DE2541484B2 - 1α-Alkyl-1 β-(2-cyanäthyl)- 1,2,3,4,6,7,12,12b β-octahydroindolo [2,3-a] chinolizine - Google Patents
1α-Alkyl-1 β-(2-cyanäthyl)- 1,2,3,4,6,7,12,12b β-octahydroindolo [2,3-a] chinolizineInfo
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Description
NC — CIh- CII
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten
Gegenstand.
Gewisse pharmakologisch wertvolle, in der 1-Stellung
zweifach substituierte Indolo-chinolizin-derivate sind schon bekannt, es sind aus dieser Klasse der Verbindungen
besonders das Vincamin und seine Derivate hervorzuheben. Es wurden auch schon Verfahren zur
synthetischen Herstellung von solchen Verbindungen Deschrieben, vgl. z. B.: E. Wenkert und Mitarbeiter,
Journ. Am. Soc. 87, 1580 (1956); Szäntay, Szabo u. Kaiaus, Tetrahedron Letters 1973, 191. Es wurden aber
bisher keine Verbindungen von diesem Typ beschrieben, welche in der 1-Stellung neben der Alkylgruppe
durch eine Cyanäthylgruppe substituiert sind.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist weitgehend stereoselektiv: von den zwei möglichen stcreoisomeren
Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel I entsteht bei der Reduktion praktisch nur eine und zwar
jene Form, in welcher das Wasserstoffatom in der Abstellung und die Alkylgruppe in der 1 -Stellung in transKonfiguration
zueinander stehen.
In den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I ist die Alkylgruppe R
eine gerade oder verzweigte, 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe; als Beispiele
solcher Gruppen können die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Amyl-, Isoamyl-
und η Hexylgruppe genannt werden. Besonders vorteilhaft werden solche Verbindungen der allgemeinen
Formel I hergestellt, welche an der Stelle von R eine Äthyl- oder n-Butylgruppe enthalten.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel
II können gemäß der obigen Definition entweder der allgemeinen Formel Ha
(Ha)
worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, A ein Wasserstoffatom und B das
Anion X- einer Säure oder A ein Elektronenpaar und B H2O bedeuten, mit einem chemischen Reduktionsmittel
oder mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff reduziert, und gegebenenfalls anschließend die
in Form der freien Base erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I durch Umsetzen mit einer
Säure in ein Säureadditionssalz überführt bzw. aus dem als Säureadditionssalz erhaltenen Produkt die
Base der allgemeinen Formel I durch Behandlung mit einer stärkeren Base freisetzt, und gegebenenfalls
die in racemischer Form erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I bzw. ein Salz davon in die
optischen Antipode zerlegt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man ein komplexes Metallhydrid als
Reduktionsmittel einsetzt.
8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man Palladium/Aktivkohle oder
Raney-Nickel als Katalysator einsetzt.
NC-CH2-CH2
oder der allgemeine.! Formel Hb
N C — C111
(lib)
entsprechen; in diesen Formeln hat R die obige Bedeutung, während X~ das Anion einer beliebigen Säure bedeutet.
Die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel II kann mit beliebigen Reduktionsmitteln durchgeführt
werden, welche zum Sättigen der in dem Indolo-chinolizinium-Ringsystem
anwesenden Doppelbindung geeignet sind und dabei die Cyangruppe nicht angreifen. Zu diesem Zweck können sowohl chemische
Reduktionsmittel als auch katalytisch aktivierter Wasserstoff verwendet werden.
Als chemische Reduktionsmittel können besonders
die komplexen Metallhydride, vor allem die Borhydride, wie ζ. B. Natriumborhydrid oder Lithiumborhydrid,
aber auch Ameisensäure mit gutem Erfolg angewendet werden.
Unter den komplexen Metailhydriden wirken besonders die komplexen Borhydride selektiv. Die Reduktion
mit komplexen Borhydriden wird in einem, vom Gesichtspunkt der Reaktion inerten Lösungsmittel bzw.
Suspendierungsmittel, vorteilhaft in einem niederen aliphatischen Alkohol, wie in Methanol oder in wäßrigem
Methanol durchgeführt. Das komplexe Borhydrid wird in Oberschuß, zweckmäßig in einer 3- bis 1Ofach
molaren, vorteilhaft in einer etwa 6fach molaren Menge eingesetzt Der Reaktionszeit und der Reaktionstemperatur
kommt keine besondere Bedeutung zu; diese Faktoren sind in erster Linie von der Reaktionsfähigkeit
der eingesetzten Ausgangsstoffe abhängig. In allgemeinen wird die Reduktion etwa bei 0°C durchgeführt;
nach der Zugabe des Reduktionsmittel wird das Reaktionsgemisch etwa 30 Minuten bis 3 Stunden gerührt.
Bei einer vorteilhaften Ausführungsweise des erfindungsgemäßen Verfahrens wird so gearbeitet, daß man
eine Verbindung der allgemeinen Formel II (bzw. der allgemeinen Formeln Ha oder Hb) in einem niederen
aliphatischen Alkohol suspendiert, die Suspension auf etwa 0°C abkühlt und bei dieser Temperatur das komplexe
Borhydrid, vorteilhaft Natriuniborhydrid in kleinen Portionen zusetzt.
Das Reaktionsgemisch kann in an sich bekannter Weise, x. B. durch Ansäuern, Eindampfen, Lösen des
Rückstandes in Wasser, Versetzen mit Alkali, Extrahieren mit einem organischen Lösungsmittel und Eindampfen
des Extraktes erfolgen.
Außer den komplexen Metallhydriden kann auch Ameisensäure mit gutem Erfolg als chemisches Reduktionsmittel
eingesetzt werden. Man verwendet zweckmäßig 98— 100%ige Ameisensäure, in 2- bis 4fach, vorteilhaft
etwa 3fach molarer Menge; die Ameisensäure dient in diesem Fall zugleich als Reaktionsmedium. Die
Reduktion wird unter Erwärmen, etwa bei 80—120°C,
vorteilhaft bei 95-1000C Badtempeiatur, 10 bis 30,
vorteilhaft etwa 20 Stunden lang durchgeführt. Zweckmäßig wird dabei in einer inerten Atmosphäre, z. B. in
Stickstoff- oder Argonatmosphäre gearbeitet. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird dann in an sich bekannter
Weise, z. B. durch Verdünnen mit Wasser, Versetzen mit Alkali und Extrahieren erfolgen.
Wird die Reduktion mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff durchgeführt, so werden als Hydrierungskatalysatoren
besonders Metalle, wie Palladium-Platin, Nickel, Eisen, Kupfer, Cobalt, Chrom, Zink,
Molybdän, Wolfram, sowie deren Oxyde und Sulfide verwendet. Die Meiallkatalysatoren können z. B. so
hergestellt werden, daß man die stabilen Oxyde der Metalle unimittelbar im zur Reduktion der Verbindungen
der allgemeinen Formel II verwendeten Reaktionsgefäß mit Wasserstoff reduziert. Es können auch Katalysatoren,
welche aus binären Legierungen, durch Herauslösen des anderen Metalls mit einer Säure oder eine
Alkalilauge hergestellt wurden, wie z. B. Raney-Nickel verwendet werden. Die Katalysatoren können auch in
verwendet werden. Die Katalysatoren können auch in an inerte Trägerstoffe, z. B. auf Kohle, Siliciumdioxyd, Aluminiumoxyd,
Erdalkalisulfate oder Karbonate aufgetragener Form eingeheizt werden. Besonders vorteilhaft
werden im erfindungsgemäßen Verfahren Palladium-Aktivkohle oder Raney-Nickel als Katalysatoren eingesetzt,
gegebenenfalls sind aber — in Abhängigkeit von der Natur der Ausgangsstoffe und von den Reaktionsbedingungen — gute Ergebnisse auch mit anderen Katalysatoren
vom erwähnten Typ erzielbar.
Die katalytische Hydrierung wird in einem, vom Ge-")
sichtspunkt der Reaktion inerten Lösungsmittel, z. B.
in Wasser, Alkoholen, Äthylacetat, Dioxan, Eisessig oder in Gemischen solcher Lösungsmittel durchgeführt.
Besonders vorteilhaft werden niedere aliphatische Alkohole, z. B. Methanol, als Lösungsmittel verwendet.
ίο Wird Raney-Nickel als Katalysator verwendet, so wird
die Reduktion vorteilhaft in neutralem oder alkalischem Medium durchgeführt, während z. B. mit Platinoxyd-Katalysator
vorteilhaft in neutralem oder besonders in saurem Medium gearbeitet wird. Die Reaktionstempe-
·"> ratur der katalytischen Hydrierung sowie der angewendete Druck und die Reaktionszeit können in Abhängigkeit
von den Ausgangsstoffen in weiten Grenzen variieren, im allgemeinen kann aber die Hydrierung bei
Raumtemperatur und normalem Druck bis zum Ende
-'ο der Wasserstoffaufnahme durchgeführt werden. Die Wasserstoffaufnahme kann von etwa 10 Minuten bis
etwa 5 Stunden dauern. Das Reaktionsgemisch wird in an sich bekannter Weise, z. B. durch Filtrieren und Eindampfen
des Filtrats, aufgearbeitet.
-?"> Bei einer vorteilhaften Ausführungsweise der katalytischen
Reduktion wird so gearbeitet, daß man den vorher mit Wasser und mit dem bei der Hydrierung verwendeten
Lösungsmittel, vorteilhaft mit Methanol gewaschenen Katalysator, vorteilhaft Palladium-Ak:iv-
so kohle zuerst vorhydriert, dann die mit demselben Lösungsmittel,
vorteilhaft mit Methanol hergestellte Lösung der zu reduzierenden Verbindung der allgemeinen
Formel Il (bzw. der allgemeinen Formeln Ha oder lib)
zusetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur und bei
Γ) normalem Druck bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme
hydriert.
Das gewünschte Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel I wird bei dem Aufarbeiten des Reaktionsgemisches
meistens in kristalliner Form erhalten. Aber
κι auch in solchen Fällen, wenn das Produkt in Pulverform
isoliert wird, kann es aus den üblichen Lösungsmitteln,
z. B. aus niederen aliphatischen Alkoholen, zweckmäßig aus Methanol leicht umkristallisiert werden.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangs-
■n stoffe verwendeten Indolo-chinolizin-derivate der allgemeinen
Formel II sind ebenfalls neue, in der Literatur bisher nicht beschriebene Produkte. Sie können aus
den schon bekannten Verbindungen der allgemeinen Formel III
worin R die obige Bedeutung hat, durch Umsetzen mit
M) Acrylnitril hergestellt werden.
Die erfindungsgemäß hergestellten Indolo-chinolizidin-derivate der allgemeinen Formel I können durch
Umsetzung mit pharmazeutisch anwendbaren Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze übergeführt
h"> werden. Als Beispiele der zu diesem Zweck geeigneten
Säuren können anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, ferner organische
Carbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, GIy-
colsäure. Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure,
Salicylsäure, Benzoesäure, Alkylsulfonsäuren, wie Methansulfonsäure und Arylsulfonsäuren,
wie p-Toluolsulfonsäure erwähnt werden.
Die Salzbildung wird zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel, vorteilhaft in einem niederen aliphatischen
Alkohol, z. B. in Methanol durchgeführt; die freie Base der allgemeinen Formel I wird in diesem Lösungsmittel
gelöst und dann mit einer solchen Menge der entsprechenden Säure versetzt, daß das Reektionstemisch
eben angesäuert wird (bis etwa zum pH-Wert 6). Das sich aus dem Reaktionsgemisch ausscheidende Säurcadditionssalz
der Verbindung der allgemeinen Formel I kann durch Filtrieren isoliert werden. Gewünschtenfalls
können aus den erhaltenen Säureadditionssalzen die Basen der allgemeinen Formel I in einfacher Weise,
durch Umsetzen mit einer Base freigesetzt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und
können somit in der Form racemischen Gemischen oder von optischen Antipoden existieren. Die Produkte
des erfindungsgemäßen Verfahrens werden in der Form von racemischen Gemischen erhalten. Diese können
nach an sich bekannten Methoden in die optischen Antipode zerlegt werden; die Erfindung erstreckt sich
auch auf die Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die Verbindungen der allgemeinen Fonr el I werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in hohen Ausbeuten
und in reiner, gut identifizierbarer Form erhalten; die Elementaranalysen der erhaltenen Produkte
zeigen gute Übereinstimmung mit den berechneten Werten; die gemessenen infraroten Spektra und magnetischen
Kernresonanzspektra bestätigen eindeutig die durch die allgemeine Formel I dargestellte Struktur
dieser Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren pharmazeutisch anwendbare
Säureadditionssalze zeigen hohe vasodilatorische Aktivität, welche sich besonders in der starken Steigerung
der Gehirndurchblutung offenbart; einige dieser Verbindungen steigern aber auch die Durchblutung der
Extremitäten erheblich. Neben diesen starken Hauptwii kungen sind die vorübergehende Senkung des Blutdrucks
(für etwa 1 —2 Minuten) und die Steigerung der Herzfrequenz von untergeordneter Bedeutung.
Die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 wurden an mit
a-Chloralose-urethan narkotisierten Hunden untersucht
Die Durchblutung der Extremitäten wurde an der arteria femoralis gemessen, die Gehirndurchblutung
durch die Messung des Blutstromes in der arteria caro-Us interna ermittelt, während die Blutgefäßwiderstände
aus den entsprechenden Werten des Blutdrucks und der Durchblutung berechnet wurden.
Die zu prüfenden Verbindungen wurden intravenös, in Dosen von 1 mg/kg den Tieren verabreicht Die auftretenden
Veränderungen wurden prozentuell ausgewertet und die Durchschnitte der an je 6 Tieren erhaltenen
Werte wurden in der nachstehenden Tabelle I zusammengestellt.
Zum Vergleich wurden auch die mit der bisher als wirksamsten gefundenen verwandten Verbindung,
dem Apovincaminsäure-äthylester (ungarische Patentschrift Nr. 163 434) in derselben Weise erhaltenen
Untersuchungsergebnisse angegeben.
Die mit den Ziffern 1 bis 6 bezeichneten Spalten der Tabelle I haben die folgenden Bedeutungen:
1: Extremitätsdurchblutung,
2: Kreislauf-Widerstand in den Extremitäten.
3: Gehirndurchblutung,
4: Kreislauf-Widerstand im Gehirn,
5: Blutdruck,
6: Herzfrequenz.
Die durch Dosen von 1 mg/kg i. v. verursachten Veränderungen; Durchschnittswerte in %
| Verbindung 1 |
2 | 3 | 4 | 5 | b | l.l)-,(i an Mäusen (mg/kg), i. ρ |
|
| Apovincaminsäure- äthylester Formel I, R-C2H5 |
+ 58 + 53,8 |
-35 -38,4 |
+ 16 + 56,2 |
-20 -44,4 |
-28 -43.5 |
+ 14 + 43.5 |
161 540 |
| Formel I, R = n — GiHq | + 76,8 | -49.5 | + 44.9 | -30,2 | -11.1 | + 33,1 | oOO |
Aus den in der Tabelle I angegebenen Werten ist es ersichtlich, daß die neuen Verbindungen der allgemeinen
Formel I den Blutkreislauf in den Extremitäten ebenso stark bzw. um etwa 50% stärker, und den Gehirn-Blutkreislauf
mehr als dreifach so stark steigern, wie die zum Vergleich genommene bekannte Verbindung.
Die wirksamen Dosen der neuen Verbindungen sind zwischen etwa 0,3 mg/kg und 1—2 mg/kg bei intravenöser
und bei oraler Verabreichung; die in gegebenen Fällen erforderlichen Dosen können auf Grund der
Natur der Erkrankung, des Zustandes des Patienten und
der Erfahrungen des Arztes bestimmt werden.
Die erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 werden in der Therapie in
der Form von üblichen, zur parenteralen oder cnteralcn Verabreichung geeigneten Arzneimittelpräparaten verwendet.
Diese Präparate werden in an sich bekannter Weise, unter Verwendung von nicht toxischen, gegenüber
den Wirkstoffen inerten, festen oder flüssigen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen hergestellt. Als
Trägerstoffe können z. B. Wasser. Gelatine, Lactose. Stärke, Pektin, Magnesiumstearat, Stearin, Talk, pflanzliche
Öle, wie Erdnußöl, Olivenöl, Polyalkylenglykole, Vaseline verwendet werden. Die Präparate können in
fester Form als Tabletten, Dragees, Kapsulen, Pillen, Suppositorien, in flüssiger Form als wäßrige oder ölige
Injektionslösungen, Suspensicnen hergestellt werden. Die Menge des Trägerstoffes kann pro Dosierungseinheit etwa 25 mg bis 1 g betragen. Die Präparate
können gegebenenfalls auch übliche pharmazeutische Hilfsstoffe. 7. B. Konservierungsmittel. Stabilisiermitte!,
Netzmittel, Emulgiermittel, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Pufferstoffe, Geschmack- und
Aromastoffe enthalten. Die Herstellung der Präparate erfolgt nach den üblichen Methoden, z. B. durch Sieben
und Vermischen der Bestandteile, Granulieren und Pressen des Gemisches. Gegebenenfalls können die
Präparate auch sterilisiert werden.
Nähere Einzelheiten des Verfahrens zur Herstellung der neuen Verbindungen werden durch die nachstehenden
Beispiele veranschaulicht; es ist aber zu bemerken, daß die Erfindung in keiner Weise auf den Inhalt dieser
Beispiele beschränkt ist.
i Λ-Äthyi- i |J-(2-cyanäthyi)-1,2,3,4,6,7, J 2,i 2bp-octa- !
hydroindolo[2,3-a]chinolizin
1 g 5%iger Palladium-Aktivkohle-Katalysator wird mit destilliertem Wasser, dann mit Methanol gründlich
gewaschen, dann in wenig Methanol vorhydriert. Nach dem Aufhören der Wasserstoffaufnahme wird die Lösung
von 1,50 g (4,64 mMol) (1 -Äthyl- 1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indoloi2,3-a]chinolizinium-l-yl)-propionitril
in 150 ml Methanol zugesetzt, und das Gemisch wird bei
atmosphärischem Druck, bei Raumtemperatur hydriert. Die berechnete Menge von Wasserstoff (110 ml)
wird in etwa 15 Minuten aufgenommen. Nach dem Aufhören der Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator
abfiltriert, mit Methanol nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Als Rückstand werden 135 g
festes Produkt erhalten; dieses wird aus einer zwanzigfachen Menge Methanol umkristallisiert. Es werden auf
diese Weise 1,20 g kristallines 1 -Äthyl- 10-(2-cyanäthyl)-, 1,2,3,4,6,7,12,12b0-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin
■ (84,8% der Theorie) erhalten; F.: 228 bis 2290C.
■ (84,8% der Theorie) erhalten; F.: 228 bis 2290C.
Analyse für C20H2^N3 (307,42):
Berechnet: C 78,13, H 820, N 13,67%;
gefunden: C 7836, H 839, N 13,58%.
gefunden: C 7836, H 839, N 13,58%.
40
IR-Spektrum (KBr):
3370 cm -' (Indol NH)
2248 cm-1 (-CN)
3370 cm -' (Indol NH)
2248 cm-1 (-CN)
NMR-Spektmm (in Deuterochloroform):
τ = 2,09 (IH, Indol NH)
τ = 238-2.91 (4H. aromat. H)
τ = 638 (IH. Anellations-H)
τ = 9.13(3H, -CH3).
τ = 238-2.91 (4H. aromat. H)
τ = 638 (IH. Anellations-H)
τ = 9.13(3H, -CH3).
rote Kristalle gebildet werden. Die Kristalle (8,10 g) werden abgenutscht und aus 15facher Menge Methanol
umkristallisiert. Es werden auf diese Weise 7,30 g (1 -Äthyl-1,23,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizinium-1
-yl)-propionitril (79,4% der Theorie) erhalten; das kristalline Produkt schmilzt bei 122-123°C.
IR-Spektrum (KBr):
2280 cm-1 (-CN) l + )
1662UHdIeOeCm-1 ()C = N().
50
Der benötigte Ausgangsstoff wird folgendermaßen hergestellt:
10,0 g (28,5MoI) l-Äthyl-23,4,6,7,12-hexahydro-indolo[23-a]chinolizin-perchlorat
werden in 100 ml Dichlormethan gelöst, und dann werden zu der Lösung in Argon-Atmosphäre
langsam, unter fortwährendem Rühren 75 ml destilliertes Wasser und 20 ml 2 n-Natriumhydroxydlösung
zugesetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten weitergerührt, die organische Phase wird abgetrennt
und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrock- t,o
net Nach dem Filtrieren wird das Filtrat mit 10 ml frisch destilliertem Acrylnitril versetzt, das Gefäß wird
mit Argon durchgespült und bei Raumtemperatur 2 Tage stehengelassen. Die Lösung, deren Farbe sich inzwischen
wesentlich vertieft hat, wird dann in Argon- «,5
Atmosphäre, unter vermindertem Druck, bei 400C eingedampft
Das als Rückstand erhaltene dunkelrote öl wird mit 5 ml Methanol verrieben, wobei sofort orange-
1 »-.Äthyl·! J?-(2-cyanäthy!)-1,2,3,4,6,7,12,12bfl-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin
Die Suspension von 1,50 g (4,64 mMol) (1-Äthyl-1,2,3,
4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizinium-1 -yl)-propionitril
in 100 ml Methanol wird auf 0°C abgekühlt. Unter fortwährendem Rühren wird dann 1,0 g
(26,5 mMol) Natriumborhydrid in kleinen Portionen zugesetzt, wobei die Temperatur des Gemisches auch
während der Zugabe bei 00C gehalten wird. Nach Beendigung
der Zugabe wird das Gemisch noch eine Stunde gerührt, dann mit 5 η-Salzsäure auf den pH-Wert
3 angesäuert. Die saure Lösung wird im Vakuum auf 10 ml eingeengt. Die als Rückstand erhaltene
Suspension wird mit destilliertem Wasser verdünnt, dann durch Zugabe von 40%iger Natriumhydroxydlösung
unter Kühlen stark alkalisch gemacht (bis zum pH-Wert von 10—11) und mit Dichloräthan (zuerst 20 ml,
dann zweimal je 10 ml) ausgeschüttelt. Die vereinigten Dichloräthanextrakte werden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert, im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert.
Es werden auf diese Weise 1,20 mg 1 α-Äthyl-10-(2-cyanäthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b/3-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin
(84,8% der Theorie) erhalten; der Schmelzpunkt (228—229° C) und die übrigen Eigenschaften
des Produkts sind gleich, wie beim Produkt von Beispiel 1.
1 a-Ä thyl-10-(2-cyanäthyl)-123,4,6,7,12,12bj3-octahydroindolo[23-a]chinolizin
12,0 g (37,2 mMol) (l-Äthyl-U3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[23-a]chinolizinium-l-yl)-propionitriI
werden in 4,75 ml (5,78 g, 125 mMol) 98-100°/oiger Ameisensäure gelöst, und die Lösung wird in einer Argon-Atmosphäre
20 Stunden bei 95—100° C gehalten. Dann wird das saure Reaktionsgemisch mit 50 ml destilliertem
Wasser verdünnt und durch Zugabe von 40%iger Natriumhydroxydlösung unter Kühlen bis zum pH-Wert
von 10—11 alkalisch gemacht Das wäßrige Gemisch wird mit Dichloräthan dreimal (mit 50, 30 bzw.
20 ml) ausgeschüttelt, die vereinigten Dichloräthanextrakte werden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft Der feste Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert
Es werden auf diese Weise 9.05 g 1 α-Äthyl-10-(2-cyanäthyl)-1,23,4,6,7,12,12bj?-octahydroindolo[23-a]chinolizin
(79,2% der Theorie) erhalten. Das kristalline Produkt schmilzt bei 227—229°C; seine
Eigenschaften sind gleich wie bei dem Produkt von Beispiel 1.
1 a-n-Butyl-1 jH2-cyanäthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12j3-cctahydroindolo[2,3]chinolizin
0,8 g 5%iger Palladium-Aktivkohle-Katalysator werden mit destilliertem Wasser, dann mit Methanol gründlich
gewaschen und in 20 ml Methanol vorhydriert. Nach dem Aufhören der Wasserstoffaufnahme wird
die Lösung von 0,75 g (1,73 mMol) l-n-Butyl-l-(2-cyanäthyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizinium-perchlorat
in 600 ml Methanol zugesetzt. Die Hydrierung wird bei atmosphärischem Druck, bei Raumtemperatur
durchgeführt. Nach Aufnahme der berechneten Menge von Wasserstoff, was etwa 2 Stunden
dauert, hört die Wasserstoffaufnahme auf. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft und
der Rückstand aus 2 ml Methanol umkristallisiert. Es werden auf diese Weise 6,60 g l«-n-Butyl-l/J-(2-cyan-
äthyOl.WAej.l^nbjJoctahydroindolot^blchinoli
zin-perchlorat (79,6% der Theorie) erhalten; F.: 227 bis 229° C (Zersetzung).
^^yyO
hydroindolo[2,3-a]chinolizin
hydroindolo[2,3-a]chinolizin
2,15 g (5,97 mMol) l-n-Butyl-l-(2-cyanäthyl)-1,2,3,4, 6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-b]chinolizinium-perchlorat
werden in 750 ml Methanol aufgeschlämmt, die Suspension vird auf 00C abgekühlt und bei dieser
Temperatur mit 1,50 g (39.6 mMol) Natriumborhydrid in kleinen Portionen versetzt. Nach Beendigung der Zugabe
wird das Gemisch noch eine Stunde gerührt, dann mit 5 η-Salzsäure bis zum pH-Wert 3 angesäuert. Das
saure Gemisch wird im Vakuum auf 10 ml eingeengt, mit 200 ml Wasser verdünnt und unter Eiskühlung,
durch die Zugabe von 40%iger Natriumhydroxydlösung bis zum pH-Wert 10—11 alkalisch gemacht Das
wäßrige alkalische Gemisch wird mit Dichloräthan dreimal (mit 50, 30 bzw. 20 ml) ausgeschüttelt Die vereinigten
Dichloräthanextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum
eingedampft Der ölige Rückstand wird aus dem doppelten Volumen Äthanol kristallisiert Es werden
auf diese Weise 0,95 g l<x-n-Butyl-l/?-(2-cyanäthyl)-
(57,1% der Theorie) in Form von weißen Kristallen erhalten.
F.: 188-189°G
Analyse für C22H29N3 (335,48):
Berechnet: C 78,76, H 8,71, N 12,53%;
gefunden: C 78,98, H 8,72, N 12,34%.
gefunden: C 78,98, H 8,72, N 12,34%.
IR-Spektrum (KBr):
3395 cm-'(Indol NH)
2310 cm-'(-CN)
3395 cm-'(Indol NH)
2310 cm-'(-CN)
NMR-Spektrum (in Deuterochloroform):
= 1,97 (IH, Indol NH)
= 2,42-2,98 (4H, aromat. H)
= 9,12 (3H1-CH3)
= 2,42-2,98 (4H, aromat. H)
= 9,12 (3H1-CH3)
Der benötigte Ausgangsstoff wird folgendermaßen hergestellt:
5,0 g (13,3 mMol) l-n-Butyl-^Afi.A^-hexahydro-indolo[2,3-a]chinolizin-perchlorat
werden in 50 ml Dichloräthan aufgeschlämmt, dann wird die Suspension in Argon-Atmosphäre unter fortwährendem Rühren langsam
mit 50 ml destilliertem Wasser und mit 10 ml 2 n-Natriumhydroxydlösung versetzt. Nach weiteren 10
Minuten Rühren werden die Phasen getrennt und die organische Phase mit wasserfreiem Natriumcarbonat
getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das Filtrat mit 5,0 ml frisch destilliertem Acrylnitril versetzt, das Gefäß
mit Argon durchgespült und bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach drei Tagen wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft, das zurückbleibende
rote öl in 5 ml Methanol gelöst und mit 70%iger Perchlorsäurelösung
schwach (bis zum pH-Wert 6) angesäuert. Durch Kratzen der Gefäßwand wird die Ausscheidung
von Kristallen eingeleitet; das Gemisch wird zur weiteren Kristallbildung im Kühlschrank stehengelassen.
Die so erhaltenen gelben Kristalle werden abgenutscht und mit kaltem Methanol gewaschen. Es werden 4,20 g
kristallines Produkt erhalten, F.: 215—2200C. Dieses
rohe Produkt wird aus der fünffachen Menge von Methanol umkristallisiert; so werden 3,70 g reines 1-n-Bu-
tyl-1 -(2-cyanäthyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo-[23-a]chinolizinium-perchlorat
(64,1% der Theorie) in der Form von bei 224—226° C schmelzenden gelben
nadeiförmigen Kristallen erhalten.
Analyse für C22H28N3ClO4 (433,91):
Berechnet: C 60,87, H 6,50, N 9,68%;
gefunden: C 60,60, H 6,29, N 9,82%.
IR-Spektrum (KBr):
gefunden: C 60,60, H 6,29, N 9,82%.
IR-Spektrum (KBr):
3328 cm-i (Indol > NH);
2304 cm-' (-CN);
1625 cm-' <+)
1605cm-'(>C = N<).
Claims (6)
1. l«-Alkyl-lj3-(2-cyanäthyI)-l,2,3,4,6.7,12,12bjioctahydroindolo[2,3-a]chinolizine
der allgemeinen Formel I
NC-CH2—CH
worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, sowie deren Salze mit Säuren und
optische Antipoden.
2. 1 x-A thyl-1 ß-(2-cyanä thy))-1,2,3,4,6,7,12,12b£-
octahydroindolo[2,3-a]chinolizin.
3. 1 oc-n-Butyl-1 j?-(2-cyanäthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b0-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin.
4. lflc-Äthyl-ljS-(2-cyanäthyl)-l,2,3,4,6,7,12,12bj3-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin-perchlorat.
5. 1 Λ-n-Butyl-10-(2-cyanäthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bj3-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin-perchlorat.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man ein Indolo[2,3-a]-chinolizinderivat der allgemeinen Formel II
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