CS226159B2 - Method of preparing octahydroindoloquinolizine derivatives - Google Patents

Description

Vynález ee týká způsobu výroby nových indolo-chinolizidinových derivátů, dvojnásobné substituovaných v poloze 1, jakož i jejich solí a optických antipodů.

Bylo zjiěténo, že nové oktenhydroindolochinolizinové deriváty substituované v poloze 1 kyanoetylovou skupinou a alkylovou skupinou, o obecném vzorci I

R ve kterém značí

R alkylovou skupinu 8 1 až 6 atomy uhlíku, jakož i jejich kyselé ediční soli a optické antipody, mají význačné farmekologické vlastnosti, především značnou vézodiletační účinnost.

Zaručeně farmekologicky cenné, v poloze 1 dvojnásobně substituované indolochlnolizinové deriváty jsou již známé, z této skupiny sloučenin je významný Vincamin a jeho deriváty. Byl také již popsán způsob výroby (syntetické) takových sloučenin, například E. Wenkert etc., J. Amr Chem. Soc. 87. 1 580 /1956/; Szántay, Szabó a Kalaus, Tetrahedron Letters 1973, 191. Nebyla však dosud popsána Žádná sloučenina tohoto typu, které je substituována v poloze 1 vedle elkylové skupiny také skupinou kyanoetylovou.

Tyto nové oktahyůrolndolochhnolizinové deriváty výše uvedeného obecného vzorce I, které jsou v poloze 1 substituovány alkylovou skupinou a kyanoetylovou skupinou a jejich soli a optické antipody, se podle předloženého vynálezu připraví tak, že se indolochlnolizinové deriváty obecného vzorce II

R (II) ve kterém značí

R alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy

A vodkkový aoorn а В ani on kyseliy X~ nebo

A elkk10inový pár а В HgO redukuj a pokud je to žádoucí se sloučeniny získané ve formě volné báze převedou reakcí s kyselinami ne kyselé ediční soli, popřípadě se sloučeniny obecného vzorce I, získané ve formě kyselé adiční soli převedou reakcí se silnou zásadou na svoji volnou ' podobu a pokud je to žádoucí, řozloží se sloučenina obedného vzorce I, popřípadě její sůl, získaná v recemické formě, na optické antipody.

Způsob podle předloženého vynálezu je dalekosáhle selektivní.

Ze dvou možných stereoioomerních forem sloučeniny obecného vzorce I vzniká při redukci prakticky pouze jediná forma a to ta, ve které je vodíkový atom v poloze · 12b a alkylová skupina v poloze 1 v poloze trans.

Ve sloučeninách podle obecného vzorce I, připravených podle předloženého vynálezu, je alkylová skupina R přímá nebo rozvětvená; příklady takových skupin jsou například metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, Isobutylová skupina, terc.bttylooá skupina, amylová skupina, isoamylová·skupina, n-hexylová skupina a podobně. OObzvéště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, u kterých R značí etylovou nebo n-butylovou skupinu.

Výchozí · sloučeniny obecného vzorce · II, použité při způsobu podle předloženého vynálezu, mohou odpovvdat bu3 užšímu obecnému vzorci Ha

(Ha) nebo případně užšímu obecnému vzorci lib ve kterých

(lib),

R má výše uvedený význam a

X“ značí anion libovolné kyseliny.

Redukce sloučenin obecného vzorce II se můžje provádět libovolnými redukčními činidly, které jsou vhodné к sycení dvojných vazeb přítomných v indol o-chinolizinových kruhových systémech a přitom nenapadají kyanovou skupinu. К tomuto účelu se mohou použít jak chemická redukční činidla, tak aktivní vodík ne katalyzátoru.

Jako chemická redukční činidle se mohou použít obzvléětě komplexní kovové hydridy, především borohydridy, jeko je například natriumborhydrid nebo lithiumborhydrid, s dobrým výsledkem se však může také použít kyselina mravenčí.

Z komplexních kovových hydridů působí obzvláště komplexní borhydridy selektivně. Redukce pomocí komplexních borhydridů se provádí v rozpouštědle nebo v suspéndačním činidle, které jsou z hlediska reakce inertní, výhodně v nižším alifatickém alkoholu, jeko je například metanol, nebo vodný roztok metanolu. Komplexní borhydrid se přidává v přebytku, výhodně ve 3 až desetinásobném molárním množství, obzvláště výhodně v šestinásobném molárním množství.

Riakční teplota a reakční doba nemají žádný obzvláštní význam; tyto faktory jsou v první řadě závislé na reaktivitě použitých výchozích látek. Všeobecně se redukce provádí asi při teplotě Ó °C; po přídavku redukčního činidla se reakční směs míchá po dobu 30 minut až asi 3 hodin.

Při výhodné formě provedení způsobu podle předloženého vynálezu se pracuje tak, že se sloučenina obecného vzorce II (popřípadě užSího obecného vzorce Ha nebo lib) suspenduje v nižším alifatickém alkoholu, suspenze se ochladí na teplotu 0 °C a při této teplotě se po malých částech přidává komplexní borhydrid, výhodně natriumborhydrid.

Reakční směs se může upravovat známými způsoby, například okyselením, odpařením, rozpuštěním zbytku ve vodě, smísením s alkáliemi, extrakcí organickými rozpouštědly a odpařením extraktu.

Kromě komplexních kovových hydridů se dá s dobrými výsledky použít jako chemické redukční činidlo také kyselina mravenčí. Používá se účelně 98 až 100% kyselina mravenčí ve dvou až čtyřnásobném, výhodně trojnásobném molárním přebytku; kyselina mravenčí slouží v tomto případě rovněž jako reakční prostředí. Redukce se provádí za tepla, při teplotě lézně 80 až 120 °C, výhodně J?ři teplotě 95 až 100 °C. Reakční doba bývé 10 až 30 hodin, výhodně asi 20 hodin.

Výhodně se pracuje pod inertní atmosférou, například pod atmosférou dusíku nebo argonu. Reakční směs se potom zpracuje o sobě známými způsoby, například zředěním vodou, smísením s alkáliemi, extrakcí a podobně.

Když se redukce provádí katalyticky aktivním vodíkem, používají se jako hydrogenační katalyzátory obzvláště kovy, jako je například paládium, platina, nikl, železo, mě3, kobalt, chrom, zinek, molybden, wolfram, jakož i jejich kysličníky nebo sirníky.

Kovové katalyzátory mohou být například připraveny tak, že se stabilní kysličníky kovů redukují bezprostředně v reakční nádobě pro redukci sloučenin obecného vzorce II pomocí vodíku.

Mohou se také použít katalyzátory, které se připraví z binárních slitin reakcí těchto s kyselinami nebo s hydroxidem sodným, jako je například Reneyův nikl. Katalyzátory se mohou přidávat také na nosiči, například na uhlí, kysličníku křemičitém, kysličníku hlinitém, síranech alkalických zemin nebo na uhličitanech alkalických zemin a podobně.

Obzvláště výhodné je při způsobu podle předloženého vynálezu použití katalyzátoru paládium-aktivní uhlí nebo Rayneův nikl, popřípadě jsou ale, v závislosti na charakteru výchozích látek e ne reekčních podmínkách, dobré výsledky také při prožití ostatních katalyzátorů uvažovaného typu.

Kettlytická hydrogenace se provádí v inertním rozpouštědle, například ve vodě, alkoholech, etylacetátu, dioxanu, ledové kyselině octové a podobně, případně ve smísí takových rozpouštědel. Obbvláště výhodné jsou nižší alifatické alkoholy, například metanol.

Když se-pouužje- Reneyův nikl jako katalyzátor, potom se ' redukce výhodně' provádí v neutrálním ' nebo alkaicckím mmddu, zatímco například při pouUžtí kysličníku platičitého jako katalyzátoru se pracuje výhodně v neutrálním nebo kyselém prostředí.

teplota ke^telytické hydrogenace i použitý tlak a reakční doba, mohou v závislosti na použitých výchozích látkách kolísat v širokém rozmmeí, všeobecně se může katalytická hydrogenace provádět při teplotě místnc^si-a při normálním tlaku, dokud se spotřebovává vodík. Spotřeba vodíku může trvat po dobu asi 10 minut až asi - - 15 mnut. Reekční směs se potom zpracovává - běžným způsobem, například filtrací a odpařením filtrátu.

Při výhodné formě provedení katalytické redukce se pracuje tak, že se předem předhydrogenuje s vodou a s rozpouštědlem používaným k hydr«ogennal, účelně mmtanolem prostý katalyzátor, výhodně peládium na aktivním - Uhhí, potom se přidá roztok redukované látky obecného vzorce II (popřípadě užšího vzorce Ha nebo lib) v tom samém rozpouUtědle, výhodně v mmtanolu a směs se hydrogenuje při normálním tlaku a při teplotě místnnssi, dokud se spotřebovává vodík.

Žádaný reakční produk obecného vzorce I se při zpracování reakční síísí získá většinou v krystalické formě. Ale také v takových případech, když se produkt izoluje v práškondté formě, může se lehce z běžných rozp^u^U^š^t^c^e^]., jako je například nižší alifatický alkohol, výhodně meeanol, přelkysseaizovat.

IndeOo-chinolizinolé deriváty - obecného vzorce II, použžté jako výchozí látky při způsobu podle předloženého vynálezu, jsou rovněž nové, v literatuře dosud nepopsané sloučeniny. Je možné je připravit ze známých sloučenin obecného vzorce III (III) ve kterém

R mé výše uvedený význam, reakcí s atarýlonntrilem.

IndoOo-chlnolizldinolé deriváty obecného vzorce I, vyrobené způsobem podle předloženého vynálezu, se mohou převést reakcí s farmaceuticky neškodnými kyselinami na kyselé ediční so^i. Jako příklady pro tento účel vhodných kyselin jsou anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovldeková, kyselina fosforečná a podobíš, déle organické karbonové kyseliny, jako je například kyselina octová, kyselina propionová, kyselina glykolová, kyselina meleinová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselna s^ic^lové, kyselina benzoová a podobně, alkylsulfonové tyseliny, jako je nepříklad kyselina mmtansulfonová a kyseliny arylsulfonové, jako je například kyselina p-toluensulfonová.

Tvorba solí se účelně provádí v inertním rozproUtědle, výhodně v nižším a^fatce^^ alkoholu, jako je například metanol; volná báze obecného vzorce I se v tomto rozpouštědle rozputí a potom se přidá takové mmnožsví odpov^daící kyseliny, že se reakční směs zrovna okyselí (asi pH 6). Kyselá ediční sůl sloučeniny obecného vzorce I, vyloučená z reekční směsi, se může potom izolovat filtrací. Pokud je to žádoucí, může se ze získené kyselé ediční soli získet volná báze obecného vzorce I jednoduchou reekcí se zásedou.

Sloučeniny obecného vzorce I obsehují asymetrický uhlíkový atom a mohou existovat ve formě racemické směsi nebo jako optické antipody. Produkty vyrobené způsoby podle předloženého vynálezu jsou ve formě racemických směsí. Tyto se dají pomocí známých metod roz-° ložit ne své optické antipody; vynález se týká teké způsobu výroby bpticky aktivních látek obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I se způsobem podle předloženého vynálezu získávají ve vysokých výtěžcích a v čistém, dobře identifikovatelném stavu; elementární analýza získaných produktů potvrzuje vypočtené hodnoty; změřená infračervená spektra a magnetická rezonanční spektra jednoznačně potvrzují strukturu těchto sloučenin udanou pomócí obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I, které je možno připravit způsobe podle předloženého vynálezu, jakož i jejich fyziologicky neŠkodné kyselé ediční soli vykazují vysokou vazodilatační aktivitu, která se projevuje obzvláště silným zvýšením prokrvení mozku; některé tyto sloučeniny ele také podstatně zvySují prokrvení končetin. Vedle těchto silných hlavních účinků jsou vedle jSí současné snížení tlaku (asi za i až 2 minuty) a zvýšení srdeční frekvence podřadného významu.

Farmakologické vlastnosti sloučenin obecného vzorce I byly zkoušeny na narkotizovaných psech (chloralóze-uretan). Prokrvení končetin bylo zjiStováno na arterii femoralis, prokrvení mozku bylo měřeno na proudu krve v arterii carotis interna, kdežto odpor krve v cévách byl vypočítán z odpovídajících hodnot krevního tlaku a průtoku.

Zkoušené sloučeniny byly aplikovány intrevenozně v množství 1 mg/kg živé váhy. Nastalé změny byly procentuálně zhodnoceny a hodnota získaná vždy průměrem ze šesti zvířat je zaznamenána v tabulce I. ^r

Ke srovnání je uvedena též dosud používaná účinná sloučenina etylester kyseliny apo-_f vincaminové (patent MLR č. 163 434), která byla hodnocena stejným způsobem.

Odstavce 1 až 6 v tabulce I mají následující významy:

- prokrvení končetin

- odpor oběhu v končetinách

- prokrvení mozku

- odpor oběhu v mozku

- krevní tlak

- srdeční frekvence

Tabulko I

Zrněny způsobené dávkou 1 mg^kg intrevenózně; průměrné hodnoty v %

Sloučenina	1.	2.	3.	4.	5.	4.
etylešter kyseliny dpovinndminové	58	-35	16	' -20	-28	14
sloučenina obec.
vzorce I,	53,8	-38,4	54,2	-44,4	-43,5	43,5
sloučenina obec, vzorce I, R=n-C^Hg	74,8	-49,5	44,9	-30,2	-H,1	33,1

Z hodnot uvedených v tabulce.I je zřetelné, že .nové sloučeniny obecného vzorce I zvyšují krevní oběh v končetinách zrovna tak, případně o asi 50 % Silněji, a krevní oběh v mozku více než 3x thk silně, ve srovnání se známou srovnávací sloučeninou.

Účinná dávka nových sloučenin je v rozmezí asi' 0,3 mg/kg a 1 až 2 mg/kg při intrevenózním a orálním podéní; dávku potřebnou v daných případech určí lékař podle povahy a příčiny onemoonění, stavu pacienta a ostatních podmínek.

Sloučeniny obecného vzorce I připravené způsobem podle předloženého vynálezu se v terapii mohou používat ve formě běžných léčiv vhodných pro parennerální.nebo enterální aplikaci. Tyto preparáty se připraví o sobě známými způsoby, za použití netoxických, vůči účinné látce inertních pevných nebo kapalných nosných a/nebo pomocích látek.

Jako nosné látky se mohou používat například vodě, želatina, lektóza, škrob, pektin, steeren stearln, telek, rostlimé oleje, jako je podzemrdcový olej, olivový olej apod., polyalkylenglykoly, vazelína apod.

Preparáty se mohou připravovat v pevné formě jako tablety, dražé, kapele, pilulky, čípky apod·, v kapalné formě jako vodné nebo olejovité injekční roztoky, suspenze apod. Množsví nosné látky může pro dávku asi 25 mg Činit ež I g. Preparáty mohou popřípadě obsahovat také běžné farmaceutické pomocné látky, jako jsou například konzervační .činidle, stabilizační činidle, ernmáedde, emidgační činidle, soli k ovlivnění osmooického tlaku, pufrovací látky, chulové a arommtické látky e podobně.

Výroba preparátů se provádí běžnými mmtodam, napříkled fil-frací, smísením součássí, granuuací e liovváním směsi a podobně, popřípadě se mohou preparáty poddobit teké sterilizaci.

Daeší podrobbnoti způsobu podle předloženého vynálezu jsou objesněny v následujících příkledech.

P ř í k 1 e ď 1 alfa-etyl-b bee-//2-kděOdtty 1/41,2,3,4,6,7,12,12biidt-oOkθ^hddoiněodo/2,3--/chiněOiziě g 5% katalyzátoru' peládium-akkd.vní uhlí se dobře pomyje destiowanou vodou e potom metenolem e pak se v trošce metanolu předhy<drogenuže. Po skončení příjmu vodíku se přidá roztok 1,50 g (4,64 mMoo) /'l-^e^-^jll-1,;^,3,4,7,7ehext^tdro--IH-i^n^dolo [2,3-ě] nhinoUziě-1-yl/-propOonitrilž ve 150 ml metanolu a reakční směs se hydrogenuje při atmosférickém tlaku a při teplotě míítnoosi. Vypooítané m^nožs^t^Jí vodíku (110 ml) se spotřebuje asi za 15 minut.

Po ukončení příjmu vodíku se katalyzátor oddiltruje, promuje se imtenolem a filtrát se ve vakuu odj^f^a^i. Jeko zbytek se získá 1,35 g pevného produktu, tento se oř<dk*rsSθllzžjd z dvanácti násobného mmnožsví mmtenolu.

Tímto způsobem se získá 1,20 g krystelického telfe-etyl-1beta-/2-kyenoetyl/-1,2,3,4,6,7,12,12bbete-okUhydro-indplo/2,3-e/chinollzinu (84,8% teorie); t. t. 228 nž 229 °C.

Anonýze: Cg^Hj ( 307,42) vypočteno: 78,13 % C, 8,20 % H, 13,67 %N;

nnlizino: 78,36 % H, 8,39 % H, 13,58 %N.

IČ spektrum (K®): 3 370 cm¹ (lndol = Ni), 2 248 e^m_1(-CN)

NMR spektrum (v dlutlrlchlcolf crmu):

τ = 2,09 (1H, Indol « NÍ), τ = 2,38 nž 2,91 (4H, noomet. H), τ = 6,58 (1H, inellition8-H), τ = 9,13 (3H, -CH3).

Př-íklBd 2 elfe-etyl-1eete-/2-ky8noley11-1,2,3,4,6,7,12,12ebet8-lktehydroindolo/2,3-i/chinollzin

Suspenze 1,50 g (4,64 míči) /1-ltyl1,,2_íЗ,4,6-7-hexa1ddo-112Hilndl1l (?,3-ě| chinolizln-1-yl/iprlplolnlгilu ve 100 ml metanolu se ochladí na teplotu 0 °C. Zn neustálého míchání se potom přldá 1,0 g (26,5 mMol) nntrlumborhydridu po malých dávkách, přičemž teplotn směsi během přldávání nemá přestoupit teplotu 0 °C.

Po ukončení přldávání se směs jeStě po dobu jedné hodiny míchá a potom se okyselí

N kysellnou chlorlvldíkovou ne pH 3· Okyselený olztlk se ve vnkuu zahustí nn objem 10 mi.

Suspenze získnná jnko zbytek se zředí de8tl0ovanlu vodou, potom se silně zelkellzuje přídnykem 40% roztoku hydroxidu sodného zn chlnzení (nž nn pH 10 nž 11) n potom se vytřepe dichloioetanem (nejprve 20 tíi, potom dvakát 10 ml).

Spojené dich1lOltsnové extonkti se vysuěí bezvodým síranem ho^č^týi^, př centru jí se, 'čirý roztok se ve vnkuu odpaří do suchn n zbytek se překystallzuje z metanolu. Tímto způsobem se získá 1,20 mg 1l1feietsl-1eete-/2-kseoollyS/-1,2,3,4,6,7,12,12bbete-lktlh1drlindlll^^-^/chinolizlnu ^(84,8 % teorie^ t. t. ⁽²²⁸ n^{ž 229} °c)n lstetní produktu jsou stejné jnko u produktu z příklndu 1.

Příklad 3

1elfliets1-1eete-/2-ksenoleyS/-1,2,3,4,6,7,12,12beelteolktnySroinnolo/2_íЗ-ie/Cinol1zin.

12.,0 g (37,2 mlOol) /1-etsl-l ,2,3,4,6,7ihexnhsdrOi12H-indolo chinolizio-'1-у!/ipolpPoo0lrl1u se rozpistí ve 4,75 ml (5,78 g, 425 mOol) 98 nž 100% kysellns mravenčí n roztok se · ponechá pod nrgonlvou n^oseánu při teplotě 95 nž 100 °C po dobu 20 hodin.

Potom se oenkční směs zředí 50 ml destllovnné vodi n zn chlezlní se zalkallzuje přídnvkem 40% hidroxidu sodného ne pH 10 nž 11. Vodná směs se třikrát vytřepe dich1L-r¢eonen (50, 30 n 20 ml), spojené dichl netán ové ^trnkti se vssuěí bezvudým síranem hoř^^tým, přenitrují n ve vnkuu se odpaří ·do sucha. Pevný zbytek se překystallzuje z metanolu. ,

Tímto způsobem se získá 9,05 g 1θlfa-lts1-1elte-/2-ksenolly1/-1,2,3,4,6,7,12,12ebetei -lkteh1(dolnOLol1l/,3-e/chinolizlnu (79,2 % teorie). Kry etnický produkt tnje pří teplotě 227 nž 229 °C; vle8tolsti jsou stejné jnko u produktu z příkladu 1.

Příklad 4

1alfa-n-butyl-1 beta-/2-kyanoetyl/-1,2,3,4,6,7,12,12bete-oktahydroindolo/2,3-a/chinolizin

0,8 g 5# katalyzátoru palédium-ektivní uhlí se dobře promyje destilovanou vodou a potom metanolem a předhydrogenujese ve 20 ml metanolu. Po skončení spotřeby vodíku se reakční směs smísí s 0,75 g (1,73 mMol) 1-n-butyl-1-/2-kyanóetyl/-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo/-

2,3-a/chinolizinperchlorétu v 600 ml metanolu. Hydrogeneee se provádí při atmosférickém tlaku a při teplotě místnosti. Po podání vypočteného množství vodíku, což trvá asi po dobu 2 hodin, se dodávka vodíku zastaví. Reakční směs se zfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek se překrystelizuje ze 2 ml metanolu. Tímto způsobem se získá 6,60 g 1 alfa-n-butyl-1beta-/2-kyenoetyl/-1,2,3,4,6,7,12,12bbete-oktehydroindolo/2,3-b/chinolizinperchlorétu (79, 6% teorie); t. t. 227 až 229 °C (za rozkladu).

Příklad 5

1alfa-n-butyl-1beta-/2-kyenoetyl/-1,2,3,4,6,7,12,12bbeta-oktahydroindolo/2,3-a/chinoli zin

2,15 g (5,97 mMol) 1-n-butyl-1-/2-kyanoetyl/-1,2,3,4,6,7-hexehydro-12H-lndolo/2,3-b/chinolizinperchlorátu se suspenduje v 750 tni metanolu, suspenze se ochladí na teplotu O °C a při této teplotě se po malých dávkách smísí a 1,50 g (39,6 mMol) natriumborhydridu.

Po ukončení přídavku se směs ještě jednu hodinu míchá, potom se okyselí pomocí 5 N kyseliny chlorovodíkové na pH 3. Okyselná směs se ve vakuu zahustí ne objem 10 ml, zředí se 200 ml vody a ze chlazení ledem se přídavkem 40$ hydroxidu sodného zalkalizuje na pH 10 až 11. Vodné alkalická směs se třikrát vytřepe dichloretenem (50, 30 a 20 ml). Spojené dichloretanové extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnetým a ve vakuu se odpaří· Olejovitý zbytek se překrystelizuje z dvojnásobného množství etanólu. Tímto způsobem se získá 0,95 g 1alfa-n-butyl-1beta-/2-kyanoetyl/-1,2,3,4,6,7,12,12bbeta-oktahydroindolo/2,3-a/chinolizinu (57,1 % teorie), ve formě bílých krystalků; t. t. 188 až 189 °C.

Analýze C₂₂H₂₉N₃ (335,48);

vypočteno: 78,76 % C, 8,71 % H, nelezeno: 78,98 % C, 8,72 % H,

12,53 % N;

12,34 % N.

Ιδ spektrum /КВт/: 3 395 cm¹ (indol « NH), 2 310 cm¹ (-CN)

NMR spektrum (v deuterochloroformu):

»1,97 (1H, indol =NH) = 2,42 až 2,98 (4H, aromat.H) » 9,12 (3H, -CH₃).

V dalších příkladech je blíže objasněna příprava výchozích látek.

Přikládá /1 -etyl-1,2,3,4,6,6-hexahydr o-12H-indolo/2,3-a /-chinoli zin-1 -yl/-pr opi oni tri í

10,0 g (28,5 mMol) 1-etyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindblo/2,3-e/chinolizlnporchlorátu se rozpustí ve 100 ml dichlormetenu a potom se к roztoku opatrně přidá pod ochrannou atmosférou argonu a ze neustálého míchání 75 ml destilované vody a 20 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného. Směs se ještě déle míchá po dobu 10 minut, organická fáze se oddělí a vysuší se bezvodým uhličitanem draselným. Po filtraci se filtrát smísí s 10 ml Čerstvě předostiloveného ekrylonitrilu, nádoba se uzavře argonem a nechá se stát při teplotě místnosti po dobu 2 dnů.

Roztok, jehož zbarvení se nežitím podstatně snížilo,se potom pod ochrannou atmosférou argonu a ze sníženého tlaku odpaří při teplotě 40 °C. Tmavě červený olej získaný jako zbytek, se rozetře s 5 ml metanolu, přičemž se ihned vytvoří oranžově červené krystaly (8,10 g). Kry a těly se odděěí a přetoyssallzují se z petnáctinás obrného mnoŽžtví metanolu.

Tímto způsobem se zíiské ^{7,30 g} /1-etyl-1,2,3_>4^,6,7-hexθh^ědro-12H-indoŽo^[2,3-é<Clinožizin-1-jl/-pržpižnitгilu (79,4% teorie); krystalický produkt taje · při 122 až 123 °C.

IC ^ektJ^m/KBr/: 2 280 сш^-1 (-CN), 1 662 а 1 608 cn^_1 (=C=N⁺=⁾

Příklad 7

-etyl-1 -/2-kjβnižtyj/-1,2,3,4,6,7-hexaty<doo 12H-indě0o/2,3-i/cIííoIízinpercHorát ^{g /1}-·etyl-1,2,3,4,⁷,7-hθlety^ěyž-^12Hindě^olŽ2^3--Qз^cino^Žlzin“¹~yl/]p!Όoiioiⁱгllu se rozpiutí ve 20 ml horkého metanolu a roztok se otysseí pomocí 7(% kyseliny chloristé ne pH 6. Vytvořené žluté· krystaly se octfiltrují a vysuěí. Získá se 1,05 g 1ⁱ-etjl-1-/2“kjθnožtyj/-1,2,3,4,6,7-eθXθhyěУž-12H-indělo/2,3--v'chinolizinpeУchlžУét s teplotou tání 209 až 211 °C. Po p^elkysSelizeci z metanolu se teplota tání ztyěí na 211 až 2Í2 °C.

Analýza C2H24N3CIO4 (405,86):

vypočteno: 69,18% C, 5,96 % H, 10,35 % N; nelezeno: 59,23 % C, 6,02 % H, 10,49% N.

IC spektrum/KB/: 3 290 cm^-' ⁽in^dol ^=NH)

360 ^crn”' (-CN)

620 св¹ (=C=N⁺=).

Příklad 8

-n-bu,y j-/2-kyenižtyj/-1 ,2,3,4,6,7-hexahy<dro-12H--jnd)oo/2,3-6/^1^11. z^perchlorát g (13,3 mMol) 1-n-butyl-1,2,3,4,6,7,12-hex8hyděУŽndělo02,3-в/chinolizinperchlžУátu se suspenduje v 50 ml dichloretanu a potom se tato suspenze pod ochrannou atmosférou argonu a za stálého míchání pomalu smí^JÍ s 50 ml deštil tvané vody a s 10 ml 2 N roztoku hydroodLdu sodného. Po desetiminutovém míchání se oddděí organická fáze a vysuěí · se bezvodýo uhličitanem sodným. Po odfiltrování se filtrát smí^^ s 5,0 ml čerstvě předestilováného akrylonitrilu, · nádoba se uzavře argonem a nechá se stát při teplotě Εηίί^ϊϋ^Ι.

Po třech dnech se reakční směs ve vakuu odpří, zbylý červený olej se rozpuutí v 5 ml metanolu a pomooí 70% kyseliny cHoristé se silně o^yslí /ph 6/. Škrábáním stěny nádoby se přivodí vypednuuí krystalů; směs se k dalšímu růstu krystalů nechá stát v·letoici.

Takto vytvořené žluté krystaly se oddděí a promyjí studeným metanolem. Získá se 4,20 · g krystalického produktu; t. t. 215 až 220·°C. Tento surový produkt se·přelkrysalizuje z pětinásobného mnnožtví metanolu; tak se získá 3,70 g čistého 1-n-tarty 3.-1-/2-kjanižtyj/-1,2,3,4,6,7-hexahljěrž12H-inioěž/2,3--αchl·nolizinperchlžrátu (64,1 % teorie), ve formě žlutých krystalů tajících při 224 až 226 °C.

Aielýza С22^Н28^Н3^С104 (433,91): , vypočteno: 60,87 % C, 6,50 % H, 9,68 % N;

nelezeno: 60,00 % C, 6,29 % H, 9,82 % N.

iC spektrum

328 cm“* (indol =NH)

304 cm¹ (-CN)

625 cm¹

605 cm^-1 (=ON⁺=)

Claims (15)

1. PŘEDMĚT vynálezu

   1. Způsob výroby derivátů oktahydroindolochlnolizinu obecného vzorce I (i), ve kterém značí

   R alkylovou skupinu 8 1 až 6 uhlíkovými atomy, jakož i jejich solí a optických antipodů, vyznačený tím, že deriváty indochlnolizinu obecného vzorce II (IX), ve kterém značí

   R alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,

   A vodíkový atom а В anion kyseliny, nebo

   A elektronový pár а В H₂0, se redukují a pokud je to žádoucí, se sloučenina získaná ve formě volné báze obecného vzorce I převede reakcí s kyselinou na kyselou ediční sůl, popřípadě že se produkt získaný ve formě kyselé ediční soli převede ne bázi obecného vzorce I reakcí se silnou zásadou a pokud je to žádoucí, že se sloučenina získaná ve formě racemické směsi, popřípadě její soli rozloží ne své optické antipody.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako výchozí sloučenina obecného vzorce II použije hexehydroindolochinolizlnová sůl užšího obecného vzorce Ilá (Ila) ve kterém značí _χ/-/ ahion kyseliny a

   R má výše uvedený význam.
3. 3. Způsob podle bědu 1, vyznačený tím, že se jako výchozí látky obecného 'vzorce II použije /1-alkyl-1,2,3,4,6,7-hexahy<dOÍndoooccinolizin-1-yl/-ppooionltrilu užšího obecného vzorce lib (lib), ve kterém mé R yýše uvedený význam.
4. 4. Způsob podle bodů 1 ai 3, vyznačený tím, ie se redukce provádí pomocí chemického redukčního činidle.
5. 5. Způsob podle bodu 4, vyznačený tím, ie se jako redukční činidlo použije komplexní kovový hy<drid, výhodně kommpexní borhy<d*id.
6. 6. Způsob podle bodu 5, vyznačený tím, ie se jako redukční činidlo pouuije natriumborh/cdid.
7. 7. Způsob podle bodů 1 ai 6, vyznačený tím, ie se redukce provádí v inertním rozpouštědle, výhodně v niiším alifaiicéém alkoholu.

   6. Způsob podle bodu 4, vyznačený tím, že se jako chemické redukční činidlo pouuije koncentrovaná kyselina mravvnní.
8. 9. Způsob podle bodu 8, vyznačený tím, ie se redukce provádí pod inertní;· .atmosférou plynu.
9. 10. Způsob podle bodu 1 ai 3, vyznačený tím, ie se redukce provádí katalyticky aktiwím vodíkem.
10. 11. Způsob podle bodu 10, vyznačený tím, ie se jako katalyzátor poZije vhodný kov, kysličník kovu nebo sirník kovu.
11. 12. Způsob podle bodu 11, vyznačený tím, ie se tetalyzátor aplikuje ve formě nanesené na nosič, výhodně aktivní uhlí.
12. 13· Způsob podle bodu 11 nebo 12, vyznačený tím, ie se jako katalyzátor poZije peiádiu® na aktivním uhlí nebo Raneyův Mkl.
13. 14. Způsob podle bodů 10 ai 13, vyznačený tím, ie se redukce provádí v inertním rozpouštědle, výhodně v niiším aOifaiikééi alkoholu.
14. 15. Způsob podle bodů 1 ai 14, vyznačený tím, ie se jako výchozí látky obecného vzorce II pouuije taková sloučenina, ve které značí R etylovou skupinu.
15. 16. Způsob podle bodů 1 ai 14, vyznačený tím, ie se jako výclhozí látky obecného vzorce II ptražije taková sloučenina, ve které značí R n-butylovou skupinu.