CS226159B2 - Method of preparing octahydroindoloquinolizine derivatives - Google Patents
Method of preparing octahydroindoloquinolizine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS226159B2 CS226159B2 CS756411A CS641175A CS226159B2 CS 226159 B2 CS226159 B2 CS 226159B2 CS 756411 A CS756411 A CS 756411A CS 641175 A CS641175 A CS 641175A CS 226159 B2 CS226159 B2 CS 226159B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- process according
- acid
- compound
- carried out
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 claims description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims 1
- 229910052976 metal sulfide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 7
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- -1 for example Chemical class 0.000 description 7
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- DIQLGHMNRJRQPF-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydroquinolizin-5-ium perchlorate Chemical compound Cl(=O)(=O)(=O)O.C=1C=CCN2C=CC=CC12 DIQLGHMNRJRQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N vincamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C[C@](O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NMDQVCDFLXXRTG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7,8,12c-octahydroindolo[3,2-a]quinolizine Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2=C1CCN1CCCCC12 NMDQVCDFLXXRTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFUSEUYYWQURPO-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethene Chemical compound ClC=CCl KFUSEUYYWQURPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 4H-quinolizine Chemical compound C1=CC=CN2CC=CC=C21 GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003556 H2 SO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910002056 binary alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000008344 brain blood flow Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004004 carotid artery internal Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N dl-Vincamin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)CC(O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 229960002726 vincamine Drugs 0.000 description 1
- 235000013522 vodka Nutrition 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález ee týká způsobu výroby nových indolo-chinolizidinových derivátů, dvojnásobné substituovaných v poloze 1, jakož i jejich solí a optických antipodů.
Bylo zjiěténo, že nové oktenhydroindolochinolizinové deriváty substituované v poloze 1 kyanoetylovou skupinou a alkylovou skupinou, o obecném vzorci I
R ve kterém značí
R alkylovou skupinu 8 1 až 6 atomy uhlíku, jakož i jejich kyselé ediční soli a optické antipody, mají význačné farmekologické vlastnosti, především značnou vézodiletační účinnost.
Zaručeně farmekologicky cenné, v poloze 1 dvojnásobně substituované indolochlnolizinové deriváty jsou již známé, z této skupiny sloučenin je významný Vincamin a jeho deriváty. Byl také již popsán způsob výroby (syntetické) takových sloučenin, například E. Wenkert etc., J. Amr Chem. Soc. 87. 1 580 /1956/; Szántay, Szabó a Kalaus, Tetrahedron Letters 1973, 191. Nebyla však dosud popsána Žádná sloučenina tohoto typu, které je substituována v poloze 1 vedle elkylové skupiny také skupinou kyanoetylovou.
Tyto nové oktahyůrolndolochhnolizinové deriváty výše uvedeného obecného vzorce I, které jsou v poloze 1 substituovány alkylovou skupinou a kyanoetylovou skupinou a jejich soli a optické antipody, se podle předloženého vynálezu připraví tak, že se indolochlnolizinové deriváty obecného vzorce II
R (II) ve kterém značí
R alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy
A vodkkový aoorn а В ani on kyseliy X~ nebo
A elkk10inový pár а В HgO redukuj a pokud je to žádoucí se sloučeniny získané ve formě volné báze převedou reakcí s kyselinami ne kyselé ediční soli, popřípadě se sloučeniny obecného vzorce I, získané ve formě kyselé adiční soli převedou reakcí se silnou zásadou na svoji volnou ' podobu a pokud je to žádoucí, řozloží se sloučenina obedného vzorce I, popřípadě její sůl, získaná v recemické formě, na optické antipody.
Způsob podle předloženého vynálezu je dalekosáhle selektivní.
Ze dvou možných stereoioomerních forem sloučeniny obecného vzorce I vzniká při redukci prakticky pouze jediná forma a to ta, ve které je vodíkový atom v poloze · 12b a alkylová skupina v poloze 1 v poloze trans.
Ve sloučeninách podle obecného vzorce I, připravených podle předloženého vynálezu, je alkylová skupina R přímá nebo rozvětvená; příklady takových skupin jsou například metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, Isobutylová skupina, terc.bttylooá skupina, amylová skupina, isoamylová·skupina, n-hexylová skupina a podobně. OObzvéště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, u kterých R značí etylovou nebo n-butylovou skupinu.
Výchozí · sloučeniny obecného vzorce · II, použité při způsobu podle předloženého vynálezu, mohou odpovvdat bu3 užšímu obecnému vzorci Ha
(Ha) nebo případně užšímu obecnému vzorci lib ve kterých
(lib),
R má výše uvedený význam a
X“ značí anion libovolné kyseliny.
Redukce sloučenin obecného vzorce II se můžje provádět libovolnými redukčními činidly, které jsou vhodné к sycení dvojných vazeb přítomných v indol o-chinolizinových kruhových systémech a přitom nenapadají kyanovou skupinu. К tomuto účelu se mohou použít jak chemická redukční činidla, tak aktivní vodík ne katalyzátoru.
Jako chemická redukční činidle se mohou použít obzvléětě komplexní kovové hydridy, především borohydridy, jeko je například natriumborhydrid nebo lithiumborhydrid, s dobrým výsledkem se však může také použít kyselina mravenčí.
Z komplexních kovových hydridů působí obzvláště komplexní borhydridy selektivně. Redukce pomocí komplexních borhydridů se provádí v rozpouštědle nebo v suspéndačním činidle, které jsou z hlediska reakce inertní, výhodně v nižším alifatickém alkoholu, jeko je například metanol, nebo vodný roztok metanolu. Komplexní borhydrid se přidává v přebytku, výhodně ve 3 až desetinásobném molárním množství, obzvláště výhodně v šestinásobném molárním množství.
Riakční teplota a reakční doba nemají žádný obzvláštní význam; tyto faktory jsou v první řadě závislé na reaktivitě použitých výchozích látek. Všeobecně se redukce provádí asi při teplotě Ó °C; po přídavku redukčního činidla se reakční směs míchá po dobu 30 minut až asi 3 hodin.
Při výhodné formě provedení způsobu podle předloženého vynálezu se pracuje tak, že se sloučenina obecného vzorce II (popřípadě užSího obecného vzorce Ha nebo lib) suspenduje v nižším alifatickém alkoholu, suspenze se ochladí na teplotu 0 °C a při této teplotě se po malých částech přidává komplexní borhydrid, výhodně natriumborhydrid.
Reakční směs se může upravovat známými způsoby, například okyselením, odpařením, rozpuštěním zbytku ve vodě, smísením s alkáliemi, extrakcí organickými rozpouštědly a odpařením extraktu.
Kromě komplexních kovových hydridů se dá s dobrými výsledky použít jako chemické redukční činidlo také kyselina mravenčí. Používá se účelně 98 až 100% kyselina mravenčí ve dvou až čtyřnásobném, výhodně trojnásobném molárním přebytku; kyselina mravenčí slouží v tomto případě rovněž jako reakční prostředí. Redukce se provádí za tepla, při teplotě lézně 80 až 120 °C, výhodně J?ři teplotě 95 až 100 °C. Reakční doba bývé 10 až 30 hodin, výhodně asi 20 hodin.
Výhodně se pracuje pod inertní atmosférou, například pod atmosférou dusíku nebo argonu. Reakční směs se potom zpracuje o sobě známými způsoby, například zředěním vodou, smísením s alkáliemi, extrakcí a podobně.
Když se redukce provádí katalyticky aktivním vodíkem, používají se jako hydrogenační katalyzátory obzvláště kovy, jako je například paládium, platina, nikl, železo, mě3, kobalt, chrom, zinek, molybden, wolfram, jakož i jejich kysličníky nebo sirníky.
Kovové katalyzátory mohou být například připraveny tak, že se stabilní kysličníky kovů redukují bezprostředně v reakční nádobě pro redukci sloučenin obecného vzorce II pomocí vodíku.
Mohou se také použít katalyzátory, které se připraví z binárních slitin reakcí těchto s kyselinami nebo s hydroxidem sodným, jako je například Reneyův nikl. Katalyzátory se mohou přidávat také na nosiči, například na uhlí, kysličníku křemičitém, kysličníku hlinitém, síranech alkalických zemin nebo na uhličitanech alkalických zemin a podobně.
Obzvláště výhodné je při způsobu podle předloženého vynálezu použití katalyzátoru paládium-aktivní uhlí nebo Rayneův nikl, popřípadě jsou ale, v závislosti na charakteru výchozích látek e ne reekčních podmínkách, dobré výsledky také při prožití ostatních katalyzátorů uvažovaného typu.
Kettlytická hydrogenace se provádí v inertním rozpouštědle, například ve vodě, alkoholech, etylacetátu, dioxanu, ledové kyselině octové a podobně, případně ve smísí takových rozpouštědel. Obbvláště výhodné jsou nižší alifatické alkoholy, například metanol.
Když se-pouužje- Reneyův nikl jako katalyzátor, potom se ' redukce výhodně' provádí v neutrálním ' nebo alkaicckím mmddu, zatímco například při pouUžtí kysličníku platičitého jako katalyzátoru se pracuje výhodně v neutrálním nebo kyselém prostředí.
teplota ke^telytické hydrogenace i použitý tlak a reakční doba, mohou v závislosti na použitých výchozích látkách kolísat v širokém rozmmeí, všeobecně se může katalytická hydrogenace provádět při teplotě místnc^si-a při normálním tlaku, dokud se spotřebovává vodík. Spotřeba vodíku může trvat po dobu asi 10 minut až asi - - 15 mnut. Reekční směs se potom zpracovává - běžným způsobem, například filtrací a odpařením filtrátu.
Při výhodné formě provedení katalytické redukce se pracuje tak, že se předem předhydrogenuje s vodou a s rozpouštědlem používaným k hydr«ogennal, účelně mmtanolem prostý katalyzátor, výhodně peládium na aktivním - Uhhí, potom se přidá roztok redukované látky obecného vzorce II (popřípadě užšího vzorce Ha nebo lib) v tom samém rozpouUtědle, výhodně v mmtanolu a směs se hydrogenuje při normálním tlaku a při teplotě místnnssi, dokud se spotřebovává vodík.
Žádaný reakční produk obecného vzorce I se při zpracování reakční síísí získá většinou v krystalické formě. Ale také v takových případech, když se produkt izoluje v práškondté formě, může se lehce z běžných rozp^u^U^š^t^c^e^]., jako je například nižší alifatický alkohol, výhodně meeanol, přelkysseaizovat.
IndeOo-chinolizinolé deriváty - obecného vzorce II, použžté jako výchozí látky při způsobu podle předloženého vynálezu, jsou rovněž nové, v literatuře dosud nepopsané sloučeniny. Je možné je připravit ze známých sloučenin obecného vzorce III (III) ve kterém
R mé výše uvedený význam, reakcí s atarýlonntrilem.
IndoOo-chlnolizldinolé deriváty obecného vzorce I, vyrobené způsobem podle předloženého vynálezu, se mohou převést reakcí s farmaceuticky neškodnými kyselinami na kyselé ediční so^i. Jako příklady pro tento účel vhodných kyselin jsou anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovldeková, kyselina fosforečná a podobíš, déle organické karbonové kyseliny, jako je například kyselina octová, kyselina propionová, kyselina glykolová, kyselina meleinová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselna s^ic^lové, kyselina benzoová a podobně, alkylsulfonové tyseliny, jako je nepříklad kyselina mmtansulfonová a kyseliny arylsulfonové, jako je například kyselina p-toluensulfonová.
Tvorba solí se účelně provádí v inertním rozproUtědle, výhodně v nižším a^fatce^^ alkoholu, jako je například metanol; volná báze obecného vzorce I se v tomto rozpouštědle rozputí a potom se přidá takové mmnožsví odpov^daící kyseliny, že se reakční směs zrovna okyselí (asi pH 6). Kyselá ediční sůl sloučeniny obecného vzorce I, vyloučená z reekční směsi, se může potom izolovat filtrací. Pokud je to žádoucí, může se ze získené kyselé ediční soli získet volná báze obecného vzorce I jednoduchou reekcí se zásedou.
Sloučeniny obecného vzorce I obsehují asymetrický uhlíkový atom a mohou existovat ve formě racemické směsi nebo jako optické antipody. Produkty vyrobené způsoby podle předloženého vynálezu jsou ve formě racemických směsí. Tyto se dají pomocí známých metod roz-° ložit ne své optické antipody; vynález se týká teké způsobu výroby bpticky aktivních látek obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I se způsobem podle předloženého vynálezu získávají ve vysokých výtěžcích a v čistém, dobře identifikovatelném stavu; elementární analýza získaných produktů potvrzuje vypočtené hodnoty; změřená infračervená spektra a magnetická rezonanční spektra jednoznačně potvrzují strukturu těchto sloučenin udanou pomócí obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I, které je možno připravit způsobe podle předloženého vynálezu, jakož i jejich fyziologicky neŠkodné kyselé ediční soli vykazují vysokou vazodilatační aktivitu, která se projevuje obzvláště silným zvýšením prokrvení mozku; některé tyto sloučeniny ele také podstatně zvySují prokrvení končetin. Vedle těchto silných hlavních účinků jsou vedle jSí současné snížení tlaku (asi za i až 2 minuty) a zvýšení srdeční frekvence podřadného významu.
Farmakologické vlastnosti sloučenin obecného vzorce I byly zkoušeny na narkotizovaných psech (chloralóze-uretan). Prokrvení končetin bylo zjiStováno na arterii femoralis, prokrvení mozku bylo měřeno na proudu krve v arterii carotis interna, kdežto odpor krve v cévách byl vypočítán z odpovídajících hodnot krevního tlaku a průtoku.
Zkoušené sloučeniny byly aplikovány intrevenozně v množství 1 mg/kg živé váhy. Nastalé změny byly procentuálně zhodnoceny a hodnota získaná vždy průměrem ze šesti zvířat je zaznamenána v tabulce I. r
Ke srovnání je uvedena též dosud používaná účinná sloučenina etylester kyseliny apo-f vincaminové (patent MLR č. 163 434), která byla hodnocena stejným způsobem.
Odstavce 1 až 6 v tabulce I mají následující významy:
- prokrvení končetin
- odpor oběhu v končetinách
- prokrvení mozku
- odpor oběhu v mozku
- krevní tlak
- srdeční frekvence
Tabulko I
Zrněny způsobené dávkou 1 mg^kg intrevenózně; průměrné hodnoty v %
| Sloučenina | 1. | 2. | 3. | 4. | 5. | 4. |
| etylešter kyseliny dpovinndminové | 58 | -35 | 16 | ' -20 | -28 | 14 |
| sloučenina obec. | ||||||
| vzorce I, | 53,8 | -38,4 | 54,2 | -44,4 | -43,5 | 43,5 |
| sloučenina obec, vzorce I, R=n-C^Hg | 74,8 | -49,5 | 44,9 | -30,2 | -H,1 | 33,1 |
Z hodnot uvedených v tabulce.I je zřetelné, že .nové sloučeniny obecného vzorce I zvyšují krevní oběh v končetinách zrovna tak, případně o asi 50 % Silněji, a krevní oběh v mozku více než 3x thk silně, ve srovnání se známou srovnávací sloučeninou.
Účinná dávka nových sloučenin je v rozmezí asi' 0,3 mg/kg a 1 až 2 mg/kg při intrevenózním a orálním podéní; dávku potřebnou v daných případech určí lékař podle povahy a příčiny onemoonění, stavu pacienta a ostatních podmínek.
Sloučeniny obecného vzorce I připravené způsobem podle předloženého vynálezu se v terapii mohou používat ve formě běžných léčiv vhodných pro parennerální.nebo enterální aplikaci. Tyto preparáty se připraví o sobě známými způsoby, za použití netoxických, vůči účinné látce inertních pevných nebo kapalných nosných a/nebo pomocích látek.
Jako nosné látky se mohou používat například vodě, želatina, lektóza, škrob, pektin, steeren stearln, telek, rostlimé oleje, jako je podzemrdcový olej, olivový olej apod., polyalkylenglykoly, vazelína apod.
Preparáty se mohou připravovat v pevné formě jako tablety, dražé, kapele, pilulky, čípky apod·, v kapalné formě jako vodné nebo olejovité injekční roztoky, suspenze apod. Množsví nosné látky může pro dávku asi 25 mg Činit ež I g. Preparáty mohou popřípadě obsahovat také běžné farmaceutické pomocné látky, jako jsou například konzervační .činidle, stabilizační činidle, ernmáedde, emidgační činidle, soli k ovlivnění osmooického tlaku, pufrovací látky, chulové a arommtické látky e podobně.
Výroba preparátů se provádí běžnými mmtodam, napříkled fil-frací, smísením součássí, granuuací e liovváním směsi a podobně, popřípadě se mohou preparáty poddobit teké sterilizaci.
Daeší podrobbnoti způsobu podle předloženého vynálezu jsou objesněny v následujících příkledech.
P ř í k 1 e ď 1 alfa-etyl-b bee-//2-kděOdtty 1/41,2,3,4,6,7,12,12biidt-oOkθ^hddoiněodo/2,3--/chiněOiziě g 5% katalyzátoru' peládium-akkd.vní uhlí se dobře pomyje destiowanou vodou e potom metenolem e pak se v trošce metanolu předhy<drogenuže. Po skončení příjmu vodíku se přidá roztok 1,50 g (4,64 mMoo) /'l-^e^-^jll-1,;^,3,4,7,7ehext^tdro--IH-i^n^dolo [2,3-ě] nhinoUziě-1-yl/-propOonitrilž ve 150 ml metanolu a reakční směs se hydrogenuje při atmosférickém tlaku a při teplotě míítnoosi. Vypooítané m^nožs^t^Jí vodíku (110 ml) se spotřebuje asi za 15 minut.
Po ukončení příjmu vodíku se katalyzátor oddiltruje, promuje se imtenolem a filtrát se ve vakuu odj^f^a^i. Jeko zbytek se získá 1,35 g pevného produktu, tento se oř<dk*rsSθllzžjd z dvanácti násobného mmnožsví mmtenolu.
Tímto způsobem se získá 1,20 g krystelického telfe-etyl-1beta-/2-kyenoetyl/-1,2,3,4,6,7,12,12bbete-okUhydro-indplo/2,3-e/chinollzinu (84,8% teorie); t. t. 228 nž 229 °C.
Anonýze: Cg^Hj ( 307,42) vypočteno: 78,13 % C, 8,20 % H, 13,67 %N;
nnlizino: 78,36 % H, 8,39 % H, 13,58 %N.
IČ spektrum (K®): 3 370 cm1 (lndol = Ni), 2 248 em_1(-CN)
NMR spektrum (v dlutlrlchlcolf crmu):
τ = 2,09 (1H, Indol « NÍ), τ = 2,38 nž 2,91 (4H, noomet. H), τ = 6,58 (1H, inellition8-H), τ = 9,13 (3H, -CH3).
Př-íklBd 2 elfe-etyl-1eete-/2-ky8noley11-1,2,3,4,6,7,12,12ebet8-lktehydroindolo/2,3-i/chinollzin
Suspenze 1,50 g (4,64 míči) /1-ltyl1,,2íЗ,4,6-7-hexa1ddo-112Hilndl1l (?,3-ě| chinolizln-1-yl/iprlplolnlгilu ve 100 ml metanolu se ochladí na teplotu 0 °C. Zn neustálého míchání se potom přldá 1,0 g (26,5 mMol) nntrlumborhydridu po malých dávkách, přičemž teplotn směsi během přldávání nemá přestoupit teplotu 0 °C.
Po ukončení přldávání se směs jeStě po dobu jedné hodiny míchá a potom se okyselí
N kysellnou chlorlvldíkovou ne pH 3· Okyselený olztlk se ve vnkuu zahustí nn objem 10 mi.
Suspenze získnná jnko zbytek se zředí de8tl0ovanlu vodou, potom se silně zelkellzuje přídnykem 40% roztoku hydroxidu sodného zn chlnzení (nž nn pH 10 nž 11) n potom se vytřepe dichloioetanem (nejprve 20 tíi, potom dvakát 10 ml).
Spojené dich1lOltsnové extonkti se vysuěí bezvodým síranem ho^č^týi^, př centru jí se, 'čirý roztok se ve vnkuu odpaří do suchn n zbytek se překystallzuje z metanolu. Tímto způsobem se získá 1,20 mg 1l1feietsl-1eete-/2-kseoollyS/-1,2,3,4,6,7,12,12bbete-lktlh1drlindlll^^-^/chinolizlnu (84,8 % teorie^ t. t. (228 nž 229 °c)n lstetní produktu jsou stejné jnko u produktu z příklndu 1.
Příklad 3
1elfliets1-1eete-/2-ksenoleyS/-1,2,3,4,6,7,12,12beelteolktnySroinnolo/2íЗ-ie/Cinol1zin.
12.,0 g (37,2 mlOol) /1-etsl-l ,2,3,4,6,7ihexnhsdrOi12H-indolo chinolizio-'1-у!/ipolpPoo0lrl1u se rozpistí ve 4,75 ml (5,78 g, 425 mOol) 98 nž 100% kysellns mravenčí n roztok se · ponechá pod nrgonlvou n^oseánu při teplotě 95 nž 100 °C po dobu 20 hodin.
Potom se oenkční směs zředí 50 ml destllovnné vodi n zn chlezlní se zalkallzuje přídnvkem 40% hidroxidu sodného ne pH 10 nž 11. Vodná směs se třikrát vytřepe dich1L-r¢eonen (50, 30 n 20 ml), spojené dichl netán ové ^trnkti se vssuěí bezvudým síranem hoř^^tým, přenitrují n ve vnkuu se odpaří ·do sucha. Pevný zbytek se překystallzuje z metanolu. ,
Tímto způsobem se získá 9,05 g 1θlfa-lts1-1elte-/2-ksenolly1/-1,2,3,4,6,7,12,12ebetei -lkteh1(dolnOLol1l/,3-e/chinolizlnu (79,2 % teorie). Kry etnický produkt tnje pří teplotě 227 nž 229 °C; vle8tolsti jsou stejné jnko u produktu z příkladu 1.
Příklad 4
1alfa-n-butyl-1 beta-/2-kyanoetyl/-1,2,3,4,6,7,12,12bete-oktahydroindolo/2,3-a/chinolizin
0,8 g 5# katalyzátoru palédium-ektivní uhlí se dobře promyje destilovanou vodou a potom metanolem a předhydrogenujese ve 20 ml metanolu. Po skončení spotřeby vodíku se reakční směs smísí s 0,75 g (1,73 mMol) 1-n-butyl-1-/2-kyanóetyl/-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo/-
2,3-a/chinolizinperchlorétu v 600 ml metanolu. Hydrogeneee se provádí při atmosférickém tlaku a při teplotě místnosti. Po podání vypočteného množství vodíku, což trvá asi po dobu 2 hodin, se dodávka vodíku zastaví. Reakční směs se zfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek se překrystelizuje ze 2 ml metanolu. Tímto způsobem se získá 6,60 g 1 alfa-n-butyl-1beta-/2-kyenoetyl/-1,2,3,4,6,7,12,12bbete-oktehydroindolo/2,3-b/chinolizinperchlorétu (79, 6% teorie); t. t. 227 až 229 °C (za rozkladu).
Příklad 5
1alfa-n-butyl-1beta-/2-kyenoetyl/-1,2,3,4,6,7,12,12bbeta-oktahydroindolo/2,3-a/chinoli zin
2,15 g (5,97 mMol) 1-n-butyl-1-/2-kyanoetyl/-1,2,3,4,6,7-hexehydro-12H-lndolo/2,3-b/chinolizinperchlorátu se suspenduje v 750 tni metanolu, suspenze se ochladí na teplotu O °C a při této teplotě se po malých dávkách smísí a 1,50 g (39,6 mMol) natriumborhydridu.
Po ukončení přídavku se směs ještě jednu hodinu míchá, potom se okyselí pomocí 5 N kyseliny chlorovodíkové na pH 3. Okyselná směs se ve vakuu zahustí ne objem 10 ml, zředí se 200 ml vody a ze chlazení ledem se přídavkem 40$ hydroxidu sodného zalkalizuje na pH 10 až 11. Vodné alkalická směs se třikrát vytřepe dichloretenem (50, 30 a 20 ml). Spojené dichloretanové extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnetým a ve vakuu se odpaří· Olejovitý zbytek se překrystelizuje z dvojnásobného množství etanólu. Tímto způsobem se získá 0,95 g 1alfa-n-butyl-1beta-/2-kyanoetyl/-1,2,3,4,6,7,12,12bbeta-oktahydroindolo/2,3-a/chinolizinu (57,1 % teorie), ve formě bílých krystalků; t. t. 188 až 189 °C.
Analýze C22H29N3 (335,48);
vypočteno: 78,76 % C, 8,71 % H, nelezeno: 78,98 % C, 8,72 % H,
12,53 % N;
12,34 % N.
Ιδ spektrum /КВт/: 3 395 cm1 (indol « NH), 2 310 cm1 (-CN)
NMR spektrum (v deuterochloroformu):
»1,97 (1H, indol =NH) = 2,42 až 2,98 (4H, aromat.H) » 9,12 (3H, -CH3).
V dalších příkladech je blíže objasněna příprava výchozích látek.
Přikládá /1 -etyl-1,2,3,4,6,6-hexahydr o-12H-indolo/2,3-a /-chinoli zin-1 -yl/-pr opi oni tri í
10,0 g (28,5 mMol) 1-etyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindblo/2,3-e/chinolizlnporchlorátu se rozpustí ve 100 ml dichlormetenu a potom se к roztoku opatrně přidá pod ochrannou atmosférou argonu a ze neustálého míchání 75 ml destilované vody a 20 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného. Směs se ještě déle míchá po dobu 10 minut, organická fáze se oddělí a vysuší se bezvodým uhličitanem draselným. Po filtraci se filtrát smísí s 10 ml Čerstvě předostiloveného ekrylonitrilu, nádoba se uzavře argonem a nechá se stát při teplotě místnosti po dobu 2 dnů.
Roztok, jehož zbarvení se nežitím podstatně snížilo,se potom pod ochrannou atmosférou argonu a ze sníženého tlaku odpaří při teplotě 40 °C. Tmavě červený olej získaný jako zbytek, se rozetře s 5 ml metanolu, přičemž se ihned vytvoří oranžově červené krystaly (8,10 g). Kry a těly se odděěí a přetoyssallzují se z petnáctinás obrného mnoŽžtví metanolu.
Tímto způsobem se zíiské 7,30 g /1-etyl-1,2,3>4,6,7-hexθhědro-12H-indoŽo[2,3-é<Clinožizin-1-jl/-pržpižnitгilu (79,4% teorie); krystalický produkt taje · při 122 až 123 °C.
IC ^ektJ^m/KBr/: 2 280 сш-1 (-CN), 1 662 а 1 608 cn_1 (=C=N+=)
Příklad 7
-etyl-1 -/2-kjβnižtyj/-1,2,3,4,6,7-hexaty<doo 12H-indě0o/2,3-i/cIííoIízinpercHorát g /1-·etyl-1,2,3,4,7,7-hθletyěyž-12HinděolŽ2^3--QзcinoŽlzin“1~yl/]p!Όoiioiiгllu se rozpiutí ve 20 ml horkého metanolu a roztok se otysseí pomocí 7(% kyseliny chloristé ne pH 6. Vytvořené žluté· krystaly se octfiltrují a vysuěí. Získá se 1,05 g 1i-etjl-1-/2“kjθnožtyj/-1,2,3,4,6,7-eθXθhyěУž-12H-indělo/2,3--v'chinolizinpeУchlžУét s teplotou tání 209 až 211 °C. Po p^elkysSelizeci z metanolu se teplota tání ztyěí na 211 až 2Í2 °C.
Analýza C2H24N3CIO4 (405,86):
vypočteno: 69,18% C, 5,96 % H, 10,35 % N; nelezeno: 59,23 % C, 6,02 % H, 10,49% N.
IC spektrum/KB/: 3 290 cm-' (indol =NH)
360 crn”' (-CN)
620 св1 (=C=N+=).
Příklad 8
-n-bu,y j-/2-kyenižtyj/-1 ,2,3,4,6,7-hexahy<dro-12H--jnd)oo/2,3-6/^1^11. z^perchlorát g (13,3 mMol) 1-n-butyl-1,2,3,4,6,7,12-hex8hyděУŽndělo02,3-в/chinolizinperchlžУátu se suspenduje v 50 ml dichloretanu a potom se tato suspenze pod ochrannou atmosférou argonu a za stálého míchání pomalu smí^JÍ s 50 ml deštil tvané vody a s 10 ml 2 N roztoku hydroodLdu sodného. Po desetiminutovém míchání se oddděí organická fáze a vysuěí · se bezvodýo uhličitanem sodným. Po odfiltrování se filtrát smí^^ s 5,0 ml čerstvě předestilováného akrylonitrilu, · nádoba se uzavře argonem a nechá se stát při teplotě Εηίί^ϊϋ^Ι.
Po třech dnech se reakční směs ve vakuu odpří, zbylý červený olej se rozpuutí v 5 ml metanolu a pomooí 70% kyseliny cHoristé se silně o^yslí /ph 6/. Škrábáním stěny nádoby se přivodí vypednuuí krystalů; směs se k dalšímu růstu krystalů nechá stát v·letoici.
Takto vytvořené žluté krystaly se oddděí a promyjí studeným metanolem. Získá se 4,20 · g krystalického produktu; t. t. 215 až 220·°C. Tento surový produkt se·přelkrysalizuje z pětinásobného mnnožtví metanolu; tak se získá 3,70 g čistého 1-n-tarty 3.-1-/2-kjanižtyj/-1,2,3,4,6,7-hexahljěrž12H-inioěž/2,3--αchl·nolizinperchlžrátu (64,1 % teorie), ve formě žlutých krystalů tajících při 224 až 226 °C.
Aielýza С22Н28Н3С104 (433,91): , vypočteno: 60,87 % C, 6,50 % H, 9,68 % N;
nelezeno: 60,00 % C, 6,29 % H, 9,82 % N.
iC spektrum
328 cm“* (indol =NH)
304 cm1 (-CN)
625 cm1
605 cm-1 (=ON+=)
Claims (15)
- PŘEDMĚT vynálezu1. Způsob výroby derivátů oktahydroindolochlnolizinu obecného vzorce I (i), ve kterém značíR alkylovou skupinu 8 1 až 6 uhlíkovými atomy, jakož i jejich solí a optických antipodů, vyznačený tím, že deriváty indochlnolizinu obecného vzorce II (IX), ve kterém značíR alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,A vodíkový atom а В anion kyseliny, neboA elektronový pár а В H20, se redukují a pokud je to žádoucí, se sloučenina získaná ve formě volné báze obecného vzorce I převede reakcí s kyselinou na kyselou ediční sůl, popřípadě že se produkt získaný ve formě kyselé ediční soli převede ne bázi obecného vzorce I reakcí se silnou zásadou a pokud je to žádoucí, že se sloučenina získaná ve formě racemické směsi, popřípadě její soli rozloží ne své optické antipody.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako výchozí sloučenina obecného vzorce II použije hexehydroindolochinolizlnová sůl užšího obecného vzorce Ilá (Ila) ve kterém značí χ/-/ ahion kyseliny aR má výše uvedený význam.
- 3. Způsob podle bědu 1, vyznačený tím, že se jako výchozí látky obecného 'vzorce II použije /1-alkyl-1,2,3,4,6,7-hexahy<dOÍndoooccinolizin-1-yl/-ppooionltrilu užšího obecného vzorce lib (lib), ve kterém mé R yýše uvedený význam.
- 4. Způsob podle bodů 1 ai 3, vyznačený tím, ie se redukce provádí pomocí chemického redukčního činidle.
- 5. Způsob podle bodu 4, vyznačený tím, ie se jako redukční činidlo použije komplexní kovový hy<drid, výhodně kommpexní borhy<d*id.
- 6. Způsob podle bodu 5, vyznačený tím, ie se jako redukční činidlo pouuije natriumborh/cdid.
- 7. Způsob podle bodů 1 ai 6, vyznačený tím, ie se redukce provádí v inertním rozpouštědle, výhodně v niiším alifaiicéém alkoholu.6. Způsob podle bodu 4, vyznačený tím, že se jako chemické redukční činidlo pouuije koncentrovaná kyselina mravvnní.
- 9. Způsob podle bodu 8, vyznačený tím, ie se redukce provádí pod inertní;· .atmosférou plynu.
- 10. Způsob podle bodu 1 ai 3, vyznačený tím, ie se redukce provádí katalyticky aktiwím vodíkem.
- 11. Způsob podle bodu 10, vyznačený tím, ie se jako katalyzátor poZije vhodný kov, kysličník kovu nebo sirník kovu.
- 12. Způsob podle bodu 11, vyznačený tím, ie se tetalyzátor aplikuje ve formě nanesené na nosič, výhodně aktivní uhlí.
- 13· Způsob podle bodu 11 nebo 12, vyznačený tím, ie se jako katalyzátor poZije peiádiu® na aktivním uhlí nebo Raneyův Mkl.
- 14. Způsob podle bodů 10 ai 13, vyznačený tím, ie se redukce provádí v inertním rozpouštědle, výhodně v niiším aOifaiikééi alkoholu.
- 15. Způsob podle bodů 1 ai 14, vyznačený tím, ie se jako výchozí látky obecného vzorce II pouuije taková sloučenina, ve které značí R etylovou skupinu.
- 16. Způsob podle bodů 1 ai 14, vyznačený tím, ie se jako výclhozí látky obecného vzorce II ptražije taková sloučenina, ve které značí R n-butylovou skupinu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HURI545A HU169916B (cs) | 1974-09-27 | 1974-09-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS226159B2 true CS226159B2 (en) | 1984-03-19 |
Family
ID=11000956
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS756411A CS226159B2 (en) | 1974-09-27 | 1975-09-23 | Method of preparing octahydroindoloquinolizine derivatives |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4057551A (cs) |
| JP (1) | JPS5159898A (cs) |
| AT (1) | AT345995B (cs) |
| BE (1) | BE833897A (cs) |
| BG (1) | BG31503A3 (cs) |
| CA (1) | CA1067495A (cs) |
| CH (1) | CH619952A5 (cs) |
| CS (1) | CS226159B2 (cs) |
| DD (1) | DD121942A5 (cs) |
| DE (1) | DE2541484C3 (cs) |
| DK (1) | DK139431B (cs) |
| FR (1) | FR2285877A1 (cs) |
| GB (1) | GB1519050A (cs) |
| HU (1) | HU169916B (cs) |
| IL (1) | IL48028A (cs) |
| NL (1) | NL186383C (cs) |
| PL (1) | PL100319B1 (cs) |
| SE (1) | SE421208B (cs) |
| SU (1) | SU545260A3 (cs) |
| YU (1) | YU40972B (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU499923B2 (en) * | 1975-06-27 | 1979-05-03 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar N | Indoloquinolizine derivatives & their production |
| HU174502B (hu) | 1976-12-30 | 1980-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh oktagidro-indolo/2,3-a/-khinolizina |
| ZA786426B (en) * | 1977-11-25 | 1979-10-31 | Scras | New indulo(2,3-a)quinolizidines,preparation and therapeutic use |
| HU178700B (en) * | 1978-02-10 | 1982-06-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing 1,1-disubstituted octahydro-indolo/2,3-a/-quinolizines |
| US4353911A (en) * | 1979-07-20 | 1982-10-12 | Andre Buzas | Indolo(2,3-a)quinolizidines, useful in increasing femoral and vertebral blood flow |
| US5218119A (en) * | 1989-06-21 | 1993-06-08 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Process for preparing the octahydro-indolo[2,3-a] quinolizine diester derivatives |
| CN107417595B (zh) * | 2017-03-27 | 2020-07-24 | 四川大学 | 一种基于自由基串联反应的系列单萜吲哚生物碱骨架及天然产物的合成方法 |
| JP7491514B2 (ja) | 2018-03-31 | 2024-05-28 | モレキュラー インターナショナル リサーチ， インコーポレーテッド | 予防及び治療に有効な選択的抗がん剤 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3478051A (en) * | 1967-03-17 | 1969-11-11 | Sandoz Ag | Azecino- and azonino(5,4-b)indoles |
| US3536725A (en) * | 1967-11-22 | 1970-10-27 | Miles Lab | Cyanoethylated derivatives of 2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo(2,3-alpha)-quinolizine |
| FR2108947B1 (cs) * | 1970-10-22 | 1974-02-01 | Men Jean Le |
-
1974
- 1974-09-27 HU HURI545A patent/HU169916B/hu not_active IP Right Cessation
-
1975
- 1975-08-28 CA CA234,413A patent/CA1067495A/en not_active Expired
- 1975-09-02 IL IL48028A patent/IL48028A/xx unknown
- 1975-09-16 CH CH1207875A patent/CH619952A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-09-17 AT AT711375A patent/AT345995B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-09-17 US US05/614,240 patent/US4057551A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-09-17 DE DE2541484A patent/DE2541484C3/de not_active Expired
- 1975-09-23 FR FR7529072A patent/FR2285877A1/fr active Granted
- 1975-09-23 CS CS756411A patent/CS226159B2/cs unknown
- 1975-09-24 NL NLAANVRAGE7511240,A patent/NL186383C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-09-25 BG BG031072A patent/BG31503A3/xx unknown
- 1975-09-25 DD DD188549A patent/DD121942A5/xx unknown
- 1975-09-25 YU YU2411/75A patent/YU40972B/xx unknown
- 1975-09-25 SE SE7510785A patent/SE421208B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-09-26 PL PL1975183605A patent/PL100319B1/pl unknown
- 1975-09-26 DK DK433275AA patent/DK139431B/da not_active IP Right Cessation
- 1975-09-26 GB GB39507/75A patent/GB1519050A/en not_active Expired
- 1975-09-26 JP JP50117085A patent/JPS5159898A/ja active Pending
- 1975-09-26 SU SU2175647A patent/SU545260A3/ru active
- 1975-09-26 BE BE160441A patent/BE833897A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2285877B1 (cs) | 1979-09-14 |
| BE833897A (fr) | 1976-01-16 |
| YU40972B (en) | 1986-10-31 |
| GB1519050A (en) | 1978-07-26 |
| PL100319B1 (pl) | 1978-09-30 |
| SE7510785L (sv) | 1976-03-29 |
| AU8444575A (en) | 1977-03-10 |
| IL48028A (en) | 1978-07-31 |
| ATA711375A (de) | 1978-02-15 |
| DE2541484A1 (de) | 1976-04-15 |
| SE421208B (sv) | 1981-12-07 |
| BG31503A3 (en) | 1982-01-15 |
| YU241175A (en) | 1982-02-28 |
| SU545260A3 (ru) | 1977-01-30 |
| DD121942A5 (cs) | 1976-09-05 |
| NL7511240A (nl) | 1976-03-30 |
| CH619952A5 (cs) | 1980-10-31 |
| DE2541484B2 (de) | 1981-06-04 |
| JPS5159898A (cs) | 1976-05-25 |
| NL186383B (nl) | 1990-06-18 |
| HU169916B (cs) | 1977-02-28 |
| DK139431C (cs) | 1979-07-16 |
| US4057551A (en) | 1977-11-08 |
| DE2541484C3 (de) | 1982-04-15 |
| FR2285877A1 (fr) | 1976-04-23 |
| DK433275A (cs) | 1976-03-28 |
| NL186383C (nl) | 1990-11-16 |
| IL48028A0 (en) | 1975-11-25 |
| CA1067495A (en) | 1979-12-04 |
| AT345995B (de) | 1978-10-10 |
| DK139431B (da) | 1979-02-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SI9111599A (sl) | Postopek za pridobivanje vodotopnih analogov kamptotecina in intermediatov za njihovo pripravo, kot tudi spojine, ki jih dobimo s tem postopkom | |
| NZ205949A (en) | Beta-carboline derivatives and pharmaceutical compositions | |
| SU1327788A3 (ru) | Способ получени производных эрголина | |
| CS226159B2 (en) | Method of preparing octahydroindoloquinolizine derivatives | |
| US4132709A (en) | [2]Benzopyrano[4,3-c]pyridine derivatives and process therefor | |
| US4057550A (en) | Nitrogen-containing polycyclic compounds | |
| AU6328399A (en) | Process for the production of a naphthyridine carboxylic acid derivative (methanesulfonate sesquihydrate) | |
| US4052404A (en) | Indolo (2,3-α)quinolizines | |
| DK153149B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af hydroxyaminoeburnanderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller optisk aktiv isomerer deraf, samt octahydroindolokinolizin-monoesterderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden | |
| US4173642A (en) | Vasodilating 1,1-di-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-1,2,3,4,5,6,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizine | |
| CS199629B2 (en) | Method of producing 1-alkyl-1-/beta-alkoxy-carbonyl-ethyl/-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo/2,3-a/quinolizines | |
| IE50006B1 (en) | Derivatives of tetrahydropyrid-4-yl-indole | |
| NO153730B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktivt 10-brom-e-homo-eburnan. | |
| US3280145A (en) | New indole derivatives and their acid addition salts | |
| SK260491A3 (en) | Method of production of 8 alpha acylaminoergolines | |
| US4399069A (en) | Process for an enantioselective synthesis of optically active 14-oxo-E-homo-eburnane derivatives | |
| FI81799B (fi) | 9- eller 11-substituerade apovinkaminsyraderivat och foerfarande foer framstaellning daerav. | |
| WO1998047902A1 (en) | 9,10-diazatricyclo[4.2.1.12,5]decane and 9,10-diazatricyclo[3.3.1.12,6]decane derivatives having analgesic activity | |
| US2858251A (en) | Indolo [2, 3-c] quinazo [3, 2-a] pyridine derivatives | |
| GB2124214A (en) | Apovincaminic acid derivatives | |
| US4146626A (en) | 8-adamantylaminomethyl ergolene derivatives | |
| RU2192253C1 (ru) | Способ получения дигидроэргокристина | |
| JPH02111777A (ja) | ビスベンジルイソキノリン誘導体 | |
| GB1590149A (en) | Ergot alkaloid peptide derivatives | |
| IT9020715A1 (it) | Derivati diesteri di ottaidro-indolo/2, 3-a/chinolizina e loro sali nonche' procedimento per la loro preparazione |