MX2007016160A

MX2007016160A - Uso de moduladoers de hif-1 alfa para el tratamiento contra el cancer.

Info

Publication number: MX2007016160A
Application number: MX2007016160A
Authority: MX
Inventors: David Y Liu; Todd A Seeley; Stephen J Klauss
Original assignee: Fibrogen Inc
Priority date: 2005-06-15
Filing date: 2006-06-15
Publication date: 2008-03-07
Also published as: CN101242817B; CN101242817A; ATE470439T1; CA2611785A1; KR20080028918A; IL188101A0; JP2014012690A; EP1919463B9; DE602006014843D1; WO2006138511A3; WO2006138511A2; US8530404B2; JP2008543864A; BRPI0611670A2; US20070004627A1; EP1919463B1; HK1117422A1; JP5410751B2; EP1919463A2; IL188101A

Abstract

La invencion se refiere a los metodos y compuestos para tratar o prevenir el cancer. Son proporcionados los metodos para tratar o prevenir el cancer, para inhibir el crecimiento tumoral, reducir el volumen tumoral, inhibir la progresion del tumor, inhibir la metastasis, y mejorar la supervivencia.

Description

USO DE MODULADORES DE HIF-1 ALFA PARA EL TRATAMIENTO CÁNCER CAMPO DE LA INVENCION La invención se refiere a los métodos y compuestos para tratar o prevenir el cáncer. Los métodos para prevenir o tratar el cáncer, para inhibir el crecimiento tumoral, reducir el volumen tumoral, inhibir la progresión tumoral, inhibir la metástasis y mejorar la supervivencia, son proporcionados en la presente.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las neoplasias malignas están caracterizadas por crecimiento celular anormal y descontrolado. El cáncer puede involucrar cualquier tejido en el cuerpo, y puede dispersarse fuera del tejido de origen. La proliferación descontrolada y otras anormalidades celulares pueden conducir a la formación de tumores cancerosos . Los tumores pueden perturbar la función de y destruir los tejidos en los cuales se originan y, cuando las células cancerosas realizan la metástasis, pueden desarrollarse tumores secundarios cerca o alejados del sitio de crecimiento primario. Las terapias anticancerosas disponibles incluyen la administración de diversos agentes quimioterapéuticos, la exposición a radiación, cirugía e inmunoterapia, cualquiera de REF. : 188744 las cuales puede conducir al debilitamiento e incluso a efectos adversos que amenazan la vida. Por lo tanto, existe una necesidad en la técnica para procedimientos terapéuticos adicionales para el tratamiento contra el cáncer, y la prevención de su crecimiento y progresión. La presente invención cumple estas necesidades al proporcionar métodos para tratar o prevenir el cáncer, para inhibir el crecimiento tumoral, reducir el volumen tumoral, inhibir la progresión del tumor, inhibir la metástasis y mejorar la supervivencia.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La figura 1 describe los datos que muestran los compuestos y métodos de la presente invención para reducir el peso del tumor en un modelo de xenoinjerto animal de tumores de mama humanos ortotópicamente implantados . La figura 2 describe los datos que muestran los compuestos y métodos de la presente invención para reducir el volumen tumoral en un modelo de xenoinjerto animal de tumores de ovario subcutáneamente implantados .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION Antes de que se describan las presentes composiciones y métodos, se debe entender que la invención no está limitada a las metodologías, protocolos, líneas celulares, ensayos y reactivos particulares descritos, ya que éstos pueden variar. Se entiende también que la terminología utilizada en la presente está destinada a describir las modalidades particulares de la presente invención, y no se pretende de ninguna manera que limite el alcance de la presente invención como se describe en las reivindicaciones anexas . Se debe notar que como se utiliza en la presente y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "una", "el" y "la" incluyen las referencias plurales, a no ser que el contexto lo dicte claramente de otro modo. De este modo, por ejemplo, una referencia a un "fragmento" incluye una pluralidad de tales fragmentos; una referencia a un "anticuerpo" es una referencia a uno o más anticuerpos y a los equivalentes de los mismos conocidos por aquellos expertos en la técnica, y así sucesivamente. A no ser que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados aquí tienen los mismos significados que eon comúnmente comprendidos por una persona de experiencia ordinaria en la técnica a la cual pertenece esta invención. Aunque cualesquiera métodos y materiales similares o equivalentes a aquellos descritos en la presente, pueden ser utilizados en la práctica o prueba de la presente invención, los métodos preferidos, diepositivos y materiales son ahora descritos. Todas las publicaciones citadas en la presente son incorporadas aquí por referencia en eu totalidad para fines de describir y detallar las metodologías, reactivos y herramientas reportadas en las publicaciones que pueden ser utilizadas en conexión con la invención. Nada en la presente debe ser considerado como una admisión de que la invención no está autorizada para antefechar tal descripción en virtud de la invención previa. La práctica de la presente invención empleará a no ser que ee indique de otro modo, métodoe convencionalee de química, bioquímica, biología molecular, biología celular, genética, inmunología y farmacología, dentro de la experiencia en la técnica. Talee técnicae son explicadas completamente en la literatura. Ver por ejemplo, Gennaro, A.R., ed. (1990) Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed. , Mack Publishing Co.; Hardman, J.G., Limbird, L.E., y Gilman, A.G., eds. (2001) The Pharmacological Basie of Therapeutics. 10a ed. , McGraw-Hill Co.; Colowick, S. et al., eds., Methods In Enzymology. Academic Press, Inc.; Weir, D.M., y Blackwell, CC, eds. (1986) Handbook of Experimental Immunology, Vols. I-IV, Blackwell Scientific Publicatione; Maniatis, T. et al., eds. (1989) Molecular Cloning: A Laboratory Manual 2a edition, Vols. I-III, Cold Spring Harbor Laboratory Press; Ausubel, F.M. et al., eds. (1999) Short Protocols in Molecular Biology, 4a edición, John Wiley & Sons; Ream et al., eds. (1998) Molecular Biology Techniques: An Intensive Laboratory Course. Academic Press ; Newton, CR. , y Graham, A., eds. (1997) PCR (Introduction to Biotechniques Series), 2a ed. , Springer Verlag. La presente invención ee refiere al descubrimiento por los presentee inventores de que la estabilización de HIFa es una terapia anticancerosa efectiva, que conduce a la inhibición del crecimiento tumoral, volumen tumoral reducido, inhibición de la progresión del tumor, incidencia reducida o frecuencia de la metas aeie, y supervivencia mejorada. Esto es contrario a la técnica establecida, que eneeña que la eetabilización de HIF conduce a la promoción de factoree pro-angiogénicoe y podrían no eer una terapia anticancerosa efectiva. (Ver por ejemplo, Powis y Kirkpatrick (2004) Mol Cáncer Ther 3:647-654; Semenza (2002) Internal Medicine 41:79-83; y Belozerov y Van Meir (2005) Anti-Cancer Druge 16:901-909.) La invención ee refiere a la identificación de un grupo de compueetoe que tienen efectos antitumorales y puede ser administrado para reducir el volumen tumoral, inhibir el crecimiento y progresión del tumor, alterar la actividad metabólica del tumor, inducir el reposo tumoral, inhibir o reducir la metástasie, inhibir o reducir la invaeividad tumoral, inhibir o reducir la angiogéneeie tumoral y la neovaecularización, incrementar la eupervivencia y tratar o prevenir el cáncer en un eujeto en neceeidad. La invención se refiere además al descubrimiento de que la estabilización de la subunidad alfa del factor inducible por hipoxia (HIFa, por sue siglas en inglés) proporciona efectos anticancerosos, y el HIF puede ser estabilizado en un sujeto para reducir el volumen tumoral, inhibir la progresión del tumor y el crecimiento del mismo, alterar la actividad metabólica del tumor, inducir reposo tumoral, inhibir o reducir la metástasis, inhibir o reducir la invasividad tumoral y tratar o prevenir el cáncer. Los compuestos de la invención que tienen efectos antitumorales incluyen agentes seleccionadoe del grupo que coneie e de miméticos de 2-o?oglutarato, quelantes de hierro, y análogos de prolina. Los compuestos ejemplares de la invención incluyen el Compuesto A ácido (l-cloro-4-hidroxi-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético; Compueeto B ácido (S)-2- [ (4-hidroxi-7-fenoxi-6 , 7-dihidro-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -propiónico; Compueeto C ácido { [4-hidroxi-7- (4-metoxi-fenoxi) -ieoquinolin-3-carbonil] -amino}-acético; Compueeto D ácido [ (4-hidroxi-l-metil-7-fenoxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético, y Compuesto E ácido [7- (4-fluoro-fenoxi) -4-hidroxi-ieoquinolin-3-carbonil] -amino-acético. Los compuestos ejemplares adicionales de la invención incluyen Compuesto F [ácido 4-oxo-l, 4-dihidro- [1, 10] fenantrolin-3-carboxílico] , Compuesto G [3-{ [4- (3 , 3-dibencil-ureido) -bencensulfonil] - [2- (4-metoxi-fenil) -etil] -amino} -N-hidroxi-propionamida] , Compuesto H [ácido [ (7-cloro-3-hidroxi-quinolin-2-carbonil) -amino] -acético] , Compuesto I [ácido [ (l-cloro-4-hidroxi-7- metoxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético] , Compueeto J [ácido [ (6, 7-dicloro-4-hidroxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético], Compuesto K [ácido [ (4-hidroxi-7-fenoxi-isoquinolin- 3-carbonil) -amino] -acético] , Compuesto L {ácido (S)-2-[(4-hidroxi-7-fenilsulfanil-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -propiónico], Compueeto M [ácido [ (4-hidroxi-l, 7-difenoxi-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético] , y Compuesto N ácido [ (4-hidroxi-7-fenilsulfanil-isoquinolin-3 -carbonil) -amino] -acético. En particular, se demuestra en la preeente, que loe inhibidores de la prolil-hidroxilasa de HIF redujeron efectivamente la progresión del tumor, redujeron el crecimiento tumoral, y redujeron el volumen tumoral medio en modelos de xenoinjertos establecidos de cáncer humano. Los modelos de xenoinjerto del cáncer humano son consideradoe útiles en predecir la eficacia clínica de los fármacos para el cáncer. Los xenoinjertos de tumores humanos implantados subcutáneamente (s.c.) dentro de ratones inmunosuprimidos han jugado un papel significativo en el desarrollo de fármacos anticancerosos preclínicos y constituyen un indicador predictivo de la actividad clínica. Las consideraciones clave en el establecimiento de los modelos de xenoinjerto incluyen el sitio de implantación, propiedades de crecimiento de xenoinjerto y el tamaño cuando el tratamiento es iniciado, la formulación del agente, la programación, la vía de administración y la dosie, y el punto final seleccionado para evaluar la actividad. En estoe modeloe, un retardo del crecimiento tumoral de xenoinjerto (efecto citostático) o del encogimiento del tumor, puede ser el efecto mayor observado. En años recientes, las vías ortotópicas para la implantación de tumores xenoinjertados , han sido desarrolladae para mostrar propiedades que mejoran la relevancia clínica de estoe modelos. Los tumores xenoinjertados implantados dentro de un sitio anatómico que se parece al tejido de origen (implantación ortotópica) a menudo realizarán la metástasis de una manera similar y hacia sitios similares que el mismo tipo de tumor en cánceres humanos. Por estas razones, la implantación ortotópica puede constituir un indicador predictivo mejorado de la actividad clínica, particularmente con respecto a los tratamientos que afectan la metástaeie. La preeente invención proporciona loe métodos y compueetos útiles para el tratamiento y prevención del cáncer en un sujeto. En diversas modalidades, el sujeto puede ser una célula, tejido, órgano, sistemas de órganos o el organismo entero. En modalidades preferidas, el sujeto es un sujeto humano. Se contempla específicamente en ciertas modalidades que el sujeto sea un sujeto que tenga o que ee é en rieego de deearrollar una malignidad, un cáncer, un tumor o cualquier enfermedad o trastorno neoplásico. En un aspecto, la invención proporciona un método para reducir el volumen tumoral en un sujeto, el método comprende estabilizar HIFa en el sujeto. La eetabilidad de HIF puede eer lograda mediante cualquiera de loe métodoe dieponiblee para y conocidoe por aquelloe ejfertos en la materia, y puede involucrar el uso de cualquier agente que interactúe con, se enlace a, o modifique HlFa o los factores que interactúen con HlFa incluyendo, por ejemplo, enzimae para las cuales HIFa es un sustrato. En ciertos aspectoe, la presente invención contempla la provisión de una variante de HIFa constitutivamente estable, por ejemplo, las muteínas estables de HIF, etc., o un polinucleótido que codifica para tal variante. En aspectos adicionales, HIF , HIFl , HIF2 , ó HEF3a. En un aspecto preferido, la estabilización de HIFa comprende administrarle al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto que inhibe la actividad de hidroxilasa de HIF. En algunos aspectos, la presente invención contempla que la estabilización de HIFa comprenda la administración de un agente que estabilice HlFa. El agente puede estar compuesto de polinucleótidos, por ejemplo, secuencias antisentido, polipéptidos, anticuerpos, otras proteínae, carbohidratoe ; grasas; lípidos y sustancias orgánicas e inorgánicas, por ejemplo moléculas pequeñas, etc. En un aspecto preferido, la presente invención contempla la estabilización de HlFa, por ejemplo, en un sujeto, al administrarle al sujeto un agente que estabiliza HlFa, en donde el agente es un compuesto, por ejemplo, un compuesto de molécula pequeña, etc., que estabiliza HlFa. En ciertos aspectos, el agente se selecciona del grupo que consiste de miméticos de 2-oxoglutarato, quelantee de hierro y análogos de prolina. En modalidades particulares, el agente se selecciona del grupo que consiete del Compueeto A, Compuesto B, Compuesto C, Compuesto D, y Compuesto E. Los compuestos ejemplares adicionales de la invención incluyen el Compuesto F, Compuesto G, Compuesto H, Compuesto I, Compueeto J, Compueeto K, Compueeto L, Compueeto M, y Compuesto N. En otra modalidad más, la invención proporciona un método para reducir el volumen tumoral en un sujeto, el método comprende inhibir la actividad de hidroxilasa de HIF en el sujeto. En ciertas modalidades, la hidroxilasa de HIF se selecciona del grupo que coneiste de EGLNl, EGLN2, y EGLN3. En una modalidad preferida, la invención proporciona un método para reducir el volumen tumoral, el método comprende inhibir la actividad de prolil-hidroxilasa de HIF en un sujeto. La inhibición de la prolil-hidroxilasa de HIL puede ser lograda mediante cualquiera de los métodos dieponibles y conocidos por aquellos expertos en la materia. La inhibición puede ser directa o indirecta, puede ser competitiva o no competitiva, etc. En diversae modalidadee, la invención proporciona un método para reducir el volumen tumoral en un eujeto, el método comprende adminietrarle al eujeto un agente que inhibe la prolil-hidroxilaea de HIF. En una modalidad, el agente ee selecciona del grupo que consiste de miméticos de 2-oxoglutarato, quelantes de hierro, y análogos de prolina. En otra modalidad más, el agente se selecciona del grupo que consiste de Compuesto A, Compuesto B, Compuesto C, Compuesto D, y Compuesto E. Los compuestos ejemplares adicionales de la invención incluyen el Compuesto F, Compueeto G, Compueeto H, Compueeto I, Compuesto J, Compuesto K, Compuesto L, Compuesto M, y Compuesto N. En una modalidad, la invención proporciona un método para inhibir el crecimiento tumoral en un sujeto, el método comprende estabilizar HlFa en el sujeto. En una modalidad adicional, el método para inhibir el crecimiento tumoral en un sujeto comprende administrarle al sujeto un agente que eetabiliza HlFa. En otra modalidad más, la invención proporciona un método para inhibir el crecimiento tumoral en un sujeto, el método comprende inhibir la actividad de hidroxilasa de HIF en el sujeto. En una modalidad preferida, la invención proporciona un método para inhibir el crecimiento tumoral en un sujeto, el método comprende inhibir la actividad de prolil-hidroxilasa de HIF en el sujeto. En otra modalidad más, la invención proporciona un método para inhibir el crecimiento tumoral en un sujeto, al administrarle al eujeto un agente eeleccionado del grupo que consiste de miméticos de 2-oxoglutarato, quelantes de hierro y análogos de prolina. En otra modalidad máe, son proporcionados los métodos para inhibir el crecimiento tumoral en un sujeto, al administrarle al sujeto un agente seleccionado del grupo que consiste del Compuesto A, Compuesto B, Compuesto C, Compuesto D, y Compuesto E. Los compuestoe ejemplares adicionales de la invención incluyen el Compuesto F, Compuesto G, Compuesto H, Compuesto I, Compuesto J, Compuesto K, Compuesto L, Compuesto M, y Compuesto N. En una modalidad, la invención proporciona un método para inhibir la progresión del tumor en un sujeto, el método comprende eetabilizar HlFa en el eujeto. En otra modalidad máe, el método para inhibir la progreeión del tumor en un sujeto, comprende administrarle al sujeto un agente que estabiliza HlFa. En otra modalidad más, la invención proporciona un método para inhibir la progresión del tumor en un sujeto, el método comprende inhibir la actividad de hidroxilasa de HIF en el sujeto. En otra modalidad preferida, la invención proporciona un método para inhibir la progresión del tumor en un sujeto, el método comprende la inhibición de la actividad de la prolil-hidroxilasa de HIF en el sujeto. En otra modalidad más, la invención proporciona un método para inhibir la progresión del tumor en un sujeto, al administrarle al eujeto un agente eeleccionado del grupo que consiste de miméticos de 2-oxoglutarato, quelantes de hierro, y análogos de prolina. En otra modalidad más, son proporcionados los métodos para inhibir la progresión del tumor en un sujeto, al administrarle al sujeto un agente seleccionado del grupo que consiste del Compuesto A, Compuesto B, Compuesto C, Compuesto D, y Compuesto E. Los compuestos ejemplares adicionales de la invención incluyen el Compuesto F, Compuesto G, Compuesto H, Compuesto I, Compuesto J, Compuesto K, Compuesto L, Compuesto M, y Compuesto N. En otra modalidad, la invención proporciona un método para alterar la actividad metabólica de un tumor en un eujeto, el método comprende la eetabilización de HlFa en el sujeto. En un aspecto, el método para alterar la actividad metabólica de un tumor en un eujeto, comprende adminietrarle al eujeto un agente que estabiliza HlFa. En otra modalidad más, la invención proporciona un método para alterar la actividad metabólica de un tumor en un sujeto, el método comprende inhibir la actividad de hidroxilasa de HIF en el sujeto. En una modalidad preferida, la invención proporciona un método para alterar la actividad metabólica de un tumor en un sujeto, el método comprende inhibir la actividad de prolil-hidroxilasa de HIF en el sujeto. En otra modalidad más, la invención proporciona un método para alterar la actividad metabólica de un tumor en un sujeto, al administrarle al sujeto un agente seleccionado del grupo que consiste de miméticos de 2-oxoglutarato, quelantes de hierro, y análogos de prolina. En otra modalidad más, son proporcionados los métodos para alterar la actividad metabólica de un tumor en un sujeto, al administrarle al sujeto un agente seleccionado del grupo que consiste del Compuesto A, Compuesto B, Compuesto C, Compuesto D, y Compuesto E. Los compuestos ejemplares adicionales de la invención incluyen el Compuesto F, Compuesto G, Compuesto H, Compueeto I, Compueeto J, Compueeto K, Compuesto L, Compuesto M, y Compuesto N. En una modalidad, la invención proporciona un método para inducir el reposo de un tumor en un sujeto, el método comprende estabilizar HlFa en el sujeto. En otra modalidad más, el método para inducir el reposo de un tumor en un sujeto, comprende administrarle al sujeto un agente que estabiliza HlFa. En otra modalidad más, la invención proporciona un método para inducir el reposo de un tumor en un sujeto, el método comprende inhibir la actividad de hidroxilasa de HIF en el sujeto. En otra modalidad preferida, la invención proporciona un método para inducir el reposo de un sujeto, el método comprende la inhibición de la actividad de la prolil-hidroxilasa de HIF en el sujeto. En otra modalidad más, la invención proporciona un método para inducir el reposo de un tumor en un sujeto, al administrarle al sujeto un agente seleccionado del grupo que consiste de miméticos de 2-oxoglutarato, quelantes de hierro, y análogos de prolina. En otra modalidad más, son proporcionados los métodos para inducir el reposo de un tumor en un sujeto, al administrarle al sujeto un agente seleccionado del grupo que consiste del Compuesto A, Compuesto B, Compuesto C, Compuesto D, y Compuesto E. Los compuestos ejemplares adicionales de la invención incluyen el Compuesto F, Compuesto G, Compuesto H, Compuesto I, Compuesto J, Compuesto K, Compuesto L, Compuesto M, y Compuesto N. En una modalidad, la invención proporciona un método para inhibir o reducir la metástasie en un eujeto, el método comprende eetabilizar HlFa en el eujeto. En otra modalidad más, el método para inhibir o reducir la metástaeis en un sujeto, comprende administrarle al sujeto un agente que estabiliza HlFa. En otra modalidad más, la invención proporciona un método para inhibir o reducir la metástasis en un sujeto, el método comprende inhibición de la hidroxilasa de HIF en el sujeto. En otra modalidad preferida, la invención proporciona un método para inhibir o reducir la metáetaeie en un eujeto, el método comprende la inhibición de la actividad de la prolil-hidroxilasa de HIF en el sujeto. En otra modalidad más, la invención proporciona un método para inhibir o reducir la metástaeis en un eujeto, al adminietrarle al eujeto un agente eeleccionado del grupo que consiste de miméticos de 2-oxoglutarato, quelantes de hierro, y análogos de prolina. En otra modalidad más, son proporcionados los métodos para inhibir o reducir la metástasis en un sujeto, al administrarle al sujeto un agente seleccionado del grupo que consiste del Compuesto A, Compuesto B, Compuesto C, Compuesto D, y Compuesto E. Los compuestos ejemplares adicionales de la invención incluyen el Compuesto F, Compuesto G, Compuesto H, Compuesto I, Compuesto J, Compuesto K, Compuesto L, Compueeto M, y Compuesto N. En una modalidad, la invención proporciona un método para inhibir o reducir la invasividad tumoral en un eujeto, el método comprende estabilizar HlFa en el sujeto. En otra modalidad más, el método para inhibir o reducir la invasividad tumoral en un sujeto, comprende administrarle al sujeto un agente que estabiliza HlFa. En otra modalidad más, la invención proporciona un método para inhibir o reducir la invasividad tumoral en un sujeto, el método comprende inhibición de la actividad de hidroxilasa de HIF en el sujeto. En otra modalidad preferida, la invención proporciona un método para inhibir o reducir la invasividad tumoral en un sujeto, el método comprende la inhibición de la actividad de la prolil-hidroxilasa de HIF en el sujeto. En otra modalidad máe, la invención proporciona un método para inhibir o reducir la invasividad tumoral en un sujeto, al administrarle al sujeto un agente eeleccionado del grupo que coneiste de miméticos de 2-oxoglutarato, quelantes de hierro, y análogos de prolina. En otra modalidad máe, eon proporcionadoe loe métodoe para inhibir o reducir la invaeividad tumoral en un sujeto, al administrarle al sujeto un agente seleccionado del grupo que coneiete del Compueeto A, Compuesto B, Compuesto C, Compuesto D, y Compuesto E. Los compuestos ejemplares adicionales de la invención incluyen el Compuesto F, Compuesto G, Compuesto H, Compuesto I, Compuesto J, Compuesto K, Compuesto L, Compuesto M, y Compuesto N. Las metástasis son predominantemente dependientes de la angiogénesis . Los modelos animales experimentales de crecimiento tumoral y metástasis han indicado que las metástasis son eeencialmente no exietentee antee de que loe tumoree ee hayan vuelto neovascularizados . Divereae condiciones y factores ambientales y fisiológicos son asociados con la neovascularización tumoral, las metástasis y la invasión. Tales condicionee y factoree incluyen, por ejemplo, la inflamación y diversas citocinas inflamatorias. Los métodos y compuestos de la presente invención superan la angiogénesie tumoral y la neovaecularización asociada con la inflamación y las citocinas inflamatoriae . En un aspecto, la presente invención demuestra que la estabilización de HlFa supera la angiogénesis tumoral y la neovascularización asociada con la inflamación y las citocinas inflamatorias. En otro aspecto más, la presente invención demuestra que los inhibidores de la prolil-hidroxilasa de HIL superan la angiogénesis tumoral y la neovasculación asociada con la inflamación y las citocinas inflamatoriae. En una modalidad, la invención proporciona un método para inhibir o reducir la angiogéneeis tumoral y la neovascularización tumoral en un sujeto, el método comprende la estabilización de HlFa en el sujeto. En otra modalidad más, el método para inhibir o reducir la angiogénesis tumoral y la neovascularización tumoral en un sujeto, comprende administrar en un sujeto, un agente que estabiliza HlFa. En otra modalidad máe, la invención proporciona un método para inhibir o reducir la angiogéneeie tumoral y la neovascularización tumoral en un sujeto, el método comprende la inhibición de la actividad de hidroxilaea de HIF en el sujeto. En una modalidad preferida, la invención proporciona un método para inhibir o reducir la angiogénesis tumoral y la neovascularización tumoral en un sujeto, el método comprende la inhibición de la actividad de prolil-hidroxilasa del HIF en el sujeto. En otra modalidad máe, la invención proporciona un método para inhibir o reducir la angiogéneeis tumoral y la neovascularización tumoral en un sujeto, al administrarle al sujeto un agente seleccionado del grupo que consiste de miméticos de 2-oxoglutarato, quelantee de hierro, y análogos de prolina. En otra modalidad más, son proporcionados los métodos para inhibir o reducir la angiogénesis tumoral y la neovascularización tumoral en un sujeto, al adminietrarle al sujeto un agente seleccionado del grupo que consiste del Compuesto A, Compuesto B, Compuesto C, Compuesto D, y Compuesto E. Los compuestos ejemplares adicionales de la invención incluyen el Compuesto F, Compuesto G, Compuesto H, Compueeto I, Compuesto J, Compuesto K, Compuesto L, Compuesto M, y Compuesto N.

Cánceree Loe eiguientee eon ejemplos no limitantes de las neoplasiae malignae y tipoe de tumores tratables utilizando los presentee métodos y compuestoe. En loe métodoe de la presente invención, el cáncer puede ser en particular cáncer de pulmón, de colon o de mama. No obstante, son también considerados otros cánceres en los métodos de la presente invención. Por ejemplo, el cáncer puede ser cáncer de ovario, incluyendo cáncer de ovario avanzado. Las etapas I, II, III, ó IV cáncer pueden ser tratadas de acuerdo a la presente invención. Cualquier mamífero, preferentemente un humano, puede ser tratado de acuerdo a la presente invención. Se contempla particularmente que el cáncer esté asociado con la formación de tumores sólidos, incluyendo carcinomas, talee como adenocarcinomae y carcinomas epitelialee. Talee cánceree pueden incluir pero no están limitados a, cáncer de pulmón, incluyendo cáncer pulmonar de células gigantee, y tipoe de carcinoma de células gigantes, aeí como cáncer pulmonar de célulae pequeñas, cáncer de colon, incluyendo colon metastatizado al hígado e incluyendo cánceres 2D colorrectales, cáncer de mama; y cáncer de ovario, como se mencionó anteriormente. Lae neoplasias malignae que pueden eer asociados con los tumores sólidos, incluyen además pero no están limitados a, cánceres de riñon o renales, incluyendo, por ejemplo, carcinomas de células renales; cáncer de la vejiga; cáncer de hígado, incluyendo, por ejemplo, carcinomas hepatocelulares; cáncer del tracto gaetrointeetinal, incluyendo cáncer rectal, eeofágico, pancreático y estomacal; cánceres ginecológicos, incluyendo cánceree cervical, uterino y endometrial; cáncer de próetata o cáncer testicular; cáncer nasofaríngeo, cáncer de tiroides, por ejemplo, carcinoma papilar tiroideo; cáncer de cabeza, cuello o cerebro; cáncer del sietema nervioso, incluyendo neuroblastomas, cánceres de piel, incluyendo melanomas; y sarcomas (incluyendo, por ejemplo, osteosarcomae y sarcomas de Ewing) . Los carcinomas incluyen, pero no están limitados a, adenocarcinomas y carcinomas epiteliales. Las malignidades hematológicas son cánceres que afectan la sangre, la médula ósea, y los nodulos linfáticos, e incluyen leucemia, linfomas y mielomas . Tales malignidades son típicamente asociadas con la formación de tumores no sólidos o masas tumorales no sólidae. Lae alteracionee genéticae subyacentes, particularmente translocaciones cromosómicas, son una causa común de malignidad hematológica, que afecta el enfoque hacia el diagnóstico y el tratamiento de estos trastornoe. La leucemia eetá caracterizada por una proliferación anormal de células sanguíneae blancae (leucocitos) o precursores mieloides . El desplazamiento de la médula normal con números cada vez mayores de células malignas da como resultado una falta de lae plaquetae eanguíneae (trombocitopenia) , que eon importantes en la coagulación sanguínea, y células sanguíneas rojas, las cuales proporcionan oxígeno a los tejidos del cuerpo. De este modo, los pacientes con leucemia pueden sufrir contusionee fácilmente, eangrar exceeivamente, y sufrir de anemia. Además, el número de células sanguíneae blancas es a menudo reducido, haciendo a los pacientes de leucemia eueceptibles a la infección. Los tipos de leucemia incluyen leucemia linfoblástica aguda (ALL) caracterizada por sobreproducción de célulae eanguíneae blancas malignae e inmaduras, leucemia linfocítica crónica (CLL) , leucemia mielogénica aguda y crónica (AML y CML, respectivamente) , caracterizada porque los precursoree mieloidee incrementadoe en la eangre y en la médula ósea; leucemia de células pilosas, una leucemia rara también conocida como reticuloendoteliosis leucémica; leucemia mielogénica. Las leucemias pueden originarse de la médula ósea mieloide o de los nodulos linfáticos. Lae leucemiae pueden ser agudas, mostrado por detención de la maduración en una etapa primitiva del desarrollo y crónica, mostrada por acrecentamiento exceeivo de lae célulae linfoidee o mieloidee maduras . Los linfomas se originan en células, principalmente linfocitos, del sistema reticuloendotelial, que incluyen los métodos linfáticos y loe órganoe linfáticos, tales como el bazo, el timo, las amígdalas, etc. Los linfomas incluyen, los linfomas de Hodgkin, caracterizado por la presencia de células malignas grandes, a menudo binucleadas, conocidas como células de Reed-Sternberg; y linfoma no Hodgkin, que incluye una variedad de linfomas en los cualee eetán aueentes las células de Reed-Sternberg. El mieloma múltiple (MM) es un cáncer de los linfocitos B centrales post-germinalee, y puede afectar varios órganos debido a la proliferación de las células cancerosae, deposición del anticuerpo y sobreproducción de citocinas. Las enfermedades comunes asociadas con MM incluyen insuficiencia renal, polineuropatía, lesionee óeeas, y anemia. La anemia es usualmente normocítica y normocrómica, y reeulta del reemplazo de médula óeea normal por infiltración de lae célulae tumoralee e inhibición de la producción normal de célulae eanguíneae rojae por lae citocinae. El tratamiento para formas agresivas o agudas de malignidades hematológicas, a menudo involucra una o más de quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia y trasplante de célula ósea. La terapia con radiación puede ser utilizada para reducir la carga de la enfermedad o como parte de la preparación para un trasplante de médula ósea. Aunque la remisión completa de algunas malignidades hematológicas puede ser obtenida en adultos recién diagnosticadoe, únicamente 20%-30% tienen supervivencia a largo plazo libre de remisión. Mientras que tales terapias pueden proporcionar cierto alivio para ciertos pacientes, sigue existiendo una necesidad sustancial para terapias efectivas para reducir el progreeo y complicacionee asociadas con las malignidadee hematológicas. En consecuencia, ee contempla también en la presente, con respecto a los presentes métodos, el cáncer es una malignidad hematológica. Las malignidades hematológicas incluyen, pero no están limitadas a, leucemias, incluyendo pero no limitadas a, leucemia mieloide aguda (AML) , leucemia mielogénica crónica (CML) , leucemia linfobláetica aguda o linfobláetica precursora, leucemia linfocítica crónica (CLL) , y leucemia de células pilosas; linfomas, por ejemplo, neoplasmae de célulae maduras, neoplasmas de células T maduras y de células asesinae naturalee (NK) , linfoma de Hodkin, traetornoe linfoproliferativoe asociados a la inmunodeficiencia, y neoplasmas de células histiocíticas y dendríticas, etc.; y mielomas, tales como mielomae múltiples. En una modalidad, la preeente invención proporciona un método para el tratamiento o prevención del cáncer en un eujeto, el método comprende eetabilizar HlFa en el sujeto. En un aspecto, el método para tratar o prevenir el cáncer en un eujeto, comprende adminietrarle al eujeto un agente que eetabiliza HlFa. En otra modalidad más, la invención proporciona un método para tratar o prevenir el cáncer en un sujeto, el método comprende la inhibición de la actividad hidroxilasa de HIF en el sujeto. En una modalidad preferida, la invención proporciona un método para tratar o prevenir el cáncer en un sujeto, el método comprende inhibir la actividad de prolil-hidroxilasa de HIF en el sujeto. En otra modalidad más, la invención proporciona un método para tratar o prevenir el cáncer en un sujeto, al administrarle al sujeto un agente seleccionado del grupo que consiste de miméticos de 2-oxoglutarato, quelantes de hierro y análogos de prolina. En otra modalidad más, son proporcionados los métodos para tratar o prevenir el cáncer en un eujeto al adminietrarle al sujeto un agente seleccionado del grupo que consiste del Compuesto A, Compuesto B, Compuesto C, Compuesto D, y Compuesto E. Los compuestos ejemplares adicionales de la invención incluyen el Compuesto F, Compuesto G, Compuesto H, Compuesto I, Compuesto J, Compuesto K, Compuesto L, Compuesto M, y Compuesto N. La invención proporciona además los métodos para incrementar la supervivencia del sujeto. En un aspecto, el método para incrementar la supervivencia del sujeto comprende la estabilización de HlFa en el sujeto. En otra modalidad más, el método para incrementar la eupervivencia del eujeto comprende administrarle al sujeto un agente que estabiliza HlFa. En otra modalidad más, la invención proporciona un método para incrementar la supervivencia del sujeto, el método comprende la inhibición de la actividad hidroxilasa de HIF en el sujeto. En una modalidad preferida, la invención proporciona un método para incrementar la supervivencia del sujeto, el método comprende inhibir la actividad de la prolil-hidroxilasa de HIF en el sujeto. En otra modalidad más, la invención proporciona un método para incrementar la supervivencia del sujeto, al administrarle al sujeto un agente seleccionado del grupo que consiste de miméticos de 2-oxoglutarato, quelantes de hierro y análogos de prolina. En otra modalidad más, eon proporcionados los métodos para incrementar la supervivencia del sujeto al administrarle al sujeto un agente seleccionado del grupo que coneiste del Compuesto A, Compuesto B, Compuesto C, Compueeto D, y Compueeto E. Los compuestoe ejemplares adicionales de la invención incluyen el Compuesto F, Compuesto G, Compuesto H, Compuesto I, Compuesto J, Compuesto K, Compuesto L, Compuesto M, y Compuesto N. HlFa se refiere a la subunidad alfa de la proteína del factor inducible por hipoxia. HlFa puede ser cualquier proteína humano o de otro mamífero o fragmento de la misma, incluyendo la HlFa humana (Genbank acceso No. Q16665) , HIF-2a (Genbank acceso No. AAB41495), y HIF-3a (Genbank acceso No.

AAD22668); HIF-la murina (Genbank acceso No. Q61221) , HIF-2a (Genbank acceso No. BAA20130 y AAB41496) , y HIF-3a {Genbank acceso No. AAC72734) ; HIF-la de rata (Genbank acceso No. CAA70701), HIF-2a (Genbank acceso No. CAB96612), y HIF-3 (Genbank acceso No. CAB96611) ; y HEF-la bovina (Genbank acceso No. BAA78675) . HlFa puede también ser cualquier proteína no de mamífero o fragmento de la misma, incluyendo HIF-la de Xenopus laevis (Genbank acceso No. CAB96628) , HIF-la de Drosophila melanogaeter (Genbank acceeo No. JC4851) , y HIF-la de pollo (Genbank acceso No. BAA34234) . Las secuencias del gen de HlFa pueden ser también obtenidas mediante técnicas rutinarias de clonación, por ejemplo, mediante el uso de toda o parte de una secuencia del gen de HlFa descrita anteriormente, como una eonda para recuperar y determinar la secuencia de un gen HlFa en otra especie. Una prolil-hidroxilasa de HIF es cual-quier enzima capaz de hidroxilar un residuo de prolina en la proteína HIF. Preferentemente, el residuo de prolina hidroxilado por la prolin-hidroxilasa de HIF incluye la prolina encontrada dentro de la porción LXXLAP, por ejemplo, como aparece en la secuencia nativa de HIF-la humana en L397TLLAP y L559EMLAP. La prolil-hidroxilasa de HIF incluye los miembroe de la familia de genes Egl-Nine (EGLN) descrito por Taylor (2001, Gene 275:125-132), y caracterizada por Aravind y Koonin (2001, Genome Biol 2- .RESEARCH0007) , Epstein et al. (2001, Cell 107:43-54), y Bruick y McKnight (2001, Science 294:1337-1340).

Los ejemplos de enzimas prolil-hidroxilaea de HIF incluyen la SM-20 humana (EGLNl) (GenBank acceso No. AAG33965; Dupuy et al. (2000) Genomics 69:348-54), EGLN2 isoforma 1 (GenBank acceso No. CAC42510; Taylor, supra) , EGLN2 isoforma 2 (GenBank acceso No. NP-060025), y EGLN3 (GenBank acceso No. CAC42511; Taylor, supra); EGLNl de ratón (GenBank acceso No. CAC42515) , EGLN2 (GenBank acceeo No. CAC42511) , y EGLN3 (SM- 20) (GenBank acceso No. CAC42517) ; y SM-20 de rata (GenBank acceso No. AAA19321) . Ademáe, la prolil-hidroxilasa de HIF puede incluir EGL-9 de Caenorhabditis elegans (GenBank acceso No. AAD56365) y el producto del gen CG1 114 de Drosophila melanogaster (GenBank acceso No. AAF52050) . La prolil-hidroxilaea de HIF también incluye cualquier fragmento de lae proteínae de longitud completa anteriormente mencionadae que conservan una característica estructural o funcional. Un inhibidor de la hidroxilasa de HIF o un agente que inhibe la hidroxilasa de HIF es cualquier agente que reduce o de otro modula la actividad de la enzima prolil-hidroxilasa de HIF. Los compuestos que pueden ser utilizados en los métodoe de la invención incluyen, por ejemplo, quelantee de hierro, miméticos y 2-oxoglutarato, y aminoácidos modificados, por ejemplo prolina y análogos. En modalidades particulares, la presente invención proporciona el uso de miméticos estructurales del 2- oxoglutarato, tales compuestos pueden inhibir el miembro de la familia de enzimas 2-oxoglutarato-dioxigenaea objetivo, competitivamente con reepecto al 2-oxoglutarato y no competitivamente con reepecto al hierro. (Majamaa et al. (1984) Eur J Biochem 138:239-245; y Majamaa et al. (1985) Biochem J 229:127-133.) Loe inhibidores de la prolil-hidroxilasa contemplados específicamente para el uso en los presentee métodos eon deecritoe por ejemplo, en Majamaa et al., supra; Kivirikko and Myllyharju (1998) Matrix Biol 16 :357-3'68; Bickel et al. (1998) Hepatology 28:404-411; Friedman et al. (2000) Proc Nati Acad Sci USA 97:4736-4741; Franklin (1991) Biochem Soc Trans 19):812 815; Franklin et al. (2001) Biochem J 353:333-338; y Publicaciones Internacionales Nos. WO 03/053977 y WO 03/049686, cada una incorporada por referencia en la presente en su totalidad. Los inhibidores de propi1-hidroxilaea de HIF ejemplaree, incluyen el ácido (l-cloro-4-hidroxi-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético (Compueeto A); ácido (S) -2- [ (4-hidroxi-7-fenoxi-6 , 7-dihidro-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -propiónico (Compueeto B) ; ácido {[4-hidroxi-7- (4-metoxi-fenoxi) -ieoquinolin-3-carbonil] -amino} -acético (Compuesto C) ; ácido [ (4-hidroxi-l-metil-7-fenoxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético. (Compuesto D) ; y ácido [7-(4-fluoro-fenoxi) -4-hidroxi-isoquinolin-3-carbonil]-amino-acético (Compueeto E) , son utilizados en los presentes ejemplos para demostrar los métodos de la invención descrita aquí. Los inhibidoree de prolil-hidroxilaea de HIF ejemplaree, adicionalee, en loe preeentee ejemploe, para demoetrar loe métodos de la invención descrita aquí, incluyen el compuesto F [ácido 4-oxo-l , 4-dihidro- [1,10] fenantrolin-3-carboxílico] , Compuesto G [3-{ [4- (3 , 3-dibencil-ureido) -benceneulfonil] - [2- (4-metoxi-fenil) -etil] -amino} -N-hidroxi-propionamida] , Compuesto H [[(ácido 7-cloro-3-hidroxi-quinolin-2-carbonil) -amino] -acético] , Compuesto I [ácido [ (l-cloro-4-hidroxi-7-metoxi-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético] , Compueeto J [ácido [ (6, 7-dicloro-4-hidroxi-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético] , Compueeto K [ácido [ (4-hidroxi-7-fenoxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético] , Compuesto L [ácido (S)-2-[(4-hidroxi-7-fenileulfanil-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -propiónico], Compueeto M [ácido [ (4-hidroxi-l, 7-difenoxi-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético] , y Compueeto N {ácido (4-hidroxi-7-fenileulfanil-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético.

Métodoe Son proporcionadoe en la presente diversoe métodoe .

En un aepecto, loe métodoe comprenden adminietrarle a un sujeto un agente que estabiliza HlFa. La estabilización de HlFa puede ser lograda mediante cualquiera de los métodos disponiblee y conocidos para aquellos expertos en la materia, y puede involucrar el uso de cualquier agente que actúe con, que ee enlace a, o que modifique HlFa o loe factoree que interactúen con HlFa, incluyendo, por ejemplo, enzimas para las cuales HlFa es un sustrato. En ciertos aspectos, la presente invención contempla la provisión de una variante de HlFa constitutivamente estable, por ejemplo, las muteínas de HIF establee, etc., o un polinucleótido que codifica para tal variante. (Ver por ejemplo, Patentes de los Estadoe Unidos Nos. 6,562,799 y 6,124,131; y Patente de los Estados Unidos No. 6,432,927.). En otros aspectoe, la preeente invención contempla que la eetabilización de HlFa comprenda la administración de un agente que estabilice HlFa. El agente puede estar compuesto de polinucleótidoe, por ejemplo, eecuenciae antieentido (ver por ejemplo, Publicación Internacional No. WO 03/045440); los polipéptidos; anticuerpos; otras proteínas, carbohidratos; grasae, lípidoe y euetancias orgánicas e inorgánicas, por ejemplo, moléculas pequeñas, etc. En una modalidad preferida, la presente invención contempla la estabilización de HlFa, por ejemplo, en un sujeto, el adminietrarle al eujeto un agente que estabiliza HlFa, en donde el agente es un compuesto, por ejemplo, un compuesto de molécula pequeña, etc., que estabiliza HlFa. En otras modalidadee, loe métodoe de la invención comprenden la eetabilización de HlFa al inhibir la actividad de hidroxilaea de HIF. La actividad de hidroxilaea de HIF, puede incluir, por ejemplo, la actividad de cualquier enzima seleccionada del grupo que consiste de la prolil-hidroxilasa de HIF, aeparaginil-hidroxilasa de HIF, y lisil-hidroxilasa de HIF. En modalidades preferidas, la enzima es una enzima prolil-hidroxilasa de HIF, por ejemplo, EGLN-I, EGLN-2, EGLN-3, etc. (Ver por ejemplo, Taylor (2001) Gene 275:125-132; Epetein et al. (2001) Cell 107:43-54; y Bruick y McKnight (2001) Science 294:1337-1340. ) .

Compueetos En los métodos preferidoe, loe presentes métodos comprenden el administrarle a un sujeto la cantidad efectiva de un compuesto que estabiliza HlFa. Loe compueetos ejemplares son descritoe, por ejemplo, en la Publicación Internacional No. WO 03/049686, en la Publicación Internacional No. WO 03/053997, en la Publicación Internacional No. WO 04/108121, y la Publicación internacional No. WO 04/108681, cada una de lae cualee se incorpora por referencia en la presente en su totalidad. Por ejemplo, la Publicación Internacional No. WO 03/049686, Publicación internacional No. WO 03/053997, Publicación Internacional No. WO 04/108121, y Publicación Internacional No. wo 04/108681, describen los compuestos ejemplares de acuerdo a la fórmula I siguiente. Estos compuestoe incluyen, pero no están limitados a, los compuestos de las Fórmulas la, Ib, le, y Id. Los compuestos ejemplares adicionales son de acuerdo a la Fórmula le, incluyendo, pero no limitados a, compuestos de la Fórmula Ie(i), Ie(U), Ie(iii), y Ie(iv), como se describe más adelante. La Publicación Internacional No. WO 03/049686 y Publicación Internacional No. WO 03/053997 describen los compuestoe ejemplaree de acuerdo a la Fórmula II, eiguiente. Los compuestos ejemplares de acuerdo a la Fórmula III, mostrada más adelante, se describe en la Publicación Internacional No. WO 03/049686, Publicación Internacional No. WO 03/053997, y Publicación Internacional No. WO 04/108121. Estos compuestos incluyen, pero no están limitados a, los compuestos de la Fórmula Illa. Los compuestoe ejemplaree adicionalee eon de acuerdo a la Fórmula IV como se describen más adelante. En ciertas modalidades, un compuesto de la invención es un compueeto que inhibe la actividad de hidroxilasa de HIF. En diversae modalidadee, la actividad ee debida a una prolil-hidroxilaea de HIF tal como por ejemplo, EGLNl, EGLN2 , ó EGLN3 , etc. En otras modalidades, la actividad es debida a una asparaginil-hidroxilaea de HIF, tal como por ejemplo, incluyendo, pero no limitada a, FIH. Un compueeto preferido de la invención ee un compueeto que inhibe la actividad de prolil-hidroxilaea de HIF. La inhibición puede ser directa o indirecta, puede ser competitiva o no competitiva, etc. En un aspecto, un compuesto de la invención es cualquier compuesto que inhiba o de otro modo module la actividad de una enzima 2-oxoglutarato-dioxigenasa. Las enzimas 2-oxoglutarato-dioxigenasa incluyen, pero no están limitadas a, enzimas hidroxilasae . Las enzimas hidroxilasas hidroxilan loe residuos suetrato objetivo, e incluyen por ejemplo, prolil-, lieil-, aeparaginil- (aeparagil-, aepartil-) hidroxilaeae, etc. Las hidroxilasas son algunas veces descritas por el sustrato objetivo, por ejemplo, hidroxilasas de HIF, hidroxilasas de procolágeno, etc., y/o por los residuos diana dentro del sustrato, por ejemplo, prolil-hidroxilasae, lieil-hidroxilaeae, etc., o por ejemplo, por la prolil-hidroxilaeas de HIF, prolil-hidroxilasas de procolágeno, etc. Las enzimae 2-oxoglutarato-dioxigenaea representativa incluyen, pero no están limitadas a, hidroxilasae de HIF, incluyendo prolil-hidroxilasas de HIF, por ejemplo, EGLNl, EGLN2, y EGLN3 , asparaginil-hidroxilaeae de HIF, por ejemplo, el factor inhibitorio de HIF (FIH) , etc.; hidroxilasas de procolágeno, por ejemplo, lisil-hidroxilasas de procolágeno, prolil-hidroxilaeas de procolágeno, por ejemplo, prolil-3-hidroxilasa de procolágeno, prolil-4-hidroxilasa a(I) y a(II) de procolágeno, etc.; 7-hidroxilasa de timina; aspartil- (aeparaginil-) ß-hidroxilaea; e-N-trimetilisin-hidroxilasa; ?-butirobetaina-hidroxilaea, etc. Aunque la actividad enzimática puede incluir cualquier actividad aeociada con cualquier 2-oxoglutarato-dioxigenasa, la hidroxilación de los residuoe de aminoácidoe dentro de un suetrato ee específicamente contemplada. Aunque la hidroxilación de los residuoe de prolina, y/o aeparagina dentro de un sustrato es específicamente incluida, es también contemplada la hidroxilación de otros aminoácidos. En un aspecto, un compuesto de la invención que muestra actividad inhibitoria hacia una o más enzimas 2-oxoglutarato-dioxigenasa puede también mostrar actividad inhibitoria hacia una o más enzimae de 2-oxoglutarato-dioxigenasa adicionales, por ejemplo, un compuesto que inhibe la actividad de la hidroxilasa de HIF puede inhibir adicionalmente la actividad de una prolil-hidroxilasa de colágeno, un compuesto que inhibe la actividad de una prolil-hidroxilasa de HIF, puede inhibir adicionalmente la actividad de la asparaginil-hidroxilaea de HIF, etc. En algunos aspectoe, los compuestoe de la preeente invención incluyen, por ejemplo, miméticoe estructurales de 2-oxoglutarato. Tales compuestos pueden inhibir el miembro de la familia de enzimas 2-oxoglutarato-dioxigenasa, objetivo, competitivamente con respecto a 2-oxoglutarato y no competitivamente con respecto al hierro. (Majamaa et al. (1984) Eur J Biochem 138:239-245; and Majamaa et al. Biochem J 229:127-133.) . En ciertas modalidades, un compuesto de la preeente invención ee un compueeto de la Fórmula I . En modalidadee particularee, el mimético de 2-oxoglutarato ee una piridin-2- carboxamida que incluye, pero no está limitada a, los compuestos de la Fórmula I. En modalidades particulares, el mimético de 2-oxoglutarato ee una quinolin-2-carboxamida que incluye, pero no está limitada a, los compuestos de la Fórmula la. En otras modalidades, el mimético de 2-oxoglutarato es una isoquinolin-3-carboxamida que incluye, pero no está limitada a, los compuestoe de la Fórmula Ib. En modalidades adicionales, el mimético de 2-oxoglutarato es una cinolin-3-carboxamida que incluye, pero no está limitada a, los compuestoe de la Fórmula le, o es una beta-carbolin-3-carboxamida que incluye, pero no está limitada a los compuestos de la Fórmula Id. Como se estableció anteriormente, en ciertas modalidades, un compuesto de la presente invención ee un compuesto de la Fórmula I en donde A es 1,2-arilideno, 1, 3-arilideno, 1, 4-arilideno; o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aikoxi de 1 a 6 átomos de carbono, - O- [CH2]x-CfH(2f+?-g)Halg, fluoroalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, fluoroalqueniloxi de 1 a 8 átomos de carbono, fluoroalquiniloxi de 1 a 8 átomos de carbono, -0CF2C1, -0CF2-CHFC1; (C?-C6) -alquilmercapto, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomoe de carbono, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, N,N-di-alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo, bencilo, fenoxi, benciloxi, anilino, N-metilanilino, fenilmercapto, fenilsulfonilo, fenilsulfinilo, eulfamoilo, N-alquilsulfamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, N,N-di-alquilsulfamoilo de 1 a 4 átomos de carbono; o por un ariloxi de 6 a 12 átomos de carbono sustituido, aralquiloxi de 7 a 11 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, un radical aralquilo de 7 a 11 átomos de carbono, que posee en la porción arilo uno a cinco sustituyentee idénticoe o diferentee seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -0- [CH2]?-CfH(2f+1-g)Halg, -0CF2C1, -0-CF2-CHFCl , alquilmercapto de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, N,N-di-alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, sulfamoilo, N-alquileulfamoilo de 1 a 4 átomoe de carbono, N,N-di-alquilsulfamoilo de 1 a 4 átomos de carbono; o en donde A es -CR5R6 y R5 y R6 son cada independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, arilo, o un sustituyente del átomo de carbono a de un a-aminoácido, en donde el aminoácido es un L-aminoácido natural o eu ieómero D; ee -C02H, -NH2, -NHS02CF3, tetrazolilo, imidazolilo, 3-hidroxiieoxazolilo, -CONHCOR'", -CONHSOR'" , CONHS02R'", en donde R'" es arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, opcionalmente monosustituido por arilo de 6 a 12 átomos de carbono, heteroarilo, OH, SH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, sulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, sulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, Cl, Br, F, I, N02, -COOH, alcoxicarbonilo de 2 a 5 átomos de carbono, NH2, mono- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono)- amino, di- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -amino, o perfluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o en donde B es un radical carboxilo C02-G, donde G ee un radical de un alcohol G-OH en el cual G ee eelecciona del radical alquilo de 1 a 20 átomoe de carbono, el radical cicloalquilo de 3 a 8 átomoe de carbono, el radical alquenilo de 2 a 20 átomoe de carbono, el radical cicloalquenilo de de 3 a 8 átomoe de carbono, el radical retinilo, el radical alquinilo de 2 a 20 átomos de carbono, el radical, alqueninilo de 4 a 20 átomos de carbono, donde los radicales alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, y alqueninilo contienen uno o más enlaces múltiples; el radical (carbocíclico de 6 a 16 átomos de carbono) -arilo, el radical (carbocíclico de 7 a 16 átomoe de carbono) -aralquilo, el radical heteroarilo, el radical heteroaralquilo, en donde un radical heteroarilo o la porción heteroarilo de un radical heteroaralquilo contiene 5 ó 6 átomos en el anillo; y en donde los radicales definidos para G están sustituidos con uno o más de hidroxilo, halógeno, ciano, trifluorometilo, nitro, carboxilo, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono) -alquilo, (alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono), ariloxi de 6 a 12 átomos de carbono, aralquiloxi de 7 a 16 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -0- [CH2]x-CfH(2f+?.g)-Fg, -0CF2C1, -0CF2-CHFC1, alquilcarbonilo de 1 a 12 átomos de carbono, cicloalquilcarbonilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilcarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, aralquilcarbonilo de 7 a 16 átomos de carbono, cinamoilo, alquenilcarbonilo de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilcarbonilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 12 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono) - (alcoxicarbonilo de 1 a 12 átomos de carbono) , ariloxicarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, aralcoxicarbonilo de 7 a 16 átomos de carbono, cicloalcoxicarbonilo de 3 a 8 átomos de carbono, alqueniloxicarbonilo de 2 a 12 átomos de carbono, alquiniloxicarbonilo de 2 a 12 átomos de carbono, aciloxi, alcoxicarboniloxi de 1 a 12 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono) - (alcoxicarboniloxi de 1 a 12 átomoe de carbono) , ariloxicarboniloxi de 6 a 12 átomos de carbono, aralquiloxicarboniloxi de 7 a 16 átomos de carbono, cicloalcoxicarboniloxi de 3 a 8 átomos de carbono, alqueniloxicarboniloxi de 2 a 12 átomoe de carbono, alquiniloxicarboniloxi de 2 a 12 átomos de carbono, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo de 1 a 12 átomos de carbono, N,N-di-alquilcarbamoilo de 1 a 12 átomos de carbono, N- (cicloalquil de de 3 a 8 átomos de carbono) -carbamoilo, N-arilcarbamoilo de 6 a 16 átomos de carbono, N-aralquilcarbamoilo de 7 a 16 átomos de carbono, N-(alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -N- (arilcarbamoilo de 6 a 16 átomos de carbono), N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -N- (aralquilcarbamoilo de 7 a 16 átomos de carbono), N- ( (alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono) - (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -carbamoilo, N- ( (ariloxi de 6 a 12 átomos de carbono) - (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -carbamoilo, N- ( (aralquiloxi de 7 a 16 átomos de carbono) - (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -carbamoilo, N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -N- ( (alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono) - (alquil de 1 a 10 átomoe de carbono) -carbamoilo, N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -N- ( (ariloxi de 6 a 16 átomoe de carbono) - (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -carbamoilo, N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -N- ( (aralquiloxi de 7 a 16 átomos de carbono) - (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -carbamoilo, carbamoiloxi, N- (alquilcarbamoiloxi de 1 a 12 átomos de carbono, N,N-di-alquilcarbamoiloxi de 1 a 12 átomos de carbono, N—cicloalquilcarbamoiloxi de 3 a 8 átomos de carbono, N-arilcarbamoiloxi de 6 a 12 átomos de carbono, N-aralquilcarbamoiloxi de 7 a 16 átomos de carbono, N-(alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -N-arilcarbamoiloxi de 6 a 12 átomos de carbono, N (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -N- (aralquilcarbamoiloxi de 7 a 16 átomos de carbono), N- ( (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -carbamoiloxi, N- ( (ariloxi de 6 a 12 átomos de carbono) - (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -carbamoiloxi, N- ( (aralquiloxi de 7 a 16 átomos de carbono) - (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -carbamoiloxi, N- (alquil de 1 a 10 átomoe de carbono) -N- ( (alcoxi de 1 a 10 átomoe de carbono) - (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -carbamoiloxi, N- (alquil de 1 a 10 átomoe de carbono) -N- ( (ariloxi de 6 a 12 átomoe de carbono) - (alquil de 1 a 10 átomoe de carbono) -carbamoiloxi, N- (alquil de 1 a 10 átomoe de carbono) -N- ( (aralquiloxi de 7 a 16 átomoe de carbono) - (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -carbamoiloxi, amino, alquilamino de 1 a 12 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 12 átomoe de carbono, cicloalquilamino de 3 a 8 átomos de carbono, alquenilamino de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilamino de 2 a 12 átomos de carbono, N-arilamino de 6 a 12 átomos de carbono, N-aralquilamino de 3 a 11 átomos de carbono, N-alquil-aralquilamino, N-alquil-arilamino, alcoxiamino de 1 a 12 átomos de carbono, {alcoxi de 1 a 12 átomoe de carbono) -N- (alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono), alquilcarbonilamino de 1 a 12 átomos de carbono, cicloalquilcarbonilamino de 3 a 8 átomos de carbono, arilcarbonilamino de 6 a 12 átomos de carbono, aralquilcarbonilamino de 7 a 16 átomos de carbono, (alquilcarbonil de 1 a 12 átomos de carbono) -N-(alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono) , (cicloalquilcarbonil de 3 a 8 átomos de carbono) -N-(alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono) , (arilcarbonil de 6 a 12 átomos de carbono) -N- (alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono) , (aralquilcarbonil de 7 a 11 átomos de carbono) -N- (alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono), (alquilcarbonilamino de 1 a 12 átomos de carbono) -(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono) , (cicloalquilcarbonilamino de 3 a 8 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 8 átomoe de carbono, (arilcarbonilamino de 6 a 12 átomoe) - (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono), (aralquilcarbonilamino de 7 a 12 átomos de carbono) -(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono) , (amino de 1 a 10 átomos de carbono) -alquilo, N- (alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), N,N-di- (alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 10 átomos de carbono) , (cicloalquilamino de de 3 a 8 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 10 átomos de carbono) , alquilmercapto de 1 a 12 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 12 átomos de carbono, arilmercapto de 6 a 16 átomos de carbono, arilsulfinilo de 6 a 16 átomos de carbono, ariisulfonilo de 6 a 12 átomos de carbono, aralquilmercapto de 7 a 16 átomos de carbono, aralquilsulfinilo de 7 a 16 átomoe de carbono, aralquileulfonilo de 7 a 16 átomos de carbono, sulfamoilo, N-alquileulfamoilo de 1 a 10 átomos de carbono, N,N-di-alquileulfamoilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilsulfamoilo de 3 a 8 átomoe de carbono, N-alquilsulfamoilo de 6 a 12 átomos de carbono, N-aralquilsulfamoilo de 7 a 16 átomos de carbono, N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -N- (arilsulfamoilo de 6 a 12 átomos de carbono), N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -N- (aralquilsulfamoilo de 7 a 16 átomos de carbono) , alquilsulfonamido de 1 a 10 átomos de carbono, N- ( (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) - (alquilsulfonamido de 1 a 10 átomos de carbono) , aralquilsulfonamido de 7 a 16 átomos de carbono, o N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) - (aralquilsulfonamido de 7 a 16 átomos de carbono) ; en donde los radicales que son arilo o contienen una porción arilo, pueden estar sustituidos sobre el arilo con uno a cinco radicalee idénticoe o diferentee hidroxilo, halógeno, ciano, trifluorometilo, nitro, carboxilo, alquilo de 1 a 12 átomoe de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomoe de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 12 átomos de carbono) , (alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono), ariloxi de 6 a 12 átomos de carbono, aralquiloxi de 7 a 16 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 12 átomos de carbono, (cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono) -carbonilo, arilcarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, aralquilcarbonilo de 7 a 16 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 12 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono) -(alcoxicarbonilo de 1 a 12 átomos de carbono) , ariloxicarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, aralcoxicarbonilo de 7 a 16 átomos de carbono, cicloalcoxicarbonilo de 3 a 8 átomos de carbono, alqueniloxicarbonilo de 2 a 12 átomos de carbono, alquiniloxicarbonilo de 2 a 12 átomos de carbono, alquilcarboniloxi de 1 a 12 átomos de carbono, cicloalquilcarboniloxi de 3 a 8 átomos de carbono, arilcarboniloxi de 6 a 12 átomos de carbono, aralquilcarboniloxi de 7 a 16 átomos de carbono, cinamoiloxi, alquenilcarboniloxi de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilcarboniloxi de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxicarboniloxi de 1 a 12 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono) - (alcoxicarboniloxi de 1 a 12 átomos de carbono) , ariloxicarboniloxi de 6 a 12 átomos de carbono, aralquiloxicarboniloxi de 7 a 16 átomos de carbono, cicloalcoxicarboniloxi de 3 a 8 átomos de carbono, alqueniloxicarboniloxi de 2 a 12 átomos de carbono, alquiniloxicarboniloxi de 2 a 12 átomoe de carbono, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo de 1 a 12 átomos de carbono, N,N-di-alquilcarbamoilo de 1 a 12 átomos de carbono, N-cicloalquilcarbamoilo de 3 a 8 átomos de carbono, N-arilcarbamoilo de 6 a 12 átomoe de carbono, N-aralquilcarbamoilo de 7 a 16 átomos de carbono, N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -N- (arilcarbamoilo de 6 a 12 átomos de carbono), N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -N- (aralquilcarbamoilo de 7 a 16 átomos de carbono), N- ( (alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono) - (alquil de 1 a 10 átomoe de carbono) -carbamoilo, N- ( (ariloxi de 6 a 12 átomoe de carbono) - (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -carbamoilo, N- ( (aralquiloxi de 7 a 16 átomos de carbono) - (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -carbamoilo, N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -N- ( (alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono) - (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -carbamoilo, N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -N- ( (ariloxi de 6 a 12 átomos de carbono) - (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -carbamoilo, N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -N- ( (aralquiloxi de 1 a 16 átomos de carbono) - (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -carbamoilo, carbamoiloxi, N-alquilcarbamoiloxi de 1 a 12 átomos de carbono, N,N-di-alquilcarbamoiloxi de 1 a 12 átomos de carbono, N-cicloalquilcarbamoiloxi de 3 a 8 átomos de carbono, N-arilcarbamoiloxi de 6 a 12 átomos de carbono, N-aralquilcarbamoiloxi de 7 a 16 átomos de carbono, N-(alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -N- (arilcarbamoiloxi de 6 a 12 átomos de carbono), N(alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -N- (aralquilcarbamoiloxi de 7 a 16 átomos de carbono), N- ( (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -carbamoiloxi, N- ( (ariloxi de 6 a 12 átomos de carbono) -(alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -carbamoiloxi, N- ( (aralquiloxi de 7 a 16 átomoe de carbono) - (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -carbamoiloxi, N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -N- ( (alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono) - (alquil de 1 a 10 átomoe de carbono) -carbamoiloxi, N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -N- ( (ariloxi de 6 a 12 átomos de carbono) - (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -carbamoiloxi, N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -N- (aralquiloxi de 7 a 16 átomos de carbono) - (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -carbamoiloxi, amino, alquilamino de 1 a 12 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 12 átomos de carbono, cicloalquilamino de 3 a 8 átomos de carbono, alquenilamino de 3 a 12 átomos de carbono, alquinilamino de 3 a 12 átomos de carbono, N-arilamino de 6 a 12 átomos de carbono, N-aralquilamino de 7 a 11 átomos de carbono, N-alquilaralquilamino, N-alquil-arilamino, alcoxiamino de 1 a 12 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono) -N- (alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono), alquilcarbonilamino de 1 a 12 átomos de carbono, cicloalquilcarbonilamino de 3 a 8 átomos de carbono, arilcarbonilamino de 6 a 12 átomos de carbono, alquilcarbonilamino de 7 a 16 átomos de carbono, (alquilcarbonil de 1 a 12 átomoe de carbono) -N-(alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono) , (cicloalquilcarbonil de 3 a 8 átomoe de carbono) -N- (alquilamino de a 10 átomoe de carbono) , (arilcarbonil de 6 a 12 átomoe de carbono) -N- (alquilamino de 1 a 10 átomoe de carbono) , (aralquilcarbonil de 7 a 11 átomoe de carbono) -N- (alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono), (alquilcarbonilamino de 1 a 12 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono) , (cicloalquilcarbonilamino de 3 a 8 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono) , (arilcarbonilamino de 6 a 12 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono) , (aralquilcarbonilamino de 7 a 16 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono), aminoalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, N- (alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), N,N-di- (alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono) - (alquilo de a 10 átomos de carbono), (cicloalquilamino de 3 a 8 átomos de carbono )- (alquilo de 1 a 10 átomos de carbono) , alquilmercapto de 1 a 12 átomos de carbono, alquileulfinilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquileulfonilo de 1 a 12 átomoe de carbono, arilmercapto de 6 a 12 átomos de carbono, arilsulfinilo de 6 a 12 átomos de carbono, arileulfonilo de 6 a 12 átomoe de carbono, aralquilmercapto de 7 a 16 átomos de carbono, aralquilsulfinilo de 7 a 16 átomos de carbono, o aralquilsulfonilo de 7 a 16 átomos de carbono; X es oxígeno o azufre; Q es O, S, NR1, o un enlace; donde, si Q ee un enlace, R4 ee halógeno, nitrilo, o trifluorometilo; o donde, ei Q ee O, S, o NR', R4 es hidrógeno, el radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, el radical alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, el radical alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, en donde el radical alquenilo o alquinilo contiene uno o dos enlaces múltiples C-C; el radical fluoroalquilo no sustituido de la fórmula [CH2]x-CfH(2f+?-g)-Fg, el radical (alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), el radical (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), el radical arilo, el radical heteroarilo, el radical aralquilo de 7 a 11 átomos de carbono, o un radical de la Fórmula Z -[CH2]v-[0]w-[CH2]rE (Z) donde E ee un radical heteroarilo, un radical cicloalquilo de 3 a 8 átomoe de carbono, o un radical fenilo de la Fórmula F v ee 0-6, w ee 0 ó 1, t ee 0-3, y R7, R8, R9, R10, y R11 eon idénticos o diferentes y son hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -0- [CH2]x-CfH{2f+?g}Fg, -0CF2-C1, -0-CF2-CHFCl, alquilmercapto de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 6 a átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) , (alcoxi de 1 a 6 átomoe de carbono) - (alquilo de 1 a 6 átomoe de carbono), alquileulfinilo de 1 a 6 átomoe de carbono, alquileulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo de 1 a 8 átomos de carbono, N,N-di-alquilcarbamoilo de 1 a 8 átomos de carbono, o aralquilcarbamoilo de 7 a 11 átomos de carbono, opcionalmente suetituido con fluoro, cloro, bromo trifluorometilo, alcoxi de 1 a 6 átomoe de carbono, N-cicloalquilcarbamoilo de 3 a 8 átomos de carbono, N- (cicloalquil de 3 a 8 átomoe de carbono) - (alquilcarbamoil de 1 a 4 átomoe de carbono) , alquilcarboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, fenoxi, benciloxi, NRYRZ en donde R? y Rz son independientemente seleccionadoe de hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomoe de carbono, (alcoxi de 1 a 8 átomoe de carbono) - (alquilo de 1 a 8 átomoe de carbono) , (aralcoxi de 7 a 12 átomoe de carbono) - (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono), (ariloxi de 6 a 12 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono) , cicloalquilo de 3 a 10 átomoe de carbono, alquenilo de 3 a 12 átomoe de carbono, alquinilo de 3 a 12 átomoe de carbono, arilo de 6 a 12 átomoe de carbono, aralquilo de 7 a 11 átomoe de carbono, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, aralcoxi de 7 a 12 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 12 átomoe de carbono, cicloalquilcarbonilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilcarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, aralquilcarbonilo de 7 a 16 átomos de carbono; o además en donde Ry y Rz conjuntamente son -[CH2]h , en el cual un grupo CH2 es reemplazado por 0, S, N- (alquilcarbonilimino de 1 a 4 átomos de carbono), o N- (alcoxicarbonilimino de 1 a 4 átomos de carbono) ; fenilmercapto, fenilsulfonilo, fenilsulfinilo, sulfamoilo, N- (al-quilsulfamoilo de 1 a 8 átomoe de carbono), o N,N-di- (alquilsulfamoilo de 1 a 8 átomos de carbono) ; o alternativamente R7 y R8, R8 y R9, R9 y R10, o R10 y R11, conjuntamente son una cadena seleccionada de -[CH2]n- o -CH=CH-CH=CH- , donde un grupo CH2 de la cadena eetá opcionalmente reemplazado con 0, S, SO, S02, o NRY; y n ee 3, 4, ó 5; y si E es un radical heteroarilo, el radical puede tener 1-3 sustituyentes seleccionadoe de aquelloe definidoe para R7-R11, o si E es un radical cicloalquilo, el radical puede poseer un sustituyente seleccionado de aquellos definidos para R7-R1:L; o donde, si Q es NR', R4 es alternativamente R", donde R' y R" son idénticoe o diferentes y son hidrógeno, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 11 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), (aralcoxi de 7 a 12 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono) , (ariloxi de 6 a 12 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono), alquilcarbonilo de 1 a 10 átomos de carbono, o aralquilcarbonilo de 7 a 16 átomos de carbono opcionalmente suetituido, o arilcarbonilo de 6 a 12 átomoe de carbono opcionalmente eustituido; o R' y R" conjuntamente son -[CH2]h, en el cual un grupo CH2 puede ser remplazado por O, S, N-acilimino, o N- (alcoxicarbonilimino de 1 a 10 átomos de carbono) , y h es 3 a 7. Y es N o CR3; R1, R2 y R3 son idénticos o diferentes y son hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, trifluorometilo, nitro, carboxilo, alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, (cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 12 átomos de carbono) , cicloalcoxi de 3 a 8 átomos de carbono, (cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono) , (cicloalquiloxi de 3 a 8 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 12 átomos de carbono), (cicloalquiloxi de 3 a 8 átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono) , (cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono) - (alquil de 1 a 8 átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) , (cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , (cicloalquiloxi de 3 a 8 átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , (cicloalquiloxi de 3 a 8 átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono) -(alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono) , arilo de 6 a 12 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono, aralquenilo de 7 a 16 átomos de carbono, aralquinilo de 7 a' 16 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 20 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 20 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 20 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 20 átomos de carbono, retiniloxi, (alcoxi de 1 a 20 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 12 átomoe de carbono) , (alcoxi de 1 a 12 átomoe de carbono) - (alcoxi de 1 a 12 átomoe de carbono), (alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono), ariloxi de 6 a 12 átomos de carbono, aralquiloxi de 7 a 16 átomos de carbono, (ariloxi de 6 a 12 átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) , (aralcoxi de 7 a 16 átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono), hidroxialquilo de 1 a 16 átomos de carbono, (ariloxi de 6 a 16 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono), (aralcoxi de 7 a 16 átomoe de carbono) - (alquilo de 1 a 8 átomoe de carbono) , (ariloxi de 6 a 12 átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono) -(alquilo de 1 a 6 átomoe de carbono) , (aralquiloxi de 7 a 12 átomoe de carbono) - (alcoxi de 1 a 8 átomoe de carbono) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (alqueniloxi de 2 a 20 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , (alquiniloxi de 2 a 20 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), retiniloxi- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -O-[CH2]?CfH(2f+?.g)Fg, -0CF2C1, -OCF2-CHFCI, alquilcarbonilo de 1 a 20 átomos de carbono, cicloalquilcarbonilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilcarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, aralqui1carbonilo de 7 a 16 átomos de carbono, cinamoilo, alquenilcarbonilo de 2 a 20 átomos de carbono, alquinilcarbonilo de 2 a 20 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 20 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono) - (alcoxicarbonilo de 1 a 12 átomos de carbono) , ariloxicarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, aralcoxicarbonilo de 7 a 16 átomos de carbono, cicloalcoxicarbonilo de 3 a 18 átomos de carbono, alqueniloxicarbonilo de 2 a 20 átomos de carbono, retiniloxicarbonilo, alquiniloxicarbonilo de 2 a 20 átomos de carbono, (ariloxi de 6 a 12 átomos de carbono) - (alcoxicarbonilo de 1 a 16 átomos de carbono) , (aralcoxi 7 a 16 átomos de carbono) - (alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono) , (cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono) - (alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono), (cicloalcoxi de 3 a 8 átomos de carbono) - (alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono) , alquilcarboniloxi de 1 a 12 átomos de carbono, cicloalquilcarboniloxi de 3 a 8 átomos de carbono, arilcarboniloxi de 6 a 12 átomos de carbono, aralquilcarboniloxi de 7 a 16 átomos de carbono, cinamoiloxi, alquenilcarboniloxi de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilcarboniloxi de 2 a 12 átomoe de carbono, alcoxicarboniloxi de 1 a 12 átomoe de carbono, (alcoxi 1 a 12 átomos de carbono) - (alcoxicarboniloxi de 1 a 12 átomos de carbono) , ariloxicarboniloxi de 6 a 12 átomos de carbono, aralquiloxicarboniloxi de 7 a 16 átomos de carbono, cicloalcoxicarboniloxi de 3 a 8 átomos de carbono, alqueniloxicarboniloxi de 2 a 12 átomos de carbono, alquiniloxicarboniloxi de 2 a 12 átomos de carbono, carbamoilo, N- (alquilcarbamoilo de 1 a 12 átomos de carbono), N,N-di- {alquilcarbamoilo de 1 a 12 átomos de carbono), N- (cicloalquilcarbamoilo de 3 a 8 átomoe de carbono), N,N-diciclo- (alquilcarbamoilo de 3 a 8 átomos de carbono), N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -N- (cicloalquilcarbamoilo de 3 a 8 átomos de carbono) , N- ( (cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono) - (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) -carbamoilo, N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) -N- ( {cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono) - (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) -carbamoilo, N- {+) -deshidroabietilcarbamoilo, N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) -N- (+) -deshidroabietilcarbamoilo, N-arilcarbamoilo de 6 a 12 átomos de carbono, N-aralquilcarbamoilo de 7 a 16 átomoe de carbono, N- {alquil de 1 a 10 átomoe de carbono) -N- (arilcarbamoilo de 6 a 16 átomoe de carbono), N- (alquil de 1 a 10 átomoe de carbono) -N- (aralquilcarbamoilo de 7 a 16 átomos de carbono), N- ( {alcoxi de 1 a 18 átomos de carbono) - (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -carbamoilo, N- ( (ariloxi de 6 a 16 átomos de carbono) - (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -carbamoilo, N- ( (aralquiloxi de 7 a 16 átomos de carbono) - (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -carbamoilo, N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -N- ( (alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono) - (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -carbamoilo, N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -N- (ariloxi de 6 a 12 átomos de carbono) - (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -carbamoilo, N- {alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -N- (aralquiloxi de 7 a 16 átomos de carbono) - (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -carbamoilo; C0N(CH2) / en el cual un grupo CH2 puede ser reemplazado por 0, S, N- (alquilimino de 1 a 8 átomos de carbono), N- (cicloalquilimino de 3 a 8 átomos de carbono) , N- (cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono) - (alquilimino de 1 a 4 átomos de carbono), N-(arilimino de 6 a 12 átomos de carbono), N-{aralquilimino de 7 a 16 átomos de carbono), N- (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) - (alquilimino de 1 a 6 átomos de carbono), y es de 3 a 7; un radical carbamoilo de la Fórmula R en la cual Rx y Rv son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, arilo, o el sustituyente de un carbono a de un a-aminoácido, al cual pertenecen los L- y D-aminoácidos, s es 1-5, T es OH, o NR*R**, y R*, R** y R*** son idénticos o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 11 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, (+) -deshidroabietilo, (alcoxi de 1 a 8 átomoe de carbono) - (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono), (aralcoxi de 7 a 12 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono) , (ariloxi de 6 a 12 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono), alcano hilo de 1 a 10 átomos de carbono, aralcanoilo de 7 a 16 átomos de carbono opcionalmente sustituido, aroilo de 6 a 12 atoraos de carbono opcionalmente suetituido; o R* y R** conjuntamente eon -[CH]h, en el cual un grupo CH2 puede eer reemplazado por 0, S, SO, S02, N-acilamino, N- (alcoxicarbonilimino de 1 a 10 átomoe de carbono) , N- (alquilimino de 1 a 8 atoraos de carbono) , N- (cicloalquilimino de 3 a 8 átomos de carbono) , N- (cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono) - (alquilimino de 1 a 4 átomoe de carbono), N-(arilimino de 6 a 12 átomoe de carbono), N- (aralqui1imino de 7 a 16 átomos de carbono), N- (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) - (alquilimino de 1 a 6 átomos de carbono), y h es de 3 a 7; carbamoiloxi, N- (alquilcarbamoiloxi de 1 a 12 átomos de carbono), N,N-di- (alquilcarbamoiloxi de 1 a 12 átomos de carbono), N- (cicloalquilcarbamoiloxi de 3 a 8 átomos de carbono), N- (arilcarbamoiloxi de 6 a 12 átomos de carbono), N- (aralqui1carbamoiloxi de 7 a 16 átomos de carbono), N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -N- (arilcarbamoiloxi de 6 a 12 átomos de carbono), N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -N- (aralquilcarbamoiloxi de 7 a 16 átomos de carbono), N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -carbamoiloxi, N- (ariloxi de 6 a 12 átomos de carbono) - (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) - carbamoiloxi, N- (aralquiloxi de 7 a 16 átomos de carbono) - (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -carbamoiloxi, N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -N-(alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono) - (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -carbamoiloxi, N- (alquil de 1 a 10 átomoe de carbono) -N- (ariloxi de 6 a 12 átomos de carbono) - (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -carbamoiloxi, N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -N-(aralquiloxi de 7 a 16 átomos de carbono) - (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -carbamoiloxiamino, alquilamino de 1 a 12 átomos de carbono, di- (alquilamino de 1 a 12 átomos de carbono) , cicloalquilamino de 3 a 8 átomos de carbono, alquenilamino de 3 a 12 átomos de carbono, alquinilamino de 3 a 12 átomos de carbono, N- (arilamino de 6 a 12 átomos de carbono), N- (aralquilamino de 7 a 11 átomos de carbono) , N-alquil-aralquilamino, N-alquil-arilamino, alcoxiamino de 1 a 12 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono) -N- (alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono) , alcanoilamino de 1 a 12 átomos de carbono, cicloalcanoilamino de 3 a 8 átomos de carbono, aroilamino de 6 a 12 átomos de carbono, aralcanoilamino de 7 a 16 átomos de carbono, (alcanoil de 1 a 12 átomoe de carbono) -N- (alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono), (cicloalcanoil de 3 a 8 átomos de carbono) -N- (alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono) , (aroil de 6 a 12 átomos de carbono) -N- (alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono), (aralcanoil de 7 a 11 átomos de carbono) -N- (alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono) , (alcanoilamino de 1 a 12 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono), (cicloalcanoilamino de 3 a 8 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono) , (aroilamino de 6 a 12 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono), (aralcanoilamino de 7 a 16 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono) , amino- (alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), N- (alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono) -(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), N,N-di (alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), (cicloalquilamino de 3 a 8 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 10 átomos de carbono) , alquilmercapto de 1 a 20 átomos de carbono, alquileulfinilo de 1 a 20 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 20 átomos de carbono, arilmercapto de 6 a 12 átomos de carbono, arilsulfinilo de 6 a 12 átomos de carbono, ariisulfonilo de 6 a 12 átomos de carbono, aralquilmercapto de 7 a 16 átomos de carbono, aralquilsulfinilo de 7 a 16 átomos de carbono, aralquilsulfonilo de 7 a 16 átomos de carbono, (alquilmercapto de 1 a 12 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , (alquilsulfinil de 1 a 12 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (alquilsulfonil de 1 a 12 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , (arilmercapto de 6 a 12 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 6 átomoe de carbono), (arileulfinil de 6 a 12 átomoe de carbono) - (alquilo de 1 a 6 átomoe de carbono) , (arilsulfonil de 6 a 12 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (aralquilmercapto de 7 a 16 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , (aralquilsulfinil de 7 a 16 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (aralquilsulfonil de 7 a 16 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , sulfamoil, N-(alquilsulfamoilo de 1 a 10 átomos de carbono) , N,N-di-(alquilsulfamoilo de 1 a 10 átomos de carbono) , cicloalquilsulfamoilo de 3 a 8 átomoe de carbono, N-(arileulfamoilo de 6 a 12 átomos de carbono) , N-(aralquilsulfaraoilo de 7 a 16 átomos de carbono) , N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -N- (arilsulfamoilo de 6 a 12 átomos de carbono), N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -N- (aralquilsulfamoilo de 7 a 16 átomoe de carbono) , alquileulfonamido de 1 a 10 átomoe de carbono, N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) - (alquilsulfonamido de 1 a 10 átomos de carbono) , aralquilsulfonamido de 7 a 16 átomos de carbono, y N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) - (aralquilsulfonamido de 7 a 16 átomos de carbono) ; donde un radical arilo puede estar suetituido con 1 a 5 sustituyentee seleccionados de hidroxilo, halógeno, ciano, trifluorometilo, nitro, carboxilo, alquilo de 2 a 16 átomoe de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomoe de carbono, (cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 12 átomos de carbono), cicloalcoxi de 3 a 8 átomos de carbono, (cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono), (cicloalquiloxi de 3 a 8 átomos de carbono) -(alquilo de 1 a 12 átomos de carbono) , (cicloalquiloxi de 3 a 8 átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 12 átomoe de carbono), (cicloalquil de 3 a 8 átomoe de carbono) -(alquil de 1 a 8 átomoe de carbono) - (alcoxi de 1 a 6 átomoe de carbono) , (cicloalquil de 3 a 8 átomoe de carbono) - (alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , (cicloalquiloxi de 3 a 8 átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 8 átomoe de carbono) - (alquilo de 1 a 6 átomoe de carbono) , (cicloalcoxi de 3 a 8 átomoe de carbono) - (alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono) , arilo de 6 a 12 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 16 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 16 átomos de carbono, alqueniloxi de 1 a 16 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 12 átomoe de carbono), (alcoxi de 1 a 12 átomoe de carbono) - (alcoxi de 1 a 12 átomoe de carbono) , (alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono) , ariloxi de 6 a 12 átomos de carbono, aralquiloxi de 7 a 16 átomos de carbono, (ariloxi de 6 a 12 átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) , (aralcoxi de 7 a 16 átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono), hidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, (ariloxi de 6 a 16 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 8 átomoe de carbono), (aralcoxi de 7 a 16 átomoe de carbono) -(alquil de 1 a 8 átomoe de carbono) , (ariloxi de 6 a 12 átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , (aralquiloxi de 7 a 12 átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -0- [CH2]xCfH(2f+?-g)Fg, -OCF2Cl, -0CF2-CHFC1, (C1-C12) -alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilcarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, aralquilcarbonilo de 7 a 16 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 12 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono) - (alcoxicarbonilo de 1 a 12 átomos de carbono) , ariloxicarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, aralcoxicarbonilo de 7 a 16 átomos de carbono, cicloalcoxicarbonilo de 3 a 8 átomos de carbono, alqueniloxicarbonilo de 2 a 12 átomos de carbono, alquiniloxicarbonilo de 2 a 12 átomos de carbono, (ariloxi de 6 a 12 átomos de carbono) - (alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono) , (aralcoxi de 7 a 16 átomoe de carbono) - (alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomoe de carbono), (cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono) - (alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono) , (cicloalcoxi de 3 a 8 átomos de carbono) - (alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono), alquilcarboniloxi de 1 a 12 átomoe de carbono, cicloalquilcarboniloxi de 3 a 8 átomos de carbono, arilcarboniloxi de 6 a 12 átomos de carbono, aralqui1carboniloxi de 7 a 16 átomos de carbono, cinamoiloxi, alquenilcarboniloxi de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilcarboniloxi de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxicarboniloxi de 1 a 12 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono) - (alcoxicarboniloxi de 1 a 12 átomos de carbono) , (ariloxicarboniloxi de 6 a 12 átomos de carbono) , aralquiloxicarboniloxi de 7 a 16 átomos de carbono, cicloalcoxicarboniloxi de 3 a 8 átomos de carbono, alqueniloxicarboniloxi de 2 a 12 átomos de carbono, alquiniloxicarboniloxi de 2 a 12 átomos de carbono, carbamoilo, N- (alquilcarbamoilo de 1 a 12 átomos de carbono), N,N-di (alquilcarbamoilo de 1 a 12 átomos de carbono), N- (cicloalquilcarbamoilo de 3 a 8 átomos de carbono), N,N-diciclo- (alquilcarbamoilo de 3 a 8 átomos de carbono), N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -N-(cicloalquilcarbamoilo de 3 a 8 átomos de carbono) , N-(cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono) - (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) carbamoilo, N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) -N- (cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono) -(alquil de 1 a 6 átomos de carbono) carbamoilo, N-(+)-deehidroabietilcarbamoilo, N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) -N- (+) -deshidroabietilcarbamoilo, N- (arilcarbamoilo de 6 a 12 átomos de carbono) , N-(aralquilcarbamoilo de 7 a 16 átomos de carbono) , N-(alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -N- (arilcarbamoilo de 6 a 16 átomos de carbono), N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -N- (aralquilcarbamoilo de 7 a 16 átomos de carbono), N- (alcoxi de 1 a 16 átomos de carbono) - (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) carbamoilo, N- (ariloxi de 6 a 16 átomoe de carbono) - (alquil de 1 a 10 átomoe de carbono) carbamoilo, N- (aralquiloxi de 7 a 16 átomoe de carbono) - (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) carbamoilo, N- (alquil de 1 a 10 átomoe de carbono-N- (alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono) - (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) carbamoilo, N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -N- (ariloxi de 6 a 12 átomos de carbono) - (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) carbamoilo, N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -N- (aralquiloxi de 7 a 16 átomos de carbono) - (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -carbamoilo, CON(CH2)h/ en el cual un grupo CH2 puede ser reemplazado por, O, S, N- (alquilimino de 1 a 8 átomos de carbono), N- (cicloalquilimino de 3 a 8 átomos de carbono) , N- (cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono) - (alquilimino de 1 a 4 átomos de carbono), N- (arilimino de 6 a 12 átomos de carbono), N- (aralqui1imino de 7 a 16 átomos de carbono), N- (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) -(alquilimino de 1 a 6 átomos de carbono), y h es de 3 a 7; carbamoiloxi, N- (alquilcarbamoiloxi de 1 a 12 átomos de carbono), N,N-di- (alquilcarbamoiloxi de 1 a 12 átomos de carbono), N- (cicloalquilcarbamoiloxi de 3 a 8 átomos de carbono), N- {arilcarbamoiloxi de 6 a 16 átomos de carbono), N- (aralquilcarbamoiloxi de 7 a 16 átomos de carbono), N- (alquil de 1 a 10 átomoe de carbono) -N-(arilcarbamoiloxi de 6 a 12 átomos de carbono), N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -N- (aralquilcarbamoiloxi de 7 a 16 átomos de carbono), N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) carbamoiloxi, N- (ariloxi de 6 a 12 átomos de carbono) - (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) carbamoiloxi, N- (aralquiloxi de 7 a 16 átomos de carbono) - (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) carbamoiloxi, N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -N- (alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono) - (alquil de 1 a 10 átomos de carbono)carbamoiloxi, N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -N- (ariloxi de 6 a 12 átomos de carbono) - (alquil de 1 a 10 átomoe de carbono) carbamoiloxi, N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -N- (aralquiloxi de 7 a 16 átomos de carbono) - (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) carbamoiloxi, amino, alquilamino de 1 a 12 átomoe de carbono, di-alquilamino de 1 a 12 átomoe de carbono, cicloalquilamino de 3 a 8 átomos de carbono, alquenilamino de 3 a 12 átomos de carbono, alquinilamino de 3 a 12 átomos de carbono, N-(arilamino de 6 a 12 átomos de carbono), N- (aralquilamino de 7 a 11 átomos de carbono) , N-alquil-aralquilamino, N-alquil-arilamino, alcoxiamino de 1 a 12 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono) -N- (alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono) , alcanoilamino de 1 a 12 átomos de carbono, cicloalcanoilamino de 3 a 8 átomoe de carbono, aroilamino de 6 a 12 átomoe de carbono, aralcanoilamino de 7 a 16 átomoe de carbono, (alcanoil de 1 a 12 átomos de carbono) -N- (alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono), (cicloalcanoil de 3 a 8 átomos de carbono) -N- (alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, (aroil de 6 a 12 átomos de carbono) -N- (alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono), (aralcanoil de 7 a 11 átomos de carbono) -N- (alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono) , (alcanoilamino de 1 a 12 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono), (cicloalcanoilamino de 3 a 8 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono) , {aroilamino de 6 a 12 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono), (aralcanoilamino de 7 a 16 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono), amino- (alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), N- (alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono)- (alquilo de 1 a 10 átomos de carbono) , N,N-di-(alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 10 átomos de carbono) , (cicloalquilamino de 3 a 8 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), alquilmercapto de 1 a 12 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 12 átomos de carbono, arilmercapto de 6 a 16 átomos de carbono, arilsulfinilo de 6 a 16 átomoe de carbono, arileulfonilo de 6 a 16 átomoe de carbono, aralquilmercapto de 7 a 16 átomoe de carbono, aralquileulfinilo de 7 a 16 átomos de carbono, o aralquileulfonilo de 7 a 16 átomoe de carbono; de R1 y R2, o R2 y R3 forman una cadena [CH2]o/ Que eetá saturada o insaturada con un doble enlace C=C, en la cual 1 ó 2 grupos CH2 están opcionalmente reemplazados por O, S, SO, S02, o NR', y R1 es hidrógeno, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono) , (aralcoxi de 7 a 12 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono), (ariloxi de 6 a 12 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono) , alcanoilo de 1 a 10 átomos de carbono, aralcanoilo de 7 a 16 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o aroilo de 6 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido; y o es 3 , 4 ó 5; o en donde loe radicalee R1 y R2, o R2 y R3, conjuntamente con la piridina o la piridazina que loe lleva, forman un anillo de 5, 6, 7, 8-tetrahidroisoquinolina, un anillo de 5, 6, 7, 8-tetrahidroquinolina o un anillo de 5,6,7,8- tetrahidrocinolina; o en donde R1 y R2, o R2 y R3 forman un anillo aromático carbocíclico heterocíclico de 5 ó de 6 miembroe; o donde R1 y R2, o R2 y R3, junto con la piridina o la piridazina, que loe porta, forman eietemae de anillo periféricoe opcionalmente euetituidos, seleccionadoe de tienopiridinas , furanopiridinas, piridopiridinas, pirimidinopiridinas, imidazopiridinas, tiazolopiridinas, oxazolopiridinae, quinolina, ieoquinolina, y cinolina; donde la quinolina, isoquinolina o cinolina satisfacen preferentemente las Fórmulas la, Ib y le: y los suetituyentee R ,1í2¿ a R ,2-"3 en cada caso, independientemente uno del otro tienen el significado de R1, R2 y R3; o en donde los radicales R1 y R2, conjuntamente con la piridina que loe porta, forman un compueeto de la Fórmula Id : donde V ee S, 0, o NRk, y R ee eelecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, o bencilo; donde un radical arilo puede eetar opcionalmente euetituido con 1 a 5 sustituyentes como se definen anteriormente; y R24, R2s, R26, y R27 en caeo independientemente uno del otro tienen el eignificado de R1, R2 y R3; f ee 1 a 8; g ee 0 ó 1 a (2f+l) ; x es 0 a 3 ; y h es 3 a 7; incluyendo las sales, esteres y profármacos fisiológicamente activos derivados de los mismos . Los compuestos ejemplares de acuerdo a la Fórmula I son descritos en las Patentes Europeas Nos. EP0650960 y EP0650961. Todos los compuestos listados en las Patentes Europeas en EP0650960 y EP0650961, en particular, aquellos listados en las reivindicaciones de compuestoe y los productoe finalee de loe ejemploe de trabajo, eon incorporadoe en la preeente eolicitud por referencia. Además, los compuestos ejemplares de acuerdo a la Fórmula I son descritoe en la Patente de loe Eetadoe Unidoe No. 5,658,933. Todoe loe compueetoe listados en la Patente de los Estados Unidos No. 5,658,933, en particular, aquellos listados en las reivindicaciones de compueeto y loe productos finales de loe ejemplos de trabajo, son incorporados en la presente descripción por referencia. Los compuestos adicionales de acuerdo a la Fórmula I son carboxamidae heterocíclicae euetituidae descritas en la Patente de los Eetadoe Unidoe No. 5,620,995; 3-hidroxipiridin-2-carboxamidoéeteree deecritoe en la Patente de loe Eetados Unidos No. 6,020,350; sulfonamidocarbonilpiridin-2-carboxamidae deecritae en la Patente de loe Eetadoe Unidoe No. 5,607,954; y eulfonamidocarbonil-piridin-2-carboxamidas y esteres de sulfonamidocarbonil-piridin-2-carboxamida deecritos en las Patentes de los Eetadoe Unidoe Noe . 5,610,172 y 5,620,996. Todoe loe compueetos listados en estas patentes, en particular, aquellos compuestos listadoe en las reivindicaciones de compuestos y los productos finales de los ejemplos de trabajo, son incorporados en la presente descripción por referencia. Los compuestos ejemplares de acuerdo a la Fórmula la son descritoe en lae Patente de los Eetadoe Unidoe No. 5,719,164 y 5,726,305. Todoe los compuestos listados en las patentes anteriores, en particular, aquellos listados en las reivindicaciones de compueetoe y loe productos finales de los ejemplos de trabajo, son incorporados por referencia en la presente solicitud. Los compuestos ejemplares de acuerdo a la Fórmula Ib eon deecritos en la Patente de los Estados Unidos No. 6,093,730. Todos los compuestos listados en la Patente de los Estadoe Unidoe No. 6,093,730, en particular, aquelloe lietadoe en las reivindicaciones de compuesto de productos finales de los ejemplos de trabajo, son incorporados en la presente solicitud por referencia. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención son piridin-2-carboxamidas. En una modalidad, el compuesto ee eelecciona de un compuesto de la Fórmula I, en donde A es -CR5R6-, y R5 y R6 cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiete de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomoe de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomoe de carbono, arilo, o un sustituyente del átomo de carbono a de un a-aminoácido, en donde el aminoácido es un L- aminoácido natural o su D-isómero; B es -C02H o un radical carboxilo C02-G, donde G es un radical de un alcohol G-OH en el cual G se selecciona del grupo que consiste del radical alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, el radical cicloalquilo de 3 a 8 átomoe de carbono, el radical alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono, el radical cicloalquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, el radical retinil, el radical alquinilo de 2 a 20 átomos de carbono, el radical alqueninilo de 4 a 20 átomos de carbono; X es O; Q es O; R4 se selecciona del grupo que consiete de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomoe de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, en donde el alquenilo o el alquinilo contiene uno o dos múltiples enlaces C-C, el radical fluoroalquilo no suetituido de la fórmula - [CH2]x-CfH(2fi-g)-Fg, arilo, heteroarilo, y aralquilo de 7 a 11 átomos de carbono; Y es CR3; R1, R2 y R3 son idénticos o diferentes y se eeleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, trifluorometilo, nitro, carboxilo; alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono, aralquenilo de 7 a 16 átomos de carbono, aralquinilo de 7 a 16 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 20 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 20 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 20 átomoe de carbono, alquiniloxi de 2 a 20 átomos de carbono, retiniloxi, ariloxi de 6 a 12 átomos de carbono, aralquiloxi de 7 a 16 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 16 átomos de carbono, -0-[CH2]?CfH(2f+?-g)Fg, -0CF2C1, -0CF2-CHFC1, (C1-C20)-alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilcarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, aralquilcarbonilo de 7 a 16 átomos de carbono, cinamoilo, alquenilcarbonilo de 2 a 20 átomos de carbono, alquinilcarbonilo de 2 a 20 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 20 átomos de carbono, ariloxicarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, aralcoxicarbonilo de 7 a 16 átomos de carbono, cicloalcoxicarbonilo de 3 a 8 átomos de carbono, alqueniloxicarbonilo de 2 a 20 átomos de carbono, retiniloxicarbonilo, alquiniloxicarbonilo de 2 a 20 átomos de carbono, alquilcarboniloxi de 1 a 12 átomos de carbono, cicloalquilcarboniloxi de 3 a 8 átomos de carbono, arilcarboniloxi de 6 a 12 átomos de carbono, aralquilcarboniloxi de 7 a 16 átomos de carbono, cinamoiloxi, alquenilcarboniloxi de 2 a 12 átomoe de carbono, alquinilcarboniloxi de 2 a 12 átomoe de carbono, alcoxicarboniloxi de 1 a 12 átomos de carbono, ariloxicarboniloxi de 6 a 12 átomoe de carbono, aralquiloxicarboniloxi de 7 a 16 átomos de carbono, cicloalcoxicarboniloxi de 3 a 8 átomos de carbono, alqueniloxicarboniloxi de 2 a 12 átomos de carbono, alquiniloxicarboniloxi de 2 a 12 átomoe de carbono, carbamoilo, N- (alquilcarbamoilo de 1 a 12 átomoe de carbono), N,N-di- (alquilcarbamoilo de 1 a 12 átomos de carbono), N- (cicloalquilcarbamoilo de 3 a 8 átomos de carbono), N,N-diciclo- (alquilcarbamoilo de 3 a 8 átomos de carbono), N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -N-(cicloalquilcarbamoilo de 3 a 8 átomos de carbono) , N-(cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono) - (alquil de 6 a 10 átomos de carbono) carbamoilo, N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) -N- (cicloalquil de 3 a 8 átomoe de carbono) - (alquil de 1 a 6 átomoe de carbono) carbamoilo, N- (+) -deehidroabietilcarbamoilo, N- (alquil de 1 a 6 átomoe de carbono) -N- (+) -deshidroabietilcarbamoilo, N- (arilcarbamoilo de 6 a 12 átomos de carbono) , N- (aralquilcarbamoilo de 7 a 16 atoraos de carbono) , N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -N- (arilcarbamoilo de 6 a 16 átomos de carbono), N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -N- (aralquilcarbamoilo de 7 a 16 átomos de carbono), N- (alcoxi de 1 a 16 átomos de carbono) - (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) carbamoilo, N- (ariloxi de 6 a 16 átomos de carbono) - (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) carbamoilo, N- (aralquiloxi de 7 a 16 átomoe de carbono) - (alquil de 1 a 10 atoraos de carbono) carbamoilo, N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -N-{alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono) - (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) carbamoilo, N- (alquil de 1 a 10 atoraos de carbono) -N- (ariloxi de 6 a 12 átomos de carbono) - (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) carbamoilo, N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -N- (aralquiloxi de 7 a 16 átomos de carbono) - (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -carbamoilo, carbamoiloxi, N- (alquilcarbamoiloxi de 1 a 12 átomos de carbono), N,N-di- (alquilcarbamoiloxi de 1 a 12 átomoe de carbono), N- (cicloalquilcarbamoiloxi de 3 a 8 átomos de carbono), N- (arilcarbamoiloxi de 6 a 12 átomos de carbono), N- (aralquilcarbamoiloxi de 7 a 16 átomos de carbono), N- (alquil de 1 a 10 átomoe de carbono) -N- (arilcarbamoiloxi de 6 a 12 átomos de carbono), N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -aralquilcarbamoiloxi de 7 a 16 átomos de carbono), N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -carbamoiloxi, N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -N- (aralquiloxi de 7 a 16 átomos de carbono) - (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -carbamoiloxiamino, alquilamino de 1 a 12 átomos de carbono, di- (alquilamino de 1 a 12 átomos de carbono) , cicloalquilamino de 3 a 8 átomos de carbono, alquenilamino de 3 a 12 átomos de carbono, alquinilamino de 3 a 12 átomos de carbono, N- {arilamino de 6 a 12 átomos de carbono), N- (aralquilamino de 7 a 11 átomos de carbono) , N-alquil-aralquilamino, N-alquil-arilamino, alcoxiamino de 1 a 12 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono) -N- (alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono) , alcanoilamino de 1 a 12 átomos de carbono, cicloalcanoilamino de 3 a 8 átomos de carbono, aroilamino de 6 a 12 átomos de carbono, aralcanoilamino de 7 a 16 átomos de carbono, (alcanoil de 1 a 12 átomos de carbono) -N- (alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono), (cicloalcanoil de 3 a 8 átomos de carbono) -N- {alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono) , (aroil de 6 a 12 átomos de carbono) -N- (alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono), (aralcanoil de 7 a 11 átomos de carbono) -N- (alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono), amino- (alquilo de 1 a 10 átomos de carbono) , alquilmercapto de 1 a 20 átomos de carbono, alquileulfinilo de 1 a 20 átomoe de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 20 átomos de carbono, arilmercapto de 6 a 12 átomos de carbono, arilsulfinilo de 6 a 12 átomos de carbono, ariisulfonilo de 6 a 12 átomos de carbono, aralquilmercapto de 7 a 16 átomos de carbono, aralquilsulfinilo de 7 a 16 átomos de carbono, aralquilsulfonilo de 7 a 16 átomos de carbono, sulfamoilo, N- (alquilsulfamoilo de 1 a 10 átomos de carbono), N,N-di- (alquileulfamoilo de 1 a 10 átomoe de carbono) , cicloalquileulfamoilo de 3 a 8 átomos de carbono, N- (arilsulfamoilo de 6 a 12 átomoe de carbono) , N- (aralquilsulfamoilo de 7 a 16 átomos de carbono) , N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -N- (arilsulfamoilo de 6 a 12 átomos de carbono), N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -N- (aralquilsulfamoilo de 7 a 16 átomos de carbono) , alquilsulfonamido de 1 a 10 átomos de carbono, aralquilsulfonamido de 7 a 16 átomos de carbono, y N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) - (aralquilsulfonamida de 7 a 16 átomos de carbono) ; donde un radical arilo puede estar suetituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno, ciano, trifluorometilo, nitro, carboxilo, alquilo de 2 a 16 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomoe de carbono, cicloalcoxi de 3 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 16 átomoe de carbono, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 16 átomos de carbono, alqueniloxi de 1 a 16 átomos de carbono, ariloxi de 6 a 12 átomos de carbono, aralquiloxi de 7 a 16 átomos de carbono, hidroxiaquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -O- [CH2]?CfH(2f+?-g)Fg, -0CF2C1, y -OCF2-CHFCI; x es 0 a 3 ; f es 1 a 8; y g es 0 ó 1 a (2f+l) ; incluyendo las salee, éeteree y profármacos fisiológicamente aceptables derivados de los mismos.

Lae piridin-2-carboxamidae de la Fórmula I incluyen, pero no eetán limitadae a, ácido [ (3-metoxi-piridin-2-carbonil) -amino] -acético, clorhidrato de la N- (( (hexadeciloxi) -carbonil) -metil) -amida del ácido 3-metoxipiridin-2-carboxílico, N- ( ( (1-octiloxi) -carbonil) -metil) -amida del ácido 3-metoxipiridin-2-carboxílico, N- (( (hexiloxi) -carbonil) -metil) -amida del ácido 3-metoxipiridin- 2-carboxílico, N- (( (butiloxi) -carbonil) -metil) -amida del ácido 3-metoxipiridin-2-carboxílico, racemato de la N-(((2-noniloxi) -carbonil) -metil) -amida del ácido 3-metoxipiridin-2-carboxílico, N- (( (heptiloxi) -carbonil) -metil) -amida del ácido 3-metoxipiridin-2-carboxílico, N- ( ( (octiloxi) -carbonil) -metil) -amida del ácido 3-benciloxipiridin-2-carboxílico, N- (( (butiloxi) -carbonil) -metil) -amida del ácido 3-benciloxipiridin-2-carboxílico, N- ( (benciloxicarbonil) -metil) -amida del ácido 5- (( (3- (1-butiloxi) -propil) -amino) -carbonil) -3-metoxipiridin-2-carboxílico, N- ( ( (1-butiloxi) -carbonil) -metil) -amida del ácido 5- (( (3- (1-butiloxi) -propil) -amino) -carbonil) -3-metoxipiridin-2-carboxílico, N- ( ( (benciloxi) -carbonil) -metil) -araida del ácido 5- ( ( (3-lauriloxi) -propil) amino) -carbonil) -3-metoxipiridin-2-carboxílico, [ (3-ácido hidroxi-piridin-2-carbonil) -amino] -acético, y ácido [ (3-metoxi-piridin-2-carbonil) -amino] -acético. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención son piridin-2-carboxamidae. En una modalidad, el compuesto ee eelecciona de un compueeto de la Fórmula I, en donde A es -CR5R6-, y R5 y R6 cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiete de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, arilo, o un sustituyente del átomo de carbono a de un a-aminoácido, en donde el aminoácido es un L- aminoácido natural o su D-isómero; B es -CO2H o un radical carboxilo CO2-G, donde G es un radical de un alcohol G-OH en el cual G se selecciona del grupo que consiste del radical alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, el radical cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, el radical alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono, el radical cicloalquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, el radical retinil, el radical alquinilo de 2 a 20 átomos de carbono, el radical alqueninilo de 4 a 20 átomos de carbono; X es O; Q es O; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, en donde el alquenilo o el alquinilo contiene uno o dos múltiples enlaces C-C, el radical fluoroalquilo no sustituido de la fórmula - [CH2]?-CfH(2fi-g)-Fg, arilo, heteroarilo, y aralquilo de 7 a 11 átomos de carbono; R1, R12, R13, R14 y R15 eon idénticos o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, trifluorometilo, nitro, carboxilo; alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono, aralquenilo de 7 a 16 átomos de carbono, aralquinilo de 7 a 16 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 20 atoraos de carbono, alcoxi de 1 a 20 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 20 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 20 átomos de carbono, retiniloxi, ariloxi de 6 a 12 átomoe de carbono, aralquiloxi de 7 a 16 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 16 átomos de carbono, -O- [CH2]?CfH(2f+?-g)Fg, -OCF2Cl, -OCF2-CHFCl, alquilcarbonilo de 1 a 20 átomos de carbono, cicloalquilcarbonilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilcarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, aralquilcarbonilo de 7 a 16 átomos de carbono, cinamoilo, alquenilcarbonilo de 2 a 20 átomos de carbono, alquinilcarbonilo de 2 a 20 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 20 átomos de carbono, ariloxicarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, aralcoxicarbonilo de 7 a 16 átomos de carbono, cicloalcoxicarbonilo de 3 a 8 átomos de carbono, alqueniloxicarbonilo de 2 a 20 átomos de carbono, retiniloxicarbonilo, alquiniloxicarbonilo de 2 a 20 átomos de carbono, alquilcarboniloxi de 1 a 12 átomos de carbono, cicloalquilcarboniloxi de 3 a 8 átomos de carbono, arilcarboniloxi de 6 a 12 átomos de carbono, aralquilcarboniloxi de 7 a 16 átomos de carbono, cinamoiloxi, alquenilcarboniloxi de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilcarboniloxi de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxicarboniloxi de 1 a 12 átomos de carbono, ariloxicarboniloxi de 6 a 12 átomos de carbono, aralquiloxicarboniloxi de 7 a 16 átomos de carbono, cicloalcoxicarboniloxi de 3 a 8 átomos de carbono, alqueniloxicarboniloxi de 2 a 12 átomos de carbono, alquiniloxicarboniloxi de 2 a 12 átomos de carbono, carbamoilo, N- (alquilcarbamoilo de 1 a 12 átomos de carbono), N,N-di- (alquilcarbamoilo de 1 a 12 átomos de carbono), N- (cicloalquilcarbamoilo de 3 a 8 átomos de carbono), N,N-diciclo- (alquilcarbamoilo de 3 a 8 átomos de carbono), N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -N- (cicloalquilcarbamoilo de 3 a 8 átomos de carbono) , N- (cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono) - (alquil de 6 a 10 átomos de carbono) carbamoilo, N-(+)-deehidroabietilcarbamoilo, N- (alquil de 1 a 6 átomoe de carbono) -N- (+) -deshidroabietilcarbamoilo, N- (arilcarbamoilo de 6 a 12 átomoe de carbono) , N-(aralquilcarbamoilo de 7 a 16 átomos de carbono) , N-(alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -N- (arilcarbamoilo de 6 a 16 átomos de carbono), N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -N- (aralquilcarbamoilo de 7 a 16 átomos de carbono), carbamoiloxi, N- (alquilcarbamoiloxi de 1 a 12 átomos de carbono), N,N-di- (alquilcarbamoiloxi de 1 a 12 átomos de carbono), N- (cicloalquilcarbamoiloxi de 3 a 8 átomos de carbono), N- (arilcarbamoiloxi de 6 a 12 átomos de carbono), N- (aralquilcarbamoiloxi de 7 a 16 átomos de carbono), N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -N-(arilcarbamoiloxi de 6 a 12 átomos de carbono), N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -N- (aralquilcarbamoiloxi de 7 a 16 átomos de carbono), N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -carbamoiloxi, N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -N- (aralquiloxi de 7 a 16 átomos de carbono) - (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -carbamoiloxiamino, alquilamino de 1 a 12 átomos de carbono, di- (alquilamino de 1 a 12 átomos de carbono) , cicloalquilamino de 3 a 8 átomos de carbono, alquenilamino de 3 a 12 átomos de carbono, alquinilamino de 3 a 12 átomos de carbono, N- (arilamino de 6 a 12 átomos de carbono), N- (aralquilamino de 7 a 11 átomoe de carbono) , N-alquil-aralquilamino, N-alquil-arilamino, alcoxiamino de 1 a 12 átomoe de carbono, (alcoxi de 1 a 12 átomoe de carbono) -N- (alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono) , alcanoilamino de 1 a 12 átomos de carbono, cicloalcanoilamino de 3 a 8 átomos de carbono, aroilamino de 6 a 12, aralcanoilamino de 7 a 16 átomos de carbono, (alcanoil 1 a 12 átomos de carbono) -N-(alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono) , (cicloalcanoil de 3 a 8 átomoe de carbono) -N- (alquilamino de 1 a 10 atoraos de carbono), (aroil de 6 a 12 átomos de carbono) -N- (alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono), (aralcanoil de 7 a 11 átomoe de carbono) -N- (alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono), amino- (alquilo de 1 a 10 átomos de carbono) , alquilmercapto de 1 a 20 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 20 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 20 átomos de carbono, arilmercapto de 6 a 12 átomos de carbono, arilsulfinilo de 6 a 12 átomos de carbono, ariisulfonilo de 6 a 12 átomos de carbono, aralquilmercapto de 7 a 16 átomos de carbono, aralquilsulfinilo de 7 a 16 átomos de carbono, aralquilsulfonilo de 7 a 16 átomos de carbono, sulfamoilo, N- (alquilsulfamoilo de 1 a 10 átomos de carbono), N,N-di- (alquilsulfamoilo de 1 a 10 átomos de carbono) , cicloalquilsulfamoilo de 3 a 8 átomos de carbono, N- (arileulfamoilo de 6 a 12 átomoe de carbono) , N- (aralquileulfamoilo de 7 a 16 átomos de carbono) , N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -N- (arileulfamoilo de 6 a 12 átomoe de carbono), N- (alquil de 1 a 10 átomoe de carbono) -N- (aralquilsulfamoilo de 7 a 16 átomos de carbono) , alquilsulfonamido de 1 a 10 átomos de carbono, aralquileulfonamido de 7 a 16 átomoe de carbono, y N- (alquil de 1 a 10 átomoe de carbono) - (aralquileulfonamido de 7 a 16 átomoe de carbono) ; donde un radical arilo puede estar suetituido con 1 a 5 sustituyentee eeleccionadoe de hidroxilo, halógeno, ciano, trifluorometilo, nitro, carboxilo, alquilo de 2 a 16 átomoe de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 16 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 16 átomos de carbono, alqueniloxi de 1 a 16 átomos de carbono, ariloxi de 6 a 12 átomos de carbono, aralquiloxi de 7 a 16 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - 0-[CH2]?CfH(2f+?-g)Fg/ - 0CF2C1, y -OCF2-CHFCl; x es 0 a 3 ; f es 1 a 8; y g es 0 ó 1 a (2f+l) ; incluyendo las sales, esteres y profármacos fisiológicamente activos derivados de los mismos . Las quinolin-2-carboxamidas de la Fórmula la incluyen, pero no eetán limitadae a, al ácido N- ( (3-hidroxi-6-ieopropoxi-quinolin-2-carbonil) -amino) -acético, ácido N- ( (6- (1-butiloxi) -3-hidroxiquinolin-2-il) -carbonil) -glicina, ácido [ (3-hidroxi-6-trifluorometoxi-quinolin-carbonil) amino] acético, [ácido (7-cloro-3-hidroxi-quinolin-2-carbonil) -amino] -acético] (Compuesto H) , y el ácido [ (6-cloro-3-hidroxi-quinolin-2-carbonil) -amino] -acético. En ciertas modalidades, loe compueetos de la invención son isoquinolin-3-carboxamidas . En una modalidad, el compuesto se eelecciona de un corapueeto de la Fórmula Ib, en donde A ee -CR5R6-, y R5 y R6 eon cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, arilo, o un suetituyente del átomo de carbono a de un a-aminoácido, en donde el aminoácido ee un L-aminoácido natural o eu D-ieómero; B ee -CO2H o un radical carboxilo C02-G, donde G es un radical de un alcohol G-OH en el cual G se selecciona del grupo que consiste del radical alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, el radical cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, el radical alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono, el radical cicloalquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, el radical retinilo, el radical alquinilo de 2 a 20 átomos de carbono, el radical alqueninilo de 4 a 20 átomos de carbono; X ee 0; Q es 0; R4 se selecciona del grupo que coneiete de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomoe de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomoe de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, en donde el alquenilo o el alquinilo contiene uno o dos múltiples enlaces C-C, el radical fluoroalquilo no eustituido de la fórmula - [CH2]x-CfH(2fi-g)-Fg, arilo, heteroarilo, y aralquilo de 7 a 11 átomos de carbono; R3, R16, R17, R18 y R19 son idénticos o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, trifluorometilo, nitro, carboxilo; alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomoe de carbono, cicloalcoxi de 3 a 8 átomoe de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono, aralquenilo de 7 a 16 átomos de carbono, aralquinilo de 7 a 16 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 20 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 20 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 20 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 20 átomos de carbono, retiniloxi, ariloxi de 6 a 12 átomoe de carbono, aralquiloxi de 7 a 16 átomoe de carbono, hidroxialquilo de 1 a 16 átomos de carbono, -O- [CH2]xCfH(2f+1.g)Fg, -0CF2C1, -OCF2-CHFCl, (Ci- C20)- alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo de 3 a 8 átomoe de carbono, arilcarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, aralquilcarbonilo de 7 a 16 átomos de carbono, cinamoilo, alquenilcarbonilo de 2 a 20 átomos de carbono, alquinilcarbonilo de 2 a 20 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 20 átomos de carbono, ariloxicarbonilo de 6 a 12 átomoe de carbono, aralcoxicarbonilo de 7 a 16 átomoe de carbono, cicloalcoxicarbonilo de 3 a 8 átomoe de carbono, alqueniloxicarbonilo de 2 a 20 átomos de carbono, retiniloxicarbonilo, alquiniloxicarbonilo de 2 a 20 átomos de carbono, alquilcarboniloxi de 1 a 12 átomos de carbono, cicloalquilcarboniloxi de 3 a 8 átomos de carbono, arilcarboniloxi de 6 a 12 átomos de carbono, aralquilcarboniloxi de 7 a 16 átomos de carbono, cinamoiloxi, alquenilcarboniloxi de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilcarboniloxi de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxicarboniloxi de 1 a 12 átomos de carbono, ariloxicarboniloxi de 6 a 12 átomoe de carbono, aralquiloxicarboniloxi de 7 a 16 átomoe de carbono, cicloalcoxicarboniloxi de 3 a 8 átomos de carbono, alqueniloxicarboniloxi de 2 a 12 átomos de carbono, alquiniloxicarboniloxi de 2 a 12 átomos de carbono, carbamoilo, N- (alquilcarbamoilo de 1 a 12 átomos de carbono), N,N-di- (alquilcarbamoilo de 1 a 12 átomos de carbono), N- (cicloalquilcarbamoilo de 3 a 8 átomos de carbono), N,N-diciclo- (alquilcarbamoilo de 3 a 8 átomos de carbono), N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -N-(cicloalquilcarbaraoilo de 3 a 8 átomoe de carbono) , N-(cicloalquil de 3 a 8 átomoe de carbono) - (alquil de 6 a 10 átomoe de carbono) carbamoilo, N-(+)-deehidroabietilcarbamoilo, N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) -N- (+) -deshidroabietilcarbamoilo, N-arilcarbamoilo de 6 a 12 átomos de carbono, N-aralquilcarbamoilo de 7 a 16 átomos de carbono, N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -N- (arilcarbamoilo de 6 a 16 átomos de carbono), N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -N- (aralquilcarbamoilo de 7 a 16 átomos de carbono), carbamoiloxi, N-alquilcarbamoiloxi de 1 a 12 átomos de carbono, N,N-di-alquilcarbamoiloxi de 1 a 12 átomos de carbono, N-cicloalquilcarbamoiloxi de 3 a 8 átomos de carbono, N-arilcarbamoiloxi de 6 a 12 átomos de carbono, N-aralquilcarbamoiloxi de 7 a 16 átomos de carbono, N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -N- (arilcarbamoiloxi de 6 a 12 átomos de carbono), N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -N- (aralquilcarbamoiloxi de 7 a 16 átomoe de carbono), N- ( (alquil de 1 a 10 átomoe de carbono) -carbamoiloxi, N- (alquil de 1 a 10 átomoe de carbono) -N- ( (aralquiloxi de 7 a 16 átomoe de carbono) - (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -carbamoiloxiamino, alquilamino de 1 a 12 átomoe de carbono, di-alquilamino de 1 a 12 átomoe de carbono, cicloalquilamino de 3 a 8 átomoe de carbono, alquenilamino de 3 a 12 átomoe de carbono, alquinilamino de 3 a 12 átomoe de carbono, N-arilamino de 6 a 12 átomos de carbono, N-aralquilamino de 7 a 11 átomos de carbono, N-alquil-aralquilamino, N-alquil-arilamino, alcoxiamino de 1 a 12 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono) -N-(alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono) , alcanoilamino de 1 a 12 átomos de carbono, cicloalcanoilamino de 3 a 8 átomos de carbono, aroilamino de 6 a 12 átomos de carbono, aralcanoilamino de 7 a 16 átomos de carbono, (alcanoil de 1 a 12 átomos de carbono) -N- (alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono) , (cicloalcanoil de 3 a 8 atoraos de carbono) -N- (alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono), (aroil de 6 a 12 átomos de carbono) -N- (alquilamino 1 a 10 átomos de carbono) , (aralcanoil de 7 a 11 átomos de carbono) -N- (alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, amino- (alquilo de 1 a 10 átomoe de carbono, alquilmercapto de 1 a 20 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 20 átomos de carbono, alquileulfonilo de 1 a 20 átomos de carbono, arilmercapto de 6 a 12 atoraos de carbono, arilsulfinilo de 6 a 12 átomos de carbono, ariisulfonilo de 6 a 12 átomos de carbono, aralquilmercapto de 7 a 16 átomos de carbono, aralquileulfinilo de 7 a 16 átomoe de carbono, aralquilsulfonilo de 7 a 16 átomos de carbono, sulfamoilo, N-alquilsulfamoilo de 1 a 10 atoraos de carbono, N,N-di- (alquilsulfamoil de 1 a 10 átomos de carbono) , cicloalquilsulfamoilo de 3 a 8 átomoe de carbono, N-arilsulfamoilo de 6 a 12 átomos de carbono, N-aralquileulfamoilo de 7 a 16 átomoe de carbono, N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -N- (arilsulfamoilo de 6 a 12 átomos de carbono), N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -N- (aralquilsulfamoilo de 7 a 16 átomos de carbono) , alquilsulfonamido de 1 a 10 átomos de carbono, aralquilsulfonamido de 7 a 16 átomos de carbono, y N- ( (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) - (aralquileulfonamido de 7 a 16 átomoe de carbono) ; donde un radical arilo puede eer sustituido con 1 a 5 suetituyentes seleccionadoe de hidroxilo, halógeno, ciano, trifluororaetilo, nitro, carboxilo, alquilo de 2 a 16 átomoe de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 16 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 16 átomos de carbono, alqueniloxi de 1 a 16 átomos de carbono, ariloxi de 6 a 12 átomos de carbono, aralquiloxi de 7 a 16 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - 0-[CH2]?CfH,2f+?-g)Fg, -OCF2CI, y-OCF2-CHFCl; x ee O a 3 ; f ee 1 a 8; y g es O ó 1 a (2f+l) ; incluyendo las salee, éeteree y profármacoe fisiológicamente activoe derivadoe de loe mismos . En otra modalidad más, los compuestos de la invención son ieoquinolin-3-carboxamidae, talee como se describen en WO 2004/108681, representadas por la Fórmula le (le) en donde p es cero o uno; Ra es -COOH o -WR50; con la condición de que cuando Ra sea -COOH, entonces p es cero y cuando Ra es -WR50 entonces p es uno; W se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, -S(O)n- y - NR51- en donde n es cero, uno o dos, R51 se selecciona del grupo que consiete de hidrógeno, alquilo, alquilo eustituido, acilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido y R50 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo suetituido, arilo, arilo euetituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido, o cuando W es - NR9- entoncee R50 y R51, junto con el átomo de nitrógeno al cual eetán enlazadoe, pueden eer unidoe para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico euetituido, con la condición de que cuando W sea -S(0)n- y n sea uno o dos, entonces R50 no es hidrógeno; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo suetituido, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo suetituido, halo, heteroarilo, heteroarilo suetituido, heterocíclico, heterocíclico euetituido, y -XR60 donde X ee oxígeno, -S(0)n- o -NR70- donde n es cero, uno o dos; R60 se selecciona del grupo que consiete de alquilo, alquilo euetituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico suetituido; y R70 es hidrógeno, alquilo o arilo; o, cuando X es -NR70-, entonces R60 y R70, junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, pueden ser unidos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido; R17 y R18 son independientemente seleccionados del grupo que consiete de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo euetituido, heteroarilo, heteroarilo euetituido, halo, hidroxi, ciano, -S (0)n-N(R80) -R80 en donde n ee 0, 1, ó 2, -NR80C(O)NR80R80, -XR80 donde X ee oxígeno, -S(0)n- o -NR90- donde n ee cero, uno o doe, cada R80 ee independientemente eeleccionado del grupo que coneiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo suetituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico suetituido con la condición de que cuando X sea -SO- o -S0-, entonces R80 no es hidrógeno, y R90 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, o R17, R18 conjuntamente con el átomo de carbono anexo a éstos, forman un grupo arilo, arilo suetituido, heteroarilo, o heteroarilo suetituido; R19 eon independientemente eeleccionadoe del grupo que consiste de hidrógeno, halo, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi suetituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y -XR60 donde X es oxígeno, -S(0)n- o -NR70- donde n ee cero, uno o dos, R60 se selecciona del grupo que coneiete de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo suetituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido, y R70 es hidrógeno, alquilo o arilo o, cuando X es -NR70-, entonces R70 y R60, junto con el átomo de nitrógeno al cual eetán enlazadoe, pueden ser unidos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido; Rb se selecciona del grupo que consiete de hidrógeno, deuterio y metilo; Rc se selecciona del grupo que consiete de hidrógeno, deuterio, alquilo y alquilo euetituido; alternativamente, Rb y Rc y el átomo de carbono sobresaliente a éstoe pueden estar unidos para formar cicloalquilo, cicloalquilo suetituido, heterocíclico o heterocíclico sustituido; Rd se eelecciona del grupo que coneiete de hidrógeno y alquilo o Rd junto con Rc y el nitrógeno anexo a éstos, pueden ser unidos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico suetituido; y Re ee eelecciona del grupo que consiste de hidroxilo, alcoxi, alcoxi sustituido, aciloxi, cicloalcoxi, cicloalcoxi suetituido, ariloxi, ariloxi eustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, arilo, -S(0)n-R95 en donde R95 se selecciona del grupo que coneiete de alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo suetituido, arilo, arilo eustituido, heteroarilo y heteroarilo suetituido y n es cero, uno o dos; y las salee, esteres, y profármacos farmacéuticamente aceptablee de loe miemoe . En una modalidad, loe compueetos de la Fórmula le son representados por la Formula le (i) (Ie(i)) en donde R3, R16, R17, R18, R19, Rb, Rc, Rd, y Re son como se definieron anteriormente en la discueión para la Fórmula le; y lae ealee, éeteree y profármacos farmacéuticamente aceptable de los mismos . En modalidades particulares, la invención está dirigida a los compuestoe de la Fórmula le (i) en donde RJ ee eelecciona del grupo que coneiete de hidrógeno, alquilo, alquilo euetituido, alcoxi, alcoxi sustituido, arilo, arilo sustituido, halo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, y - XR60 donde X es oxígeno, -S(0)n- o -NR70- donde n es cero, uno o dos; R60 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo suetituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido; y R70 es hidrógeno, alquilo o arilo; R17 y R18 son independientemente seleccionadoe del grupo que coneiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi suetituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo suetituido, halo, hidroxilo, ciano, -XR80 donde X ee oxígeno, -S(0)n- o -NR90- donde n ee cero, uno o dos, R80 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquilo suetituido, arilo, arilo euetituido, heteroarilo, heteroarilo euetituido, heterocíclico y heterocíclico euetituido, y R90 ee hidrógeno, alquilo o arilo; R16 y R19 eon independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halo, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, y -XR60 donde X es oxígeno, -S(0)n- o -NR70- donde n ee cero, uno o dos, R60 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquilo suetituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo suetituido, heterocíclico y heterocíclico euetituido, y R70 ee hidrógeno, alquilo o arilo; Rb se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y metilo; Rc se selecciona del grupo que consiete de alquilo y alquilo euetituido; o Ra y R pueden ser unidos para formar un cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico o heterocíclico sustituido; y Rd se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo o Rd junto con Rc y el átomo de nitrógeno sobreealiente a éetoe forman un grupo heterocíclico o heterocíclico euetituido; y Re ee hidroxilo; y lae ealee, éeteres y profármacos farmacéuticamente aceptables de los raisraoe . En otra modalidad más, los compuestos de la Fórmula le son representadoe por la Fórmula Ie(ii) (Ie(i.)) en donde R3, R16, R17, R18, R19, Rd, Re, y WR50 eon como se definen anteriormente en la discueión para la Fórmula le; y lae ealee, éeteres, y profármacos farmacéuticamente aceptables de loe mismos. En modalidades particulares, la invención está dirigida a los compuestos de la Fórmula Ie(ii) en donde W se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, -S(0)n- y -NR51-donde n es cero, uno o dos, R51 ee selecciona del grupo que consiete de hidrógeno, alquilo, alquilo eustituido, acilo, arilo, arilo suetituido, heteroarilo, heteroarilo euetituido, heterocíclico y heterocíclico euetituido; R50 se selecciona del grupo que consiete de hidrógeno, alquilo, alquilo euetituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido; Rd ee eelecciona de hidrógeno y alquilo; Re es hidroxilo; R17 y R18 son independientemente seleccionadoe del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo suetituido, alcoxi, alcoxi sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, halo, hidroxilo, ciano, -XR80 donde X es oxígeno, -S(0)n- o -NR90- donde n es cero, uno o dos, R80 ee selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo suetituido, heteroarilo, heteroarilo euetituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido, y R90 ee hidrógeno, alquilo o arilo; y R16 y R19 eon independientemente eeleccionadoe del grupo que coneiete de hidrógeno, halo, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi suetituido, arilo, arilo eustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y -XR60 donde X es oxígeno, -S(0)n- o -NR70- donde n es cero, uno o doe, R60 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquilo suetituido, arilo, arilo eustituido, heteroarilo, heteroarilo suetituido, heterocíclico y heterocíclico eustituido, y R70 hidrógeno, alquilo o arilo; y las sales, ésteree, y profármacoe farmacéuticamente aceptables de los mismoe .

En otra modalidad más, los compuestos de la Fórmula le son repreeentados por fórmula le (iii) (?e(iii)) donde R3, R16, R17, R18, R19, Rb, Rc, Rd, Re, y WR50 son como se definen anteriormente en la discueión para la Fórmula le; y lae ealee, éeteree, y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismoe . En modalidades particulares, la invención está dirigida a los compuestoe de la Fórmula Ie(ii) en donde W se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, -S(0)n- y -NR51-donde n es cero, uno o dos, R51 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo suetituido, arilo, arilo euetituido, heteroarilo, heteroarilo euetituido, heterocíclico y heterocíclico eustituido? R50 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo suetituido, arilo, arilo eustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico suetituido; R3 ee eelecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo suetituido, alcoxi, alcoxi sustituido, arilo, arilo suetituido, halo, heteroarilo, heteroarilo eustituido, heterocíclico, heterocíclico suetituido, y - XR60 donde X ee oxígeno, -S(O)n- o -NR70- donde n ee cero, uno o dos, R60 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo suetituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico euetituido, y R70 ee hidrógeno, alquilo, o arilo; R17 y R18 eon independientemente eeleccionadoe del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi suetituido, arilo, arilo euetituido, heteroarilo, heteroarilo euetituido, halo, hidroxilo, ciano, -XR80 donde X ee oxígeno, -S(0)n- o -NR90- donde n ee cero, uno o doe, R80 ee eelecciona del grupo que coneiete de alquilo, alquilo euetituido, arilo, arilo euetituido, heteroarilo, heteroarilo eustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido, y R90 es hidrógeno, alquilo o arilo,• y R16 y R19 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halo, alquilo, alquilo suetituido, alcoxi, alcoxi euetituido, arilo, arilo eustituido, heteroarilo, heteroarilo suetituido y -XR60 donde X es oxígeno, -S(0)n- o -NR70- donde n es cero, uno o dos, R60 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo suetituido, heteroarilo, heteroarilo euetituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido, y R70 hidrógeno, alquilo o arilo; Rb se selecciona del grupo que consiete de hidrógeno y metilo; Rc ee eelecciona del grupo que coneiete alquilo y alquilo euetituido; o Rb y R° pueden eer unidoe para formar cicloalquilo, cicloalquilo euetituido, heterocíclico o heterocíclico euetituido; Rd ee selecciona del grupo que consiste hidrógeno y alquilo o Rd junto con Rc y el nitrógeno sobresaliente a éstoe forma un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido; y Re es hidroxilo; y las salee, esteres, y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra modalidad más, los compuestoe de la Fórmula le eon repreeentadoe eobre la Fórmula Ie(iv) (leí») donde R3, R16, R17, R18, R19, Rd, y Re eon como ee definen anteriormente en la diecusión para la Fórmula le; y las sales, esteres, y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismoe . En una modalidad particular, la invención eetá dirigida a loe compueetoe de la Fórmula Ie(iv) en donde Rd se selecciona de hidrógeno y alquilo; Re es hidroxilo; R3 se selecciona del grupo que consiete de hidrógeno, alquilo, alquilo eustituido, alcoxi, alcoxi suetituido, arilo, arilo euetituido, halo, heteroarilo, heteroarilo eustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, y - XR60 donde X es oxígeno, -S(0)n- o -NR70- donde n es cero, uno o dos, R60 se selecciona del grupo que coneiete de alquilo, alquilo eustituido, arilo, arilo euetituido, heteroarilo, heteroarilo euetituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido, y R70 es hidrógeno, alquilo, o arilo; R17 y R18 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo suetituido, arilo, arilo euetituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, halo, hidroxilo, ciano, -XR80 donde X es oxígeno, -S(0)n- o -NR90- donde n es cero, uno o dos, R80 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido, y R90 es hidrógeno, alquilo o, arilo; R16 y R19 son independientemente seleccionadoe del grupo que coneiete de hidrógeno, halo, alquilo, alquilo eustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y -XR60 donde X es oxígeno, -S(0)n- o -NR70- donde n es cero, uno o doe, R60 ee eelecciona del grupo que coneiete de alquilo, alquilo eustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo suetituido, heterocíclico y heterocíclico suetituido, y R70 hidrógeno, alquilo o arilo; y las sales, esteres, y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismoe . En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula le que incluyen, pero no están limitados a ciertos compuestos de la Fórmulas le(i), Ie(ii), Ie(iii), y Ie(iv), R3 se selecciona del grupo que coneiete de hidrógeno, alquilo, alquilo euetituido, halo, alcoxi, ariloxi, ariloxi euetituido, arilo euetituido, alquiltio, aminoacilo, arilo, amino eustituido, heteroarilo, heteroariloxi, -S (O)n-arilo, -S{0)n-arilo sustituido, -S (O)n-heteroarilo, y -S(0)n- heteroarilo suetituido, donde n ee cero, uno o doe. En modalidadee particulares, R3 se selecciona del grupo que consiete de (3-metoxifenil) eulfañilo; (4-clorofenil) sulfanilo; (4-metilfenil) sulfanilo; 2-fluorofenoxi; 2-metoxifenoxi; (2-metoxifenil) sulfanil) -3-fluorofenoxi; 3-metoxifenoxi; 4- (metilcarbonilamino) fenoxi; 4- (metilsulfonamido) fenoxi; 4-fluorofenoxi; 4-metoxifenoxi; 4-metoxifenilsulfañilo; 4-metilfenilo; bromo; cloro; dimetilaminometilo; etoxi; etileulfanilo; hidrógeno; ieopropilo; metoxi; metoximetilo; metilo; N,N-dimetilaminocarbonilo; naft-2-iloxi; naftilsulfañilo; fenoxi; fenilo; fenilamino; fenilsulfinilo; fenilsulfañilo; piridin-2-iloxi; piridin-2-ilo; y piridin-2-ileulfañilo. En ciertae modalidadee de los compuestos de la Fórmula le que incluyen, pero no están limitados a ciertos compueetos de la Fórmulas Ie(i), Ie(ii), Ie(iii), y Ie(iv), R16 es hidrógeno o fenilo. En ciertas modalidades de los compuestoe de la Fórmula le que incluyen pero no eetán limitadoe a ciertos compuestoe de lae Fórmulas Ie(i), ie(ii), Ie(iii), y Ie(iv), R17 se selecciona del grupo que consiste de: ariloxi sustituido, alcoxi sustituido, alcoxi, alquilo suetituido, alquilo, amino, cicloalquiloxi, hidrógeno, halo, arilo, -S (O)n-arilo, -S (O)n-arilo euetituido, -S(0)n-heteroarilo, y -S (O)n-heteroarilo euetituido, donde n ee cero, uno o doe, aminocarbonilamino, y heteroariloxi. En modalidades particulares, R17 se selecciona del grupo que consiste de amino; (4-metil) fenil-sulfonilaminofenoxi; 3, 4-difluorof noxi; 3, 5-difluorofenoxi; 3-fluoro-5-metoxi-fenoxi; 3-cloro-4-fluorofenoxi 4-CF3-0-fenoxi; 4-CF3- fenoxi; 4-clorofenoxi; 4- fluorofenoxi; 4- (4-fluorofenoxi) fenoxi; 4-metoxifenoxi; benciloxi; bromo; butoxi; CF3; cloro; ciclohexiloxi; hidrógeno; yodo; isopropoxi; fenoxi; fenilo; fenilsulfañilo; fenilsulfonilo; fenilsulfinilo; fenilurea; piridin-1-ilsulfañil; piridin-3-iloxi; y piridin-4-ilsulfañilo. En ciertae modalidadee de loe compuestos de la Fórmula le que incluyen, pero no están limitados a ciertos compuestos de las Fórmulas Ie(i), Ie(ii), Ie(iii), y Ie(iv), R18 se selecciona del grupo que consiste de amino sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, halo, hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, -S (0)n-arilo, - S(0)n-arilo sustituido, -S (O)n-cicloalquilo, donde n es cero, uno o dos, aminocarbonilamino, heteroariloxi, y cicloalquiloxi.

En modalidades particulares, R18 se selecciona del grupo que consiete de (4-metoxi) fenilsulfonilamino; 2, 6-dimetilfenoxi ; 3, 4-difluorofenoxi; 3 , 5-difluorofenoxi; 3-cloro-4-fluorofenoxi; 3-metoxi-4-fluorofenoxi; 3-metoxi-5-fluorofenoxi; 4- (raetilsulfonamido) fenoxi; 4- (fenilsulfonamido) fenoxi; 4-CF3-0-fenoxi; 4-CF3-fenoxi; 4- clorofenoxi; 4-fluorofenoxi; 4- (4-fluorofenoxi) fenoxi; 4-metoxifenoxi; 4-nitrofenoxi; benciloxi; bromo; butoxi; CF ; cloro; ciclohexiloxi; ciclohexilsulfañilo; ciclohexilsulfonilo; fluoro; hidrógeno; yodo; isopropoxi; metilo; fenoxi; fenilo; fenileulfañilo; fenileulfinilo; fenilsulfonilo; fenilurea; piridin-1-ilsulfanilo; piridin-3-iloxi; y piridin-4-ileulfañilo.

Alternativamente, R17 y R18, combinados con los átomos de carbono enlazados a éstos, se unen para formar un grupo arilo. En una modalidad particular, el grupo arilo es fenilo. En ciertae modalidadee de los compuestos de la Fórmula le que incluyen, pero no están limitados a ciertos compuestoe de las Fórmulas Ie(i), Ie(ii), Ie(iii), y Ie(iv), R19 se selecciona del grupo que consiste de: ariltio sustituido, halo, hidrógeno, alquilo suetituido y arilo. En modalidadee particularee, R19 se selecciona del grupo que consiste de 4-clorofenilsulfañilo; cloro; hidrógeno; metoximetilo; y fenilo. En ciertas modalidades de los compuestoe de la Fórmula le, que incluyen, pero no eetán limitadoe a, ciertos compuestoe de lae Fórmulae Ie(i) y Ie(iii), Rb ee eelecciona del grupo que coneiste de hidrógeno, deuterio, arilo y alquilo. En modalidades particulares, Rb se selecciona del grupo que consiste de fenilo, hidrógeno, deuterio y metilo. En ciertas modalidades de los compueetos de la Fórmula le que incluyen, pero no están limitados a ciertos compuestos de las Fórmulas Ie(i) y Ie(iii), Rc se selecciona del grupo que consiste preferentemente de hidrógeno, deuterio, alquilo, alquilo sustituido, y amino sustituido. En modalidades particulares, Rc se selecciona del grupo que consiete de 4-aminobutilo; 4-hidroxibencilo; bencilo; carboxilmetilo; deuterio; hidroximetilo; imidazol-4-ilmetilo; isopropilo; metilo; y propilo. Alternativamente, Rb, Rc, y el átomo de carbono sobreealiente a éetoe, ee unen para formar un cicloalquilo y máe preferentemente ciclopropilo. En ciertae modalidadee de loe compueetoe de la Fórmula le que incluyen, pero no están limitados a ciertos compuestos de las Fórmulas Ie(i) y Ie(iii), Rd es hidrógeno, alquilo o alquilo suetituido. En modalidades particulares, Rd es hidrógeno, metilo o carboxilmetilo {-CH2C(0)0H). Alternativamente, Rc, Rd, y el átomo de carbono y el átomo de nitrógeno respectivamente sobresaliente a éstoe se unen para formar un grupo heterocíclico y más preferentemente pirrolidinilo. En ciertae modalidadee de loe compuestos de la Fórmula le que incluyen, pero no están limitados a, ciertos compuestos de lae Fórmulae Ie(i), Ie(ii, Ie(iii) e Ie(iv), Re ee eelecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, tiol, aciloxi y arilo. En modalidades particulares, Re se selecciona del grupo que consiete de hidroxilo; benciloxi; etoxi; tiol; metoxi; metilcarboniloxi ; y fenilo. En ciertae modalidades de los compuestoe de la Fórmula le que incluyen, pero no están limitados a, ciertos compuestos de las Fórmulas Ie(ii) y Ie(iii), WR50 se selecciona del grupo que consiste de amino, amino suetituido, aminoacilo, hidroxilo, y alcoxi. En modalidades particulares, WR50 ee eelecciona del grupo que coneiete de amino; dimetilamino; hidroxilo; metoxi; y metilcarbonilamino . Lae ieoquinolin-3-carboxamidae de la Fórmula Ib y la Fórmula le incluyen, pero no eetán limitadae a, N- ( (l-cloro-4-hidroxi-7- (2-propiloxi ) isoquinolin-3-il ) -carbonil ) -glicina, N- ( (l-cloro-4-hidroxi-6- (2-propiloxi ) isoquinolin-3-il ) -carbonil ) -glicina, ácido N- ( (l-cloro-4-hidroxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino) -acético (Compueeto A), ácido [ [ (l-cloro-4-hidroxi-7-metoxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético] (Compueeto I), N- ( ( l-cloro-4-hidroxi-6-metoxiieoquinolin-3-il) -carbonil) -glicina, N- ( (7-butiloxi) -l-cloro-4-hidroxiieoquinolin-3-il) -carbonil) -glicina, ácido N- ( (6-benciloxi-l-cloro-4-hidroxi-ieoquinolin-3-carbonil) -amino) -acético, éeter metílico del ácido ( (7-benciloxi-l-cloro-4-hidroxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino) -acético, ácido N- ( (7-benciloxi-l-cloro-4-hidroxi-ieoquinolin-3-carbonil) -amino) -acético, N- ( (8-cloro-4-hidroxiisoquinolin-3-il) -carbonil) -glicina, ácido N- ( (7-butoxi-4-hidroxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino) -acético (M) , ácido [ (1, 7-dicloro-4-hidroxi-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético, ácido [ [ (6 , 7 -dicloro-4-hidroxi-ieoquinolin-3 -carbonil ) -amino] -acético] (compueeto J) , ácido { [4-hidroxi-l- (naftalen-2-iloxi) -ieoquinolin-3-carbonil ] -amino} -acético, ácido { [4-hidroxi-l- (4-metoxi-fenoxi ) -ieoquinolin-3-carbonil] -amino} -acético, ácido { [4-hidroxi-l- (3-metoxi-fenoxi) -ieoquinolin-3-carbonil] -amino} -acético, ácido { [1- (3-fluoro-fenoxi ) -4-hidroxi-ieoquinolin-3-carbonil ] -amino} -acético, ácido { [1- (4-fluoro-fenoxi ) -4-hidroxi-ieoquinolin-3-carbonil] -amino} -acético, ácido { [1- (2-fluoro-fenoxi) -4-hidroxi-isoquinolin-3-carbonil ] -amino} -acético, ácido { [4-hidroxi-l- (2-metoxi-fenoxi) -ieoquinolin-3 carbonil] -amino} -acético, ácido [ ( 4-hidroxi-1-fenilamino-ieoquinolin-3-carbonil) amino] -acético, ácido [ (l-cloro-4-metoxi-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético, ácido [ (l-cloro-4-etoxi-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético, ácido [ (4-hidroxi-l-metoxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino} -acético, ácido [ (l-etoxi-4-hidroxi-isoquinolin-3-carbonil ) -amino] -acético, ácido [ (4-hidroxi-l-fenil-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético, ácido [ (4-hidroxi-l-metil-isoquinolin-3 -carbonil ) -amino] -acético, ácido [ (4-hidroxi-l-metoximetil-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético, ácido [ (l-dimetilcarbamoil-4-hidroxi-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético, ácido [ (4-hidroxi-l-metil-6-fenoxi-isoquinolin-3-carbonil ) -amino] -acético, ácido [ (4-hidroxi-l-metil-7-fenoxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético (Compuesto D) , ácido [ (4-benciloxi-l-metil-7-fenoxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético, ácido [ (4-etoxi-l-metil-7-fenoxi-isoquinolin-3-carbonil ) -amino] -acético, ácido [ (l-dimetilcarbaraoil-4-hidroxi-7-fenoxi-ieoquinolin- 3 -carbonil) -amino] -acético, ácido [ (4-hidroxi-l-metoximetil-7-fenoxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético, ácido [ (4-hidroxi-l-p-tolil-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético, ácido { [7- (4-fluoro-fenoxi) -4-hidroxi-l-metil-ieoquinolin- 3 -carbonil] -amino} -acético, ácido { [l-cloro-4-hidroxi-7- (4-metoxi-fenoxi) -ieoquinolin- 3 -carbonil] -amino} -acético, ácido { [4-hidroxi-7- (4-metoxi-fenoxi) -ieoquinolin-3-carbonil ] -amino} -acético (Compuesto C), ácido { [l-cloro-4-hidroxi-6- (4-metoxi-fenoxi) -isoquinolin- 3 -carbonil] -amino} -acético, ácido { [4-hidroxi-6- (4-metoxi-fenoxi) -isoquinolin-3-carbonil] -amino} -acético, ácido { [l-cloro-4-hidroxi-7- (4-trifluorometil-fenoxi) -isoquinolin-3 -carbonil] -amino} -acético, ácido { [4-hidroxi-7- (4-trifluorometil-fenoxi) -isoquinolin- 3 -carbonil] -amino} -acético, ácido { [l-cloro-4-hidroxi-6- (4-trifluorometil-fenoxi) -isoquinolin-3 -carbonil] -amino} -acético, ácido { [4-hidroxi-6- ( 4-trifluorometil-fenoxi ) -isoquinolin- 3-carbonil] -amino} -acético, ácido { [l-cloro-7- (4-fluoro-fenoxi ) -4-hidroxi-ieoquinolin-3-carbonil] -amino} -acético, ácido { [7- (4-fluoro-fenoxi ) -4-hidroxi-isoquinolin-3-carbonil] -amino} -acético (Compuesto E) , ácido { [l-cloro-6- (4-fluoro-fenoxi ) -4-hidroxi-isoquinolin- 3 -carbonil] -amino} -acético, ácido { [6- (4-fluoro-fenoxi) -4-hidroxi-ieoquinolin-3-carbonil] -amino} -acético, ácido [ (7-bencensulfinil-4-hidroxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético, ácido [ (7-benceneulfonil-4-hidroxi-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético, ácido [ ( 6-bencensulfinil-4-hidroxi-isoquinolin-3 -carbonil ) -amino] -acético, ácido [ (6-bencensulfonil-4-hidroxi-ieoquinolin-3-carbonil ) -amino] -acético, ácido { [4-hidroxi-7- (4-metoxi-bencensulfonilamino) -isoquinolin-3-carbonil] -amino} -acético, ácido [ (4-hidroxi-l-fenilsulfanil-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético, ácido { [1- (4-cloro-fenilsulfanil) -4-hidroxi-isoquinolin-3-carbonil ] -amino} -acético, ácido [ (4-hidroxi-l-p-tolileulfanil-ieoquinolin-3-carbonil ) -amino] -acético, ácido { [4-hidroxi-l- (3-metoxi-fenilsulfanil ) -isoquinolin- 3-carbonil] -amino} -acético, ácido { [4-hidroxi-l- (2-raetoxi-fenilsulfanil) -isoquinolin- 3 -carbonil] -amino} -acético, ácido { [4-hidroxi-l- (naftalen-2-ileulfanil ) -isoquinolin-3-carbonil] -amino} -acético, ácido [ (1-bencensulfinil-4-hidroxi-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético, ácido [ (l-benceneulfonil-4-hidroxi-ieoquinolin-3-carbonil ) -amino] -acético, ácido [ (1-cloro-4-hidroxi-6 , 7-difenoxi-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético, ácido [ [ (4-hidroxi-l , 7-difenoxi-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético] (Compueeto M) , ácido [ (4-hidroxi-6, 7-difenoxi-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético, ácido { [4-hidroxi-7- (4-nitro-fenoxi) -ieoquinolin-3-carbonil] -amino}-acético, ácido [ (4-mercapto-7-fenoxi-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético, ácido [ (4-mercapto-7-trifluorometil-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético, ácido { [7- (4-cloro-fenoxi) -4-hidroxi-isoquinolin-3-carbonil ] -amino} -acético, ácido { [6- (4-cloro-fenoxi ) -4-hidroxi-isoquinolin-3-carbonil ] -amino} -acético, ácido { [6- (3-fluoro-5-metoxi-fenoxi) -4-hidroxi-isoquinolin-3 -carbonil] -amino} -acético, ácido { [7- (3-fluoro-5-metoxi-fenoxi) -4-hidroxi-isoquinolin-3 -carbonil] -amino} -acético, ácido { [7- (3 , 4-difluoro-fenoxi) -4-hidroxi-isoquinolin-3-carbonil ] -amino} -acético, ácido { [6- (3 , 4-difluoro-fenoxi) -4-hidroxi-isoquinolin-3-carbonil ] -amino} -acético, ácido { [4-hidroxi-7- (4-trifluorometoxi-fenoxi ) -ieoquinolin-3 -carbonil ] -amino} -acético, ácido { [4-hidroxi-6- (4-trifluorometoxi-fenoxi) -isoquinolin-3-carbonil] -amino} -acético, ácido 2- (S ) - { [7- ( 4-cloro-fenoxi ) -4-hidroxi-isoquinolin-3-carbonil ] -amino} -propiónico , ácido 2- (S) - { [6- (4-cloro- fenoxi) -4-hidroxi-isoquinolin-3-carbonil] -amino} -propiónico, ácido 2-{ [7- (3 , 4-difluoro-fenoxi) -4-hidroxi-isoquinolin-3-carbonil] -amino} -propiónico, ácido 2- (S) - [ (4-hidroxi-7-fenilsulfanil-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -propiónico (Compueeto L) , ácido 2- (R) - [ (4-hidroxi-7-fenilsulfanil-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -propiónico, ácido 2- (R) - [ (4-hidroxi-7-fenoxi-isoquinolin-3-carbonil) • amino] -propiónico, ácido (S) -2- [ (4-hidroxi-7-fenoxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -propiónico {Compueeto B) , ácido 2- (S) - { [4-hidroxi-7- (4-metoxi-fenoxi) -isoquinolin-3- carbonil ] -amino} -propiónico , ácido 2- (S) - [ (7-benceneulfonil-4-hidroxi-ieoquinolin-3-carbonil ) -amino] -propiónico, ácido (R) -2- [ (4-hidroxi-l-metoximetil-7-fenoxi-ieoquinolin-3-carbonil) -amino) -propiónico, ácido (S) -2- [ (4-hidroxi-l-metoximetil-7-fenoxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -propiónico, ácido (S) -2- [ (4-raercapto-7-fenoxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -propiónico, ácido (S) -2-{ [1- (4-cloro-fenilsulfanil) -4-hidroxi-ieoquinolin-3 -carbonil ] -amino} -propiónico, ácido (R) -2- { [1- (4-cloro-fenileulfanil) -4-hidroxi-ieoquinolin-3 -carbonil] -amino} -propiónico, ácido [ (4-hidroxi-7-fenileulfanil-ieoquinolin-3-carbonil ) -amino] -acético (Compueeto N) , ácido [ (4-hidroxi-6-fenilsulfanil-isoquinolin-3-carbonil ) -amino] -acético, ácido [ (l-cloro-4-hidroxi-7-fenilsulfanil-isoquinolin-3-carbonil ) -amino] -acético, ácido [ (l-cloro-4-hidroxi-6-fenilsulfanil-isoquinolin-S-carbonil) -amino] -acético, ácido [ (l-bromo-4-hidroxi-7-fenilsulfanil-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético, ácido [ (l-bromo-4-hidroxi-6-fenilsulfanil-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético, ácido [ (4-hidroxi-7-fenoxi-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético (Compueeto K) , ácido [ (4-hidroxi-6-fenoxi-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético, ácido [ (l-cloro-4-hidroxi-7-fenoxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético, ácido [ (l-cloro-4-hidroxi-6-fenoxi-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético, ácido [ (l-bromo-4-hidroxi-7-fenoxi-ieoquinolin-3-carbonil ) -amino] -acético, ácido [ ( l-bromo-4-hidroxi-6-fenoxi-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético, ácido { [7- (2 , 6-dimetil- fenoxi) -4-hidroxi-ieoquinolin-3-carbonil ] -amino} -acético, ácido { [l-cloro-7- (2 , 6-dimetil-fenoxi) -4-hidroxi-ieoquinolin-3 -carbonil] -amino} -acético, ácido { [1-bromo-7- (2 , 6-dimetil-fenoxi ) -4-hidroxi-isoquinolin-3 -carbonil] -amino} -acético, ácido [ (l-bromo-7-cloro-4-hidroxi-isoquinolin-3-carbonil) • amino] -acético, ácido [ (l-bromo-6-cloro-4-hidroxi-ieoquinolin-3-carbonil) • amino] -acético, ácido [ (l-bromo-4-hidroxi-7-trifluorometil-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético, ácido [ (l-bromo-4-hidroxi-6-trifluorometil-isoquinolin-3- carbonil ) -amino] -acético, ácido [ (4-hidroxi-l-fenoxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético, ácido [ (1, 7-dibromo-4-hidroxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético, ácido [ (7-bromo-l-cloro-4-hidroxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético, ácido [ ( 6-bromo-4-hidroxi-isoquinolin-3 -carbonil) -amino] • acético, ácido [ (l-bromo-7-fluoro-4-hidroxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético, ácido [ (7-fluoro-4-hidroxi-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] • acético, ácido [ (l-cloro-7-fluoro-4-hidroxi-isoquinolin-3 carbonil ) -amino] -acético, ácido [ (l-bromo-4-hidroxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético, ácido [ (4-hidroxi-6-fenil-isoquinolin-3-carbonil ) -amino] acético, ácido [ (4-hidroxi-7-fenil-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] acético, ácido [ (l-cloro-4-hidroxi-6-fenil-isoquinolin-3-carbonil ) amino] -acético, ácido [ (l-cloro-4-hidroxi-7-fenil-isoquinolin-3-carbonil) amino] -acético, ácido [ (l-bromo-4-hidroxi-6-fenil-Í3oquinolin-3-carbonil) -amino] -acético, ácido [ (l-bromo-4-hidroxi-7-fenil-isoquinolin-3-carbonil ) -amino] -acético, ácido [ (4-hidroxi-5-fenil-isoquinolin-3-carbonil ) -amino] -acético, ácido [ (4-hidroxi-8-fenil-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético, ácido [ ( l-cloro-4-hidroxi-5-fenil-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético, ácido [ ( l-cloro-4-hidroxi-8-fenil-isoquinolin-3-carbonil ) -amino] -acético, ácido [ (l-bromo-4-hidroxi-5-fenil-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético, ácido [ (l-bromo-4-hidroxi-8-fenil-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético, ácido [ (1-etileulfanil-4-hidroxi-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético, ácido { [4-hidroxi-l- (4-metoxi-fenilsulfanil ) -isoquinolin-3-carbonil] -amino}-acético, ácido [ (l-cloro-4-hidroxi-7-yodo-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético, ácido [ (l-cloro-4-hidroxi-6-yodo-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético, ácido [ (4-hidroxi-7-yodo-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] - acético, ácido [ (l-bromo-4-hidroxi-7-metil-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético, ácido [ ( l-bromo-7-butoxi-4-hidroxi-isoquinolin-3 -carbonil ) -amino] -acético , ácido [ (l-bromo-6-butoxi-4-hidroxi-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético, ácido [carboximetil- (l-cloro-4-hidroxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético; ácido [carboximetil- (l-cloro-4-hidroxi-6-isopropoxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético; ácido 1-cloro-4-hidroxi-isoquinolin-3-carboxílico (2-amino-etil) -amida (eal del ácido trifluoroacético); ácido l-cloro-4-hidroxi-ieoquinolin-3-carboxílico (2-metoxi-etil) -amida; ácido l-cloro-4-hidroxi-isoquinolin-3-carboxílico (2-hidroxi-etil) -amida; ácido l-cloro-4-hidroxi-isoquinolin-3-carboxílico (2-dimetilamino-etil) -amida; ácido l-cloro-4-hidroxi-isoquinolin-3-carboxílico (2-acetilamino-etil) -amida; ácido l-cloro-4-hidroxi-6-isopropoxi-isoquinolin-3-carboxílico (2-hidroxi-etil) -amida; ácido l-cloro-4-hidroxi-6-ieopropoxi-ieoquinolin-3-carboxílico (2-metoxi-etil) -amida; ácido l-cloro-4-hidroxi-6-isopropoxi-isoquinolin-3-carboxílico (2-amino-etil) -amida (sal del ácido trifluoroacético); ácido 1-cloro-4-hidroxi-6-ieopropoxi-isoquinolin-3-carboxílico (2-dimetilamino-etil) -amida; ácido l-cloro-4-hidroxi-7-ieopropoxi-isoquinolin-3-carboxílico (2-amino-etil) -araida (sal del ácido trifluoroacético); ácido l-cloro-4-hidroxi-7-isopropoxi-isoquinolin-3-carboxílico (2-metoxi-etil) -amida; ácido l-cloro-4-hidroxi-7-isopropoxi-isoquinolin-3-carboxílico (2-dimetilaraino-etil) -amida; ácido 1-cloro-4-hidroxi-7-isopropoxi-isoquinolin-3-carboxílico (2-hidroxi-etil) -amida; ácido (R) -2- [ (l-cloro-4-hidroxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -3-hidroxi-propiónico, ácido (S) -2- [ (l-cloro-4-hidroxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -3-hidroxi-propiónico, ácido (R) -2- [ (l-cloro-4-hidroxi-6-isopropoxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -3-hidroxi-propiónico, ácido (S) -2- [ (l-cloro-4-hidroxi-6-isopropoxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -3-hidroxi-propiónico, ácido (R) -2- [ (l-cloro-4-hidroxi-7-isopropoxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -3-hidroxi-propiónico, ácido (S) -2- [ (l-cloro-4-hidroxi-7-isopropoxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -3-hidroxi-propiónico, ácido 2- [ (l-cloro-4-hidroxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -2- metil-propiónico, ácido 2- [ (l-cloro-4-hidroxi-6-ieopropoxi-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -2-metil-propiónico, ácido (R) -2- [ (l-cloro-4-hidroxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -3- (lh-imidazol-4-il) -propiónico (sal del ácido trifluoroacético) , ácido (S) -2- [ (l-cloro-4-hidroxi-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -3- (lh-imidazol-4-il) -propiónico (eal del ácido trifluoroacético) , ácido (R) -2- [ (l-cloro-4-hidroxi-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -3-metil-butírico, ácido (S) -2- [ (l-cloro-4-hidroxi-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -3-metil-butírico, ácido (R) -2- [ (l-cloro-4-hidroxi-6-ieopropoxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -3-metil-butírico, ácido (S) -2- [ (l-cloro-4-hidroxi-6-isopropoxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -3-metil-butírico, ácido (R) -2- [ (l-cloro-4-hidroxi-7-isopropoxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -3-metil-butírico, ácido (S) -2- [ (l-cloro-4-hidroxi-7-isopropoxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -3-metil-butírico, ácido (S) -2- [ (6-benciloxi-l-cloro-4-hidroxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -3-metil-butírico, ácido (R) -2- [ (l-cloro-4-hidroxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -3-fenil-propiónico, ácido (S) -2- [ (l-cloro-4-hidroxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -3-fenil-propiónico, ácido (R) -2- [ (l-cloro-4-hidroxi-6-isopropoxi-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -3-fenil-propiónico, ácido (S) -2- [ (l-cloro-4-hidroxi-6-isopropoxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -3-fenil-propiónico, ácido (R) -2- [ (l-cloro-4-hidroxi-7-isopropoxi-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -3-fenil-propiónico, ácido (S) -2- [ (l-cloro-4-hidroxi-7-isopropoxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -3-fenil-propiónico, ácido (R) -2- [ (l-cloro-4-hidroxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -3- (4-hidroxi-fenil) -propiónico, ácido (S) -2- [ (l-cloro-4-hidroxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -3- (4-hidroxi-fenil) -propiónico, ácido (R) -2- [ (l-cloro-4-hidroxi-6-isopropoxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -3- (4-hidroxi-fenil) -propiónico, ácido (S) -2- [ (l-cloro-4-hidroxi-6-ieopropoxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -3- (4-hidroxi-fenil) -propiónico, ácido (R)-2-[ (l-cloro-4-hidroxi-7-isopropoxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -3- (4-hidroxi-fenil) -propiónico, ácido (S) -2- [ (l-cloro-4-hidroxi-7-isopropoxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -3- (4-hidroxi-fenil) -propiónico, ácido (R) -2- [ (l-cloro-4-hidroxi-6-isopropoxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -pentanoico, ácido (S) -2- [ (l-cloro-4-hidroxi-6-isopropoxi-isoquinolin-3- carbonil) -amino] -pentanoico, ácido (R) -1- (l-cloro-4-hidroxi-isoquinolin-3-carbonil) -pirrolidin-2-carboxílico, ácido (S) -1- (l-cloro-4-hidroxi-isoquinolin-3-carbonil) -pirrolidin-2-carboxílico, ácido (R) -1- (l-cloro-4-hidroxi-6-isopropoxi-isoquinolin-3-carbonil) -pirrolidin-2-carboxílico, ácido (S) -1- (l-cloro-4-hidroxi-6-isopropoxi-isoquinolin-3-carbonil) -pirrolidin-2-carboxílico, ácido (R) -6-amino-2- [ (l-cloro-4-hidroxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -hexanoico (eal del ácido trifluoroacético), ácido (S) -6-amino-2- [ (l-cloro-4-hidroxi-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -hexanoico (eal del ácido trifluoroacético), ácido (R) -6-amino-2- [ (l-cloro-4-hidroxi-6-isopropoxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -hexanoico, sal del ácido trifluoroacético, ácido (S) -6-amino-2- [ (l-cloro-4-hidroxi-6-isopropoxi-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -hexanoico (eal del ácido trifluoroacético) , ácido (R) -6-amino-2- [ (l-cloro-4-hidroxi-7-isopropoxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -hexanoico, sal del ácido trifluoroacético, ácido (S) -6-amino-2- [ (l-cloro-4-hidroxi-7-isopropoxi-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -hexanoico {eal del ácido trifluoroacético) , ácido (R) -2- [ (l-cloro-4-hidroxi-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -euccínico, ácido (S) -2- [ (l-cloro-4-hidroxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -succínico, ácido (R) -2- [ (l-cloro-4-hidroxi-6-isopropoxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -euccínico, ácido (S) -2- [ (l-cloro-4-hidroxi-6-ieopropoxi-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -euccínico, ácido (R)-2-[ (l-cloro-4-hidroxi-7-ieopropoxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -succínico, ácido (R)-2-[ (6-benciloxi-l-cloro-4-hidroxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -propiónico, ácido (S) -2- [ (7-benciloxi-l-cloro-4-hidroxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -propiónico, ácido (R) -2- [ (7-benciloxi-l-cloro-4-hidroxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -propiónico, ácido (S) -2- [ (l-cloro-4-hidroxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -propiónico, ácido (R) -2- [ (l-cloro-4-hidroxi-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -propiónico, ácido (S) -2- [ (6-isopropoxi~l-cloro-4-hidroxi-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -propiónico, ácido (R) -2- [6-ieopropoxi-l-cloro-4-hidroxi-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -propiónico, ácido (S) -2- [ (7-ieopropoxi-l-cloro-4-hidroxi-isoquinolin-3- carbonil ) -amino-propiónico, ácido (R) -2- [ (7-ieopropoxi-l-cloro-4-hidroxi-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -propiónico, ácido { [7- (3 , 5-difluoro-fenoxi) -4-hidroxi-isoquinolin-3-carbonil] -amino} -acético, ácido { [6- (3 , 5-difluoro-fenoxi) -4-hidroxi-isoquinolin-3-carbonil] -amino} -acético, ácido ( {7- [4- (4-fluoro-fenoxi) -fenoxi] -4-hidroxi-isoquinolin- 3-carbonil} -amino) -acético, ácido ( {6- [4- (4-fluoro-fenoxi) -fenoxi] -4-hidroxi-isoquinolin- 3-carbonil} -amino) -acético, ácido { [7- (3-cloro-4-fluoro-fenoxi) -4-hidroxi-isoquinolin-3-carbonil] -amino} -acético, ácido { [6- (3-cloro-4-fluoro-fenoxi) -4-hidroxi-ieoquinolin-3-carbonil] -amino} -acético, ácido (S) -2-{ [7- (3-fluoro-5-metoxi-fenoxi) -4-hidroxi-isoquinolin-3-carbonil] -amino} -propiónico, ácido 2- (S) - [ (7-ciclohexiloxi-4-hidroxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -propiónico, ácido 2-(S)-{ [7-(4-fluoro-fenoxi)-4-hidroxi-l-metil-ieoquinolin-3-carbonil] -amino} -propiónico, ácido 2- (S) -{ [7- (4-fluoro-fenoxi) -4-hidroxi-isoquinolin-3-carbonil] -amino} -propiónico, ácido 2- (S) - [ (4-hidroxi-l-metil-7-fenoxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -propiónico, ácido 2- (S) - [ (4-hidroxi-l-metil-7-fenilsulfanil-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -propiónico, ácido 2- (S) -{ [4-hidroxi-7- (4-trifluorometil-fenoxi) -isoquinolin-3-carbonil] -amino} -propiónico, ácido { [7- (4-cloro-fenoxi) -4-hidroxi-l-metil-isoquinolin-3-carbonil] -amino} -acético, ácido { [6- (4-cloro-fenoxi) -4-hidroxi-l-metil-isoquinolin-3-carbonil] -amino} -acético, ácido { [7- (3 , 5-difluoro-fenoxi) -4-hidroxi-l-metil-isoquinolin-3-carbonil] -amino} -acético, ácido { [4-hidroxi-7- (4-metoxi-fenoxi) -l-metil-isoquinolin-3-carbonil] -amino} -acético, ácido { [4-hidroxi-6- (4-metoxi-fenoxi) -l-metil-isoquinolin-3-carbonil] -amino} -acético, ácido [ (6-ciclohexiloxi-4-hidroxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético, ácido [ (7-ciclohexiloxi-4-hidroxi-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético, ácido [ (7-ciclohexiloxi-4-hidroxi-l-metil-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético, ácido [ (7-ciclohexilsulfanil-4-hidroxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético, ácido [ (7-ciclohexansulfonil-4-hidroxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético, ácido [ (4-hidroxi-l-isobutil-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] - acético, ácido [ (l-etil-4-hidroxi-7-fenoxi-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético, ácido [ ( l-dimetilaminometil-4-hidroxi-7-fenilsulfanil-ieoquinolin-3 -carbonil ) -amino] -acético, ácido [ ( 4-hidroxi-l-metil-7-fenileulfanil-ieoquinolin-3 -carbonil ) -amino] -acético, ácido { [ 4-hidroxi-l-metil-7- ( 4-trifluorometil-fenoxi ) -i eoquinolin- 3 -carbonil ] -amino} -acético . En ciertoe aepectos, loe compuestos de la presente invención incluyen 4-oxo- [l, 10] -fenan trol inas . Las 4-oxo- [l, 10] -fenantrolinae ejemplares son descritae en, por ejemplo, Publicación Internacional No. WO 03/049686 y Publicación Internacional No. WO 03/053997, e incluyen loe compueetoe de la Fórmula II donde R28 es hidrógeno, nitro, amino, ciano, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo o un derivado éeter metabólicamente lábil del miemo; alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono, hidroxi- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), carbamoilo, N- (alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono) , alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, feniltio, fenileulfinilo, fenileulfonilo, el fenilo o grupoe fenilo que eetán opcionalmente euetituidoe con 1 a 4 halógenoe idénticoe o diferentee, alquiloxi de 1 a 4 átomoe de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, hidroxilo, trifluorometilo, fluoro- (alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono) , fluoro- (alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono), fluoro- (alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) -(alcoxicarbonilo de 2 a 4 átomos de carbono) , N,N-di-[(alquil de 1 a 4 átomos de carbono) ] carbamoi1- (alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono) , (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) - (alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomoe de carbono), di- {alquilamino de 1 a 4 átomoe de carbono) - (alcoxicarbonilo de 2 a 4 átomos de carbono), (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) - (alcoxi de 2 a 4 átomos de carbono) - (alcoxicarbonilo de 2 a 4 átomos de carbono), (alcanoiloxi de 2 a 4 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 4 átomoe de carbono), o N- [amino- (alquil de 2 a 8 átomos de carbono) ] -carbamoilo; es hidrógeno, hidroxilo, amino, ciano, halógeno, alquilo de 1 a 4 atoraos de carbono, carboxilo o un derivado éster metabólicamente lábil del mismo; alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi- (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), (alcoxicarbonil de 1 a 4 átomos de carbono) - (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) , carbamoilo, N- (alquilcarbamoilo de 1 a 8 átomos de carbono) , N,N-di- (alquilcarbamoil de 1 a 8 átomos de carbono), N-[amino- (alquil de 2 a 8 átomos de carbono) ] -carbamoilo, N- [ (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) - (alquil de 1 a 8 átomos de carbono) ] -carbamoilo, N- [di (-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) - (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) ]] -carbamoilo, N-ciclohexilcarbamoilo, N- [ciclopentil] -carbamoilo, N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) ciclohexilcarbamoilo, N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) ciclopentilcarbamoilo, N-fenilcarbamoilo, N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -N-fenilcarbamoilo, N,N-difenilcarbamoilo, N- [fenil- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) ] -carbamoilo, N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -N- [fenil- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) ]-carbamoilo, o N,N-di- [fenil- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) ] -carbamoilo, el fenilo o grupos fenilo que están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 halógenos idénticos o diferentee, alquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, hidroxilo, trifluorometilo, N-[ {alcanoil de 2 a 4 átomos de carbono) ] -carbamoilo, N- [ (alcoxicarbonil de 1 a 4 átomos de carbono) ] -carbamoilo, N- [fluoro- (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) ] -carbamoilo, N,N- [fluoro- (alquil de 2 a 6 átomos de carbono) ] -N- (alquilcarbamoil de 1 a 4 átomoe de carbono), N,N- [di-fluoro- (alquil de 2 a 6 átomoe de carbono) ] carbamoilo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, piperidincarbonilo, piperazin-1-ilcarbonilo, morfolinocarbonilo, en donde el grupo heterocíclico, está opcionalmente suetituido con 1 a 4, alquilo de 1 a 4 átomoe de carbono, bencilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro- ieoquinolin-2-ilcarbonilo, N,N- [di- (alquil de 1 a 4 átomoe de carbono) ] -tiocarbamoilo, N- (alcanoilamino de 2 a 4 átomoe de carbono), o N- [ (alcoxicarbonil de 1 a 4 átomos de carbono) ] -amino; R30 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 2 a 4 átomos de carbono) , halo, nitro, hidroxilo, fluoro- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), o piridinilo; R31 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomoe de carbono, (alcoxi de 2 a 4 átomos de carbono) , halo, nitro, hidroxilo, fluoro- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), o piridinilo o metoxi; R32 es hidrógeno, hidroxilo, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di- (alquilamino de 1 a 4 átomoe de carbono), halo, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) - (alcoxi de 2 a 4 átomos de carbono), fluoro- (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) , pirrolidin-1-ilo, piperidino, piperazin-1-ilo, o morfolino, en donde el grupo heterocíclico está opcionalmente eustituido con 1 a 4 alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o bencilo idénticos o diferentes; y R33 y R34 son individualmente seleccionadoe de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbonos y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; incluyendo las sales, esteres y profármacos farmacéuticamente aceptables derivados de éstos . Los compuestoe ejemplaree de la Fórmula II son descritos en las Patentes de los Estadoe Unidoe Nos. 5,916,898 y 6,200,974, y la Publicación internacional No. WO 99/21860.

Todos los compueetoe listados en las patentes anteriores y en la publicación, en particular, aquellos listados en las reivindicaciones del compuesto y los productos finales de loe ejemplos de trabajo, son incorporados en la presente solicitud por referencia. Los compuestos ejemplares de la Fórmula II incluyen el ácido 4-oxo-l, 4-dihidro- [1, 10] fenantrolin-3-carboxílico (Compueeto F; ver, por ejemplo, Seki et al. (1974) Chem Abetracte 81: 424, No. 21), 3-carboxi-5-hidroxi-4-oxo- 3 , 4-dihidro-l, 10-fenantrolina, 3-carboxi-5-metoxi-4-oxo-3 , 4-dihidro-1, 10-fenantrolina, éeter etílico del ácido 5-metoxi-4-oxo-1, 4-dihidro- [1, 10] fenantrolina-3-carboxílico, ácido 5-metoxi-4-oxo-l, 4-dihidro- [1, 10] fenantrolina-3-carboxílico, y 3-carboxi-8-hidroxi-4-oxo-3 , 4-dihidro-l, 10-fenantrolina. En ciertoe aepectoe, loe compuestos de la presente invención incluyen los aril-sulfono-amino-hidroxamatos . Los aril-sulfono-amino-hidroxamatos ejeraplaree eon descritos, por ejemplo, en la Publicación internacional No. WO 03/049686, Publicación internacional No. WO 03/053997, y Publicación internacional No. WO 04/108121. Tales compuestos incluyen los compuestoe de la Fórmula III o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: a es un número entero de 1 a 4 ¡ b es un número entero de 0 a 4, c es un número entero de 0 a 4, Z se selecciona del grupo que coneiste de cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono independientemente suetituido con uno o máe Y1, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros independientemente sustituido con uno o más Y1; arilo de 5 a 20 átomos de carbono, arilo de 5 a 20 átomos de carbono independientemente suetituido con uno o más Y1, heteroarilo de 5 a 20 miembros y heteroarilo de 5 a 20 miembros independientemente sustituido con uno o más Y1; Ar1 se eelecciona del grupo que coneiete de arilo de 5 a 20 átomos de carbono, arilo de 5 a 20 átomos de carbono independientemente suetituido con uno o más Y2, heteroarilo de 5 a 20 miembros y heteroarilo de 5 a 20 miembros, independientemente sustituido con uno o más Y2; cada Y1 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de un grupo funcional lipofílico, arilo de 5 a átomoe de carbono, alcarilo de 6 a 26 átomoe de carbono, heteroarilo de 5 a 20 miembroe y alk-heteroarilo de 6 a 26 miembros; cada Y2 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de -R', -OR' , -OR", -SR' , -SR" , -NR'R', -N02, -CN, -halógeno, -trihalometilo, trihalometoxi, -C(0)R', - C(0)OR\ -C(0)NR3R\ -C(0)NROR', -C (NR' R' ) =NOR ' , -NR ' - C(0)R', -S02R\ -S02R" , -NR'-S02-R', -NR' -C (O) -NR' R' , tetrazol-5-il?, -NR' -C (O) -OR' , -C (NR'R' ) =NR' , -S(0)-R', - S(0)-R", y-NR'-C(S)-NR5R' ; y cada R' es independientemente seleccionado del grupo que consiste de -H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo 2 a 8 átomos de carbono, y alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono; y cada R" es independientemente seleccionado del grupo que consiste de arilo de 5 a 20 átomos de carbono y arilo de 5 a 20 átomos de carbono independientemente sustituido con uno o más grupoe -0R' , -SR', -NR'R', -N02, -CN, halógeno o trihalometilo, o en donde c es 0 y Ar1 es un urea-arilo sustituido en N' , el compuesto tiene la Fórmula eetructural Illa: o una eal farmacéuticamente aceptable del miemo, en donde: a, b, y Z son como se definen anteriormente; y R35 y R36 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiete de hidrógeno, alquilo 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 5 a 20 átomos de carbono, arilo suetituido de 5 a 20 átomoe de carbono, alcarilo de 6 a 26 átomoe de carbono, alcarilo euetituido de 6 a 26 átomoe de carbono, heteroarilo de 5 a 20 miembroe, heteroarilo eustituido de 5 a 20 miembros, alk-heteroarilo de 6 a 26 miembros, y alk-heteroarilo sustituido de 6 a 26 miembros; y R37 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, y alp^iinilo de 2 a 8 átomos de carbono. Los compuestos ejemplares de la Fórmula III son descritos en la Publicación internacional No. WO 00/50390. Todos los co*mpuestos listados en WO 00/50390, en particular, aquellos listadoe en lae reivindicaciones de los compueetoe y loe productoe finales de los ejemplos de trabajo, son incorporados por referencia en la presente solicitud. Los compuestos ejemplares de la Fórmula III incluyen 3-{[4-(3 , 3-dibencil-ureido) -bencensulfonil] - [2- (4-metoxi-fenil) -etil] -amino}-N-hidroxi-propionamida (Compueeto G) , 3-{ {4- [3- (4-cloro-fenil) -ureido] -bencensulfonil}- [2- (4-metoxi-fenil) -etil] -amino}-N-hidroxi-propionamida, y 3-{{4-[3-(l,2-difenil-etil)-ureido]-bencensulfonil}-[2-(4-metoxi-fenil) -etil] -amino}-N-hidroxi-propionamida. En ciertas modalidades, un mimético de 2-oxoglutarato de la presente invención se selecciona de un compuesto de la Fórmula IV (IV) en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, arilo, o un suetituyente de átomo de carbono a de un a-aminoácido, en donde el aminoácido ee un L-aminoácido de origen natural o su D-isómero; B ee -C02H o un radical carboxilo C02-G, donde G ee un radical de un alcohol G-OH en el cual G ee eelecciona del grupo que coneiete de un radical alquilo de 1 a 20 átomoe de carbono, un radical cicloalquilo de 3 a 8 átomoe de carbono, un radical alquenilo de 2 a 20 átomoe de carbono, un radical cicloalquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, un radical retinilo, un radical alquinilo de 2 a 20 átomos de carbono, un radical, alqueninilo de 4 a 20 átomoe de carbono; R2 ee eelecciona del grupo que coneiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, en donde el alquenilo o alquinilo contienen uno o dos múltiples enlaces C-C; el radical fluoroalquilo no sustituido de la Fórmula - [CH2]x-CfH(2f+?-g) -Fg, arilo, heteroarilo, y aralquilo de 7 a 11 átomos de carbono; uno de D o M es -S-, y el otro es =C(R5)-; R3, R4, y R5 son idénticos o diferentes y se seleccionan del grupo que consiete de hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, trifluorometilo, nitro, carboxilo; alquilo de 1 a átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono, aralquenilo de 7 a 16 átomos de carbono, aralquinilo de 7 a 16 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 20 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 20 átomoe de carbono, alqueniloxi de 2 a 20 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 20 átomos de carbono, retiniloxi, ariloxi de 6 a 12 átomos de carbono, aralquiloxi de 7 a 16 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 16 átomos de carbono, -O- [CH2]?CfH(2f+?-g)Fg, -0CF2C1, -0CF2-CHFC1, alquilcarbonilo de 1 a 20 átomos de carbono, cicloalquilcarbonilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilcarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, aralquilcarbonilo de 7 a 16 átomoe de carbono, cinamoilo, alquenilcarbonilo de 2 a 20 átomoe de carbono, alquinilcarbonilo de 2 a 20 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 20 átomos de carbono, ariloxicarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, aralcoxicarbonilo de 7 a 16 átomos de carbono, cicloalcoxicarbonilo de 3 a 8 átomos de carbono, alqueniloxicarbonilo de 2 a 20 átomos de carbono, retiniloxicarbonilo, alquiniloxicarbonilo de 2 a 20 átomos de carbono, alquilcarboniloxi de 1 a 12 átomoe de carbono, cicloalquilcarboniloxi de 3 a 8 átomos de carbono, arilcarboniloxi de 6 a 12 átomos de carbono, aralquilcarboniloxi de 7 a 16 átomos de carbono, cinamoiloxi, alquenilcarboniloxi de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilcarboniloxi de 2 a 12 átomos de carbono, alcoxicarboniloxi de 1 a 12 átomos de carbono, ariloxicarboniloxi de 6 a 12 átomos de carbono aralquiloxicarboniloxi de 7 a 16 átomos de carbono, cicloalcoxicarboniloxi de 3 a 8 átomos de carbono, alqueniloxicarboniloxi de 2 a 12 átomos de carbono, alquiniloxicarboniloxi de 2 a 12 átomos de carbono, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo de 1 a 12 átomos de carbono, N,N-di-alquilcarbamoilo de 1 a 12 átomos de carbono, N-cicloalquilcarbamoilo de 3 a 8 átomos de carbono, N,N-diciclo- (alquilcarbamoilo de 3 a 8 átomos de carbono), N- (alquilo de 1 a 10 átomos de carbono) -N-(cicloalquilcarbamoilo de 3 a 8 átomos de carbono) , N-( (cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono) - (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) -carbamoilo, N-(+)-deehidroabietilcarbamoilo, N- (alquil de 1 a 6 átomoe de carbono) -N- (+) -deshidroabietilcarbamoilo, N-arilcarbamoilo de 6 a 12 átomos de carbono, N-aralquilcarbamoilo de 7 a 16 átomos de carbono, N- (alquil de 1 a 10 átomoe de carbono) -N- (arilcarbamoilo de 6 a 16 átomoe de carbono), N- (alquil de 1 a 10 átomoe de carbono) -N- (aralquilcarbamoilo de 7 a 16 átomos de carbono), carbamoiloxi, N-alquilcarbamoiloxi de 1 a 12 átomos de carbono, N,N-di-alquilcarbamoiloxi de 1 a 12 átomos de carbono, N-cicloalquilcarbamoiloxi de 3 a 8 átomos de carbono, N-arilcarbamoiloxi de 6 a 12 átomos de carbono, N-aralquilcarbamoiloxi de 7 a 16 átomos de carbono, N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -N-(arilcarbamoiloxi de 6 a 12 átomos de carbono), N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -N- (aralquilcarbamoiloxi de 7 a 16 átomos de carbono), N- ( (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -carbamoiloxi, N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -N- ( (aralquiloxi de 7 a 16 átomos de carbono) -(alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -carbamoiloxiamino, alquilamino de 1 a 12 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 12 átomos de carbono, cicloalquilamino de 3 a 8 átomos de carbono, alquenilamino de 3 a 12 átomos de carbono, alquinilamino de 3 a 12 atoraos de carbono, N-arilamino de 6 a 12 atoraos de carbono, N-aralquilamino de 7 a 11 átomos de carbono, N-alquil-aralquilamino, N-alquil-arilamino, alcoxiamino de 1 a 12 átomos de carbono, {alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono) -N- (alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono) , alcanoilamino de 1 a 12 átomos de carbono, cicloalcanoilamino de 3 a 8 átomos de carbono, aroilamino de 6 a 12 átomos de carbono, aralcanoilamino de 7 a 16 átomos de carbono, (alcanoil de 1 a 12 átomos de carbono) -N-(alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono) , (cicloalcanoil de 3 a 8 átomos de carbono) -N- (alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono), (aroil de 6 a 12 átomos de carbono) -N- (alquilamino 1 a 10 átomoe de carbono) , (aralcanoil de 7 a 11 átomoe de carbono) -N- (alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, amino- (alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilmercapto de 1 a 20 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 20 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 20 átomoe de carbono, arilmercapto de 6 a 12 átomoe de carbono, arilsulfinilo de 6 a 12 átomos de carbono, ariisulfonilo de 6 a 12 átomos de carbono, aralquilmercapto de 7 a 16 átomos de carbono, aralquileulfinilo de 7 a 16 átomoe de carbono, aralquileulfonilo de 7 a 16 átomoe de carbono, eulfamoilo, N-alquileulfamoilo de 1 a 10 átomoe de carbono, N,N-di- (alquilsulfamoil de 1 a 10 átomos de carbono) , cicloalquilsulfamoilo de 3 a 8 átomos de carbono, N-arilsulfamoilo de 6 a 12 átomoe de carbono, N-aralquileulfamoilo de 7 a 16 átomos de carbono, N- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -N- (arilsulfamoilo de 6 a 12 átomos de carbono), N- (alquil de 1 a 10 átomoe de carbono) -N- (aralquileulfamoilo de 7 a 16 átomos de carbono) , alquilsulfonamido de 1 a 10 átomos de carbono, aralquilsulfonamido de 7 a 16 átomos de carbono, y N- ((alquil de 1 a 10 átomos de carbono)- (aralquileulfonamido de 7 a 16 átomoe de carbono) ; donde un radical arilo puede ser sustituido con 1 a 5 suetituyentee seleccionados de hidroxilo, halógeno, ciano, trifluorometilo, nitro, carboxilo, alquilo de 2 a 16 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 16 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 12 átomoe de carbono, alcoxi de 1 a 16 átomoe de carbono, alqueniloxi de 1 a 16 átomoe de carbono, ariloxi de 6 a 12 átomos de carbono, aralquiloxi de 7 a 16 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, - 0-[CH2]?CfH(2f+?-.g)Fg, -0CF2C1, y-OCF2-CHFCl; x es 0 a 3 ; f es 1 a 8; y g es 0 ó 1 a (2f+l) ; incluyendo las salee, ésteree y profármacoe fisiológicamente activos derivados de los mismoe . Los compuestoe de la Fórmula IV incluyen, pero no eetán limitadoe a: ácido [ (2-bromo-4-hidroxi-tieno [2, 3-c]piridin-5-carbonil) -amino] -acético, ácido [ (2-bromo-7-hidroxi-tieno [3 , 2-c]piridin-6-carbonil) -amino] -acético, ácido { [4-hidroxi-2- (4-metoxi-fenil) -tieno [2, 3-c]piridin-5- carbonil] -amino} -acético, ácido { [7-hidroxi-2- (4-metoxi-fenil) -tieno [3,2-c]piridin-6-carbonil] -amino} -acético, ácido [ (4-hidroxi-2, 7-dimetil-tieno[2, 3-c]piridin-5-carbonil) -amino] -acético, ácido [ (7-hidroxi-2 , 4-dimetil-tieno[3 , 2-c]piridin-6-carbonil) -amino] -acético, ácido { [7-hidroxi-4-metil-2- (4-fenoxi-fenil) -tieno [3 , 2-c]piridin-6-carbonil] -amino} -acético, ácido { [4-hidroxi-2- (4-fenoxi-fenil) -7-metil-tieno [2 , 3-c]piridin-5-carbonil] -amino} -acético, ácido { [4-hidroxi-2- (4-fenoxi-fenil) -tieno[2, 3-c]piridin-5-carbonil] -amino} -acético, ácido { [7-hidroxi-2- (4-fenoxi-fenil) -tieno [3 , 2-c]piridin-6-carbonil] -amino} -acético, ácido [ (2 , 7-dibromo-4-hidroxi-tieno [2 , 3-c]piridin-5-carbonil) -amino] -acético, ácido [ (2-bromo-7-cloro-4-hidroxi-tieno[2, 3-c]piridin-5-carbonil) -amino] -acético, ácido [ (7-hidroxi-tieno[3 , 2-c]piridin-6-carbonil) -amino] -acético, ácido [ (4-hidroxi-tieno [2 , 3-c]piridin-5-carbonil) -amino] -acético, ácido [ (2-bromo-4-cloro-7-hidroxi-tieno [3 , 2-c]piridin-6-carbonil) -amino] -acético, ácido [ (2, 4-dibromo-7-hidroxi-tieno [3, 2-c]piridin-6-carbonil) -amino] -acético, ácido [ (7-hidroxi-2-fenilsulfanil-tieno[3 , 2-c]piridin-6-carbonil) -amino] -acético, ácido [ (4-hidroxi-2-fenilsulfanil-tieno[2, 3-c]piridin-5-carbonil) -amino] -acético, ácido [ (4-hidroxi-2, 7-difenil-tieno[2, 3-c]piridin-5-carbonil) -amino] -acético, ácido [ (7-hidroxi-2 , 4-difenil-tieno[3 , 2-c]piridin-6-carbonil) -amino] -acético, ácido [ (7-hidroxi-2-estiril-tieno[3 , 2-c]piridin-6-carbonil) -amino] -acético, ácido [ (7-hidroxi-2-fenoxi-tieno [3 , 2-c]piridin-6-carbonil) -amino] -acético, ácido [ (7-hidroxi-2-fenetil-tieno[3, 2-c]piridin-6-carbonil) -amino] -acético, ácido { [7-hidroxi-2- (3-trifluorometil-fenil) -tieno [3, 2-c]piridin-6-carbonil] -amino} -acético, ácido { [4-bromo-7-hidroxi-2- (3-trifluorometil-fenil) -tieno [3 , 2-c]piridin-6-carbonil] -amino} -acético, ácido { [4-ciano-7-hidroxi-2- (3-trifluorometil-fenil) -tieno [3 , 2-c]piridin-6-carbonil] -amino} -acético, ácido [ (2-ciano-7-hidroxi-tieno{3 , 2-c]piridin-6-carbonil) -amino] -acético, ácido { [7-hidroxi-2- (4-trifluorometil-fenil) -tieno [3 , 2- c]piridin-6-carbonil ] -amino} -acético, ácido { [7-hidroxi-2- (2-trifluorometil-fenil) -tieno [3, 2-c]piridin-6-carbonil] -amino} -acético, ácido { [4-bromo-3- (4-fluoro-fenil) -7-hidroxi-tieno [3 , 2-c]piridin-6-carbonil] -amino} -acético, ácido { [3- (4-fluoro-fenil) -7-hidroxi-tieno [3 , 2-c]piridin-6-carbonil] -amino} -acético, ácido { [3- (4-fluoro-fenil) -7-hidroxi-4-metil-tieno [3 , 2-c]piridin-6-carbonil] -amino} -acético, ácido { [4-ciano-3- (4-fluoro-fenil) -7-hidroxi-tieno [3 , 2-c]piridin-6-carbonil] -amino} -acético, ácido { [2- (4-fluoro-fenil) -7-hidroxi-tieno [3 , 2-c]piridin-6-carbonil] -amino} -acético, ácido { [2- (4-fluoro-fenil) -7-hidroxi-4-metil-tieno[3, 2-c]piridin-6-carbonil] -amino} -acético, ácido { [2 , 3-bis- (4-fluoro-fenil) -7-hidroxi-tieno [3 , 2-c]piridin-6-carbonil] -amino} -acético, ácido { [7-bromo-3- (4-fluoro-fenil) -4-hidroxi-tieno [2, 3-c]piridin-5-carbonil] -amino} -acético, ácido { [3- (4-fluoro-fenil) -4-hidroxi-tieno[2, 3-c]piridin-5-carbonil] -amino} -acético, ácido { [2- (4-fluoro-fenil) -4-hidroxi-tieno [2 , 3-c]piridin-5-carbonil] -amino} -acético, ácido { [2- (4-fluoro-fenil) -4-hidroxi-7-metil-tieno [2,3-c]piridin-5-carbonil] -amino}-acético, ácido [ (7-cloro-4-hidroxi-tieno [2, 3-c]piridin-5-carbonil) -amino] -acético, ácido [ (4-cloro-7-hidroxi-tieno [3 , 2-cJpiridin-6-carbonil) -amino] -acético, ácido [ (7-bromo-4-hidroxi-tieno[2, 3-c]piridin-5-carbonil) -amino] -acético, ácido [ (4-bromo-7-hidroxi-tieno [3, 2-c]piridin-6-carbonil) -amino] -acético, ácido [ (4-hidroxi-7-fenil-tieno[2, 3-c]piridin-5-carbonil) -amino] -acético, ácido [ (7-hidroxi-4-fenil-tieno [3 , 2-c]piridin-6-carbonil) -amino] -acético, ácido { [7- (4-fluoro-fenil) -4-hidroxi-tieno [2 , 3-c]piridin-5-carbonil] -amino} -acético, ácido { [4- (4-fluoro-fenil) -7-hidroxi-tieno [3 , 2-c]piridin-6-carbonil] -amino} -acético, ácido 2- (7- (furan-2-il) -4-hidroxitieno[2, 3-c]piridin-5-carboxamido) acético, ácido [ (4-furan-2-il-7-hidroxi-tieno [3 , 2-c]piridin-6-carbonil) -amino] -acético, ácido [ (7-furan-3-il-4-hidroxi-tieno[2, 3-c]piridin-5-carbonil) -amino] -acético, ácido [ (4-furan-3-il-7-hidroxi-tieno [3 , 2-c]piridin-6-carbonil) -amino] -acético, ácido 2-(4-hidroxi-7-(tiofen-2-il) tieno[2,3-c]piridin-5- carboxamido) acético, ácido [ (7-hidroxi-4-tiofen-2-il-tieno[3, 2-c]piridin-6-carbonil) -amino] -acético, ácido 4-hidroxi-7-tiofen-3-il-tieno [2 , 3-c]piridin-5-carbonil) -amino] -acético, ácido [ (7-hidroxi-4-tiofen-3-il-tieno[3, 2-c]piridin-6-carbonil) -amino] -acético, ácido [ (4-hidroxi-7-metil-tieno[2, 3-c]piridin-5-carbonil) -amino] -acético, ácido [ (7-hidroxi-4-metil-tieno[3, 2-c]piridin-6-carbonil) -amino] -acético, ácido [ (7-etinil-4-hidroxi-tieno[2, 3-c]piridin-5-carbonil) -amino] -acético, ácido [ (4-etinil-7-hidroxi-tieno [3, 2-c]piridin-6-carbonil) -amino] -acético, ácido [ (7-ciano-4-hidroxi-tieno[2, 3-c]piridin-5-carbonil) -amino] -acético, y ácido [ (4-ciano-7-hidroxi-tieno [3 , 2-c]piridin-6-carbonil) -amino] -acético. Los compuestoe ejemplaree para el uso en los presentes métodos incluyen el Compuesto A ácido (l-cloro-4-hidroxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético; Compuesto B ácido (S) -2- [ (4-hidroxi-7-fenoxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -propiónico; Compuesto C ácido { [4-hidroxi-7- (4-metoxi-fenoxi) -ieoquinolin-3-carbonil] -amino} -acético; Compueeto D ácido [ (4-hidroxi-l-metil-7-fenoxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético, Compueeto E ácido [7- (4-fluoro-fenoxi) -4-hidroxi-isoquinolin-3-carbonil ] -amino-acético, Compuesto F ácido [4-Oxo-l , 4-dihidro- [1,10] fenantrolina-3-carboxílico] , Compuesto G [3-{ [4- (3 , 3-dibencil-ureido) -bencensulfonil] - [2-(4-metoxi-fenil) -etil] -amino}-N-hidroxi-propionamida] , Compuesto H ácido [ [ (7-cloro-3-hidroxi-quinolin-2-carbonil) -amino] -acético] , Compuesto I ácido [ [ (l-cloro-4-hidroxi-7-metoxi-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético] , Compueeto J ácido [ [ (6, 7-dicloro-4-hidroxi-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético] , Compuesto K ácido [ [ (4-hidroxi-7-fenoxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético] , Compuesto L ácido [(S)-2-[(4-hidroxi-7-fenileulfanil-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -propiónico], Compueeto M ácido [ [ (4-hidroxi-l, 7-difenoxi-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético] , y Compuesto N ácido [ (4-hidroxi-7-fenilsulfanil-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético. A no ser que se especifique de otro modo, el término "alquilo" como se utiliza en la presente, se refiere a los grupos alquilo monovalentes que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 5 átomos de carbono y más preferentemente de 1 a 3 átomos de carbono. Este término es ejemplificado por los grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo y similares.

El término "alquilo suetituido" a no ser que se especifique de otro modo se utiliza en la presente para referirse a un grupo alquilo, de 1 a 10 átomos de carbono, preferentemente, de 1 a 5 átomos de carbono, que tiene de 1 a 5 suetituyentes, preferentemente de 1 a 3 suetituyentes, independientemente seleccionadoe del grupo que consiste de alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ariloxiarilo, ariloxiarilo sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, oxo, tioxo, carboxilo, esteres de carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, tiol, alquiltio, alquiltio sustituido, ariltio, ariltio sustituido, cicloalquiltio, cicloalquiltio suetituido, heteroariltio, heteroariltio suetituido, heterocicliltio, heterocicliltio euetituido, heteroarilo, heteroarilo euetituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi suetituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi eustituido, oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino, -OS (0)2-alquilo, -OS(0)2-alquilo sustituido, -OS (O) 2-arilo, -OS (O) 2-arilo sustituido, OS(0)2-heteroarilo, -OS (0)2-heteroarilo sustituido, -OS(0)2-heterocíclico, -OS (0)2-heterocíclico sustituido, -OSO2-NR40R40 donde cada R40 es hidrógeno o alquilo, -NR40S(O)2-alquilo, -NR40S (O) 2-alquilo sustituido, -NR40S(O)2-arilo, -NR40S(O)2-arilo sustituido, -NR40S(O)2-heteroarilo, -NR0S (0)2-heteroarilo sustituido, -NR40S(O)2-heterocíclico, -NR40S (0)2-heterocíclico euetituido, -NR40S(O)2-NR40-alquilo, -NR40S (O) 2-NR40-alquilo euetituido, -NR0S (0)2-NR4°-arilo, -NR40S(O)2NR40-arilo euetituido, -NR40S (0)2-NR40-heteroarilo, -NR40S (O)2-NR40-heteroarilo sustituido, -NR40S(O) -NR0-heterocíclico, y -NR40S(0)2-NR40-heterocíclico sustituido donde cada R40 es hidrógeno o alquilo. "Alcoxi" a no ser que se especifique de otro modo se utiliza en la presente para referirse al grupo "alquil-O-" el cual incluye, a manera de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, t-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi y eimilaree . "Alcoxi euetituido" a no ser que se eepecifique de otro modo se utiliza en la presente para referirse al grupo "(alquil sustituido) -O- " . "Acilo" a no ser que se especifique de otro modo se utiliza en la presente para referirse a los grupos H-C(O)-, alquil-C(O) -, alquil-C(O) -sustituido, alquenil-C (O) -, (alquenil sustituido) -C(0) -, alquinil-C(O) -, (alquinil sustituido) -C (O) - , cicloalquil-C (O) -, (cicloalquil sustituido) -C(0) -, aril-C{0)-, (aril sustituido) -C (O) -, heteroaril-C(O) -, (heteroaril suetituido) -C (O) , heterocíclico-C(O)-, y (heterocíclico euetituido) -C (O) - con la condición de que un átomo de nitrógeno del heterocíclico o heterocíclico suetituido no eeté enlazado al grupo -C(0)- en donde el alquilo, alquilo euetituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo suetituido, cicloalquilo, cicloalquilo eustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo suetituido, heterocíclico y heterocíclico euetituido eon como ee definen en la presente. Los términos "aminoacilo" o, como un prefijo, "carbamoilo" o "carboxamida, " o "carbamoilo suetituido, " o "carboxamida suetituida, " eon utilizadoe en la presente, a no ser que se especifique de otro modo, se refieren al grupo -C(0)NR142R142 donde cada R142 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido y donde cada R142 está unido para formar junto con el átomo de nitrógeno, un heterocíclico o heterocíclico suetituido en donde el alquilo, alquilo euetituido, alquenilo, alquenilo eustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo suetituido, arilo, arilo eustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente. "Aciloxi" a no ser que se especifique de otro modo se utiliza en la presente para referirse a los grupos alquil-C(0)0-, (alquil suetituido) -C (0)0-, alquenilo-C (0)0-, (alquenilo euetituido) -C (0)0-, alquinilo-C(0)0-, (alquinilo euetituido) -C (0)0-, arilo-C (0) 0-, (arilo sustituido) -C (0)0-, cicloalquil-C (0)0-, (cicloalquil suetituido) -C{0)0-, heteroarilo-C (0)0-, (heteroarilo suetituido) -C (0)0-, heterocíclico-C (0)0-, y (heterocíclico sustituido) -C (0)0- en donde el alquilo, alquilo suetituido, alquenilo, alquenilo euetituido, alquinilo, alquinilo euetituido, cicloalquilo, cicloalquilo eustituido, arilo, arilo euetituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente. "Alquenilo" a no ser que se especifique de otro modo, ee utiliza en la presente para referirse a un grupo alquenilo que tiene preferentemente de 2 a 6 átomos de carbono y más preferentemente 2 a 4 átomos de carbono y tiene al menos 1 y preferentemente de 1 a 2 sitios de insaturación de alquenilo. "Alquenilo sustituido" a no ser que se especifique de otro modo, se utiliza en la presente para referirse a los grupos alquenilo que tienen de 1 a 3 sustituyentes, y preferentemente 1 a 2 sustituyentee, eeleccionadoe del grupo que coneiete de alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, esteres de carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido. "Alquinilo" a no ser que se especifique de otro modo, se utiliza en la presente para referirse al grupo alquinilo que tiene preferentemente de 2 a 6 átomos de carbono y más preferentemente 2 a 3 átomos de carbono y tiene al menos 1 y preferentemente de 1-2 sitios de insaturación de alquinilo. "Alquinilo sustituido" a no ser que se especifique de otro modo, se utiliza en la presente para referiree a loe grupoe alquinilo que tienen de 1 a 3 euetituyentes, y preferentemente 1 a 2 sustituyentes, seleccionados del grupo que coneiete de alcoxi, alcoxi eustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino suetituido, aminoacilo, arilo, arilo eustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, esteres de carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido. "Amino" se refiere al grupo -NH2. "Amino sustituido" a no ser que se especifique de otro modo, se utiliza en la presente para referirse al grupo -NR141R141, donde cada grupo R141 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo suetituido, alquenilo, alquenilo euetituido, alquinilo, alquinilo eustituido, cicloalquilo, cicloalquilo euetituido, arilo, arilo euetituido, heteroarilo, heteroarilo euetituido, heterocíclico, heterocíclico eustituido, -S02-alquilo, -S?2-alquilo sustituido, -S02-alquenilo, -S02-alquenilo sustituido, -S02-cicloalquilo, -S02-cicloalquilo sustituido, -S0-arilo, -S?2-arilo sustituido, -SO2-heteroarilo, -S02-heteroarilo suetituido, -S02-heterocíclico, -S?2-heterocíclico sustituido, con la condición de que arabos grupos R141 no sean hidrógeno; o los grupos R141 puedan ser unidos junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterocíclico o heterocíclico suetituido. "Acilamino" a no ser que se especifique de otro modo, se utiliza en la presente para referirse a los grupos - NR145C (O) alquilo, -NR145C (O) alquilo sustituido, -NR145C(0) cicloalquilo, -NR145C (O) cicloalquilo sustituido, -NR ,1**-4"5C,(0) alquenilo, -NR145C (O) alquenilo sustituido, -NR1 5C (0) alquinilo, -NR1 5C (0) alquinilo sustituido, -NR145C(0) arilo, -NRI45C(0) arilo sustituido, -NR1 5C(0) heteroarilo, (0) heteroarilo sustituido, -NR145C(0) heterocíclico, y -NR1 5C (O)heterocíclico sustituido donde R145 es hidrógeno o alquilo y en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo suetituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo suetituido, arilo, arilo eustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente. "Carboniloxiamino" a no ser que se utilice específicamente de otro modo aquí, se refiere a los grupos -NR1 6C(0) O-alquilo, -NR146C (0) O-alquilo sustituido, -NR146C(0) O-alquenilo, -NR16C (O)O-alquenilo sustituido, -NR146C(0)0-alquinilo, -NR1 6C(0)0-alquinilo suetituido, -NR146C(0)0-cicloalquilo, -NR146C (O)O-cicloalquilo suetituido, -NR1 6C (O) O-arilo, -NR1 6C (0) O-arilo eustituido, -NR16C(0)0-heteroarilo, -NR1 6C (O) O-heteroarilo sustituido, -NR146C(0)0-heterocíclico, y -NR146C (O)O-heterocíclico sustituido donde R146 es hidrógeno o alquilo y en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo suetituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo suetituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente. "Aminocarboniloxi, " o, como un prefijo, "carbamoiloxi, " o "carbamoiloxi sustituido, " son utilizados en la presente a no ser que se especifique de otro modo, para referirse a los grupos -OC(O)NR1 7R147 donde cada R147 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo suetituido, alquinilo, alquinilo eustituido, cicloalquilo, cicloalquilo suetituido, arilo, arilo eustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico suetituido o donde cada R147 está unido para formar, junto con el átomo de nitrógeno un heterocíclico o heterocíclico suetituido y en donde el alquilo, alquilo euetituido, alquenilo, alquenilo euetituido, alquinilo, alquinilo euetituido, cicloalquilo, cicloalquilo eustituido, arilo, arilo suetituido, heteroarilo, heteroarilo euetituido, heterocíclico y heterocíclico eustituido eon como ee definen en la preeente. "Aminocarbonilamino" a no ser que se especifique de otro modo se utiliza en la presente para referirse al grupo -NR149C(0)NR149- donde R149 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo. "Arilo" o "Ar" a no ser que se eepecifique de otro modo eon utilizadoe en la preeente para referiree a un grupo carbocíclico aromático monovalente de 6 a 14 átomoe de carbono que tiene un anillo simple (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, naftilo o antrilo) , cuyos anillos condensadoe pueden o no eer aromáticoe (por ejemplo, 2-benzoxazolinona, 2H-1, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona-7-ilo, y eimilares) , con la condición de que el punto de enlace sea el grupo arilo. Los arilos preferidos incluyen fenilo y naftilo. "Arilo suetituido" a no eer que ee eepecifique de otro modo ee utiliza en la preeente para referiree a loe grupos arilo, como se definen en la presente, que están sustituidos con 1 a 4, preferentemente 1-3, sustituyentes seleccionadoe del grupo que coneiete de hidroxilo, acilo, acilamino, carbonilaminotio, aciloxi, alquilo, alquilo eustituido, alcoxi, alcoxi eustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, amidino, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminocarboniloxi, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi suetituido, heteroariloxi, heteroariloxi eustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, carboxilo, esteres de carboxilo ciano, tiol, alquiltio, alquiltio suetituido, ariltio, ariltio sustituido, heteroariltio, heteroariltio suetituido, cicloalquiltio, cicloalquiltio eustituido, heterocicliltio, heterocicliltio sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo suetituido, guanidino, halo, nitro, heteroarilo, heteroarilo euetituido, heterocíclico, heterocíclico euetituido, oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino, -S{0) 2-alquilo, -S (O) 2-alquilo eustituido, -S (0)2-cicloalquilo, -S (O)2-cicloalquilo sustituido, -S (0)2-alquenilo, -S (0)2-alquenilo sustituido, -S (0)2-arilo, -S(0)2-arilo suetituido, -S (0) -heteroarilo, -S (0)2-heteroarilo sustituido, -S (O) 2-heterocíclico, -S(0)2-heterocíclico sustituido, -OS (O) 2-alquilo, -OS (O) 2-alquilo sustituido, -OS (0)2-arilo, -OS (O) 2-arilo eustituido, -OS(0)2-heteroarilo, -OS (0)2-heteroarilo sustituido, -OS(0)2- heterocíclico, -OS (0)2-heterocíclico euetituido, -0S02-NR151R151 donde cada R151 ee hidrógeno o alquilo, -NR151S (0)2-alquilo, -NR151S(0)2-alquilo sustituido, -NR151S (0)2-arilo, -NR151S(0)2-arilo sustituido, -NR151S (0) 2-heteroarilo, -NR151S (0)2-heteroarilo suetituido, -NR151S (0)2-heterocíclico, -NR151S(0)2-heterocíclico sustituido, -NR151S (0)2-NR151-alquilo, -NR151S(0)2-NR151-alquilo sustituido, -NR151S (0)2-NR151-arilo, -NR151S (0) 2-NR151-arilo sustituido, -NR151S(0)2-NR151-heteroarilo, -NR151S(0)2-NR151-heteroarilo suetituido, -NR151S (0)2-NR151-heterocíclico, -NR151S (0)2-NR151-heterocíclico sustituido donde cada R151 ee hidrógeno o alquilo, en donde cada uno de los términos es como se define en la presente. "Ariloxi" a no ser que se especifique de otro modo, se utiliza en la presente para referirse al grupo aril-O- que incluye, a manera de ejemplo, fenoxi, naftoxi, y similares. "Ariloxi sustituido" a no ser que se especifique de otro modo, se utiliza en la presente para referirse a los grupos aril suetituido-O- . "Ariloxiarilo" a no eer que ee eepecifique de otro modo, ee utiliza en la preeente para referiree al grupo -aril-0-arilo. "Ariloxiarilo euetituido" a no eer que ee eepecifique de otro modo, se utiliza en la presente para referirse a los grupos ariloxiarilo sustituidos con 1 a 3 sustituyentes sobre uno o ambos de los anillos de arilo como se definen anteriormente para el arilo sustituido. "Carboxilo" se refiere a -COOH o las salee del miemo. "Éeteres de carboxilo" a no ser que se eepecifique de otro modo, ee utilizan en la preeente para referirse a los grupos -C(0)0-alquilo, -C (O)O-alquilo sustituido, -C(0)0-arilo, y -C(0) O-arilo sustituido en donde el alquilo, alquilo sustituido, arilo y arilo sustituido son como se definen en la presente. "Cicloalquilo" a no ser que se especifique de otro modo, se utiliza en la presente para referirse a los grupos alquilo cíclicos de 3 a 10 átomos de carbono que tienen anillos cíclicos simplee o múltiplee que incluyen, a manera de ejemplo, adamantilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo y eimilaree. "Cicloalquilo sustituido" a no ser que se especifique de otro modo, se utiliza en la presente para referirse a un grupo cicloalquilo, que tiene de 1 a 5 suetituyentee eeleccionados del grupo que consiste de oxo (=0), tioxo (=S) , alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino suetituido, aminoacilo, arilo, arilo suetituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, esteres de carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico euetituido. "Cicloalcoxi" a no ser que se especifique de otro modo en la presente, se utiliza para referirse a los grupoe -O-cicloalquilo . "Cicloalcoxi euetituido" a no ser que se especifique de otro modo, se utiliza en la presente para referirse a los grupoe -O-cicloalquilo eustituido. "Halo" o "halógeno" se refieren a flúor, cloro, bromo y yodo y, preferentemente, flúor o cloro. "Heteroarilo" a no ser que se eepecifique de otro modo en la presente, se utiliza en la presente para referirse aquí a un grupo aromático de 1 a 15 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 10 átomos de carbono, y 1 a 4 heteroátomos seleccionadoe del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre dentro del anillo. Tales grupos heteroarilo pueden tener un anillo simple (por ejemplo, piridinilo o furilo) o múltiples anillos condensadoe (por ejemplo, indolizinilo o benzotienilo) . Los heteroarilos preferidos incluyen piridinilo, pirrolilo, indolilo, tiofenilo, y furilo. "Heteroarilo suetituido" a no eer que se especifique de otro modo, se utiliza en la presente para referirse a los grupos heteroarilo que están suetituidos con 1 a 3 suetituyentes eeleccionados del mismo -grupo de sustituyentes definidos para el arilo sustituido.

"Heteroariloxi" a no ser que se especifique de otro modo se utiliza en la presente para referiree al grupo -0-heteroarilo y "heteroariloxi eustituido" ee refiere al grupo -O-heteroarilo euetituido. "Heterociclo" o "heterocíclico" a no eer que ee especifique de otro modo, son utilizados en la presente para referirse a un grupo saturado o insaturado que tiene un anillo simple o múltiples anilloe condeneadoe, de 1 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos eeleccionadoe del grupo que coneiete de nitrógeno, azufre u oxígeno, dentro del anillo, en donde, en los sistemas de anillo fusionado, uno o más de los anillos puede ser arilo o heteroarilo con la condición de que el punto de enlace esté en el heterociclo. "Heterociclo o heterocíclico suetituido" a no ser que se especifique de otro modo, se utiliza en la presente para referirse a los grupos heterociclo que están sustituidos con 1 a 3 de los mismos sustituyentes que se definen para el cicloalquilo sustituido. Los ejemplos de heterociclos y heteroarilos incluyen, pero no están limitados a, azetidina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina, pirrolidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, dihidroindol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, piperidina, piperazina, indolina, ftalimida, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina, 4,5,6, 7-tetrahidrobenzo[b] tiofeno, tiazol, tiazolidina, tiofeno, benzo [b] tiofeno, morfolinilo, tiomorfolinilo (también denominado como tiamorfolinilo) , piperidinilo, pirrolidina, tetrahidrofuranilo, y similaree. "Heterocicliloxi" a no ser que se especifique de otro modo, se utiliza en la presente para referirse al grupo -O-heterocíclico y "heterocicliloxi sustituido" se refiere al grupo -O- (heterocíclico sustituido) . "Tiol" o "mercapto" se refieren al grupo -SH. "Alquileulfanilo" y "alquiltio" a no eer que se especifique de otro modo, son utilizados en la presente para referiree a los grupos -S-alquilo donde el alquilo es como se definió anteriormente. "Alquiltio suetituido" y "alquilsulfanilo suetituido" a no eer que ee eepecifique de otro modo, son utilizados en la presente para referirse al grupo -S- (alquilo suetituido) como ee definió anteriormente. "Cicloalquiltio" o "cicloalquileulfanilo" a no ser que se especifique de otro modo se utilizan en la presente para referirse a los grupos -S-cicloalquilo donde cicloalquilo es como se definió anteriormente. "Cicloalquiltio suetituido" a no eer que se eepecifique de otro modo, se utiliza en la presente para referirse al grupo -S- (cicloalquilo sustituido) donde el cicloalquilo suetituido ee como ee definió anteriormente. "Ariltio" a no eer que ee eepecifique de otro modo, ee utiliza en la preeente para referirse al grupo -S-arilo y "ariltio sustituido" a no ser que se especifique de otro modo, se utiliza en la presente para referirse al grupo -S- (arilo suetituido) donde el arilo y el arilo sustituido son como se definen anteriormente. "Heteroariltio" a no eer que ee eepecifique de otro modo, ee utiliza en la presente para referirse al grupo -S-heteroarilo y "heteroariltio suetituido" a no ser que se especifique de otro modo ee utiliza en la preeente para referirse al grupo -S- (heteroarilo sustituido) donde el heteroarilo y heteroarilo euetituido son como se definen anteriormente . "Heterocicliltio o heterocicliltio" a no ser que se especifique de otro modo, se utilizan en la presente para referirse al grupo -S-heterocíclico y "heterocicliltio sustituido" a no ser que se especifique de otro modo, se utiliza en la preeente para referirse al grupo -S- (heterocíclico suetituido) donde el heterocíclico y el heterocíclico eustituido son como ee definen anteriormente. El término "aminoácido" ee refiere a cualquiera de loe arainoácidoe de origen natural, así como los análogos sintéticos (por ejemplo, D-estereoieómeros de loe aminoácidoe de origen natural, tales como D-treonina) y derivados de los raismoe . Loe a-aminoácidoe comprenden un átomo de carbono al cual eetá unido un grupo amino, un grupo carboxilo, un átomo de hidrógeno, y un grupo dietintivo denominado como una "cadena lateral". Lae cadenae lateralee de aminoácidos de origen natural son bien conocidas en la técnica e incluyen, por ejemplo, hidrógeno (por ejemplo, como en la glicina) , alquilo (por ejemplo, como en alanina, valina, leucina, ieoleucina, prolina) , alquilo sustituido (por ejemplo, como en treonina, serina, metionina, cisteína, ácido aspártico, asparagina, ácido glutámico, glutamina, arginina, y lisina) , arilalquilo (por ejemplo, como en la fenilalanina y el triptofano) , arilalquilo suetituido (por ejemplo, como en la tirosina) , y heteroarilalquilo (por ejemplo, como en la histidina) . Loe aminoácidoe no naturales son también conocidoe en la técnica, como se describe en, por ejemplo, Williams (ed.), Syntheeie of Optically Active . alpha . -Amino Acide, Pergamon Preee (1989); Evans et al., J. Amer. Chem. Soc. 112: 4011-4030 (1990); Pu et al, J. Amer. Chem. Soc, 56: 1280-1283 (1991); Williams et al, J. Amer. Chem. Soc, 113: 9276-9286 (1991); y todas las referencias citadas en éstas. La presente invención incluye también las cadenas laterales de los aminoácidos no naturales . "Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las salee farmacéuticamente aceptablee de un compueeto, cuyae ealee son derivadas de una variedad de iones contrarios orgánicos e inorgánicoe bien conocidoe en la técnica e incluyen, a manera de ejemplo únicamente, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio, y similares; y cuando la molécula contiene un grupo funcional básico, las eales de ácidos orgánicos o inorgánicos, talee como las ealee de clorhidrato, bromhidrato, tartrato, meeilato, acetato, maleato, oxalato y eimilaree. El término "profármaco" ee refiere a los compuestoe de eeta invención que han sido modificados para incluir un grupo removible fisiológicamente y biocompatible, cuyo grupo es removido in vivo para proporcionar el fármaco activo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un metabolito biológicamente activo del mismo. Los grupos removibles adecuados son bien conocidos en la técnica y los grupos removibles particularmente preferidos incluyen los ésteree de la proporción ácido carboxílico eobre el eustituyente glicina. Preferentemente, tales esteres incluyen aquellos derivados de alcoholes alquílieos, alcoholes alquílicos sustituidoe, ariloe y heteroarilos suetituidos con hidroxilo y similares. Otro grupo removible preferido son las amidas formadas a partir de la porción ácido carboxílico sobre el sustituyente glicina. Las amidas adecuadas son derivados de aminas de la Fórmula HNR20R21 donde R20 y R21 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo suetituido, arilo, arilo eustituido, y similaree. Se entiende que en todos los grupos suetituidos definidos anteriormente, los polímeroe a los que se llega por la definición de los sustituyentee con loe euetituyentee adicionales para sí misraoe (por ejemplo, arilo eustituido que tiene un grupo arilo suetituido como un euetituyente el cual eetá por sí mismo suetituido con un grupo arilo sustituido, etc.) no están destinados para inclusión en la presente. En talee casos, el número máximo de tales sustituyentes es tres. Es decir que cada una de las definiciones anteriores está constreñida por una limitación que, por ejemplo, los grupos arilo sustituidoe eetán limitadoe a -aril eustituido- (aril eustituido) -arilo suetituido. Similarmente, ee entiende que las definiciones anteriores no están destinadae a incluir patrones de sustitución no permisiblee (por ejemplo, metilo eustituido con 5 grupo flúor o un grupo hidroxilo alfa a la ineaturación etenílica o acetilénica) . Tales patrones de suetitución no permisibles son bien conocidos para el experto en la materia.

Métodos para Identificar loe Compuestos Son también proporcionados los métodos para identificar los compuestoe de la invención. En ciertoe aepectoe, un compueeto de la invención es uno que estabiliza HlFa. La habilidad de un compuesto para estabilizar o activar HlFa puede ser medida, por ejemplo, por la medición directa de HlFa en una mueetra, medición indirecta de HlFa, por ejemplo, mediante la medición de una disminución en HlFa asociado con la proteína de von Hippel Lindau (ver, por ejemplo, Publicación internacional No. WO 00/69908), o la activación de los genes objetivo que responden a HIF o las construccionee reporteras (ver, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos No. 5,942,434). La medición y comparación de los niveles de HIF y/o proteínas objetivo que responden a HIF en ausencia y presencia del compuesto identificará los compuestos que estabilizan HlFa y/o activarán HIF. En otros aepectoe, un compueeto de la invención ee uno que inhibe la actividad de hidroxilasa de HIF. Los ensayos para la actividad de hidroxilasa eon eetándaree en la técnica. Talee ensayos pueden medir directa o indirectamente la actividad de hidroxilasa. Por ejemplo, un ensayo puede medir los residuos hidroxilados, por ejemplo, prolina, asparagina, etc., presentee en el sustrato enzimático, por ejemplo, una proteína objetivo, un mimético peptídico sintético, o un fragmento del mismo. (Ver, por ejemplo, Palmerini et al. (1985) J Chromatogr 339: 285-292). Una reducción en el residuo hidroxilado, por ejemplo, prolina o asparagina, en presencia de un compuesto, es indicadora de un compuesto que inhibe la actividad de hidroxilasa.

Alternativamente, loe eneayos pueden medir otros productos de la reacción de hidroxilación, por ejemplo, la formación de succinato a partir de 2-oxoglutarato. (Ver, por ejemplo, Cunliffe et al. (1986) Biochem J 240:617-619.) Kaule y Gunzler (1990; Anal Biochem 184: 291-297) se describe en un procedimiento ejeraplar que mide la producción del euccinato a partir del 2-oxoglutarato. Pueden eer utilizadoe los procedimientos tales como aquellos deecritos anteriormente para identificar los compuestos que modulan la actividad de hidroxilasa de HIF. La proteína objetivo puede incluir HlFa o un fragmento del miemo, por ejemplo, HIF(556-575) . La enzima puede incluir, por ejemplo, la prolil-hidroxilasa de HIF (ver, por ejemplo, GenBank Acceso No. AAG33965, etc.) o la asparaginil-hidroxilaea de HIF (ver, por ejemplo, GenBank Acceso No. AAL27308, etc.), obtenida a partir de cualquier fuente. La enzima puede también estar presente en un lisado de células crudas o en una forma parcialmente purificada. Por ejemplo, los procedimientos que miden la actividad hidroxilasa de HIF son descritos en Ivan et al. (2001, Science 292: 464-468; y 2002, Proc Nati Acad Sci USA 99: 13459-13464) y Hirsila et al. (2003, J Biol Chem 278: 30772-30780); se describen los métodos adicionales en la Publicación internacional No. WO 03/049686. La medición y comparación de la actividad enzimática en ausencia y presencia del compuesto identificará los compuestos que inhiben la hidroxilación de HlFa. Por claridad, un agente para el uso en los presentes métodos es cualquier compuesto que estabilice HlFa. Los métodos para determinar si un agente particular estabiliza o no a HlFa son disponibles en la técnica y son descritos anteriormente . En ciertas modalidades, un agente para el uso en los presentes métodos inhibe la actividad de hidroxilasa de HIF. Los métodos para determinar si un agente particular inhibe o no la Actividad de hidroxilaea de HIF, eon deecritoe en la presente. En modalidadee adicionales, un compuesto para el uso en los presentee métodos es un compuesto que demuestra la habilidad para incrementar la expresión de los genes dependíentee de HIF, correepondientes a las proteínas asociadas con diversos efectos anti-cancerosos, por ejemplo, anti-tumorales, incluyendo efectos anti-proliferativos y pro-apoptóticoe . (Ver, por ejemplo, Mack et al (2005) Mol Cell Biol 25: 4565-4578; Acker et al (2005) Cáncer Cell 8: 131-141; Savai et al (2005) Int J Oncol 27: 393-400; Box et al (2004) Carcinogenesis 25: 2325-2335; Carmeliet et al (1998) Nature 394: 485-490; Goda et al (2003) Antioxid. Redox. Signal. 5: 467-473; Hanze et al (2003) Biochem Biophys Res Commun 312: 571-577; Bruseelmane et al (2001) J Biol Chem 276: 39192-39196; Shoehani et al (2002) Mol Cell Biol 22: 2283-2293; Sowter (2001) Cáncer Res 61: 6669-6673; Stein et al (2004) J Biol Chem 279: 48930-48940; Zhang et al (2003) Apoptosis. 8: 229-236; Graham et al (2004) J Exp Biol 207: 3189-3200; Webeter et al (2000) Adv Exp Med Biol 475: 161-175; y Shoehani et al (2002) Mol Cell Biol 22: 2283-2293.). De eete modo, ee contempla en ciertae modalidadee que un compuesto de la presente invención pueda ser un compuesto que incremente la expresión de al menos uno de los siguientee genee : BNIP3 (también conocido como BCL2 de Homo eapiene /proteína 3 que interactúa con el adenovirue ElB de 19 kD (BNIP3) y NIP3); BNIP3L (también conocida como BCL2/proteína eimilar a la 3 que interactúa con ElB de 19 kDa de adenovirue (BNIP3L) y el mARN de la proteína 016a05 My020 del clon de Homo eapiene) ; NDRG1 (también conocido como gen 1 regulado con dirección 3' por N-myc de Homo eapiens (NDRG1) , proteína del gen 1 relacionado a la diferenciación (DRG1) , proteína del gen 1 regulado con dirección 3' de N-myc (NDR1) , proteína regulada por oxígeno-1 (PROXI-1) , etc); CDKNlC (también conocido como p57KIP2); y REDDl (también conocido como RTP801) . REDDl es un regulador negativo de objetivo de mamífero de la eeñalización de rapamicina (mTOR) . (Ver, por ejemplo, Brugarolas et al (2004) Genes Dev 18: 2893-2904.) mTOR es un factor clave en la determinación del estado proliferativo de diversos tipos celularee y la señalización elevada de mTOR es común para muchos tumores. Por lo tanto, se contempla que un compuesto de la presente invención puede eer un compuesto de expresión y/o actividad de mTOR. Que un compuesto particular incremente la expresión de un gen dependiente de HIF asociado con los efectos anti-cancerosos, puede ser determinado mediante cualquiera de un número de métodos disponiblee en la técnica. Por ejemplo, la habilidad de un compueeto para incrementar la expreeión de un gen anti-canceroeo dependiente de HIF puede eer medida in vi tro . En un método ejemplar, eon tratadae las células con el compuesto candidato, y los efectos sobre la expresión de loe genes dependientes de HFI en cuestión, son medidos. Ver, por ejemplo, Ejemplo 8, en el cual diversas líneas celulares fueron tratadae con cada uno de loe Compueetos A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M, y N, y se observó la expreeión incremantada de BNIP3, BN0P3L, NDRGl, CDKNIC, y REDD1/RTP801. (Ver Tabla 14, Tabla 15, Tabla 16, Tabla 17, y Tabla 18.) Para eeleccionar un compueeto para el uso en los presentes métodos, puede ser también medida la habilidad del compuesto candidato para incrementar expresión de los genes anti-cancerosos dependíentee de HIF in vivo . Loe métodoe para realizar tal determinación eon variados y bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, un compuesto de prueba puede ser administrado a un animal, y, subsecuentemente, pueden ser analizados diversos tejidos para los niveles de expresión de loe genee de interés. Ver, por ejemplo, Ejemplo 9, en el cual ratones Swise Webeter fueron adminietradoe intravenosamente con una dosie simple de uno de los Compuestos A, B, C, D, E, F, J, L, y N. Subsecuentemente, los tejidos de riñon e hígado fueron analizadoe y se observó expresión incremantada de BNIP3, BNIP3L, y NDRGl . (Ver Tabla 19 y Tabla 20.) En modalidades particularee, un compuesto adecuado para el uso en los preeentee métodoe ee identificado por la habilidad del compueeto para lograr efectos terapéuticos específicoe en un modelo animal in vivo validado de cáncer. Por ejemplo, un corapueeto de prueba puede eer adminietrado en un modelo de animal del cáncer humano de interée , y es medida la habilidad del compuesto para inhibir el crecimiento tumoral, reducir el volumen tumoral, reducir el peso del tumor, inhibir la progresión del tumor, reducir la frecuencia metastática, y/o mejorar la sobrevivencia. Ver, por ejemplo, los Ejemplos 1 al 7 , en los cuales los compueetos de la presente invención, Compuestos A, B, C, D, y E, fueron administrados en modelos de xenoinjerto de ratón de cáncer de pulmón, de mama, de colon, y de ovario, y se observó la inhibición del crecimiento tumoral, el volumen tumoral, el peso del tumor, la progresión del tumor, la frecuencia metastática, así como el mejoramiento en la supervivencia.

Terapias Combinatorias En algunas modalidades, los métodos de la presente invención comprenden además administrarle al sujeto uno o más agentee quimioterapéuticoe . En coneecuencia, la preeente invención proporciona métodoe alternativoe o mejoradoe para el tratamiento o prevención del cáncer. En particular, loe preeentee inventoree han deecubierto que talee terapiae combinatoriae pueden dar como resultado mayor inhibición de la progresión del tumor en comparación a las monoterapias correspondientes. Además, los preeentee inventoree han descubierto que tales terapias combinatorias pueden dar como resultado morbididad mejorada en comparación a la monoterapia quimioterapéutica. De esta manera, las terapias combinatorias de la presente invención pueden disminuir los efectos tóxicos de la monoterapia quimioterapéutica. En consecuencia, en algunas modalidades, los métodos de la invención comprenden además administrarle al sujeto uno o más agentes quimioterapéuticos . La administración de uno o más quimioterapéuticos en combinación con uno o más compuestos de la presente invención puede ser administración simultánea, separada o secuencial, y la administración puede ser en cualquier orden. Los agentes quimioterapéuticos adecuados eerán bien conocidoe para la pereona experta en la técnica. Por ejemplo, los agentes quimioterapéuticos pueden ser seleccionados del grupo que consiste de agentes alquilantes; nitrosoureae; antimetabolitos; antraciclinas y fármacos relacionadoe ; inhibidoree de topoisomerasa II; inhibidores mitóticos y hormonas corticosteroidee . Loe agentee alquilantee conocidoe incluyen bueulfan, cieplatino, carboplatino, clorambucilo, ciclofosfamida, ifosfamida, dacarbazina (DTIC) , mecloretamina (mostaza de nitrógeno) , melfalan y temozolomida. Las nitrosoureae conocidae incluyen carmuetina (BCNU) y lomuetina (CCNU) . Loe antimetabolitoe conocidoe incluyen 5-fluorouracilo, capecitabina, 6-mercaptopurina, metotrexato, gemcitabina, citarabina (ara-C) , fludarabina y pemetrexed. Lae antraciclinas conocidas y los fármacos relacionados incluyen daunorrubicina, doxorrubicina (Adriamicina) , epirrubicina, idarrubicina y mitoxantrona. Los inhibidores de topoisomerasa II conocidos incluyen topotecan, irinotecan, etopósido (VP-16) y tenipósido. Loe inhibidoree mitóticoe conocidoe incluyen taxanoe {paclitaxel, docetaxel) y loe alcaloidee de vinca per vinca (vinblastina, vincristina y vinorelbina) . Las hormonas corticos-teroides conocidae incluyen prednieona y dexametaeona. Loe agentee quimioterapéuticos pueden también ser seleccionados de otros agentes quimioterapéuticos conocidos, por ejemplo L-aeparaginaea, dactinomicina, talidomida, tretinoina, imatinib (Gleevec), gefitinib (Ireeea), erlotinib (Tarceva) , rituximab (Rituxan) , bevacizumab (Avastin) , antiestrógenos (tamoxifen, fulvestrant) , inhibidores de aromatasa (anastrozol, exemestano, letrozol), progestinas (acetato de megestrol) , anti-andrógenos (bicalutamida, flutamida) y agonistae de LHRH (leuprólido, goeerelina) . Se contempla particularmente que el agente quimioterapéutico pueda eer, por ejemplo, un veneno para loe microtúbulos, un agente alquilante de ADN, etc. Los venenos para microtúbulos adecuados incluyen, pero no están limitados a, paclitaxel. Los agentes alquilantes de DNA adecuados incluyen, por ejemplo, carboplatino, etc.

Modos de Administración Las composicionee de la presente invención pueden ser distribuidas directamente o en composiciones farmacéuticas que contienen excipientes, como es bien conocido en la técnica. Los preeentee métodoe de tratamiento involucran la adminietración de una cantidad efectiva de un compueeto de la preeente invención a un eujeto que tiene o que eetá en riesgo de padecer cáncer. Una cantidad efectiva, por ejemplo, la dosis del compuesto o fármaco puede ser fácilmente determinada mediante experimentación rutinaria, como puede ser una vía efectiva y conveniente de administración y una formulación apropiada. Diversae formulaciones y sistemas de distribución de fármacoe eon dieponiblee en la técnica. (Ver, por ejemplo, Gennaro, ed. (2000) Remington 'e Pharmaceutical Sciencee, supra; y Hardman, Limbird, y Gilman, eds. (2001) The Pharmacological Basis of Therapeutics, supra) .

Las vías de administración adecuadas pueden, por ejemplo, incluir la administración oral, rectal, topical, nasal, pulmonar, ocular, intestinal, y parenteral. Las rutas primarias para la administración parenteral incluyen la administración intravenoea, intramuecular, y subcutánea. Las rutas eecundariae de adminietración incluyen la adminietración intraperitoneal, intra-arterial, intra-articular, intracardíaca, intracisternal, intradérmica, intralesional, intraocular, intrapleural, intratecal, intrauterina, e intraventricular. La indicación que va a ser tratada, junto con las propiedades físicas, químicas, y biológicas del fármaco, dictan el tipo de formulación y la vía de administración que va a ser utilizada, aeí como si la distribución local o sistémica pudiera eer o no preferida. En modalidadee preferidae, los compuestos de la preeente invención eon administrados oralmente. Por ejemplo, en ciertas modalidades, la invención proporciona la administración oral de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: Compuesto A ácido [ (l-cloro-4-hidroxi-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético] ; Compuesto B ácido [ ( (S) -2- [ (4-Hidroxi-7-fenoxi-6, 7-dihidro-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -propiónico] ; Compueeto C ácido [ { [4-Hidroxi-7- ( -metoxi-fenoxi) -ieoquinolin-3-carbonil] -amino} -acético] ; Compuesto D ácido [ [ (4-Hidroxi-l-metil-7-fenoxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético] ; Compuesto E ácido [ [7- (4-fluoro- fenoxi) -4-hidroxi-isoquinolin-3-carbonil] -amino-acético] ; Compueeto F ácido [4-Oxo-l, 4-dihidro- [1, 10] fenantrolina-3-carboxílico] , Compueeto G [3-{ [4- (3 , 3-dibencil-ureido) -benceneulfonil] - [2- (4-metoxi-fenil) -etil] -amino} -N-hidroxi-propionamida], Compuesto H ácido [ [ (7-Cloro-3-hidroxi-quinolin-2-carbonil) -amino] -acético] , Compuesto I ácido [[(1-cloro-4-hidroxi-7-raetoxi-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético], Compueeto J ácido [ [ (6, 7-dicloro-4-hidroxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético] , Compuesto K ácido [ [ (4-hidroxi-7-fenoxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético] , Compueeto L ácido [ (S) -2- [ (4-hidroxi-7-fenilsulfanil-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -propiónico] , Compuesto M ácido [ [ (4-Hidroxi-l, 7-difenoxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético], y Compueeto N ácido [ (4-hidroxi-7-fenilsulfanil-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético. Las formas de dosis farmacéuticas de un compuesto de la invención pueden ser proporcionadas en un sistema de liberación instantánea, liberación controlada, liberación sostenida, o distribución de fármaco al objetivo. Las formas de doeis comúnmente utilizadas incluyen, por ejemplo, soluciones y suspensionee, (micro-) emulsionee, ungüentoe, gelee y parchee, liposomas, tabletas, grageas, cápsulae de caequete euave o duro, eupoeitorioe, óvulos, implantes, polvos amorfos o cristalinos, aerosolee, y formulaciones liofilizadas. Dependiendo de la vía de administración utilizada, pueden ser requeridos dispoeitivoe especiales para la aplicación o administración del fármaco tales como, por ejemplo, jeringas y agujae, inhaladoree, bombas, plumas de inyección, aplicadores, o frascos especiales. Las formas de dosie farmacéuticae eetán a menudo compuestas del fármaco, uno o varios excipientes, y un sistema de contenedor /cierre. Uno o múltiples excipientes, también denominados como ingredientes inactivos, pueden ser agregados a un compuesto de la invención para mejorar o facilitar la fabricación, estabilidad, adminietración, y seguridad del fármaco, y pueden proporcionar un medio para lograr un perfil deseado de liberación del fármaco. Por lo tanto, el tipo de excipiente (s) que va a eer agregado al fármaco puede depender de varios factores, tales como, por ejemplo, las propiedades físicae y químicas del fármaco, la ruta de administración, y el procedimiento de fabricación. Los excipientes farmacéuticamente aceptables son disponibles en la técnica, e incluyen aquellos listados en las diversas farmacopeas. (Ver, por ejemplo, USP, JP, EP, y BP, página de la web de la FDA (www.fda.gov), Inactive Ingredient Guide 1996, y Handbook of Pharmaceutical Additives, ed. Ash; Synapse Information Resources, Inc. 2002) . Las formas de dosie farmacéuticas de un compuesto de la presente invención pueden ser fabricadas mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica, tales como, por ejemplo, mediante procesoe convencionales de mezclado, tamizado, disolución, fusión, granulación, elaboración de grageas, tableteo, suspensión, extrusión, eecado por rocío, levigatación, emuleificación, (nano/micro-) encapsulamiento, atrapamiento, o liofilización. Como se anotó anteriormente, las compoeiciones de la presente invención pueden incluir uno o más ingredientee inactivos fisiológicamente aceptables que facilitan el procesamiento de lae moléculae activae en preparacionee para el uso farmacéutico. La formulación adecuada es dependiente de la vía de administración deseada. Para la inyección intravenosa, por ejemplo, la composición puede ser formulada en solución acuosa, si es neceeario utilizando amortiguadoree fieiológicamente compatiblee que incluyen, por ejemplo, fosfato, histidina, o citrato para el ajuete del pH de la formulación, y un agente de tonicidad, tal como, por ejemplo, cloruro de sodio o dextrosa. Para la administración transmucoeal o naeal, pueden eer preferidae formulaciones semisólidae, líquidas, o parches, posiblemente conteniendo aumentadoree de la penetración. Tales penetrantes son en general conocidos en la técnica. Para la administración oral, loe compueetos pueden ser formulados en forma de dosie líquida o sólida y como formulaciones de liberación inetantánea o controlada/eoetenida. Lae formae de doeie adecuadae para la ingeetión oral por un eujeto incluyen tabletas, pildoras, grageas, cápsulae de casquete duro y suave, líquidos, geles, jarabee, euepeneionee, y emuleiones. Los compuestos pueden ser también formulados en composicionee rectalee, talee como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen base para supositorio convencional tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Las formas de dosie oral eólidae pueden eer obtenidae utilizando excipientes, los cuales pueden incluir rellenadores, desintegradoree, aglutinantee (secos y húmedos), retardadores de la disolución, lubricantes, deslizantes, antiadherentes, resinas de intercambio catiónico, agentes humectantes, antioxidantes , conservadores, agentes colorantes, y saborizantes. Estoe excipientee pueden eer de una fuente eintética o natural. Loe ejemplos de tales excipientes incluyen derivados de celulosa, ácido cítrico, foefato dicálcico, gelatina, carbonato de magnesio, lauriisulfato de magneeio/eodio, manitol, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, eilicatoe, dióxido de silicio, benzoato de sodio, eorbitol, almidonee, ácido eeteárico o una eal de loe mismos, azúcares (por ejemplo dextrosa, sucrosa, lactosa, etc.), talco, mucílago de tragacanto, aceites vegetales (hidrogenados), y ceras. El etanol y el agua pueden servir como auxiliares de granulación. En ciertos casos, es deseado el recubrimiento de lae tabletae con, por ejemplo, una película de enmascaramiento del sabor, una película resistente al ácido del eetómago, o una película de retardo de liberación. Loe polímeroe naturalee y eintéticos, en combinación con los colorantes, azúcares, y solventee orgánicoe o agua, eon a menudo utilizadoe para recubrir tabletae, dando como reeultado grageae . Cuando una cápsula es preferida sobre una tableta, el polvo del fármaco, la suspeneión, o eolución del miemo puede eer dietribuido en una cápeula de caequete duro o suave compatible. En una modalidad, los compuestoe de la preeente invención pueden eer administrados tópicamente, tales como a través de un parche dérmico, un semi-sólido o una formulación líquida, por ejemplo un gel, una (micro) -emulsión, un ungüento, una solución, un (nano/micro) -euepeneión, o una eepuma. La penetración del fármaco dentro de la piel y loe tejidoe subyacentes puede ser regulada, por ejemplo, utilizando aumentadores de la penetración; la elección apropiada y la combinación de los excipientes lipofílicoe, hidrofílicos, y anfifílicos, incluyendo agua, solventes orgánicos, ceras, aceites, polímeros sintéticos y naturales, surfactantes, emulsificantes; por ajuste del pH; y el uso de agentes formadores de complejo. Otras técnicas talee como, iontoforeeis, pueden ser utilizadas para regular la penetración en la piel de un compuesto de la invención. La administración transdérmica o tópica podría eer preferida, por ejemplo, en eituacionee en lae cuales es deseada una distribución local con exposición sistémica mínima. Para la administración por inhalación, o la administración a la nariz, los compuestos para el uso de acuerdo a la presente invención son convenientemente distribuidoe en la forma de una eolución, euspensión, emuleión, o aeroeol eemieólido a partir de envases presurizadoe, o un nebulizador, ueualmente con el ueo de un propelente, por ejemplo, derivados de carbono halogenados del metano y etano, dióxido de carbono, o cualquier otro gas adecuado. Para aerosolee tópicoe, eon útilee loe hidrocarburos como el butano, isobuteno, y pentano. En el caso de un aerosol presurizado, la dosie unitaria apropiada puede ser determinada mediante la provisión de una válvula para dietribuir una cantidad medida. Lae cápeulae y cartuchoe de, por ejemplo, gelatina, para el ueo en un inhalador o ineuflador, pueden ser formuladas. Éstas contienen típicamente una mezcla en polvo del compuesto y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Las composiciones formuladas para la administración parenteral mediante inyección son usualmente estériles y, pueden ser preeentadae en formae de doeie unitaria, por ejemplo, en ampolletae, jeringas, plumas de inyección, o en recipientes de dosie múltiplee, los últimos usualmente contienen un conservador. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspeneionee, eoluciones, o emuleiones en vehículoe aceitoeos o acuosoe, y pueden contener agentee de formulación, talee como amortiguadoree, agentee de tonicidad, agentee aumentadorae de la viecoeidad, eurfactantee, agentee euepeneoree y diepereantee, antioxidantee , polímeroe biocompatiblee, agentes quelantes, y conservadores. Dependiendo del sitio de inyección, el vehículo puede contener agua, un aceite sintético o vegetal, y/o co-solventes orgánicos. En ciertoe caeoe, tal como con un producto liofilizado o un concentrado, la formulación parenteral podría eer reconetituida o diluida antee de la adminietración. Lae formulaciones de depósito, que proporcionan liberación controlada o eoetenida de un compueeto de la invención, pueden incluir euepensiones inyectables de nano/micro partículas o nano/micro cristales o no micronizadas. Los polímeros tales como poli (ácido láctico), poli (ácido glicólico), o copolímeroe de los mismos, pueden servir como matrices de liberación controlada/sostenida, además de otros bien conocidos en la técnica. Otros sistemas de distribución de depósito pueden eer preeentadoe en la forma de implantee y bombas que requieren incisión. Los portadores para la inyección intravenosa para las moléculas de la invención son bien conocidos en la técnica e incluyen solucionee baeadae en agua que contienen una baee, tal como, por ejemplo, hidróxido de eodio, para formar un compueeto ionizado, eucrosa o cloruro de sodio como un agente de tonicidad, por ejemplo, el amortiguador contiene fosfato o histidina. Pueden ser agregados co-solventee, talee como, por ejemplo, polietilenglicolee . Eetos sistemae baeadoe en agua eon efectivoe para dieolver loe compueetoe de la invención y producen baja toxicidad deepuée de la adminietración eietémica. Lae proporcionee de loe componentes de un sistema en solución pueden ser variados considerablemente, sin destruir las características de solubilidad y de toxicidad. Además, la identidad de los componentes puede ser variada. Por ejemplo, los surfactantes de baja toxicidad, tales como polisorbatos o poloxámeros, pueden ser utilizados como también pueden ser agregados polietilenglicol u otros co-solventes, polímeros biocompatibles tales como polivinilpirrolidona, y otros azúcares y polioles pueden euetituir la dextroea. Para la composición útil para los presentes métodos de tratamiento, una dosie terapéuticamente efectiva puede ser estimada inicialmente utilizando una variedad de técnicas bien conocidas en la materia. Lae dosis Iniciales utilizadas en estudios en animales pueden estar basadae en concentracionee efectivas establecidas en los ensayos de cultivo de células. Los intervalos de dosie apropiadoe para eujetos humanos pueden ser determinados, por ejemplo, utilizando los datos obtenidos de estudios en animales y ensayos de cultivo de células. Una dosis terapéuticamente efectiva o la cantidad de un compuesto, agente, o fármaco de la presente invención se refiere a una cantidad o dosie del compuesto, agente, o fármaco que da como resultado el mejoramiento de los síntomas o una prolongación de la supervivencia en un sujeto. La toxicidad y la eficacia terapéutica de tales moléculas puede ser determinada mediante procedimientos farmacéuticos estándares en cultivos celulares o en animales experimentales, por ejemplo, mediante la determinación de la LD50 (la dosis letal para 50% de la población) y la ED50 (la dosie terapéuticamente efectiva en 50% de la población) . La proporción de doeie de loe efectoe tóxicoe a terapéuticoe es el índice terapéutico, el cual puede ser expresado como la proporción LD50/ED50. Los agentes que muestran altoe índicee terapéuticoe eon preferidos. La cantidad efectiva o la cantidad terapéuticamente efectiva es la cantidad del compuesto o de la composición farmacéutica que promoverá la respueeta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o humano que esté siendo buscada por el investigador, veterinario, médico u otro clínico, por ejemplo, el tratamiento contra el cáncer, incluyendo la inducción de un efecto anti-tumoral, etc. Preferentemente, las dosis caen dentro de un intervalo de concentraciones en circulación que incluye la ED50 con poca o ninguna toxicidad. Las dosis pueden variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosis empleada y/o de la vía de administración utilizada. La formulación exacta, la ruta de administración, la dosificación y el intervalo de dosie pueden eer elegidoe de acuerdo a métodoe conocidoe en la técnica, en vista de los elementos específicoe de la condición de un eujeto. La cantidad de doeie y el intervalo pueden eer ajuetadoe individualmente para proporcionar niveles plasmáticos de la porción activa que son suficientes para lograr los efectos deseados, por ejemplo, concentración efectiva mínima (MEC) . La MEC variará para cada compuesto pero puede ser estimada a partir de, por ejemplo, experimentos en animales y datos in vi tro . Las dosie necesarias para aumentar la MEC dependerán de las característicae individuales y de la vía de administración. En los casoe de la adminietración local o la abeorción selectiva, la concentración local efectiva del fármaco puede no estar relacionada a la concentración plasmática. En alguna modalidad de la presente invención, las dosis efectivas para los compuestos preferidos de la invención (por ejemplo, Compuesto A ácido [ (l-cloro-4-hidroxi-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético] ; Compuesto B ácido [ ( (S) -2- [ (4-Hidroxi-7-fenoxi-6, 7-dihidro-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -propiónico] ; Compuesto C ácido [ { [4-Hidroxi-7- (4-metoxi-fenoxi) -isoquinolin-3-carbonil] -amino} -acético] ; Compuesto D ácido [ [ (4-Hidroxi-l-metil-7-fenoxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético] ; Compueeto E ácido [ [7- (4-fluoro- fenoxi) -4-hidroxi-ieoquinolin-3-carbonil] -amino-acético] ; Compueeto F ácido [4-0xo-l, 4-dihidro- [1, 10] fenantrolina-3-carboxílico] , Compuesto G [3-{ [4- (3, 3-dibencil-ureido) -benceneulfonil] - [2- (4-metoxi-fenil) -etil] -amino} -N-hidroxi-propionamida], Compueeto H ácido [ [ (7-Cloro-3-hidroxi-quinolin-2-carbonil) -amino] -acético] , Compueeto I ácido [[(1-cloro-4-hidroxi-7-metoxi-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético], Compueeto J ácido [ [ (6, 7-dicloro-4-hidroxi-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético] , Compuesto K ácido [ [ (4-hidroxi-7-fenoxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético] , Compuesto L ácido [ (S) -2- [ (4-hidroxi-7-fenilsulfanil-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -propiónico] , Compueeto M ácido [ [ (4-Hidroxi-l, 7-difenoxi-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético], y Compueeto N ácido [ (4-hidroxi-7-fenilsulfanil-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético incluyen 3 mg/kg, 6 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg y 30 mg/kg. Estae dosis son por lo tanto particularmente preferidas para el uso en la presente invención. En modalidades adicionales, los regímenes de tratamiento efectivos para los compuestos preferidos de la invención (por ejemplo, Compuesto A ácido [ (l-cloro-4-hidroxi-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético] ; Compueeto B ácido [ ( (S) -2- [ (4-Hidroxi-7-fenoxi-6 , 7-dihidro-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -propiónico] ; Compueeto C ácido [ { [4-Hidroxi-7- (4-metoxi-fenoxi) -ieoquinolin-3-carbonil] -amino} -acético] ; Compuesto D ácido [ [ (4-Hidroxi-l-metil-7-fenoxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético] ; Compueeto E ácido [ [7- (4-fluoro-fenoxi) -4-hidroxi-isoquinolin-3-carbonil] -amino-acético] ; Compuesto F ácido [4-0xo-l, 4-dihidro- [1, 10] fenantrolina-3-carboxílico], Compuesto G [3-{ [4- (3, 3-dibencil-ureido) -benceneulfonil] - [2- (4-metoxi-fenil) -etil] -amino}-N-hidroxi-propionamida], Compuesto H ácido [ [ (7-Cloro-3-hidroxi-quinolin-2-carbonil) -amino] -acético] , Compuesto I ácido [[(1-cloro-4-hidroxi-7-metoxi-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético], Compueeto J ácido [ [ (6, 7-dicloro-4-hidroxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético] , Compuesto K ácido [ [ (4-hidroxi-7-fenoxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético] , Compuesto L ácido [ (S) -2- [ (4-hidroxi-7-fenilsulfanil-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -propiónico] , Compueeto M ácido [ [ (4-Hidroxi-l, 7-difenoxi-isoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético], y Compuesto N ácido [ (4-hidroxi-7-fenilsulfanil-ieoquinolin-3-carbonil) -amino] -acético incluyen la adminietración de dos o tres veces a la semana. Estoe regímenes son por lo tanto particularmente preferidos para el uso en la presente invención. La cantidad del agente o composición administrada puede ser dependiente de una variedad de factores, incluyendo el sexo, la edad y el peso del sujeto que se trate, la severidad de la afección, la manera de administración, y el juicio del médico que prescribe.

Las presentee composiciones pueden, si se desea, ser presentada en un envase o dispoeitivo surtidor que contiene una o más formas de dosis unitaria que contienen el ingrediente activo. Tal envase o dispoeitivo puede, por ejemplo, comprender lámina metálica o de pláetico, tal como un paquete tipo blieter, o taponee de vidrio y caucho tales como en frascoe . El envase o diepoeitivo eurtidor puede ir acompañado de inetruccionee para la adminietración. Las composiciones que comprenden un compuesto de la invención, formulado en un portador farmacéuticamente compatible, pueden ser también preparadas, colocadas en un recipiente apropiado, y etiquetadas para el tratamiento de una condición indicada. Estae y otras modalidades de la preeente invención ocurrirán fácilmente para aquelloe de experiencia ordinaria en la técnica en vista de la descripción de la presente.

EJEMPLOS La invención será además entendida por referencia a los siguientee ejemplos, los cuales se pretende que sean puramente ejemplares de la invención. Estoe ejemplos son proporcionados únicamente para ilustrar la invención reclamada. La presente invención no está limitada en alcance por lae modalidadee ejemplificadas, que están destinadae a ser ilustraciones de aspectos simplee de la invención únicamente. Cualesquiera métodos que eean funcionalmente equivalentee eetán dentro del alcance de la invención. Divereae modificaciones de la invención, además de aquellas descritae en la preeente, ee volverán aparentee para aquellos expertos en la técnica a partir de la descripción anterior. Se pretende que tales modificaciones caigan dentro del alcance de las reivindicaciones anexas .

Ejemplo 1§ Los Compuestos y Métodos de la Invención Limitas la Progresión de Tumores de Pulmón Humanos H-46Q Subcutáneamente Implantados„ en un Modelo de Xenoinjerto de Ratón Ratones macho lampiños nu/nu CD-1 atímicos, inmunocomprometidos (de 5 a 6 semanae de edad) fueron utilizadoe en eete eetudio {Charlee River Laboratoriee, Wilmington, MA) . Los animales fueron mantenidos en un ambiente filtrado de HEPA durante el periodo experimental. Las jaulas, el alimento y los lechos fueron esterilizados en autoclave. Las dietas de los animales fueron obtenidas de Harían Tekiad (Madison, Wl) . Se agregó ácido clorhídrico, al 0.15% (v/v), al agua para beber. Los compuestoe de la invención fueron pre-formuladoe en un vehículo acuoeo que coneietía de 0.1% (p/p) de Polieorbato 80 (JT Baker) y 0.5% (p/p) de carboximetilcelulosa de sodio de alta viscosidad (Spectrum) para alcanzar una dosificación final de 10 ml/kg (cebadura oral) . La solución de reserva para el Taxol (Florida Infusión) fue diluida hasta la concentración apropiada con solución salina estéril para inyección intravenosa antes del uso. La línea celular de cáncer pulmonar H-460 humana utilizada, fue obtenida de National Cáncer Institute. (Brower et al., (1986) Cáncer Res 46: 798-806). Los tumores H-460 xenoinjertados eon eensibles a loe agentee quimioterapéuticos comúnmente utilizados en el tratamiento contra el cáncer de pulmón. (ver, por ejemplo, Kraus-Berthier et al., (2000) Clin Cáncer Res 6:297-304 y Lai et al . , J Biomed Sci (2000) 7: 64-70). Un tumor de reserva fue establecido al inyectar subcutáneamente una suspensión celular dentro de ratones lampiños. El tumor resultante fue mantenido en ratones lampiños subcutáneamente como la reserva tumoral antee del ueo. La implantación tumoral fue realizada cuando loe tumoree de reserva estuvieron en fase logarítmica de crecimiento. Antes de la implantación, el tejido tumoral fue coeechado de los ratones de reserva y colocado en el medio RPMI-1640. Los tejidos necróticos fueron disectados y los tejidos viables fueron cortados en piezas de 1-2 mm2. Los fragmentos de tumor fueron luego trasplantados subcutáneamente al flanco derecho de los ratones lampiños . El tratamiento (administración de los compuestos de la presente invención) fue iniciado cuando loe tumores inoculados alcanzaron aproximadamente 100 mm3, y continuaron por cuatro eemanae. La Tabla 1 eiguiente mueetra dieeño de eetudio de tratamientoe utilizadoe en cada grupo.

TABLA 1 PO, cebadura oral; i.v., infusión intravenosa; s.c., inyección subcutánea Los tamaños de los tumores primarios fueron medidos a través de la piel con calibradores una vez por semana. Los volúmenes tumorales fueron calculados por la fórmula V = (W*L)/2. El peso corporal de los ratones en cada grupo fue también medido una vez por semana durante el periodo experimental. Todos los animales fueron sacrificados después de treinta y dos días de tratamiento. Los tumores primarios fueron extirpados y pesadoe en una balanza electrónica. Las muestrae eanguíneas fueron tomadas durante el sacrificio terminal y colocadas en tubos para microhematocrito que contenían EDTA . Las Cuentae Sanguíneas Completas (CBC ) y el análisie de reticulocitoe fueron analizadoe con el analizador Cell Dyn 3700 (Abbott Diagnoetics ) , como se describe por el fabricante . La Tabla 2 siguiente muestra el efecto de diversos compuestos de la presente invención sobre los volúmenes tumoralee médicos (mm3, medido con calibradores) . Cerno se muestra en la Tabla 2 siguiente, la administración de los compuestos de la invención dio como resultado volúmenes tumorales medios reducidos en comparación a aquel de los controles con vehículo, como fue determinado en la medición más tepprana despuée del inicio de la doeie (10 días) , y continuando en puntos de tiempo suficientee . Conforme progresó el estudio, tres grupos de tratamiento (Compuesto A 20mg/kg, 60mg/kg; Compuesto B, 6mg/kg, 20mg/kg, Compuesto C, 20 mg/kg) que coneietieron de loe compuestos de la invención, cumplieron los límites de significancia estadísticos para el cambio versus los controles similes (p<0.05 medidas repetidas de análisis de varianza (ANDEVA) ; Sigmastat, SPSS Inc. ) . El taxol, incluido como un control poeitivo, también produj o una inhibición estadísticamente significativa de la progresión del tumor . Como se muestra en la Tabla 2 siguiente , loe volúmenee tumoralee medioe en loe animalee administrados con los compuestoe de la preeente invención fueron reducidoe en comparación a loe volúmenee tumorales medios en animales control con vehículo . La observación de los volúmenes tumoralee medioe reducidoe en todoe los grupos tratados con el compuesto de la invención (comparado al control) indicaron que la inhibición de la progresión y crecimiento de tumor es obtenida mediante los métodos y compuestoe de la preeente invención.

TABLA 2 Loe valoree representan la media (n=10 ) . Fue observada una muerte en el grupo control (día 17 ; tumor a 7 , 000 mm3 ) . *=p<0 . 05 versue control eimilar , * *=p<0 . 01 versus control similar , medidas repetidas de ANDEVA . La Tabla 3 siguiente muestra el efecto de diversos compuestos de la presente invención sobre los pesos corporales medioe de los animales (gramos ) . Como se mueetra en la Tabla 3 , los pesos corporales de los animales fueron similaree a través de diferentes grupos de tratamiento y a todo lo largo del curso del eetudio, con algún incremento obeervado eobre el tiempo pero no específico para ningún grupo de tratamiento. Las diferencias en los pesoe corporalee de loe animalee entre grupoe de tratamiento, no cumplió loe límites de significancia estadística para el cambio (mediciones repetidas de ANDEVA) . De eete modo, lae diferencias en la progresión de tumor medida por los volúmenes tumorales medios, no pudieron ser atribuidas a ninguna toxicidad o supresión generalizada del metabolismo normal que pudiera haber sido detectado por cambios en los pesos corporales.

TABLA 3 La Tabla 4 muestra el efecto de diversos compuestos de la presente invención sobre los pesos tumorales medios (gramos) medidos en la necropsia. Como se muestra en la Tabla 4, los compuestoe de la invención también dieron como reeultado peeos t?morales medios consistentemente reducidos en el punto final del estudio (día 32) . Un grupo de tratamiento {compuesto C, 20 mg/kg) cumplió los límites de significancia eetadíetica para el cambio vereus el grupo control con vehículo (p<0.05, ANDEVA de Dunnett) . Los resultados de dos grupos adicionales (Compuesto A, 20 mg/kg; Compuesto A, 60 mg/kg) mostró valores de P de 0.07 y 0.09, respectivamente. El número disminuido de grupos que cumplen los límites estadíeticoe para loe peeoe tumoralee medioe en la necropeia, en comparación a la medición progreeiva de los volúmenes tumorales por el calibrador estuvo máe probablemente aeociado con el ceee del crecimiento observado en tumores excepcionalmente grandes en puntoe de tiempo tardíos en los animalee control con vehículo. El taxol, incluido como un control positivo, también produjo una inhibición estadísticamente significativa de la progresión del fumor, reflejada en pesoe tumorales medios reducidos en el punto final del estudio.

TABLA 4 La Tabla 5 siguiente muestra las cuentas sanguíneas completas y el análisie de reticulocito en animales administradoe con divereoe compueetos de la presente invención. Como se muestra en la Tabla 5, los parámetros sanguíneos deter-minados en el punto final del estudio fueron afectados por el tratamiento con los compuestos de la invención también. Los marcadores clave de la eritropoyesis fueron consistentemente incrementados en los animales tratados en comparación a aquel en animales control por el tratamiento con los compuestos de la invención; incluyendo las cuentas de células sanguíneas rojas (RBC) , contenido de hemoglobina (HGB) , y hematocrito (HCT) . Un grupo de tratamiento (compuesto C, 20 mg/kg) cumplió los límites de significancia estadística para el cambio versue grupo control con vehículo para RBC y HGB (p<0.05, ANDEVA de Dunnett). Estos resultados demostraron que los métodos y ccmpuestoe de la preeente invención afectaron la progresión y el crecimiento del tumor y la eritropoyesie .

TABLA 5 Abreviaturas: WBC indica células sanguíneas blancas; RBC, células sanguíneas rojas; HGB, hemoglobina; HCT, hematocrito; MCV, volumen corpuscular medio; MCH, hemoglobina corpuscular media; MCHC, concentración de MCH; PLAT, plaquetas; RD , la amplitud de distribución de RBC; RET, reticulocitos; Abs Retic, cuenta de reticulocitos; IRF, fracción de RET inmaduros; Neut, neutrófilos; Linf, linfocitos; Mono, monocitos; Eos, cuenta de esoinófilos; Baeo, basófilos. Todas las medias del grupo de tratamiento fueron determinadas a partir de 10 animales, excepto los controles (n=8; 1 muerte y 1 muestra pérdida) . En un estudio separado, animales lampiños CD-1 no xenoinjertados tuvieron valores de HGB y HCT en reposo, ajustados de 13.9 g/dl y 42%, respectivamente, en comparación a 12.1 g/dl y 35% observados en el grupo de animales con xenoinjerto tratados con vehículo, en el estudio descrito aquí. La anemia es un efecto secundario común del cáncer, de este modo loe mejoramientoe coneietentee en loe marcadores clave de la electropoyesis como son observadoe después del tratamiento con los compuestos de la invención, reflejan la corrección de un estado anémico inducido por xenoinjertos tumorales, e indican la restauración de parámetros sanguíneos normales. De este modo, los mejoramientos simultáneos en los parámetros sanguíneos clave relacionados a la anemia y a la supreeión del deearrollo del tumor, pueden eer obtenidos con los compuestos y métodos de la presente invención. Los tumores en el punto final del estudio fueron fijados para la evaluación histológica con H&E. Estas muestras tumorales fijadas son también examinadae para loe marcadoree de la vaecularidad tumoral, apoptoeie tumoral y proliferación de las células tumorales.

Ejemplo 2s Los compuestos y Métodos de la Invención Limitas, la Progresión de Tumores de Pulmón A549 Humanos Subcutáneamente Implantados_. en un Modelo de Xenoinjerto de Ratón Fueron llevados a cabo procedimientos como se describe anteriormente para el Ejemplo 1, con los siguientee cambios. La línea celular de cáncer de pulmón H-460 humana fue reemplazada por la línea celular de cáncer de pulmón A549 humana. Los tumores H-460 xenoinjertados están caracterizados por una alta velocidad de crecimiento, mientras que los tumores A549 xenoin j ertados progresan suetancialmente de manera máe lenta. A549 ha eido caracterizado extensamente. (Ver por ejemplo, Kraus-Berthier et al., (2000) Clin Cáncer Res 6:297-304; Hanze et al., (2003) Biochem Biophys Res Commun 312: 571-577; Wedge et al., (2002) Cáncer Res 62: 4645-4655; y Abdollahi et al., (2003) Cáncer Res 63:8890-8898.) los grupos de tratamiento con el Compuesto B (6 mg/kg, 20 mg/kg) fueron reemplazados por los grupos de tratamiento con el Compuesto D (6 mg/kg, 20 mg/kg) . Otros parámetros experimentales fueron idénticos a aquellos descritos en el Ejemplo 1 anterior. La Tabla 6 siguiente muestra el efecto de diversos compuestoe de la presente invención sobre los volúmenes tumoralee medioe A549 (mm3, calibradoree ) en modelo de xenoinjerto de ratón. Como ee muestra en la Tabla 6, la administración de los compuestoe de la invención dio como resultado volúmenes tumorales medios reducidos versue los controles, como se determinó 7 días (1 semana) hasta las 9 semanas después del inicio de la dosificación del compuesto. Dentro de 1 semana (7 días) desde el inicio de este estudio, los volúmenes tumorales medios se incrementaron 45% en el grupo control con vehículo. Los incrementos en los volúmenes tumorales medios en los grupos del Compuesto D y Compuesto C a 20 mg/kg fueron limitados a 20% y 22%, reepectivamente . El taxol, incluido como un control poeitivo, también proporciona inhibición estadísticamente significativa de la progresión del tumor, reflejada por un incremento en el volumen tumoral medio de 23% en este mismo intervalo. Los volúmenes tumorales reducidos fueron observados en animales administrados por los compuestos de la presente invención. Estoe datos indicaron que la adminietración de loe compuestos de la presente invención en un modelo de tumor de xenoinjerto de ratón dieron como resultado la inhibición o reducción del crecimiento y desarrollo del tumor. Estoe resultados fueron consietentee con loe reeultados obtenidos con los tumores xenoin j ertados H-460, e indicaron que la inhibición de la progresión del tumor y el crecimiento por los compuestoe de la preeente invención ocurrió en modeloe de tumor pulmonar xenoin jertado independientee, que tienen velocidadee variantee de deearrollo tumoral.

TABLA 6 Los valores en la tabla representan las medias (n=10) .

La Tabla 7 siguiente muestra los métodos y compuestos de los pesos tumorales reducidos de la presente invención (gramos) como se determinó en la necropsia en tumores de pulmón A549 humanos eubcutáneamente implantadoe, en un modelo de xenoinjerto de ratón. Estos resultados indicaron que los métodos y compuestoe de la preeente invención eon útilee para inhibir o reducir el crecimiento y progresión tumoral .

TABLA 7 Eetos reeultadoe indicaron que los métodos y los compuestos de la presente invención son útiles para inhibir o reducir el crecimiento o progresión del tumor.

Ejemplo 3 _ Los Compuestos y Métodos de la Invención Limitan la Progresión de los Tumores de Pulmón £3-4SO-GFP imano'-, Or utópicamente Implantados„ en un Modelo de Xenoinjerto de Ratón Para examinar el efecto de los métodos y compuestoe de la preeente invención en un modelo metaetático de progreeión del tumor, fueron adminietradoe compueetos de la invención a animales xenoinjertados con H-460-GFP ortotópicamente implantados. Los modelos tumorales que emplean la implantación ortotópica quirúrgica {SOI) dentro del órgano de origen del tumor original, son reconsideradoe como representantes de la progresión del cáncer y la metástasis en humanos. La implantación ortotópica de H-460 incrementa la velocidad de metáetasis tumoral . Este experimento es llevado a cabo como se describe en el Ejemplo 1 anterior, con las siguientes modificaciones.

Para ayudar en la identificación y calificación de las metástasie, la línea de célulae cancerosas pulmonares H-460 humanas fueron reemplazadas por tumores manipulados por ingeniería genética de las células H-460 transfectadas con GFP. Fragmentos de tumor pulmonar H-460-GFP de 1 a 2 mm3 fueron implantados mediante implantación ortotópica quirúrgica (SOI) y euturadoe directamente dentro del tejido pulmonar.

(Yang et al., (1998) Cáncer Ree 58: 4217-4221). La dosificación fue iniciada inmediatamente después de la confirmación exitosa de la captación del tumor mediante formación de imagen GFP fluorescente (aproximadamente 5 días despuée de la implantación del tumor) . Se utilizó doxorrubicina (DOX, 7.5 mg/kg, administración intravenosa) como un control de quimioterapia, y se adminietró en los díae de tratamiento 3, 7 y 11. Ademáe de la medición eemanal con calibrador del tamaño de tumor primario, ee realizó la formación de imagen GFP sobre animales para monitorizar la progresión del tumor primario y la metástaeis, comenzando el primer día de tratamiento. Los puntos finales del estudio fueron alcanzados cuando un tamaño tumoral promedio de 2 centímetros cúbicos o tree ratonee mórbidoe aparecieron en cualquier grupo, lo que ocurriera primero, no obetante de la duración del tratamiento. Cada animal fue verificado diariamente para la mortalidad o signos de morbididad. Los animales mórbidos fueron congelados. Todos los animales, incluyendo los animalee muertoe, fueron examinados mediante formación de imagen de GFP para el tumor primario y la metástasis en la necropsia. La formación de imagen y las mediciones con calibrador fueron utilizadas para determinar loe efectos del tratamiento. Los tumoree primarioe fueron extirpados, medidos y pesados en la necropsia. Se tomaron muestras sanguíneae durante el sacrificio terminal y se realizaron cuentas de sangre completa (CBC) y análisis de reticulocitos. La metástasis tumoral está asociada con la morbididad y mortalidad incrementadas en humanos con el cáncer metastático y en modelos animales del cáncer metastático. Como ee eeperaba, la morbididad y mortalidad incrementada fueron observadas en estoe animalee antee de la terminación del preeente eetudio. La morbididad y mortalidad incrementadas fueron registradae y los animales fueron preservadoe para la necropeia subsiguiente. El estudio fue terminado después de que más de 3 animales fueron encontrados mórbidos en el grupo de vehículo sobre el día de tratamiento 14, en cuyo punto los animales remanentes fueron sacrificados para evaluar y comparar la progresión del tumor en los diversos grupos de tratamiento . La Tabla 8 siguiente muestra el efecto de los compuestoe de la preeente invención eobre la eupervivencia en animales xenoinjertados con H-460-GFP en este estudio. Como se muestra en la Tabla 8, la frecuencia de muertes y morbididad en este estudio difirieron entre los grupos de tratamiento. En el grupo control con vehículo, 50% de los animales fueron determinados como mórbidos antes de la terminación del estudio. En animales tratados, 10 a 20% de los animalee fueron determinadoe como mórbidos antes de la terminación del estudio. Eetoe reeultados sugieren que los métodos y compuestos de la presente invención son útiles para tratar el cáncer y para incrementar la supervivencia de individuos que padecen cáncer.

TABLA 8 Los valores representan la proporción de los animales sobrevivientes. Los animales mórbidos fueron primeramente identificados despuée de 9 díae de tratamiento.

Para determinar la frecuencia metaetática, lae cavidadee torácica y abdominal de loe animales fueron examinadae mediante formación de imagen fluorescente. La Tabla 9 siguiente muestra el efecto de la administración de los compuestos de la presente invención eobre la incidencia de la metáetaeis de los nodulos linfáticos mediaetinales en animales xenoinjertados con H-460-GFP ortotópicamente. Como se muestra en la Tabla 9, la incidencia de la metáetasis de los nodulos linfáticos mediastinales en animales administradoe con el compueeto de la preeente invención, fue reducido en comparación a aquella en loe animalee control con vehículo.

TABLA 9 Vehículo DOX CompA 20 CompA60 Comp020 CompC mg/kg mg/kg mg/kg 20 mg/kg Incidencia 9/10 4/10» 8/10 7/10 9/10 5/10 metastático Loe valores representan la proporción de los animales que muestran metástaeie en loe nóduloe linfáticoe mediastinales. #=p<0.1, prueba exacta de Fisher.

Ejemplo s Los Compuestos y Métodos de la Invención Limitan la Progresión de HCTllß-GFP Humana.- Ortotópica enfee mplantad p en un Modelo de Xenoinjerto de Ratón Fueron llevados a cabo los procedimientos como se describe anteriormente para el Ejemplo 3, excepto que los tumores de las células H-460 transfectadas con GFP fueron reemplazadae con loe tumoree de colon HCT116-GFP, y la implantación ortotópica quirúrgica fue directamente dentro del tejido del colón. El modelo del tumor HCT116-GFP utilizado aquí ee un modelo de injerto de colon representativo, bien caracterizado.

El aislamiento de la línea celular de tumor HCT116 humana proveniente de un carcinoma de colon humano, ha sido descrita.

(Brattain et al (1981) Cáncer Res 41:1751-1756). Para ayudar en la detección de los tumores y las metástasis, las célulae HCT116 fueron traneducidae con genes que dirigen la expresión de las proteínas fluorescentes (por ejemplo, HCT116-GFP) . El uso de los tumoree derivadoe de HCT116 fluorescentes en estudioe similares, ha sido descrito previamente. (Roes et al (2000) Nat Genet 24: 227-235). Los fragmentos de tumores HCT116-GFP cosechados de animales de reserva fueron trasplantados dentro de animales mediante implantación ortotópica quirúrgica (SOI) como sigue. Los animales fueron anestesiados con isoflurano y el área quirúrgica fue esterilizada utilizando yodo y alcohol. Despuée de la expoeición adecuada del colon deepuée de una incisión abdominal de línea intermedia inferior, la serosa del colon fue retirada y fueron implantadas dos piezae de fragmentoe tumoralee de 1 mm3 por ratón. Una eutura quirúrgica 8-0 fue utilizada para penetrar estas piezas tumorales pequeñas y se les suturó sobre la pared del intestino. El intestino fue luego regresado a la cavidad abdominal. La incisión en la pared abdominal fue cerrada con una sutura quirúrgica 6-0 en una capa. Loe animalee fueron mantenidoe bajo anestesia con isoflurano durante la cirugía. Todos los procedimientos de la operación descrita anteriormente fueron realizados bajo un microscopio con amplificación de 7 x (Olympus) . Loe animalee fueron mantenidoe en una instalación de barrera bajo filtración de HEPA. La administración del Compuesto A o 5-FU (5-fluorouracilo) a los animales fue iniciada tres días después del trasplante del tumor. 5-FU, un agente quimioterapéutico utilizado como un control positivo, fue adminietrado mediante inyección intraperitoneal (60 mg/kg) a intervaloe de cuatro díae por un total de tree doeis . El Compuesto A fue administrado ya sea a 20 mg/kg o 60 mg/kg tres veces por semana. Los volúmenes tumorales fueron medidos en el día 15, día 22 y día 29. Como se muestra en la Tabla 10, los volúmenes tumorales medios fueron reducidos en animales administradoe con el compueeto A. Eetoe resultados mostraron que los métodos y compuestos de la presente invención fueron efectivos para reducir el volumen tumoral y para inhibir la progresión del tumor en tumores de colon.

TABLA 10 (calibradores, media ± SD, n=8-10/grupo) Ejemplo 5§ Los Compuestos y Métodos de la Invención Limitan la Progresión de los Tumores de Mama MD&-MB-435-GFP JH aanos.. Ortotópicamente Implantados, en un Modelo de Xenoinjes-feo de Ratón El experimento fue conducido esencialmente como se describe anteriormente en el Ejemplo 3, excepto que los tumores de las células H-460 transfectadas con GFP fueron reemplazados con tumores de mama MDA-MB-435-GFP, con implantación ortotópica quirúrgica directamente dentro del tejido de la mama de animales lampiños CD-1 hembra. El número de animales en cada grupo fue incrementado a 15. Los tumores de mama MDA-MB-435 tienen un perfil de expresión de gen completo reminiscente de aquel en melanoma maligno, sugiriendo que los tumores de mama MDA-MB-435 son derivados de melanoma.

(Ver, por ejemplo, Rose et al (2000) Nat Genet 24: 227-235 y Ellison et al. Mol Pathol. (2002) 55: 294-299). En el presente estudio ortotópico de cáncer de mama MDA-MB-435-GFP, la administración del Compueeto A fue iniciada 21 díae después de la implantación del fragmento tumoral a la almohadilla grasoea mamaria de ratonee lampiñoe hembra, tiempo en el cual loe volúmenee de tumores primarios alcanzaron aproximadamente 150 mm3. El taxotere un agente quimioterapéutico control poeitivo, fue adminietrado i.v. una vez a la eemana (15 mg/kg) . Deepuée de que el volumen tumoral medio en el grupo control con vehículo excedió 1 cm3, loe animalee fueron eacrificadoe (33 díae de tratamiento) y loe tumoree primarioe fueron extirpados de todos los animales y pesadoe . Como ee muestra en la Figura 1, los volúmenes tumoralee medios en los animales administrados con el compuesto A fueron reducidos por aproximadamente 20% en comparación a loe volúmenes tumorales medios en animales administradoe con el control vehículo. (Los datos en la Figura 1 son presentados como los volúmenes tumorales medios ± SEM; N=15/grupo) . Estos resultados indicaron que los compuestos y métodos de la invención son útiles para reducir el volumen tumoral e inhibir la progresión de tumores de mama. La línea celular de cáncer de mama MDA-MB-435 comparte propiedades con lae líneae celularee de origen de melanoma maligno; por lo tanto, estos resultadoe indicaron además -que los métodos y compuestos de la presente invención son útiles para reducir el volumen tumoral e inhibir la progresión del tumor en tumores de origen de melanoma.

Ejemplo ßs Los Compuestos y Método® de la Invención Liaitan la Progresión de los Tumores Pulmonares H4S0 ¡Humanos Subcutáneamente Implantados, en un Modelo de Xenoi jerfeo de Ratón en Combinación con Agentes uimiotera éuticos Este estudio fue utilizado para determinar el efecto de los tratamientos combinadoe donde loe compueetoe y loe métodoe de la invención fueron combinadoe con terapiae anti-tumoralee convencionalee . Eetos experimentos fueron realizados esencialmente como se describe anteriormente en el Ejemplo 3, excepto que lxlO7 células tumorales H460 fueron implantadas subcutáneamente a los flancos de animalee hembra lampiños Harían. El número de animales en cada grupo fue de 10. Loe tratamientos fueron iniciados cuando los tumores alcanzaron un tamaño promedio de aproximadamente 100 mm3. El diseño de estudio fue representativo de los estudios de progresión tumoral del tipo TGD (Retraso de Crecimiento del Tumor) , utilizando un protocolo que requirió que los animales individualee fueran humanamente sacrificados despuée de alcanzar un punto final eetablecido del volumen tumoral, mayor que o igual a 2 centímetroe cúbicos. Los animales fueron administradoe con el Compueeto A (60 mg/kg) con o ein la adminietración adicional de uno de loe agentes quimioterapéuticos paclitaxel o carboplatino . Estoe dos agentes quimioterapéuticos son de dos amplias clasee de agentee terapéuticos anti-tumorales convencionales: venenos para los microtúbulos (paclitaxel); y agentes dirigidos al ADN, incluyendo la sub-claeificación de loe agentes alquilantes del ADN (carboplatino) . En pacientes humanos que poseen tumores, la terapia anti-tumoral convencional comúnmente hace uso de una o ambas claeee de agentee quimioterapéuticoe . Los grupos de tratamiento combinados (por ejemplo, tratamiento con paclitaxel y el Compuesto A, o el tratamiento con carboplatino y Compuesto A) fueron administrados con el compuesto de la presente invención y los agentes quimioterapéuticoe en diferentee días. El estudio fue iniciado con la adminietración del tratamiento anti-tumoral convencional o el control con vehículo, y seguido un día después con la administración del Compuesto A o el control con vehículo. El tratamiento fue continuado en un curso de 62 días, hasta que todos los animales alcanzaron un punto final predefinido de volumen tumoral, mayor que o igual a 2 centímetros cúbicos, y murieron prematuramente debido a otras causae. (Ver Tabla 11 y Tabla 12 para el eequema de doeificación con el compueeto y el agente quimioterapéutico) .

TABLA 11 TABLA 12 D5 (dextrosa al 5% en agua (vehículo i.v.)) QOD (algunos otros mueren cada tercer día) Q7D (cada séptimo día) La progresión del tumor fue determinada para cada grupo de tratamiento y es presentada como la mediana de Tiempo para Punto Final (TTE) . Los resultados se muestran enseguida en la Tabla 13.

TABLA 13 Abreviaturas: TTE, Tiempo para el Punto Final (días), mediana grupal; T-C, control de Prueba (días), diferencia de las medianas; % TGD, Retraso de Crecimiento Tumoral Porcentual (versus el grupo control); % TGD (2), Retraso de Crecimiento Tumoral Porcentual (versue loe respectivos controles quimioterapéuticos convencionales) Como se mueetra en la Tabla 13, la progreeión del tumor fue inhibida por el Compueeto A, dando como reeultado un retraso del 9% en el tiempo para el punto final (mayor o igual a un volumen tumoral de 2 centímetros cúbicos) en comparación al grupo control tratado con vehículo. El tratamiento con carboplatino y paclitaxel también dieron como reeultado la inhibición de la progreeión del tumor. Cuando estos agentes quimioterapéuticos convencionales fueron combinadoe con el tratamiento con el Compuesto A, fue aparente una inhibición adicional de la progresión del tumor. (Ver Tabla 13, % TGD de 5% y 2% para el paclitaxel y el Compuesto A y carboplatino y el Compuesto A, respectivamente) . Eetoe reeultadoe mostraron que los métodoe y compueetos de la presente invención son efectivos para inhibir o reducir una progresión del tumor. Además, eetoe reeultados proporcionaron evidencia de que los compuestos de la presente invención, cuando son administrados en combinación con los agentes quimioterapéuticoe actualee, proporciona beneficio adicional para inhibir el crecimiento del tumor en comparación a la administración de un agente quimioterapéutico solo.

Ejemplo 7s Los Compuestos y Métodos de la Invención Limitan la Progresión de Tumores de Ovario OVCAR3 El experimento fue conducido esencialmente como se describe anteriormente en el Ejemplo 3, excepto que los tumores de las células H-460 transfectadas con GFP fueron reemplazadas con tumores de ovario OVCAR3. Los fragmentoe tumoralee OVCAR3 (1 mm3) fueron implantadoe eubcutáneamente dentro de loe flancos de ratones hembra CB.17 SCID. El número de animales en cada grupo de tratamiento fue de 10. El tratamiento fue iniciado cuando los tumores alcanzaron un tamaño promedio aproximado de 100 mm3. El paclitaxel, un control quimioterapéutico poeitivo, fue adminietrado i.v. cada tercer día (20 mg/kg) para un total de 5 doeie. Como se muestra en la Figura 2, la administración del Compuesto A (60 mg/kg) o el Compuesto D (60 mg/kg) , dio como resultado volúmenes tumorales disminuidoe al término del eetudio (día 29) . Eepecíficamente, loe volúmenee tumorales medios fueron reducidos por 26% y 5% (en comparación a aquel en los animales control tratados con vehículo) en los animales administradoe con el Compuesto A, y el Compuesto D, respectivamente. La Figura 2 es una gráfica de recuadros de Kruekal-Wallie . La barra central dentro de cada recuadro indica el valor mediano para el grupo, los límites de los diversos recuadros y los bigotes indican los cuartiles grupales dentro de la dietribución total de valores determinados en este estudio. Los resultados indicaron que los compueetos y métodos de la preeente invención eon útilee para reducir el volumen tumoral e inhibir la progreeión del tumor de loe tumoree de ovario.

Ejemplo Ss Selección In Vitr© e Identificación ñ® los Compuestos útiles para Tratar el Cáncer Para identificar los compuestoe útiles en los métodos de la presente invención, fueron realizados los siguientes estudioe. El efecto de loe compueetoe de la preeente invención sobre la expresión de diversoe genes asociadoe con la actividad anti-tumoral (por ejemplo, loe genee que tienen actividad anti-proliferativa, genee que tienen actividad anti-apoptótica, genes que tienen actividad anti-tumoral, etc.). En estoe experimentos, se examinó el efecto de los compuestoe sobre la expresión de los genes BNDP3, BNIP3L, NDRGl , CDKNIC, y REDDl/RTP801 en diversoe tipos de líneas celulares tumorales cultivadas, incluyendo las células Hep3B (carcinoma hepatocelular humano) , células de neuroblastoma de Kelly, y células MCF7 (cáncer de mama humano) .

Células de carcinoma hepatocelular humano Hep3B Loe efectos de los diversoe compuestos de la presente invención sobre la expresión de los genee aeociadoe con el crecimiento tumoral y la progreeión del miemo, fueron examinadoe en lae células Hep3B como sigue. Las células Hep3B (ATCC) fueron cultivadas en DMEM que contenía 8% de suero fetal bovino (FBS) y antibióticos. Para cada experimento, se agregaron las células Hep3 a las cajas de cultivo de tejido de 6 pozos (aproximadamente 500,000 célulae por pozo) . Después de 8 horas, los medios fueron reemplazados con DMEM que contenía 0.5% de FBS. Dieciséis horas más tarde, fueron agregados divereoe compueetoe de la presente invención a las células cultivadas hasta una concentración final de 25 µM. Las células fueron luego cosechadas y agregadas al amortiguador de extracción de ARN {RNeasy, Qiagen) . El ARN fue aislado de los lisados celulares utilizando las columnas de centrifugación RNeasy Mini spin (Qiagen) de acuerdo a las instruccionee del fabricante. Los cambios en la expresión de los diversoe nivelee del tranecrito del gen, aeociadoe con el crecimiento y progreeión tumoralee, fueron determinadoe mediante microarreglo Affymetrix. Las eondas marcadas fueron preparadas e hibridadae a loe microarreglos U133A Affymetrix. Los cambios en los nivelee de expresión del gen in vitro después de la adición del compuesto, son presentadoe como el cambio proporcional con relación a los niveles de expresión del gen observadoe en lae célulae control tratadas con DMSO únicamente. Los datos representan el promedio de dos eetudios independientes.

Células de neuroblastoma de Kelly Se examinaron los efectos de diversoe compueetos de la presente invención sobre la expresión de loe genee aeociadoe con el crecimiento y progresión tumorales, en células de neuroblastoma de Kelly como sigue. Las células de neuroblastoma de Kelly fueron desarrolladae en el medio RPMI. Para cada experimento, las células de neuroblastoma de Kelly fueron agregadas a placas de cultivo de tejido de 96 pozos (aproximadamente 40,000 células por pozo) tal que las células sembradas en placa alcanzaron la confluencia al siguiente día.

El eiguiente día, lae célulae fueron lavadae y el medio fue reemplazado con RPMI que contenía 0.5% de FBS . Loe divereoe compuestos de la presente invención fueron agregados a las células cultivadas a una concentración final de 20 µM, y las célulae fueron cultivadae por 20 a 24 horae adicionalee . Se agregó DMSO al 0.5% a loe cultivos de células control. ARN fue asilado de lae célulae de neuroblastoma de Kelly utilizando un equipo comercial y utilizado para la preparación del cADN. Los niveles de BNEP3 , CDKNIC, y 18S RNA fueron medidos utilizando equipoe comercialee (18S, Applied Bioeystems cat# 4319413E) ; BNEP3 , Applied Biosystems cat# HS00969293 MH) . Los niveles de ARN para BNIP3 y CDKNIC fueron normalizados a aquel del 18S ARN y son presentados en cambio proporcional en comparación a aquel observado en los cultivos control con DMSO. Loe niveles de mARN de NDRG1 y BNIP3L de células de Kelly, fueron medidos mediante microarreglo de Affymetrix en un estudio separado. Las células fueron cosechadae después de 6 horas de incubación con 20 µM del compuesto de prueba o DMSO (0.5%) como el control. El ARN fue aislado y las sondas marcadas fueron preparadas e hibridadas a los microarreglos de Affymetrix U133 Plue 2.0. Los cambios en los niveles de expresión del gen son representados como el cambio proporcional en comparación a aquel de los cultivoe control (tratados con 0.5% de DMSO).

Células de cáncer de mama humano MCF7 Fueron examinadoe los efectos de diversos compueetoe de la presente invención sobre la expresión de genes asociados con el crecimiento y progresión tumorales, en células de cáncer de mama MCF7 como sigue. En algunos experimentos, las células MCF7 (ATCC) fueron sembradae en cajas de cultivo de tejido de 96 pozos (aproximadamente 20,000 células por pozo) y cultivadas en el medio DMEM suplementado con 10% de suero. Al siguiente día, las células fueron lavadas y el medio fue reemplazado con DMEM que contenía 0.5% de FBS. Diversos compuestos de la presente invención fueron agregados a las células cultivadae haeta una concentración final de 20 µM, y lae célulae ee cultivaron por 20 a 24 horae adicionales. Se agregó DMSO (0.5%) a los cultivoe de células control. El ARN fue aislado como se deecribe anteriormente. Los cambios en los niveles de expresión del gen eon presentados como el cambio proporcional comparado a aquel de los cultivos control (tratado con DMSO al 0.5%). En otros experimentos, las células MCF7 fueron sembradae en placa en cajas de cultivo de tejido de 96 pozos como se describe anteriormente. Despuée de 24 horas, las células fueron lavadas y el medio fue reemplazado con DMEM que contenía 0.5% de FBS. Diversos compuestos de la presente invención fueron agregados a las células cultivadas hasta una concentración final de 20 µM. El DMSO al 0.5% fue agregado a los cultivos de células control. Deepuée de 24 horae, fueron determinados los cambioe en la expresión del gen de BNIP3 y 18S ARN, directamente utilizando las reaccionee de RT-PCR de multiplex cuantitativa de un paeo, de acuerdo a las instrucciones del fabricante (QuantiTect Multiplex RT-PCR Kit, Qiagen, catalog no. 204643). Los cambioe en los niveles de expreeión del gen eon presentados como el cambio proporcional comparado a aquel de los cultivos control (tratados con 0.5% de DMSO) . El efecto de los compuestoe de la preeente invención sobre la expresión de diversos genes asociados con la actividad anti-tumoral en diversoe tipos celulares se muestra enseguida en las Tablas 14, 15, 16, 17 y 18. Como ee mueetra en la Tabla 14, loe compueetos de la presente invención fueron efectivos para incrementar la expresión del gen B?IP3 en células Hep3B, MCF7 y Kelly.

(Datos en la Tabla 14 son presentados como el incremento proporcional en la expresión del AR?m de B?IP3 medido en las células tratadas con el compuesto, con relación a aquel en lae célulae control no tratadae) . La expresión incrementada del gen de B?IP3 está aeociada con la actividad pro-apoptótica. Eetoe reeultadoe eugirieron que loe compueetos y métodos de la presente invención son útiles para afectar el crecimiento y progresión tumorales y, de este modo, para tratar el cáncer. Además, estoe resultados proporcionan un método para identificar loe compueetoe útilee para loe métodoe de la preeente invención.

TABLA 14 ND (no determinado) Como se muestra eneeguida en la Tabla 15, loe compueetos de la presente invención fueron efectivos para incrementar la expresión del gen BNIP3L en células Hep3B y Kelly. (Datos en la Tabla 15 son presentados como un incremento proporcional en la expresión mARN de BNIP3L medido en células tratadas con el compuesto con relación a aquel en las células control no tratadas) . La expresión incrementada del gen BNIP3L está asociada con la actividad pro-apoptótica. Estos resultadoe eugirieron que loe compueetoe y métodoe de la presente invención son útiles para afectar el crecimiento y progreeión tumoralee y de eete modo, para tratar el cáncer. Ademáe, estos resultados proporcionan un método para identificar los compuestoe útiles para los métodos de la presente invención.

TABLA 15 célula F G A H I J N K C E B L D M Hep3B 3.2 4.3 1.8 1.5 1.7 ND 2.8 2.2 ND ND ND ND ND ND Kelly ND ND ND ND ND ND ND ND 5.9 ND ND ND ND ND ND (no detí "?rmii ?ado Como se muestra más adelante en la Tabla 16, los compuestos de la presente invención fueron efectivos al incrementar la expresión del gen CDKNIC en células MCF7 y Kelly. (Los datos en la Tabla 16 son preeentadoe como el incremento proporcional en la expresión del mARN de CDKNIC medida en células tratadas con el compuesto, con relación a aquella de las células control no tratadas) . La expreeión incrementada del gen de CDKNIC eetá aeociada con la inhibición del inhibidor del ciclo celular, y la expreeión dieminuida de CDKNIC eetá aeociada con la progreeión del tipo celular. Eetoe reeultadoe eugirieron que loe compueetoe y métodoe de la presente invención son útiles para afectar el crecimiento tumoral y la progresión del miemo, y de este modo, para tratar el cáncer. Además, estos resultados proporcionan un método para identificar los compuestoe útiles para los métodos de la presente invención.

TABLA 16 Como se mueetra máe adelante en la Tabla 17, loe compueetoe de la preeente invención fueron efectivoe para incrementar la expreeión del gen NDRG1 en lae células Hep3B y Kelly. (Los datos en la Tabla 17 son presentadoe como un incremento proporcional en la expresión del mARN de NDRG1 medido en células tratadas con el compuesto, con relación a aquel de las células control no tratadas) . La expresión incrementada del gen NDRG1 está asociada con la progresión e invasividad reducidas del tumor. Estos resultados sugirieron que los compuestoe y métodoe de la preeente invención eon útiles para afectar el crecimiento y progresión tumorales y, de este modo, para tratar el cáncer. Además, estos resultados proporcionan un método para identificar los compuestos útiles para los métodos de la presente invención.

TABLA 17 ND (no determinada) Como se muestra enseguida en la Tabla 18, los compuestoe de la presente invención fueron efectivos para incrementar la expresión del gen REDD1/RTP801 en células Hep3B y Kelly. (Los datoe en la Tabla 18 eon preeentadoe como el incremento proporcional en la expresión de mARN de REDD1/RTP801 medido en células tratadas con el compuesto, con relación a aquel en células control no tratadas) . La expresión incrementada del gen REDDl/RTP801 está asociada con los efectos anti-proliferaivos y pro-apoptóticoe. Estos resultadoe eugirieron que loe compueetoe y métodoe de la presente invención son útiles para afectar el crecimiento y progresión tumorales y, de este modo, para tratar el cáncer. Ademáe, estos resultados proporcionan un método para identificar los compuestoe útiles para los métodoe de la preeente invención.

TABLA 18 ND (no determinada) Ejemplo ®s Selección e Identificación ? -wivo de los Compuestos Útiles para Tratar el Cáncer Los efectoe de loe diversos compuestos de la preeente invención eobre la expresión de los genes asociados con el crecimiento y progresión tumorales (por ejemplo, la expresión de los genes asociados con los efectos antiproliferativos) fueron examinados in vivo como eigue. En estos estudioe, ratones macho Swise Webeter de 25 g fueron adminietradoe con una doeie intravenoea eimple (i.v.) de diversos compuestos (60 mg/kg) de la presente invención por medio de la vena de la cola. Cuatro horas después de la administración del compuesto, los riñones y el hígado fueron retirados y preservados en RNAlater (Ambion) . El asilamiento del ARN y la síntesis del cADN se llevaron a cabo como sigue. El tejido renal murino fue agregado a TRIzol (Invitrogen) y homogeneizado utilizando una esfera de acero inoxidable de 5 mm por 4 minutos a 25 Hz en un Mixer Mili 300 (Qiagen) . Loe homogeneizados fueron extraídos con cloroformo de acuerdo a las inetruccionee del fabricante y se aislaron los sobrenadantes acuosos . Los sobrenadantes acuosos fueron combinados con volúmenes iguales de etanol al 70% y luego cargados sobre las columnas giratorias RNeasy Mini (Qiagen) el ARN fue aislado de acuerdo a las instrucciones del fabricante. La síntesis de cAD? a partir del ARN total aislado, se llevó a cabo utilizando la transcriptasa inversa Omniscript (Qiagen) y los cebadores aleatorios de acuerdo a las instrucciones del fabricante. La medición de los niveles de expresión del gen en los animales tratadoe con el compueeto y loe animalee control tratados con vehículo, se realizó mediante PCR cuantitativa utilizando la Mezcla Maestra de PCR TaqMan Univereal PCR Maeter Mix (Applied Bioeyetemae) y loe ensayos TaqMan Asay-on-Demand de ensayo a demanda (Applied Biosysteme) en un inetrumento del eietema Prism 7000 (Applied Biosysteme) , de acuerdo a lae instrucciones del fabricante. Los ensayos utilizados fueron como sigue: ARN ribosomal 1*8S, Hs99999901_el; BNIP3, Mm00833810_gl ; BMP3L, Mm0O7863 6_sl; NDRGl, Mm00440447_ml. Cada reacción de amplificación por PCR incluyó una curva eetándar y un blanco de agua. Los datos para los niveles de expresión del gen para BNIP3, BNIP3L, y NDRGl fueron normalizados a aquel del ARN ribosomal 18S, dentro de cada muestra. Los datos son presentados como el cambio proporcional en niveles de mARN específicoe con relación a aquel de loe animalee control no tratadoe. Como ee mueetra en la Tabla 19 y en la Tabla 20 siguientes, la administración de los compuestos de la presente invención incrementó la expresión de los genes asociados con la actividad pro-apoptótica y la progresión e invasividad tumoral reducida en el riñon (Tabla 19) y el hígado (Tabla 20) .

TABLA 19 TABLA 20 Divereae modificacionee de la invención, ademáe de aquellae mostradas y descritae aquí, ee volverán aparentee para aquelloe expertoe en la técnica a partir de la eiguiente descripción. Se pretende que tales modificaciones caigan dentro del alcance de las reivindicaciones anexas . Todas lae referenciae citadae aquí eon incorporadae por referencia en la preeente, en eu totalidad. Se hace conetar que con relación a eeta fecha el mejor método conocido por la eolicitante para llevar a la práctica la citada invención, ee el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientee reivindicacionee : 1. Un método para el tratamiento o prevención del cáncer en un eujeto, caracterizado porque comprende la estabilización de HlFa o la inhibición de la actividad de hidroxilasa de HIF en el sujeto.
2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la hidroxilasa de HIF es la prolilhidroxilasa de HIF .
3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la estabilización de HlFa comprende administrarle al sujeto un agente que eetabiliza HlFa.
4. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la inhibición de la actividad de prolil-hidroxilaea de HIF comprende adminietrarle al eujeto un agente que inhibe la prolil-hidroxilaea de HIF.
5. El método de conformidad con la reivindicación 3 o 4, caracterizado porque el agente ee un compuesto descrito en WO 03/049686, WO 03/053997, WO 04/108121 o WO 04/108681.
6. El método de conformidad con la reivindicación 3 o 4, caracterizado porque el agente se selecciona del grupo que consiste de miméticos de 2-oxoglutarato, quelantes de hierro y análogos de prolina.
7. El método de conformidad con la reivindicación 3 o 4, caracterizado porque el agente se selecciona del grupo que consiete del Compuesto A, Compuesto B, Compuesto C, Compuesto D, y Compuesto E; o se selecciona del grupo que coneiete del Compueeto F, Compueeto G, Compuesto H, Compuesto I, Compuesto J, Compuesto K, Compuesto L, Compuesto M y Compuesto N.
8. El método de conformidad con cualquiera de lae reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el sujeto ee un eujeto mamífero.
9. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el sujeto es un sujeto humano .
10. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el sujeto es un sujeto que tiene o está en riesgo de desarrollar una malignidad, un cáncer, un tumor, o cualquier enfermedad o trastorno neoplásico.
11. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque es: a) para reducir el volumen tumoral en el sujeto; b) para inhibir el crecimiento tumoral en el sujeto; c) para inhibir la progresión del tumor en el sujeto; d) para alterar la actividad metabólica de un tumor en el sujeto; e) para inducir reposo de un tumor en el sujeto; f) para inhibir o reducir la metáetaeis en el sujeto; g) para inhibir o reducir la invasividad del tumor en el sujeto; h) para inhibir o reducir la angiogénesis del tumor y/o la neovascularización tumoral en el sujeto; i) para reducir el peso del tumor en el sujeto; o j) para mejorar la supervivencia del sujeto.
12. El método de conformidad con la reivindicación 10 o 11, caracterizado porque el tumor es un tumor del pulmón, colon o mama.
13. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente es administrado oralmente, sistémicamente, intravenosamente o por inyección.
14. El método de conformidad con cualquiera de lae reivindicacionee precedentes, caracterizado porque el método comprende además administrarle al sujeto uno o máe agentes quimioterapéuticos .
15. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la administración de uno o más quimioterapéuticos es simultánea, separada o eecuencial de la adminietración del agente que estabiliza HlFa o inhibe la prolil-hidroxilaea de HIF.
16. El método de conformidad con la reivindicación 14 o 15, caracterizado porque el agente quimioterapéutico ee eelecciona del grupo que coneiete de loe agentee alquilantes; nitrosoureas; antimetabolitos; antraciclinas y fármacos relacionados; inhibidores de topoisomerasa II; inhibidores mitóticos; y hormonas corticosteroides.
17. El método de conformidad con la reivindicación 14 o 15, caracterizado porque el agente quimioterapéutico es un veneno para loe microtúbulos o un agente alquilante del ADN.
18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el veneno para los microtúbulos es paclitaxel y el agente alquilante del ADN es carboplatino.