DK166383B - N-phenyl-benzamidderivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse - Google Patents
N-phenyl-benzamidderivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse Download PDFInfo
- Publication number
- DK166383B DK166383B DK076784A DK76784A DK166383B DK 166383 B DK166383 B DK 166383B DK 076784 A DK076784 A DK 076784A DK 76784 A DK76784 A DK 76784A DK 166383 B DK166383 B DK 166383B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid
- compounds
- group
- formula
- groups
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
DK 166383 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte N-phenylbenzamidderivater med formlen II, en fremgangsmåde til fremstilling heraf og farmaceutiske præparater indeholdende disse.
5 Visse diaminobenzanil idderivater er kendt som udgangs produkter ved fremstillingen af polyurethanelastomere fra USA patentskrift nr. 3.926.922. Indtil nu har man imidlertid ikke kendt nogen farmakologisk virkning af denne type forbindelser.
10 Opfindelsen angår forbindelser med formlen II
hvor mindst én af grupperne R4 og R5 er en methylgruppe, og de øvrige grupper R4-R6, der kan være ens eller forskellige, er et hydrogenatom eller en methylgruppe, eller farmaceutisk 20 acceptable syreadditionssalte. Disse forbindelser er i besiddelse af interessante pharmakologiske egenskaber, der gør dem anvendelige især til behandling af maligne, proliferative og autoimmune sygdomme samt til immunsuppressiv terapi ved transplantationer.
25 Den foreliggende opfindelse angår også en fremgangs måde til fremstilling af forbindelserne ifølge opfindelsen, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at forbindelser med formlerne Illa og Hib: 30 0" tø’ «...
a) b> t 35
X
2
DK 166383 B
hvor A er en reaktionsdygtig syregruppe, Z er et hydrogenatom eller en methylgruppe, og X og Y, der kan være ens eller forskellige, er en 5 aminogruppe forsynet med en beskyttelsesgruppe eller en nitrogruppe, omsættes med hinanden på kendt måde, de således opnåede forbindelser med formlen 10 15 hvor X, Y og Z har de ovenfor anførte betydninger, omsættes med hydrogen og eventuelt hydrolyseres og derpå omdannes ved hjælp af syrer til de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Følgende specifikke stoffer er særlig foretrukket på 20 grund af deres gode farmakologiske virkning: 4-methylamino-N-(21-aminophenyl)-benzamid, 4-amino-N- (21 -methylaminophenyl) -benzamid og 4-Amino-N- (21 -aminophenyl) -N-methyl-benzamid.
Som salte kan anvendes alle terapeutisk anvendelige 25 syreadditionssalte, f.eks. salte med hydrohalogensyrer, såsom saltsyre eller brombrintesyre, svovlsyrer, phosphorsyrer, salpetersyre, aliphatiske, alicycliske, aromatiske eller heterocycli-ske carboxyl- eller sulfonsyrer, såsom myresyre, eddikesyre, pro-pionsyre, ravsyre, glycolsyre,. mælkesyre, æblesyre, vinsyre, 30 citronsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, hydroxymaleinsyre eller pyrodruesyre; phenyleddikesyre, benzoesyre, p-aminobenzoesyre, anthranilinsyre, p-hydroxybenzoesvre, salicylsyre eller p-amino-salicylsyre, methansulfonsyre, ethansulfonsyre, hydroxyethan-sulfonsyre, ethvlensulfonsyre, halogenbenzensulfonsyre, toluen-
O C
sulfonsyre, naphthalensulfonsyre eller sulfanilinsyre; methionin, tryptophan, lysin eller arginin.
3
DK 166383 B
Opfindelsen angår endelig også farmaceutiske præparater, som er ejendommelige ved, at de indeholder mindst en forbindelse med formlen II eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf samt gængse hjælpestoffer og/eller 5 bærestoffer.
De aktive stoffer ifølge opfindelsen indgives bedst i form af sådanne præparater, der indeholder de aktive stoffer i fri form eller i form af et af deres terapeutisk acceptable salte, blandet med farmaceutiske organiske eller 10 uorganiske faste eller flydende bærestoffer, der f.eks. er anvendelige til topisk, enteral, f.eks. oral eller rectal, eller frem for alt parenteral, såsom intramuskulær eller intravenøs anvendelse. Til fremstilling heraf kommer sådanne stoffer i betragtning, der ikke reagerer med de nye forbin-15 delser, f.eks. gelatine, lactose, stivelse, stearylalkohol, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske olier, benzylalkoho-ler, propylenglycoler, vaseline eller andre farmaceutiske bærestoffer.
De farmaceutiske præparater kan f.eks. være'i form 20 af f.eks. tabletter, sukkerovertrukne tabletter, kapsler, suppositorier, salver, cremer eller i flydende form som opløsninger, suspensioner eller emulsioner. Om nødvendigt steriliseres de og/ eller indeholder hjælpestoffer såsom konserverende, stabiliserende, emulgerende eller fugtemidler, opløseliggørende midler 25 eller salte for at ændre det osmotiske tryk eller puffere. De kan også indeholde andre aktive stoffer.
Den dosering, der skal anvendes, afhænger af sygdommens kliniske billede og af individuelle faktorer.
Doser på 10-300 mg, især 20-100 mg er almindeligt an-30 vendt. Den individuelle dosering kan også være større i særlige tilfælde.
Forbindelserne med formlen Illa omsættes med forbindelser med formlen Hib på kendt måde. Der anvendes især syre-halogenider, syreanhydrider eller syreimidazolider eller ester-35 grupper som reaktionsdygtive syregrupper A, idet disse tillader omsætning med aminogruppen. A betyder således fortrinsvis halogen, imidazolyl, acyl eller lavere alkylgrupper.
4
DK 166383 B
«o /
De sædvanlige grupper i peptidkemien, f.eks. en acetyl-, en benzyl- eller en carbobenzoxygruppe, anvendes som beskyttelsesgruppe for X og/eller Y.
Reaktionen med hydrogen ved hjælp af passende kataly-5 satorer (platin eller palladium) foregår på en sådan måde, at på den ene side de frie nitrogrupper reduceres til primære ami-nogrupper, og på den anden side beskyttelsesgrupperne knyttet til aminogrupper fraspaltes hydrogenolytisk. Når det drejer sig om en acetylgruppe, elimineres denne gruppe ved hydrolyse, f.eks. 10 med saltsyre.
På denne måde fås de methylsubstituerede eller usub-5 4 stituerede aminogrupper R -NH- eller R -NH- efter ønske.
Forbindelserne ifølge opfindelsen er i besiddelse af overraskende farmakologiske virkninger og er især midler til 15 immunsuppression/immunregulering ved hud-, organ- og benmarvstransplantationer, til immunsuppression/immunregulering ved forstyrrelser i det cellulære eller humorale immunsystem (f.eks. autoaggressionssygdomme, immunkomplekssygdomme, sygdomme af rheu-matisk typologi), til topisk og/eller systemisk behandling af 20 maligne neoplasmer (herunder sådanne i det hæmatopioetiske system, huden, centralnervesystemet) og til topisk og/eller systemisk behandling af godartede proliferative sygdomme (f.els. psoriasis) . På basis af den beviste cytostatiske virkning må en antiviral virkning også forventes.
25 Forbindelserne ifølge opfindelsen kan skelnes fra de kendte cytostatiske og immunsuppressive midler især på grund af deres lipophili, naturligt forbundet med deres kemiske struktur, ved hjælp af deres styrke, deres topiske aktivitet og deres kontrollerbare virkning og bivirkninger på grund 30 af særlig virkningskinetik.
I modsætning til de fleste stoffer, der ikke kan passere blod/hjernebarrieren på grund af deres hydrophile egenskaber og derfor ikke får lov til at udøve en tilfredsstillende terapeutisk virkning, f.eks. på maligne tumorer i 35 centralnervestystemet, når forbindelserne ifølge opfindelsen centralnervesystemet på grund af deres gunstige fordelings-
DK 166383 B
5 koefficient. Dette er også tilfældet ved intragastrisk anvendelse således som det påvises ved visse farmakologiske virkninger.
At blod/hjernebarrieren passeres, har åbnet nye veje 5 for terapeutisk påvirkning af proliferative samt autoimmune processer i centralnervesystemet. Med et lipophilt cytostatisk middel er der desuden mulighed for berigelse især af stærkt fede tumorer, hvorved der kan opnås en mere effektiv medicinsk påvirkning af sådanne neoplasmer.
Sammenligningsundersøgelser af forbindelserne ifølge opfindelsen versus det immunsuppressive standard-azathioprin viser de førstnævntes overlegenhed: For at opnå omtrent samme virkning på allogene hudtransplantater på rotter er 300-700% højere doser nødvendige med azathioprin sammenlignet med forbin-15 delserne ifølge opfindelsen.
Der er endnu ikke fremkommet nogen rapport om konventionelle cytostatiske midler med hensyn til topisk antiprolife-rativ virkning, således som det er tilfældet med forbindelserne ifølge opfindelsen.
2® Det har endvidere vist sig, at den suppressive virkning på perifere leukocyter og lymphocyter hos rhesusaber er hurtigt reversibel efter ophør med en af forbindelserne ifølge opfindelsen. En sådan kortfristet omfattende genopretning af normale hæmatologiske resultater kan ikke konstateres med de gængse cy-25 tostatika og immunsuppressive midler (f.eks. cvclophosphamid, me-thotrexat, azathioprin). Heraf kan det konkluderes, at overdosering opstået af individuelt varierende reaktioner og de deraf følgende bivirkninger lettere kan kontrolleres end med gængse cvtostatika og immunsuppressive midler.
30 Steroider, azathioprin, antilymphocyt globulin (ALG), antithymocyt globulin (ATG) og cyclosporin A anvendes til immunsuppression. Disse behandlingers bivirkninger er betydelige, og komplikationerne farlige. Forbindelserne ifølge opfindelsen udviser en særlig mangel på bivirkninger og alene af denne grund 35 udgør de et stort terapeutisk fremskridt.
Den for øjeblikket anvendte medicinske behandling af
O
6
DK 166383 B
psoriasis må betegnes som usædvanlig utilfredsstillende. Corti-coider er blandt de mest effektive antipsoriasis-midler. Men systemisk bør de indgives i så høje doser, at der ofte forekommer steroid toksicitet. Når behandlingen afbrydes kan der forekomme 5 alvorlige tilbagefald eller endog omdannelse til kroniske pu-stulare former. Tilbagefald forekommer også efter topisk anvendelse af corticoider.
Det folinsyre-antagcnistiske methotrexat betragtes ligeledes som et effektivt anti-psoriasis-middel. Methotrexat 10 anses som et effektivt middel over for middelsvær til svær psoriasis-arthritis. På grund af den høje risiko for hepato-tok-sicitet, myelotoksicitet og gastrointestinal toksicitet må metho-trexatbehandling imidlertid begrænses til patienter, der er akut syge med udbredte alvorlige former for psoriasis. Forbindelser-15 ne ifølge opfindelsen har en inhiberende virkning på proliferation selv ved topisk anvendelse, hvoraf følger, at foruden til den systemiske behandling af psoriasis-arthritis kan de også få betydning for den topiske behandling af hudanormaliteter som følge af psoriasis. Bivirkninger i lighed med dem, der er knyt-20 tet til de anti-psoriasis-midler, der allerede findes på markedet, forventes ikke ved anvendelse af forbindelserne ifølge opfindelsen ud fra deres kemiske egenskaber.
Udviklingen af lipophile cytotstatika bør tillægges stor betydning, eftersom de kendte forbindelser hverken når 25 centralnervesystemet og heller ikke i terapeutisk tilstrækkelige koncentrationer, og en tilfredsstillende cytostatisk medicinsk behandling af maligne tumorer i centralnervesystemet er derfor for øjeblikket ikke mulig. De forskellige typer af leukæmi kommer især i betragtning som en særlig interessant indikation 30 til et lipophilt cytotstatisk middel, eftersom disse hyppigt breder sig til centralnervesystemet, hvorfra sygdommens fremad-skriden forsættes yderligere. En anden mulig fordel ved et cytostatisk middel med lipophile egenskaber er berigelsen i særligt fedtrige * tumorer, som derfor muligvis fortrinsvis kan påvirkes.
35 Ved følgende forsøg konstateres virkningen af for bindelserne ifølge opfindelsen.
7
DK 166383 B
Terapeutisk virkning af methyldinalin (formel II, R4 = CH3, R^ = H, R® = H) på methylnitrosourinstof-(MNU)-induceret mælkekirtel-carcinoma hos SD-hunrotter.
5 Forsøget demonstrerer antitumoraktiviteten af methyl dinalin i en følsom in vivo-tumormodel (MNU-induceret mæl-kekirtelcarcinoma hos rotter).
SD-hunrotter modtager intravenøse injektioner af 50 mg/kg MNU til inducering af tumordannelse, når de er 50, 71 10 og 92 dage gamle. Når det totale tumorvolumen er over 0,8 cm^, fordeles dyrene tilfældigt i behandlingsgrupperne, og behandlingen påbegyndes omgående. Der er én ubehandlet kontrolgruppe (20 dyr) og 7 behandlingsgrupper (10 dyr pr. gruppe). Methyldinalin (8,0, 10,6, 13,3 og 17,6 mg/kg/dag, 15 idet den højeste methyldinalindosisgruppe kun omfatter 5 dyr) indgives intragastrisk ved indgivelse som suspension i 0,8% methocel i 5 uger (5 dages behandling pr. uge). Dyrene undersøges 2 gange dagligt. Det mediane tumorvolumen bestemmes med ugentlige intervaller og sammenlignes med kontroller.
20 Methyldinalin indgivet intragastrisk over 5 uger, udviser en tydelig antineoplastisk effekt på MNU-induceret mælkekirtelcarcinoma hos SD-rotter. Forbindelsen er effektiv i en dosis på 8,0 mg/kg. Ved behandlingens slutning er det relative mediane tumorvolumen 33,9% 25
Fremstillingen af forbindelserne ifølge opfindelsen vil i det følgende blive forklaret ved hjælp af eksempler.
Eksempel 1 30 _ 4-Methylamino-N-(21-aminopheny1)-N-benzamid 2,71 g N-(2-nitrophenyl)-4-methylamino-benzamid opløses i 300 ml tetrahvdrofuran og hydratiseres med Ranev-nikkel i et rysteapparat. Temperaturen stiger fra 21 til 26°C under hydratiseringen. Efter at katalysatoren er filtreret fra, ind-35 dampes den klare opløsning, og remanensen omkrystalliseres ud fra ethylacetat.
DK 166383B
O
8
Der fas 1,3 g (56,5% af det teoretiske) 4-methylamino--N-(2'-aminophenvl)-N-benzamid, smeltepunkt 189°C.
N-(2-Nitrophenyl)-4-methylaminobenzamidet, der anvendes som udgangsprodukt, fremstilles på følgende måde: _ 4,535 (0,03 mol) 4-methvlamino-benzoesvre opvarmes O ~ " under omrøring med 9,19 g (0,09 mol) eddikesyreanhydrid til 100°C i en time. De efter afkøling af deri klare opløsning ud·* fældede krystaller filtreres fra ved sugning og vaskes med ethyl-acetat (smeltepunkt 199-201°C) . Den opnå.ede N-acetvl-4-methyl-10 amino-benzoesyre (udbytte 62%) omdannes derefter ved hjælp af thionylchlorid i dioxan til syrechloridet. Derefter fjernes overskud af thionylchlorid med lidt dioxan i vandstrålevakuum. Der tildryppes 2,76 g (0,02 mol) o-nitroanilin i 10 ml tør dioxan til reaktionsblandingen, og opløsningen blandes med 4,04 g (0,04 15 mol) triethylamin (som HCl-absorptionsmiddel). Reaktionsblandingen koges derpå under tilbagesvaling i en time. Den inddampede reaktions remanens blandes med 40 ml vand og ekstraheres med me-thvlenchlorid. Efter afdampning af den organiske fase tilsættes hertil 4 ml isopropanol, og de dannede krystaller filtreres fra 20 ved sugning efter forudgående omrøring i 30 minutter.
Der fås 5,1 g N-(2-nitrophenyl)-4-N-acetvl-N-methyl)--aminobenzamid (smeltepunkt 162°C) i et udbytte på 55,6% af det teoretiske. Det således opnåede rå produkt suspenderes i en lille smule ethanol og hydrolyseres med 7 gange den molære mængde 25 koncentreret saltsyre under tilbagesvaling i 9 timer. Reaktionsblandingen inddampes til tørhed og bringes til krystallisation ved tilsætning af isopropanol, opløses derpå i 40 ml vand og gøres basisk med ammoniak. Efter ekstraktion med methylenchlorid fås 1,4 g N-(2-nitrophenyl)-4-methylamino-benzamid med et smelte-30 punkt på 187°C og i et udbytte på 51% af det teoretiske.
På analog måde fås følgende forbindelser: 4-Amino-N-(21-methvlaminophenyl)-N-benzamid og 4-methylamino-N- (21 -methylaminophenvl) -N-benzamid.
35
O
9
DK 166383 B
Eksempel 2 4-Amino-N-(21-aminophenvl)-N-methvlbenzamid 22,82 g (0,15 mol) N-methyl-o-nitroanilin opløses i 70 ml tør tetrahydrofuran og blandes dråbevis med 30,6 g (0,165 mol) 5 p-nitrobenzoylchlorid i 90 ml tør tetrahydrofuran under omrøring og gennembobling med nitrogen i hele reaktionsblandingen. Omrøringen fortsættes under tilbagesvaling i 2 timer under nitrogenatmosfære. Den fremkomne reaktionsblandinge inddampes og omkrystalliseres ud fra acetylacetat.
1Q £>er fås 29,2 g 1(64,6% af det teoretiske) N-methyl-N-(2- -nitrophenyl)-4-nitrobenzamid med et smeltepunkt på 137-138°C, og dette opløses i 800 ml tetrahydrofuran og hydratiseres med 10 g Ranev-nikkel i et rysteapparat under afkøling med vand. Temperaturen bør ikke overstige en øverste grænse på 25°C.
15 Efter 7 timers forløb tilsættes atter 10 g Ranev-nikkel, og efter yderligere 6 timer inddampes den farveløse opløsning til tørhed, remanensen opløses i ethvlacetat og fældes med diisopro-pylether.
Der fås 18 g 4-amino-N- (2'-aminophenvl) -N-methvlbenz- 20 amid, smeltepunkt 159-160°C.
På analog måde fås følgende forbindelser: 4-Methylamino-N-(21-aminophenvl)-N-methylbenzamid, 4-methylamino-N-(2'-methylaminophenyl)-N-methylbenzamid og 25 4-amino-N- (2' -methylaminophenyl) -N-methylbenzamid.
30 35
Claims (3)
1. N-Phenylbenzamidderivater, kendetegnet ved, at de har formlen 5 n hvor mindst én af grupperne R4 og R5 er en methylgruppe, og de andre grupper R4-R6, der kan være ens eller forskellige, er et hydrogenatom eller en methylgruppe, eller deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte.
2. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen II ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelser med formlerne Illa og Hib ” nr rø1 m X W Λ a) b) 25 hvor A er en reaktionsdygtig syregruppe, Z et hydrogenatom eller en methylgruppe, og X og Y, der kan være ens eller forskellige, er en aminogruppe forsynet med en beskyttelsesgruppe eller en nitrogruppe, omsættes med hinanden på kendt måde, de således opnåede forbindelser med formlen 30 Xr!Tø' ” 35 hvor X, Y og Z har de ovenfor anførte betydninger, omsættes med hydrogen og eventuelt hydrolyseres og derpå omdannes DK 166383B ved hjælp af syrer til de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
3. Farmaceutiske præparater, kendetegnet ved, at de indeholder mindst én forbindelse med formlen II 5 ifølge krav 1 eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf samt gængse hjælpestoffer og/eller bærestoffer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3305755 | 1983-02-19 | ||
| DE19833305755 DE3305755A1 (de) | 1983-02-19 | 1983-02-19 | N-phenyl-benzamid-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der bekaempfung von erkranungen des immunsystems |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK76784D0 DK76784D0 (da) | 1984-02-17 |
| DK76784A DK76784A (da) | 1984-08-20 |
| DK166383B true DK166383B (da) | 1993-05-10 |
| DK166383C DK166383C (da) | 1993-09-27 |
Family
ID=6191259
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK076784A DK166383C (da) | 1983-02-19 | 1984-02-17 | N-phenyl-benzamidderivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
| DK057492A DK168268B1 (da) | 1983-02-19 | 1992-05-01 | Farmaceutiske præparater af N-phenylbenzamidderivater |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK057492A DK168268B1 (da) | 1983-02-19 | 1992-05-01 | Farmaceutiske præparater af N-phenylbenzamidderivater |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4857662A (da) |
| EP (1) | EP0116967B1 (da) |
| JP (1) | JPS59163356A (da) |
| AT (1) | ATE17715T1 (da) |
| AU (1) | AU565185B2 (da) |
| CA (1) | CA1244050A (da) |
| DD (1) | DD216452A5 (da) |
| DE (2) | DE3305755A1 (da) |
| DK (2) | DK166383C (da) |
| ES (1) | ES529811A0 (da) |
| GR (1) | GR79506B (da) |
| HU (1) | HU195474B (da) |
| IE (1) | IE56587B1 (da) |
| SU (1) | SU1333234A3 (da) |
| YU (1) | YU43563B (da) |
| ZA (1) | ZA841187B (da) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61129119A (ja) * | 1984-11-13 | 1986-06-17 | Microbial Chem Res Found | 新規免疫抑制剤 |
| EP0194529B1 (de) * | 1985-03-01 | 1992-09-02 | Gödecke Aktiengesellschaft | Verwendung von 2-(Aminophenyl)-benzimidazol-Derivaten für die Herstellung von Arzneimitteln zur Bekämpfung maligner und nicht maligner proliferativer sowie autoimmuner Erkrankungen und zur Immunsuppression bei Transplantationen |
| NZ219974A (en) * | 1986-04-22 | 1989-08-29 | Goedecke Ag | N-(2'-aminophenyl)-benzamide derivatives, process for their preparation and their use in the control of neoplastic diseases |
| DE3625359A1 (de) * | 1986-07-26 | 1988-02-04 | Goedecke Ag | N-(2'-aminophenyl)-benzamid-derivat, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung bei der bekaempfung neoplastischer erkrankungen |
| DE3705117A1 (de) * | 1987-02-18 | 1988-09-01 | Goedecke Ag | Verwendung von benzothiazepin-derivaten, insbesondere diltiazem bei der protektion von lymphozyten |
| US5540931A (en) * | 1989-03-03 | 1996-07-30 | Charles W. Hewitt | Methods for inducing site-specific immunosuppression and compositions of site specific immunosuppressants |
| US4996193A (en) * | 1989-03-03 | 1991-02-26 | The Regents Of The University Of California | Combined topical and systemic method of administration of cyclosporine |
| US6566560B2 (en) | 1999-03-22 | 2003-05-20 | Immugen Pharmaceuticals, Inc. | Resorcinolic compounds |
| US6274635B1 (en) | 1999-03-22 | 2001-08-14 | Immugen Pharmaceuticals Inc. | Alkylated resorcinol derivatives for the treatment of immune diseases |
| AU2001296402A1 (en) * | 2000-09-28 | 2002-04-08 | Immugen Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compounds for inhibiting eicosanoid metabolism and platelet aggregation |
| AU2002213429A1 (en) * | 2000-09-28 | 2002-04-08 | Immugen Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral methods and compounds |
| US7102009B2 (en) | 2001-01-12 | 2006-09-05 | Amgen Inc. | Substituted amine derivatives and methods of use |
| US6995162B2 (en) | 2001-01-12 | 2006-02-07 | Amgen Inc. | Substituted alkylamine derivatives and methods of use |
| US20030134836A1 (en) * | 2001-01-12 | 2003-07-17 | Amgen Inc. | Substituted arylamine derivatives and methods of use |
| US6878714B2 (en) * | 2001-01-12 | 2005-04-12 | Amgen Inc. | Substituted alkylamine derivatives and methods of use |
| US7105682B2 (en) | 2001-01-12 | 2006-09-12 | Amgen Inc. | Substituted amine derivatives and methods of use |
| EP1321159A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-06-25 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Pressurized metered dose inhaler (pMDI) actuators with laser drilled orifices |
| US20030186942A1 (en) * | 2002-01-16 | 2003-10-02 | Crooks Peter A. | Compounds of use in the treatment of epilepsy, seizure, and electroconvulsive disorders |
| GB0202873D0 (en) | 2002-02-07 | 2002-03-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| AU2003214226A1 (en) * | 2002-03-18 | 2003-10-08 | Immugen Pharmaceuticals, Inc. | Topical formulations of resorcinols and cannibinoids and methods of use |
| US7307088B2 (en) * | 2002-07-09 | 2007-12-11 | Amgen Inc. | Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use |
| WO2006063109A2 (en) * | 2004-12-09 | 2006-06-15 | Insys Therapeutics, Inc. | Room-temperature stable dronabinol formulations |
| US8247556B2 (en) * | 2005-10-21 | 2012-08-21 | Amgen Inc. | Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles |
| BRPI0715328A2 (pt) * | 2006-08-04 | 2013-07-09 | Insys Therapeutics Inc | formulaÇço, e, dispositivo de dose unitÁria ou de dose méltipla para a administraÇço sublingual de uma droga |
| WO2009020666A1 (en) * | 2007-08-06 | 2009-02-12 | Insys Therapeutics Inc. | Oral cannabinoid liquid formulations and methods of treatment |
| WO2009076234A2 (en) * | 2007-12-07 | 2009-06-18 | University Of Maryland, Baltimore | Synthesis methods of histone deacetylase inhibitors (hdacis) |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2022579A (en) * | 1929-02-14 | 1935-11-26 | Turski Joseph Felix | 2,3-hydroxy-naphthoic acid arylamide |
| GB1123457A (en) * | 1966-07-11 | 1968-08-14 | Warner Lambert Pharmaceutical | 2-amino-4'-(diethylamino)-2'-methyl benzanilide and preparation thereof |
| US3488388A (en) * | 1967-03-29 | 1970-01-06 | Universal Oil Prod Co | N-substituted aminobenzenecarboxamides |
| US3926922A (en) * | 1974-03-14 | 1975-12-16 | Polaroid Corp | Polyurethane elastomers prepared from diamine curing agents |
| FR2279822A1 (fr) * | 1974-07-24 | 1976-02-20 | Ugine Kuhlmann | Nouveaux colorants disazoiques hydrosolubles et nouvelles matieres premieres utilisables pour leur preparation |
| JPS5671075A (en) * | 1979-11-12 | 1981-06-13 | Sumitomo Chem Co Ltd | Novel imidazole derivative |
| JPS5721320A (en) * | 1980-07-11 | 1982-02-04 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Blood sugar level depressing agent |
-
1983
- 1983-02-19 DE DE19833305755 patent/DE3305755A1/de active Granted
-
1984
- 1984-01-19 IE IE122/84A patent/IE56587B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-09 US US06/578,466 patent/US4857662A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-02-09 AU AU24401/84A patent/AU565185B2/en not_active Expired
- 1984-02-15 SU SU843703326A patent/SU1333234A3/ru active
- 1984-02-15 GR GR73813A patent/GR79506B/el unknown
- 1984-02-16 DD DD84260136A patent/DD216452A5/de unknown
- 1984-02-17 DK DK076784A patent/DK166383C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-02-17 ZA ZA841187A patent/ZA841187B/xx unknown
- 1984-02-17 AT AT84101647T patent/ATE17715T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-17 JP JP59028424A patent/JPS59163356A/ja active Granted
- 1984-02-17 ES ES529811A patent/ES529811A0/es active Granted
- 1984-02-17 CA CA000447732A patent/CA1244050A/en not_active Expired
- 1984-02-17 YU YU287/84A patent/YU43563B/xx unknown
- 1984-02-17 HU HU84633A patent/HU195474B/hu unknown
- 1984-02-17 EP EP84101647A patent/EP0116967B1/de not_active Expired
- 1984-02-17 DE DE8484101647T patent/DE3460026D1/de not_active Expired
-
1987
- 1987-03-30 US US07/031,810 patent/US4816485A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-05-31 US US07/359,189 patent/US4933368A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-05-01 DK DK057492A patent/DK168268B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4857662A (en) | 1989-08-15 |
| ES8501368A1 (es) | 1984-11-16 |
| EP0116967A1 (de) | 1984-08-29 |
| DD216452A5 (de) | 1984-12-12 |
| DK76784D0 (da) | 1984-02-17 |
| YU28784A (en) | 1986-08-31 |
| GR79506B (da) | 1984-10-30 |
| JPH041738B2 (da) | 1992-01-14 |
| ZA841187B (en) | 1984-09-26 |
| SU1333234A3 (ru) | 1987-08-23 |
| AU2440184A (en) | 1984-08-23 |
| DE3305755C2 (da) | 1989-08-03 |
| YU43563B (en) | 1989-08-31 |
| US4816485A (en) | 1989-03-28 |
| EP0116967B1 (de) | 1986-01-29 |
| US4933368A (en) | 1990-06-12 |
| DE3305755A1 (de) | 1984-08-23 |
| CA1244050A (en) | 1988-11-01 |
| AU565185B2 (en) | 1987-09-10 |
| ES529811A0 (es) | 1984-11-16 |
| IE840122L (en) | 1984-08-19 |
| DK57492D0 (da) | 1992-05-01 |
| DK168268B1 (da) | 1994-03-07 |
| ATE17715T1 (de) | 1986-02-15 |
| DK57492A (da) | 1992-05-01 |
| IE56587B1 (en) | 1991-10-09 |
| DK166383C (da) | 1993-09-27 |
| DK76784A (da) | 1984-08-20 |
| JPS59163356A (ja) | 1984-09-14 |
| DE3460026D1 (en) | 1986-03-13 |
| HU195474B (en) | 1988-05-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK166383B (da) | N-phenyl-benzamidderivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| DK170771B1 (da) | N-(2'-aminophenyl)-benzamid-derivater, deres fremstilling og anvendelse til fremstilling af et farmaceutisk præparat samt sådant præparat | |
| US6417162B1 (en) | Nitrosated and nitrosylated α-adrenergic receptor antagonist compounds, compositions and their uses | |
| TWI228123B (en) | Antithrombotic compounds | |
| US20090275583A1 (en) | Antiviral compounds and use thereof | |
| EP0853617B1 (en) | Novel 2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoyxalinyl derivatives | |
| BG64869B1 (bg) | Сулфонамидни производни,фармацевтични състави и използването им като пролекарства на аспартилпротеазни инхибитори | |
| AU2019218186B2 (en) | Urea-substituted aromatic ring-linked dioxinoquinoline compounds, preparation method and uses thereof | |
| TWI710555B (zh) | 新穎水溶性前藥 | |
| WO1999033792A2 (en) | Prodrugs os aspartyl protease inhibitors | |
| BG107136A (bg) | Карбаматни инхибитори на каспазата и тяхното приложение | |
| JPWO2003080633A1 (ja) | 新規α−アミノ−Ｎ−（ジアミノホスフィニル）ラクタム誘導体 | |
| CN116507614A (zh) | 黑皮质素受体激动剂化合物的晶型iv及其制备方法 | |
| KR20150082633A (ko) | 경구적으로 생체이용가능한 신규 호흡 조절 제어 화합물 및 그의 사용 방법 | |
| WO2001025235A1 (en) | Macrocyclic quinazolinones and their use as local anesthetics | |
| JP2016505071A (ja) | ｛［１−シアノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸の結晶形態 | |
| ES2784664T3 (es) | Derivados de quinazolina, composiciones de los mismos y uso como productos farmacéuticos. | |
| CN111801100A (zh) | 用于治疗和预防肝癌的7-取代的磺亚氨酰基嘌呤酮化合物和衍生物 | |
| JP4717210B2 (ja) | 男性の勃起機能障害の処置のための５−ヘテロシクリルピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン | |
| CN102695697A (zh) | 特别地用于医学用途的新型多功能肽酶抑制剂 | |
| CN114072381B (zh) | 氨基硫醇类化合物作为脑神经或心脏保护剂的用途 | |
| WO2020132496A1 (en) | Nitric oxide donor and anti-oxidant compounds | |
| CN117736193B (zh) | 一种氘代稠环化合物及其制备方法与用途 | |
| CN113354591B (zh) | 烷氨基喹唑啉的合成及其抗肿瘤活性 | |
| EP3822283A1 (en) | Semaphorin 3a neurodegeneration modulators, compositions and uses thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |