CH639274A5

CH639274A5 - Antikrebsmittel.

Info

Publication number: CH639274A5
Application number: CH272679A
Authority: CH
Inventors: Setsuro Fujii; Norio Unemi; Setsuo Takeda
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1978-03-27
Filing date: 1979-03-23
Publication date: 1983-11-15
Also published as: FR2420974B1; DE2912112C2; FR2420974A1; US4650801A; GB2016921A; DE2912112A1; IT7967629A0; US4914105A; GB2016921B; IT1119283B

Description

Aufgabe der Erfindung ist ein Antikrebsmittel, das eine 5-Fluoruracilkomponente enthält und eine hervorragende Antikrebswirkung von 5-Fluoruracil ermöglicht, indem das Mittel den Abbau und die Inaktivierung des in vivo aus der 5-Fluoruracilkomponente durch Umwandlung entstehenden 5-Fluoruracils inhibiert. Zur Aufgabe der Erfindung gehört ferner ein Antikrebsmittel, das eine 5-Fluoruracilverbindung enthält und eine grosse Antikrebswirkung, eine verminderte Toxizität und verringerte Nebenwirkungen zeigt.

Gegenstand des Patentes ist ein Antikrebsmittel, das zur Abgabe von 5-FIuoruracil an Krebsgewebe in warmblütigen Lebewesen befähigt ist und eine pharmazeutisch wirksame Menge mindestens eines 5-Fluoruracils (a) sowie eine wirksame Menge eines Pyrimidins (b) enthält, wobei das 5-Fluoruracil (a) der Formel (1)

(1)

entspricht, in welcher Rt und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkoxymethyl mit 2-7 C-Atomen, Tetrahydrofuryl oder Alkylcarbamoyl mit 2-9 C-Ato-men bedeuten und wobei das Pyrimidin (b) eine Verbindung aus folgender Gruppe ist: Cytosin, Cytidin, 2'-Deoxycytidin und Verbindungen der Formel (2)

(2)

methylgruppen mit 2-7 C-Atomen, wie Ethoxymethyl, But-oxymethyl und Hexyloxymethyl, sowie Alkylcarbamoyl-gruppen mit 2-9 C-Atomen, wie Ethylcarbamoyl, Butylcarb-amoyl, Hexylcarbamoyl und Octylcarbamoyl.

5 Typische Beispiele für Verbindungen der Formel ( 1 ) sind die folgenden:

5-Fluoruracil (Verbindung 1)

l-Methoxymethyl-5-fluoruracil (Verbindung 2) 1 -Ethoxymethyl-5-fluoruracil (Verbindung 3) io l,3-Bis-(ethoxymethyl)-5-fluoruracil (Verbindung4) l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil (Verbindung 5) 3-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fIuoruracil (Verbindung 6) l,3-Bis-(2-tetrahydrofuryI)-5-fluoruracil (Verbindung 7) l-Ethylcarbamoyl-5-fIuoruracil (Verbindung 8) 15 l-IsopropylcarbamoyI-5-fluoruracil (Verbindung 9) l-n-ButyIcarbamoyl-5-fluoruraciI (Verbindung 10) l-n-Hexylcarbamoyl-5-fluoruracil (Verbindung 11).

5-Fluoruracilderivate, welche nicht unter die Formel (I) fallen, aber in ähnlicher Weise in vivo zur Bildung von 5-20 Fluoruracil befähigt sind, ermöglichen vermutlich ebenfalls verstärkte Antikrebswirkungen, wenn sie zusammen mit den oben definierten Pyrimidinen (b) verwendet werden.

Die Verbindungen der Formel (1) sind bekannt. Entsprechende Publikationen sind in der folgenden Zusammenstel-25 lung genannt:

Verbindung Nr.

Publikation

1 3

5

6

7 11

JP-AS 3873/1961 JP-OS 37 787/1975 JP-AS 10 510/1974 JP-OS 51 373/1977 JP-OS 50 384/1975 JP-OS 148 365/1975

Pyrimidine (b) sind Cytosin, Cytidin, 2'-Deoxycytidin und Verbindungen der Formel (2)

4Q

' - ^ r

„ij

N-r.

in welcher R3 Wasserstoff, Acetyl, 2-Tetrahydrofuryl, Hexylcarbamoyl, Cyclohexylcarbamoyl oder Zuckerreste so darstellt, R4 Wasserstoff oder Benzoyl ist, R5 Wasserstoff, Methyl, Brom oder Jod bedeutet und R6 Wasserstoff oder Carboxyl ist. Beispiele für Zuckerreste R3 sind die folgenden:

in welcher R3 Wasserstoff, Acetyl, 2-Tetrahydrofuryl, Hexylcarbamoyl, Cyclohexylcarbamoyl oder Zuckerreste darstellt, R4 Wasserstoff oder Benzoyl ist, R5 Wasserstoff, Methyl, Brom oder Jod darstellt und R6 Wasserstoff oder Carboxyl bedeutet.

Obwohl die für erfindungsgemässe Mittel geeigneten Pyrimidine selbst meist wenig oder keine Antikrebswirkung haben, wird durch gemeinsame Verwendung des Pyrimidins und des 5-Fluoruracils eine wesentlich verstärkte Antikrebswirksamkeit erzielt und ein bemerkenswert günstiges therapeutisches Ergebnis ermöglicht.

Die für die Erfindung brauchbaren 5-Fluoruracile können aus einer grossen Zahl von Verbindungen der Formel (1) gewählt werden. Beispiele für Gruppen Ra und R2 der Formel (1) sind unter anderen die folgenden: Alkoxy-

55

p ch2oh o ch2°h oh oh oh

60 Spezielle Beispiele für geeignete Pyrimidine der Formel (2) sind die folgenden: Uridin, 2'-Deoxyuridin, 5-Brom-2'-deoxyuridin, Thymidin, Orotsäure, Thymin, 1-Ace-tyluracil, l-(2-Tetrahydrofuryl)-uracil, 1-n-Hexylcarb-amoyluracil, 1-Cyclohexylcarbamoyluracil, 3-Benzoyluracil, 65 5-Bromuracil und 5-JoduraciI. Auch andere Verbindungen als die der obigen Beispiele bieten bei gemeinsamer Verwendung mit dem oben erwähnten 5-Fluoruracil eine verbesserte Antikrebswirkung, wenn die Verbindungen in vivo leicht in

639274

Pyrimidine für ein Mittel gemäss der Erfindung umwandelbar sind. Besonders bevorzugte Uracilderivate gemäss der Erfindung sind die folgenden: Cytosin, Cytidin, 2'-Deoxy-cytidin, Uridin, 2'-Deoxyuridin, Thymidin, Orotsäure (6-Uracilcarbonsäure) und Thymin. Die oben als Beispiele angegebenen Uracilderivate sind mit Ausnahme von 1-n-Hexylcarbamoyluracil und 1-Cyclohexylcarbamoyluracil bekannt und können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. 1-n-Hexylcarbamoyluracil und 1-Cyclohexylcarb-amoyluracil sind neue Verbindungen, die sich nach den in den weiter unten gegebenen Herstellungsbeispielen beschriebenen Verfahren leicht herstellen lassen.

Die zur Herstellung der Antikrebsmittel gemäss der Erfindung zu verwendenden Anteile des 5-Fluoruracils und des Uracilderivates unterliegen keinen besonderen Beschränkungen, sondern können in Abhängigkeit von der Art dieser Verbindungen verändert werden. Allgemein werden pro Mol der erstgenannten Verbindung vorzugsweise etwa 0,5 bis 20 Mol der zuletzt genannten Verbindung verwendet.

Die erfindungsgemässen Antikrebsmittel, die ein 5-Fluoruracil und ein Pyrimidin enthalten, sind zur Heilung von Krebs bei warmblütigen Lebewesen geeignet. Wenn die 5-Fluoruracilkomponente in vivo in 5-Fluoruracil umgewandelt wird, unterdrückt die Gegenwart des Pyrimidins eine durch Abbau, Zersetzung oder Zerlegung bedingte Inaktivierung des entstehenden 5-Fluoruracils, und dies ermöglicht hervorragende Antikrebseffekte des Mittels.

Man kann das 5-Fluoruracil (a) und das Pyrimidin (b) jeweils einzeln in separaten Dosen an warmblütige Lebewesen verabreichen, doch werden vorzugsweise beide Komponenten gleichzeitig in-Form einer einzigen Zubereitung bzw. eines einzelnen Mittels verabreicht. Die erfindungsgemässen Antikrebsmittel können entsprechend der angestrebten Therapie jeweils in der gewünschten Zubereitungsform verabreicht werden, beispielsweise als Tabletten, Kapseln oder körnige Zubereitungen für die orale Verabreichung oder als parenteral zu verabreichende Lösungen oder aber als Sup-positorien für nichtorale Verabreichung. Solche erfindungsgemässen Zubereitungen können unter Verwendung von an sich bekannten Trägerstoffen hergestellt werden.

Beispiele geeigneter Trägerstoffe zur Herstellung von Zubereitungen für orale Verabreichung sind die folgenden: Lactose, Saccharose, Stärke, Talk, Magnesiumstearat, kristalline Cellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Glycerin, Natriumalginat, Arabischgummi usw. Die Anteile des 5-Fluoruracils (a) in Zubereitungen für orale Verabreichung liegen vorzugsweise zwischen 10 und 200 mg pro Dosierungseinheit. Träger, die sich für parenteral zu verabreichende Zubereitungen eignen, sind z. B. Wasser, physiologische Kochsalzlösung usw., die gemeinsam mit Tris-(hy-droxymethyl)-aminomethan, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid oder dergleichen Stoffen verwendet werden können, welche als Solubilisationsmittel oder als Mittel zur pH-Einstellung dienen. Zubereitungen für die parenterale Verabreichung enthalten pro Dosierungseinheit vorzugsweise 50-1000 mg des 5-Fluoruracils (a). Geeignete Träger zur Herstellung von Suppositorien sind eispielsweise Kakaobutter, «Witepsol-W35» (ein Fett, Handelsmarke der Firma Dynamit Nobel AG). Die Suppositorien können vorzugsweise 250-1000 mg des 5-Fluoruracils (a) pro Einheit enthalten. Die Tagesdosis der erfindungsgemässen Mittel ist nicht besonders begrenzt und kann entsprechend der Art des verwendeten 5-Fluoruracils sowie des Pyrimidins verändert werden. Die Ergebnisse von klinischen Anwendungen und von Aktivitätsuntersuchungen scheinen darauf hinzudeuten, dass die bevorzugten Dosierungen meist etwa 20 bis etwa 1200 mg für oral zu verabreichende Mittel, etwa 50 bis etwa

2000 mg für parenteral zu verabreichende Lösungen und etwa 250 bis etwa 2000 mg für Suppositorien betragen, jeweils berechnet als 5-Fluoruracile.

Geeignete Pyrimidine (b) sind erhältlich oder können z. B. wie folgt hergestellt werden:

Herstellung von l-n-Hexylcarbamoyluracil

4.5 g Uracil werden in 90 ml Dimethylformamid suspendiert und die Suspension mit 10,2 g n-Hexylisocyanat versetzt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur gerührt.

5 Std. später wird der entstandene Niederschlag abfiltriert und in wenig Dimethylformamid unter Erwärmen auf 70 °C gelöst. Unter Zugabe von Ethanol wird die Lösung abkühlen gelassen. Die sich abtrennenden Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, mit Ethanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 3,4 g (35%), F. 172-173 °C. Elementaranalyse berechnet für

CnHa7N303 (%): C 55,22 H 7,16 N 17,56 gefunden (%): C 55,17 H 7,47 N 17,49

Herstellung von 1-Cyclohexylcarbamoyluracil

5.6 g Uracil werden in 350 ml Dimethylformamid unter Erwärmen auf 60 °C gelöst und die Lösung langsam abkühlen gelassen. Vor Abtrennung von Kristallen werden 6,2 g Cyclohexylisocyanat zur Lösung gegeben und die Mischung andauernd während 2 Std. gerührt. Unter Zusatz von weiteren 6,2 g Cyclohexylisocyanat wird die Mischung noch weitere 4 Std. gerührt. Wenn sich in der Zwischenzeit Kristalle abscheiden, wird die Mischung kurzzeitig auf eine möglichst geringe Temperatur von bis 60 °C erwärmt. Die Reaktionsmischung wird bei Temperaturen von bis 50 °C im Vakuum konzentriert und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Nach Stehenlassen der Chloroformschicht während einiger Zeit werden die unlöslichen Anteile abfiltriert, das Chloroform dann abdestilliert und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert, was 4,2 g (35%) 1-Cyclohexylcarbamoyluracil, F. 140 °C (Sublimation), ergibt.

Elementaranalyse berechnet für

C„H15N303 (%): C 55,69 H 6,37 N 17,71 gefunden (%): C 55,66 H 6,38 N 17,84

Im folgenden werden Beispiele für erfindungsgemässe Antikrebsmittel gegeben.

Beispiel 1

Verbindung 5 20 mg

Uridin 300 mg

Lactose 640 mg

Maisstärke 30 mg

Hydroxypropylcellulose 10 mg

1000 mg (pro Packung)

Aus diesen Komponenten wird eine körnige Zubereitung hergestellt.

Beispiel 2

Verbindung 7 50 mg

5-Brom-2'-deoxyuridin 100 mg

Lactose 62 mg

Magnesiumstearat 2 mg

Talk 3 mg

Hydroxypropylmethylcellulose 10 mg

227 mg (pro Tablette)

4

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

639 274

Aus diesen Komponenten wird eine tablettierte Zubereitung hergestellt.

Beispiel 3

Verbindung 11 1 -Cyclohexylcarbamoyluracil Lactose kristalline Cellulose Magnesiumstearat

Aus diesen Komponenten wird eine verkapselte Zubereitung hergestellt.

Beispiel 4

Verbindung 6

1 -(2-Tetrahydrofuryl)-uracil Lactose

Magnesiumstearat

25 mg 200 mg 172 mg 3 mg 400 mg (pro Kapsel)

Aus diesen Komponenten wird eine verkapselte Zubereitung hergestellt.

Beispiel 5

Verbindung 3 Orotsäure Lactose Maisstärke

Hydroxypropylmethylcellulose

Aus diesen Komponenten wird eine gekörnte Zubereitung hergestellt.

Beispiel 6

Verbindung 1 5-JoduraciI

T ris(hydroxymethyl)aminomethan destilliertes Wasser

100 mg 200 mg 215 mg (nach Bedarf) 5 ml

(pro Ampulle)

Aus diesen Komponenten wird eine Lösung für parenterale Verabreichung hergestellt.

Verbindung 5 3-Benzoyluracil Natriumcarbonat Natriumhydroxid destilliertes Wasser

Beispiel 7

100 mg 150 mg 440 mg 35 mg (nach Bedarf) 10 ml (pro Ampulle)

Beispiel 8

Verbindung 5 5-Bromuracil

«Witepsol W-35» (Markenbezeichnung)

750 mg 300 mg 950 mg 2000 mg (pro Stück)

Aus diesen Komponenten werden Suppositorien hergestellt.

25 mg 225 mg 120 mg 27 mg 3 mg 400 mg (pro Kapsel)

Beispiel 9

Verbindung 5 2'-Deoxycytidin Lactose Maisstärke

Hydroxypropylcellulose

10

30 mg 600 mg 330 mg 30 mg 10 mg 1000 mg (pro Packung)

Aus diesen Komponenten wird eine körnige Zubereitung hergestellt.

15 Beispiel 10

Verbindung 7 Cytosin Lactose kristalline Cellulose 20 Magnesiumstearat Talk

Hydroxypropylmethylcellulose

100 mg 20 mg 45 mg 50 mg

2 mg

3 mg 10 mg

230 mg (pro Tablette)

Aus diesen Komponenten wird eine tablettierte Zubereitung hergestellt.

50 mg 100 mg 740 mg 100 mg 10 mg 1000 mg (pro Packung)

30

Beispiel 11

Verbindung 11 1 -n-Hexylcarbamoyluracil Lactose kristalline Cellulose Magnesiumstearat

100 mg 200 mg 75 mg 22 mg 1mg

35

400 mg (pro Kapsel)

Aus diesen Komponenten wird eine verkapselte Zubereitung hergestellt.

40

Beispiel 12

Verbindung 3 Cytidin Lactose Maisstärke

Hydroxypropylmethylcellulose

20 mg 130 mg 740 mg 100 mg 10 mg 1000 mg (pro Packung)

50

55

60

Aus diesen Komponenten wird eine verkapselte Zubereitung hergestellt.

Beispiel 13

Verbindung 1 Cytidin

T ris(hydroxymethyl)aminomethan destilliertes Wasser

50 mg 200 mg 85 mg (nach Bedarf) 5 ml

(pro Ampulle)

Verbindung 6 Cytosin

«Witepsol W-35»

Beispiel 14

500 mg 555 mg 945 mg 2000 mg (pro Stück)

639274

6

Aus diesen Komponenten werden Suppositorien hergestellt.

Verbindung 5

Thymidin

Lactose kristalline Cellulose M agnesi umstearat

Beispiel 15

100 mg 100 mg 70 mg 27 mg 3 mg 300 mg (pro Kapsel)

Aus diesen Komponenten wird eine verkapselte Zubereitung hergestellt.

Beispiel 16

Verbindung 7 Thymidin kristalline Cellulose Magnesiumstearat Talk

Hydroxypropylmethylcellulose

50 mg 150 mg 35 mg

2 mg

3 mg 10 mg

250 mg (pro Tablette)

Aus diesen Komponenten wird eine tablettierte Zubereitung hergestellt.

Beispiel 17

Verbindung 11 Thymidin Lactose Maisstärke

Hydroxypropylmethylcellulose

100 mg 500 mg 330 mg 40 mg 30 mg 1000 mg (pro Packung)

Beispiel 18

Verbindung 1 Thymidin

T ris(hydroxymethyl)aminomethan destilliertes Wasser

100 mg 200 mg 170 mg (nach Bedarf) 5 ml

(pro Ampulle)

Aus diesen Komponenten wird eine Lösung zur parenteralen Verabreichung hergestellt.

Verbindung 6 Thymidin «Witepsol W-35»

Beispiel 19

500 mg 350 mg 1150 mg 2000 mg (pro Stück)

Aus diesen Komponenten wird eine körnige Zubereitung hergestellt.

Aus diesen Komponenten werden Suppositorien hergestellt.

io Erfindungsgemässe Antikrebsmittel wurden nach folgenden Methoden an Mäusen zur Bestimmung der Akut-toxizität, der Antikrebswirkung und des therapeutischen Indexes getestet:

(a) Akuttoxizität

15 Es wurden männliche Mäuse (Stamm ICR, Körpergewicht 22 + I g) in Gruppen von jeweils fünf Mäusen verwendet; 5-Fluoruracilderivat (a) und Pyrimidin (b) wurden in den in den Tabellen I bis XVI angegebenen Anteilen in 5%iger Arabischgummilösung suspendiert und die Suspen-20 sion den Mäusen zwangsweise oral durch ein Rohr in einer Dosierung von 1 ml pro 100 g verabreicht. Während des folgenden Zeitraumes von drei Wochen wurden die Mäuse täglich auf Vergiftungserscheinungen, Körpergewicht und Mortalität überprüft. Der LDS0-Wert wurde nach der Auf/Ab-25 Methode drei Wochen nach der Verabreichung bestimmt. Die Ergebnisse sind in den Tabellen I bis XVI angegeben.

(b) Antikrebswirkung

Gewebestücke vom Sarcoma 180,2 x IO6, wurden jeweils 30 subkutan auf den Rücken männlicher Mäuse (Stamm ICR, sechs Mäuse pro Gruppe) transplantiert. 5-Fluoruracilderivat (a) und Pyrimidin (b) in den in den Tabellen I bis XVI angegebenen Anteilen wurden in 5%iger Arabischgümmilö-sung suspendiert. Die erhaltene Suspension wurde den Tieren 24 Std. nach dem Transplantieren und während der folgenden sieben Tage jeweils einmal proTag oral verabreicht. Am zehnten Tag nach dem Transplantieren wurde der Tumor aus dem Körper entfernt und gewogen, um das durchschnittliche Tumorgewicht (T) bei den mit der Zubereitung behandelten Tieren und das entsprechende Gewicht (C) der Kontrollgruppe sowie den Verhältniswert T/C zu bestimmen. Die effektive oder wirksame Dosis (ED50) zum Erzielen einer 50%igen Krebsinhibierung wurde aus der Dosie-rungs-Ansprechkurve bestimmt, die auf den Dosierungs-45 und Wirkungswerten (T/C) beruht. Die Ergebnisse sind in den Tabellen I bis XVI angegeben.

(c) Therapeutischer Index

Aus den gemäss obigen Angaben ermittelten Werten von 50 LDS0 und EDS0 wurden die therapeutischen Indexwerte (LDS0/ED50) berechnet, die ebenfalls in den Tabellen I bis XVI angegeben sind.

35

40

Tabelle I (b)=Uridin

5-Fluoruracil (a) (b)/(a) Molver- LD50 ED5a Therapeutischer

Verbindung Nr. hältnis (mg/kg) (mg/kg) Index

(LD50/ED50)

1 0 130 24 5,4

1 110 19 5,8

2 92 13 7,1 20 85 11 7,7

5 0 820 140 5,9

0,5 794 129 6,2

2 635 55 11,5

10 529 36 14,7

7 639274

Tabelle 1 (Fortsetzung)

5-Fluoruracil (a) (b) (a) Molver- LD;o ED5U Therapeutischer

Verbindung Nr. hältnis (mg/kg) (mg/kg) Index

(LDso.'EDsu)

7

0

2224

118

18,8

0,5

1853

79

23,5

2

1235

49

25,2

10

772

23

33,6

II

0

1260

60

21,0

0,5

1200

49

24,5

2

920

33

27,9

10

683

27

25,4

3

0

1000

112

8,9

0,5

962

97

9,9

2

770

71

10,9

10

640

47

13,6

6

0

1021

73

13,1

1

945

43

22,0

2

815

31

26,3

20

597

29

20,6

Tabellen (b)=2'-Deoxy uridin

5-Fluoruracil (a) (b)/(a) Molver- LD50 EDS0 Therapeuti-

Verbindung Nr. hältnis (mg/kg) (mg/kg) scher Index

(LD50/EDS0)

1

0

130

24

5,4

1

125

20

6,3

2

120

19

6,3

20

93

10

9,3

5

0

820

140

5,9

0,5

808

82

9,9

2

635

37

17,2

10

471

28

16,8

7

0

2224

118

18,8

0,5

1853

81

22,9

2

1235

41

30,1

10

686

22

31,2

11

0

1260

60

21,0

0,5

1200

47

25,5

2

920

31

28,8

10

683

22

27,8

3

0

1000

112

8,9

0,5

961

88

10,9

2

688

49

14,0

10

563

39

14,4

6

0

1021

73

13,1

1

845

53

15,9

2

790

42

18,8

20

525

26

20,2

Tabelle III (b)=Thymin

5-Fluoruracil (a) (b)/(a) Molver- LD50 ED50 Therapeutischer

Verbindung Nr. hältnis (mg/kg) (mg/kg) Index

(LD50/ED50)

1 0 13a 24 5,4

0,5 120 15 8,4

2 119 11 10,8

10 54 8 6,8

639 274

8

Tabelle Hl (Fortsetzung)

5-Fluoruracil (a) (b)/(a) Molver- LD50 EDS0 Therapeutischer

Verbindung Nr. hältnis (mg/kg) (mg/kg) index

(LI^So/E^So)

5

0

820

140

5,9

1

340

42

8,1

2

283

28

10,1

10

189

14

13,5

7

0

2224

118

18,8

1

822

32

25,7

2

439

78

24,4

10

291

14

20,8

11

0

1260

60

21,0

1

622

21

29,6

2

433

14

30,9

10

363

12

30,3

3

0

1000

112

8,9

1

416

34

12,2

2

346

23

15,0

10

231

20

11,6

6

0

1021

73

13,1

0,5

830

48

17,3

2

537

27

19,9

10

324

14

23,1

Tabelle ÏV (b) = Orotsäure

5-Fluoruracil (a) (b)/(a) Molver- LD50 EDS0 Therapeutischer

Verbindung Nr. hältnis (mg/kg) (mg/kg) Index

(LD50/ED5O)

1

0

130

24

5,4

1

121

22

5,5

2

119

19

6,3

20

108

14

7,7

5

0

820

140

5,9

1

800

112

7,1

2

800

72

H,i

20

667

59

11,3

7

0

2224

118

18,8

1

2022

94

21,5

2

1780

80

22,3

20

1434

63

22,8

11

0

1260

60

21,0

1

1200

51

23,5

2

925

39

23,7

20

784

33

23,8

3

0

1000

112

8,9

1

976

90

10,8

2

864

72

12,0

20

803

59

13,6

6

0

1021

73

13,1

1

1020

69

14,8

2

969

61

15,9

20

806

46

17,5

639274

Tabelle V (b) = 5-Bromuracil

5-FIuoruracil (a) (b)/<a) Molver- LD30 ED,0 Therapeutischer

Verbindung Nr. hältnis (mg/kg) (mg/kg) Index

(ld50/ed50)

1

0

130

24

5,4

0,5

114

17

6,7

2

88

12

7,3

10

63

9

7,0

5

0

820

140

5,9

1

570

55

10,4

2

380

26

14,6

10

253

23

11,0

7

0

2224

118

18,8

1

1286

46

28,0

2

1170

36

32,5

10

930

29

32,1

11

0

1260

60

21,0

0,5

1080

48

22,5

2

720

22

32,7

10

479

19

25,2

3

0

1000

112

8,9

1

690

60

11,5

2

459

29

15,8

10

306

19

16,1

6

0

1021

73

13,1

0,5

745

39

19,1

2

575

26

22,1

10

412

21

19,6

Tabelle VI (b)=5-Brom-2'-deoxyuridin

5-Fluoruracil (a) (b)/(a) Molver- LDS0 EDJ0 Therapeuti-

Verbindung Nr. hältnis (mg/kg) (mg/kg) scher Index

<LD50/ED50)

1

0

130

24

5,4

0,5

127

16

7,9

2

130

13

10,0

10

74

7

10,6

5

0

820

140

5,9

1

567

54

10,5

2

252

24

10,5

10

168

17

12,9

7

0

2224

118

18,8

1

1538

46

33,4

2

1082

25

43,3

10

539

20

27,0

11

0

1260

60

21,0

1

1030

40

25,8

2

458

19

24,1

10

305

14

21,8

3

0

1000

112

8,9

1

694

43

16,1

2

308

19

16,2

10

206

18

11,4

6

0

1021

73

13,1

0.5

640

49

13,1

2

478

30

15,9

10

308

22

14,0

639274

10

Tabelle VII (b) = 5-Joduracil

5-FIuoruracil (a) (b)/(a) Molver- LI>so ED30 Therapeutischer

Verbindung Nr. hältnis (mg/kg) (mg, kg) Index

(LEWEDso)

I

0

130

24

5,4

1

110

14

7,9

2

106

9

II,8

5

54

7

7,7

5

0

820

140

5,9

1

302

32

9,4

2

168

17

9,9

5

112

12

9,3

7

0

2224

118

18,8

I

982

29

33,9

2

654

17

38,5

5

436

14

31,1

II

0

1260

60

21,0

1

542

24

22,6

2

346

16

21,6

5

264

II

33,1

3

0

1000

Î12

8,9

I

362

29

12,5

2

202

19

10,6

5

134

15

8,9

6

0

1021

73

13,1

1

467

26

18,0

2

380

17

22,4

5

194

II

17,6

Tabelle VIII (b)= l-(2-TetrahydrofuryI)-uracfl

5-Fluoruracil (a) (b)/(a) Molver- LDso ED50 Therapeutischer

Verbindung Nr. hältnis (mg/kg) (mg/kg) Index

(LDS0/ED50)

1

0

130

24

5,4

1

126

19

6,6

2

120

14

8,6

10

79

11

7,2

5

0

820

140

5,9

I

678

99

6,8

2

565

38

14,9

10

377

34'

11,1

7

0

2224

118.

18,8

1

1483

63

23,5

2

894

32

27,9

5

563

21

26,8

II

0

1260

60

21,0

I

800

37

21,6

2

730

18

40,6

10

501

14

35,8

3

0

1000

112

8,9

1

822

80

10,3

2

684

43

15,9

5

457

28

16,3

6

0

1021

73

13,1

1

874

51

17,1

2

650

29

22,4

5

535

18

29,7

11

639274

Tabelle IX (b)= 1-Acetyluracil

5-Fluoruracil (a)

(b)/(a) Molver

LDS0

ed50

Therapeutischer

Verbindung Nr.

hältnis

(mg/kg)

Index

(LD50/ED50)

1

0

130

24

5,4

I

91

17

5,4

2

82

13

6,3

5

58

10

5,8

5

0

820

140

5,9

1

499

49

10,2

2

333

31

10,7

5

222

16

8,9

7

0

2224

118

18,8

1

1354

43

31,5

2

797

26

30,7

5

396

17

23,3

11

0

1260

60

21,0

1

776

37

21,0

2

708

22

32,2

5

372

14

26,7

3

0

1000

112

8,9

1

608

39

15,6

2

406

27

15,0

5

270

20

13,5

6

0

1021

73

13,1

1

702

32

21,9

2

468

26

18,0

5

246

16

15,4

Tabelle X (b)=3-Benzoyluracil

5-Fluoruracil (a) (b)/(a) Molver- LDS0 ED50 Therapeutischer

Verbindung Nr. hältnis (mg/kg) (mg/kg) Index

(LD50/ED50)

1

0

130

24

5,4

I

120

18

6,7

2

96

12

8,0

10

71

9

7,9

5

0

820

140

5,9

1

746

98

7,6

2

621

37

16,8

10

509

30

17,0

7

0

2224

118

18,8

1

1839

68

27,0

2

1263

49

25,8

10

764

23

33,2

11

0

1260

60

21,0

1

1180

45

26,2

2

944

27

35,0

10

688

22

31,3

3

0

1000

112

8,9

1

900

78

11,5

2

549

33

16,6

10

311

24

13,0

6

0

1021

73

13,1

1

768

42

18,3

2

663

32

20,7

10

448

25

17,9

639 274 12

Tabelle XI (b)= 1-Cyclohexylcarbamoyluracil

5-Fluoruracil (a) (b)/(a) Molver- LDS0 EDS0 Therapeutischer

Verbindung Nr. hältnis (mg/kg) (mg/kg) Index

(lds0/ed50)

1

0

130

24

5,4

0,5

115

18

6,4

2

108

16

6,8

5

94

11

8,5

5

0

820

140

5,9

0,5

771

113

6,8

2

643

55

11,2

5

428

36

11,9

7

0

2224

118

18,8

0,5

1822

80

22,8

2

1012

41

24,5

5

638

27

23,6

11

0

1260

60

21,0

0,5

1100

45

24,4

2

937

36

26,0

5

566

27

21,0

3

0

1000

112

8,9

0,5

940

90

10,4

2

782

43

18,2

5

520

29

17,9

6

0

1021

73

13,1

0,5

833

55

15,1

2

694

46 -

15,1

5

576

33

17,5

Tabelle XII (b) = I-n-Hexylcarbamoyluracil

5-Fluoruracil (a)

(b)/(a) Molver

LDS0

EDso

Therapeutischer

Verbindung Nr.

hältnis

(mg/kg)

<mg/kg)

Index

{LDjo/EDSO)

1

0

140

28

5,0

1

127

19

^,7

2

116

12,5

9,3

20

48

8

6,0

5

0

876

134

6,5

0,5

876

112

7,8

2

584

52

10,3

10

443

43

11,3

7

0

2224

128

17,4

0,5

2224

96

23,2

2

1482

44

33,7

10

988

38

26,0

11

0

1260

62

20,3

0,5

1260

58

21,7

2

1145

37

30,9

5

954

32

29,8

3

0

1000

128

7,8

2

1000

94

10,6

5

667

67

10,0

20

296

36

8,2

6

0

1021

73

13,1

1

928

59

15,7

2

844

41

20,6

10

469

28

16,8

13

639 274

Tabelle XIII (b) = Cytosin

5-Fluoruracil (a) Verbindung Nr.

(b)/(a) Molverhältnis ld50

(mg/kg)

EDS0 (mg/kg)

Therapeutischer Index

(LD50/EDS0)

1

0

140

28

5,0

1

140

21

6,7

2

127

16

7,9

20

52

6

8,6

5

0

876

134

6,5

1

876

108

8,1

2

820

66

12,4

20

276

27

10,2

7

0

2224

128

17,4

0,5

2224

106

21,0

2

2022

79

25,6

10

1225

67

18,2

11

0

1260

62

20,3

1

1260

54

23,3

2

1145

39

29,4

10

803

33

24,3

3

0

1000

128

7,8

2

909

101

9,0

5

826

73

11,3

20

252

29

8,7

6

0

1021

73

13,1

1

1021

56

18,2

2

1021

41

24,9

10

639

24

26,6

Tabelle XIV (b) = Cytidin

5-Fluoruracil (a)

(b)/(a) Molver

LDso

EDS0

Therapeutischer

Verbindung Nr.

hältnis

(mg/kg)

Index

(LD5o/ED50)

1

0

140

28

5,0

1

140

20

7,0

2

117

14

8,4

20

47

6

7,8

5

0

876

134

6,5

1

876

98

8,9

2

796

70

11,4

20

266

28

9,5

7

0

2224

128

17,4

0,5

2224

113

19,7

2

1838

71

25,9

10

817

58

14,1

11

0

1260

62

20,3

1

1260

56

22,5

2

1050

41

25,6

10

795

34

23,4

3

0

1000

128

7,8

2

910

99

9,2

5

758

58

13,1

20

225

29

7,8

6

0

1021

73

13,1

1

1021

58

17,6

2

928

39

23,8

10

773

34

22,7

639 274

14

Tabelle XV (b) = 2'-Deoxycytidin

5-FIuoruracil (a) (b)/(a) Molver- LDS0 ED50 Therapeutischer

Verbindung Nr. hältnis (mg/kg) (mg, kg) Index

(LD50/ED50)

1

0

140

28

5,0

1

140

23

6,1

2

127

17

7,5

20

71

11

6,5

5

0

876

134

6,5

1

876

102

8,6

2

796

69

11,5

20

334

39

8,6

7

0

2224

128

17,4

0,5

2224

116

19,2

2

2224

78

28,5

10

1671

64

26,1

11

0

1260

62

20,3

1

1260

53

23,8

2

1145

41

27,9

10

868

38

22,8

3

0

1000

128

7,8

2

1000

104

9,6

5

909

73

12,5

20

334

38

8,8

6

0

1021

73

13,1

0,5

963

67

14,4

2

886

63

14,1

10

639

60

10,7

Tabelle XVI (b) = Thymidin

5-FIuoruracil (a) (b)/(a) Molver- LD50 EDS0 Therapeutischer

Verbindung Nr. hältnis (mg/kg) (mg/kg) Index

(LDS0/EDS0)

I

0

130

24

5,4

0,5

125

22

5,7

2

125

20

6,3

10

83

19

4,4

5

0

820

140

5,9

2

636

94

6,8

5

424

42

10,1

10

339

40

8,5

7

0

2224

118

18,8

2

1779

79

22,5

5

1170

46

25,4

20

1050

41

25,6

11

0

1260

60

21,0

I

800

39

20,5

2

659

28

23,5

20

498

22

22,6

3

0

1000

112

8,9

1

776

75

10,3

2

516

34

15,2

20

412

32

12,9

6

0

1021

73

13,1

0,5

963

67

14,4

2

886

63

14,1

10

639

60

10,7

s

Claims

639274

PATENTANSPRÜCHE 1. Antikrebsmittel, das zur Abgabe von 5-Fluoruracil an Krebsgewebe in warmblütigen Lebewesen befähigt ist, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel mindestens ein 5-Fluoruracil (a) und mindestens ein Pyrimidin (b) enthält, wobei das 5-Fluoruracil (a) der Formel (1)

(1)

entspricht, in welcher und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkoxymethyl mit 2-7 C-Ato-men, Tetrahydrofuryl oder Alkylcarbamoyl mit 2-9 C-Ato-men bedeuten, und das Pyrimidin (b) gewählt ist aus Verbindungen der Gruppe Cytosin, Cytidin, 2'-Deoxycytidin und Verbindungen der Formel (2)

O

m

r,

(2)

n-r.

r,

in welcher R3 Wasserstoff, Acetyl, 2-Tetrahydrofuryl, Hexylcarbamoyl, Cyclohexylcarbamoyl oder ein Zuckerrest ist, R4 Wasserstoff oder Benzoyl darstellt, R5 Wasserstoff, Methyl, Brom oder Jod ist und R6 Wasserstoff oder Carb-oxyl bedeutet.
2. Mittel nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das 5-Fluoruracil (a) eine der folgenden Verbindungen ist: 5-Fluoruracil, l-Methoxymethyl-5-fluoruracil, 1-Ethoxymethyl-5-fluoruracil, 1 -Butoxymethyl-5-fluoruracil,

1,3-Bis-(ethoxymethyl)-5-fluoruraciI, l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil, 3-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil, l,3-Bis-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruraciI, 1 -Ethylcarbamoyl-5-fluor-uracil, l-Isopropylcarbamoyl-5-fluoruracil, 1-n-Butylcarb-amoyl-5-fluoruracil oder l-n-Hexylcarbamoyl-5-fluoruracil.
3. Mittel nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das 5-FIuoruracil (a) eine der folgenden Verbindungen ist: 5-Fluoruracil, l-Ethoxymethyl-5-fIuoruracil, 1-(2-T etrahydrofuryl)-5-fluoruracil, 3-(2-T etrahydrofuryl)-5-fluoruracil, l,3-Bis-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil oder 1-n-Hexylcarbamoyl-5-fluoruracil.
4. Mittel nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das 5-Fluoruracil (a) eine der folgenden Verbindungen ist: 5-Fluoruracil, I-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluorur-acil, 3-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil oder l,3-Bis-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil.
5. Mittel nach einem der Patentansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass das Pyrimidin der Formel (2) eine der folgenden Verbindungen ist: Uridin, 2'-Deoxyuridin, 5-Brom-2'-deoxyuridin, Thymidin, Orotsäure, Thymin, 1-Acetyluracil, l-(2-Tetrahydrofuryl)-uracil, 1-n-Hexylcarb-amoyluracil, 1-Cyclohexylcarbamoyluracil, 3-Benzoyluracil, 5-Bromuracil oder 5-Joduracil.
6. Mittel nach einem der Patentansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass das Pyrimidin (b) eine der folgenden Verbindungen ist: Cytosin, Cytidin, 2'-Deoxycytidin, Uridin, 2'-Deoxyuridin, Thymidin, Orotsäure oder Thymin.
7. Mittel nach einem der Patentansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass es 0,5 bis 20 Mol des Pyrimidins (b) pro Mol des 5-Fluoruracils (a) enthält.
8. Mittel nach einem der Patentansprüche 1-7 in Form 5 einer oral verabreichbaren Zubereitung.
9. Mittel nach einem der Patentansprüche 1-7 in Form einer parenteral verabreichbaren Lösung.
10. Mittel nach einem der Patentansprüche 1-7 in Form von Suppositorien.

Die Chemotherapie des Krebses ist Gegenstand grosser Forschungsanstrengungen; sie begann in der zweiten Hälfte der vierziger Jahre mit Versuchen zur Kontrolle des Nu-kleinsäuremetabolismus. Als Antimetabolit für Nuklein-20 säuren wurde zuerst das 6-Mercaptopurin synthetisiert und dann das 5-Fluoruracil entdeckt.

Das 5-Fluoruracil wurde von Duschinsky 1957 synthetisiert. Heidelberger et al. haben die Antikrebswirksamkeit dieser Verbindung festgestellt. Die Verbindung hat ein brei-25 tes Antikrebsspektrum, bietet hervorragende Wirkungen insbesondere bei Adenocarcinoma und ist daher eines der für klinische Zwecke meist verwendeten Antikrebsmittel. Da das 5-Fluoruracil für Antagonisten des Nukleinsäuremetabolis-mus typisch ist, wurde intensiv nach Verbindungen gesucht, 30 die das Grundgerüst von 5-FIuoruracil haben. Ferner wurde über verschiedene Verbindungen mit vorteilhaften Wirkungen berichtet, wie beispielsweise l-(2-TetrahydrofuryI)-5-fluoruracil, das in der Sowjetunion als eine Maskiertyp-Ver-bindung von Fluoruracil entwickelt wurde. Diese Verbin-35 dung wird in vivo langsam in 5-Fluoruracil umgewandelt, und zwar nahezu ohne die direkten toxischen Effekte, die bei Verabreichung von 5-FIuoruracil ausgelöst werden. Diese Methode hat sich in Japan für die Therapie mit oralen Anti-krebsmitteln bewährt. Da dieser Verbindung eine etwas ge-40 ringere Wirksamkeit als 5-Fluoruracil zugeschrieben wird, sucht man weiter nach 5-FluoruraciIderivaten, die eine noch stärkere Antikrebswirksamkeit und verminderte Nebenwirkungen aufweisen, so dass sich ihre therapeutische Verwendung verantworten Iässt. 45 1 -(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil ist von erheblichem Wert, weil es wie oben erwähnt mit geringen oder ohne direkte Nebenwirkungen verwendbar ist; so kann es z. B. oral mit vermindertem Einfluss auf das Verdauungssystem verabreicht werden, aber dennoch sollten die Antikrebswirkungen so noch verbessert werden. Man nimmt zwar allgemein an, dass Derivate mit dem Grundgerüst von 5-Fluoruracil ihre Anti-krebswirkung der in vivo Umwandlung in 5-Fluoruracil verdanken, doch ist die beobachtete ungenügende Wirksamkeit wahrscheinlich zum Teil dadurch bedingt, dass das ent-55 stehende 5-Fluoruracil noch weiter abgebaut und dann inaktiv wird. Zum Vergleich ist festzustellen, dass die Konzentration von 5-Fluoruracil im Blut bei intravenöser Verabreichung in etwa 15 bis etwa 20 min auf die Hälfte des Anfangswertes absinkt. Shimoyama et al. haben die These vertreten, fio dass die Wirkungen von Antimetaboliten, wie 5-Fluoruracil, zeitabhängig sind, und postulieren, dass es wünschbar wäre, im Krebsgewebe während längerer Zeit eine bestimmte Konzentration des Antimetaboliten aufrechtzuerhalten. Daraus folgt, dass es für verbesserte Antikrebseffekte von 5-Fluor-65 uracilderivaten notwendig wäre, den Abbau und die Inak-tivierung des 5-Fluoruracils, das im Körper aus dem Derivat durch Umwandlung entsteht, zu hemmen. Das Ergebnis wäre um so besser, wenn diese Abbauhemmung in Krebsge

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weben stärker ist als im normalen Gewebe. Ausgehend von diesem Gesichtspunkt hat die Patentinhaberin zunächst gefunden, dass die oben definierte Aufgabe durch Verwendung eines 5-Fluoruracils zusammen mit Uracil gelöst werden kann. Entsprechende Patentanmeldungen sind in zahlreichen Ländern hängig.

Daraufhin wurden von der Patentinhaberin weitere Untersuchungen veranlasst, um Antikrebsmittel mit verstärkter Antikrebswirkung der 5-FIuoruracilverbindungen zu erhalten. Dabei wurde gefunden, dass das angestrebte Ziel auch durch Verwendung von 5-Fluoruracilen zusammen mit bestimmten anderen Verbindungen erreicht werden kann.