DE2313361C3 - 2,4-Diamino-5-(3',5'-dimethoxy-4'-methoxyalkoxybenzyl-pyrimidine - Google Patents

Description

(D

OCH,

Cl

OCH₃

-CH,

O-(CH₂)„-O-CH₃

Π (H)

OCH₃

worin /i = I oder 2 sein kann, aminiert,

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III

Cl

CH₂

OCH₃

0-(CH₂J_n-O-CH₃

(III) OCH₃

worin R₂ eine Alkylmercapto- oder Alkylsulfonylgruppe ist, mit alkoholischem Ammoniak umsetzt,

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

NH

(IV)

OCH₃

mit einem AlkyÜerungsmiltel der allgemeinen Formel

H₃C-O-(CH₂J_n-X

(V)

worin X ein reaktionsfähiges Atom oder eine reaktionsfähige Gruppe und ;i die Zahl 1 oder 2 bedeutet, umsetzt,

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI OCH₃

CH₃O-(CH₂J_n-O

OCH₃

CH = C-CN (VI) CH₂-0-Alkyl

mit Guanidin in alkalischem Medium umsetzt, oder

e) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIl OCH₃

H₃CO-(CH₂J_n-O-^ VCH₂-C-COO-AIkVl OCH₃

CH-O-Alkyl

(VII)

in der /1 die Zahl 1 oder 2 bedeutet, sowie deren pharmakologNch verträgliche Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit Guanidin in alkalischem Medium umsetzt, die so erhaltene Verbindung zuerst mit Phosphoroxidchlorid und anschließend die dabei erhaltene Chlorverbindung mit Ammoniak behandelt und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.

3. Pharmazeutische Zubereitung, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 und pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

Die Erfindung betrifft 2,4-Diamino-5-(3'.5'-dimethoxy-4'-methoxyalkoxy-benzyl)-pyrimidine der allgemeinen Formel I

NH,

OCH₃

-CH,

H₇N-

-0-(CH₂J_n-O-CH₃

35 OCH₃

in der /1 die Zahl 1 oder 2 bedeutet, sowie ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze. Als Beispiele spezieller pharmakologisch verträglicher Säureadditionssalze seien Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Citronensäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Ascorbinsäure genannt.

In der Literatur wird besonders dem 2,4-Diamino-5-(3',4'-dimethoxybenzylJ-pyrimidin und maximal dem 2,4 - Diamino - 5 - (3',4',5' - trimethoxybenzyljpyrimidin eine antibakterielle Wirkung zugeschrieben. Alle Veränderungen am aromatischen Ring führten jedoch zu weniger wirksamen Verbindungen (siehe

J. Med. Pharm. Chem., 5, S. 1118, Tabelle 9).

Aufgabe der Erfindung ist die Entwicklung und Auffindung neuer antibakteriell wirksamer Verbindungen, die neben einer guten antibaktcricllen und potenzierenden Wirkung gegenüber Sulfonamiden weniger Nebenwirkungen zeigen und eine bessere Verträglichkeit aufweisen.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß unter den bisher nicht beschriebenen 2,4-Diamino-5-(3',5'-dimethoxy-4'-methoxyalkoxybenzyl)-pyrimi- dinen Vertreter mit hervorragender antibakterieller Wirkung zu finden sind, wenn sie die Struktur der Formel 1 aufweisen. Diese Verbindungen haben außerdem den überraschenden Vorteil der besseren Wasserlöslichkeit, Lipoidlöslichkeit und der besseren Resorption gegenüber dem bekannten 2.4-Diamino-5-(3',4', 5'-trimethoxybenzy1j-pyrimidin. So konnte in klinischen Untersuchungen am Menschen nachgewiesen werden, daß das 2.4-Diamino-5-(3'.5'-dimethoxv-

4'-methoxyäthoxybenzyl)-pyrimidin hinsichtlich der Serum- und Handspiegel bei den gleichen Probanden dem konstitutionsähnlichen, ebenfalls antibakteriell wirksamen 2,4-Diärnino-5-{3',4',5^/-irimeihuxybeiizyi)-pyrimidin deutlich überlegen ist, was aus folgender Tabelle hervorgeht: Die Spiegelbestimmungen wurden biologisch durchgeführt, als Testkeim wurde eine Sporensuspension von B. pumilus (W e 11 c ο me) verwendet.

Serumspiegelwerte in μg/ml
in Abhängigkeit von der Zeit

2,4-Diamino-5-(3',5'-dimethoxy-4'-methoxyäthoxybenzyl)-pyrimidin (Substanz A)

2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimeihoxybenzyl)-pyrimidin

(Substanz B = Vergleichssubstanz)

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	Zeil (Sid.)	6	g
	2 4	2,64	2,27
Substanz A	3,3 3,58	1,22	1,05
Vergleichs substanz	1,4 1,43	η μ&/πι1 ι der Zeit
	Harnspiegelwerle i in Abhängigkeit von
	Zeit (Std.)	6	8
	2 4	220	112
Substanz A	138 270	106	61
Vergleichs substanz	30,8 107

verstärkt, daß der Kombination eine intensivere Wirkung zukommt. Die Ergebnisse solcher Untersuchungen sind in der folgenden Tabelle mit Substanz A und Suifadiazin (SD) und mit der Verglekhssubstanz und Sulfamethoxazol (SMZ) aufgeführt. Die deutliche gegenseitige Wirkungsverstärkung ergibt sich aus dem FlC-Index. (Der FIC-Index ist die Summe der erhaltenen Verhältniszahlen der Hemmkonzentrationen der Einzelsubstanzen in der Mischung, dividiert durch die Hemmkonzentration der Reinsubstanz.)

35

Beide Substanzen wurden den Probanden in einer Dosis von 3 mg/kg Körpergewicht verabreicht.

Auch die Geschwindigkeit der Resorption wird bei Substanz A erhöht. Bereits nach 0,5 Stunden konnte im Serum von Probanden mit chemischen Methoden ein Wirkspiegel von 0,5 ng/ml im Mittel erreicht werden, während die Vergleichssubstanz bei den gleichen Probanden unter gleichen Bedingungen nach 0,5 Stunden noch nicht nachgewiesen werden konnte.

überraschenderweise wird die Substanz A nur zu 20%, die Vergleichssubstanz dagegen zu 33% an Eiweiß gebunden, d. h., von den im Serum vorhandenen Konzentrationen steht für die antibakterielle Wirkung (nur der freie Anteil ist für die Wirkung entscheidend) prozentual mehr von der Substanz A zur Verfugung als von der Vergleichssubstanz.

Schließlich zeichnet sich die Substanz A durch eine erhöhte Verträglichkeit aus. Durch Bestimmung der teratogenen Eigenschaften der Substanz: A und der Vergleichssubstanz an Ratten und Kaninchen kann gezeigt werden, daß die Substanz A in wesentlich höheren Dosen vertragen wird als die Vergleichssubstanz. Die toxische Dosis beginnt bei der Substanz A bei 200 bis 400 mg/kg Ratte, bei der Vergleichssubstanz hingegen bereits bei 130 bis 160 mg/kg Ratte.

Die Substanz A und die Vergleichssubstanz werden hauptsächlich in Kombination mit Sulfonamiden eingesetzt, da jede Einzelwirkung die andere dergestalt

Mischung	FlC-Index	Vergleichs
	Substanz A +SD	substanz + SMZ
		0,768
1:2	0,630	0,692
1:4	0,487	0,490
1-8	0,500	0,452
1:16	0,482	0,617
1:32	0,735

Der FJC-Index wurde bei 14 Celi-Stämmen ermittelt. Aus dem höheren Serum- bzw. Harnspiegel, der niedrigeren Eiweißbindung, dem gleichen FIC-Index und der größeren Verträglichkeit ergibt sich eindeutig die Überlegenheit der erfindungsgemäßen VerbindungAalsChemotherapeutikum am Menschen gegenüber der konstitutionsähnlichen Vergleichssubstanz.

Die Erfindung betrifft neben diesen beiden Verbindungen ein Verfahren zur Herstellung der 2,4-Diamino-5-(3',5'-dimelhoxy-4'-methoxyalkoxybcnzyl)- pyrimidine nach der Formel I, das in an sich bekannter Weise, wie im Anspruch 2 angegeben, ausgeführt wird.

In der allgemeinen Formel III des Anspruchs 2b ist der Rest R₂ vorzugsweise eine Methylmercapto- oder Methylsulfonylgruppe. Die Alkylierung der 4-O H-Gruppe nach Anspruch 2c kann z. B. durch Reaktion mit einem entsprechenden Methoxyalkyl-halogenid oder mit einem entsprechenden Methoxyalkyl-schwefelsäureester in einem polaren Lösungsmittel, vorzugsweise Äthanol, Methoxy-äthanol oder Dimethylsulfoxid in Gegenwart einer Base wie Na-Alkoholat oder Kalilauge, durchgeführt werden.

Die Erfindung betrifft schließlich ein Arzneimittel, das aus üblichen Hilfs- und Trägerstoffen und einer erfindungsgemäßen Verbindung besteht. Als Hilfsmittel kommen für die trockene Applikationsform folgende Kombinationen als Trägerstoffe in Betracht: Cellulose, Dextrose, Maisstärke, Saccharose, Talkum, Magnesium-Stearat, Calciumhydrogenphosphat, Lactose, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon. Hilfsmittel Tür die flüssige Applikationsform sind beispielsweise Lösungen bzw. Suspensionen von Carboxymethylcellulose, Cellulose, Sorbit, Saccharose, Zuckercouleur und von Aromastoffen in Wasser. Zur parenteralen Verabfolgung eignen sich die Verbindungen der Formel I in Form wäßriger Injektionslösungen, z. B. in Pufferlösung.

Eine antibakterielle Wirkstoffverbesserung läßt sich durch eine Kombination von Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren bevorzugte Verbindung das 2,4 - Diamino - 5 - (3',5' - dimethoxy - 4' - methyldioxyäthylenbenzyl)-pyrimidin ist, mit Sulfonamiden, z. B. dem Suifadiazin, Sulfadiamidin, Sulfamethoxazol, SuI-

fachinoxalin, Sulfadimethoxazin, Sulfa-dimethyloxazol, Sulfamerazin, Sulfamethoxydiazin und Sulfadimethoxin, erreichen.

Eine wirksame Dosierung beim Menschen liegt im allgemeinen in einer Größenordnung von 20 bis 1000 mg/Tag, vorzugsweise 100 bis 200 mg/Tag.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.

B e i s ρ i e 1 1

Herstellung vor· 2,4-Diamino-5-(3',5'-dimethoxy-4'-methoxyäthoxybenzyl)-pyrimidin

a) In einem 1-1-Planschliffkolben mit Ankerrührer werden 50 ml Toluol und 16 ml Natriummethylat vorgelegt und auf 10⁰C abgekühlt. Unter starkem Rühren werden 62 g 3,5-Dimethoxy-4 /nethoxyäthoxyhydrozimtsäureathylester bei etwa 12°C zugetropft. Anschließend rührt man 4 Stunden und läßt bei Raumtemperatur über Nacht stehen. Zu der dickflüssigen Reaktionsmischung gibt man 19 g Guanidinhydrochlorid, 10,7 g Natriummethylat und 200 ml Methanol und erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß. Die Lösungsmittel werden abdestilliert und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Die wäßrige Lösung wird durch Eisessig auf pH 5 eingestellt und darauf das ausgefallene 2-Amino-4-hydroxy-5-(3',5'-dimethoxy-4'-methoxyäthoxybenzyl)-pyrimidin abgesaugt und bei Raumtemperatur getrocknet.

b) In einem 1-1-K.olben werden 28 ml Phosphoroxychlorid vorgelegt und 33 g der oben beschriebenen 2-Amino-4-hydroxypyrimidin-Verbindung zugegeben. Es entsteht ein dicker Brei, der sich beim Erhitzen verflüssigt. Beim Abkühlen setzt man der Reaktionslösung ein Eis-Wasser-Gemisch zu und hält den pH-Wert durch Zugabe von Ammoniak auf pH 7 bis 8. Diese Mischung läßt man 1 bis 2 Tage stehen und saugt dann den festen Niederschlag ab. Das 2-Amino-4-chlor-5-(3',5'-dimethoxy-4'-methoxyäthoxybenzyl)pyrimidin wird bei 120⁰C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet und dann wieder eingesetzt.

c) 800 ml einer alkoholischen Lösung, die 150 g Ammoniak enthält, werden in einem Autoklav vorgelegt und 177 ρ gut zerriebenes 2-Amino-4-chlor-pyrimidin-Derivat zugegeben. Man erhitzt dieses Gemisch auf 160°C. Nach dem Abkühlen wird die Suspension abgesaugt, mit wenig Äthanol gewaschen und in Wasser umkristallisiert. Der Schmelzpunkt liegt bei 152 bis 155 C.

Analyse Tür C₁₆H₂₂N₄O₄:

Berechnet:

C 57,47, H 6,63, N 16,76. O 19.14%:
gefunden:

C 56,95, H 6,43, N 16,79. O 19,83%.

Beispiel 2

Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3'.5'-dimethox\-
4'-methoxymethoxybenzyl)-pyrimidin

225 g 3,5 - Dimethoxy - 4 - methoxymethoxy - benzaldehyd und 125 g /i-Methoxypropionitril werden zu einem Brei verrührt und mit 700 ml Natriummeth\lat (enthält 70 g Natrium) bei 5 bis 10 C versetzt. Nach dem Rühren über Nacht werden 59 g Guanidinbase. gelöst in 500 ml Methanol, zugesetzt und das Gemisch 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und die Reaktionslösung weiter eingeengt. Das gesamte ausgefallene Produkt wird in Wasser gelöst und mit Kohle filtriert.

De^r Schmelzpunkt des ausgefallenen Produktes liegt bei 185°C.
Analyse für C₁₅H₂₀N₄O₄:

Berechnet:

C 56,25, H 6,29, N 17,49. O 19.98%:
gefunden:

C 56,77, H 6,62, N 17,42. 0 20.15%.

Beispiel 3

Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3'.5'-dimethoxy-4'-methoxyäthoxybenzl)-pyrimidin

In 100 ml 2-Methoxyäthanol werden 1.5 g Na gelöst und mit 15,5 g 2,4-Diamino-5-(3',5'-dimethoxy-4'-hydroxybenzylj-pyrimidin und 14,2 g p-Toluolsulfonsäure - 2 - methoxyäthy! - ester versetzt. Man erhitzt 3 Stunden unter Rückfluß und saugt anschließend das p-toluolsulfonsaure Natrium ab. Das 2-Methoxyülhanol wird abdestilliert, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mehrere Male mit Chloroform ausgeschüttelt. Nach Abdestillicren des Chloroforms wird der Rückstand aus Wasser umkristallisiert. Schmelzpunkt 153bisl56°C.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. 2.4-Diamino-5-(3',5'-dimethoxy-4'-methoxyalkoxy-benzyl)-pyrimidine der allgemeinen Formell

NH., OCH₃

0-(CH₂J_n-O-CH₃