FI81799B - 9- eller 11-substituerade apovinkaminsyraderivat och foerfarande foer framstaellning daerav. - Google Patents
9- eller 11-substituerade apovinkaminsyraderivat och foerfarande foer framstaellning daerav. Download PDFInfo
- Publication number
- FI81799B FI81799B FI852749A FI852749A FI81799B FI 81799 B FI81799 B FI 81799B FI 852749 A FI852749 A FI 852749A FI 852749 A FI852749 A FI 852749A FI 81799 B FI81799 B FI 81799B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- nitro
- salts
- process according
- apovincamic
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 13
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 12
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 claims description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 claims description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 abstract description 4
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 abstract description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 abstract 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 9
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZFCQLDAGNBFMJQ-QUCCMNQESA-N apovincaminic acid Chemical class C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(O)=O)N5C2=C1 ZFCQLDAGNBFMJQ-QUCCMNQESA-N 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N Vincamine Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C[C@](O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N 0.000 description 5
- 229950006936 apovincamine Drugs 0.000 description 5
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 229960002726 vincamine Drugs 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OZDNDGXASTWERN-CTNGQTDRSA-N Apovincamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(=O)OC)N5C2=C1 OZDNDGXASTWERN-CTNGQTDRSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- OZDNDGXASTWERN-UHFFFAOYSA-N apovincamine Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)C=C(C(=O)OC)N5C2=C1 OZDNDGXASTWERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N dl-Vincamin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)CC(O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 hydrohalic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- OTCCIMWXFLJLIA-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-DL-aspartic acid Natural products CC(=O)NC(C(O)=O)CC(O)=O OTCCIMWXFLJLIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTCCIMWXFLJLIA-BYPYZUCNSA-N N-acetyl-L-aspartic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O OTCCIMWXFLJLIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CCCCC1 ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- AFNRRBXCCXDRPS-UHFFFAOYSA-N tin(ii) sulfide Chemical compound [Sn]=S AFNRRBXCCXDRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Reinforced Plastic Materials (AREA)
- Processing And Handling Of Plastics And Other Materials For Molding In General (AREA)
- Slide Fasteners, Snap Fasteners, And Hook Fasteners (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
81799 9- tai 11-substituoidut apovinkamiinihappojohdannaiset ja menetelmä niiden valmistamiseksi
Keksinnön kohteena ovat uudet 9- tai 11-substituoidut apo-vinkamiinihappojohdannaiset ja menetelmä näiden yhdisteiden valmistamiseksi. Etenkin keksinnön kohteena ovat uudet ra-seemiset ja optisesti aktiiviset kaavan (I) r —I ^ h°"c 0 \ mukaiset nitro- ja aminoapovinkamiinihappojohdannaiset ja niiden suolat, jossa kaavassa R on 9- tai 11-nitro- tai -amino-ryhmä.
Keksinnön kohteena on edelleen menetelmä kaavan (I) mukaisten uusien yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi. Tässä menetelmässä nitrataan kaavan (II)
OoQ
H0 X yk > 11 \ mukainen apovinkamiinihappo, haluttaessa pelkistetään saatu 9- ja/tai 11-nitroapovinkamiinihappo (valinnaisesti reaktio- 2 81799 seoksesta erottamisen jälkeen) ja haluttaessa jaetaan saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R merkitsee samaa kuin yllä, ja/tai haluttaessa muunnetaan se sen suolaksi.
9- ja 11-nitro-apovinkamiinihapon kaava on (Ia)
NO
ÖOQ
ϊ ja vastaavasti (Ib) db) H°^
Il \ o ^ kun taas vastaavien niiden pelkistyksen avulla saatujen aminoyhdisteiden kaava on (Ie) 3 81799
NH
ill ϊΓηΊ (ic)
l K
ja (Id) f<^N_ H I . .
X>. .A. X « . (Id)
Η^χχχ,/γ' X
4 ^
Uudet kaavan (I) mukaiset yhdisteet (R merkitsee samaa kuin yllä) ovat käyttökelpoisia välituotteita valmistettaessa biologisesti aktiivisia A-renkaassa substituoituja ehumaani johdannaisia, kuten nitro-apovinkamiinihappoestereitä tai asyyliamino-apovinkamiinihappojohdannaisia, joita on esitetty rinnakkaisissa HU-patenttihakemuksissamme 2704/84 ja vastaavasti 2703/82.
Keksinnön mukaisesti kaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan nitraamalla kaavan (II) mukainen apovinkamiinihappo ja haluttaessa pelkistämällä tämän jälkeen saadut nitro-yhdisteet. Apovinkamiinihappo on tunnettu yhdiste, joka on ensin esitetty HU-patenttijulkaisussa 160,367 (GB-patenttijulkaisu 1,252,618).
Tekniikan tasolla ei tunneta menetelmää apovinkamiinihapon nitraamiseksi; 9-ja 11-nitro-apovinkamiinihappo ovat uusia 4 81799 yhdisteitä. Toisaalta vinkamiinin ja apovinkamiinin 9- ja 11-nitro-johdannaiset ovat tunnettuja yhdisteitä, jotka voidaan valmistaa esimerkiksi FR-patenttijulkaisuissa 2,341,585, 2,320,302 ja vastaavasti 2,342,980 esitetyllä tavalla. Sekä vinkamiini että apovinkamiini nitrattiin typpihapolla jää-etikassa ja tuloksena saatiin seos, joka sisälsi 9- ja 11-nitro-yhdisteitä määrätyssä suhteessa. Vinkamiinin kohdalla reaktio oli edullinen 11-nitro-vinkamiinin muodostukselle [Bull. Soc. Chim. Belg. 88 (1979), 1-2], kun taas apovinkamiinin nitrauksesta saadaan suurempi osamäärä 9-nitro-apo-vinkamiinia. Ei löydetty mitään tehokasta menetelmää kahden isomeerin suhteen muuttamiseksi, vaan ne saatiin erotetuiksi vain monimutkaisilla kromatografisilla menetelmillä suuren materiaalitappion kustannuksella.
Keksinnön mukaisesti apovinkamiinihappo nitrataan edullisesti samoin typpihapolla jääetikkaväliaineessa. Kuitenkin on yllättäen todettu, että reaktio-olosuhteiden sopivan valinnan avulla nitrauksen tuotteiden (kaavojen (Ia) ja (Ib) mukaisten yhdisteiden) suhteeseen voidaan vaikuttaa määrätyissä rajoissa. Jos reaktio siten suoritetaan puhtaassa jääetikassa tai jääetikassa, joka sisältää 1 - 3 % (til./ til.) asetonitriiliä tai dimetyyliformamidia, saadaan kaavojen (Ia) ja (Ib) mukaisia 9- ja 11-nitro-apovinkamiinihap-poja suunnilleen samoissa määrissä. Toisaalta, jos jääetikka sisältää 10 - 50 % (til./til.) kloroformia, reaktio siirtyy 11-nitro-apovinkamiinihapon muodostuksen suuntaan. Lisäksi nitrauksen kulkuun voidaan vaikuttaa muuttamalla lämpötilaa. Vaikka reaktio voidaan suorittaa laajoissa lämpötilarajoissa, esim. -15...+45°C:ssa, on edullisempaa työskennellä 0...+16°C:ssa. Tällä lämpötila-alueella alhaisemmissa lämpötiloissa 11-nitro-apovinkamiinihappo on vallitseva ja mukana olevien epäpuhtauksien määrä jää alle 5%:in. Lämpötilan ylärajan puitteissa saadaan kaksi nitro-isomeeriä lähes identtisinä määrinä ja vaikeasti tunnistettavien sivutuotteiden määrä on hieman lisääntynyt.
Jos reaktio suoritetaan 0..,+16eC:ssa, reaktio päättyy noin kahden tunnin sisällä. Kaatamalla nitraamalla saatu seos 5 81799 jääveteen 9- ja 11-nitro-apovinkamiinihappo saostuvat yhdessä nitraattisuolojen muodossa. Saatujen tuotteiden koko saanto on korkea (noin 75 - 85 %). Nämä kaksi yhdistettä erotetaan sopivimmin kiteyttämällä nitraattisuolojen kautta. Saadun seoksen uudelleenkiteytys 50 %:sesta vesipitoisesta alkoholista tuottaa ensin 9-nitro-apovinkamiinihappo-nitraatin, minkä jälkeen puhdas 11-nitro-apovinkamiinihappo-nitraatti saostuu emäliuoksen konsentroinnin jälkeen (seka-tuotteen pienen määrän saostuttua). Erottamisen jälkeen 9-ja 11-nitro-apovinkamiinihapot voidaan vapauttaa vastaavista nitraattisuoloista tunnetulla tavalla, liuottamalla yhdiste alkali-vesiliuokseen ja saostamalla hapon lasketulla määrällä. Mieluummin nitraattisuola liuotetaan etanoliseen liuokseen, joka on tehty emäksiseksi natriumhydroksidilla (50 %) ja vastaava apovinkamiinihappojohdannainen saostetaan sitten kloorivetyhapon lasketulla määrällä.
Keksinnön mukaisesti kaavojen (Ie) ja (Id) mukaiset amino-yhdisteet valmistetaan pelkistämällä vastaavat kaavojen (Ia) ja (Ib) mukaiset nitro-yhdisteet.
Tekniikan tasolla tunnetuista menetelmistä, 9- ja 11-amino-vinkamiinin valmistusta vastaavista nitro-yhdisteistä katalyyttisen hydrauksen avulla voidaan katsoa vastaavan tätä reaktiovaihetta (ks. esim. FR-patenttijulkaisut 2,341,585 ja 2,320,302). Ranskalaisessa patenttijulkaisussa 2,342,980 esitetään myös 9- ja 11-amino-apovinkamiinin valmistus vastaavista nitro-yhdisteistä sinkkijauheen avulla tapahtuvan pelkistyksen avulla kalsiumkloridin läsnäollessa. Julkaistujen tietojen mukaan reaktio suoritetaan kohtalaisin saannoin.
Tekniikan tasolla tunnettujen reaktioiden tutkimus on johtanut siihen johtopäätökseen, että nitro-apovinkamiini-iso-meerien pelkistys vastaaviksi amino-apovinkamiini-iso-meereiksi katalyyttisen hydrauksen avulla voidaan suorittaa ainoastaan hyvin alhaisella saannolla. Päätuote on dihydro-johdannainen, joka saadaan tyydyttymällä 14,15-kaksoissidos.
6 81 799
Olemme yllättäen todenneet, että kaavojen (Ia) ja (Ib) mukaiset nitro-apovinkamiinihappojohdannaiset voidaan pelkistää vastaaviksi kaavojen (Ie) ja (Id) mukaisiksi amino-johdannaisiksi katalyyttisen hydrauksen avulla käytännöllisesti katsoen kvantitatiivisesti. Katalyyttinen hydraus voidaan suorittaa alkalisessa tai yhtä hyvin happamessa väliaineessa, mutta mieluummin se suoritetaan vesi-alkoholi-väliaineessa lähes neutraaleissa olosuhteissa. Tällaisissa olosuhteissa ei voida havaita mitään 14- ja 15-asemassa olevien hiiliatomien kaksoissidoksen tyydytystä. Katalysaattorina käytetään mieluummin palladium-hiiltä tai Raney-nikkeliä. Kun katalyyttinen hydraus on suoritettu, katalysaattori suodatetaan pois ja haluttu tuote eristetään tunnetulla tavalla, esim. haihduttamalla liuotin.
Vaikka reaktion yksinkertaisuuden ja saatujen korkeiden saantojen johdosta katalyyttinen hydraus on edullisin, pelkistys voidaan yhtä hyvin suorittaa kemiallisilla pelkistys-aineilla [Bruckner, Gy.: Organic Chemistry II/l, 469, Tankö-nyvkiadö, Budapest, Unkari, 1977], Esitetyistä pelkitysai-neista voidaan käyttää niitä esillä olevassa menetelmässä, jotka eivät tyydytä 14,15-kaksoissidosta. Siten amino-yhdisteet voidaan valmistaa Bdchamp-pelkistyksen avulla, mutta pelkistys voidaan suorittaa myös sinkillä jääetikassa tai tinalla tai sinkillä kloorivetyhapossa. Näiden menetelmien muunnelmat, jotka voidaan suorittaa neutraalissa väliaineessa, ovat yhtä sopivia, mutta pelkistys voidaan suorittaa myös alkalisessa väliaineessa, esim. natriumditioniitil-lä tai natriumsulfidillä jne.
Voidaan tehdä se johtopäätös, että keksinnön mukaisessa menetelmässä myös pelkistysvaihe on helppo suorittaa ja se tuottaa 9- ja 11-amino-apovinkamiinihappoa käytännöllisesti katsoen kvantitatiivisesti.
Etenkin on edullista, että keksinnön mukaisella menetelmällä, etenkin katalyyttisen hydrauksen avulla saadut kaavojen (Ie) ja (Id) mukaiset amiinit voidaan muuntaa toisiksi, bio- ? 81799 logisesti aktiivisiksi eburnaani-johdannaisiksi, esim. vastaaviksi asyyliamino-apovinkamiinihappojohdannaisiksi suoraan eristämättä niitä reaktioseoksesta. Tämä johtuu menetelmän suuresta puhtaudesta ja erinomaisesta saannosta.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan haluttaessa muuntaa niiden happoadditiosuoloiksi saattamalla ne reagoimaan hapon kanssa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti. Tällaisia happoja ovat mm. epäorgaaniset hapot, kuten halogeenivety-hapot, esim. kloorivety- ja bromivetyhapot, rikkihappo, fos-forihappo, typpihappo, perhalogeenihapot, esim. perkloori-happo jne.; orgaaniset karboksyylihapot, kuten esimerkiksi muurahaishappo, etikkahappo, propionihappo, oksaalihappo, glykolihappo, maleiinihappo, fumaarihappo, hydroksimaleiini-happo, meripihkahappo, viinihappo, askorbiinihappo, sitruunahappo, omenahappo, salisyylihappo, maitohappo, kanelihap-po, bentsoehappo, fenyylietikkahappo, p-aminobentsoehappo, p-hydroksibentsoehappo, p-aminosalisyylihappo jne.; alkyyli-sulfonihapot, kuten esimerkiksi metaanisulfonihappo, etaani-sulfonihappo jne.; sykloalifaattiset sulfonihapot, kuten sykloheksyylisulfonihappo; aryylisulfonihapot, kuten p-tolueenisulfonihappo, naftyylisulfonihappo, sulfaniilihappo jne.; aminohapot, esim. asparagiinihappo, glutamiinihappo, N-asetyyliasparagiinihappo, N-asetyyliglutaarihappo jne.
Suolanmuodostus voidaan suorittaa esimerkiksi inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten Ci-g-alifaattisessa alkoholissa, niin että raseeminen tai optisesti aktiivinen kaavan (I) mukainen yhdiste liuotetaan liuottimeen ja valittu happo tai siitä saman liuottimen kanssa muodostettu liuos lisätään ensimmäiseen liuokseen, kunnes siitä tulee hieman hapan (pH 5 - 6). Tämän jälkeen happoadditiosuola erottuu ja se voidaan poistaa reaktioseoksesta esim. suodattamalla.
Keksinnön mukaiset apovinkamiinihappojohdannaiset muodostavat - niiden happaman luonteen vuoksi - myös suoloja epäorgaanisten emästen kanssa. Metallisuolat valmistetaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä. Epäorgaanisena emäksenä käytetään 8 81799 sopivimmin alkalimetalli- tai maa-alkalimetallihydroksideja, kuten natrium-, kalium- tai kalsiumhydroksidia.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet (R merkitsee samaa kuin yllä) voidaan muuntaa myös monokvaternaarisiksi suoloiksi. Kvater-nointi suoritetaan edullisesti vastaavan alkyylihalidin, sopivimmin bromidin tai jodidin ekvivalenttisen määrän tai pienen ylimäärän kanssa inertissä liuottimessa korotetussa lämpötilassa.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden suolat, kun ne on saatu rasemaatin muodossa, voidaan haluttaessa hajottaa sinänsä tunnetulla tavalla.
Kaavan (I) mukaiset raseemiset tai optisesti aktiiviset yhdisteet ja niiden suolat voidaan haluttaessa puhdistaa edelleen, esim. uudelleenkiteyttämällä. Uudelleenkiteytykseen käytetyt liuottimet valitaan ottamalla huomioon uudelleenki-teyttävien yhdisteiden kiteytymisominaisuudet ja liukene-vuus.
Keksintöä havainnollistetaan yksityiskohtaisesti seuraavien ei-rajoittavien esimerkkien avulla.
Esimerkki 1 (+)-9-nitro-apovinkamiinihapon valmistus 32,2 g (0,1 moolia) (+)-apovinkamiinihappoa ([ocJd^ = +220,48, c = 2, pyridiini) liuotetaan 180 mitään jääetikkaa. Liuos jäähdytetään 16°C:seen ja siihen lisätään sekoittaen 5...15 minuutissa seos, jossa on 52 ml jääetikkaa ja 52 ml savuavaa typpihappoa (ominaispaino = 1,52). Lisäyksen aikana pidetään huoli siitä, että lämpötila pysyy 16°C:ssa. Reak-tioseosta sekoitetaan samassa lämpötilassa vielä 50 minuutin ajan ja sitten se kaadetaan 1 litraan jäävettä. Saostuneet kiteet suodatetaan pois ja pestään kolme kertaa 100 ml :11a jäävettä ja tämän jälkeen 50 ml :11a eetteriä. Saatu raaka tuote on aiotun yhdisteen nitraattisuola ja se painaa 32,2 g 9 81799 (75 %). Raaka nitraattisuola liuotetaan 800 ml:aan lämmintä 50 %:sta vesipitoista etanoliliuosta, siitä poistetaan väri hiilellä ja liuoksen annetaan seistä yön yli. Saostuneet kiteet suodatetaan pois ja pestään kolme kertaa 20 ml :11a 50 %:sta vesipitoista etanoliliuosta. Saadaan 12,8 g (29 %) (+)-9-nitro-apovinkamiinihapponitraattia, joka sulaa 232-234°C:ssa.
Saatu kiteinen aine liuotetaan 160 ml:aan 50 %:sta etanolia, jonka lämpötila on 60-70eC, Sennalla kun liuoksen pH saatetaan arvoon 7,5 IN natriumhydroksidilla. Tämän jälkeen liuokseen lisätään 10 %:sta vesipitoista kloorivetyhappoa, kunnes pH on 6,5 ja jäähtyessä erottuneet keltaiset kiteet suodatetaan pois ja pestään kolmella 20 ml:n annoksella vettä. Saadaan 7,4 g (20 %) (+)-9-nitro-apovinkamiinihappoa. Pyridiinin ja etanolin 1:l-seoksesta suoritetun uudelleenki-teytyksen jälkeen tuote sulaa 260-262°C:ssa. [ocjD = +317,32 (c- 0,4, pyridiini); UV-spektri (etanoli, joka sisältää 0,5 ml 1 N kloorivetyhap-poa):Xnmϊ 210 (4,46 ), 287 (4,01); iH-NMR-spektri (DMSO-dg) (f : Et (0,96(t)3, l,90(q)2, H-3 4,52(8)1, H-15 6,26(s )1, H-10 7,90(dd)l, (J - 8 ja 1 Hz), H-ll 7,80(t )1 (J^= 8Hz), H-12 7,74(dd)l (J * 8 ja 1 Hz).
Analyysi yhdisteelle C20H21N3O4 (367,39): laskettu: C = 65,38 %, H = 5,76 %, N 11,43 %; löydetty: C = 65,30 %, H = 6,00 %, N = 11,44 %.
Puhtaan (+)-9-nitro-apovinkamiinihapponitraatin erotuksen jälkeen jäljelle jääneestä emäliuoksesta voidaan eristää (+)-ll-nitro-apovinkamiinihappo esimerkissä 2 esitetyllä menetelmällä.
10 81 799
Esimerkki 2 (+)-ll-nitro-apovinkamiinihapon valmistus 32,2 g (0,1 moolia) (+)-apovinkamiinihappoa liuotetaan 180 ml:aan jääetikkaa. Liuokseen lisätään 77 ml kloroformia. Seos jäähdytetään 0°C:seen ja siihen lisätään sekoittaen 10 -20 minuutin kuluessa seos, jossa on 52 ml jääetikkaa ja 52 ml savuavaa typpihappoa (ominaispaino: 1,52) huolehtimalla samalla siitä, että lämpötila pysyy 0°C:ssa. Reaktioseosta sekoitetaan samassa lämpötilassa vielä tunnin ajan ja sitten se kaadetaan 1 litraan jäävettä. Vesi dekantoidaan saadusta paksusta tahmeasta materiaalista ja jäännös trituroidaan 200 - 300 ml:11a jäävettä. Vesifaasi poistetaan. Kiteinen massa trituroidaan 200 - 300 ml:11a eetteriä, suodatetaan, pestään kolme kertaa 100 ml:11a jäävettä ja tämän jälkeen 50 ml :11a eetteriä (suodattimena) ja kuivataan. Saadaan 37,8 g (85 %) raakaa 9-nitro-apovinkamiinihapponitraattia. Raaka suola liuotetaan 900 ml:aan lämmintä 50 %:sta vesipitoista etanolia, liuoksesta poistetaan väri hiilellä ja sen annetaan seistä huoneenlämpötilassa yön yli. Saostuneet kiteet suodatetaan pois ja pestään kolme kertaa kulloinkin 20 ml :11a 50 %:sta etanolia. Saadaan 7,9 g 9-nitro-apovink-amiinihapponitraattia. Annetaan seistä yön yli, minkä jälkeen emäliuoksesta vielä saostuu kiteistä 9-nitro-apovink-amiinihappo-nitraattia, joka suodatetaan pois ja pestään kolmella 10 ml:n annoksella 50 %:sta vesipitoista etanolia. Paino: 1 g.
Emäliuos ja yhdistetty pesuliuos konsentroidaan puoleen tilavuuteen, saostuneet kiteet suodatetaan pois ja pestään kolme kertaa 50 ml:11a vettä. Saadaan 24,9 g (58 %) (+) 11-nitro-apovinkamiinihapponitraattia, joka sulaa 211-214°C:ssa. Saatu suola liuotetaan 500 ml:aan 50 %:sta vesipitoista etanolia 60-70°C:ssa lisäämällä noin 60 ml 1 N natriumhydroksidiliuosta. Haluttaessa liuoksen pH säädetään arvoon 7. Jäähtyessä saostuneet keltaiset kiteet suodatetaan pois ja pestään kolme kertaa 40 ml :11a vettä. Saadaan 15 g (40 %) 11-nitro-apovinkamiinihappoa. Pyridiinin ja etanolin 11 81799 1:l-seoksesta suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen sulamispiste on 250-254eC.
[oc]D= +187,43 (c = 0,4# pyridiini).
UV-spektri (etanoli, joka sisältää 0,5 ml IN kloorivetyhap-poa): X nm: 212 (4,32), 254 (4,13), 316 (3,98). Ifl-NMR-spektri: (DMSO-dg) cT: Et 0,93(t)3, 1,9 (limitysten liuotinpiikin kanssa), H-3 4,20(s)l, H-15 6,20(s )1, H-9 7,60(d)l, (J = 9 Hz), H-10 7,93(dd)1 (J = 9 ja 2 Hz), H-12 8,38(d)l (J = 2 Hz).
Analyysi yhdisteelle C20H21N3O4 (367,39): laskettu: C = 65,38 %, H = 5,76 %, N = 11,43 %; löydetty: C = 65,42 %, H = 5,84 %, N = 11,40 %.
Esimerkki 3 (-) 9-amino-apovinkamiinihapon valmistus 3,6 g (0,01 moolia) (+)-9-nitro-apovinkamiinihappoa, joka on valmistettu esimerkin 1 mukaisesti, liuotetaan seokseen, jossa on 10 ml etanolia ja 5 ml vettä. Liuokseen lisätään 0,04 g 10 %:sta palladium-hiilellä-katalysaattoria ja seosta sekoitetaan vetyatmosfäärissä huoneenlämpötilassa. Kun 0,03 moolia vetykaasua on kulutettu, katalysaattori suodatetaan pois ja pestään kolme kertaa 2 ml :11a 50 %:sta vesipitoista etanolia. Saatu liuos käytetään suoraan esimerkiksi vastaavien asyyliaminojohdannaisten valmistukseen.
(-)-9-amino-apovinkamiinihapon eristämiseksi liuos haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännös trituroidaan 20 ml:11a etanolia, saadut kiteet suodatetaan pois, pestään kaksi kertaa 3 ml:11a etanolia. Näin saadaan 2,85 g (85 %) aiottua yhdistettä. Tuote sulaa vasta 340°C:ssa.
I= -25 (c * 0,4, pyridiini).
UV-spektri (etanoli, joka sisältää 0,5 ml 1 n kloorivetyhap-poa) X nm: 210 (4,43), 222 (4,53), 263 (4,05), 333 (3,78).
Ifl-NMR-spektri (DMSO-dg) ti": Et 0,93(3), suunnilleen 1,8(2), i2 81 799 H-3: 4,448(1), NH2OH: 4,75(3), H-15: 5,68s(l), H-10: 6,25, H-ll, H-12: 6,72(1-1), rankopro-tonit 1,2-3.4.
Massaspektri M (suht. int./%): 333(67), 308(67), 295(18), 293(55), 267(92), 264(92), 223(100).
Esimerkki 4 (+)-ll-amino-apovinkamiinihapon valmistus 3,6 g (0,01 moolia) (+)-ll-nitro-apovinkamiinihappoa liuotetaan seokseen, jossa on 5 ml etanolia ja 10 ml 1 N natrium-hydroksidin vesiliuosta. Liuokseen lisätään 0,04 g 10 %:sta palladium-hiilellä-katalysaattoria ja seosta sekoitetaan vetyatmosfäärissä huoneenlämpötilassa. Kun 0,03 moolia (720 ml) vetykaasua on kulunut, katalysaattori suodatetaan pois ja pestään kolme kertaa 2 ml:11a 50 %:sta vesipitoista etanolia. Saatu liuos voidaan haluttaessa käyttää suoraan esimerkiksi erilaisten asyyliamino-johdannaisten valmistukseen.
(+)-ll-amino-apovinkamiinihapon eristämiseksi 10 ml 1 M kloorivetyhappoliuosta lisätään liuokseen, joka sitten konsentroidaan puoleen tilavuuteen tyhjössä. Konsentroidun liuoksen annetaan seistä yön yli. Saostunut kiteinen tuote suodatetaan pois ja pestään jäävedellä. Saadaan 3,1 g (92 %) otsikkoyhdistettä, joka sulaa 200-202eC:ssa hajoten.
[oejD = +77,89 (c - 0,4, pyridiini).
UV-spektri (etanoli, joka sisältää 0,5 ml 1 n kloorivetyhap-poa) X nm: 210 (4,32), 220 (4,43), 272 (3,98), 313 (3,77).
lH-NMR-spektri: (DMSO-dg) cT : Et: 0,90t(3), suunnilleen 1,80q(2), H-3: 4,298(1), H-15: 5,72s(l), H-9: 7,10d(1), (J 9 Hz), H-10: 6,43dd(l), H-12: 6,64d(l) (J = 2 Hz).
Massaspektri M (C20H23N3O2, suht. int./%): 337(54), 308(85), 293(15), 267(100).
13 81 799
Esimerkki 5 (+)-ll-amino-apovinkamiinihapon valmistus 7,3 g (0,02 moolia) (+)-ll-nitro-apovinkamiinihappoa liuotetaan seokseen, jossa on 100 ml konsentroitua kloorivetyhap-poa ja 50 ml vettä, ja liuokseen lisätään 7,3 g tinajauhetta. Seosta keitetään neljännestunnin ajan, minkä jälkeen liuos dekantoidaan jäljellä olevasta tinasta ja laimennetaan 50 ml:11a vettä. Tämän jälkeen johdetaan vetykaasua liuokseen, kunnes havaitaan tummanruskean sakan erottuminen. Reaktioseos saatetaan kiehumaan, jäähdytetään 20°C:seen ja tinasulfidisakka suodatetaan pois. Kirkas liuos konsentroidaan kolmannekseen tilavuudestaan tyhjössä. Konsentroidun liuoksen annetaan seistä jääkaapissa yön yli. Saatu kiteinen tuote suodatetaan pois ja pestään jäävedellä. Saadaan 5,8 g (86 %) aiottua yhdistettä.
Tuote ei tuota mitään sulamispisteen alenemista sekoitettuna esimerkin 4 mukaisen tuotteen kanssa.
Esimerkki 6 (+)-ll-nitro-apovinkamiinihappo-kaliumsuolan valmistus 3,6 g (0,01 moolia) (+)-ll-nitro-apovinkamiinihappoa liuotetaan 200 ml:aan etanolia, joka sisältää 0,56 g kaliumhydrok-sidia. Liuos haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen seoksesta, jossa on 100 ml asetonia ja 5 ml etanolia. Saadaan 3,2 g aiottua kaliumsuolaa keltaisena kiteisenä aineena. Sulamispiste: ei sulamista alle 340°C:n.
Esimerkki 7 (+)-ll-nitro-apovinkamiinihappo-oksalaatin valmistus
Liuos, jossa on 0,36 g (0,001 moolia) (+)-ll-nitro-apo-vinkamiinihappoa 30 ml:ssa kuumaa vettä, tehdään emäksiseksi pH-arvoon 7,8 konsentroidulla ammoniumhydroksidiliuoksella. Kuuma liuos tehdään happamaksi pH-arvoon 3 konsentroidulla oksaalihapon vesipitoisella liuoksella ja seos jäähdytetään
Claims (11)
1. Raseemiset ja optisesti aktiiviset kaavan (I) R-- I H H°>. ίΐ S/ 0 mukaiset 9- tai 11-substituoidut apovinkamiinihappojohdan-naiset ja niiden suolat, jossa kaavassa R on 9- tai 11-nitro- tai -amino-ryhmä.
2. Yhdiste, tunnettu siitä, että se on (+)-9-nitro-apovinkamiinihappo, (+)-ll-nitro-apovinkamiinihappo, (-)-9-amino-apovinkamiinihappo, (+)-ll-amino-apovinkamiinihappo, tai näiden yhdisteiden suola.
3. Menetelmä kaavan (I) j|hJ (i) Η0χ 1 . li : 0 \ mukaisten raseemisten ja optisesti aktiivisten 9- tai 11-substituoitujen apovinkamiinihappojohdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R on 9- tai 16 81 799 11-nitro- tai -amino-ryhmä, tunnettu siitä, että kaavan (II) H > (II) 0 mukainen apovinkamiinihappo nitrataan ja haluttaessa pelkistetään saatu 9-ja/tai 11-nitro-apovinkamiinihappo, valinnaisesti reaktioseoksesta suoritetun erottamisen jälkeen, ja haluttaessa jaetaan saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa kaavassa R merkitsee samaa kuin yllä, ja/tai haluttaessa muunnetaan se sen suolaksi.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että nitraus suoritetaan konsentroidulla typpihapolla jääetikka-väliaineessa.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmiä, tunnettu siitä, että nitraus suoritetaan jäääetikassa, joka sisältää 10...50 % (til./til.) kloroformia.
6. Jonkin patenttivaatimuksen 3-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että nitraus suoritetaan 0...+16eC:ssa.
7. Jonkin patenttivaatimuksen 3-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 9- ja/tai 11-nitro-apovinkamiini-hapot erotetaan nitraattisuolojensa kautta.
8. Jonkin patenttivaatimuksen 3-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pelkistys suoritetaan katalyyttisen hydrauksen avulla. Il 17 81 799
9. Patenttivaatimuksen Θ mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että hydraus suoritetaan palladium-hiilellä- tai Raney-nikkeli-katalysaattorin avulla lähes neutraalissa pH-arvossa.
10. Jonkin patenttivaatimuksen 3-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pelkistys suoritetaan kemiallisella pelkistysaineella.
11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että kemiallisena pelkistysaineena käytetään tinaa kloorivetyhappo-väliaineessa. ιβ 81799
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU842702A HU191693B (en) | 1984-07-11 | 1984-07-11 | Process for production of derivatives of 9-or-11 substituated apovincamin acid |
| HU270284 | 1984-07-11 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI852749A0 FI852749A0 (fi) | 1985-07-11 |
| FI852749L FI852749L (fi) | 1986-01-12 |
| FI81799B true FI81799B (fi) | 1990-08-31 |
| FI81799C FI81799C (fi) | 1990-12-10 |
Family
ID=10960711
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI852749A FI81799C (fi) | 1984-07-11 | 1985-07-11 | 9- eller 11-substituerade apovinkaminsyraderivat och foerfarande foer framstaellning daerav. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0173824B1 (fi) |
| JP (1) | JPS61118385A (fi) |
| KR (1) | KR910010080B1 (fi) |
| CN (2) | CN85105334A (fi) |
| AT (1) | ATE47855T1 (fi) |
| AU (1) | AU580787B2 (fi) |
| CA (1) | CA1266658A (fi) |
| CS (1) | CS250692B2 (fi) |
| DD (1) | DD236094A5 (fi) |
| DE (1) | DE3574141D1 (fi) |
| DK (1) | DK317885A (fi) |
| ES (1) | ES545115A0 (fi) |
| FI (1) | FI81799C (fi) |
| GR (1) | GR851724B (fi) |
| HU (1) | HU191693B (fi) |
| IL (1) | IL75772A (fi) |
| IN (1) | IN163913B (fi) |
| NO (1) | NO852794L (fi) |
| NZ (1) | NZ212714A (fi) |
| PH (1) | PH22159A (fi) |
| PL (1) | PL144791B1 (fi) |
| PT (1) | PT80798B (fi) |
| SU (1) | SU1398775A3 (fi) |
| YU (1) | YU115285A (fi) |
| ZA (1) | ZA855246B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU193772B (en) * | 1985-06-12 | 1987-11-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new nitro-bis-indole derivatives |
| CN1042492C (zh) * | 1991-10-31 | 1999-03-17 | 东北制药总厂 | 阿扑长春胺酸乙酯制剂的制备方法 |
| WO1997019945A1 (en) * | 1994-07-07 | 1997-06-05 | Hiroyoshi Hidaka | Apovincaminic acid derivative and medicine containing the same |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2320302A1 (fr) * | 1975-08-05 | 1977-03-04 | Omnium Chimique Sa | Procede de preparation de 11-aminovincamine dextrogyre, de 11-aminovincamine levogyre, de 11-aminovincamine racemique et derives indoliques nouveaux |
| FR2341585A2 (fr) * | 1976-02-20 | 1977-09-16 | Omnium Chimique Sa | Procede de preparation de 9-aminovincamine dextrogyre, de 9-aminovincamine levogyre, de 9-aminovincamine racemique et derives indoliques nouveaux |
| FR2342980A1 (fr) * | 1976-03-01 | 1977-09-30 | Omnium Chimique Sa | Procede de preparation de 9 et 11-aminoapovincamines dextrogyres, de 9 et 11-aminoapovincamines levogyres, de 9 et 11-aminoapovincamines racemiques et nouveaux derives de l'apovincamine |
| HU187733B (en) * | 1982-06-30 | 1986-02-28 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for preparing apovincaminic acid derivatives |
| HU191694B (en) * | 1984-07-11 | 1987-03-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of new derivatives of amineburnan carbonic acid |
| HU191938B (en) * | 1984-07-11 | 1987-04-28 | Andras Vedres | Process for production of new derivatives of 9 and 11 nitro-apovincamin acid |
-
1984
- 1984-07-11 HU HU842702A patent/HU191693B/hu not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-07-10 AU AU44772/85A patent/AU580787B2/en not_active Ceased
- 1985-07-11 AT AT85108625T patent/ATE47855T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-11 NO NO852794A patent/NO852794L/no unknown
- 1985-07-11 CS CS855185A patent/CS250692B2/cs unknown
- 1985-07-11 ZA ZA855246A patent/ZA855246B/xx unknown
- 1985-07-11 KR KR1019850004953A patent/KR910010080B1/ko not_active Expired
- 1985-07-11 EP EP85108625A patent/EP0173824B1/de not_active Expired
- 1985-07-11 PH PH32511A patent/PH22159A/en unknown
- 1985-07-11 PL PL1985254498A patent/PL144791B1/pl unknown
- 1985-07-11 JP JP60151429A patent/JPS61118385A/ja active Granted
- 1985-07-11 YU YU01152/85A patent/YU115285A/xx unknown
- 1985-07-11 GR GR851724A patent/GR851724B/el unknown
- 1985-07-11 DK DK317885A patent/DK317885A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-07-11 ES ES545115A patent/ES545115A0/es active Granted
- 1985-07-11 SU SU853920150A patent/SU1398775A3/ru active
- 1985-07-11 IL IL75772A patent/IL75772A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-07-11 FI FI852749A patent/FI81799C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-07-11 DD DD85278515A patent/DD236094A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-11 DE DE8585108625T patent/DE3574141D1/de not_active Expired
- 1985-07-11 PT PT80798A patent/PT80798B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-07-11 NZ NZ212714A patent/NZ212714A/xx unknown
- 1985-07-11 IN IN545/DEL/85A patent/IN163913B/en unknown
- 1985-07-11 CA CA000486674A patent/CA1266658A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-12 CN CN85105334A patent/CN85105334A/zh active Pending
- 1985-08-10 CN CN85106058A patent/CN85106058A/zh active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0115248B1 (de) | Substituierte 5H-Pyrimido(5,4-b)indole | |
| SU719499A3 (ru) | Способ получени производных 1,2,3,4,6,7-гексагидро-11 в н-бензо( )-хинолизина или их солей | |
| US4283401A (en) | Process for the preparation of 11-bromo-vincaminic acid ester derivatives and their use in protecting animals against cerebral hypoxy | |
| US4464535A (en) | Process for the preparation of eburnamonine derivatives | |
| FI81799B (fi) | 9- eller 11-substituerade apovinkaminsyraderivat och foerfarande foer framstaellning daerav. | |
| PL115759B1 (en) | Process for preparing novel substituted 2-phenyliminoimidazolidyns | |
| AU751060B2 (en) | Process for the production of a naphthyridine carboxylic acid derivative (methanesulfonate sesquihydrate) | |
| US4345082A (en) | Process for the preparation of hydroxyamino-eburnane derivatives and octahydroindoloquinolizine intermediates | |
| US4316029A (en) | Synthesis of vincaminic acid derivatives | |
| EP0064317A2 (en) | Pyrrolo(2,3-d)carbazole derivatives, preparation thereof and their therapeutical use | |
| CA1152076A (en) | Halovincamone derivatives and a process for the preparation thereof | |
| DE69818988T2 (de) | 9,10-diazatryclo[4.2.11 2,5]decan- und 9,10-diazatricyclo[3.3.1.1 2,6]decanderive mit analgetischer wirkung | |
| US4052404A (en) | Indolo (2,3-α)quinolizines | |
| EP0050492B1 (en) | 1,1-disubstituted-hexahydro-indolo(2,3-a)quinolizine derivatives and their use in the enantioselective synthesis of optically active 14-oxo-e-homo-eburnane derivatives | |
| CA1266659A (en) | Nitroapovincaminic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| EP0251652B1 (en) | T-butyl ergoline derivatives | |
| SU852173A3 (ru) | Способ получени производных дигидРОиМидАзО изОХиНО-лиНА или иХ СОлЕй | |
| JPS59116285A (ja) | １５−ハロ−ｅ−ホモエブルナン誘導体およびその製造方法 | |
| FR2555580A1 (fr) | Nouveaux composes azabicycliques, procede pour les preparer et medicaments les contenant | |
| KR100211445B1 (ko) | 1베타-에틸-1알파-(히드록시메틸)-1,2,3,4,6,7,12,12b알파-옥타히드로-인돌로(2,3-a)퀴놀리진의제조방법 | |
| GB2124214A (en) | Apovincaminic acid derivatives | |
| CS250700B2 (cs) | Způsob přípravy racemických a cpticky aktivních derivátů S- nebo 11-substituované apovincaminové kyseliny | |
| DE2021706C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von peptidartigen Mutterkornalkaloiden | |
| KR840001036B1 (ko) | 7, 8-디하이드록시-1-(설파밀페닐)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1h-3-벤자제핀 유도체의 제조방법 | |
| US4446139A (en) | Hexahydroindoloquinolizinium and octahydroindoloquinolizine esters, and method of increasing blood flow in an animal with hydroxyamino-eburnane derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR R.T. |