TWI685487B - ｛［１-氰基-５-（４-氯苯氧基）-４-羥基-異喹啉-３-羰基］-胺基｝-乙酸之晶形 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於{[1-氰基-5-(4-氯苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-胺基}-乙酸(化合物A)的晶形，製備化合物A之晶形的方法，含有彼等之醫藥組成物，及其使用方法。

Description

{[1-氰基-5-(4-氯苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-胺基}-乙酸之晶形
領域
本發明係關於{[1-氰基-5-(4-氯苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-胺基}-乙酸(化合物A)之晶形，製備化合物A之晶形的方法，含有彼等之醫藥組成物，及其使用方法。
技術現況
{[1-氰基-5-(4-氯苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-胺基}-乙酸(以下稱為化合物A)為缺氧誘導因子(HIF)脯胺醯基羥化酶的有效抑制劑。HIF脯胺醯基羥化酶抑制劑可用於增加HIF之穩定性及/或活性，且可用於治療及預防HIF相關的病症，包括貧血症、局部缺血和缺氧症。美國專利第7,928,120號(其全文以引用方式併入本文)描述一種包括化合物A之化合物家族，包括彼等的結構、合 成和使用方法。
化合物可以一或多種晶形存在。藥品物質的晶形可具有不同化學和物理性質，包括熔點、化學反應性、溶解度、溶解速率、光學和機械性質、蒸氣壓、吸濕性、顆粒形狀、密度、流動性和相容性。這些性質可直接影響加工和/或製造化合物作為藥物產品的能力。晶形也可呈現不同穩定性和生體可用率。藥物產品最穩定的晶形通常係在藥物開發過程中根據轉化至另一晶形的最小可能性及其較大的化學穩定性來選擇。為了確保藥物產品的品質、安全性和效力，重要的是要選擇一穩定、可再現地製造和具有良好的物理化學性質的晶形。因此本文所提供者為化合物A的晶形，其可製造成藥物產品，且可用於治療和預防HIF-相關的疾病，包括涉及貧血症、局部缺血和缺氧症的病況。
本發明係關於化合物A的晶形和製備該晶形之方法。
本發明一方面係關於一種具有下示結構之{[1-氰基-5-(4-氯苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-胺基}-乙酸(化合物A)的晶形，
Figure 103102462-A0202-12-0003-1
在一具體實例中係提供{[1-氰基-5-(4-氯苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-胺基}-乙酸(化合物A)的晶形1。在一具體實例中，化合物A晶形1的特徵為具有如使用Cu-Kα輻射在繞射圖形上所測定之包含至少一個選自下列之譜峰的X-射線粉末繞射圖形(XRPD)：7.7、11.2、13.8、14.7、15.3、15.8、18.3、21.1、和22.2 °2θ±0.2 °2θ。在一具體實例中，晶形1的特徵為具有包含於18.3±0.2 °2θ之譜峰的X-射線粉末繞射圖形。在另一具體實例中，晶形1之繞射圖形另外包含於11.2±0.2 °2θ之譜峰。在另一具體實例中，晶形1之繞射圖形另外包含於7.7、13.8、21.1和22.2 °2θ±0.2 °2θ之譜峰。在另一具體實例中，化合物A晶形1之繞射圖形實質上如圖1中所示。
在一具體實例中，化合物A晶形1的特徵為包含於約251℃之吸熱的微差掃描熱量法(DSC)曲線。在另一具體實例中，晶形1之DSC曲線另外包含於約210℃之放熱。在另一具體實例中，化合物A晶形1之DSC曲線實質上如圖2中所示。
在一具體實例中，化合物A晶形1的特徵為具有如使用Cu-Kα輻射在繞射圖形上所測定之包含至少一 個選自下列之譜峰的X-射線粉末繞射圖形：7.7、11.2、13.8、14.7、15.3、15.8、18.3、21.1、和22.2 °2θ±0.2 °2θ；及包含於約251℃之吸熱的微差掃描熱量法(DSC)曲線。在一具體實例中，晶形1的特徵為具有包含於18.3±0.2 °2θ之譜峰的X-射線粉末繞射圖形；及包含於約251℃之吸熱的微差掃描熱量法(DSC)曲線。在另一具體實例中，晶形1之繞射圖形另外包含於11.2、7.7、13.8、21.1和22.2 °2θ±0.2 °2θ之譜峰；及晶形1之DSC曲線另外包含於約210℃之放熱。在另一具體實例中，化合物A晶形1之繞射圖形實質上如圖1中所示；及化合物A晶形1之DSC曲線實質上如圖2中所示。
在一具體實例中，本發明提供{[1-氰基-5-(4-氯苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-胺基}-乙酸(化合物A)的晶形2。在一具體實例中，化合物A晶形2的特徵為具有如使用Cu-Kα輻射在繞射圖形上所測定之包含至少一個選自下列之譜峰的X-射線粉末繞射圖形：8.1、10.6、11.5、14.5、16.2、19.3、21.5、21.9、22.7、24.5、和26.6 °2θ±0.2 °2θ。在一具體實例中，晶形2的特徵為具有包含於19.3±0.2 °2θ之譜峰的X-射線粉末繞射圖形。在另一具體實例中，晶形2之繞射圖形另外包含於10.6和11.5 °2θ±0.2 °2θ之譜峰。在另一具體實例中，晶形2之繞射圖形另外包含於14.5、16.2、24.5和26.6 °2θ±0.2 °2θ之譜峰。在另一具體實例中，化合物A晶形2之繞射圖形實質上如圖3中所示。
在一具體實例中，化合物A晶形2的特徵為包含於約249℃之吸熱的微差掃描熱量法(DSC)曲線。在另一具體實例中，化合物A晶形2之DSC曲線實質上如圖4中所示。
在一具體實例中，化合物A晶形2的特徵為具有如使用Cu-Kα輻射在繞射圖形上所測定之包含至少一個選自下列之譜峰的X-射線粉末繞射圖形：8.1、10.6、11.5、14.5、16.2、19.3、21.5、21.9、22.7、24.5、和26.6 °2θ±0.2 °2θ；及包含於約249℃之吸熱的微差掃描熱量法(DSC)曲線。在一具體實例中，晶形2的特徵為包含於19.3±0.2 °2θ之譜峰的X-射線粉末繞射圖形；及為包含於約249℃之吸熱的DSC曲線。在另一具體實例中，晶形2之繞射圖形另外包含於10.6、11.5、14.5、16.2、24.5和26.6 °2θ±0.2 °2θ之譜峰；及包含於約249℃之吸熱的DSC曲線。在另一具體實例中，化合物A晶形2之繞射圖形實質上如圖3中所示；及化合物A晶形2之DSC曲線實質上如圖4中所示。
另一方面，本發明係關於一種製造{[1-氰基-5-(4-氯苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-胺基}-乙酸(化合物A)之晶形1的方法。在一具體實例中，該方法包含：a)隨意在鹼存在下加熱包含{[1-氰基-5-(4-氯苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-胺基}-乙酸(化合物A)之鹽的混合物；b)冷卻該混合物；及 c)將酸加至該混合物。
在一具體實例中，該方法另外包含單離化合物A之晶形1。
在某些具體實例中，該製造{[1-氰基-5-(4-氯苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-胺基}-乙酸(化合物A)之晶形1的方法包含：a)加熱在甲醇中之包含1-氰基-5-(4-氯苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-甲酸乙酯、甘胺酸和甲醇鈉的混合物；b)冷卻該混合物；及c)將鹽酸加至該混合物。
在一具體實例中，該方法另外包含單離化合物A之晶形1。
在一具體實例中，該製造{[1-氰基-5-(4-氯苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-胺基}-乙酸(化合物A)之晶形1的方法包含加熱在適當溶劑中之化合物A。在一具體實例中，該方法另外包含單離化合物A之晶形1。
另一方面，本發明係關於一種製造{[1-氰基-5-(4-氯苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-胺基}-乙酸(化合物A)之晶形2的方法。在一具體實例中，該方法包含：a)加熱包含{[1-氰基-5-(4-氯苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-胺基}-乙酸(化合物A)之鹽的混合物；b)將酸加至該混合物並繼續加熱；及c)冷卻該混合物。
在一具體實例中，該方法另外包含單離化合 物A之晶形2。
在某些具體實例中，該製造{[1-氰基-5-(4-氯苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-胺基}-乙酸(化合物A)之晶形2的方法包含：a)將在水中之包含{[1-氰基-5-(4-氯苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-胺基}-乙酸(化合物A)之鈉鹽的混合物加熱至約80-85℃；b)將乙酸加至該混合物並在約80-85℃下繼續加熱；及c)冷卻該混合物。
在一具體實例中，該方法另外包含單離化合物A之晶形2。
在一具體實例中，該製造{[1-氰基-5-(4-氯苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-胺基}-乙酸(化合物A)之晶形2的方法包含加熱在適當溶劑中之化合物A。在一具體實例中，該方法另外包含單離化合物A之晶形2。
在一具體實例中，該製造{[1-氰基-5-(4-氯苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-胺基}-乙酸(化合物A)之晶形2的方法包含加熱化合物A之晶形1。
在一具體實例中，該方法另外包含單離化合物A之晶形2。
另一方面，本發明係關於一種醫藥組成物，其包含一或多種具有下示結構的{[1-氰基-5-(4-氯苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-胺基}-乙酸(化合物A)之晶形：
Figure 103102462-A0202-12-0008-2
及至少一種醫藥上可接受的賦形劑。
在一具體實例中，該醫藥組成物包含化合物A晶形1和至少一種醫藥上可接受的賦形劑。在另一具體實例中，該醫藥組成物包含其至少90%以晶形1存在之化合物A和至少一種醫藥上可接受的賦形劑。在又另一具體實例中，該醫藥組成物包含其至少95%、98%、99%、99.5%、99.8%、99.9%、99.95%、99.98%或99.99%以晶形1存在之化合物A和至少一種醫藥上可接受的賦形劑。在另一具體實例中，該醫藥組成物包含其至少90%至99.99%以晶形1存在之化合物A和至少一種醫藥上可接受的賦形劑。
在一具體實例中，該醫藥組成物包含化合物A晶形2，和至少一種醫藥上可接受的賦形劑。在另一具體實例中，該醫藥組成物包含其至少90%以晶形2存在之化合物A和至少一種醫藥上可接受的賦形劑。在又另一具體實例中，該醫藥組成物包含其至少95%、98%、99%、99.5%、99.8%、99.9%、99.95%、99.98%或99.99%以晶形2存在之化合物A和至少一種醫藥上可接受的賦形劑。在另一具體實例中，該醫藥組成物包含其至少90%至99.99%以晶形2存在之化合物A和至少一種醫藥上可接受的賦形劑。在一具體實例中，該醫藥組成物包含其不超 過10%、5%、2%、1%、0.5%、0.2%、0.1%、0.05%、0.02%或0.01%以晶形1存在之化合物A和至少一種醫藥上可接受的賦形劑。在一具體實例中，該醫藥組成物包含其不超過0.1%至10%以晶形1存在之化合物A和至少一種醫藥上可接受的賦形劑。
在一具體實例中，該醫藥組成物另外包含選自由下列所組成的群組之其他治療劑：維生素B12、葉酸、硫酸亞鐵、重組人類紅血球生成素、和紅血球生成刺激劑(ESA)。在另一具體實例中，該醫藥組成物係調配用於口服遞送。在另一具體實例中，該醫藥組成物係調配成錠劑或膠囊。
另一方面，本發明係關於一種治療、預先治療或延緩發作與缺氧誘導因子(HIF)相關或至少部分由缺氧誘導因子(HIF)介導的病況之方法，該方法包含對患者投與治療有效量之包含一或多種化合物A的晶形之醫藥組成物。在一具體實例中，與HIF相關或由HIF介導的病況為與局部缺血或缺氧症有關的組織損傷。在另一具體實例中，該局部缺血係與選自由下列所組成群組之局部缺血事件有關：心肌梗塞、肺栓塞、腸梗阻、慢性腎衰竭、缺血性中風、腎缺血再灌注損傷、心源性肝硬化、短暫性腦缺血發作、黃斑變性、末梢動脈疾病、和鬱血性心臟衰竭。在此方法之一具體實例中，該醫藥組成物包含化合物A晶形1。在此方法之一具體實例中，該醫藥組成物包含化合物A晶形2。
另一方面，本發明係關於一種治療、預先治療或延緩發作與紅血球生成素(EPO)相關或至少部分由紅血球生成素(EPO)介導的病況之方法，該方法包含對患者投與治療有效量之包含一或多種化合物A的晶形之醫藥組成物。在此方法之一具體實例中，該醫藥組成物包含化合物A晶形1。在此方法之一具體實例中，該醫藥組成物包含化合物A晶形2。
另一方面，本發明係關於一種治療、預先治療或延緩發作貧血症之方法，該方法包含對患者投與治療有效量之包含一或多種化合物A的晶形之醫藥組成物。在一具體實例中，該貧血症係與選自由下列所組成群組之慢性病或病況有關：糖尿病、癌症、潰瘍、腎疾病、免疫抑制疾病、感染和炎症。在另一具體實例中，該貧血症係與選自由下列所組成群組之步驟或治療相關放射療法、化療和腎透析。在另一具體實例中，該貧血症係與由出血性疾病、外傷、損傷、外科手術等等引起的失血有關。在又另一具體實例中，該貧血症係與血紅素異常、紅血球異常、或鐵轉運、加工、或利用缺陷有關。在此方法之一具體實例中，該醫藥組成物包含化合物A晶形1。在此方法之一具體實例中，該醫藥組成物包含化合物A晶形2。
圖1為化合物A晶形1之XRPD圖形。
圖2為化合物A晶形1之DSC圖形。
圖3為化合物A晶形2之XRPD圖形。
圖4為化合物A晶形2之DSC圖形。
圖5顯示化合物A的溶劑合物XRPD3和XRPD4之XRPD圖形。
圖6顯示化合物A晶形2、和化合物A的溶劑合物XRPD 3、XRPD 4和XRPD 6之XRPD圖形。
圖7顯示化合物A晶形2和化合物A的溶劑合物XRPD 3、XRPD 4、XRPD 5、XRPD 6和XRPD 7之1H-NMR光譜。
圖8顯示化合物A在對小鼠間歇給藥1週後增加血容比和血紅素。
圖9顯示化合物A在對正常猴子每天給藥2週後增加血容比和血紅素。
圖10顯示化合物A增加慢性病之貧血症大鼠中的血容比和血紅素。
圖11顯示化合物A減輕大鼠慢性腎臟病之貧血症。
圖12顯示化合物A增加人類紅血球生成素的平均最大血漿濃度。
詳細說明
如上所述，本發明(部分)係關於具有下示結構 之{[1-氰基-5-(4-氯苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-胺基}-乙酸(化合物A)的晶形：
Figure 103102462-A0305-02-0014-1
在進一步詳細地討論之前，先定義下列術語。
1.定義
如使用於本文中，下列術語具有以下含義。
除非另作明確指示，否則單數形式“一(a、an)”和“該(the)”包括多個參考物。因此，例如，提及“一種化合物”包括單一化合物和多個不同的化合物。
術語“約”當前使用在包括範圍之數值名稱(例如溫度、時間、金額和濃度)之前時，表示可改變±10%、±5%或±1%的近似值。
“投與”係指將藥劑引進患者。可投與治療量，其可由主治醫生或類似者決定。對於本文所述化合物A的晶形而言，口服之投與途徑為較佳。相關術語和短語“投與”和“的投與”，當與化合物或醫藥組成物(和語法等同語)結合使用時係指直接投與(其可由醫療專業人員投與至患者或由患者自行投與)及/或間接投與，其可為處方藥的行為。例如，指示患者自行投與藥物及/或將藥物處方提供 給患者之醫生將藥物投與至患者體內。無論如何，投與涉及將藥物遞送到患者。
“特性化”係指獲得可用於識別和區分化合物的固體形式之數據，例如，用於確定固體形式是否為非晶形或晶形以及其是否為未溶劑化或溶劑化。固體形式藉其特性化之方法包括分析以多晶形收集之數據，以便使一般技藝人士從一種固體形式區別含有相同材料的其他固體形式。固體形式的化學特性往往可用溶液態技術如13C NMR或1H NMR確定。雖然這些可幫助識別材料，及溶劑合物的溶劑分子，但該溶液態技術本身可能無法提供關於該固態的資訊。然而，也有可用來提供關於固態結構的資訊和區分多晶形固體形式之固態分析技術，諸如單晶X-射線繞射、X-射線粉末繞射(XRPD)、固態核磁共振(SS-NMR)、和紅外線和拉曼(Raman)光譜、及熱技術諸如微差掃描熱量法(DSC)、熱重分析術(TG)、熔點、和熱載台顯微術。
為了“特性化”化合物的固體晶形，可(例如)對化合物的固體形式收集XRPD數據並比較該等形式的XRPD譜峰。例如，當比較只有兩個固體形式1和2且形式1圖形顯示在形式2圖形中沒有出現峰值的角度之譜峰時，則化合物之譜峰區分形式1和形式2且進一步進行形式1之特性化。區分形式1和其它已知的形式為可被用來特性化形式1形式的譜峰之收集。一般技藝人士將認知：通常都會有多種方式(包括使用相同分析技術的多種方式) 來特性化固體形式。另外的譜峰也可用(但不是必要的)來特性化多達且包括整個繞射圖形之晶形。雖然在整個XRPD圖範圍的所有譜峰可用來特性化該類形式，但數據子集可且通常用來特性化該形式。
化合物A之“晶形”為化合物A之結晶固體形式，例如晶形1或晶形2。晶形1或晶形2晶格係實質上無結晶之溶劑。然而，任何存在的溶劑不包括在晶格中且隨機分佈在晶格之外。因此，大量晶形1或晶形2晶體在晶格外可包含少量的一或多種溶劑，諸如在合成或結晶中所使用的溶劑。如上述所使用，“實質上無”和“少量”係指溶劑之存在較佳地低於10,000每百萬份(ppm)，或更佳地，低於500ppm。
“賦形劑”如使用於本文中表示用於製備醫藥產品的惰性或無活性物質，包括(但不限於)任何用作黏合劑、崩解劑、塗料、壓縮/封裝助劑、乳膏或洗劑、潤滑齊、不經腸物質、甜味劑或調味劑、懸浮劑/膠凝劑或濕法製粒劑的物質。黏合劑包括例如卡波姆(carbopol)、聚維酮(povidone)、黃原膠、等等；塗料包括例如鄰苯二甲酸乙酸纖維素、乙基纖維素、結冷膠、麥芽糖糊精、等等；壓縮/封裝助劑包括例如碳酸鈣、右旋糖、果糖dc、蜂蜜dc、乳糖(脫水物或一水合物；隨意地與阿斯巴甜(aspartame)、纖維素或微晶纖維素組合)、澱粉dc、蔗糖、等等；崩解劑包括例如交聯羧甲基纖維素鈉、結冷膠、澱粉乙醇酸鈉、等等；乳膏和洗劑包括例如麥芽糖糊 精、角叉菜膠、等等；潤滑劑包括例如硬脂酸鎂、硬脂酸、富馬酸硬脂醯基酯鈉、等等；用於咀嚼錠的材料包括例如右旋糖、果糖dc、乳糖(一水合物，隨意地與阿斯巴甜或纖維素組合)、等等；不經腸物質包括例如甘露糖醇、聚維酮、等等；塑化劑包括例如癸二酸二丁酯、聚乙烯乙酸鄰苯二甲酸酯、等等；懸浮劑/膠凝劑包括例如角叉菜膠、澱粉乙醇酸鈉、黃原膠、等等；甜味劑包括例如阿斯巴甜、右旋糖、果糖、山梨糖醇、蔗糖、等等；及濕法製粒劑包括例如碳酸鈣、麥芽糖糊精、微晶型纖維素、等等。
“熟化(maturation或maturating)”係指培養在特定溶劑中之固體材料的混合物，使熱/冷循環進行的特定時間段。例如，熟化在室溫下進行4小時接著在50℃下培養另4小時(在50℃/室溫下培養(4h-循環))，經16至24小時。
“室溫”係指(22±5)℃。
“治療有效量”或“治療量”係指藥物或藥劑當投與至患有病況的患者時，將具有所要的治療效果，例如，減輕，改善，減緩或消除一或多種表現在患者的病情之量。治療有效量將視待治療的個體和病況、個體的重量和年齡、病況的嚴重程度、所選擇的特定組成或賦形劑、所要遵循的給藥方案、投與時序、投與時間、投與方式等等而改變，彼等全部都能夠由一般技藝人士容易地決定。完全治療效果並不一定由投與一個劑量發生，且可只在一系 列劑量投藥後發生。因此，治療有效量可以一次或多次投與。例如且不限於藥劑的治療有效量，在治療貧血症的情況下，係指減輕、改善、減緩或消除患者貧血症的一或多種症狀之藥物的量。
“治療(Treatment、Treating和treat)”被定義為用藥劑作用於疾病、病症或病況以減少或減輕疾病、病症或病況之有害或不想要的作用及/或其症狀。治療，如使用於本文中，涵蓋人類患者的治療，且包括：(a)減少在確定為易患疾病但尚未診斷為患有該病況之情況的發生風險，(b)阻止病況的發展，及/或(c)減輕病況，即，使得病況消退及/或減輕病況一或多種症狀。
“XRPD圖形”為具有x軸為繞射角(通常°2θ)和y軸為強度之x-y曲線。在此圖形範圍內的譜峰可用於將結晶固體形式特性化。正如任何數據測量，XRPD數據具變異性。該數據通常只由譜峰的繞射角表示，而不是包括譜峰的強度，因為譜峰強度對樣品製備特別敏感(例如，粒徑、含水量、溶劑含量、較佳取向效應會影響靈敏度)，所以在不同條件下製備的相同材料之樣品可產生稍微不同的圖形；這種變異性通常大於繞射角的變異性。繞射角變異性也對樣品製備敏感。變異性的其他來源係來自儀器參數和原始X射線數據的處理：使用不同參數的X射線儀器操作且這些可導致與相同固體形式略有不同的XRPD圖形，及類似地不同軟體套裝不同地處理X射線數據，這也導致變異性。這些和其他變異性的來源是藥學技 藝的一般技藝人士已知的。由於該等變異性的來源，通常在XRPD圖形中之繞射角指定±0.2°2θ的變異性。
2.化合物A之晶形的製備
一方面，本發明係關於一種製造{[1-氰基-5- (4-氯苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-胺基}-乙酸(化合物 A)之晶形1的方法。在一具體實例中，該方法包含： a)隨意在鹼存在下加熱包含{[1-氰基-5-(4-氯苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-胺基}-乙酸(化合物A)之鹽的混合物；b)冷卻該混合物；及c)將酸加至該混合物。
通常對於此方法，該鹼，如果添加，對於鹽為過量。例如，對於1當量的鹽，添加約2至約20當量的鹼，約5至約15當量的鹼，約10至約15當量的鹼，或者約10，約11，約12，約13，約14或約15當量的鹼。通常對於此方法中，在約60℃至約85℃，在約65℃至約82℃，或在約65℃，約80℃或約82℃下進行加熱，直到以LC-MS測定反應為完全。通常，添加酸以使該混合物至約1至約4的pH，至約2至約3的pH，或至約3的pH。
在一具體實例中，該方法另外包含單離化合物A之晶形1。
在一具體實例中，{[1-氰基-5-(4-氯苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-胺基}-乙酸(化合物A)的鹽係藉由混 合1-氰基-5-(4-氯苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-甲酸乙酯、甘胺酸、及鹼而提供。通常對於此方法而言，1當量的1-氰基-5-(4-氯苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-甲酸乙酯，添加約15至約25當量的甘胺酸和約10至約20當量的的鹼，或約20當量的甘胺酸和約15當量的鹼。
在一具體實例中，該鹼為甲醇鈉。
在一具體實例中，該酸為鹽酸。
在一具體實例中，該方法係在甲醇中進行。
在另一具體實例中，該製造化合物A之晶形1的方法包含：a)加熱在甲醇中之包含1-氰基-5-(4-氯苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-甲酸乙酯、甘胺酸和甲醇鈉的混合物；b)冷卻該混合物；c)將鹽酸加至該混合物；及d)單離化合物A之晶形1。
通常對於此方法而言，1當量的1-氰基-5-(4-氯苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-甲酸乙酯，添加約15至約25當量的甘胺酸和約10至約20當量的甲醇鈉，或約20當量的甘胺酸和約15當量的甲醇鈉。通常對於此方法而言，該加熱係在回流下進行，直到以LC-MS測定反應為完全。通常，添加該酸以使混合物至約1至約4的pH，至約2至約3的pH，或至約3的pH。
在一具體實例中，本發明提供一種製造{[1-氰基-5-(4-氯苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-胺基}-乙酸(化 合物A)之晶形1的方法，其包含加熱在適當溶劑中之化合物A。在一具體實例中，該方法另外包含單離化合物A之晶形1。
在一具體實例中，該適當溶劑為乙腈且該加熱係在回流(通常約81-82℃)下進行。通常，進行加熱，直到透明溶液形成。通常，將溶液冷卻至約室溫且然後冷卻至低溫，例如，約5℃。
在一具體實例中，該適當溶劑為純乙酸和該加熱係在約80℃下進行。
在另一具體實例中，該一種製造化合物A之晶形1的方法，其包含：a)在回流下加熱在乙腈中之化合物A；b)冷卻該混合物；及c)單離化合物A之晶形1。
通常該冷卻係至約室溫。
在另一具體實例中，該製造化合物A之晶形1的方法包含：a)在約80℃下加熱在純乙酸中之化合物A；b)冷卻該混合物；及c)單離化合物A之晶形1。
通常該冷卻係至約室溫。
在一具體實例中，本發明提供一種製造{[1-氰基-5-(4-氯苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-胺基}-乙酸(化合物A)之晶形1的方法，其包含將化合物A之XRPD 3 或XRPD 4加熱至大於約40℃的溫度。
在上述具體實例中，該單離步驟可包括一或多種以下的步驟：冷卻該混合物，攪拌該混合物，過濾，洗滌，和在真空烘箱中乾燥該固體至恆重。
另一方面，本發明係關於一種製造{[1-氰基-5-(4-氯苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-胺基}-乙酸(化合物A)之晶形2的方法。在一具體實例中，該方法包含：a)加熱包含{[1-氰基-5-(4-氯苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-胺基}-乙酸(化合物A)之鹽的混合物；b)將酸加至該混合物並繼續加熱；及c)冷卻該混合物。
通常，添加約3至約6當量，或約5當量的酸。通常，加熱係至約80℃。通常，冷卻係至約室溫。
在一具體實例中，該方法另外包含單離化合物A之晶形2。
在一具體實例中，該化合物A之鹽係藉由混合化合物A與鹼而提供。通常，使用約1至1.5當量或約1.25當量的鹼。
在一具體實例中，該鹼為氫氧化鈉。
在一具體實例中，該方法係在水中進行。
在一具體實例中，該加熱為大於約80℃之溫度。在某些具體實例中，該加熱為約80-85℃之溫度。
在一具體實例中，該酸為乙酸。
在一具體實例中，化合物A之鹽係藉由混合 1-氰基-5-(4-氯苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-甲酸乙酯、甘胺酸及鹼而提供。
在一具體實例中，該鹼為甲醇鈉。
在另一具體實例中，本發明提供一種製造{[1-氰基-5-(4-氯苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-胺基}-乙酸(化合物A)之晶形2的方法包含：a)將在水中之包含{[1-氰基-5-(4-氯苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-胺基}-乙酸(化合物A)之鈉鹽的混合物加熱至約80-85℃；b)將乙酸加至該混合物並在約80-85℃下繼續加熱；c)冷卻該混合物；及d)單離化合物A之晶形2。
在一具體實例中，該化合物A之鈉鹽係藉由混合化合物A與氫氧化鈉而提供。通常，將約1至1.5當量或約1.25當量的氫氧化鈉加至化合物A。
在一具體實例中，該製造化合物A之晶形2的方法，其包含：a)將在水中之包含化合物A和氫氧化鈉的混合物加熱至約80-85℃；b)將乙酸加至該混合物並在約80-85℃下繼續加熱；c)冷卻該混合物；及d)單離化合物A之晶形2。
在另一具體實例中，本發明提供一種製造{[1-氰基-5-(4-氯苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-胺基}-乙酸 (化合物A)之晶形2的方法，其包含加熱在適當溶劑中之化合物A。在一具體實例中，該方法另外包含單離化合物A之晶形2。
在一具體實例中，該適當溶劑為乙酸異丙酯且該加熱係在回流下進行。通常，在此具體實例中，該加熱係進行從1小時至過夜。
在一具體實例中，該適當溶劑為水和該加熱係在約80℃下進行。通常，在此具體實例中，該加熱係進行從1小時至過夜。
在一具體實例中，該製造化合物A之晶形2的方法包含：a)將在乙酸異丙酯中之化合物A加熱至回流；和b)單離化合物A之晶形2。
在另一具體實例中，該製造化合物A之晶形2的方法包含：a)於約80℃加熱在水中之化合物A；b)單離化合物A之晶形2。
在另一具體實例中，該製造化合物A之晶形2的方法，其包含在高溫(例如，於約50℃)和某種相對濕度(RH)(例如，於約75% RH)下熟化化合物A晶形1，由此形成化合物A晶形2。在一具體實例中，該方法另外包含單離化合物A之晶形2。
在另一具體實例中，該製造化合物A之晶形2的方法包含加熱晶化合物A之晶形1，由此形成合物A 晶形2。在一具體實例中，該加熱包含約200℃的溫度。在一具體實例中，該方法另外包含單離化合物A之晶形2。
在另一具體實例中，該製造化合物A之晶形2的方法，其包含將化合物A之XRPD 5、XRPD 6或XRPD 7加熱至大於約40℃的溫度。
在上述具體實例中，該單離步驟可包括一或多種以下的步驟：冷卻該混合物，攪拌該混合物，過濾，洗滌，和在真空烘箱中乾燥該固體至恆重。
3.化合物A的晶形之特性化
{[1-氰基-5-(4-氯苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-胺基}-乙酸(化合物A)的晶形以如下述所討論的各種方法特性化。
X-射線粉末繞射(XRPD)
在一具體實例中，化合物A晶形1的特徵為具有如使用Cu-Kα輻射在繞射圖形上所測定之包含至少一個選自下列之譜峰的X-射線粉末繞射圖形：7.7、11.2、13.8、14.7、15.3、15.8、18.3、21.1、和22.2 °2θ±0.2 °2θ。在一具體實例中，晶形1的特徵為具有包含於18.3±0.2 °2θ之譜峰的X-射線粉末繞射圖形。在另一具體實例中，晶形1之繞射圖形另外包含於11.2±0.2 °2θ之 譜峰。在另一具體實例中，晶形1之繞射圖形另外包含於7.7、13.8、21.1和22.2 °2θ±0.2 °2θ之譜峰。在另一具體實例中，化合物A晶形1之繞射圖形實質上如圖1中所示。
在一具體實例中，化合物A晶形2的特徵為具有如使用Cu-Kα輻射在繞射圖形上所測定之包含至少一個選自下列之譜峰的X-射線粉末繞射圖形：8.1、10.6、11.5、14.5、16.2、19.3、21.5、21.9、22.7、24.5、和26.6 °2θ±0.2 °2θ。在一具體實例中，晶形2的特徵為具有包含於19.3±0.2 °2θ之譜峰的X-射線粉末繞射圖形。在另一具體實例中，晶形2之繞射圖形另外包含於10.6和11.5 °2θ±0.2 °2θ之譜峰。在另一具體實例中，晶形2之繞射圖形另外包含於14.5、16.2、24.5和26.6 °2θ±0.2 °2θ之譜峰。在另一具體實例中，化合物A晶形2之繞射圖形實質上如圖3中所示。
微差掃描熱量法(DSC)
在一具體實例中，化合物A晶形1的特徵為包含於約251℃之吸熱的微差掃描熱量法(DSC)曲線。在另一具體實例中，晶形1之DSC曲線另外包含於約210℃之放熱。在另一具體實例中，化合物A晶形1之DSC曲線實質上如圖2中所示。
在一具體實例中，化合物A晶形2的特徵為包含於約249℃之吸熱的微差掃描熱量法(DSC)曲線。在 另一具體實例中，化合物A晶形2之DSC曲線實質上如圖4中所示。
在一具體實例中，化合物A晶形1的特徵為具有如使用Cu-Kα輻射在繞射圖形上所測定之包含至少一個選自下列之譜峰的X-射線粉末繞射圖形：7.7、11.2、13.8、14.7、15.3、15.8、18.3、21.1、和22.2 °2θ±0.2 °2θ；及包含於約251℃之吸熱的微差掃描熱量法(DSC)曲線。在一具體實例中，晶形1的特徵為具有包含於18.3±0.2 °2θ之譜峰的X-射線粉末繞射圖形；及包含於約251℃之吸熱的微差掃描熱量法(DSC)曲線。在另一具體實例中，晶形1之繞射圖形另外包含於11.2、7.7、13.8、21.1和22.2 °2θ±0.2 °2θ之譜峰；及晶形1之DSC曲線另外包含於約210℃之放熱。在另一具體實例中，化合物A晶形1之繞射圖形實質上如圖1中所示；及化合物A晶形1之DSC曲線實質上如圖2中所示。
在一具體實例中，化合物A晶形2的特徵為具有如使用Cu-Kα輻射在繞射圖形上所測定之包含至少一個選自下列之譜峰的X-射線粉末繞射圖形：8.1、10.6、11.5、14.5、16.2、19.3、21.5、21.9、22.7、24.5、和26.6 °2θ±0.2 °2θ；及包含於約249℃之吸熱的微差掃描熱量法(DSC)曲線。在一具體實例中，晶形2的特徵為具有包含於19.3±0.2 °2 θ之譜峰的X-射線粉末繞射圖形；及包含於約249℃之吸熱的DSC曲線。在另一具體實例中，晶形2之繞射圖形另外包含於10.6、11.5、 14.5、16.2、24.5和26.6 °2θ±0.2 °2θ之譜峰；及包含於約249℃之吸熱的DSC曲線。在另一具體實例中，化合物A晶形2之繞射圖形實質上如圖3中所示；及化合物A之DSC曲線實質上如圖4中所示。
熱重分析(TGA)
在一具體實例中，化合物A晶形1之熱重分析顯示沒有失重直到於約260℃開始降解。
在一具體實例中，化合物A晶形2之熱重分析顯示沒有失重直到於約260℃開始降解。
4.化合物A之晶形的穩定性
已在不同條件下研究晶形1和晶形2之相對穩定性(參見實例3)。晶形1和晶形2皆對濕度和高達至少~200℃的溫度是穩定的且兩種晶形顯示低吸濕性。
許多的實驗(參見實例3)顯示：晶形1在各種條件下轉化成晶形2：加熱超過200℃；於5℃、25℃和50℃下在乙酸異丙酯(IPAc)中熟化；於50℃/室溫下在水中熟化；及藉由在水中回流。還沒有觀察到晶形2轉化成晶形1。然而，晶形1於25℃下在水中六天後保持不變。
因此，在所研究的條件下，晶形2熱力學上比晶形1更穩定的，且因此，晶形2在製造和配製化合物A中可提供優點。
5.化合物A之其他溶劑合物
本發明亦提供化合物A之溶劑合物。化合物A晶形1在不同溶劑中之熟化導致數種化合物A的溶劑合物(參見實例4)。此等溶劑合物以XRPD特性化並以彼的XRPD圖形命名：XRPD 3和XRPD 4，來自甲苯、正庚烷、四氫呋喃(THF)、乙酸乙酯(EtOAc)、異丙醇(IPA)、乙醇(EtOH)、硝基甲烷或EtOH-水之異結構溶劑合物的群組；XRPD 5，二甲基甲醯胺(DMF)溶劑合物；XRPD 6，N-甲基吡咯啶酮(NMP)溶劑合物；及XRPD 7-1,4-二噁烷溶劑合物。
1H NMR分析、DSC和TGA熱分析確認此等固體為溶劑合物，而不是多晶形(參見實例4)。
6.醫藥組成物、調配物和投與之路徑
一方面，本發明係關於一種醫藥組成物，其包含一或多種具有下示結構之{[1-氰基-5-(4-氯苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-胺基}-乙酸(化合物A)的晶形：
Figure 103102462-A0202-12-0027-4
及至少一種醫藥上可接受的賦形劑。
在一具體實例中，該醫藥組成物包含化合物A晶形1和至少一種醫藥上可接受的賦形劑。在另一具體 實例中，該醫藥組成物包含其至少90%以晶形1存在之化合物A和至少一種醫藥上可接受的賦形劑。在又另一具體實例中，該醫藥組成物包含其至少95%、98%、99%、99.5%、99.8%、99.9%、99.95%、99.98%或99.99%以晶形1存在之化合物A和至少一種醫藥上可接受的賦形劑。
在一具體實例中，該醫藥組成物包含化合物A晶形2和至少一種醫藥上可接受的賦形劑。在另一具體實例中，該醫藥組成物包含其至少90%以晶形2存在之化合物A和至少一種醫藥上可接受的賦形劑。在又另一具體實例中，該醫藥組成物包含其至少95%、98%、99%、99.5%、99.8%、99.9%、99.95%、99.98%或99.99%以晶形2存在之化合物A和至少一種醫藥上可接受的賦形劑。在一具體實例中，該醫藥組成物包含其不超過10%、5%、2%、1%、0.5%、0.2%、0.1%、0.05%、0.02%或0.01%以晶形1存在之化合物A和至少一種醫藥上可接受的賦形劑。
在一具體實例中，該醫藥組成物另外包含選自由下列所組成的群組之其他治療劑：維生素B12、葉酸、硫酸亞鐵、重組人類紅血球生成素、和紅血球生成刺激劑(ESA)。在另一具體實例中，該醫藥組成物係調配用於口服遞送。在另一具體實例中，該醫藥組成物係調配成錠劑或膠囊。
如該技術眾所周知的，本發明的晶形可直接遞送或以與適當賦形劑的醫藥組成物遞送。本文中所實施 的各種治療可包含向有需要的個體(由於例如慢性腎衰竭、糖尿病、癌症、AIDS、放射療法、化療、腎透析或外科手術而患有貧血症或有貧血症風險的個體)投與有效量的本發明之晶形。在一具體實例中，該個體為哺乳動物個體，且在一具體實例中，該個體為人類個體。
藉由例行實驗可容易地確定晶形的有效量，也可容易地確定投與的最有效和方便的途徑及最適當的調配物。在一具體實例中，該劑量可從每天0.1mg/kg至約700mg/kg。各種調配物及藥物遞送系統可於該項技術中取得。參見例如Gennaro,A.R.編(1995)Remington’s Pharmaceutical Sciences，同上文。
適當的投與途徑可例如包括經口、經直腸、經黏膜、經鼻或經腸投與及不經腸遞送，包括肌肉內、皮下、髓內注射以及鞘內、直接心室內、靜脈內、腹膜內、鼻內或眼內注射。該晶形或其組成物可以局部方式而非全身方式投與。例如，晶形或其組成物可經由注射或以標靶藥物遞送系統(諸如儲積式或持續釋放調配物)遞送。在一具體實例中，投與途徑為口服。
本發明的醫藥組成物可藉由該技術眾所周知的任何方法製造，諸如藉由習知混合、溶解、製粒、糖衣錠製造、研磨、乳化、封入膠囊、包埋或凍乾方法製造。如上所述，本發明的組成物可包括一或多種有助於將活性分子加工成醫藥用途之製劑的醫藥上可接受的賦形劑。
適當調配物將視所選投與途徑而定。例如， 對於注射，組成物可調配在水溶液中，在較佳在生理上可相容的緩衝液諸如漢克斯溶液(Hanks' solution)、林格氏溶液(Ringer's solution)或生理鹽水緩衝液等中。對於經黏膜或經鼻投與，在調配物中使用適於滲透障壁的滲透劑。該等滲透劑為該技術一般已知的。在本發明的較佳具體實例中，將本發明的晶形製備成意欲用於經口投與的調配物。對於經口投與，其可藉由將晶形與該技術中眾所周知的醫藥學上可接受的賦形劑組合而容易地調配。該等賦形劑使得本發明之晶形能夠調配成錠劑、丸劑、糖衣錠、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿液、懸浮液等等以供個體經口攝取。晶形也可調配成例如含習知栓劑基質(諸如可可脂或其他甘油酯)之直腸組成物(諸如栓劑或保留灌腸劑)。
使用固體賦形劑可獲得口服使用的醫藥製劑，需要時，添加適當助劑之後，隨意研磨所得混合物並處理顆粒混合物以獲得錠劑或糖衣錠核心。適當賦形劑為(例如)填充劑諸如糖(包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇)；纖維素製劑諸如(例如)玉米澱粉、小麥澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、微晶型纖維素及/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。需要時，可添加崩解劑，諸如交聯聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂、交聯羧甲基纖維素鈉或褐藻酸或其鹽(諸如褐藻酸鈉)。另外，可包括潤濕劑，諸如十二烷基硫酸鈉或硬脂酸鎂。
糖衣錠核心具有適當塗膜。為此，可使用濃 縮糖溶液，其可隨意含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯啶酮、卡波姆凝膠、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆溶液(lacquer solution)和適當的有機溶劑或溶劑混合物。可將染料或顏料加到錠劑或糖衣錠塗膜中以供鑑別或特性化活性化合物劑量的不同組合。
用於經口投與的醫藥製劑包括由明膠製成的推入配合(push-fit)膠囊以及由明膠和塑化劑(諸如甘油或山梨醇)製成的軟密封膠囊。推入配合膠囊可含有與填充劑(諸如乳糖)、黏合劑(諸如澱粉)及/或潤滑劑(諸如滑石或硬脂酸鎂)以及隨意地穩定劑滲合的活性成分。在軟膠囊中，可將晶形溶解或懸浮於適當液體(諸如，脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇)中。此外，可添加穩定劑。用於經口投與的所有調配物應於適於該投與的劑量。
在一具體實例中，該晶形在此可經皮(諸如透過皮膚貼片)或局部投與。一方面，經皮或局部調配物可另外包含一或多種滲透增強劑或其他效應劑，包括增強所遞送化合物的遷移之試劑。例如，在需要局部特定遞送的情況下，經皮或局部投與將為較佳。
對於藉由吸入之投與，根據本發明使用的晶形可使用適當推進劑(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或任何其他適當氣體)便利地從加壓包裝或噴霧器以氣霧劑噴霧呈現的晶形遞送。在加壓氣霧劑的情況下，可藉由提供遞送計量之量的閥來確定適當的劑量單元。可調配(例如)明膠之膠囊和藥筒以用於吸 入器或吹入器中。這些通常含有該晶形與適當粉末基質(諸如乳糖或澱粉)的粉末混合。
經調配以藉由注射(例如，藉由推注或連續輸注)而不經腸投與的組成物可以添加有防腐劑的單位劑型(例如安瓿或多劑量容器)呈現。組成物可採用該等諸如於油性或水性媒液中的懸浮液、溶液或乳液等形式，並且可含有調配劑諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。不經腸投與的調配物包括水溶液或水溶性形式的其他組成物。
亦可將晶形的懸浮液製備成適當的油性注射懸浮液。適當親脂溶劑或媒液包括脂肪油(諸如芝麻油)和合成脂肪酸酯(諸如油酸乙酯或甘油三酯)或脂質體。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液黏度的物質，諸如羧甲基纖維素鈉、山梨醇或葡聚糖。隨意地，懸浮液也可含有適當穩定劑或增加晶形之溶解度以允許製備高濃度溶液的試劑。或者，活性成分可為在使用前用適當媒液(例如，無菌無熱原水)構成的粉末形式。
如上所述，也可將本發明的組成物調配為儲積式製劑。該長效調配物可藉由植入(例如，皮下或肌肉內)或藉由肌肉內注射投與。因此，例如，可將本發明晶形與適當聚合或疏水性材料(例如，以可接受的油中的乳液形式)或離子交換樹脂一起調配，或調配成微溶衍生物(例如，微溶鹽)的形式。
對於本文具體實施的各種治療中所使用之任何組成物，最初可使用該技藝中衆所周知的各種技術評估 治療有效劑量。例如，在細胞培養分析中，可以動物模式調配劑量以達到循環濃度範圍，其包括如在細胞培養中所測定的IC50。適於人類個體的劑量範圍可例如使用從細胞培養分析和其他動物研究獲得的數據予以確定。
化合物的治療有效劑量係指導致個體之症狀的改善或生存延長之化合物的量。該等分子的毒性和治療效力可藉由細胞培養物或實驗動物中的標準醫藥步驟予以測定，例如藉由測定LD50(50%群體致死的劑量)和ED50(對於50%群體治療有效的劑量)來測定。毒性與治療效果的劑量比為治療指數，其可以LD50/ED50比表示。呈現高治療指數的化合物為較佳。
劑量較佳地在包括具有極低毒性或無毒性的ED50之循環濃度範圍內。劑量可視所採用的劑型和所利用的投藥途徑而在此範圍內改變。確切調配物、投藥途徑和劑量應根據該技術已知的方法考慮個體病情細節來加以選擇。
可個別地調整劑量和間隔以提供足以調節所需參數(例如內源紅血球生成素血漿濃度，即最小有效濃度(MEC))的活性部分之血漿濃度。各化合物的MEC將改變，但可例如由活體外資料對其進行估測。達成MEC所需的劑量將視個體特性和投藥途徑而定。應使用在治療期間的約10-90%，較佳治療期間的約30-90%且最佳介於50-90%之間保持高於MEC的血漿濃度的方案來投與化合物或其組成物。在局部投藥或選擇性吸收的情況下，藥物 的有效局部濃度可能與血漿濃度無關。或者，藉由以下方式可達到對所要參數(例如，內源紅血球生成素之刺激)的調節：1)投與裝載劑量，隨後投與維持劑量；2)投與誘導劑量以迅速達到標靶範圍內之所要參數(例如，紅血球生成素3濃度)，隨後投與較低維持劑量以將例如血容比維持在所需範圍內；或3)反復間歇給藥。
當然，所投與的化合物或組成物的量可視多種因素而定，包括所治療的個體之性別、年齡和體重、病痛的嚴重程度、投藥方式和處方醫師的判斷。
有效劑量(或治療有效劑量)可使用各種此項技藝中所眾所周知的技術來初始估計。例如，在細胞培養分析中，劑量可在動物模型中調配以達到包括IC50如在細胞培養中測定的循環濃度範圍內。例如，使用從細胞培養測定和非人類的動物研究中獲得的數據，可確定適用於人類個體之劑量範圍。在一具體實例中，該劑量可為從0.001mg/kg至約100mg/kg。通常，該劑量可為從約0.002mg/kg至約50mg/kg；從約0.005mg/kg至約10mg/kg；從約0.008mg/kg至約1mg/kg；從約0.01mg/kg至約0.5mg/kg；從約0.05mg/kg至約0.4mg/kg；或從約0.15mg/kg至約0.4mg/kg。例如，該劑量可為約0.01mg/kg；約0.02mg/kg；約0.03mg/kg；約0.04mg/kg；約0.05mg/kg；約0.06mg/kg；約0.07mg/kg；約0.08mg/kg；約0.09mg/kg；約0.1mg/kg；約0.15mg/kg；約0.2mg/kg；約0.25mg/kg；約0.3mg/kg；約0.4mg/kg；約 0.5mg/kg；約0.6mg/kg；約0.7mg/kg；約0.8mg/kg；約0.9mg/kg；或約1mg/kg。該劑量可施用於不同間隔，例如，一天四次、一天三次、每天兩次、每天、每隔一天、一周1、2、或3次等。
本組成物需要時可以含有一或多個含有活性成分的單位劑型的包裝或分配裝置呈現。該類包裝或裝置可例如包含金屬或塑膠箔(諸如泡罩包裝)。該包裝或分配裝置可附有投與說明。也可製備包含調配於可相容醫藥賦形劑中的本發明晶形之組成物，將其放入適當容器中且標記指定病況的治療。標簽上指示的適當病況可包括貧血症為主要適應症的病況、病症或疾病的治療。
7.使用方法
本發明之一方面提供一或多種的{[1-氰基-5-(4-氯苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-胺基}-乙酸(化合物A)之晶形，或一種包含一或多種化合物A之晶形的組成物，供製造用於治療如本文所述的各種病況或病症的藥物。本發明也提供使用該晶形或其組成物或藥物來治療、預先治療或延緩發作如本文所述的各種病況或病症。在一具體實例中，在該方法中所使用的化合物A之晶形為晶形1。在一具體實例中，在該方法中所使用的化合物A之晶形為晶形2。
該等藥物或組成物可用於調節HIF的穩定性和/或活性，且因而活化HIF調控的基因表現。該晶形或 其組成物或藥物可用於治療、預先治療或延緩進展或發作與HIF相關的病況(包括(但不限於)貧血、局部缺血和缺氧病況)的方法中。在各種具體實例中，在引起急性局部缺血的病況(例如心肌梗塞、肺栓塞、腸梗阻、缺血性中風和腎缺血再灌注損傷)後立即投與該晶形或其組成物或藥物。在另一具體實例中，該晶形或其組成物或藥物係投與至經診斷患有與慢性局部缺血發展相關的病況(例如為心源性肝硬化、黃斑變性、肺栓塞、急性呼吸衰竭、新生兒呼吸窘迫綜合症和鬱血性心臟衰竭)的患者。在又另一具體實例中，該晶形或其組成物或藥物係在創傷或損傷後立即投與。在其他具體實例中，該晶形或其組成物或藥物可投與至以易患病況(例如高血壓、糖尿病、動脈閉塞疾病、慢性靜脈功能不全、雷諾病(Raynaud's disease)、慢性皮膚潰瘍、肝硬化、鬱血性心臟衰竭和系統性硬皮病)為主之個體。在其他具體實例中，可投與該晶形或其組成物或藥物以對個體進行預先治療從而降低或防止與局部缺血或缺氧症相關的組織損傷之發展。
該晶形或其組成物或藥物也可用於增加內源性紅血球生成素(EPO)。可投與該晶形或其組成物或藥物以預防、預先治療或治療EPO相關病況(包括例如與貧血症和神經系統障礙相關的病況)。與貧血症相關的病況包括諸如急性或慢性腎病、糖尿病、癌症、潰瘍、病毒(例如HIV)、細菌或寄生蟲感染、炎症等等病症。貧血病況可另外包括該等與例如包括放射療法、化療、透析和外科 手術的步驟或治療相關的病況。貧血症相關的病症另外包括血紅素及/或紅血球異常，諸如見於病症諸如小細胞性貧血、低色貧血症、再生不良性貧血等等中。
本發明亦關於該晶形或其組成物或藥物的用途，其是用於治療、預先治療或延緩發作與選自由下列所組成之群組的病病有關的病況：貧血症；神經系統障礙及/或損傷，包括中風、外傷、癲癇症和神經退化性疾病的情形；心肌缺血，包括(但不限於)心肌梗塞和鬱血性心臟衰竭；肝臟缺血，包括(但不限於)心源性肝硬化；腎臟缺血，包括(但不限於)急性腎衰竭和慢性腎衰竭；末梢血管病症、潰瘍、燒傷和慢性創傷；肺栓塞；和缺血再灌注損傷。
本發明亦關於一種抑制至少一種修飾缺氧誘導因子之α亞單位的羥化酶之活性的方法。HIF羥化酶可為脯胺醯基羥化酶，包括(但不限於)選自由EGLN1、EGLN2或EGLN3組成的群組，由Taylor描述(2001，Gene 275：125-132)，和由Aravind和Koonin(2001,Genome Biol 2：RESEARCH0007)，Epstein等人(2001，Cell 107：43-54)，及Bruick和McKnight(2001，Science 294：1337-1340)特性化。該方法包含使所述酶與抑制有效量的一或多種化合物A之晶形接觸。
雖然本發明已經結合特定具體實例和實例結合進行描述，但一般技藝人士考慮到該技術和本發明將顯而易知：該具體揭示的材料和方法的等同物也將適用於本 發明；該等等同物意欲包括在下列申請專利範圍內。
實例
除非另作說明，否則在整個說明書中所使用之下列縮寫具有以下定義：
Figure 103102462-A0202-12-0038-5
Figure 103102462-A0202-12-0039-6
VT-XRPD 變溫X-射線粉末繞射
DSC-差示掃描量熱法
DSC數據係於配備有50位自動進樣器之Mettler DSC 823e上收集。使用經認證之銦來校準儀器之能量及溫度。通常，將針孔型鋁盤中之0.5-3mg之各試樣以10℃/min自25℃加熱至350℃。在試樣上維持50ml/min之氮吹洗。儀器控制軟和數據分析軟體為STARe v 9.10。
已調節的DSC數據係於配備有50位自動進樣器之TA Instruments Q2000上收集。使用藍寶石進行熱容量之校準且使用經認證之銦進行能量及溫度之校準。通常，將針孔型鋁盤中之0.5-2mg之各試樣使用2℃/min之基本加熱速率及±0.2℃/min及40秒之溫度調節參數加熱。儀器控制軟體為Advantage for Q Series v2.8.0.392和Thermal Advantage v4.8.3且使用Universal分析v4.3A分析數據。
NMR-核磁共振：1H和13C NMR
用配備有自動取樣器且由DRX400控制台控制之Bruker 400MHz儀器收集NMR光譜。使用ICON-NMR v4.0.4(內建1)而取得自動化實驗，其係使用標準Bruker負載實驗之Topspin v 1.3(插線等級8)操作。關於非常規光譜，僅經由使用Topspin獲得數據。除非另有說 明，否則在d6-DMSO中製備樣品。使用ACD SpecManager v 9.09(內建7703)進行離線分析。
TGA-熱重分析
TGA數據係於配備有34位自動取樣器之Mettler TGA/SDTA 851e上收集。儀器係使用經認證之銦進行溫度校準。通常將5-30毫克各樣品裝載於預稱重之鋁坩堝上且以10℃/min從周圍溫度加熱至350℃。在試樣上維持50ml/min之氮吹洗。儀器控制和數據分析軟體為STARe v9.10。
XRPD-X-射線粉末繞射
X-射線粉末繞射圖形係以Bruker AXS C2 GADDS繞射計收集，其係使用Cu Kα輻射(40Kv，40mA)，自動化XYZ級，用於自動樣品定位之雷射視訊顯微鏡及HiStar 2-維區域偵檢器。X-射線光學係由與0.3毫米針孔瞄準儀連結的單Göbel多層鏡所組成。
光束發散度(亦即在樣品上有效的X-射線光束尺寸)為約4mm。使用具有20cm之樣品-偵檢器距離的θ-θ連續掃描模式，其產生3.2°-29.7°之有效的2θ範圍。通常將樣品暴露於X-射線光束120秒。用於數據收集的軟體為WNT 4.1.16之GADDS且使用Diffrac Plus EVA v 9.0.0.2或v 13.0.0.2分析及呈列數據。
將在周圍條件下操作之樣品使用如接收而未 研磨之粉末製成平板樣本。將約1-2mg樣品輕輕壓在載玻片上，獲得扁平表面。
將在非周圍條件下操作之樣品安裝在具有導熱化合物的矽晶圓上。接著將樣品以約20℃.min-1加熱至適當的溫度且在開始數據收集前以恆溫保持約1分鐘。
X-射線粉末繞射圖形也在使用Cu Kα輻射(40kV，40mA)、θ-2θ測角器和V4之發散度及接收狹縫、Ge單色器和Lynxeye偵檢器之Bruker D8繞射計上收集。使用經認證之Corundum標準(NIST 1976)檢查儀器性能。用於數據收集的軟體為Diffrac Plus XRD Commander v 2.5.0且使用Diffrac Plus EVA v 11.0.0.2或v 13.0.0.2分析及呈列數據。
樣品係使用如實例1和2中製備之粉末的平板試樣在周圍條件下操作。將約50-100mg的樣品輕輕裝入切成拋光之零背景(510)矽晶圓的凹穴內。在分析期間樣品以其自身平面旋轉。數據收集的詳細資料為：
‧角度範圍：2至42°2θ
‧步長：0.05°2θ
‧收集時間：0.5秒．步階-1。
實例1. 化合物A的晶形1之製備
方法1
在室溫下將1-氰基-5-(4-氯苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-甲酸乙酯(74.4g，一般合成方法參見美國專利 7,928,120)和甘胺酸(302.9g,20eq.)懸浮於在甲醇(4.0L)中。添加NaOMe(25%，692mL，15eq.)，並將混合物加熱至回流和攪拌過夜。LC-MS顯示反應完成之後，將懸浮液冷卻並用1N HCl酸化至pH~3。將所產生之混合物過濾，用水洗滌和在真空烘箱中乾燥(40℃)至恆重以產生灰白色固體，化合物A晶形1(77.8g)。
方法2
將化合物A(12g，一般合成方法參見美國專利7,928,120)懸浮於乙腈(620mL)中。將混合物攪拌並加熱至回流經30分鐘而產透明淡黃色溶液。將其慢慢地冷卻至室溫且然後至5℃，攪拌30分鐘，過濾，用冷乙腈洗滌，和在真空烘箱中乾燥(65℃)至恆重以產生白色固體，化合物A晶形1(10.0g)。
方法3
將化合物A(0.5g)懸浮於純乙酸(10mL)中並在80℃下攪拌16h。將此混合物冷卻至室溫，過濾，和在真空烘箱中乾燥(80℃)至恆重以產生灰白色固體，化合物A晶形1(0.44g)。
化合物A晶形1之XRPD顯示圖1中之圖形。如使用Cu-Kα輻射在繞射圖形上測定，譜峰係於7.7、11.2、13.8、14.7、15.3、15.8、18.3、21.1、22.2、23.2、25.2、25.9°和27.7 °2θ±0.2 °2θ。為了特性化，使 用這些譜峰之至少一者，較佳地至少二者，更佳地至少三者。
化合物A晶形1之DSC分析顯示圖2中之圖形。圖2中之DSC曲線顯示於約251℃之吸熱和於約210℃之放熱。
化合物A在溶液中之1H-NMR與其結構一致。1H-NMR(400MHz,dmso-d6,298K)：14.92(s,1H),12.88(bs,1H),9.61(bt,1H,J 6.06),8.10(dd,1H,J 1.01,8.34),8.03(dd,1H,J 7.58,8.34),7.51(dd,1H,J 1.01,7.58),7.42(d,2H,J 9.09),6.99(d,2H,J 9.09)和4.02(d,2H,J 6.32)ppm。
實例2. 化合物A的晶形2之製備
方法1
將化合物A(1.22Kg)之鈉鹽溶解在水中，攪拌並加熱至80℃。經3h慢慢地添加乙酸(830g)。將此混合物在80℃下攪拌2h(以確定固體轉化成晶形2)。將此冷卻至20-25℃，攪拌1h，過濾，和用水(31L)洗滌。將固體在真空烘箱(80℃)中乾燥至恆重以產生灰白色固體，化合物A晶形2(880g)。
方法2
將化合物A(7.5g)和1N NaOH(23.6mL)在水中攪拌並加熱至80℃直到固體溶解。慢慢地添加乙酸 (2.25g)。將混合物在80℃下攪拌2h。將此混合物冷卻至約20℃，過濾，用水洗滌，和在真空烘箱中乾燥(80℃)至恆重以產生白色固體，化合物A晶形2(7.25g)。
方法3
將化合物A(0.6g)與乙酸異丙酯(約30mL)一同回流過夜，冷卻至室溫，過濾，和用乙酸異丙酯洗滌，且乾燥至恆重以產生白色固體，化合物A晶形2(0.4g)。
方法4
將化合物A(26g)懸浮於水中，加熱至80℃，攪拌1h，冷卻至室溫，過濾，用水洗滌，和在真空烘箱(80℃)中乾燥至恆重以產生灰白色固體，化合物A晶形2(25.3g)。
化合物A晶形2之XRPD顯示圖3中之圖形。如使用Cu-Kα輻射在繞射圖形上測定，譜峰係於7.2、8.1、10.6、11.5、13.9、14.5、16.2、19.3、21.5、21.9、22.7、23.2、24.5、25.9、26.6、27.8和29.1 °2θ±0.2 °2θ。為了特性化，使用這些譜峰之至少一者，較佳地至少二者，更佳地至少三者。
化合物A晶形2之DSC分析顯示圖4中之圖形。圖4中之DSC曲線顯示於約249℃之吸熱。
化合物A在溶液中之1H-NMR與其結構一致。1H-NMR(400MHz,dmso-d6,298K)：14.92(s,1H), 12.88(bs,1H),9.61(bt,1H,J 6.06),8.10(dd,1H,J 1.01,8.34),8.03(dd,1H,J 7.58,8.34),7.51(dd,1H,J 1.01,7.58),7.42(d,2H,J 9.09),6.99(d,2H,J 9.09)和4.02(d,2H,J 6.32)ppm。
實例3. 化合物A之晶形1和晶形2的穩定性
交叉種晶試驗
將含有約50%的晶形1和約50%的晶形2(得自在IPAc中之熟化)之固體混合物(~10mg)放置在六個不同小瓶中。這些小瓶中的三個用DCM處理(在每個中~50μL)和其他三個分別用IPAc處理(在每個中~50μL)。將固體混合物在DCM和IPAc中的漿料於5℃，25℃和50℃下，搖動10天。
來自DCM的固體，在周圍條件下乾燥之後，以XRPD分析，結晶圖形符合晶形1。
來自IPAc的固體，在周圍條件下乾燥之後，以XRPD分析，結晶圖形符合晶形2。
晶形1在水中有晶形2之晶種的熟化
將晶形1和晶形2(1：1)之固體混合物在水中的懸浮液於50℃/室溫(4h-循環)下且在75% RH下培養四天。在此時間後，以XRPD分析固體。結晶圖形符合晶形2，且在此分析中沒有檢測到痕量晶形1。
晶形1在水中沒有晶形2之晶種的熟化
將晶形1懸浮於水中並和在50℃/室溫(4h-循環)下且在75% RH下培養。在此情況下，晶形1轉變成晶形2較慢。4天之後，有晶形2形成的明確指示，但也有顯著量的晶形1殘留。在這些條件下15天之後，晶形1已經完全變成晶形2。
晶形2的穩定性
晶形2在濕度室中於40℃和75%RH下一周後保持不變。
在水中回流晶形1
將晶形1在水中回流並以XRPD監測固體之結晶性。2.5h之後，可觀察到對應於晶形2的幾個新繞射譜峰。在回流下10h之後，晶形1完全轉變成晶形2。
晶形1在水中於25℃下之穩定性
將晶形1於25℃下懸浮於水中，並以XRPD分析固體之結晶性經過一段時間。在水懸浮液中於25℃下六天後，沒有觀察到晶形1的結晶圖形改變。
這些研究顯示晶形2熱力學上比晶形1更穩定。
實例4. 化合物A之溶劑合物的製備和特性化
製備和以XRPD特性化
將晶形1(200mg)懸浮於對應溶劑(參見表1)中並在40℃/室溫(4h循環)下培養16h。然後在真空下移除溶劑(除了在1,4-二噁烷中的實驗之外，將其在周圍條件下乾燥)且以XRPD分析該等固體。圖5顯示晶形化合物A的溶劑合物XRPD3和XRPD4之XRPD圖形。圖6顯示化合物A晶形2，和化合物A的溶劑合物XRPD3、XRPD4和XRPD6之XRPD圖形。
Figure 103102462-A0305-02-0050-4
穩定性
然後將該等固體在濕度箱中於40℃和75%RH下儲存一週以評估彼等在這些條件下之穩定性，並以XRPD再分析。
晶形2在濕度箱中於40℃和75%RH下一週之後維持不變。XRPD 3和XRPD 4固體在這些條件下儲存一週之後轉變成晶形1。XRPD 5、XRPD 6和XRPD 7固體在40℃和75%RH下一週之後轉變成晶形2。在從NMP得到之固體(XRPD 6)的情況下，轉變不完全，且在 其粉末圖形中仍然可觀察來一些來自初始晶形的譜峰。該結果總結於表1。
1H-NMR分析
進行化合物A晶形2和化合物A的溶劑合物之1H-NMR分析(圖7)。該光譜與所提出的結構一致。藉由積分在圖7中強調的信號來鑑定和定量該等具有結晶圖形XRPD 3、XRPD 4、XRPD 5、XRPD 6和XRPD 7之固體的一些殘留溶劑。此結果表明這些固體是溶劑合物，而不是新的多晶形。
熱分析
也進行化合物A晶形2和化合物A的溶劑合物之熱分析。
在晶形2之TGA溫度記錄圖中觀察到沒有失重直到在~260℃開始降解。DSC溫度記錄圖只顯示吸熱事件，其對應於晶形2熔化(開始249℃，熔化焓-132.5J/g)。
XRPD 3固體之TGA溫度記錄圖中在45和140℃之間觀察到~7.5%之失重。此失重與在1H-NMR光譜中觀察到之殘餘THF的量有關且其與DSC溫度記錄圖中之寬廣吸熱事件有關，可能去溶劑化至晶形1。~200℃開始之小放熱事件指示晶形1的固體-固體轉變產生晶形2已發生。該材料然後在251℃熔化。樣品的降解於~260℃ 開始。
XRPD 4固體之TGA溫度記錄圖中在60和160℃之間觀察到~4.5%之失重。此失重與在1H-NMR光譜中觀察到之殘餘甲苯的量有關且其與DSC溫度記錄圖中之吸熱事件有關，可能去溶劑化至晶形1。~193℃開始之小放熱事件指示晶形1的固體-固體轉變產生晶形2已發生。該材料然後在251℃熔化。樣品的降解於~260℃開始。
XRPD 5固體之TGA溫度記錄圖中在100和150℃之間觀察到~15.3%之失重。此失重與在1H-NMR光譜中觀察到之殘餘DMF的量有關且其與DSC溫度記錄圖中之吸熱事件有關，可能去溶劑化而產生晶形2。XRPD5並無在XRPD3和XRPD4所觀察到在~200℃的放熱事件，這表示該材料的去溶劑化沒有產生晶形1而是產生晶形2，其係以在250℃下熔化確認。樣品的降解於~260℃開始。
XRPD 6固體之TGA溫度記錄圖中在100和170℃之間觀察到~19.8%之失重。此失重與在1H-NMR光譜中觀察到之殘餘NMP的量有關且其與DSC溫度記錄圖中之吸熱事件有關，可能去溶劑化而產生晶形2。至於XRPD5材料，去溶劑化沒有產生晶形1而是產生晶形2。該材料然後在250℃熔化。樣品的降解於~260℃開始。
XRPD7固體之TGA溫度記錄圖中在80和110℃之間觀察到~16.9%之失重。此失重與在1H-NMR光譜中觀察到之殘餘1,4-二噁烷的量有關且其與DSC溫度 記錄圖中之吸熱事件有關，可能去溶劑化而產生晶形2。該材料然後在249℃熔化。樣品的降解於~260℃開始。
實例5. 化合物A增加小鼠之血紅素和血容比水平
化合物A(2、6、20、60、100或200mg/kg，經由胃管灌食)或媒液對照組在週一、週三和週五1週口服給藥3次(4-8隻雄性瑞士韋伯斯特小鼠/組)。最後給藥之後三天，將所有動物安樂死並收集血液和血清用於全血計數(CBC)和血清化學。
當相較於媒液對照組時，平均血紅素(Hb)、血容比(HCT)和紅血球計數(RBC)水平顯著高於所有化合物A劑量組(圖8)。這三個參數之平均水平在2和20mg/kg之間的劑量分別為劑量依賴性，達到在20和60毫克/kg之間的平線區。在此1週的研究中於瑞士韋伯斯特小鼠中，於測試之最低劑量2mg/kg的Hb水平增加超過1g/dL。化合物A投與導致紅血球生成之血液參數的劑量依賴性顯著增加。
實例6. 化合物A增加猴子之血紅素和血容比水平
雄性馬來猴(n=5/劑量組)每日接受口服投與0、0.1、0.3、1、3、10和30mg/kg化合物A，連續14天。給藥時和第8和14天給藥之前收集血液用於全血細胞計數(CBC)。
化合物A以0、0.1、0.3、1、3、10和30 mg/kg之劑量口服投與(經由胃管灌食)至馬來猴連續14天，係與在21mg/kg/天的血液改變有關。在第8和14天，於
Figure 103102462-A0202-12-0052-26
1mg/kg和於
Figure 103102462-A0202-12-0052-27
3mg/kg/天，網狀紅血球(RETI)有劑量相關的增加(54%至724%)、RBC(13%至41%)、Hb(18%至38%)和HCT(14%至46%)增加。圖9顯示每天給藥2個星期之後的HCT、Hb和RBC水平。
實例7. 慢性病之貧血症的治療
慢性病之貧血症(ACD)係與各種炎性病況(包括關節炎和腫瘤性疾病)有關。此貧血症的特徵為EPO產生不足、鐵代謝改變、紅血球壽命降低、以及骨髓的紅血球生成反應受損。
雌性Lewis大鼠用肽聚醣-多醣聚合物(PG-PS)攻擊以誘發關節炎和貧血症。使關節炎和貧血症在用化合物A(經由胃管灌食，8或20mg/kg)或媒液(n=8/組)開始治療之前發展28天。每週3次(週一、週三和週五)，持續2週給藥進行治療。該模型的進展係由足腫脹和血液參數之測量監控。將血液樣品進行造血和鐵參數分析。該研究也包括三個用生理鹽水而不是用PG-PS注射之非攻擊對照組(n=5/組)，然後如PG-PS動物所述，用媒液或化合物A(8或20mg/kg)治療。
用PG-PS聚合物攻擊在雌性Lewis大鼠中導致貧血症，其在PG-PS攻擊4週後很明顯。此模型顯示功能性鐵缺乏症的特徵，包括小紅血球增多症(平均細胞體 積滅少)和低色血症(平均紅血球血紅素減少)、血清鐵減少及總鐵結合力(TIBC)和不飽和鐵結合力(UIBC)增加，和貧血症的特徵包括血紅素、血容比和紅血球計數顯著減少。除了貧血症，PG-PS攻擊之大鼠出現全身性炎症和關節炎，以升高的白細胞計數和四肢的腫脹指示。用媒液治療的貧血PG-PS攻擊之動物在研究的過程中沒有顯示血液學參數之顯著變化。
用化合物A(8或20mg/kg)間歇治療2週，校正Hb、HCT、RBC、MCH降低、TIBC增加，以PG-PS攻擊誘發，在20mg/kg的劑量具有統計學顯著作用(圖10)。
綜上所述，間歇性化合物A治療顯著減輕與慢性病之貧血症有關的貧血症。
實例8. 慢性腎臟病引起之貧血症的治療
在成年哺乳動物中腎臟是紅血球生成素產生的主要來源；因此，貧血症和紅血球生成素產生減少是一種腎功能衰竭的常見後遺症。大鼠殘腎模型(以5/6腎切除術誘發)是一種進行性腎功能衰竭的貧血症之已確立的模型。
雌性Wistar大鼠進行部份腎切除(5/6)手術以藉由結紮左腎而梗塞2/3的腎，而同時右腎進行全腎切除術來誘發慢性腎臟疾病。作為對照組，另外的動物進行一次假手術，沒有切除腎。手術五週後，腎切除的動物之貧血症和慢性腎臟病以臨床病理學確認且然後將動物分配至 3個治療組(n=8/組)，並用0(媒液)、8或20mg/kg化合物A治療。假手術組(sham group)(n=8)接受0mg/kg(媒液)。手術後6週開始，所有動物TIW(在週一、週三和週五)經由胃管灌食給藥2週。手術後第5、7和8週收集全血樣品。
腎切除的動物呈現貧血症的經典特性，即，相較於假手術組，Hb、HCT和RBC減少，以及在5週和8週術後收縮壓增加。此外，媒液治療之腎切除的動物術後5週呈現慢性腎臟疾病，可看見血清化學參數之顯著改變。治療2週後，化合物A以8和20mg/kg投與，相較於媒液對照組，顯著提高Hb、HCT和RBC(圖11)。20mg/kg化合物A之投與標準化所有三個參數至相似於(非貧血)假手術組之水平。此外，在腎切除動物中化合物A的治療似乎引起較高的MCV和MCH值；然而，治療2週後只有MCV在20mg/kg為顯著較高。
結論是：化合物A的間歇性治療經2週，以與5/6腎切除相關的小紅血球增多症和低色血症的部分校正證明修正貧血症和提高鐵的利用率。
實例9. 化合物A增加人類之紅血球生成素、網狀紅血球和血紅素濃度
將化合物A之單一劑量(晶形2，膠囊)口服投與健康男性志願者。化合物A係以1毫克和5毫克膠囊提供且劑量被四捨五入到最接近整個膠囊。在分群1-4中， 該等劑量分別為0.05mg/kg、0.15mg/kg、0.3mg/kg和0.4mg/kg。採血時間點為：給藥前、8、12、16、20、24、30、48、72、96和120小時、給藥後8、10、12和15天。
紅血球生成素
圖12顯示：化合物A給藥之後，紅血球生成素之平均最大血漿濃度增加。
在分群1中，在化合物A給藥之後，相較於基線(治療前)，所有個體具有增加之血漿紅血球生成素濃度。峰值紅血球生成素濃度發生於大約16.8小時與27.2mIU/mL之平均最大血漿紅血球生成素濃度，相較於於基線之11.4mIU/mL的平均血漿紅血球生成素濃度。
在分群2中，在化合物A給藥之後，所有個體具有增加之血漿紅血球生成素濃度，除了顯示更強大的紅血球生成素反應之個體外，其增加大約與劑量成正比。在給藥平均14小時之後出現峰值紅血球生成素濃度與81.7mIU/mL之平均最大紅血球生成素濃度。大約5天之後，平均紅血球生成素濃度趨於回到基線。
在分群3中，在給藥平均23小時之後出現峰值紅血球生成素濃度與大約620mIU/mL之平均最大濃度。相較於分群2，在分群3中紅血球生成素濃度增加超過與劑量成比例。
在分群4中，所有個體在化合物A給藥之 後，相較於基線(治療前)，增加血漿紅血球生成素濃度。最大紅血球生成素(EPO)濃度(Cmax)和減去基線之EPO Cmax(Cmax-BL)的增加超過分群3(0.3mg/kg)和分群4(0.4mg/kg)之的劑量比例，如圖12所示。在分群4中所有個體之平均最大血漿紅血球生成素濃度為2,900mIU/mL，有待樣品的一個未決再分析，其係為量的上限以上。至最大EPO濃度的平均時間為20小時。
網狀紅血球計數
在分群1-4中網狀紅血球計數有增加的趨勢，表明化合物A在其生物標靶中具活性，從而引發紅血球生成反應(表2)。
Figure 103102462-A0202-12-0056-8
血紅素濃度
在分群1中，從第0天至第8天平均血紅素濃度沒有改變。在分群2中，血紅素在第8天平均增加0.3g/dL；在分群3中，平均血紅素在第8天增加8g/dL；及在分群4中，平均血紅素在第8天增加0.7g/dL 和在第15天增加1.1g/dL。
這些數據顯示：化合物A，當以晶形2投與時，係有效地增加血漿EPO、增加網狀紅血球濃度和增加平均血紅素濃度。

Claims (29)

  1. 一種具有下示結構之{[1-氰基-5-(4-氯苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-胺基}-乙酸(化合物A)的晶形2：
    Figure 103102462-A0305-02-0060-2
     (化合物A，晶形2)，其特徵在於具有如使用Cu-Kα輻射在繞射圖形上所測定之包含於10.6、11.5、14.5、16.2、19.3、24.5、和26.6 °2θ±0.2 °2θ之譜峰的X-射線粉末繞射圖形，以及包含於約249℃之吸熱的微差掃描熱量法(DSC)曲線。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物A晶形2，其中該繞射圖形另外包含至少一個選自下列之譜峰：8.1、21.5、21.9、和22.7 °2θ±0.2 °2θ。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物A晶形2，其中該繞射圖形實質上如圖3中所示。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物A晶形2，其中該DSC曲線實質上如圖4中所示。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物A晶形2，其具有實質上如圖3中所示之繞射圖形，及實質上如圖4中所示之DSC曲線。
  6. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1項之具有下示結構的{[1-氰基-5-(4-氯苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-胺基}-乙酸(化合物A)之晶形2：
    Figure 103102462-A0305-02-0061-3
     及至少一種醫藥上可接受的賦形劑。
  7. 如申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其中至少95%的該晶形為化合物A晶形2。
  8. 如申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其中至少99%的該晶形為化合物A晶形2。
  9. 如申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其中至少99.9%的該晶形為化合物A晶形2。
  10. 如申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其中至少99.99%的該晶形為化合物A晶形2。
  11. 如申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其中該組成物係調配用於口服遞送。
  12. 如申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其中該組成物係調配成錠劑或膠囊。
  13. 一種用於治療、預治療或延緩發作與低氧誘導因子(HIF)相關或至少部分經其介導的病況之醫藥組成物，其包含治療有效量的如申請專利範圍第1項之{[1-氰基-5-(4-氯苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-胺基}-乙酸(化合物A)的晶形2。
  14. 一種用於治療、預治療或延緩發作與紅血球生成素(EPO)相關或至少部分經其介導的病況之醫藥組成物，其包含治療有效量的如申請專利範圍第1項之{[1-氰基-5- (4-氯苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-胺基}-乙酸(化合物A)的晶形2。
  15. 一種用於治療、預治療或延緩發作貧血症之醫藥組成物，其包含治療有效量的如申請專利範圍第1項之{[1-氰基-5-(4-氯苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-胺基}-乙酸(化合物A)的晶形2。
  16. 一種製造如申請專利範圍第1項之{[1-氰基-5-(4-氯苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-胺基}-乙酸(化合物A)之晶形2的方法，其包含：a)加熱包含{[1-氰基-5-(4-氯苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-胺基}-乙酸(化合物A)之鹽的混合物；b)將酸加至該混合物並繼續加熱；c)冷卻該混合物；及d)單離化合物A之晶形2。
  17. 如申請專利範圍第16項之方法，其中該化合物A之鹽係藉由混合化合物A與鹼而提供。
  18. 如申請專利範圍第17項之方法，其中該鹼為氫氧化鈉。
  19. 如申請專利範圍第16-18項中任一項之方法，其中該方法係在水中進行。
  20. 如申請專利範圍第16-18項中任一項之方法，其中該加熱為超過約80℃之溫度。
  21. 如申請專利範圍第16-18項中任一項之方法，其中該加熱為約80-85℃之溫度。
  22. 如申請專利範圍第16-18項中任一項之方法，其中該酸為乙酸。
  23. 如申請專利範圍第16項之方法，其中該化合物A之鹽係藉由混合1-氰基-5-(4-氯苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-甲酸乙酯、甘胺酸及鹼而提供。
  24. 如申請專利範圍第23項之方法，其中該鹼為甲醇鈉。
  25. 一種製造如申請專利範圍第1項之{[1-氰基-5-(4-氯苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-胺基}-乙酸(化合物A)之晶形2的方法，其包含：a)將在水中之包含{[1-氰基-5-(4-氯苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-胺基}-乙酸(化合物A)之鈉鹽的混合物加熱至約80-85℃；b)將乙酸加至該混合物並在約80-85℃下繼續加熱；c)冷卻該混合物；及d)單離化合物A之晶形2。
  26. 如申請專利範圍第25項之方法，其中該化合物A之鈉鹽係藉由混合化合物A與氫氧化鈉而提供。
  27. 一種製造如申請專利範圍第1項之{[1-氰基-5-(4-氯苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-胺基}-乙酸(化合物A)之晶形2的方法，其包含加熱在選自乙酸異丙酯及水的適當溶劑中之化合物A，及單離化合物A之晶形2。
  28. 如申請專利範圍第27項之方法，其中該適當溶劑為乙酸異丙酯且該加熱係在回流下進行。
  29. 如申請專利範圍第27項之方法，其中該適當溶劑為水且該加熱係在約80℃下進行。
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