CS250700B2 - Způsob přípravy racemických a cpticky aktivních derivátů S- nebo 11-substituované apovincaminové kyseliny - Google Patents
Způsob přípravy racemických a cpticky aktivních derivátů S- nebo 11-substituované apovincaminové kyseliny Download PDFInfo
- Publication number
- CS250700B2 CS250700B2 CS859904A CS990485A CS250700B2 CS 250700 B2 CS250700 B2 CS 250700B2 CS 859904 A CS859904 A CS 859904A CS 990485 A CS990485 A CS 990485A CS 250700 B2 CS250700 B2 CS 250700B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- racemic
- formula
- optically active
- substituted
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- OZDNDGXASTWERN-CTNGQTDRSA-N Apovincamine Chemical class C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(=O)OC)N5C2=C1 OZDNDGXASTWERN-CTNGQTDRSA-N 0.000 title description 2
- 229950006936 apovincamine Drugs 0.000 title description 2
- OZDNDGXASTWERN-UHFFFAOYSA-N apovincamine Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)C=C(C(=O)OC)N5C2=C1 OZDNDGXASTWERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical group [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N vincamine Chemical class C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C[C@](O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- -1 formic Chemical class 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000723347 Cinnamomum Species 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HXFOXFJUNFFYMO-BYPYZUCNSA-N N-alpha-acetyl-L-asparagine Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O HXFOXFJUNFFYMO-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CCCCC1 ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N dl-Vincamin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)CC(O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002726 vincamine Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Nové sloučeniny vzorce I, kde R má výše uvedený význam, jsou použitelnými meziprodukty pro přípravu biologicky účinných eburnanových derivátů substituovaných v kruhu A, jako deriváty ecylaminoapovincaminové kyseliny, jak je uvedeno v maďarské patentní přihlášce č. 2704/84 a 2703/82.
Podle stavu techniky se 9- a 11-aminovincamin připraví z příslušných nitrosloučenin katalytickou hydrogenací (viz např. francouzská zveřejněná přihláška č. 2 341 585 a 2 320 302). Francouzská patentní přihláška č. 2 342 980 také uvádí přípravu 9- a 11-aminoapovincaminu z příslušných nitrosloučenin redukcí zinkovým prachem za přítomnosti chloridu vápenatého. Podle uve250700 řejněných údajů se reakce provádí při nízkém výtěžku.
Při studiu reakcí známých z literatury se došlo k závěru, že redukce nitroapovincaminové isomery katalytickou hydrogenací se může provádět pouze při velice nízkém výtěžku. Hlavní produkt je dihydroderivát, získaný nasycením 14,15-dvojné vazby.
Neočekávaně bylo zjištěno, že se deriváty aminoapovincaminové kyseliny vzorce Ia a Ib mohou získat redukcí příslušných nitrosloučenin katalytickou hydrogenací prakticky kvantitativně.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, který se vyznačuje tím, že se sloučenina obecného vzorce II
kde
Ri je 9- nebo 11-nitroskupina, redukuje a případně se získaná sloučenina vzorce I, kde R má výše uvedený význam, štěpí a/nebo se případně převede na sůl. Katalytická hydrogenace se může provádět v alakickém nebo také kyselém prostředí, avšak s výhodou se provádí ve vodno-alkoholickém prostředí za téměř neutrálních podmínek. Za těchto podmínek se nepozoruje nasycení dvojné vazby mezi atomy v poloze 14 a 15. Jako katalyzátor se s výhodou použije palladium na uhlí nebo Raneyův nikl. Po skončení katalytické hydrogenace se katalyzátor odfiltruje a žádaný produkt se izoluje známým způsobem, např. odpařením rozpouštědla.
Vzhledem k jednoduchosti reakce a dosaženým vysokým výtěžkům je výhodná katalytická hydrogenace, redukce se může také provádět chemickými redukčními činidly (Bruckner, Gy.: Organic Chemistry II/l, 469, Trankónyvkiadó, Budapest, Hungary, 1977).
Z uvedených redukčních Činidel se mohou použít ve způsobu taková činidla, při kter°/oých nenastává nasycení 14,15-dvojné vazby. Aminosloučeniny se mohou připravit Béchampovou redukcí, ale redukce se může také provádět zinkem v ledové kyselině octové nebo cínem nebo zinkem v kyselině chlorovodíkové. Stejně vhodně jsou varianty těchto postupů, které se mohou provádět v neutrálním prostředí, ale redukce se např. dithioničitanem sodným nebo sirníkem sodným atd.
Může být konstatováno, že také ve způsobu podle vynálezu je redukční stupeň snadno proveditelný a získá se prakticky kvan4 titativně 9- a 11-aminoapovincaminová kyselina.
Zejména je výhodné, že se mohou aminy vzorce Ia a Ib získané způsobem podle vynálezu, zejména katalytickou hydrogenací, přeměnit na jiné, biologicky účinné eburnanové deriváty, např. přímo na příslušné deriváty kyseliny acylaminoapovincaminové bez izolace z reakční směsi. To je v důsledku vysoké čistoty a vynikajícího výtěžku způsobu.
9- a 11-nitroderiváty vincaminu a apovincaminu jsou známými sloučeninami, které se mohou např. připravit jak popsáno ve francouzské zveřejněné patentní přihlášce č. 2 341 585, 2 320 302 a 2 342 980. Vincamin a apovincamin se nítrují kyselinou dusičnou v, ledové kyselině octové a získá se směs obsahující 9- a 11-nitrosloučeniny v daném poměru. V případě vincaminu reakce probíhá příznivě k tvorbě 11-nitrovincaminu [Bull. Soc. Chim Belg., 88, 1—2(1979)], zatímco při nitraci apovlncaminu se získá ve větším množství 9-nitrovincamin. Nebyla nalezena účinná metoda pro změnu poměru dvou izomerů, které mohly být odděleny pouze těžkopádným-chromatografickým postupem za cenu velké ztráty materiálu.
Sloučeniny vzorce I se mohou případně převést na adiční soli s kyselinou reakcí s kyselinou podle známých metod. Tyto kyseliny zahrnují mezi jinými anorganické kyseliny jako halogenvodíkové kyseliny, např. kyselinu chlorovodíkovou a bromovodíkovou, kyselinu sírovou, fosforečnou, dusičnou, kyselinu chloristanu, atd.; organické karboxylové kyseliny, jako např. kyselinu mravenčí, octovou, propionovou, šťavelovou, glykolovou, maleinovou, fumarovou, hydroxymaleinovou, jantarovou, vinnou, askorbovou, citrónovou, jablečnou, salicylovou, mléčnou, skořicovou, benzoovou, fenyloctovou, p-aminobenzoovou, p-hydroxybenzoovou, p-aminosalicylovou atd.; alkylsulfonové kyseliny jako např. kyseliny methansulfonovou, ethansulfonovou, atd., cykloalifatické sulfonové kyseliny jako kyselinu cyklohexylsulfonovou; arylsulfonové kyseliny jako kyselinu p-toluensulfonovou, naftylsulfonovou, sulfanilovou, atd.; aminokyseliny, např. kyselinu asparaginovou, glutaminovou, N-acetylasparaginovou, N-acetylglutarovou, atd.
Tvorba soli se může např. provádět v inertním organickém rozpouštědle jako alifatickém alkoholu s 1 až 6 atomy uhlíku tak, že se racemická nebo opticky účinná sloučenina vzorce I rozpustí v rozpouštědle a zvolená kyselina nebo její roztok se stejným rozpouštědlem se přidá k prvnímu roztoku až je slabě kyselý (pH 5 až 6). Potom se adiční sůl s kyselinou oddělí a může se odstranit z reakční směsi např. filtrací.
Deriváty apovincaminové kyseliny podle vynálezu tvoří vzhledem ke svému kyselému charakteru také soli s anorganickými báze250700 mi. Kovové soli se připraví známými metodami. Jako anorganická báze se s výhodou použijí hydroxidy alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, jako hydroxid sodný, draselný nebo vápenatý.
Sloučeniny vzorce I, kde R má výše definovaný význam, se mohou převést také na monokvarterní soli. Kvarternizace se s výhodou provádí s ekvivalentním množstvím nebo slabým přebytkem příslušného alkylhalegenidu, s výhodou bromidu nebo jodidu, v inertním rozpouštědle při zvýšené teplotě.
Sloučeniny vzorce I a jejich soli získané ve formě racemátu se mohou příkladně známým způsobem štěpit.
Racemické nebo opticky účinné sloučeniny vzorce I a jejich soli se mohou případně dále čistit,n apř. překrystalováním. Rozpouštědla použitá pro překrystalování se zvolí s ohledem na krystalizační vlastnosti a rozpustnost sloučenin, které se mají překrystalovat.
Vynález bude blíže objasněn v následujících příkladech, aniž by byl omezen rozsah vynálezu.
Příklad 1
Příprava (_) 9-amino-apovincaminové kyseliny
3,6 g (0,01 molu) ( + ) 9-nitr o-apo vinca minové kyseliny se rozpustí ve směsi 10 ml ethanolu a 5 ml vody. K roztoku se přidá 0,04 g 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru a směs se mích ve vodíkové atmosféře při teplotě místnosti. Když se spotřebuje 0,03 mol plynného vodíku, katalyzátor se odfilltruje a promyje se 3X 2 ml 40% vodného ethanolu. Získaný roztok se může použít například pro přípravu příslušného acylamlnového derivátu.
K izolaci (—) 9-amino-apovincaminové kyseliny se roztok odpaří ve vakuu do sucha. Zbytek se trituruje 20 ml ethanolu, získané krystaly se odfiltrují, promyjí 2 X 3 ml ethanolu. Získá se 2,85 g (85 %) žádané sloučeniny. Produkt taje až při 340 CC. [«]D = —25 (c = 0,4 pyridin].
Ultrafialové spektrum (etbanol obsahující 0,5 ml 1 n chlorovodíkové kyseliny/Anm:
210 (,43), 222 (4,53), 263 (4,05), 333 (78).
J-H-NMR spektrum (DMSO-dg) <5:
Et: 0,93(3), asi 1,8(2), H-3: 4,44s(l),
NHžOH: 4,75(3), H-15: 5,68s(l), H-10: 6,25,
H-ll, H-12: 6,72(1-1), skeletové protony
1.2.-3.4.
Hmotové spektrum M (rel. int. %):
333(67), 308(67), 295(18), 293(55), 267 (92), 264(92), 223(100).
Příklad 2
Příprava (4) 11-amino-apovincaminové kyseliny
3,6 g (0,01 mol) (-)-·) ll-nitro-apovincaminové kyseliny se rozpustí ve směsi 5 ml ethanolu a 10 ml 1 M vodného roztoku hydroxidu sodného. K roztoku se přidá 0,04 g 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru a směs se míchá ve vodíkové atmosféro při teplotě místnosti. Po spotřebování 0,03 mol (720 mil plynného vodíku se katalyzátor odfiltruje a promyje 3X2 ml 50% vodného ethanolu. Získaný roztok se může připadne použít přímo např. pro přípravu různých acylaminových derivátů.
K izolaci ( + ) ll-amino-apovincammové kyseliny se přidá k roztoku 10 ml 1 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a roztok se potom zahustí ve vakuu na pomvlnu objemu. Koncentrovaný roztok se nechá stát přes noc, Vysrážený krystalický produkt se odfiltruje a promyje ledovou vodou. Získá se 3,1 g (92 %) žádané sloučeniny o teplotě tání 200 až 202 C'C za rozkladu.
[ce]D = +77,89 (c = 0,4, pyridn).
Ultrafialové spektrum (ethanol obs9.hující 0,5 ml 1 n kyseliny chlorovodíkové/Λ nm:
210 (4,32), 220 (4,43), 272 (3,98), 313 (3,77). „i 1H-NMR spektrum (DMSO-de) <5:
Et: 0,90t(3), asi l,80q(2), H-3: 4,29s(l),
H-15: 5,72s(l), H-9: 7,10d(l), (( = 9 Hz),
H-10: 6,43dd(l), H-12: 6,64d(l), J-2 Hz).
Hmotové spektrum M/C20H.
Hmotové spektrum N (CžoHasNsCU, rel. int. procent):
337 (54), 308 (85), 293 (15), 267 (100).
Příklad 3
Příprava (-(-) 11-amino-apovincaminové kyseliny
7,3 g (0,02 molu) (-{-jll-nitro-apovincamiové kyseliny set rozpustí ve směsi 100 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 50 ml vody, k roztoku se přidá 7,3 g práškovitého cínu. Směs se vaří 1/4 hodiny, načež se roztok ze zbytku cínu dekantuje a zředí se 50 ml vody. Potom se uvádí do roztoku plynný sirovodík, dokud se nepozoruje oddělování tmavěhěndé sraženiny. Reakční směs se uvede do varu, ochladí se na 20 C a vysrážený sirník cínatý se odfiltruje. Čirý roztok se zahustí ve vakuu na 1/3 objemu. Koncentrovaný roztok se nechá stát přes noc v chladničce.
Získaný krystalický produkt se odfiltruje a promyje ledovou vodou. Získá se 5,8 g (86 %j žádané sloučeniny.
Při smíšení produktu s produktem podle příkladu 4 nenastává snížení teploty tání.
Claims (5)
1. Způsob přípravy raceiuickýcli a opticky aktivních derivátů 9- nebo 11-substituované apovincarninové kyseliny obecného vzorce I (11 kde
R je 9- nebo 11-aminoskupina, a jejich solí, vyznačený tím, že sloučenina obecného vzorce II kde
Ri je 9- nebo 11-nitroskupina, redukuje a případně se získaná sloučenina vzorce I, kde R má výše uvedený význam, štěpí a/nebo se případně převede na sůl.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se redukce provádí katalytickou hydrogenací.
3. Způsob podle bodu 2, vyznačený tím, že se hydrogenace provádí za přítomnosti paládia na uhlí nebo Raneyova niklu jako katalyzátoru při téměř neutrálním pH.
4. Způsob podle bodu 1—3, vyznačený tím, že se redukce provádí za použití chemického redukčního činidla.
5. Způsob podle bodu 4, vyznačený tím, že se jako chemické redukční činidlo použije cín v prostředí kyseliny chlorovodíkové.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS859904A CS250700B2 (cs) | 1984-07-11 | 1985-12-27 | Způsob přípravy racemických a cpticky aktivních derivátů S- nebo 11-substituované apovincaminové kyseliny |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU842702A HU191693B (en) | 1984-07-11 | 1984-07-11 | Process for production of derivatives of 9-or-11 substituated apovincamin acid |
| CS855185A CS250692B2 (en) | 1984-07-11 | 1985-07-11 | Method of 9- or 11- substituted apovincamine acid's racemic and optically active derivatives preparation |
| CS859904A CS250700B2 (cs) | 1984-07-11 | 1985-12-27 | Způsob přípravy racemických a cpticky aktivních derivátů S- nebo 11-substituované apovincaminové kyseliny |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS250700B2 true CS250700B2 (cs) | 1987-05-14 |
Family
ID=25746126
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS859904A CS250700B2 (cs) | 1984-07-11 | 1985-12-27 | Způsob přípravy racemických a cpticky aktivních derivátů S- nebo 11-substituované apovincaminové kyseliny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS250700B2 (cs) |
-
1985
- 1985-12-27 CS CS859904A patent/CS250700B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1333234A3 (ru) | Способ получени производных N-фенилбензамида или их солей | |
| US3704233A (en) | O-acyl-lysergols and process for preparing them | |
| DE2603600A1 (de) | Alpha-aminomethyl-5-hydroxy-2- pyridinmethanol-derivate | |
| CS231214B1 (en) | Processing method of 1-substituted n+l8alpha-ergoline+p-n,diethyl urea | |
| US4345082A (en) | Process for the preparation of hydroxyamino-eburnane derivatives and octahydroindoloquinolizine intermediates | |
| CS250700B2 (cs) | Způsob přípravy racemických a cpticky aktivních derivátů S- nebo 11-substituované apovincaminové kyseliny | |
| SU545260A3 (ru) | Способ получени производных октагидроиндолохинолизина или их солей,или рацемата,или оптических антиподов | |
| NO317997B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av et naftyridinkarboksylsyrederivat (metansulfonat-sesquihydrat) | |
| CA1300127C (en) | Process for preparing lysergol derivatives | |
| FI81799B (fi) | 9- eller 11-substituerade apovinkaminsyraderivat och foerfarande foer framstaellning daerav. | |
| DK161646B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af ergolinderivater og farmaceutisk acceptable salte heraf | |
| CA2509561A1 (en) | Synthesis of heteroaryl acetamides | |
| US2977365A (en) | 3-dehydroyohimbanes and their preparation | |
| EP0977757B1 (en) | 9,10-diazatricyclo 4.2.1.1?2,5 ]decane and 9,10-diazatricyclo 3.3.1.1?2,6 ]decane derivatives having analgesic activity | |
| US3017427A (en) | 4-amino-2-sulfamylbenzoic acid esters | |
| EP0251652B1 (en) | T-butyl ergoline derivatives | |
| US4614824A (en) | Novel apovincaminic acid derivatives | |
| US2759000A (en) | Certain substituted pyridindoles | |
| HU191938B (en) | Process for production of new derivatives of 9 and 11 nitro-apovincamin acid | |
| US2695297A (en) | N-pyridoxyl-amines | |
| EP0050492A1 (en) | 1,1-Disubstituted-hexahydro-indolo(2,3-a)quinolizine derivatives and their use in the enantioselective synthesis of optically active 14-oxo-E-homo-eburnane derivatives | |
| JPS5888379A (ja) | Ｄ−２−置換−６−アルキル−８−置換エルゴリンおよび関連化合物の製法 | |
| CS255876B2 (en) | Process for preparing new 10 alpha-methoxy-6-methyl-ergolines | |
| CS206142B1 (cs) | Hydrazidy kyselin D-6-nor-6-substítuovaných-9,10-dihydroisolysergových-I a způsob jejich výroby | |
| JPH0662539B2 (ja) | ２，３−ジシアノ−１，４−ジヒドロキシナフタレン誘導体の製造方法 |