SU1333234A3 - Способ получени производных N-фенилбензамида или их солей - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к способам получени  производных N-фенилбенз- амида или их солей - новы ; биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретени  получение новых производных N-фенилбензамида- менее токсичных и обладающих более высокой цитотоксической активностью. Пример 1. А-амино-Н-(2 -ами- нофенил)-бензамид.

В 22,7 г о-нитроанилина, растворенного в 130 МП безводного диокса ,на, капл ми прибавл ют раствор 30,4 г п-нитробензоилхлорида в 150 мл сухого диоксана. Реакцию заканчивают пу-

тем нагревани  с обратным холодильником -в течение 60 мин. Охлаждением до

15°С вьщел ют -(2 -нитрос1)енил) -4- -нитробензамид в виде Кристаллов. После перекристаллизации из хлорбензола получают 39 г (83% от теоретического ) динитропродукта с т,пл. 217-218 С. 3.9 г динитропродукта подвергают гидрированию в 550 мл диме тилформамида в присутствии 10 г никел  Рене  в течение часа при и

2ати. Катализатор фильтруют, растворитель удал ют в вакууме и целевой продукт перекристаллизовывают из этанола . Выход составл ет 20,2 г (66% от теоретического); т.пл. ISO-ISl C. Посредством раствора хлориЪ оводород- ного газа в этаноле целевой продукт можно переводить в дигидрохлорид, образующий 4%-ный водный раствор. Т.пл дигидрохлорида 340°С.

П р и м е Р- 2. 4-Метиламино-Н- -(-2 -аминофенил)-Н бензамид.

4,535 г (0,03. моль) 4-метиламино- бензойной кислоты, размешива  вместе с 9,19 г (0,09 моль) ацетангидрида, в течение 1 ч нагревают до . Охлаждением прозрачного раствора выдел ют кристаллы, которые, отсасывают и промывают сложным этиловым эфиром уксусной кислоты; полученную N-ацё- тил-4-метиламинобензойную кислоту (т.пл. 199-201°С, выход 62%)посредством тионилхлорида в диоксане перевод т в хлорангидрйд кислоты. Избыточный тионилхлорид затем удал ют небольшим количеством диоксана в вакууме , которьй получают с помощью водо- 55 подкрашивани  тетразолиевой солью струйного насоса, В реакционную смесь измер ют абсорбцию. При этом определ ют концентрацию исследуемого соединени , котора  обеспечивает 50%-ное снижение абсорбции (КА) по сравне-.

капл ми прибавл ют 2,76 г (0,02 моль) о-нитроанилина в 10 мп сухого диоксана и в раствор добавл ют 4,04 г

32342

(0,04 моль) триэтиламина (в качестве . св зывающего НС1 агента). Затем кип т т в течение 1 ч с обратным холо ( дильником. После упаривани  к остатку прибавл ют 40 мл воды и экстрагируют метиленхлоридом. После сгущени  органической фазы добавл ют 4 мл изо- пропанола и после 30-минутного разме10 шивани  образовавшиес  кристаллы отсасывают ,

Получают 5,1 г (55,6%) Н-(2-нит- рофенил)-4-(К-ацетил-М-метил) амино- бензамида с т.пл. 162 С. Полученный

15 сьфой продукт суспензируют в небольшом количестве этанола и в течение 9 ч подвергают гидролизу семикратным количеством концентрированной сол - ной кислоты при температуре кипени 

20 реакционной смеси. Реакционную смесь сгущают досуха и добавлением изопро- панола довод т до кристаллизации, раствор ют в 40 мл воды и подщелачивают аммиаком. После экстрагировани 

25 метиленхлоридом получают 1,4 г (51%) Ы-(2-нитрофенил)-4-метиламинобензами- да с т.пл. 187°С,

2,71 г К-(2-нитрофенил)4-метилами- нобензамида раствор ют в 300 мл тет30 .рагидрофурана и при встр хивании подвергают гидрированию в присутствии никел  Рене . Во врем  процесса - гидрировани  температура повышаетс  от 21 до , Катализатор отфильтровывают , прозрачньй раствор упарива35

ют, остаток перекристаллизовывают

0

из сложного этилового эфира уксусной кислоты. Получают 1,3 г (56,5%) 4- -метиламино-Н-(2-аминофенил)-Ы-бенз- амида, т. пл, 189°С.

Биологические испытани  предлагаемых соединений: опыт по определению цитоксичной активности калориметрией.

Исследуемые соединени  раствор ют 5 в 10%-ном диметилсульфоксиде в концентрации 500 мкг/мл и определ ют их действие относительно лейкемичес . ких клеток Л 1210, При этом исследуемые пробы распредел ют в питательной среде в микротитровых пластинках, смешивают с суспензией клеток (примерно 2000 клеток), и инкубируют в содержащей 5% двуокиси углерода атмосфере при З7 с в течение 3 дней. Пос0

нию с контрольным опытом, в котором инкубирздот клетки без исследуемого соединени .

В. таблице приведены исследуемые соединени  и их активность, выраженна  как доза КА .

Claims (1)

1. Формула изобретени 

   Способ получени  производных N- -ф.енилбензамида общей формулы

   О fH, / C-1QH-/

   10

   где Rt - водород, метил,

   или их солей, отличающийс 

   тем, что,соединение формулы

   СОС1

   .Jit/ jacpi CHUI оа

   4-нитроимидазол-5-ил)- Q лином формулы

   -метил подвергают вз

   Сравнение данных таблицы свидетель- ствует о лучшей активности предлагаемых соединений, так как они должны примен тьс  в меньшей концентрации дл  достижени  50%-ного снижени  абсорбции .

   Кроме того, полученные предлагаемым способом новые соединени  имеют меньшую токсичность, чем известное, т.е. их оральна  доза ЛД д составл ет 625 и 700 мг/кг мьш1И соответственно , тогда как оральна  доза ЛД5р известного соединени  составл ет 138 мг/кг мыши.

   Jit/ jacpi CHUI оа

   ином формулы

   где X - нитрогруппа или К-ацетил-К-метиламиногруппа , подвергают взаимодействию с нитроани25 и полученное соединение формулы

   О тг (с-1ан- х

   подвергают гидролизу, если X - N-аце- тил-Ы-метиламиногруппа, с- последующим гидрированием в присутствии никел  Рене  с выделением целевого продукта в свободном виде или, если R - во- 35 дород, в виде соли.

   30

   Редактор Н. Егорова

   Составитель В. Волкова Техред Л.Сердюкова

   Заказ 3853/58- Тираж 371 -Подписное

   ВНИИПИ Государственного комитета СССР

   по делам изобретений и. открытий 1.13035, Москва, Ж-35, Раушска  наб., д. 4/5

   Производственно-полиграфическое пре дпри тие, г. Ужгород, ул. Проектна , 4

   Корректор Не Кстроль