JP2016505071A - {[1−シアノ−5−(4−クロロフェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸の結晶形態 - Google Patents
{[1−シアノ−5−(4−クロロフェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸の結晶形態 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016505071A JP2016505071A JP2015555276A JP2015555276A JP2016505071A JP 2016505071 A JP2016505071 A JP 2016505071A JP 2015555276 A JP2015555276 A JP 2015555276A JP 2015555276 A JP2015555276 A JP 2015555276A JP 2016505071 A JP2016505071 A JP 2016505071A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- chlorophenoxy
- isoquinoline
- cyano
- hydroxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- URLWARYNFTXXFV-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-(4-chlorophenoxy)-1-cyano-4-hydroxyisoquinoline-3-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound C12=C(O)C(C(=O)NCC(=O)O)=NC(C#N)=C2C=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 URLWARYNFTXXFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 42
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims abstract description 289
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 289
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 122
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 75
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 58
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 25
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims abstract description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 98
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 57
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims description 37
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 claims description 36
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 claims description 36
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 claims description 36
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 28
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 claims description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical group [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 24
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 13
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical group CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 11
- ZKGWLOQMZOXQDF-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4-chlorophenoxy)-1-cyano-4-hydroxyisoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(O)C(C(=O)OCC)=NC(C#N)=C2C=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 ZKGWLOQMZOXQDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 9
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims description 7
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 52
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 18
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 15
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 15
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 15
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 13
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 12
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- -1 Compound A Chemical class 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 11
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 11
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 9
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 9
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 8
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 6
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 5
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000013059 nephrectomy Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 4
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 3
- 206010054936 Cardiac cirrhosis Diseases 0.000 description 3
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 3
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 3
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 3
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 108010074633 Mixed Function Oxygenases Proteins 0.000 description 3
- 102000008109 Mixed Function Oxygenases Human genes 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 3
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 3
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Natural products ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 3
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- 108010044267 Abnormal Hemoglobins Proteins 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000987586 Homo sapiens Eosinophil peroxidase Proteins 0.000 description 2
- 101000920686 Homo sapiens Erythropoietin Proteins 0.000 description 2
- 206010050789 Hypochromasia Diseases 0.000 description 2
- 206010022657 Intestinal infarction Diseases 0.000 description 2
- 108010035210 Iron-Binding Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000008133 Iron-Binding Proteins Human genes 0.000 description 2
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 2
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 108010043005 Prolyl Hydroxylases Proteins 0.000 description 2
- 102000004079 Prolyl Hydroxylases Human genes 0.000 description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 230000000913 erythropoietic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 description 2
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 2
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 2
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 102000044890 human EPO Human genes 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000000646 scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 2
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000030760 Anaemia of chronic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 102100037249 Egl nine homolog 1 Human genes 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 101000881648 Homo sapiens Egl nine homolog 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000881650 Homo sapiens Prolyl hydroxylase EGLN2 Proteins 0.000 description 1
- 101000881678 Homo sapiens Prolyl hydroxylase EGLN3 Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000032571 Infant acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010022971 Iron Deficiencies Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000036696 Microcytic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010027540 Microcytosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028974 Neonatal respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 102100037248 Prolyl hydroxylase EGLN2 Human genes 0.000 description 1
- 102100037247 Prolyl hydroxylase EGLN3 Human genes 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000580858 Simian-Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000022440 X-linked sideroblastic anemia 1 Diseases 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 206010001053 acute respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000022400 anemia due to chronic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 1
- 201000002816 chronic venous insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010431 corundum Substances 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- MQYQOVYIJOLTNX-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;n,n-dimethylformamide Chemical compound ClCCl.CN(C)C=O MQYQOVYIJOLTNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006278 hypochromic anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 1
- 230000010438 iron metabolism Effects 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002652 newborn respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N nmp n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O.CN1CCCC1=O VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 230000005070 ripening Effects 0.000 description 1
- 229910052594 sapphire Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010980 sapphire Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- VJLLAIFTNPXQCJ-BUFQOAPZSA-M sodium;octadecanoic acid;(e)-4-octadecoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O VJLLAIFTNPXQCJ-BUFQOAPZSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 201000002282 venous insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
分野
本開示は、{[1−シアノ−5−(4−クロロフェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸(化合物A)の結晶形態、化合物Aの結晶形態を調製するプロセス、それらを含有する医薬組成物およびその使用方法に関する。
化合物は、1つまたは複数の結晶形態で存在することができる。薬剤物質の結晶形態は、融点、化学反応性、溶解性、溶解速度、光学的および機械的特性、蒸気圧、吸湿性、粒子形状、密度、流動性および相溶性を含む異なる化学的および物理的特性を有することができる。これらの特性は、化合物を薬剤製品として加工しかつ/または製造する能力に直接影響を及ぼすことができる。結晶形態は、異なる安定性および生物学的利用能を示すこともできる。薬剤製品の最も安定した結晶形態は、別の結晶形態への転換の最小限の可能性、およびそのより大きい化学的安定性にもとづいて、薬剤開発の際にしばしば選択される。薬剤製品の品質、安全性および効能を確実にするためには、安定であり、再現性良く製造され、好都合な物理化学的特性を有する結晶形態を選択することが重要である。したがって、本明細書では、薬剤製品として製造することができ、貧血、虚血および低酸素症に関する状態を含むHIF関連障害を処置および防止するために使用できる、化合物Aの結晶形態を提供する。
本開示の1つの態様は、以下の構造:
a)任意選択で塩基の存在下、{[1−シアノ−5−(4−クロロフェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸(化合物A)の塩を含む混合物を加熱するステップと、
b)その混合物を冷却するステップと、
c)その混合物に酸を加えるステップと
を含む。
a)メタノール中でエチル1−シアノ−5−(4−クロロフェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボキシレート、グリシンおよびナトリウムメトキシドを含む混合物を加熱するステップと、
b)その混合物を冷却するステップと、
c)その混合物に塩酸を加えるステップと
を含む。
a){[1−シアノ−5−(4−クロロフェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸(化合物A)の塩を含む混合物を加熱するステップと、
b)その混合物に酸を加え、加熱を続行するステップと、
c)その混合物を冷却するステップと
を含む。
a)水の中で{[1−シアノ−5−(4−クロロフェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸(化合物A)のナトリウム塩を含む混合物を約80〜85℃に加熱するステップと、
b)その混合物に酢酸を加え、約80〜85℃で加熱を続行するステップと、
c)その混合物を冷却するステップと
を含む。
1.定義
2.化合物Aの結晶形態の調製
a)任意選択で塩基の存在下、{[1−シアノ−5−(4−クロロフェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸(化合物A)の塩を含む混合物を加熱するステップと、
b)その混合物を冷却するステップと、
c)その混合物に酸を加えるステップと
を含む。典型的には、このプロセスでは、塩基は、加える場合、塩に対して過剰にする。例えば、1当量の塩に対して約2〜約20当量の塩基、約5〜約15当量の塩基、約10〜約15当量の塩基、または約10、約11、約12、約13、約14もしくは約15当量の塩基を加える。典型的には、このプロセスでは、加熱は、LC−MSで判定して反応が完了するまで、約60℃〜約85℃、約65℃〜約82℃または約65℃、約80℃もしくは約82℃で実施する。典型的には、酸を加えて、混合物を約1〜約4のpH、約2〜約3のpHまたは約3のpHにする。
a)メタノール中でエチル1−シアノ−5−(4−クロロフェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボキシレート、グリシンおよびナトリウムメトキシドを含む混合物を加熱するステップと、
b)その混合物を冷却するステップと、
c)その混合物に塩酸を加えるステップと、
d)化合物Aの形態1を単離するステップと
を含む。典型的には、このプロセスでは、1当量のエチル1−シアノ−5−(4−クロロフェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボキシレートに対して、約15〜約25当量のグリシンおよび約10〜約20当量のナトリウムメトキシド、または約20当量のグリシンおよび約15当量のナトリウムメトキシドを加える。典型的には、このプロセスでは、加熱は還流下で、LC−MSで判定して反応が完了するまで実施する。典型的には、酸を加えて、混合物を約1〜約4のpH、約2〜約3のpHまたは約3のpHにする。
a)化合物Aをアセトニトリル中、還流下で加熱するステップと、
b)その混合物を冷却するステップと、
c)化合物Aの形態1を単離するステップと
を含む。典型的には、冷却は約室温まで行う。
a)化合物Aをニート酢酸中、約80℃で加熱するステップと、
b)その混合物を冷却するステップと、
c)化合物Aの形態1を単離するステップと
を含む。典型的には、冷却はおよそ室温まで行う。
a){[1−シアノ−5−(4−クロロフェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸(化合物A)の塩を含む混合物を加熱するステップと、
b)その混合物に酸を加え、加熱を続行するステップと、
c)その混合物を冷却するステップと
を含む。典型的には、約3〜約6当量または約5当量の酸を加える。典型的には、加熱は約80℃まで行う。典型的には、冷却は約室温まで行う。
a)水中に{[1−シアノ−5−(4−クロロフェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸(化合物A)のナトリウム塩を含む混合物を約80〜85℃に加熱するステップと、
b)その混合物に酢酸を加え、約80〜85℃で加熱を続行するステップと、
c)その混合物を冷却するステップと、
d)化合物Aの形態2を単離するステップと
を含むプロセスを提供する。
a)化合物Aと水酸化ナトリウムを含む混合物を水の中で約80〜85℃に加熱するステップと、
b)その混合物に酢酸を加え、約80〜85℃で加熱を続行するステップと、
c)その混合物を冷却するステップと、
d)化合物Aの形態2を単離するステップと
を含む。
a)酢酸イソプロピル中で、化合物Aを還流加熱するステップと、
b)化合物Aの形態2を単離するステップと
を含む。
a)水の中で、化合物Aを約80℃で加熱するステップと、
b)化合物Aの形態2を単離するステップと
を含む。
3.化合物Aの結晶形態の特徴付け
X線粉末回折(XRPD)
示差走査熱量測定(DSC)
熱重量分析(TGA)
4.化合物Aの結晶形態の安定性
5.化合物Aの他の溶媒和物
XRPD3およびXRPD4、トルエン、n−ヘプタン、テトラヒドロフラン(THF)、酢酸エチル(EtOAc)、イソ−プロピルアルコール(IPA)、エタノール(EtOH)、ニトロメタンまたはEtOH−水からのイソ構造溶媒和物のグループ;
XRPD5、ジメチルホルムアミド(DMF)溶媒和物;
XRPD6、n−メチルピロリドン(NMP)溶媒和物;および
XRPD7、1,4−ジオキサン溶媒和物
と付ける。
6.医薬組成物、製剤および投与経路
7.使用方法
d 二重項
DCM ジクロロメタン、塩化メチレン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DSC 示差走査熱量測定
EDTA エチレンジアミン四酢酸
eq. 当量
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール、エチルアルコール
g グラム
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
hrまたはh 時間
Hz ヘルツ
IPA イソ−プロピルアルコール、プロパン−2−オール
IPAc 酢酸イソ−プロピル
IR 赤外
J 結合定数
kg キログラム
kV キロボルト(killivolt)
L リットル
LOD 検出限界
M モル濃度
m 多重項
mA ミリアンペア
Me メチル
MeO メトキシ
MeOH メタノール
mg ミリグラム
min. 分
mL ミリリットル
mm ミリメートル
MTBE メチルtert−ブチルエーテル
N 規定
NaOMe ナトリウムメトキシド
nM ナノモル濃度
NMP n−メチルピロリドン
NMR 核磁気共鳴
s 一重項
RH 相対湿度
SS−NMR 固体核磁気共鳴
TGA 熱重量分析
THF テトラヒドロフラン
XRPD X線粉末回折
VT−XRPD 温度可変X線粉末回折
DSC−示差走査熱量測定
NMR−核磁気共鳴:1Hおよび13C NMR
TGA−熱重量分析
XRPD−X線粉末回折
・角度範囲:2〜42°2θ
・刻み幅:0.05°2θ
・収集時間:0.5s.ステップ−1。
(実施例1)
化合物Aの結晶形態1の調製
方法1
方法2
方法3
(実施例2)
化合物Aの結晶形態2の調製
方法1
方法2
方法3
方法4
(実施例3)
化合物Aの形態1および形態2の安定性
クロスシーディング実験
形態2の種晶を用いた水の中での形態1の熟成
形態2の種晶なしでの、水の中での形態1の熟成
形態2の安定性
水中における形態1の還流
25℃での水中における形態1の安定性
(実施例4)
化合物Aの溶媒和物の調製および特徴付け
調製およびXRPDによる特徴付け
1H−NMR分析
熱分析
(実施例5)
マウスにおいて、化合物Aは、ヘモグロビンおよびヘマトクリットレベルを増大させる
(実施例6)
サルにおいて、化合物Aはヘモグロビンおよびヘマトクリットレベルを増大させる
(実施例7)
慢性疾患性貧血の処置
(実施例8)
慢性腎疾患によって誘発された貧血の処置
(実施例9)
化合物Aは、ヒトにおいて、エリスロポエチン、網状赤血球およびヘモグロビンレベルを増大させる。
エリスロポエチン
網状赤血球数
化合物Aはその生物学的標的に対して活性であり、それによって赤血球生成応答を誘発したことを示唆している(表2)。
Claims (64)
- 以下の構造:
- 以下の構造:
- Cu−Kα放射線を用いたディフラクトグラムで決定したとき、7.7、11.2、13.8、14.7、15.3、15.8、18.3、21.1および22.2°2θ±0.2°2θから選択される少なくとも1つのピークを含むX線粉末ディフラクトグラムを有することによって特徴付けられる、請求項2に記載の化合物A、形態1。
- 前記ディフラクトグラムが、18.3°2θ±0.2°2θにおけるピークを含む、請求項3に記載の化合物A、形態1。
- 前記ディフラクトグラムが、11.2±0.2°2θにおけるピークをさらに含む、請求項4に記載の化合物A、形態1。
- 前記ディフラクトグラムが、7.7、13.8、21.1および22.2°2θ±0.2°2θにおけるピークをさらに含む、請求項5に記載の化合物A、形態1。
- 前記ディフラクトグラムが実質的に図1に示す通りである、請求項6に記載の化合物A、形態1。
- 約251℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)曲線によって特徴付けられる、請求項2に記載の化合物A、形態1。
- 約210℃における発熱をさらに含む、請求項8に記載の化合物A、形態1。
- 前記DSC曲線が実質的に図2に示す通りである、請求項9に記載の化合物A、形態1。
- 実質的に図1に示す通りであるディフラクトグラム、および実質的に図2に示す通りであるDSC曲線によって特徴付けられる、請求項2に記載の化合物A、形態1。
- 以下の構造:
- Cu−Kα放射線を用いたディフラクトグラムで決定したとき、8.1、10.6、11.5、14.5、16.2、19.3、21.5、21.9、22.7、24.5および26.6°2θ±0.2°2θから選択される少なくとも1つのピークを含むX線粉末ディフラクトグラムを有することによって特徴付けられる、請求項12に記載の化合物A、形態2。
- 前記ディフラクトグラムが、19.3±0.2°2θにおけるピークを含む、請求項13に記載の化合物A、形態2。
- 前記ディフラクトグラムが、10.6および11.5°2θ±0.2°2θにおけるピークをさらに含む、請求項14に記載の化合物A、形態2。
- 前記ディフラクトグラムが、14.5、16.2、24.5および26.6°2θ±0.2°2θにおけるピークをさらに含む、請求項15に記載の化合物A、形態2。
- 前記ディフラクトグラムが実質的に図3に示す通りである、請求項16に記載の化合物A、形態2。
- 約249℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)曲線によって特徴付けられる、請求項12に記載の化合物A、形態2。
- 前記DSC曲線が実質的に図4に示す通りである、請求項18に記載の化合物A、形態2。
- 実質的に図3に示す通りであるディフラクトグラム、および実質的に図4に示す通りであるDSC曲線によって特徴付けられる、請求項12に記載の化合物A、形態2。
- 以下の構造:
- 前記結晶形態が化合物A、形態1である、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記結晶形態の少なくとも95%が化合物A、形態1である、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記結晶形態の少なくとも99%が化合物A、形態1である、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記結晶形態の少なくとも99.9%が化合物A、形態1である、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記結晶形態の少なくとも99.99%が化合物A、形態1である、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記結晶形態が化合物A、形態2である、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記結晶形態の少なくとも95%が化合物A、形態2である、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記結晶形態の少なくとも99%が化合物A、形態2である、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記結晶形態の少なくとも99.9%が化合物A、形態2である、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記結晶形態の少なくとも99.99%が化合物A、形態2である、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記結晶形態の10%以下が化合物A、形態1である、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記結晶形態の1%以下が化合物A、形態1である、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記結晶形態の0.1%以下が化合物A、形態1である、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記結晶形態の0.01%以下が化合物A、形態1である、請求項21に記載の医薬組成物。
- 経口送達用に製剤化されている、請求項21に記載の医薬組成物。
- 錠剤またはカプセル剤として製剤化されている、請求項21に記載の医薬組成物。
- 低酸素誘導因子(HIF)と関連するまたは少なくとも一部低酸素誘導因子によって媒介される状態を処置もしくは前処置する、またはその発生を遅延させる方法であって、患者に治療有効量の請求項21に記載の組成物を投与するステップを含む方法。
- エリスロポエチン(EPO)と関連するまたは少なくとも一部エリスロポエチンによって媒介される状態を処置もしくは前処置する、またはその発生を遅延させる方法であって、患者に治療有効量の請求項21に記載の組成物を投与するステップを含む方法。
- 貧血を処置もしくは前処置する、またはその発生を遅延させる方法であって、患者に治療有効量の請求項21に記載の組成物を投与するステップを含む方法。
- {[1−シアノ−5−(4−クロロフェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸(化合物A)の結晶形態1を作製するプロセスであって、
a)任意選択で塩基の存在下、{[1−シアノ−5−(4−クロロフェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸(化合物A)の塩を含む混合物を加熱するステップと、
b)該混合物を冷却するステップと、
c)該混合物に酸を加えるステップと、
d)化合物Aの形態1を単離するステップと
を含むプロセス。 - エチル1−シアノ−5−(4−クロロフェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボキシレート、グリシンおよび塩基を混合することによって、前記{[1−シアノ−5−(4−クロロフェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸(化合物A)の塩を提供する、請求項41に記載のプロセス。
- 前記塩基がナトリウムメトキシドである、請求項41または42に記載のプロセス。
- 前記酸が塩酸である、請求項41〜43のいずれか一項に記載のプロセス。
- メタノール中で実施する、請求項41〜44のいずれか一項に記載のプロセス。
- {[1−シアノ−5−(4−クロロフェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸(化合物A)の結晶形態1を作製するプロセスであって、
a)メタノール中でエチル1−シアノ−5−(4−クロロフェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボキシレート、グリシンおよびナトリウムメトキシドを含む混合物を加熱するステップと、
b)該混合物を冷却するステップと、
c)該混合物に塩酸を加えるステップと、
d)化合物Aの形態1を単離するステップと
を含むプロセス。 - {[1−シアノ−5−(4−クロロフェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸(化合物A)の結晶形態1を作製するプロセスであって、化合物Aを適切な溶媒中で加熱するステップと、該混合物を冷却するステップと、化合物Aの形態1を単離するステップとを含むプロセス。
- 前記適切な溶媒がアセトニトリルであり、前記加熱するステップが還流下である、請求項47に記載のプロセス。
- 前記適切な溶媒がニート酢酸であり、前記加熱するステップが約80℃においてである、請求項47に記載のプロセス。
- {[1−シアノ−5−(4−クロロフェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸(化合物A)の結晶形態2を作製するためのプロセスであって、
a){[1−シアノ−5−(4−クロロフェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸(化合物A)の塩を含む混合物を加熱するステップと、
b)該混合物に酸を加え、加熱を続行するステップと、
c)該混合物を冷却するステップと、
d)化合物Aの形態2を単離するステップと
を含むプロセス。 - 前記化合物Aの塩を、化合物Aを塩基と混合することによって提供する、請求項50に記載のプロセス。
- 前記塩基が水酸化ナトリウムである、請求項51に記載のプロセス。
- 水の中で実施する、請求項50〜52のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記加熱するステップが、約80℃超の温度である、請求項50〜53のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記加熱するステップが、約80〜85℃の温度である、請求項50〜53のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記酸が酢酸である、請求項50〜55のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記化合物Aの塩を、エチル1−シアノ−5−(4−クロロフェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボキシレート、グリシンおよび塩基を混合することによって提供する、請求項50に記載のプロセス。
- 前記塩基がナトリウムメトキシドである、請求項57に記載のプロセス。
- {[1−シアノ−5−(4−クロロフェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸(化合物A)の結晶形態2を作製するプロセスであって、
a)水の中に{[1−シアノ−5−(4−クロロフェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸(化合物A)のナトリウム塩を含む混合物を約80〜85℃まで加熱するステップと、
b)該混合物に酢酸を加え、約80〜85℃で加熱を続行するステップと、
c)該混合物を冷却するステップと、
d)化合物Aの形態2を単離するステップと
を含むプロセス。 - 前記化合物Aのナトリウム塩を、化合物Aを水酸化ナトリウムと混合することによって提供する、請求項59に記載のプロセス。
- {[1−シアノ−5−(4−クロロフェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸(化合物A)の結晶形態2を作製するプロセスであって、化合物Aを適切な溶媒中で加熱するステップと、化合物Aの形態2を単離するステップとを含むプロセス。
- 前記適切な溶媒が酢酸イソプロピルであり、前記加熱するステップが還流下である、請求項61に記載のプロセス。
- 前記適切な溶媒が水であり、前記加熱するステップが約80℃においてである、請求項61に記載のプロセス。
- 化合物Aの形態1を加熱するステップを含む、{[1−シアノ−5−(4−クロロフェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸(化合物A)の結晶形態2を作製するプロセス。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361756361P | 2013-01-24 | 2013-01-24 | |
US61/756,361 | 2013-01-24 | ||
PCT/US2014/012780 WO2014116849A1 (en) | 2013-01-24 | 2014-01-23 | Crystalline forms of {[1-cyano-5-(4-chlorophenoxy)-4-hydroxy-isoquinoline-3-carbonyl]-amino}-acetic acid |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016505071A true JP2016505071A (ja) | 2016-02-18 |
JP2016505071A5 JP2016505071A5 (ja) | 2017-02-23 |
JP6437456B2 JP6437456B2 (ja) | 2018-12-12 |
Family
ID=50073508
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015555276A Active JP6437456B2 (ja) | 2013-01-24 | 2014-01-23 | {[1−シアノ−5−(4−クロロフェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸の結晶形態 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9643928B2 (ja) |
EP (1) | EP2951159B1 (ja) |
JP (1) | JP6437456B2 (ja) |
KR (1) | KR102233081B1 (ja) |
CN (1) | CN105452227B (ja) |
AU (1) | AU2014209319B2 (ja) |
CA (1) | CA2899024C (ja) |
DK (1) | DK2951159T3 (ja) |
ES (1) | ES2694297T3 (ja) |
HK (1) | HK1217331A1 (ja) |
IL (1) | IL240066B (ja) |
MX (1) | MX360048B (ja) |
RU (1) | RU2666144C2 (ja) |
SG (2) | SG11201505748UA (ja) |
TW (1) | TWI685487B (ja) |
WO (1) | WO2014116849A1 (ja) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2528232C (en) | 2003-06-06 | 2010-05-25 | Fibrogen, Inc. | Novel nitrogen-containing heteroaryl compounds and their use in increasing endogenous erythropoietin |
WO2010056767A1 (en) | 2008-11-14 | 2010-05-20 | Fibrogen, Inc. | Thiochromene derivatives as hip hydroxylase inhibitors |
EP2872488B1 (en) | 2012-07-16 | 2018-08-22 | Fibrogen, Inc. | Crystalline forms of a prolyl hydroxylase inhibitor |
HUE034409T2 (en) | 2012-07-16 | 2018-02-28 | Fibrogen Inc | Process for the preparation of isoquinoline compounds |
US8883823B2 (en) | 2012-07-16 | 2014-11-11 | Fibrogen, Inc. | Crystalline forms of a prolyl hydroxylase inhibitor |
AU2014209319B2 (en) | 2013-01-24 | 2018-04-19 | Fibrogen, Inc. | Crystalline forms of {[1-cyano-5-(4-chlorophenoxy)-4-hydroxy-isoquinoline-3-carbonyl]-amino}-acetic acid |
EP3708154A1 (en) | 2013-06-06 | 2020-09-16 | Fibrogen, Inc. | Pharmaceutical formulations of a hif hydroxylase inhibitor |
AU2015311333B2 (en) | 2014-09-02 | 2017-11-16 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Quinolinone compound and use thereof |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009075826A1 (en) * | 2007-12-07 | 2009-06-18 | Fibrogen, Inc. | Methods for increasing white blood cells |
JP2009524694A (ja) * | 2006-01-27 | 2009-07-02 | フィブロジェン, インコーポレイテッド | 低酸素症誘導因子(hif)を安定化するシアノイソキノリン化合物 |
Family Cites Families (55)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4036964A (en) | 1973-10-11 | 1977-07-19 | Beecham Group Limited | Isocarbostyril-3-carboxylic acid derivatives for the prophylaxis of asthma, hayfever and rhinitis |
US3989704A (en) | 1973-10-30 | 1976-11-02 | Sandoz, Inc. | 3-Substituted-4-aryl isoquinolines |
DE2818423A1 (de) | 1978-04-27 | 1979-11-08 | Hoechst Ag | Neue isochinolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
DE3233424A1 (de) | 1982-09-09 | 1984-03-15 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Isochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung |
US4559403A (en) | 1983-05-19 | 1985-12-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted isoquinolines |
US4584379A (en) | 1985-01-22 | 1986-04-22 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Isoquinoline thromboxane synthetase inhibitors |
US4822800A (en) | 1986-06-09 | 1989-04-18 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Isoquinolinol compounds having cardiotonic and phosphodiesterase fraction III inhibiting properties and/or renal vasodilating properties |
US4966906A (en) | 1987-11-27 | 1990-10-30 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 1-aryl-3-isoquinolinecarboxamides |
US4952588A (en) | 1987-11-27 | 1990-08-28 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 1-aryl-3-quinoline-and 1-aryl-3-isoquinoline-carboxamides |
EP0532466A3 (en) | 1991-09-12 | 1993-06-16 | Ciba-Geigy Ag | Derivatives of 5-amino-4-hydroxy-hexanoic acid and their therapeutical use |
EP0626178A1 (de) | 1993-05-17 | 1994-11-30 | Ciba-Geigy Ag | Verwendung von Hemmstoffen von HIV-Aspartatproteasen zur Bekämpfung von Tumorerkrankungen |
ATE149485T1 (de) | 1993-11-02 | 1997-03-15 | Hoechst Ag | Substituierte heterocyclische carbonsäureamidester, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
ES2101421T3 (es) | 1993-11-02 | 1997-07-01 | Hoechst Ag | Amidas de acidos carboxilicos heterociclicos sustituidos, su preparacion y su utilizacion como medicamentos. |
TW406076B (en) | 1993-12-30 | 2000-09-21 | Hoechst Ag | Substituted heterocyclic carboxamides, their preparation and their use as pharmaceuticals |
US5563143A (en) | 1994-09-21 | 1996-10-08 | Pfizer Inc. | Catechol diether compounds as inhibitors of TNF release |
WO1996018616A1 (en) | 1994-12-12 | 1996-06-20 | Merck & Co., Inc. | Substituted 2-aminopyridines as inhibitors of nitric oxide synthase |
IL135495A (en) | 1995-09-28 | 2002-12-01 | Hoechst Ag | Intermediate compounds for the preparation of quinoline-converted amines - 2 - carboxylic acid |
WO1998023608A1 (en) | 1996-11-27 | 1998-06-04 | Dupont Pharmaceuticals Company | Novel integrin receptor antagonists |
AU7526798A (en) | 1997-04-18 | 1998-11-27 | Smithkline Beecham Plc | Acetamide and urea derivatives, process for their preparation and their use in the treatment of cns disorders |
GB9707830D0 (en) | 1997-04-18 | 1997-06-04 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
DE19746287A1 (de) | 1997-10-20 | 1999-04-22 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Substituierte Isochinolin-2-Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
FR2779963A1 (fr) | 1998-06-22 | 1999-12-24 | Centre Nat Rech Scient | Utilisation d'un compose possedant une affinite pour le recepteur mitochondrial des benzodiazepines en therapie du cancer |
IT1302677B1 (it) | 1998-10-15 | 2000-09-29 | Zambon Spa | Derivati benzazinici inibitori della fosfodiesterasi 4 |
AU4802500A (en) | 1999-04-26 | 2000-11-10 | Neurogen Corporation | 2-aminoquinolinecarboxamides: neurokinin receptor ligands |
IT1320162B1 (it) | 2000-02-09 | 2003-11-18 | Rotta Research Lab | Derivati della tirosina ad attivita' anti leucotrienica, procedimentoper la loro preparazione e loro uso farmaceutico. |
US7622503B2 (en) | 2000-08-24 | 2009-11-24 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
FI20002044A0 (fi) | 2000-09-15 | 2000-09-15 | Orion Yhtymae Oyj | Comt-entsyymiä estäviä naftaleenijohdannaisia |
DE10110750A1 (de) | 2001-03-07 | 2002-09-12 | Bayer Ag | Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften |
AU2002241154A1 (en) | 2001-03-21 | 2002-10-03 | Isis Innovation Ltd. | Assays, methods and means relating to hypoxia inducible factor (hif) hydroxylase |
US6777425B2 (en) | 2001-06-13 | 2004-08-17 | Genesoft Pharmaceuticals, Inc. | Isoquinoline compounds having antiinfective activity |
AU2002312371A1 (en) | 2001-06-13 | 2002-12-23 | Roland W. Burli | Aryl-benzimidazole compounds having antiinfective activity |
WO2003007945A1 (en) | 2001-07-20 | 2003-01-30 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Viral polymerase inhibitors |
EP2335700A1 (en) | 2001-07-25 | 2011-06-22 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure |
US7294457B2 (en) | 2001-08-07 | 2007-11-13 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Direct binding assay for identifying inhibitors of HCV polymerase |
US6762318B2 (en) | 2001-12-03 | 2004-07-13 | Novo Nordisk A/S | Glucagon antagonists |
CN100522946C (zh) | 2001-12-06 | 2009-08-05 | 法布罗根股份有限公司 | 低氧诱导因子(HIF)α的稳定化 |
GB0206711D0 (en) | 2002-03-21 | 2002-05-01 | Isis Innovation | HIF Inhibitor |
US7618940B2 (en) | 2002-12-06 | 2009-11-17 | Fibrogen, Inc. | Fat regulation |
US8124582B2 (en) | 2002-12-06 | 2012-02-28 | Fibrogen, Inc. | Treatment of diabetes |
US20060251638A1 (en) | 2003-06-06 | 2006-11-09 | Volkmar Guenzler-Pukall | Cytoprotection through the use of hif hydroxylase inhibitors |
US8614204B2 (en) | 2003-06-06 | 2013-12-24 | Fibrogen, Inc. | Enhanced erythropoiesis and iron metabolism |
CA2528232C (en) | 2003-06-06 | 2010-05-25 | Fibrogen, Inc. | Novel nitrogen-containing heteroaryl compounds and their use in increasing endogenous erythropoietin |
US20060173046A1 (en) | 2003-07-15 | 2006-08-03 | Bell Ian M | Hydroxypyridine cgrp receptor antagonists |
US7208601B2 (en) | 2003-08-08 | 2007-04-24 | Mjalli Adnan M M | Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use |
JP2007501844A (ja) | 2003-08-08 | 2007-02-01 | トランス テック ファーマ,インコーポレイテッド | アリール及びヘテロアリール化合物、組成物並びに使用方法 |
JP2008507097A (ja) | 2004-07-15 | 2008-03-06 | パワープリサイス・ソリューションズ・インコーポレーテッド | ワンタイム動作状態検出方法および装置 |
EP1676834A1 (en) | 2004-12-30 | 2006-07-05 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Fused bicyclic carboxamide derivates for use as CXCR2 inhibitors in the treatment of inflammation |
US8703795B2 (en) | 2005-03-02 | 2014-04-22 | Fibrogen, Inc. | Thienopyridine compounds, and methods of use thereof |
CN101849943A (zh) | 2005-06-06 | 2010-10-06 | 菲布罗根公司 | 使用HIFα稳定剂的改进的贫血治疗 |
MX2007016160A (es) | 2005-06-15 | 2008-03-07 | Fibrogen Inc | Uso de moduladoers de hif-1 alfa para el tratamiento contra el cancer. |
AU2007218051A1 (en) * | 2006-02-16 | 2007-08-30 | Fibrogen, Inc. | Compounds and methods for treatment of stroke |
WO2007115315A2 (en) | 2006-04-04 | 2007-10-11 | Fibrogen, Inc. | Pyrrolo- and thiazolo-pyridine compounds as hif modulators |
US7713986B2 (en) | 2006-06-15 | 2010-05-11 | Fibrogen, Inc. | Compounds and methods for treatment of chemotherapy-induced anemia |
US20070293575A1 (en) | 2006-06-15 | 2007-12-20 | Fibrogen, Inc. | Compounds and methods for treatment of cancer-related anemia |
AU2014209319B2 (en) | 2013-01-24 | 2018-04-19 | Fibrogen, Inc. | Crystalline forms of {[1-cyano-5-(4-chlorophenoxy)-4-hydroxy-isoquinoline-3-carbonyl]-amino}-acetic acid |
-
2014
- 2014-01-23 AU AU2014209319A patent/AU2014209319B2/en active Active
- 2014-01-23 CA CA2899024A patent/CA2899024C/en active Active
- 2014-01-23 WO PCT/US2014/012780 patent/WO2014116849A1/en active Application Filing
- 2014-01-23 SG SG11201505748UA patent/SG11201505748UA/en unknown
- 2014-01-23 TW TW103102462A patent/TWI685487B/zh active
- 2014-01-23 DK DK14704030.7T patent/DK2951159T3/en active
- 2014-01-23 EP EP14704030.7A patent/EP2951159B1/en active Active
- 2014-01-23 US US14/763,127 patent/US9643928B2/en active Active
- 2014-01-23 RU RU2015134420A patent/RU2666144C2/ru active
- 2014-01-23 ES ES14704030.7T patent/ES2694297T3/es active Active
- 2014-01-23 SG SG10202009266PA patent/SG10202009266PA/en unknown
- 2014-01-23 CN CN201480016402.9A patent/CN105452227B/zh active Active
- 2014-01-23 KR KR1020157022614A patent/KR102233081B1/ko active IP Right Grant
- 2014-01-23 MX MX2015009617A patent/MX360048B/es active IP Right Grant
- 2014-01-23 JP JP2015555276A patent/JP6437456B2/ja active Active
-
2015
- 2015-07-21 IL IL240066A patent/IL240066B/en unknown
-
2016
- 2016-05-11 HK HK16105356.9A patent/HK1217331A1/zh unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009524694A (ja) * | 2006-01-27 | 2009-07-02 | フィブロジェン, インコーポレイテッド | 低酸素症誘導因子(hif)を安定化するシアノイソキノリン化合物 |
WO2009075826A1 (en) * | 2007-12-07 | 2009-06-18 | Fibrogen, Inc. | Methods for increasing white blood cells |
Non-Patent Citations (8)
Title |
---|
INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS, vol. 283, JPN6015041512, 2004, pages 117 - 125, ISSN: 0003861328 * |
TOPICS IN CURRENT CHEMISTRY, vol. 198, JPN6017046721, 1998, pages 163 - 208, ISSN: 0003861322 * |
実験化学講座(続)2 分離と精製, JPN6012022299, 25 January 1967 (1967-01-25), pages 159 - 178, ISSN: 0003861327 * |
新・薬剤学総論(改訂第3版), vol. 株式会社南江堂, JPN6012025458, 10 April 1987 (1987-04-10), pages 111, ISSN: 0003861326 * |
新製剤学, JPN6012022297, 25 April 1984 (1984-04-25), pages 102 - 103, ISSN: 0003861325 * |
第十六改正 日本薬局方, JPN6014035187, 2011, pages 64 - 68, ISSN: 0003861321 * |
芦澤一英 他, 医薬品の多形現象と晶析の科学, JPN6015036200, 20 September 2002 (2002-09-20), JP, pages 3 - 16, ISSN: 0003861323 * |
調剤学−基礎と応用−, JPN6012022295, 20 September 1977 (1977-09-20), pages 142 - 145, ISSN: 0003861324 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US9643928B2 (en) | 2017-05-09 |
AU2014209319B2 (en) | 2018-04-19 |
ES2694297T3 (es) | 2018-12-19 |
KR20150129679A (ko) | 2015-11-20 |
MX2015009617A (es) | 2016-04-20 |
RU2666144C2 (ru) | 2018-09-06 |
DK2951159T3 (en) | 2018-11-19 |
EP2951159B1 (en) | 2018-08-22 |
EP2951159A1 (en) | 2015-12-09 |
CA2899024A1 (en) | 2014-07-31 |
CN105452227A (zh) | 2016-03-30 |
SG11201505748UA (en) | 2015-08-28 |
AU2014209319A1 (en) | 2015-08-27 |
JP6437456B2 (ja) | 2018-12-12 |
SG10202009266PA (en) | 2020-10-29 |
IL240066A0 (en) | 2015-09-24 |
KR102233081B1 (ko) | 2021-03-29 |
HK1217331A1 (zh) | 2017-01-06 |
MX360048B (es) | 2018-10-19 |
TWI685487B (zh) | 2020-02-21 |
IL240066B (en) | 2019-08-29 |
CA2899024C (en) | 2022-01-04 |
CN105452227B (zh) | 2018-05-29 |
US20160002170A1 (en) | 2016-01-07 |
TW201444800A (zh) | 2014-12-01 |
WO2014116849A1 (en) | 2014-07-31 |
RU2015134420A (ru) | 2017-03-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6437456B2 (ja) | {[1−シアノ−5−(4−クロロフェノキシ)−4−ヒドロキシ−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸の結晶形態 | |
JP6491093B2 (ja) | プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の結晶形態 | |
US9918977B2 (en) | Crystalline forms of a prolyl hydroxylase inhibitor |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170120 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170120 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20171116 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20171206 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180305 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180327 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180817 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20181019 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20181031 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20181114 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6437456 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |