DE2912112C2 - Antikrebs-Präparat - Google Patents

Antikrebs-Präparat

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DE2912112C2
DE2912112C2 DE2912112A DE2912112A DE2912112C2 DE 2912112 C2 DE2912112 C2 DE 2912112C2 DE 2912112 A DE2912112 A DE 2912112A DE 2912112 A DE2912112 A DE 2912112A DE 2912112 C2 DE2912112 C2 DE 2912112C2
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Setsuro Toyonaka Osaka Fujii
Setsuo Tokushima Takeda
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Description

hat, worin
Ri und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Alkoxymethyl mit 2—7 Kohlenstoffatomen, Tetrahydrofuryl oder Alkyicarbamoyi mit 2 —9 Kohlenstoffatomen bedeuten, und das Uracil-Derivat (b) eine Verbindung aus der Gruppe: Cytosin, Cytidin, 2'-Deoxycytidin und Verbindungen der allgemeinen Formel
(2)
darstellt, worin
R3 = Wasserstoff, Acetyl, 2-Tetrahydrofuryl, Hexylcarbamoyl, Cyclohexylcarbamoyl oder Zuckerreste bedeutet,
Ra - Wasserstoff oder Benzoyl, R5 = Wasserstoff, Methyl, Brom oder Jod und R6 = Wasserstoff und Carboxyl
sind.
2. Antikrebs-Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß diese zwischen etwa 0,5 bis etwa 20 Mol Uracil-Derivat (b) pro Mol 5-Fluoruracilverbindung (a) enthält.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine gegen Krebs wirksame Zusammensetzung.
Es sind bisher umfangreiche Forschungen über die Chemotherapie von Krebs betrieben worden, die in der zweiten Hälfte der 40iger Jahre mit Forschungen über die Regelung des Nukleinsäurestoffwechsels begannen. Ais Anlimetabolit zu Nukleinsäuren wurde zuerst 6-Mercaptopurin synthetisch hergestellt, gefolgt von der Entdeckung von 5-Fluoruracil.
5-Fluoruracil wurde 1957 von Duschinsky synthetisch hergestellt, und Heidelberger et al entdeckten dessen Wirksamkeit gegen Krebs. Diese Verbindung besitzt einen weiten Wirkungsbereich gegen Krebs und erzielt außerordentlich gute Wirkungen bei Adenocarcinoma; daher ist diese Verbindung eines der Anti-Krebsmittel, das für klinische Zwecke am meisten verwendet wird. Da 5-Fluoruracil ein typischer Antagonist zum Nukleinsäure-Metabolismus ist, wird die intensive Forschung
hinsichtlich Verbindungen, die 5-Fluoruracil als Grundstruktur besitzen, weiter fortgesetzt Kürzlich wurden Berichte über verschiedene hervorragende Verbindungen veröffentlicht, wie z.B. l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil, das in der Sowjetunion als maskierte Verbindung von 5-Fluoruracil entwickelt wurde. Diese Verbindung wird in vivo langsam zu 5-FIuoruracil umgesetzt, und zwar ohne die unmittelbare toxische Wirkung, die man bei der Gabe von 5-Fluoruracil erhalten würde. So wurde in Japan eine Methode der Anwendung dieser Verbindung zur Therapie als ein orales Anti-Krebsmittel eingeführt. In der Wirksamkeit ist diese Verbindung jedoch dem 5-Fluoruracil etwas unterlegen, so daß es wünschenswert ist, Derivate von 5-Fluoruracil zu entwickeln, die noch höhere Wirksam keit gegen Krebs, aber verminderte Nebenwirkungen aufweisen, so daß sie vom therapeutischen Standpunkt aus vertretbar sind.
I-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fIuoruracil ist von großem Nutzen, da es, wie vorher erwähnt, mit geringen oder keinen unmittelbaren Nebenwirkungen verwendet werden kann. Zum Beispiel kann es oral gegeben werden und beeinflußt dabei das Verdauungssystem nur in vermindertem Maße. Bezüglich der Anti-Krebswirkung ist diese Verbindung jedoch noch zu verbessern.
Man nahm allgemein an, daß die Derivate, die 5-Fluoruracil als Grundstruktur besitzen, ihre Anti-Krebswirkung entwickeln, wenn sie in vivo zu 5-Fluoruracil umgewandelt werden. Unzureichende Wirkung scheint teilweise der Tatsache zuzuschreiben sein, daß das entstehende 5-FluoruraciI weiter zersetzt und so inaktiv wird. Zum Beispiel weiß man, daß bei intravenöser Gabe von 5-Fluoruracil die Konzentration dieser Verbindung im Blut innerhalb von etwa 15 bis 20 Minuten auf die Hälfte des ursprünglichen Wertes reduziert wird. Von Shimoyama et al wurde darauf hingewiesen, daß die Wirkung von Antimetaboliten wie z. B. 5-Fluoruracil zeitabhängig ist, wobei festgestellt wurde, daß es zweckmäßig sei, das Antimetabolit in einer bestimmten Konzentratton im Krebsgewebe für eine verlängerte Zeitdauer zu erhalten. Daraus ergibt sich, daß es notwendig ist, die Zersetzung und das Inaktivwerden von 5-Fluoruracil, das im Körper aus dem Derivat erhalten wird, zu verhindern, um durch 5-Fluoruracil-Derivate eine verbesserte Antikrebswir kung zu erreichen. Ein solches Zi--! ist besonders erstrebenswert, wenn es vorzugsweise im Krebsgewebe, weniger im normalen Gewebe, realisiert werden könnte. Von diesem Gesichtspunkt ausgehend wurden umfangreiche Forschungsarbeiten betrieben. Es wurde gefunden, daß das vorerwähnte Problem gelöst werden kann, indem man 5-Fluoruracil in Verbindung mit Uracil verwendet.
Die Forschungsarbeiten sind weiterhin fortgesetzt worden mit dem Ziel, Anti-Krebszusammensetzungen
so zu erhalten, bei denen 5-Fluoruracil eine verstärkte
Antikrebswirkung aufweist, Dieses Ziel wurde ebenfalls
durch Verwendung eines 5-Fluoruracils in Verbindung mit einer spezifischen Verbindung erreicht.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung
einer Antikrebs-Zusammensetzung, die ein 5-Fluoruracil enthält, wobei das 5-Fluoruracil eine hervorragende Anti-Krebswirkung besitzt, da die Zersetzung und das Inaktivwerden des 5·Fluoruracil, das in vivo aus der
S-Fluoruracü-Komponente erhalten wird, verhindert wird.
Eine weitere Aurgabe dieser Erfindung ist die Schaffung eines Antikrebspräparates, das ein 5-Fluoruracil enthält, eine große Antikrebswirkung sowie verminderte Toxizität und geringere Nebenwirkungen aufweist
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, eine Antikrebszusammensetzung, die 5-Fluoruracil an das Krebsgewebe bei Warmblütlern, insbesondere bei ι ο warmblütigen Tieren, abgibt, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie aus einem 5-Fluoruracil (a) und einem Uracil-Derivat (b) sowie üblichen Träger- und HiIFsmaterialien besteht, wobei das 5-Fluoruracil (a) die folgende allgemeine Formel
(1)
25
hat, worin
Ri und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Alkoxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Tetrahydrofuryl oder Alkylcarbamoyl mit 2 — 9 Kohlenstoffatomen bedeuten, und das Uracil-Derivat (b) eine Verbindung aus der Gruppe: Cytosin-, Cytidin-, 2'-Deoxycytidin- ur^ Verbindungen der allgemeinen Formel
N O O
\ 		R5
. A
N
I 		\
R6
ist, worin I
R3
35
(2) amoyl, Butylcarbamoyl, Pentylcarmamoyl, Hexylcarbamoyl, Heptylcarbamoyl und OctylcarbamoyL Typische Beispiele von Verbindungen der Formel (1) werden nachstehend gegeben:
5-Fluoruracil (Verbindung 1) l-Methoxymethyl-5-fluoruraci! (Verbindung 2) t -Äthoxymethyl-S-fluoruracil (Verbindung 3) 13-Bis(äthoxymethyl)-5-fIuoruracil
(Verbindung 4) 1 -(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoru racil
(Verbindung 5) 3-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoru racil
(Verbindung 6) l,3-Bis(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil (Verbindung 7)
1 -Äthylcarbamoyl-S-fluoruraril (Verbindung 8) 1 -Isopropylcarbamoyl-S-fluoruracil
(Verbindung 9) I -n-Butylcarbamoyl-S-fluoruracil
(Verbindung 10) !•n-Hexy!carbamoyi-5-fluoruracil
(Verbindung 11) 1 -Butoxymethyl-5-fluoruracyI
Die Verbindungen der Formel (1) sind bereits bekannt Verbindung 1 ist z. B. in der bekanmgemachten japanischen Patentanmeldung 3873/1961, Verbindung 3 in der bekanntgemachten japanischen Patentanmeldung 37 787/1975, Verbindung 5 in der bekanntgemachten Japan. Patentanmeldung 10 510/1974, Verbindung 6 in der bekanntgemachten japanischen Patentanmeldung 51 373/1977, Verbindung 7 in der bekanntgemachten Japan. Patentanmeldung 50 384/1975 und Verbindung 11 in der bekanntgemachten japanischen Patentanmeldung 148 365/1975 beschrieben worden.
Typische Beispiele wirksamer Uracilderivate (b) sind: Cytosin, Cytidin, 2'-Deoxycytidin sowie Verbindungen der Formel
40
45
50
R3 = Wasserstoff, Acetyl, 2-Tetrahydrofuryl, Hexylcarbamoyl, Cyclohexylcarbamoyl oder Zuckerreste bedeutet,
R4 = Wasserstoff oder Benzoyl, R5 = Wasserstoff, Methyl, Brom oder Jod und R6 = Wasserstoff oder Carboxyl
Obwohl die erfindungsgemäß verwendeten Uracil-Derivate selbst wenig oder keine Antikrebswirkung besitzen, führt die Verwendung in Verbindung der Derivat»; mit dem 5-Fluoruracil zu einer sehr verstärkten Antikrebswirkung und erbringt bemerkenswert verbesserte therapeutische Ergebnisse.
Die erfindungsgemäß verwendeten 5-Fluoruracil umfassen einen weiten Bereich von Verbindungen, die durch die Formel (1) dargestellt werden. Die darin vorhandenen Gruppen Ri und Rj umfassen Alkoxymethylgruppen mit 2 — 7 Kohlenstoffatomen wie z.B. Methoxymethyl,Äthoxymetliyl, Propoxymethyl, Butoxymethyl, Pentoxymethyl und Hexyloxymethyl, sowie Alkylcarbamoyl-Gruppen mit 2-9 Kohlenstoffatomen wie z. B Methylcarbamoyl, Äthylcarbamoyl, Propylcarb-
(2)
worin
R3 = Wasserstoff, Acetyl, 2-Tetrahydrofuryi, Hexylcarbamoyl, Cyclohexylcarbamoyl oder ein Zukkerrest bedeutet,
R4 = Wasserstoff oder Benzoyl, Rs = Wasserstoff, Methyl, Brom oder Jod und Re = Wasserstoff oder Carboxyl
sind.
Beispiele von Zuckerresten, die für R3 stehen, sind:
CH2OH
OH OH
CH2OH
H OH
Besondere Beispiele wirksamer Verbindungen der Formel (2) sind: Uridin, 2'-Deoxyuridin, 5-Brom-2'-deoxyuridin, Thymidin, Orotsäure, Thymin, 1-Acetyluracil, 1 -(2-Tetrahydrofuryl)uracil, 1 -n-Hexylcarbamoyluracil, l-Cyclohexylcarbamoyluracil, 3-BenzoyluraciI, 5-Bromuracil und 5-JoduraciL
Besonders bevorzugte, erfindungsgemäß wirksame Uracilderivate sind Cytosin, Cytidin, 2'-Deoxycytidin, Uridin, 2'-Deoxyuridin, Thymidin, Orotsäure und Thymin.
Die vorstehend beispielhaft genannten Uracilderivate sind, mit Ausnahme von 1-n-Hexylcarmamoyluracil und 1 -Cyclohexylcarbamoyluracil, bekannt und können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, während I-n-Hexylcarbamoyluracil und 1-Cyclohexylcarbamoyluracil, die neue Verbindungen darstellen, leicht entsprechend den Verfahren, die in späteren Beispielen angegeben werden, hergestellt werden können.
Die Mengenanteile an 5-FIuoruracil und Uracilderivat(en), die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Antikrebszusammensetzungen verwendet werden, unterliegen keinen Begrenzungen, sondern variieren je nach Art der Verbindung. Im allgemeinen wird bevorzugt, etwa 0,5 — 20 Mol des letzteren pro Mol des ersteren zu verwenden.
Die erfindungsgemäßen Antikrebszusammensetzungen, die ein 5-Fluoruracil und ein Uracilderivat umfassen, sind bei der Heilung von Krebs bei Warmblütlern (insbesondere warmblütigen Tieren) wirksam. Wenn die 5-Fluoruracil-Komponente in vivo zu 5-Fluoruracii umgesetzt wird, unterdrückt das anwesende Uracilderivat die Zersetzung und das Inaktivwerden des entstehenden 5-Fluoruracil; folglich kann die Zusammensetzung eine hervorragende Antikrebswirkung hervorbringen.
Die erfindungsgemäßen Antikrebszusammensetzungen können in jeweils gewünschter Präparatform entsprechend der beabsichtigten Therapie gegeben werden. Sie liegen z. B. in Form von Tabletten, Kapseln und Gra.iulaten zur oralen Verabreichung vor oder als parenterale Lösung und Suppositorien zur nicht-oralen Gabe. Diese Präparate können mit Hilfe bekannter Trägermaterialien formuliert werden.
Beispiele geeignete! Trägermaterialien zur Herstellung oraler Präparate sind: Laktose, Saccharose, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat, kristalline Zellulose, Methylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Hydroxylpropylmethylzellulose, Carboxymethylzellulose, Glyzerin, Natriumalginat. Gummi arabicum etc. Die verwendete Menge an 5-FIuoruracil (a) in den oralen Präparaten kann vorzugsweise etwa 10 bis 200 mg pro Dosierungseinheit betragen. Geeignete Trägermaterialien für parenterale Präparate sind z. B.: Wasser, physiologische Salzlösung etc., die zusammen mit Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Natriumcarbonat, Natriumhydroxyd oder dergleichen verwendet werden können, wobei diese als Lösungsmittel oder pH-Regulierungsmittel dienen.
Die parenteralen Präparate enthalten vorzugsweise etwa 50- 1000 tr.g 5-FIuoruracil (a) pro Dosierungseinheit. Geeignete Trägermaterialien zur Herstellung von Suppositorien sind z. 3.: Kakaobutter, Witepsol-W35 (Fett von Dynamit Nobel AG), Die Suppositorien können vorzugsweise 250-JOOO mg 5-Fluoruracil (a) pro Stock enthalten.
Die tägliche Dosis der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ist nicht speziell begrenzt, sondern kann je nach Art des 5-Fluoruracil sowie des Uracilderivates variieren.
Die Ergebnisse klinischer Anwendung sowie Wirksamkeitsversuche scheinen anzuzeigen, daß die bevorzugte Dosis gewöhnlich etwa 20- etwa 1200 mg bei oralen Präparaten, etwa 50— etwa 2000 mg bei parenteralen Lösungen und etwa 250— etwa 2000 mg bei Suppositorien beträgt (jeweils errechnet als 5-Fluoruracil).
Beispiel 1
Herstellung von l-n-Hexylcarbamoyluracil
Eine Menge von 4,5 g Urucil wird in 90 ml Dimethylformamid suspendiert, und 10,2 g n-Hexyliso-
2Ii cyanat werden der Suspension zugegeben. Die Mischung wird bei Zimmertemper-"'ur gerührt Nach 5 Stunden wird der entstandene Niederschlag abfiltriert und in einer kleinen Menge Dimethylformamid unter Erhitzen auf 70° C gelöst Nach Zufügen von Äthanol
2> läßt man die Lösung abkühlen. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Äthanol gewaschen und in Vakuum getrocknet
Ausbeute 3,4 g (35%); Schmelzpunkt: 172 -173" C.
jo Elementaranalyse:
Errechnet als Ci ι Η ι /N3O3 (%)
C 55,22 H 7,16 N 17,56
gefunden (%)
C 55,17 H 7,47 N 17,49
Beispiel 2
Herstellung von 1-Cyclohexylcarbamoyluracil
Eine Menge von 5,6 g Uracil wird in 350 ml Dimethylformamid unter Erhitzen auf 60° C gelöst, worauf man die Lösung abkühlen läßt. Vor der / btrennung der Kristalle werden 6,2 g Cyclohexylisocyanat der Lösung zugegeben und die Mischung 2 Stunden lang kontinuierlich gerührt. Nach Zugabe einer
·»> weiteren Menge von 6,2 g Cyclohexylisocyanat wird die Mischung 4 Stunden weitergerührt. Wenn skh in der Zwischenzeit Kristalle abscheiden, wird die Mischung auf möglichst niedrige Temperatur, höchstens bis zu 60° C, tür kurze Zeit erhitzt. Die Reaktionsmischung
Ίο wird bei einer Temperatur bis zu 5O0C im Vakuum konzentriert und der Rückstand aus Chloroform extrahiert. Nachdem man die Chloroformschicht für einige Zeit stehen ließ, werden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert; danach wird das Chloroform
V) abdestilliert und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, was 4,2 g (35%) 1-Cyclohexylcarbamoyluracil ergibt.
Schmelzpunkt i40°C(Sublimation)
mi Elementaranalyu:
Errechnet als d, H, 5N3O3 (%)
C 55,69 H 6,37 N 17,71
gefunden (%)
C 55,66 H 6,38 N 17,84
Nachstehend worden Beispiele von Aniikrebs^usanimenseizungen gegeben, die erfindungsgemäß hergestellt wurden.
Präparat 1
Verbindung 5
Uridin
Laktose
Maisstärke
Hydroxypropylzellulose
20 mg 300 mg 640 mg
30 mg
10 mg 1000 mg (pro Packung) Aus den obigen Bestandteilen wird eine parenterale Lösung hergestellt.
Präparat 7
Aus den obigen Bestandteilen wird ein granuläres Präparat formuliert.
Präparat 2
Verbindung 5
3-Benzoykiracil
Natriumcarbonat
Natriumhydroxyd
destilliertes Wasser
Verbindung 7 50 mg
5-Brom-2'-Deoxyuridin 100 mg
Laktose 62 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Talkum 3 mg
Hydroxypropylmethyl-
zellulose 10 mg
227 mg (pro Tablette)
100 mg 150 mg 440 mg
35 mg (geeignete Menge)
10 ml (pro Ampulle)
Aus den obigen Bestandteilen wird eine parenterale Lösung hergestellt.
Präparat 8
Verbindung 5
5-Bromuracil
Wilepsol V/-35
750 mg 300 mg 950 mg 2000 mg (pro Stück)
Aus den obigen Bestandteilen wird ein Präparat in Tablettenform formuliert.
Aus den obigen Bestandteilen werden Suppositorien hergestellt.
Präparat 9
Präparat 3
Verbindung 11
I -Cyclohexylcarbamoyluracil
Laktose
kristalline Zellulose
Magnesiumstearat
25 mg
225 mg
120 mg
27 mg
3 mg
400 mg (pro Kapsel)
Verbindung 5 30 mg
2'-Deoxycytidin 600 mg
Laktose 330 mg
Maisstärke 30 mg
Hydroxypropylzellulose 10 mg
1000 mg (pro Packung)
Aus den obigen Bestandteilen wird ein Präparat in Granulatform hergestellt.
Präparat 10
Aus den obigen Bestandteilen wird ein Präparat in Kapselform hergestellt.
Präparat 4
Verbindung 6
l-(2-Tetrahydrofuryl)-uracil
Laktose
Magnesiumstearat
25 mg
200 mg 172 mg 3 mg 400 mg (pro Kapsel) Verbindung: 7
Cytosin
Laktose
kristalline Zellulose
Magnesiumstearat
Talkum
Hydroxypropylmethy!- zellulose
100 mg 20 mg 45 mg 50 mg
2 mg
3 mg
10 mg 230 mg (pro Tablette)
Aus den obigen Bestandteilen wird ein Präparat in Kapselform hergestellt.
Präparat 5
Verbi.-.dung 3
Orotsäure
Laktose
Maisstärke
Hydroxypropylmethylzellulose
50 mg 100 mg 740 mg 100 mg
10 mg 1000 mg (pro Packung) Aus den obigen Bestandteilen wird ein Präparat in Tablettenform hergestellt.
Präparat 11
Verbindung 11
1-n-Hexylca.rbamoyl-
uracil
Laktose
kristalline Zellulose
Magnesiumstearat
100 mg
200 mg
75 mg
22 mg 3 mg 400 mg (pro Kapsel)
Aus den obigen Bestandteilen wird ein Präparat in Granulatform hergestellt
Präparat 6
Aus den obigen Bestandteilen wird ein Präparat in Kapselform hergestellt.
Präparat 12
Verbindung 1 100 mg
5-Joduracil 200 mg
Tris(hydroxymethyl)-
aminomethan 2Ί5 mg
destilliertes Wasser (geeignete Menge)
5 ml (pro Ampulle)
Verbindung 3
Cytidin
Laktose
Maisstärke
Hydroxypro pyimethylzellulose
20 mg 130 mg 740 mg 100 mg
10 mg 1000 mg (pro Packung)
ίο
Aus den obigen Bestandteilen wird ein Präparat in Granulatform hergestellt.
Aus den obigen Bestandteilen wird ein Präparat in Tablettenform hergestellt.
Präparat 13 50 mg 5 Präparat 17 100 mg
Verbindung 1 200 mg Verbindung 11 500 mg
Cytidin Thymidin 330 mg
Tris(hydroxyme'.hyl)- 85 mg Laktose 40 mg
aminomethan (geeignete Menge) Maisstärke
destilliertes Wasser 5 ml (pro Ampulle) 1(1 Hydroxypropylmethyl- 30 mg
zellulose 1000 mg (pro Packung)
Bestandtelen wird eine
Aus den vorstehenden
parenterale Lösung hergestellt. Präparat 14
Verbindung 6 Cytosin Witepsol W-35
500 mg 555 mg 945 mg 2000 mg (pro Stück)
Aus den obiger. Bestandteilen wird ein Präparat in Granulatform hergestellt.
Aus den obigen Bestandteilen werden Suppositorien hergestellt.
Präparat 15
Präparat 18
Verbindung 1 Thymidin
Tris(hydroxymethyl)-aminomethan destilliertes Wasser
Verbindung 5 Thymidin Laktose
kristalline Zellulose Magnesiumstearat
100 mg 100 mg
70 mg
27 mg 3 mg 300 mg (pro Kapsel)
100 mg 2öö mg
170 mg
(geeignete Menge) 5 ml (pro Ampulle)
Aus den obigen Bestandteilen wird eine parenterale Lösung hergestellt.
\us den obigen Bestandteilen werden Präparate in Kapselform hergestellt.
Präparat 16
Verbindung 7
Thymidin
kristalline Zellulose
Magnesiumstearat
Talkum
Hydroxypropylmethyl-
zellulose
Präparat 19
Verbindung 6 Thymidin Witepsol W-35
50 mg 150 mg 35 mg
2 mg
3 mg
10 mg 250 mg (pro Tablette)
500 mg
350 mg 1150 mg 2000 mg (pro Stück)
Aus den obigen Bestandteilen werden Suppositorien hergestellt.
Die erfindup.gsgemäßen Antikrebszusammensetzungen wurden an Mäusen mit den folgenden Methoden getestet, um die akute Toxizität, die Antikrebswirkuiig und den therapeutischen Index festzustellen.
a) akute Toxizität
Es werden männliche Mäuse des Stammes ICR, die 22 ±1 g wiegen, verwendet, und zwar 5 Mäuse pro Versuchsgruppe. 5-Fluoruracil (1) und Uracilderivat (b) werden in den Mengen, wie sie in Tabelle 1 — 16 angegeben werden, in einer 5%igen Lösung von Gummi arabicum suspendiert, um eine Suspension herzustellen, die jeder Maus oral durch ein Röhrchen mit einer Dosis von 1 mg/100 g verabreicht wird. Die Mäuse werden über einen folgenden Zeitraum von 3 Wochen täglich auf Vergiftungserscheinungen, Körpergewicht und Sterblichkeit untersucht. Der LDso-Wert wurde nach der »Up-and-down«-Methode 3 Wochen nach der Verabreichung bestimmt Die Ergebnisse werden in den Tabellen 1 -16 angegeben.
b) Antikrebswirkung
Gewebeabschnitte (2x10*) von Sarcoma 180 werden auf dem Rücken männlicher Mäuse des Stammes ICR subkutan transplantiert (6 Mäuse in jeder Versuchsgruppe). 5-Fluoruracil (a) und Uracilderivat (b) in Mengen, wie sie in den Tabellen 1-16 angegeben werden, werden in einer 5%igen Lösung von Gummi arabicum suspendiert, um die Suspension zu erhalten. 24 Stunden nach der Transplantation und während der 7 Folgetage wird die Suspension jedem Tier 1 Mal täglich oral verabreicht Am 10. Tag nach der Transplantation wird der Tumor vom Körper entfernt und gewogen, um das Verhältnis des Durchschnittsgewichts {T) der Tumore der Gruppe, der die Zusammensetzung verabreicht wurde und das Verhältnis des entsprechenden Gewichts (c) in der Vergleichsgruppe (T/C) zu ermitteln. Die wirksame Dosis (LD»), die eine 50%ige Krebsunterdrückung bewirkt wird durch die Kurve Dosis/Wirkung aufgezeigt (T/C). Die Ergebnisse werden in den Tabellen 1-16 angegeben.
c) Therapeutischer Index
Die Werte LD5O und ED5O, die wie obensiehend erhalten wurden, werden verwendet um den therapeutischen Index (LDäi/EDso) zu bestimmen. Die Ergebnisse sind ebenfalls in den Tabellen 1 — 16 angegeben.
Tabelle I (b)/(a) (b)/(a) LD50 ED51, Therapeu 5 5-Fluor- (b)/(a) (b)/(a) (b)/(a) LD5U ED50 Therapeu
tischer Index uracil (a) tischer Index
MoI- Mol Verbin Mol Mol Mol
verhältnis
verhälmis verhältnis (mg/kg) (mg/kg) (LD50/EDmi) dung Nr. verhältnis verhältnis 0 (mg/kg) (mg/kg) (LDiO/ED;o)
(b) = Uridin 1
0 0 130 24 5,4 to 3 0 0 2 1000 112 8.9
5-Fhior- 1 t 110 19 5,8 0,5 0,5 20 961 88 10.9
uracil (a) 2 2 92 13 7,1 2 2 688 49 14,0
Verbin 20 20 85 11 7,7 10 10 563 39 14,4
dung Nr. 0 0
1
2
0 0,5 820 140 5,9 15 6 0 10 1021 73 13.1
I 0,5 2 794 129 6,2 1 0 845 53 15.9
2 10 635 55 11,5 2 1 790 42 18.8
10 0 529 36 14,7 20 2 525 26 20.2
0,5 10
U 2
10 		UlA 118 IX.8 Tabelle 3 0
5 0,5 0 1853 79 23,5 1
2 04 1235 49 25,2 (b) = Thymin 2
10 2 772 23 33,6 10
0 10 1260 60 21,0 25 5-Fluor- 0 LD<n ED,,, Therapeu
0,5 1200 49 24,5 uracil (a) 1 tischer Index
/ 2 920 33 27,9 Verbin 2
10 683 27 25,4 dung Nr. 10 (mg/kg) (mg/kg) <ι.π<,./ι·:η<,,>
0
0 1000 112 8,9 30 1 0,5 130 24 5.4
Il 0,5
2
10		 962
770
640		 97
71
47		 9,9
10,9
13,6		 2 120 15 8.0
0 1021 73 13,1 35 10 119 Il 10.8
1 945 43 22,0 54 8 6.8
2 815 31 26,3 5 820
340
283		 140
42
28		 5.9
8.1
10.1
2ü 597 29 20.6 (b) = Orotsäure 189 14 13.5
3 7 2224 118 18.8
40 5-Fluor-
uracil (a)		 822 32 25.7
6 (b) = 2'-Deoxyuridin 439 78 24,4
Verbin
dung Nr.		 291 14 20.8
5-Fluor- LD50 ED<„ Therapeu Il 1 1260 60 21.0
uracil (a) tischer Index 45 622 21 29,6
Verbin 433 14 30,9
Tabelle 2 dung Nr. (mg/kg) (mg/kg) (LD50/ED50) 363 12 30,3
3 1000 112 C.9
1 130 24 5.4 50 416 34 12,2
125 20 6,3 346 23 15.0
120 19 6,3 231 20 11,6
93 10 9,3 6 1021 73 13,1
5 820 140 5,9 55 830 48 17,3
808 82 9.9 537 27 19.9
635 37 17,2 324 14 23,1
471 28 16,8 Tabelle 4
7 2224 118 18,8 60
1853 81 22,9
1235
686 		41
22 		30,1
31,2
11 1260 60 21,0 65 LD50 ED50 Therapeu
tischer Index
1200 47 25,5
920 31 28,8 (mg/kg) (mg/kg) (LDso/EDso)
683 22 27.8 130 24 5.4
121 22 54
119 19 6,3
108 14 7,7
13
Fcri-.ctzung
Tabelle 6
14
5-Fluor- (b)Z(a) (b)Z(a) LD50 ED50 Therapeu
iiracil (a) tischer Index
Verbin Mol Mol
dung Nr. verhältnis verhältnis (mg/kg) (mg/kg) (LD50ZED50)
5 0 820 140 5,9
1 800 112 7,1
2 800 72 II.1
20 667 59 11.3
7 0 2224 118 18.8
I 2022 94 21.5
2 1780 80 22.3
20 1434 63 22.8
11 0 1260 60 21,0
1 1200 51 23.5
1 925 39 23.7
70 7S4 ^ ".8
3 0 1000 112 8.9
1 976 90 10,8
2 864 72 12.0
20 803 59 13,6
6 0 1021 73 13,1
1 1020 69 14.8
2 969 61 15,9
20 806 46 17,5
Tabelle 5
(b) = 5-Bromuracil
5-Fluor- LD51, ED<„ Therapeu
uracil (a) tischer Index
Verbin-
dung Nr. (mg/kg) (mg/kg) (LD5O/ED5O)
(b) = 5-Brom-2'-deoxyuridin
IKiKiI (a)
Verbin
:b)Z(a) LD50 tD5n Therapeu
tischer Index
VIoI-
/erhältnis		 (mgZkg) (mgZkg) (LD50ZED<n)
0 130 24 5,4
0.5 127 16 7,9
2 130 13 10,0
10 74 7 10,6
0 820 140 5,9
1 567 54 10,5
2 252 24 10,5
10 168 17 12,9
0 2224 118 18.8
1 1538 46 33,4
2 1082 25 43,3
10 539 20 27.0
0 1260 60 21,0
1 1030 40 25,8
2 458 19 24,1
10 305 14 21,8
0 1000 112 8.9
1 694 43 16.1
2 308 19 16,2
10 206 18 11,4
0 1021 73 13,1
0,5 640 49 13.1
2 478 30 15,9
10 308 22 14,0
0.5
2
10
2
10
2
10
0,5
2
10
10
0.5
2
10
130
114
820 570 380 253
2224
1286
1170
930
1260
1080
720
479
1000 690 459 306
1021
745 575 412
24
17
12
140 55 26 23
118 46 36 29
60 48 22 19
112 60 29 19
73 39 26 21
5,4 6.7 7.3 7,0
5,9 10,4 14,6
18,8 28,0 32,5 32,1
21,0 22,5
32,7 25,2
8,9 11,5 15,8 16,1
13,1 19,1 22,1 19.6
Tabelle 7
(b) = 5-Joduracil
LD
50
5-Fluor- (b)Z(a) uracil (a)
Verbin- MoI-
dung Nr. verhältnis (mgZkg)
ED5
Tr-.rapeutiscner Index
(mgZkg) (LD50ZED50)
5
bO 7
b5 11
1 2 5
1 2 5
0 1 2
0 1 2
13U 24 5,4
110 14 7,9
106 9 11,8
54 7 7,7
820 140 5,9
302 32 9,4
168 17 9,9
112 12 9,3
2224 118 18,8
982 29 33,9
654 17 38,5
436 14 31,1
1260 60 21,0
542 24 22,6
346 16 21.6
9ή4 11 33 1
15
16
Fortsetzung
5-FIuoruracil (a)
Verbin- Moldung Nr. verhältnis
LD50
EDso
Therapeutischer Index
5-Fluoruracil (a)
Verbin-5 dung Nr. LD50
ED
'50
Therapeutischer Index
Molverhältnis
(mg/kg) (mg/kg) (LD50ZED50)
{mg/kg) (mg/kg) (LD50ZED50)
0 1 2
0 1 2
Tabelle 8
(b) = l-(2-Tetrahydrofuryl)uracil
1000 112 8,9
362 29 12,5
202 19 10,6
134 15 8,9
1021 73 13,1
467 26 18,0
380 17 22,4
194 11 17,6
10
15
5-Fluor (b)/(a) (b)/(a) LD50 ED«,, Therapeu 25
uracil (a) tischer Inc'jx
Verbin MoI- Mol
dung Nr. verhältnis verhältnis (mg/kg) (mg/kg) (LDjo/EDs«)
1 0 0 130 24 5,4 30
1 1 126 19 6,6
2 2 120 14 8,6
10 S 79 11 7,2
5 0 820 140 5,9 35
1 678 99 6,8
2 565 38 14,9
10 377 34 11,1
7 0 2224 118 18,8 40
1 1483 63 23,5
2 894 32 27,9
5 563 21 26,8
Π 0 1260 60 21.0
1 800 37 21.6 45
2 730 18 40,6
10 501 14 35,8
3 0 ICOO 112 8,9
1 822 80 10,3 50
2 684 43 15,9
5 457 28 16,3
6 0 1021 73 13,1
1 874 51 17,1 55
2 650 29 22,4
5 535 18 29,7
Tabelle 9 bO
(b) = l-Acetyluracil
5-Fluoi- LD5,, ED<„ Therapeu
uracil (a) tischer Index h-
Verbin
dung Nr. (mg/kg) (mg/kg) <LD«o/ED5„)
1 130 24 5,4
91 17 5.4
82 13 6.3
58 10 5.8
0
1
2
5
0
1
2
5
0
1
2
5
0
1
2
5
1
2
5
820 499 333 222
2224
1354
797
396
1260 776 708 372
1000 608 406 270
1021
468 246
140 49 31 16
118 43 26 17
60 37 22 14 112 39 27 20
73 32 26 16
5,9 10,2 10,7
8,9
18,8 31,5 30,7 23,3
21,0 21,0 32,2 26,7
8,9 15,6 15,0 13,5
13,1 21,9 18,0 15,4
Tabelle
(b) -- 3-Benzoyluraciä
5-Fluoruracil (a)
Verbindung Nr.
LD50
ED
50
Therapeutischer Index
Molverhältnis
(mg/kg) (mg/kg) rLD5n/ED;,,)
10
2
10
0
I
2
10
10
10
0
1
2
10
130
120
96
71
820 746 621 509
2224
1839
1263
764
1260
1180
944
688
1000 900 549 311
1021 768 663 448
24
18
12
140 98 37 30
118 68 49
23
60
45 27 22
112 78 33 24
73 42 32 25
5,4 6,7 8,0 7,9
5,9
7.6
16,8
17.0
18,8 27,0 25,8 33.2
21.0 26,2 35.0 31.3
8,9 11.5 16.6 13.0
13.1
18.3 20J 17.9
308 121/248
17
Tabelle U
(b) = 1-CyclohexylcarbamoyluraciI
5-Fluor- (b)/(a) LD50 ED50 Therapeu
uracil (a) tischer Index
Verbin Mol
dung Nr. verhältnis (mg/kg) (mg/kg) (LDjo/EDjo)
1 0 130 24 5,4
0,5 115 18 6,4
2 108 16 6,8
5 94 11 8,5
5 0 820 140 5,9
0,5 771 113 6,8
2 643 55 11,2
5 428 36 11,9
7 0 2224 118 18,8
0,5 !822 80 1-1 β
2 1012 41 24,5
5 638 27 23,6
11 0 1260 60 21,0
0,5 1100 45 24,4
2 937 36 26,0
5 566 27 21,0
3 0 1000 112 8,9
0.5 940 90 10,4
2 782 43 18,2
5 520 29 17,9
6 0 1021 73 13.1
0,5 833 55 15,1
2 694 46 15,1
5 576 33 17,5
Tabelle 12
(b) = l-n-Hexylcarbamoyluracil
50
5-Fluor- (b)/(a) LD
uracil (a)
Verbin- Mol-Jung Nr. verhältnis (mg/kgl
0 1
20
0.5 2 10
0 0.5
2
10
(I
0.5
140 127 116
48
876 876 584 443
2224
2224
1482
988
1260
1260
1145
954
ED5
(mg/kg)
28 19 12,5 8
134 112
52
43
128 96
44 38
62 58
37 32
Therapeutischer Index
5,0 6,7 9,3 6.0
6,5
7.8
10,3
11,3
17,4 23.2 33.7 26.0
20,3 21,7 30.9 29.8
5-FIuor- (b)/(a) 13 (b)/(a) 14 (b)/(a) LD50 EDj0 Therapeu
uracil (a) (b) = Cytosin (b) = Cytidin tischer Index
Verbin Mol 5-Fiüöf- Mol 5-Fluor- Mol
5 dung Nr. verhältnis uracil (a) verhältnis uracil (a) verhältnis (mg/kg) (mg/kg) (LD5OZED50)
3 0 Verbin 0 Verbin 0 1000 128 7,8
2 dung Nr. 1 dung Nr. 1 1000 94 10,6
5 1 2 I 2 667 67 10,0
10 20 20 20 296 36 8,2
6 0 0 1021 73 13,1
1 1 928 59 15,7
2 5 2 844 41 20,6
15 10 20 469 28 16,8
Tabelle 0
20 0,5
7 2 LD50 ED50 Therapeu
10 tischer Index
25 0 (mg/kg) (mg/kg) (LD5o/ED5o)
I 140 28 5,0
11 2 140 21 6,7
10 127 16 7,9
30 0 52 6 8,6
2 876 134 6,5
3 5 876 108 8,1
20 820 66 12,4
35 0 276 27 10,2
1 2224 128 17,4
6 2 2224 106 21,0
10 2022 79 25,6
1225 67 18,2
40
Tabelle 1260 62 20,3
1260 54 23,3
1145 39 29,4
803 33 24,3
45 1000 128 7,8
909 101 9,0
826 73 11,3
252 29 8,7
50 1021 73 13,1
1021 56 18,2
1021 41 24,9
639 24 26.6
55
LD5n ED50 Therapeu
60 tischer Index
(mg/kg) (mg/kg) (LD,fl/ED5„)
65 140 28 5,0
140 20 7,0
117 14 8.4
47 6 7.8
19
20
Fortsetzung
5-Fluor- (b)/(a) LD30 ED50
uracil (a)
Verbin- Moldung Nr. verhältnis (nig/kg) (mg/kg)
Therapeutischer Index 5-Fluoruracil (a)
Verbindung Nr.
20
0,5
2
10
876
876
796
266
2224
2224
1838
817
134 98 70 28
128
113
71
58
6,5
8,9
11,4
9,5
17,4 19,7 25,9 14,1
11 O 1260 (b) = 2'-Deoxycytidin (b)/(a) LD50 62 20,3
1 1260 5-Fluor- 56 22,5
2 1050 uracil (a) MoI- 41 25,6
10 795 Verbin verhaltnis (mg/kg) 34 23,4
3 0 1000 dung Nr. 0 140 128 7,8
2 910 1 1 140 99 9,2
5 758 2 127 58 13,1
20 225 20 71 29 7,8
6 0 1021 0 876 73 13,1
1 1021 5 1 876 58 17,6
2 928 2 795 39 23,8
10 773 20 334 34 22,7
Tabelle 15 0 2224
7 0,5 2224
2 2224 ED50 Therapeu
10 1671 tischer Index
(mg/kg) (LD50/ED50)
28 5,0
23 6,1
17 7,5
11 6,5
134 6,5
102 8,6
69 11,5
39 8,6
128 17,4
116 19,2
78 28,5
64 26,1
(b)/(a) LD50
Molverhältnis
(mg/kg)
10
20
10
1260
1260
1145
868
1000
IGOO
909
334
1021 928 843 680
EDj0 Therapeu
tischer Indej
(mg/kg) (LDjo/EDjo)
62 20,3
53 23,8
41 27,9
38 22,8
128 7,8
104 9,6
73 12,5
38 8,8
73 13,1
59 15,7
47 17,9
34 20,0
Tabelle 16 (b)/(a) LD<0 ED50 Therapeu-
(b) = Thymidin liscner Index
5-Fluor- Mol
uracil (a) verhältnis (mg/kg) (mg/kg) (LD5O/ED5O)
Verbin 0 130 24 5,4
dung Nr. 0,5 125 22 5,7
1 2 125 20 6,3
10 83 19 4,4
0 820 140 5,9
2 636 94 6,8
5 5 424 42 10,1
IO 339 40 8,5
0 2224 118 18,8
2 1779 79 22,5
7 5 1170 46 25,4
20 1050 41 25,6
0 1260 60 21,0
1 800 39 20,5
II 2 659 28 23,5
20 498 22 22,6
0 1000 112 8.9
I 776 75 10,3
3 2 516 34 15,2
20 412 32 12,9
0 1021 73 13,1
0,5 963 67 14,4
6 2 886 63 14,1
10 639 60 10,7

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1, Antikrebs-Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß diese aus einem 5-Fluoruracil (a) und einem Uracil-Derivat (b) sowie üblichen Träger- und Hilfsmaterialien besteht, wobei das 5-Fluoruracil (a) die Formel
DE2912112A 1978-03-27 1979-03-27 Antikrebs-Präparat Expired DE2912112C2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL59083A (en) * 1979-01-10 1983-12-30 Israel Marcus Pharmaceutical composition containing thymidine and a salicyclic acid derivative as a solubilizing agent therefor
JPS5735516A (en) * 1980-08-11 1982-02-26 Yamasa Shoyu Co Ltd Agent for increasing radiosensitivity or agent for increasing effect of substance having activity similar to radiation
KR860001865B1 (ko) * 1983-05-23 1986-10-24 다이호야꾸힝 고오교 가부시끼가이샤 2'-데옥시-5-치환 우리딘 유도체의 제조방법
US4864021A (en) * 1984-10-30 1989-09-05 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5-fluorouracil derivatives
NL8700366A (nl) * 1987-02-13 1988-09-01 Stichting Rega V Z W Combinatie van fu met bvdu als middel tegen adenocarcinoom.
ES2091941T3 (es) * 1990-09-07 1996-11-16 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Potenciador del efecto antineoplasico y agente antineoplasico.
AU8388198A (en) * 1997-08-21 1999-03-08 Basf Aktiengesellschaft Use of uridine to counter 5-fluorouracil toxicity
JPH11116564A (ja) * 1997-10-09 1999-04-27 Otsuka Chem Co Ltd クロモン誘導体
US6005098A (en) * 1998-02-06 1999-12-21 Hoffmann-La Roche Inc. 5'deoxycytidine derivatives
US20030134003A1 (en) * 2001-10-09 2003-07-17 Medigreen Biotechnology Inc. Method of using geranium oil and sophora root extracts as a supporting composition in cancer treatments
WO2009111868A1 (en) * 2008-03-11 2009-09-17 University Health Network Method of treating cancer using a neuropeptide y 5r (np y5r) antagonist
ITMI20120921A1 (it) * 2012-05-28 2013-11-29 Fond Istituto Italiano Di Tec Nologia 45 Inibitori della ceramidasi acida e loro usi come medicamenti

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2814202C2 (de) * 1977-04-05 1985-12-19 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio/Tokyo Verwendung von Uracilderivaten zur Bekämpfung von Krebs oder krebsartigen Erkrankungen
US4481203A (en) * 1977-04-05 1984-11-06 Taiho Pharmaceutical Company, Limited Composition containing 1-(n-hexylcarbamoyl)-5-fluorouracil and uracil
US4328229A (en) * 1978-03-29 1982-05-04 Taiho Pharmaceutical Company Limited Anti-cancer composition for delivering 5-fluorouracil to cancer tissues
JPS5735516A (en) * 1980-08-11 1982-02-26 Yamasa Shoyu Co Ltd Agent for increasing radiosensitivity or agent for increasing effect of substance having activity similar to radiation
JPS5767518A (en) * 1980-09-17 1982-04-24 Yamasa Shoyu Co Ltd Radiosensitizing agent or agent for increasing effect of radiomimetic substance

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