie folgt:
O H P 11 1 9 ,12
gefunden ($) 44,54 4,60 9, 33 1 9 ,53
berechnet ($) 44,65 4,63 s,
(für C 3H10PK3O3)
Beispiel 3
13,0 g (0,10 Mol) 5~J1luorouracil wurden in 70 ml Dimethylformamid gelöst, danach 11,9 g (0,12 Mol) n-Butylisoeyanat bei Raumtemperatur zugegeben und bei der gleichen Temperatur 24 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 40 ml konzentriert, indem man das Dimethylformamid und überschüssiges n-Butylisocyanat unter Unterdruck entfernte. Der Rückstand wurde in 500 ml Wasser gegossen, und der erhaltene Niederschlag abfiltriert. Der Niederschlag wurde gewaschen, getrocknet und 16,6 g (72,3 $ Ausbeute) 1-(n-Butylcarbamoyl)-5-fluorouracil erhalten.
Das Produkt wurde aus Äthanol umkristallisiert und man erhielt weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 233 C (Zersetzung), die charakteristische Absorptionsbanden in der Infrarotregion des Spektrums bei den folgenden Frequenzen zeigten, die in reziproken Zentimetern ausgedrückt sind: 3270, 3080, 2950, 2810, 2780, 1715~ 1740(S), 1685, 1660, 1500.-^1540, 1480, 1332, 1270, 1205, 1090, 1035, 900, 770 und 750.
Die Ergebnisse der Elementaranalyse dieses Produktes stimmten gut mit den berechneten Werten überein wie folgt:
709820/1001
-ING. P. BRTC 3Γ1". - Γ -,.,.., ,, ' 1MPREfHT C _ ψ- H F 13 ' 2639135
Df.·! *.-. !·.:"- . -.. ; * """".ft'CH 47,29 3 5,32 3, 30
-:- '---j. iJ. ;. .?: ■ J'.-. .-. '■■mm 47,16 5,24 • 3, N
»-.fen '.. r i....ij iO - i ,ve ;.:;..,„ (für C 9H12FN3O3) 13,30
Beispiel 4 13,34
gefunden ( *)
berechnet (/O
5,73 g (0,0506 Mol) n-Pentylisocyanat, 6,59 g (0,0506 Mol) 5-Fluorouracil und 20 ml N,N-Dimethy!acetamid wurden miteinander vermischt und bei 60 0C 12 Stunden gerührt. Nachdem man die Reaktionsmischung über Nacht stehen gelassen hatte, entfernte man das Lösungsmittel, löste den Rückstand in 120 ml Chloroform auf und filtrierte vom Ungelösten ab. Das Ungelöste war 4,13 g nicht-umgesetztes 5-Fluorouracil. Die erhaltene Lösung in Chloroform wurde zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand aus 30 ml Äthanol umkristallisiert. Man erhielt so 2,47 g (20,1 CJ> bezogen auf das n-Pentylisocyanat, oder 53,7 $ bezogen auf das umgesetzte 5-Fluorouracil) 1-(n-n-Pentylcarbamoyl)-5-fluorouracil in der Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 117,3 bis 113,0 0C.
Die Ergebnisse seiner Elementaranalyse stimmten gut mit den berechneten Werten überein wie folgt:
C H —¥ —if
gefunden (°/o) 49,56 5,31 16,59 'h61
berechnet (#) 49,33 5,30 17,2J 7,81
(für C H NOF)
N.M.R. (CDCl3)/: 0,94 (3H, Triplett, -CH3); 1,49 (6H, Multiple*, -CH2-); 3,45 (2H,'Quartett, -CH2NHCO); 3,63 (1H, Dublett, CH im 5-Fluorouracilring); und 9,20 (111, breit, NH im 5-Fluorouracilring).
- «r-JO
Beispiel 5
13,0 g (0,10 Mol) 5-I1IiIOrOuracil wurden in 60 ml Dimethylacetamid suspendiert, danach. 14,0 g (0,11 Mol) n-Hexylisocyanat bei Raumtemperatur zugegeben und bei 50 S Stunden gerührt. Nachdem man die Reaktionsmischung unter Unterdruck konzentriert hatte, goß man den Rückstand in 400 ml Wasser und filtrierte den entstandenen Niederschlag ab. Der Niederschlag wurde gewaschen, getrocknet, und man erhielt 19,3 g (75,0 $ Ausbeute) 5-3Pluoro-1-(nhexylcarbamoyl)uracil.
Das Produkt wurde aus Äther·umkristallisiert, und man erhielt weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt bei 233 0G (Zersetzung), die charakteristische Absorptionsbanden in der Infrarotregion des Spektrums bei den folgenden _. Frequenzen zeigten, die in reziproken Zentimetern ausgedrückt sind: 3320, 3230, 3030, 2920, 2350, 1720/-· 1740, 1630, 1660, 1510, 1445, 1340, 1272, 1200, 1090, 1042, 302, 770 und 750.
Die Ergebnisse seiner Elementaranalyse stimmten gut mit den berechneten Werten überein wie folgt:
O H 7 F 1 6 N
gefunden ($) 51,19 6,37 7 ,27 1 6 ,60
berechnet (/£) 51,36 6,23 ,39 ,34
(für C/ Jk λ υ-· /-Jj .Dl tU? )
Il Ί D DD
Beispiel 6
3,53 g (0,066 Mol) S-Fluorouracil, 12,0 g (0,035 Mol) n-Heptylisocyanat und 30 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid wurden miteinander vermischt und bei 60 0O 3 Stunden gerührt. Nachdem man die Reaktionsmischung über Facht stehen gelassen hatte, wurde das Lösungsmittel unter Unterdruck entfernt, der Rückstand in 150 ml Chloroform gelöst und das Unlösliche äbfiltriert. Man gewann 2,10 e nicht-umeesetztes
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als Unlösliches. Die erhaltene Lösung in Chloroform wurde zweimal in 100 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt., der Rückstand aus 120 ml Äthanol umkristallisiert, und man erhielt 7,33 g (43,7 i» "bezogen auf das n-Heptylisocyanat,. oder 53,4 i° bezogen auf das umgesetzte 5-I1IuOrO-uracil) 1-(l]"-n-heptylcarbamoyl)-5-fluorouracil als weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 102,3 bis 104,0 0C.
Die Ergebnisse seiner Elementaranalyse stimmten gut mit den berechneten Vierten überein wie folgt:
C II —i1—
gefunden (^) 53,37 7,22 15,36
berechnet ('p) 53,13 6,69 15,49
(für C12H18N3O3F)
N.M.R. (CDCl3)/: 0,90(3H, Triplett, -CH3); 1,35 (1OH, Multiplett, -CH2-); 3,43 (211, Quartett, NH-CH2-); 3,62 (111, Dublett, CH im 5-Fluoroura curing); und 9,-15 (IH, breit, NH im 5-Fluorouracilring).
Beispiel 7
40 ml Diraethylacetamid wurden zu 10,01 g 5—Fluorouracil und 11,95 S n-Octylisocyanat zugegeben. Nachdem man die Reaktion bei 60 0C eine Stande lang ausgeführt hatte, ließ man die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Da3 Lösungsmittel wurde abdestilliert, zum Rückstand 200 ml Chloroform und 300 ml Wasser zugegeben und eine Extraktion bewirkt. Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem man das Chloroform abgedampft hatte, kristallisierte man die ausgefallenen Kristalle aus Äthanol um und erhielt 9,49 g i-(H-n-Octylcarbamoyl)—5-fluorouracil mit einem Schmelzpunkt bei 93 bis 100 0C. ;
Die Ergebnisse seiner Elementaranalyse stimmten gut mit den berechneten Werten überein wie folgt:
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CHH
gefunden {fo) 55,60 7,42 H,04
berechnet {fo) 54,72 7,07 14,75
(für G13
F.M.E. (CDCl3), cf0,89 (3H, Triplett, -CH3); 1,32. (12H, Multiplett, -CH2-); 3,32 (2H, Multiplett, FHCH2); S,43 (1H, Dublett, Cg-H); 9,23 (1H, Triplett, FH); und 12,43 (1H, breites Singulett, FH).
Die Antitamorwirkung der erfindungsgemäßen 1-Carbamoyl-5-fluorouracile bestimmte man an Mäusen gemäß dem unten beschriebenen Verfahren und verglich sie mit jener von 5-FIuOrOUTaCiI (5-FU), 5-Fluoro-1-(2-tetrahydrofuryl)-uracil (FT-207) und einigen anderen Analogen.
1 χ 105 Tumorzellen der lymphatischen Leukämie L-1210 (aus der Rasse des Fatural Cancer Institute) wurden intraperitoneal BDF..-Mausen eingeimpft. * 24 Stunden nach
der Einimpfung wurde eine Gruppe von 6 so geimpften BDF1-Mäusen gezwangen, einmal täglich eine orale Yerabreichung von 0,1 ml einer Suspension jeder festverbindung in 0,5 $-iger CMC 5 Tage lang aufzunehmen, wobei man einen Magenschlauch verwendete. Die L-1210-Rasse wird in den USA sehr häufig verwendet und hat eine hohe Empfindlichkeit auf Antimetaboliten. Es gibt nur geringe Schwankungen in den Überlebenstagen (survival days) der damit geimpften Tiere, und es besteht eine eindeutige Korrelation zwischen der Anzahl der eingeimpften Zellen und den Überlebenstagen (in diesem Falle starb die Kontrollgruppe 9 Tage nach der Einimpfung).
Die Antitumorwirkung wird in Form der Dosierung bewertet, die für einen gegebenen Anstieg der Lebensspanne (ILS) über die der Kontrollgruppe hinaus notwendig ist, und die durch folgende Formel berechnet wird: ILS fo {fo Anstieg der Lebensspanne) = (T/C χ 100-100)$ worin T: Tage vom ersten Tag der Drogenverabreichung bis zum Tod der behandelten Gruppe von Mäusen,
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C: Tage vom ersten Tag der Arzneimittelverabreichung
bis zum Tod der Kontrollgruppe von Mäusen ist.
Die "Antitumorwirkung" wird verglichen, indem man ^0 (d.h. die "benötigte Dosis, um die Lebensspanne um JO % zu verlängern) als die minimale effektive Dosis nimmt. Die "Toxizität" eines gegebenen Mittels kann als seine optimale Dosis ausgedrückt werden (d.h. die Dosis, bei welcher der ILS-Wert sein Maximum erreicht, in diesem Zusammenhang als ILS max bezeichnet), und das Verhältnis zwischen "Antitumorwirkung" und "Toxizität" kann in Form eines "therapeutischen Index" (T.I.) ausgedrückt werden, der "optimale Dosis (ILS max-Wert/minimale effektive Dosis (d.h. ILS-,q-Wert)" ist. Der "therapeutische Index" drückt die quantitative Differenz zwischen minimaler und optimaler Dosierung aus und gibt einen Hinweis auf die relative Sicherheit, mit welcher das Mittel verwendet werden kann.
Die Ergebnisse dieses Tests sind in den folgenden Tabellen I und II zusammengestellt.
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Tabelle I
O CO CD PO O
Antitumorwirkung ' von 5-Fluorouracil und ausgesuchten Derivaten auf L-1210 lymphatische Leukämie
1-Alkyl~carbatnoyl-'5-fluorouracil; Alkyl ist;
Stand der Technik
Dosis Hittel
(mg/kg/		 n-C3H? -CH(CH3),, -C(CH3)3 n-c4K9 n-C6H13 5-FTJ PT-207
Sag)
300 96 110 150 113
200 110 109 115 120 143 116
100 160 144 154 154 146 131
70 156 133 115 115
50 133 133 156
30 133 129 123 131 133 100
(Einheit: ILS?S + 100)
' A
Antitumorwirkung ist als prozentualer Anstieg in der Lebensspanne ausgedrückt, d.h. ILS(2/jYp +
CD CO CD
- t-r-
¥ie in Tabelle I gezeigt, erreichte die Ant itumorw irkung, die als ILS$ + 100 ausgedrückt wurde, von 5-51TJ" .und M!-207 die "Werte von 133 bzw. 100 bei 30 mg pro kg und Tag, und ihre optimale Dosis (ILS/max) war 50 bzw. 100 mg pro kg. und Tag, während der maximale prozentuale Anstieg in der lebensspanne bei den erfindungsgemäßen Verbindungen 1,5— bis 2-mal höher als der bei S1T-2Ό7 und zumindest mit jenem bei 5-I1U" vergleichbar war.
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Tabelle II
Therapeutische Bewertung ' von 5-51IuOrOUTaCiI und ausgewählten Derivaten im L-1210 Lymphoid Leukämie System
O CO OO
1—Alkyl—carbamoyl-o-fluorouracil; Alkyl ist:
Stand der Technik
Mittel
-CH(CH3)2 -
PT-207
(mg/Kg/Tag) 17 30 26 35 30 27 100
Optimale Dosis
(mg/kg/Tag) 100		 70 100 100 300 50 100
ILS max
+ 100 (%) 160		 156 154 154 150 156 131
Therap eutischer
Index 2) 5^9		 2,3 3,3 2,9 10,0 1,9 1,0
Die therapeutische Bewertung jeder Verbindung wurde gemäß dem therapeutischen Index eingestuft.
(Optimale Dosis/ILS™)
CD CO CID
CO CTJ
Wie aus Tabelle II ersichtlich, erreichten alle Verbindungen dieser Erfindung den ILS^50-Wert bei 17 bis 35 mg pro kg und Tag (welches Ergebnis fast das gleiche wie das mit 5-FU ist) und den ILS max-Wert (optimale Dosis) bei annähernd 100 mg pro kg und Tag. Vor allem zeigte die Verbindung 1-(N-n-Hexylcarbamoyl)-5-fluorouracil eine Antitumorwirkung über einen hervorragend weiten Dosisbereich von 30 bis mg pro kg und Tag im Vergleich zu 5-I1TJ und FT-207. Außerdem waren die erfindungsgemäßen Verbindungen alle im T.I.-Wert dem 5-51U (T.I. = 1,9) und iT-207 (T.I. = 1,0). überlegen. Insbesondere zeigte 1-(N-n-Hexylcarbamoyl)-5-fluorouracil einen besonders hohen T.I.-Wert, d.h. das Zehnfache dessen von i"T-207 und das Fünffache dessen von 5-FU, und bürgte für höhere Sicherheit.
Die Belastung mit Ablauf der Zeit im Blutspiegel mit erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in ihrem Ausmaß gemäß dem unten beschriebenen Verfahren gemessen und wieder mit jenen von FT-207 und 5-51U verglichen.
Männliche Wister-Ratten mit einem Gewicht von 180 bis 210 g ließ man 17 Stunden fasten und verabreichte eine Suspension jeder Testverbindung in 0,2 c/o CMC-haltiger Salzlösung oral den Ratten bei einer Dosis von 100 mg/kg, wobei man einen Magenschlauch verwendete. Mach der Arzneimittelverabreiehung durchschnitt man die Halsschlagader (cervical arteriovein) der Ratte in gegebenen Ze itIntervallen und sammelte das ganze Blut. Nach dem Koagulieren zentrifugierte man das Blut und entfernte das Serum. Die Arzneimittelkonzentration in jedem Serum wurde als 5-FU-Äquivalent mit der Dünnschicht-Schalen-Methode (thin layer cup method) gemessen, wobei man den Staphylococcus aureus 2O9P-Stamm als Standardbakterium verwendete. Die Dünnschicht-Schalen— Methode wurde folgendermaßen ausgeführt: Das Standardbakterium, das auf einer Herzinfusions-Agar-Platte (heart infusion agar plate) kultiviert wurde, suspendierte man in Sojabrühe (tript soy broth), so daß es einen O.D.^6O-Wert von 0,3 ergab, und hielt es bei 4- 0C eine Stunde lang.
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λ*
Die Suspension wurde zu Meuller-Hinton-Medium zugegeben und damit gemischt, so daß es eine Konzentration von 2 % erga~b. Je eine Portion von 5 ml der Mischung wurde in eine Petrischale gegossen und eine Dünnschichtplatte erzeugt. Eine Schale aus rostfreiem Stahl wurde auf der Platte befestigt und die Serumprobe in die Schale gefüllt, itfach 4— stündiger Diffusion bei 4- 0C wurde das Bakterium bei 37 0G 18 Stunden inkubiert und der Durchmesser der Inhibitionszone gemessen. Die Arzneimittelkonzentration wurde jeweils gemäß der II Standardkurvenmethode, Wirksamkeitstest der Minimalanforderungen für antibiotische Produkte (II standard Curve Method, Potency Test of Minimum Requirements of Antibiotic Products (Japanese Standards for Antibiotic Medical Supplies)) gemessen.
Die Ergebnisse dieses Tests sind in der folgenden Tabelle III zusammengefaßt.
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Tabelle III
Serutnspiegel
bei Hatten
1)
von, 5-PU nach oraler Verabreichung von 5-PÜ-Derivaten
Mittel
Dos is
(ng/kg/!Dag)
0,5 Zeit (Stunden)
3.
n-O^H '- Deriv. , 100 -CH(OE3)2 - Deriv. 100
- Deriv. 100
100
5-PH 100
PT-207 , 100
π-CqE,^ - Deriv. 14,92^2,42 13,72-2,13
22,64*4,31
5,76*2,67
*1
22,30*3,53
3,04*0,32
7,00-^1,55
3,35*1,20
*1
2,63-1,83
0,93-0,64
1,90*0,64
2,25*0,22
10
34,13*2,06 37,23*6,50 , 14,05*2,37 2,70*0,39 0,33*0,50
0,63-0,49 χ 0,59*0,9^,
36,00-3,99 5,32- 1,20*0,37 0,37*0,13* 0,37*0, 0,24*0,04 0,25*0,02V 0,25*0,02 0,22*0,02 0,19*0,:";
^ ausgedrückt als mcg/ml
* und ·** = die vierte nach fünf bzw. acht Stunden
K3 CD GO CD
Ol
- -te -
Wie aus Tabelle III ersichtlich* zeigt die ΕΪ-207 nahezu konstante niedrige Serumspiegel im Bereich von 0,2 bis 0,25 mcg/ml von 30 min bis 10 Stunden nach der Verabreichung. Im Falle von 5--B1U wurden die Serumspiegel 30 Hinuten nach seiner "Verabreichung außerordentlich hoch und fielen in einer Stunde rasch auf einen Spiegel von etwa 1/25.des 0,5-Stunden-Spiegels ab, was eine höhere Metabolisierungsrate anzeigte. Im Gegensatz dazu bewahrten die erfindungsgemäßen Verbindungen höhere Serumspiegel als 1 mcg/ml (d.h. den Minimal—Serumspiegel, der notwendig ist, um eine wesentliche Antitumorwirkung zu zeigen.) bis zu 10 Stunden nach d3r Verabreichung. Besonders die Verbindung 1-(N~n—Hexylcarbamoyl)—5-fluorouraeil bewahrte Serumspiegel, die 10-bis 20-mal so hoch wie jene von ET-207 während der 10 Stunden waren, und besitzt daher ausgezeichnete pharmakologisehe Eigenschaften für Zwecke der klinischen Verwendung.
Nach diesen Teste kann man besonders erwähnen, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung gegenüber PT-207 und 5-!B1IJ in Antitumorwirkung, therapeutischem Index ( d.h. Sicherheit), Blutspiegel und Eetentionszeit deutlich überlegen sind.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    worin R ein Alkylrest ist, der 3 bis 3 Kohlenstoffatome enthält.
    2. Derivat naeh Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß E ein Alkylrest aus der aus n-Propyl, Isopropyl, n--But3'-l, t-Butyl und n-Hexyl gebildeten Gruppe ist.
    3. 1-(n-Hexylcärbainoyl)--5-fluorouracil.
    4. 1-(n-?ropylcarbamoyl)-5-fluorouracil. 5· 1~(t-Butylcarbatnoyl)-5--fluorouracil.
    6. 1-(n~Butylcar:baaioyl)-5-fluorouracil.
    7. 1—(i-Propylcarbamoyl)~5--fluorouracil.
    3. Jiine pharmazeutische Zusammensetzung zur oralenVerabreichung zur Tumor-Therapie,· gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer therapeutischen Menge eines 1-Oarbamoyl-5-iluorouracil-Derivats der Formel ---.""■-. ο
    CONIfR
    worin R ein Alkylrest ist, der 3 bis O Kohlenstoffatome enthält.
    9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß Pl ein Alkylrest aus der aus
    709820/1 001 ORlGiNAL INSPECTED
    n-Propyl, i—Propyl, η—Butyl, t—Butyl und η—Eesy 1 gebildeten ist.
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