DE2723450A1 - Uracilderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
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- C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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Description
8000 München 80
iHdh-enhn-SU. 22, TeL (089) 4724fl
2 4. Mai 1977
RAN 4060/82
1-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil ist eine bekannte
Verbindung mit cytostatischer Wirkung und geringer Toxizität (Doklady Akademii Nauk SSSR, 176, 332-335 (1967)). Die Verbindung
ist bisher jedoch nur als Racemat bekannt, da die bisherigen Verfahren zu ihrer Herstellung nicht stereospezifisch
sind (siehe z.B. U.S. Patentschrift No. 3 635 946, belgische Patentschrift No. 807 556 und japanische Patentanmeldung
Uo. 116079/1973) und sich das Racemat wegen fehlender geeigneter saurer oder basischer Substituenten im Molekül nicht
leicht in die optischen Antipoden spalten lässt. Auch die enzymatische Spaltung des Racemates mit Glykosidasen erwies
sich wegen geringer Spezifität als nicht geeignet zur Herstellung des Antipoden in reiner Form, abgesehen von der Tatsache,
dass dabei eines der beiden Anomeren verlorengeht.
Die vorliegende Erfindung betrifft nun die beiden optisch aktiven Antipoden der genannten Verbindung, wobei der
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Gm/ 16. 3.1977
(21S)-Antipode bevorzugt ist. Weiterhin betrifft die Erfindung
ein Verfahren zu deren Herstellung, das sich aber auch zur Herstellung von racemischem 1-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil
eignet. Das erfindungsgemässe Verfahren ist auch dadurch vorteilhaft, dass die Ausgangsstoffe aus einem sonst wertlosen
Nebenprodukt, nämlich dem bei der Herstellung von Fluoruracildesoxyuridin anfallenden a-Anomeren zugänglich sind.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,
dass man racemisches oder, vorzugsweise, optisch aktives 1-(2,3-Dihydro-2-furyl)-5-fluoruracil hydriert.
Die Hydrierung kann in an sich bekannter Weise, entweder in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, vorzugsweise
Palladium auf einem geeignetem Träger wie Kohle, oder mit Raney-Nickel, in einem inerten organischen Lösungsmittel,
wie einem Aether, Ester oder Alkohol, vorgenommen werden. Als bevorzugtes Lösungsmittel dient Aethanol, wobei man
entweder bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur -zweckmässigerweise der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches- und unter Normaldruck oder auch unter erhöhtem
Wasserstoffdruck arbeiten kann. Dass die Hydrierung sich
selektiv durchführen lässt, ohne dass der Fluoruracilteil des Moleküls tangiert wird ,war angesichts der relativ grosser»
Labilität des Fluoratoms überraschend.
Das erhaltene, je nach Ausgangverbindung racemische oder optisch aktive Endprodukt kann in einfacher Weise aus
dem Reaktionsgemisch isoliert und unter Anwendung der üblichen Reinigungsverfahren, am einfachsten durch Umkristallisation,
in reiner Form dargestellt werden.
Die Ausgangsverbindung, racemisches oder optisch aktives 1-(2,3-Dihydro-2-furyl)-5-fluoruracil, kann dadurch hergestellt
werden, dass man eine Verbindung der Formel
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R2OOC
Λ in
worin R Hydroxy oder eine Abgangsgruppe und
R2 Wasserstoff, Niederalkyl, Arylniederalkyl
oder Aryl darstellen,
die als Racemat oder in Form eines optischen Antipoden vorliegen kann, einer decarboxylierenden 0-Eliminierung unterwirft.
Verbindungen der Formel R2OO(
in denen R eine Abgangsgruppe und
R Wasserstoff, Niederalkyl, Arylniederalkyl oder Aryl darstellen, sind neue Verbindungen und ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Unter einer Abgangsgruppe sind solche Reste zu verstehen, die durch Abwandlung einer Hydroxyfunktion entstehen,
beispielsweise indem diese in eine Acyloxyfunktion,vorzugsweise
in eine Alkyl- oder Arylsulf onyloxyfunktion oder einen Phosphorsäurester übergeführt wird, und die leicht eliminiert
werden können.
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Der Ausdruck Niederalkyl umfasst Alkylreste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wobei Methyl und Aethyl bevorzugt
sind, während Beispiele für Aryl Phenyl und durch Halogen oder Nitro substituiertes Phenyl sind. Eine bevorzugte
Arylniederalkylgruppe ist Benzyl.
Untergruppen von Verbindungen der Formel III sind
Verbindungen der Formeln III-l, III-2 und III-3, in denen
1 · 2'
R eine Abgangsruppe und R Niederalkyl, Arylniederalkyl oder Aryl darstellen. Das Reaktionsschema I gibt eine Uebersicht
über die Herstellung von 1-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil aus der bekannten Verbindung III-l bzw. IV. Die Strukturformeln
sollen die Verbindungen sowohl in Form ihrer Racemate wie in optisch aktiver Form umfassen. Die gewellte Bindung in
den Formeln soll andeuten, dass die Verbindungen als Racemat bzw. als Anomerengemisch oder in optisch aktiver Form vorliegen
können. Ausgend von (R)- bzw. D- bzw. ß-5-Fluor-2'-desoxyuridin
erhält man (R)- bzw. D- bzw. /3-1- (2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil.
Das entsprechende (S)- bzw. L- bzw. a-5-Fluor-2'-desoxyuridin
führt zum (S)- bzw. L- bzw. a-l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Herstellung von 1-(2,3-Dihydro-2-furyl)-5-fluoruracil (II) geht man von
1- (5-Carboxy-4-hydroxy-2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil (III-l) aus und unterwirft diese Verbindung einer decarboxylierenden
Dehydratisierung. Dies kann dadurch erfolgen, dass man die Verbindung in Dimethylformamid in Gegenwart eines
Dimethylformamid-dinierderalkylacetals, vorzugsweise des Dimethylformamid-dineopentylacetals, auf eine Temperatur von
etwa 50-120° erwärmt.
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ReaktionsBchema I
HO-CH2
HOOC
5-Fluor-2'-desoxyuridin
R2OOC
R2OOC
ι« Ö
111—3
l_(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil
I 709850/0850
Die Verbindung der Formel II kann aber auch aus einer
Verbindung der Formel III-2 bzw. III-3 hergestellt werden. Die 4'-Hydroxygruppe einer Verbindung der Formel III-2, die
in bekannter Weise durch Veresterung von 1-(5-Carboxy-4-hydroxy-2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil
beispielsweise mit einem Niederalkyl-, Arylniederalkyl- oder Arylhalogenid
erhalten werden kann ,wird zweckmässigerweise zunächst in eine gute Abgangsgruppe übergeführt, was durch Umsetzung
mit einem Säurederivat, vorzugsweise einem Sulfon- oder Phosphorsäurederivat,insbesondere einem Alkyl- oder Arylsulfochlorid
wie Methan-, Benzol- oder p-Toluolsulfochlorid,
in an sich bekannter Weise, d.h. in wasserfreiem Medium, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, vorzugsweise
Pyridin oder Chinolin, bei einer Temperatur zwischen ca.
-15° und +30°, vorzugsweise bei Zimmertemperatur, erfolgen kann. Durch Erwärmen der erhaltenen Verbindung der Formel
III-3 in leicht basischem Medium, vorzugsweise in wässrigem Pyridin, in Gegenwart von Natriumhydrogencarbonat,erhält
man die Verbindung II, wobei als Zwischenprodukt wahrscheinlich zunächst das Carboxylatanion der Formel
-4
gebildet wird.
Die optisch aktiven Tetrahydrofuryl-fluoruracile, d.h.
(21R)- und (21S)-l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil, weisen
cytostatische Wirkung auf. Dabei hat sich herausgestellt, dass
der S-Antipode etwas stärker wirksam und weniger toxisch ist, was überraschend ist, da in der Zuckerreihe derartige Verbin-
- Tr—
düngen mit L-a-Konfiguration praktisch inaktiv sind, auch wenn
deren D-0-Antipoden gute Aktivität zeigen. Auch das ebenfalls Gegenstand der Erfindung bildende l-(2,3-Dihydro-2-furyl)-5-fluoruracil
ist, sowohl in racemischer wie in optisch aktiver Form cytostatisch aktiv. Diese Verbindungen können zur Behandlung
von Karzinomen des Magens, des Dickdarms, des Reetums und Oesophagus verwendet werden. Bei oraler Applikation kommen
beim Erwachsenen Dosierungen von 800-1200 mg, über den Tag verteilt, in Betracht. Bei Dauerinfusion kommen Dosierungen
von 20 mg/kg/Tag in Betracht.
Diese Verbindungen können daher als Heilmittel, in Form pharmazeutischer Präparate mit direkter oder verzögerter
Freigabe des Wirkstoffs in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten
organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke,
Magnesiumstearat, Talk, pflanzlichen Oelen, Polvalkvlenglykolen,
Vaseline, usw. verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees,
Suppositorien, Kapseln; in halbfester Form, z.B. als Salben;
oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert
und bzw. oder enthalten weitere Hilfsstoffe, wie Konservierungs-,
Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel·, Mittel zur geschmacklichen Verbesserung, Salze zur Veränderung des
osmotischen Druckes oder Puffersubstanzen. Die Herstellung
der pharmazeutischen Präparate kann in der jedem Fachmann geläufigen Weise erfolgen.
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Eine Lösung von 15 g (21R)-1-M-Hydroxy-S-hydroxymethyl-2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil
(3-5-Fluor-2'-desoxyuridin) und 5,5 g Natriumhydrogencarbonat in 1,5 1 destilliertem Wasser
wurde nach Zusatz von 8,0 g Platinmohr (frisch hergestellt aus 10 g PtO2 durch katalytische Hydrierung in wässriger Suspension)
unter Rühren und Einleiten von Sauerstoff 16 Stunden auf 80 (Oelbadtemperatur) erwärmt. Es wurde nochmals Natriumhydrogencarbonat
(0,5 g) zugesetzt und die Oxidation solange fortgesetzt, bis sich kein Ausgangsmaterial mehr in der Lösung
nachweisen liess (Prüfung durch Dünnschichtchromatographie an
Kieselgel), was nach etwa 48 Stunden der Fall war. Das Reaktionsgemisch wurde auf 20° abgekühlt, der Katalysator
abgenutscht und die Lösung auf 200 ml eingeengt. Diese Lösung
wurde über eine Säule, enthaltend 300 ml Amberlite IRC-120
(H -Form), gegeben, wodurch das Natriumsalz in die freie übergeführt wird. Es wurde mit Wasser nachgewaschen, das
Eluat bei 40° unte
und lyophilisiert.
und lyophilisiert.
(H -Form), gegeben, wodurch das Natriumsalz in die freie Säure
wi
Eluat bei 40° unter vermindertem Druck auf 200 ml eingeengt
Eluat bei 40° unter vermindertem Druck auf 200 ml eingeengt
Die erhaltenen 12,7 g schneeweissen (21R)-1-(5-Carboxy-4-hydroxy-2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracils
wurden ohne weitere Reinigung zusammen mit 250 mg p-Toluolsulfonsäure in 380 ml
absolutem Methanol 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der beim Abkühlen auf 20° gebildete Niederschlag wurde abgenutscht, mit
Methanol gewaschen und getrocknet. Nach Aufarbeitung der Mutterlauge wurden insgesamt 11,2 g (21R)-1-(5-Carbomethoxy-4-hydroxy-2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil,
Smp. 250-252° (Zers.), erhalten.
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In zu Beispiel 1 analoger Weise wurden 16,7 g (21S)-I-(4-Hydroxy-5-hydroxymethyl-2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil
(a-5-Fluor-2'-desoxyuridin) in 13,8 g (21S)-1-(5-Carboxy-4-hydroxy-2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil
übergeführt. 8,0 g dieser Verbindung wurden, ebenfalls in Analogie zu der in Beispiel 1 beschriebenen Methode, zu 4,9 g (21S)-I-(5-Carbomethoxy-4-hydroxy-2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil,
Smp. 173-174°, verestert.
Zu einer Lösung von 15,2 g (2'R)-1-(5-Carbomethoxy-4-hydroxy-2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil
in 300 ml Pyridin wurden bei Raumtemperatur und unter Rühren 7,6 ml Methansulf ochlorid in 100 ml Benzol zugetropft. Das Reaktionsgemisch
wurde 48 Stunden stehengelassen, unter vermindertem Druck bei 40° eingeengt, der Rückstand mit 300 ml Eiswasser versetzt und
das erhaltene Gemisch nach zweistündigem Rühren mit Methylenchlorid (1 χ 500 ml, 2 χ 100 ml) extrahiert. Die vereinigten
Extrakte wurden mit kalter 1 N Schwefelsäure und anschliessend mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand
wurde mit wenig kaltem Methylenchlorid gewaschen und lieferte 10,6 g kristallines (21R)-1-(5-Carbomethoxy-4-methylsulfonyloxy-2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil,
Smp. 145-147°, wobei aus der Mutterlauge weitere 2,5 g isoliert werden konnten.
In Analogie zu der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise wurden aus 3,2 g (2'S)-1-(5-Carbomethoxy-4-hydroxy-2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil
in 60 ml Pyridin 2,1 g (21S)-I-(5-Carbomethoxy-4-methylsulfonyloxy-2-tetrahydrofuryl)-5-
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- «Γ ■
fluoruracil, Smp. 188-189° (aus Methanol), erhalten,
1,0 g (21S)-1-(5-Carboxy-4-hydroxy-2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil
wurde in 40 ml Dimethylformamid mit 3,5 ml Dimethylformamid-dineopentylacetal 10 Stunden auf dem
Dampfbad erhitzt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit 50 ml Essigester extrahiert,
der Extrakt wiederum eingedampft und der Rückstand mit 20 ml Isopropanol digeriert. Nach Umkristallisation des Rückstandes
aus Essigester/n-Hexan wurden 0,58 g (21S)-1-(2,3-Dihydro-2-furyl)-5-fluoruracil
erhalten, Smp. 183-184°, [al^5 = +170°
(Aethanol, c = 0,5).
Nach der in Beispiel 5 beschriebenen Methode wurden
aus 1,0 g (2'R)-1-(5-Carbomethoxy-4-hydroxy-2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil
0,53 g (2'R)-1-(2,3-Dihydro-2-furyl)-5-fluoruracil
erhalten, Smp. 174-175° (aus Essigester/n-Hexan, [a]p5 = -205,4° (Methanol, c = 0,5).
£in Gemisch aus 1,0 g (21S)-1-(5-Carbomethoxy-4-methylsulfonyloxy-2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil
und 0,5 g Natriumhydrogencarbonat in 20 ml Pyrimidin und 10 ml Wasser wurde 20 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Die Lösung wurde
dann unter vermindertem Druck zur Trockne gebracht, wobei die letzten Spuren Wasser durch wiederholtes Eindampfen mit einem
azeotropen Gemisch aus Aethanol und Benzol entfernt wurden. Der Rückstand wurde mit 100 ml Aethanol ausgekocht, abfiltriert
und mit Isopropanol digeriert. Man erhielt 0,18 g kristallines
(21S)-I-(2,3-Dihydro-2-furyl)-5-fluoruracil, Smp. 183-184°
25
(aus Essigester/n-Hexan), [α] = +169 (Aethanol, c = 0,5).
(aus Essigester/n-Hexan), [α] = +169 (Aethanol, c = 0,5).
70985070850
Nach der in Beispiel 7 beschriebenen Methode wurden aus 1,0 g (21R)-I-(5-Carbomethoxy-4-methylsulfonyloxy-2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil
0,16 g (21R)-1-(2,3-Dihydro-2-furyl)-5-fluoruracil
erhalten, Smp. 174-175° (aus Essigester/n-Hexan), [α]_ = -205° (Methanol, c = 0,5).
Beispiel 9
Herstellung von (21S)-1-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil.
Herstellung von (21S)-1-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil.
Methode A:
Eine Lösung von 1,0 g (21S)-1-(2,3-Dihydro-2-furyl)-5-fluoruracil
in 100 ml Aethanol wurde unter Erhitzen zum Rückfluss in Gegenwart von 200 mg neutralgewaschenem
Raney-Nickel hydriert. Der Katalysator wurde abgenutscht, die Lösung bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck eingeengt
und das auskristallisierte (2'S)-I-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil
getrocknet, Smp. 179-180°, [alQ = -50,4° (Aethanol, c - 0,5), Ausbeute: 0,73 g
Methode B:
1,0 g (21S)-I-(2,3-Dihydro-2-furyl)-5-fluoruracil
wurde in 100 ml Aethanol in Gegenwart von 50 mg 5%iger
Palladiumkohle unter Schütteln und Normalbedingungen (20°, Normaldruck) hydriert. Nach Aufnahme der theoretisch notwendigen
Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und die klare Lösung bei Raumtemperatur unter vermindertem
Druck eingeengt. Das ausgeschiedene, kristalline (21S)-I-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil
wurde getrocknet, Smp. 179-180°, [c
Ausbeute: 0,92 g
Ausbeute: 0,92 g
Smp. 179-180°, [a]*5 = -50,2° (Aethanol, c = 0,5)
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Nach den in Beispiel 9 beschriebenen Methoden wurden aus 1,0 g (21R)-1-(2,3-Dihydro-2-furyl)-5-fluoruracil 0,63 g
kristallines (21 R)-1-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil erhalten,
Smp. 168-170°, [a]^5 = +48,0° (Aethanol, c = 0,3).
Nach der in Beispiel 5 beschriebenen Methode wurden aus 2,0 g Anomerengemisch von (2'R,S)-1-(5-Carboxy-4-hydroxy-2-tetrahydrofurvl)-5-fluoruracil
1,16 g im wesentlichen racemisches (2'R,S)-1-(2,3-Dihydro-2-furyl)-5-fluoruracil erhalten,
Smp. 188-190° (aus Essigester/n-Hexan), [a]D = -17,7°
(Aethanol, c = 0,5), was bedeutet, dass die Reaktion leicht asymmetrisch verlief.
Nach der in Beispiel 7 beschriebenen Methode wurden aus
2,0 g Anomerengemisch von (2'R,S)-1-(5-Carbomethoxy-4-methylsulfonyloxy-2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil 0,81 g kristal
lines, im wesentlichen racemischen (2 1R,S)-1-(2,3-Dihydro-2-furyl)-5-fluoruracil
erhalten, Smp. 187-189 (aus Essigester/n-Hexan), [a]^5 = -11,8° (Aethanol, c = 0,5),
was bedeutet, dass die Reaktion leicht asymmetrisch verlief.
Beispiel 13
Herstellung von (2·R,S)-1-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil.
Herstellung von (2·R,S)-1-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil.
Nach den in Beispiel 9 beschriebenen Methoden wurden jeweils 2,0 g racemisches (2'R,S)-1-(2,3-Dihydro-2-furyl)-5-fluoruracil
selektiv zu racemischem (2■R,S)-1-(2-Tetrahydrofuryl)
-5-fluorcytosin, Smp. 168-169°, hydriert, wobei die
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Reaktion ganz leicht asymmetrisch verlief, [α]β = +3,2
(Aethanol, c = 0,5). "" *
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ORIGINAL INSPECTED
Claims (9)
- · ί ·..; ■■: vJ UPatentansprücheVerfahren zur Herstellung von 1-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil als Racemat oder in Form eines optischen Antipoden, dadurch gekennzeichnet, dass man racemisches oder optisch aktives 1-(2,3-Dihydro-2-furyl)-5-fluoruracil hydriert.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators durchgeführt wird.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung mit Raney-Nickel durchgeführt wird.
- 4. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man optisch aktives Ausgangsmaterial verwendet.
- 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsverbindung durch decarboxylierende 3-Eliminierung einer Verbindung der FormelR2OOC /IIIworin R Hydroxy oder eine Abgangsgruppe undR Wasserstoff, Niederalkyl, Arylniederalkyl oder Aryl darstellen,als Racemat oder in Form eines optischen Antipoden,herste11t.709850/0850ORlQtNAL INSPECTED
- 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 1- (5~Carboxy-4-hydroxy-2-tetrahydrofuryl) -5-fluoruracil als Anomerengemisch oder in Form eines optischen Antiooden in Dimethylformamid in Gegenwart eines Dimethylformamid-diniederalkylacetals erwärmt.
- 7. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten mit cytostatischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass man (21R)- oder (21S)-1-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich irr solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern vermischt und in eine geeignete Verabreichungsform bringt.
- 8. Pharmazeutische Präparate mit cytostatischer Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an (21R)- oder (21S)-I-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil.
- 9. (21R)-I-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil. 10. (2 1S)-I- (2-Tetrahydrofuryl) -5-f luoruracil.709850/0850
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