HU191693B - Process for production of derivatives of 9-or-11 substituated apovincamin acid - Google Patents

Description

A találmány új. 9- vagy 11-helyettesített apovinkaminsav-származekok előállítására vonatkozik. Közelebbről, a találmány tárgya eljárás új, rácéin és optikailag aktív (I) általános képletü nitro-, illetve amino-apovinkainínsav-származékok— a képletben R jelentése 9- vagy 11-helyzetű nitro- vágj' aminocsoport - és sóik előállítására.

A találmány szerint az (I) általános képletü vegyületeket - R a fenti jelentésű és sóikat úgy állítjuk elő, hogy a (11) kcpletű apovjnkaminsavat nitráljuk, kívánt esetben a kapott 9- és/vagy 11-nitro-apovinkaminsavat, adott esetben a reakcióelegyből való elkülönítés után, redukáljuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletü vegyületet r a fenti jelentésű - rezolváljuk és/vagy kívánt esetben sóvá alakítjuk.

A 9- illetve ll-nitro-apovinkaminsavat az (la), illetve (Ib) képlettel, az ezek redukciójával kapott megfelelő amino-vegyületeket az (Ic), illetve (1c) képlettel szemléltetjük.

Az új (1) általános képletü vegyületek értékes intermedierek, amelyek az A-gy(írűben helyettesített, biológiailag aktív eburnánvázas vegyületek, így például az 545 117 számú spanyol szabadalmi leírásban szereplő nitro-apovinkaminsav-észterck, illetve az 545 116 számú spanyol szabadalmi leírásban ismertetett acilaminö-apovinkaminsav-származékok előállításához használhatók fel.

A találmány szerint az (I) általános képletü vegyületeket -- r a fenti jelentésű - a (II) képletü apovinkaminsav nitrálásával, illetve ezt követő redukcióval állítjuk elő. Az apovinkaininsav ismert vegyület, amelyet elsőként a 160 367 számú magyar szabadalmi leírásban írtunk le.

Az apovinkaminsav nitrálására eddig az irodalomban nem ismertetett eljárást, a 9- és a 11-nitro-apovinkaminsav új vegyület. ismertek viszont a vinkamin és az apovinkamin 9- és 11-nitro-származékai, amelyek előállítását például a 2 341 585 és 2 320 302, illetve a 2 342 980 számú francia szabadalmi leírások ismertetik. A nitrálást mind a vinkamin, mind az apovinkamin esetében jégecetes közegben, salétromsavval végezték, és a 9- és 11-nitro-vegyületek meghatározott arányú elegyét kapták. A vinkamin esetében a reakció a 11-nitro-vinkamin keletkezésének kedvezett [Bull. Soc. Chim. Béig. 88, 1-2 (1979)], míg az apovinkamin esetében a 9-nitro-apovinkamin keletkezett nagyobb arányban. A két izomer arányának befolyásolására nem találtak módot, és a kapott termékelegy szétválasztását csak körülményesen, kromatográfiás úton, nagy anyagveszteség árán tudták megoldani.

A találmány szerint az apovinkaminsav nitrálását előnyösen szintén jégecctes közegben, salétromsavval végezzük. Meglepő módon azt találtuk, hogy a reakciókörülmények célszerű megválasztásával a nitrálási reakció terinékaránya((la) és(lb) képletü vegyületek) bizonyos határok között befolyásolható, így, ha a reakciót tiszta jégecetben vagy 1-3 tf.%nyi acetonitril! vagy dimetil-formamidot is tartalmazó jégecetben hajtjuk végre, az (la) és (lb) képletü 9-, illetve 11-nitro-apovinkaminsav közel egyforma mennyiségben képződik. Ha viszont a jcgecet mintegy 10- 50 ti.'3 kloroformot tartalmaz, a reakció eltolódik a 11-nitro-apovinkaininsav képződésének irányába. üzen kivid, a találmány szerinti eljárásban a nitrá'ás irányítását a hőmérséklettel is befolyásolni tudjuk. Azt találtuk, hogy bár a reakció tág hőmérsékleti határok---15,°C és <-45°C - között végrehajtható, különösen 0°C és +16°C között célszerű kivi telezni. A megadott tartományon belül, alacsonyabb hőmérsékleten a 11-nitro-apovinkaminsav keletkezik túlsúlyban, és a terméket szennyező egyéb kisérőanyagok mennyisége 5% alatt marad. A felső hőmérsékleti határ közelében a két nitro-izomer közel egyforma mennyiségben keletkezik, és a terméket kísérő, nehezen azonosítható melléktermékek mennyisége kissé megemelkedik.

Ha a reagáltatást 0°C és +16°C között végezzük, a reakció mintegy 2 óra alatt lejátszódik, A nitrálással kapott elegyet jeges vízre öntve a 9- és il-nitro-apovinkaminsav nitrát só formájában együtt kicsapódik. A keletkezett termékek össz-hozama magas, mintegy 75-85%. A két anyag elválasztása legegyszerűbben kristályosítással, a nitrát- sókon keresztül történhet. Ugyanis a kapott anyagkeverék 50%-os vizes alkoholban végzett átkristályosítása során először a 9-nitro-apovinkaniinsav nitrát sója válik ki, majd az anyalúgbói — állás közben kis mennyiségű keverék kicsapódása után — töményítés hatására a tiszta 11-nitro-apovinkaminsav nitrát sója kristályosodik ki. Az itt leírt módon végzett elválasztás után a nitrát sókból a 9-, illetve 11-nitro-apovinkaminsav egyszerű módon, lúgos-vizes oldással, majd számított mennyiségű savval végzett kicsapással felszabadítható. Előnyösen úgy járunk el, hogy a nitrát sót vizes (50%-os) nátrium-hidroxiddal meglúgosított etanolban oldjuk, majd a megfelelő apovinkaminsav származékot számított mennyiségű sósav hozzáadásával kicsapjuk.

A találmány szerint az (le) és (Id) képletü aminovegyületeket az (la), illetve (Ib) képletü nitro-vegyületekből redukcióval állítjuk elő.

A szakirodalomban ismert eljárások közül a találmány szerinti eljárásnak ezzel a lépésével analógnak tekinthető a 9- és 11-amino-vinkamin megfelelő nitrovegyületekből történő előállítása (2 341 585 és 2 320 302 számú francia szabadalmi leírások), katalitikus hidrogénezéssel. A 2 342 980 számú francia szabadalmi leírásokban szerepel a 9- és 11-aminoapovinkamin előállítása is, a megfelelő nitro-vegyületek kálcium-klorid jelenlétében, cinkporral végzett redukciója útján, A közölt adagok szerint ez az átalakítás közepes hozammal valósítható meg.

Az irodalomban leírt reakciókat tanulmányozva azt találtuk, hogy a nitro-apovinkanrin izomerek redukciója a megfelelő amino-apovinkamin izomerekké katalitikus hidrogénezéssel csak nagyon alacsony hozammal valósítható meg. A főtermék a 14,15-ös kettős kötés telítése révén keletkező dihidro-szárinazék.

A találmány szerinti eljárás kidolgozása során meglepő módon azt találtuk, hogy az (la) és(Ib) képletü nitro-apovinkaminsavak katalitikus hidrogénezéssel kvantitativen a megfelelő (Ic), illetve (Id) képletü amino-származékokká redukálhatok. A katalitikus hidrogénezés lúgos és savas közegben is elvégezhető, de célszerűen vizes-alkoholos közegben, közel semleges kémhatás mellett hajtjuk végre. Ilyen körülmények között a 14. és 15. helyzetű szénatomok közötti kettős kötés nyomokban sem telítődik. Katalizátorként előnyösen csontszén-hordozós palládiumot vagy

Raney nikkelt használunk, A katalitikus hidrogénezés lejátszódása után a katalizátort kiszűrjük, és a kívánt terméket ismert módon, például az oldószer lepárlásával izoláljuk.

Bár a 9- illetve 11 -amino-apovinkaminsav előállítására egyszerűsége, és jó hozama miatt a katalitikus hidrogénezés a legelőnyösebb, a redukció kémiai redukálószerrel is végrehajtható (Bruckner Gy.: Szerves Kémia, II/l, 469. o. Tankönyvkiadó, Budapest, 1977). Az idézett helyen felsorolt redukálószerek közül azok alkalmasak, amelyek nem telítik a 14,15-kettős kötést. így az amino-vegyületek előállítására alkalmazható a Bechamp redukció, de a redukció elvégezhető jégecetes közegben cinkkel vagy sósavas közegben ónnal vagy cinkkel is. Ezeknek az eljárásoknak semleges közegben megvalósítható változatai is alkalmazhatók, de a redukciót lúgos közegben is elvégezhetjük, például nátrium-ditionittel, nátrium-szulfiddal stb.

Tehát a találmány szerinti eljárásban a redukciós lépés is könnyen kivitelezhető, és gyakorlatilag kvantitatíven vezet az (1c), illetve (ld) képletű 9-illetve 11-amino-apovinkaminsav keletkezéséhez. Különösen előnyös, hogy a találmány szerinti eljárással, különösen katalitikus hidrogénezéssel, kapott (1c) illetve (ld) képletű aminok a reakcióelegyből történő elkülönítés nélkül, közvetlenül továbbalakíthatók egyéb, biológiailag aktív elburnánvázas-vegyületekké, például a megfelelő acilamino-apovinkamínsav-származékokká. Éne elsősorban az eljárás nagy tisztasága, és jó hozama nyújt lehetőséget.

Az (I) általános képletű vegyületeket megfelelő savakkal reagáltatva azokból savaddiciós sókat képezhetünk.

A sóképzéshez például az alábbi savakat használhatjuk. Szervetlen savak, mint amilyenek a hidrogénhalogenidek, például a sósav vagy a hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, salétromsav, a perhalogénsavak, például a perklórsav, stb. Szerves karbonsavak, mint amilyen a hangyasav, ecetsav, propionsav, glikolsav, maleinsav, hidroximaleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, aszkorbinsav, citromsav, almasav, szalicilsav, tejsav, fahéjsav, benzoesav, fenilecetsav, p-aminobenzoesav, p-hidroxibenzoesav, p-amino-szalicilsav, stb. Alkilszulfonsavak, mint amilyen a metánszulfonsav, etánszulfonsav, stb, Cikloalifás szulfonsavak, mint amilyen a ciklohexilszulfonsav. Arilszulfonsavak, mint amilyen a p-toluolszulfonsav, naftilszulfonsav, szulfenilsav, stb. Aminosavak, mint amilyen az aszparaginsav, glutaminsav, N-acetil-aszparaginsav, N-acetil-glutársav, stb,

A sóképzést valamely közömbös szerves oldószerben, például valamely 1-6 szénatomos alifás alkoholban végezhetjük ügy, hogy a racém vagy optikailag aktív I általános képletű vegyületet a fenti oldószerben oldjuk, majd az oldathoz addig adagoljuk a megfelelő savat, illetve a sav fenti oldószerrel készített oldatát, míg az elegy kémhatása enyhén savassá válik (körülbelül pH : 5-6 értékig). Ezután a kivált savaddiciós sót a reakcióelegyből valamilyen alkalmas módon, például szűréssel elkülöníthetjük.

A találmány szerinti apovinkaminsav-származékok - savjellegűeknek megfelelően - szervetlen bázisokkal is sókat képeznek. A fémsók előállítása a sóképzés ismert módszereivel történhet. Szervetlen bázisként előnyösen alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxidokat, igy például nátrium-, kálium- vagy kálcium-hidroxidot használunk^

Az (I) általános képletű vegyűletek - R a korábban megadott jelentésű — monokvantemer-sókká is átalakíthatók. A kvaternerezést célszerűen a megfelelő alkilhalogenid, előnyösen — bromid vagy jodid egyenértékű vagy kis feleslegben vett mennyiségével végezzük, inért szerves oldószerben, emelt hőmérsékleten. A racém (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon rezolválhatjuk. Ezek azonban nem képezik a találmány tárgyát.

A találmány szerinti eljárással kapott optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket, illetve racémátjaikat vagy sóikat kívánt esetben további tisztítási műveletnek, például átkristályosításnak, vethetjük alá. Az átkristályosításra alkalmas oldószerek körét a kristályosítandó anyag oldhatósági és kristályosodási tulajdonságai szabják meg.

Találmányunk további részleteit a következő példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk:

1. példa (*) 9-Nitro-apovinkaminsav előállítása

32,2 g (0,1 mól) (♦) apovinkaminsavat [«Ír? = *220,48, c = 2,piridin 180 ml jégecetben oldunk. Az oldatot lehűtjük 16°C-ra, és keverés közben, 5 -15 perc alatt 52 ml jégecet és 52 ml füstölgő salétromsav (fajsúly: 1,52) elegyét adjuk hozzá, ügyelve, hogy az elegy hőmérséklete 16°C maradjon. A reakcióelegyet további 50 percen át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd 1 liter jeges vízre öntjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, majd a szűrőn háromszor 100 ml jeges vízzel és 50 ml éterrel mossuk. A kapott nyers termék a cím szerinti vegyület nitrát-sója, amelynek súlya 32,2 g (75%). A nyers nitrát-sót 800 ml 50%-os etanolban melegen oldjuk, csontszénnel derítjük, és az oldatot egy éjszakán át állni hagyjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, és háromszor 20 rnl 50%-os vizes etanollal mossuk, 12.8 g (29%) (+) 9-nitro-apovinkaminsav-nitrát-sót kapunk, melynek olvadáspontja: 232—234°C. ,

A kapott kristályos anyagot 60 7(fC-on feloldjuk, 160 ml 50%-os etanolban úgy, hogy közben az oldat pH-ját 1 n nátrium-hidroxid oldattal 7,5-re állítjuk. Ezután pH 6,5 eléréséig 10%-os vizes sósav-oldatot adunk az oldathoz, majd a hűtés közben kiváló sárga kristályokat szűrjük és háromszor 20 ml vízzel mossuk, 7,4 g (20%) (+) 9-nitro-apovinkaminsavat kapunk. A piridin és etanol 1 :1 arányú elegyéből végzett átkristályosítással kapott termék olvadáspontja 260-262°C, [α]θ = +317,32 (c = 0,4 piridin). UV spektrum (0,5 ml 1 n sósavat tartalmazó etanolban) Xnm: 210 (4,46), 287 (4,01),

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ: Et 0,96(t)3, l,90(q)2, H-3 4,52(s)l, H-15 6,26(s)l, H-10 7,90(dd)l, (J=8 és 1Hz), H-ll 7,3O(t)l (J = 8 Hz) H-12 7,74(dd)l,(J = 8 és 1 Hz).

Analízis eredmények a C₂₀HaiN₃O₄ (Ms.: 367,39) összegképlet alapján:

számított: C = 65,38%, H = 5,76%, Ν = 11,43%, talált: C = 65,30%, H = 6,00%, Ν = 11,44%.

A tiszta (+) 9-nitro-apovinkaminsav-nitrát elkülönítése után visszamaradó anyalúgból (+) 11-nitro-apovinkaminsav kapható a 2. példában ismertetett eljárással.

2. példa (+) 11-Nitro-apovinkaminsav előállítása

32,2 g (0.1 mól) (+) apovinkaminsavat 180 ml jégecetben oldunk. Az oldathoz 77 ml kloroformot adunk, majd lehűtjük 0°C-ra, és keverés közben, 10- 20 perc alatt hozzáadjuk 52 ml jégecet és 52 ml füstölgő salétromsav (fajsúly: 1,52) elegyét, ügyelve, hogy az elegy hőmérséklete 0°C maradjon. A reakcióelegyet további egy órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd 1 liter jeges vízre öntjük. A kapott sűrű, ragacsos anyagról a vizet dekantáljuk, majd a maradékot 200 300 ml jeges vízzel átdörzsöljük. A vizes részt döntjük, A kristály pépet eldörzsöljük, 200-300 ml éterben, szüljük, háromszor 100 ml jeges vízzel és 50 ml éterrel szűrőn mossuk, majd szárítjuk. 37,8 g (85%) nyers 9-nirro-apovinka minsav-nitrát-sót kapunk. Ezt az anyagot melegen 900 ml 50%-os vizes etanolban oldjuk, az oldatot derítjük, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált kristályokat szüléssel elkülönítjük és háromszor 20 ml 50%-os vizes etanollal mossuk. így 7,9 g 9-nitiO-apovinkaminsav-nitrát-sót kapunk. Az anyalúgból másnapra további kristályos 9-nitro-apovinkamiiisav-nitrát válik ki, amit kiszűrünk, és háromszor 10 ml 50%-os vizes etanollal mossuk. A termék súlya: 1 g.

Az anyalúgot és az egyesített mosófolyadékot felére bepároljuk, a kicsapódó kristályokat szűrjük és 3-szor 50 ml vízzel mossuk. 24,9 g (58%) (+) 11nitro-apovinkaminsav-nitrátot kapunk. melynek olvadáspontja 211 214°C.

A kapott sót 60-70°C-on, körülbelül 60 ml 1 n nátrium-hidroxid oldat hozzáadása mellett feloldjuk 500 ml 50%-os etanolban. Ha szükséges, az oldat pHját 7-re állítjuk. A hűtés közben kiváló sárga kristályokat szűrjük, majd háromszor 40 ml vízzel mossuk. 15 g (409?) 11-nitro-apovinkaminsavat kapunk, melynek olvadáspontja piridin és etanol 1 : 1 aránvú elegyéből végzett átkristályosítás után 250 254 C. [aL· = + 187,43 (c = 0,4, piridin),

Uvspektrum (0,5 ml 1 n sósavat tartalmazó etanolban) ληπι : 212 (4,32), 254 (4,13), 316 (3,98).

^lH-NMR spektrum (DMSO-dg) δ: Et 0,93(03, 1,9 (átfedésben az oldószer jelével) H-3 4,20(s)l,

H-15 6,20(s)l. H-9 7,60(d)l, (J = 9 Hz), H-10

7,93(dd)l (J = 9 és 2 Hz), H-l 2 8,38(d)l (J =

2Hz)

Analízis eredmények a C2OU21N3O4 (Ms.: 367,39) összegképlet alapján:

számított: C = 65,38%, H = 5,76%, N = 11,43%, talált: C = 65,42%, H = 5,84%, N = 11,40%.

3. példa ( ) 9-Amino-apovinkaminsav előállítása

3,6 g (0,01 mól) az 1. példa szerint előállított (+) 9-nitro-apovinkaminsavakat feloldunk 10 ml etanol és 5 ml víz elegyében. Az oldathoz hozzáadunk 0,04 g 10%-os csontszén-hordozós palládium-katalizátort, és szobahőmérsékleten hidrogén atmoszférában keverjük. Miután 0,03 mól hidrogéngáz elreagált, a katalizátort kiszűrjük, és háromszor 2 ml 50%-os vizes etanollal átmossuk. A kapott oldat kívánt esetben közvetlenül felhasználható a megfelelő acilaminoszármazekok előállítására.

A ( ) 9-amino-apovinkaininsav kinyerésére az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml etanollal eldörzsöljük, kristályokat kapunk, amit kiszűrünk, kétszer ml etanollal mosunk, szárítunk. így 2,85 g (85%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 340 C-ig nem olvad.

[α]β = -25 (c * 0,4, piridin)

UV spektrum (sósavat tartalmazó etanolban) Xnm: 21Ó (4,43), 222 (4,53), 263 (4,05), 333 (3,78).

’H-NMR spektrum (DMSO-d₆) 5: Et: 0,93(3), kb. 1,8(2), H-3, 4,44s(l), NH₂0H: 4,75(3), H-15, 5,68s(l), H-10. 6,25, II-11, H-12, 6,72s(l-l), vázprotonok 1,2-3,4. Tomegsp’ktruin M (rel. int.%): 337(67), 308(67), 295(18), 293(55), 267(92),264(92),223(100.

4. példa (+) 11-Amino-apovinkaminsav előállítása

3,6 g (0,01 mól) (+) 11-nitro-apovinkaminsavat feloldunk 5 ml etanol és 10 ml 1 n vizes nátriumhidroxid oldat elegyében. Az oldathoz hozzáadunk 0,04 g 10%-os csontszén-hordozós palládium katalizátort, és szobahőmérsékleten hidrogén atmoszférában keverjük. Miután 0,03 mól (720 ml) hidrogéngáz elreagált, a katalizátort kiszűrjük és háromszor 2 ml 509?-os vizes etanollal átmossuk. A kapott oldat kívánt esetben közvetlenül felhasználható különböző acilamino-származékok előállításához.

A (+) 11-amino-apovinkaininsav kinyerése előtt ml I n vizes sósav-oldatot adunk az oldathoz, majd vákuumban leiére bepároijuk. A koncentrált oldatot egy éjszakán át állni hagyjuk. A kikristályosodott terméket kiszűrjük, majd jeges vízzel mossuk. 3,1 g (92%) cin: szerinti vegyületet kapunk, amely 200 -202°C-on, bomlás közben olvad.

= +77 .89 (c = 0,4, piridin),

UV spektrum (0,5 ml 1 p sósavat tartalmazó etanolban) Xnm: 210 (4,32) 220 (4,43), 272 (3,98), 313(3,77), ’H-NMR spektrum (DMS0-d₆) λ: Et: 0.90t(3), kb. 1,80q(2), H-3, 4,29s(l), H-15, 5,72s(í), H-9, 7,10d(l), (J = 9Hz). H-10, 6,43dd(l), H-12, 6,64 d( 1),(11 = 2 Hz).

Tömegspektrum M (C20H23N3O2 rel. int. %): 337/54), 308/85), 292(15), 267(100).

5. példa (+) 11-Amino-apovinkaminsav előállítása 7,3 g (0,02 mól) (+) 11-nitro-apovinkaminsavat feloldunk 100 ml tömény sósav és 50 ml víz elegyében, majd 7,3 g ónport adunk hozzá és negyedórán keresztül forraljuk. Az oldatot a maradék ónról dekantáljuk és 50 ml vízzel hígítjuk. Ezután kénhidrogén gázt vezetünk az oldatba, míg sötétbarna színű csapadék kiválás észlelhető. Felforraljuk az elegyet majd lehűtjük 20°C-ra és az ón-szulftd csapadékot kiszűrjük. A tiszta oldatot vákuumban egyharmadára betöményítjük. A koncentrált oldatot hűtőszekrényben egy éjszakán át állni hagyjuk. A kikristályosodott terméket kiszűrjük, majd jeges vízzel mossuk. 5,8 g (86%) cím szerinti vegyületet kapunk.

A termék a 4. példa szerint előállított vegyülettel összekeverve nem ad olvadáspont depressziót.

191 693

6, példa (♦) 11-Nitro-apovínkamínsav-káliumsó előállítása

3,6 g (0,01 mól) (+)-11-nitro-apovinkaminsavat feloldunk 200 ml, 0,56 g kálium-hidroxidot tartalmazó etanolban. Az oldatot bepároljuk, és a maradékot 100 ml aceton és 5 ml etanol elegyéből átkristályosítjuk. 3,2 g cím szerinti kálium-sót kapunk, sárga kristályos anyag formájában.

Olvadáspont: 340 C-ig nem olvad,

7. példa (+) 11-nitro-apovlnkaminsav-oxalát előállítása

0,36 g (0,001 mól) (+) 11-nitro-apovinkaminsav 30 ml forró vízzel készült oldatát 7,8-as pH-értékig meglugosítjuk tömény vizes ammónium-hidroxid oldat felhasználásával. A forró oldat pH-értékét tömény vizes oxálsav oldattal 3-ra állítjuk be, és az elegyet szobahőmérsékletre hötjftk. A kapott kristályokat kiszűrjük és hideg vízzel mossuk, 0,35 g (78%) cím szerinti oxalát-sót kapunk.

Olvadáspont: 278-280°C.

Claims (7)

1. Eljárás opitikailag aktív (I) általános képletű 9- vagy 11-helyettesített apovinkaminsav-származékok a képletben

R jelentése 9- vagy 11-helyzetű nitro- vagy aminocsoport - és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) a (II) képletű (+)-apovin kamin savat nitráljuk, a kapott elegyből az opitikailag aktív 9- és/vagy 11 nitro-apovinkaminsavat elkülönítjük és kívánt esetben katalitikus hidrogénezéssel vagy nascent hidro5 génnel redukáljuk, vagy

b) optikailag aktív 9- és/vagy 11-nitro-apovinkaminsavat - az (I) általános képletben R jelentése nitrocsoport - katalitikus hidrogénezéssel vagy nascens hidrogénnel redukálunk.

és kívánt esetben egy az a) vagy b)'eljárás szerint ’^υ kapott, optikailag aktív (I) általános képletű vegyületet — a képletben R a tárgyi körben megadott je lentésű — sóvá alakítunk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nitrálást jégecetes közegben, tö15 mény salétromsavval végezzük^

3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nitrálást 1-4 tf.% acetonitrilt vagy dimetil-formamidot tartalmazó jégecetben végezzük.

4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nitrálást 10-50 tf.% kloroformot

20 tartalmazó jégecetben végezzük.

5. Az 14 igénypontok bármelyike szerinti eyárás, azzal jellemezve, hogy a nitrálást 0^öC és +16tC közötti hőmérsékleten végezzük.

6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, __ azzal jellemezve, hogy a redukciót katalitikus hidrogénezéssel végezzük.

7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrogénezést csontszén-hordozók palládium- vagy Raney nikkel katalizátor jelenlétében, semleges körüli pH-értéken végezzük.

3Q 8. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukciót sósavas közegben ónnal végezzük.

1 db rajz

Kiadja: Országos Találmányi Hivatal Felelős kiadó: Himer Zoltán o.v. KÓDEX

-5191.693

Nemzetközi osztályjelzet: C07 D 461/00,