CN102264740B - 一种吡咯[1,2-b]哒嗪衍生物及其作为hif调节剂的用途 - Google Patents

一种吡咯[1,2-b]哒嗪衍生物及其作为hif调节剂的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通过抑制至少一种HIF羟化酶活性能够调节缺氧诱导因子(HIF)稳定性和/或活性的新化合物。

Description

一种吡咯[1,2-B]哒嗪衍生物及其作为HIF调节剂的用途
相关申请案的交叉引用 
本申请主张2008年8月20日申请的美国临时专利申请案第61/090,468号在美国法典第35卷第119(e)条下的权利；上述申请案的全文以引用的方式并入本文中。 
技术领域
本发明涉及能够减少HIF羟化酶活性从而增加诱导缺氧因子(HIF)的稳定性和/或活性的新化合物、方法及组合物。 
背景技术
缺氧诱导因子(HIF)是一种碱性螺旋-环-螺旋(bHLH)PAS(Per/Arnt/Sim)转录激活剂，其调控针对细胞氧浓度的变化而反应的基因表达的变化。HIF是一种含有一个由氧调节的α亚单位(HIFα)和一个组成性表达的β亚单位(HIFβ)的杂二聚体，也被称为芳烃受体核转运蛋白(ARNT)。在氧合(常氧)细胞中，HIFα亚单位通过涉及视网膜血管瘤(von Hippel-Lindau tumor)抑制蛋白(pVHL)E3连接酶复合物泛素化的机制迅速降解。在缺氧条件下，HIFα不降解，且一种活性HIFα/β复合物在细胞核中累积并激活若干基因的表达，包括糖酵解酶、葡萄糖转运、红细胞生成素(EPO)和血管内皮细胞生长因子(VEGF)。(Jiang等人.(1996)J.Biol.Chem.271：17771-17778；Iliopoulus等人.(1996)Proc.Natl.Acad.Sci.USA，93：10595-10599；Maxwell等人.(1999)Nature 399：271-275；Sutter等人.(2000)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97：4748-4753；Cockman 等人.(2000)J.Biol.Chem.275：25733-25741；and Tanimoto等人.(2000)EMBO J.19：4298-4309.) 
在大多数细胞中，HIFα的含量随缺氧而升高，且如果当动物贫血 或缺氧，其体内会诱导出HIFα。HIFα的含量在缺氧开始后的几个小时内升高，并引致许多有利于细胞的过程，包括细胞保护作用、红细胞生成的增加、及对局部缺血或缺氧状态的生理性适应。HIFα的诱导亦可能有利于如急性心肌缺血、早期梗塞、肺高压、炎症及贫血的症状。 
很多模拟缺氧的因素都可以增加HIFα水平，包括铁螯合剂例如去铁敏(DFO)和二价金属盐例如CoCl2。另外，之前被鉴定为原骨胶原脯氨酰羟化酶抑制剂的化合物被发现可以稳定HIFα。这些化合物的例子见于，例如Majamaa等人.(1984)Eur.J.Biochem.138：239-245；Majamaa等人.(1985)Biochem.J.229：127-133；Kivirikko，Myllyharju(1998)Matrix Biol.16：357-368；Bickel等人.(1998)Hepotology 28：404-411；Friedman等人.(2000)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97：4736-4741；Franklin(1991)Biochem.Soc.Trans.19：812-815；Franklin等人.(2001)Biochem.J.353：333-338.另外，抑制HIF羟化酶的化合物也被描述于，例如国际专利公告号WO 03/049686，WO 02/074981，WO 03/080566，WO 2004/108681，WO 2006/094292，WO 2007/038571，WO 2007/070359，WO 2007/090068，WO 2007/103905，WO 2007/115315，WO 2007/136990，WO 2007/150011，WO 2008/076425，WO 2008/076427，WO 2008/089051，WO 2008/089052，WO 2008/130600，WO 2008/130508，WO 2008/137084，WO 2008/137060，WO 2009/039321，WO 2009/039322，WO 2009/039323，WO 2009/049112，WO 2009/070644，WO2009/073497，WO 2009/073669，WO 2009/073669，WO 2009/086044. 
目前仍需要能有效治疗和预防与HIF相关的症状和失调的化合物，这些症状和失调包括由局部缺血和/或缺氧引起的贫血和组织损伤。本发明提供的化合物能够抑制HIF羟化酶活性，从而增加缺氧诱导因子(HIF)的稳定性和/或活性，并能够用来治疗和预防与HIF相 关的症状和失调。 
发明内容
本发明涉及能够抑制HIF羟化酶活性从而增加缺氧诱导因子(HIF)稳定性和/或活性的新化合物，及其使用的方法。 
本发明的一个方面提供由化学式I表示的化合物： 
其中： 
q是0，1，2或3； 
R1选自以下群组：羟基、酰氧基、烷氧基、经取代的烷氧基、环烷氧基、经取代的环烷氧基、芳氧基、经取代的芳氧基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂环基氧基、经取代的杂环基氧基、巯基、烷硫基、经取代的烷硫基、环烷硫基、经取代的环烷硫基、芳硫基、经取代的芳硫基、杂芳硫基、经取代的杂芳硫基、杂环硫基、经取代的杂环硫基、氨基、经取代的氨基及酰氨基； 
R2选自以下群组：氢、烷基及经取代的烷基； 
R3选自以下群组：氢、氘、烷基及经取代的烷基； 
R4选自以下群组：氢、氘、烷基及经取代的烷基； 
每一个R5独立地选自以下群组：羟基、氰基、卤素、硝基、酰基、氨基、经取代的氨基、酰氨基、磺酰基、经取代的磺酰基、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、环烷基、经取代的环烷基、环烷氧基、经取代的环烷氧基、杂环基氧基、经取代的杂环基氧基、羧基、羧基酯、羧基酰 胺、氧基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基羰基氨基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、烷硫基、经取代的烷硫基、环烷硫基、经取代的环烷硫基、芳硫基、经取代的芳硫基、杂芳硫基、经取代的杂芳硫基、杂环硫基、经取代的杂环硫基、杂芳基、及经取代的杂芳基；或其中任何两个相邻的R5基团与其所连接的碳原子一起结合形成芳基、杂芳基或者环烯基基团，所述基团可选择性地被1到4个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、烷基、经取代的烷基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基及经取代的芳基； 
R9选自以下群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、杂环、经取代的杂环、芳基、经取代的芳基、杂芳基及经取代的杂芳基； 
R10是-NR11R12或者-OR13； 
R11与R12独立地选自以下群组：氢、烷基、环烷基-烷基、C3-C8杂环、芳基及-C(O)(C1-C4烷基)； 
或者R11、R12与其所连接的氮原子结合形成5-或6-元杂环或经取代的杂环；及 
R13选自以下群组：氢、未取代烷基或由一个或多个取代基经取代的烷基，所述取代基独立地选自：环烷基、杂环、芳基及杂芳基； 
或者其医药上可接受的盐、单一立体异构体、立体异构体混合物、酯、互变异构体或前药。 
在一个实施方案中，本发明提供由化学式II表示的化合物： 
其中， 
R2选自以下群组：氢、烷基及经取代的烷基； 
R3选自以下群组：氢、氘、烷基及经取代的烷基； 
R4选自由以下群组：氢、氘、烷基及经取代的烷基； 
R6、R7及R8独立地选自以下群组：氢、羟基、氰基、卤素、硝基、酰基、氨基、经取代的氨基、酰氨基、磺酰基、经取代的磺酰基、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、环烷基、经取代的环烷基、环烷氧基、经取代的环烷氧基、杂环基氧基、经取代的杂环基氧基、羧基、羧基酯、羧基酰胺、氧基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基羰基氨基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、烷硫基、经取代的烷硫基、环烷硫基、经取代的环烷硫基、芳硫基、经取代的芳硫基、杂芳硫基、经取代的杂芳硫基、杂环硫基、经取代的杂环硫基、杂芳基及经取代的杂芳基； 
或者其中，R6及R7或R7及R8，与它们所连接的碳原子结合形成5-或6-元杂芳基或6-元芳基基团，所述基团选择性地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、烷基、经取代的烷基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基及经取代的芳基； 
R9选自以下群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、杂环、经取代的杂环、芳基、经取代的芳基、杂芳基及经取代的杂芳基； 
R10是-NR11R12或-OR13； 
R11与R12独立地选自以下群组：氢、烷基、环烷基-烷基、C3-C8杂环、芳基及-C(O)C1-C4烷基； 
或者R11与R12与其所连接的氮原子结合形成5-或6-元杂环或者经取代的杂环；及 
R13选自以下群组：氢、未经取代的烷基及由一个或多个取代基取代的烷基，所述取代基独立地选自：环烷基、杂环、芳基及杂芳基； 
或其医药上可接受的盐、单一立体异构体、立体异构体混合物、酯、互变异构体或前药。 
在一个实施方案中，本发明提供由化学式III表示的化合物： 
其中： 
R2选自以下群组：氢、烷基及经取代的烷基； 
R3选自以下群组：氢、氘、烷基及经取代的烷基； 
R4选自以下群组：氢、氘、烷基及经取代的烷基； 
R6选自以下群组：氢、羟基、氰基、卤素、硝基、酰基、氨基、经取代的氨基、酰氨基、磺酰基、经取代的磺酰基、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、环烷基、经取代的环烷基、环烷氧基、经取代的环烷氧基、杂环基氧基、经取代的杂环基氧基、羧基、羧基酯、羧基酰胺、氧基羰基氨基、氨基羰氧基、氨基羰基氨基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、烷硫基、经取代的烷硫基、环烷硫基、经取代的环烷硫基、芳硫基、经取代的芳硫基、杂芳硫基、经取代的杂芳硫基、杂环硫基、经取代的杂环硫基、杂芳基及经取代的杂芳基； 
R14、R15、R16及R17独立地选自以下群组：氢、卤素、烷基、经取代的烷基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基及经取代的芳基； 
R9选自以下群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、杂环、经取代的杂环、芳基、经取代的芳基、杂芳基及经取代的杂芳基； 
R10是-NR11R12或者-OR13； 
R11与R12独立地选自以下群组：氢、烷基、环烷基-烷基、C3-C8杂环、芳基及-C(O)C1-C4烷基； 
或者R11与R12与其所连接的氮原子结合形成5-或6-元杂环或经取代的杂环；及 
R13选自以下群组：氢、未经取代的烷基及由一个或多个取代基取代的烷基，所述取代基独立地选自：环烷基、杂环、芳基及杂芳基； 
或其医药上可接受的盐、单一立体异构体、立体异构体混合物、酯、互变异构体或前药。 
本发明亦提供包含一个或多个由化学式I、II、或III表示的化合物及医药上可接受的赋形剂的医药组合物。在一些实施方案中，所述组合物进一步包含或结合至少一个额外治疗试剂使用。在一些实施方案中，所述试剂选自维生素B12、叶酸、硫酸亚铁、重组人红细胞生成素及一红细胞生成刺激剂(ESA)。 
本发明亦涉及治疗、预先治疗与缺氧诱导因子(HIF)相关的症状或至少部分由缺氧诱导因子(HIF)介导的症状或延缓其发作或发展进程的方法，所述方法包括给予患者施用有效治疗量的由化学式I、II或III表示的化合物，或包括一个或更多个由化学式I、II或III表示的化合物的医药组合物。在一个实施方案中，所述与HIF相关的症状或由HIF介导的症状是与局部缺血或缺氧相关的组织损伤。一方面，与所述局部缺血相关的事件包括但不限于，心肌梗死、肺栓塞、肠梗塞、缺血性中风、失血性再灌注肾损伤、心源性肝硬化、黄斑部退化、慢性肾功能衰竭、外周动脉疾病及充血性心力衰竭。 
本发明亦涉及治疗、预先治疗与红细胞生成素(EPO)相关的症 状或至少部分由红细胞生成素(EPO)介导的症状或延缓其的发作或发展进程的方法，所述方法包括给予患者施用有效治疗量的由化学式I、II或III表示的化学物，或包括一个或更多个由化学式I、II或III表示的化合物的医药组合物。 
本发明亦涉及治疗、预先治疗贫血或延缓其发作或发展进程的方法，所述方法包括给予患者施用有效治疗量的由化学式I、II或III表示的化合物，或包括一个或更多个由化学式I、II或III表示的化合物的医药组合物。 
本发明亦涉及抑制至少一种HIF羟化酶活性的方法，所述方法包括使HIF羟化酶与本发明的一个化合物接触。在一个实施方案中，所述HIF羟化酶是天冬酰胺酰羟化酶例如HIF抑制因子(FIH)。在另一个实施方案中，所述HIF羟化酶是脯氨酰羟化酶，其包括但不限于，HIF脯氨酰羟化酶，其选自人EGLN1、EGLN2或EGLN3，或其他物种的直系同源酶。 
发明详述 
在介绍本发明组合物和方法之前，应当理解本发明不受特定化合物、组合物、方法、实验方案、细胞系、检测方法及试剂的限制，因为这些都是可以变化的。还应当理解，本文所用术语也只是为了说明本发明的特定实施方式，决不是限制本发明附属权利要求中所设定的范围。 
1.本发明的化合物 
本发明涉及由化学式I表示的化合物： 
其中， 
q是0，1，2或3； 
R1选自以下群组：羟基、酰氧基、烷氧基、经取代的烷氧基、环烷氧基、经取代的环烷氧基、芳氧基、经取代的芳氧基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂环基氧基、经取代的杂环基氧基、巯基、烷硫基、经取代的烷硫基、环烷硫基、经取代的环烷硫基、芳硫基、经取代的芳硫基、杂芳硫基、经取代的杂芳硫基、杂环硫基、经取代的杂环硫基、氨基、经取代的氨基及酰氨基； 
R2选自以下群组：氢、烷基及经取代的烷基； 
R3选自以下群组：氢、氘、烷基及经取代的烷基； 
R4选自以下群组：氢、氘、烷基及经取代的烷基； 
每一个R5独立地选自以下群组：羟基、氰基、卤素、硝基、酰基、氨基、经取代的氨基、酰氨基、磺酰基、经取代的磺酰基、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、环烷基、经取代的环烷基、环烷氧基、经取代的环烷氧基、杂环基氧基、经取代的杂环基氧基、羧基、羧基酯、羧基氨基、氧基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基羰基氨基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、烷硫基、经取代的烷硫基、环烷硫基、经取代的环烷硫基、芳硫基、经取代的芳硫基、杂芳硫基、经取代的杂芳硫基、杂环硫基、经取代的杂环硫基、杂芳基、及经取代的杂芳基；或者其中任何两个相邻的R5基团与其所连接的碳原子结合形成芳基、杂芳基或环烯基基团，所述基团选择性地被1到4个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、烷基、经取代的烷基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基及经取代的芳基； 
R9选自以下群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯 基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、杂环、经取代的杂环、芳基、经取代的芳基、杂芳基及经取代的杂芳基； 
R10是-NR11R12或-OR13； 
R11与R12独立地选自以下群组：氢、烷基、环烷基-烷基、C3-C8杂环、芳基及-C(O)C1-C4烷基； 
或者R11与R12与其所连接的氮原子结合形成5-或6-元杂环或经取代的杂环；及 
R13选自以下群组：氢、未取代烷基及由一个或多个取代基取代的烷基，所述取代基独立地选自：环烷基、杂环、芳基及杂芳基； 
或者其医药上可接受的盐、单一立体异构体、立体异构体混合物、酯、互变异构体或前药。 
在某些实施方案中，本发明涉及由化学式I表示的化合物，其中： 
q是0，1，2或3； 
R1选自以下群组：羟基、酰氧基、烷氧基、经取代的烷氧基、环烷氧基、经取代的环烷氧基、芳氧基、经取代的芳氧基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂环基氧基、经取代的杂环基氧基、巯基、烷硫基、经取代的烷硫基、环烷硫基、经取代的环烷硫基、芳硫基、经取代的芳硫基、杂芳硫基、经取代的杂芳硫基、杂环硫基、经取代的杂环硫基、氨基、经取代的氨基及酰氨基； 
R2选自以下群组：氢、烷基及经取代的烷基； 
R3选自以下群组：氢、氘、烷基及经取代的烷基； 
R4选自以下群组：氢、氘、烷基及经取代的烷基； 
每一个R5独立地选自以下群组：氢、羟基、氰基、卤素、硝基、酰基、氨基、经取代的氨基、酰氨基、磺酰基、经取代的磺酰基、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、环烷基、经取代的环烷基、环烷氧基、经取代的环烷氧基、杂环基氧基、经取代的杂环基氧基，羧基，羧基酯， 羧基酰胺，氧基羰基氨基，氨基羰基氧基、氨基羰基氨基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、烷硫基、经取代的烷硫基、环烷硫基、经取代的环烷硫基、芳硫基、经取代的芳硫基、杂芳硫基、经取代的杂芳硫基、杂环硫基、经取代的杂环硫基、杂芳基及经取代的杂芳基； 
R9选自以下群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、杂环、经取代的杂环、芳基、经取代的芳基、杂芳基及经取代的杂芳基； 
R10是-NR11R12或-OR13； 
R11与R12独立地选自以下群组：氢、烷基、环烷基-烷基、C3-C8杂环、芳基及-C(O)(C1-C4烷基)； 
或者R11与R12与其所连接的氮原子结合形成5-或6-元杂环或经取代的杂环；及 
R13选自以下群组：氢、未经取代的烷基及由一个或多个取代基取代的烷基，所述取代基独立地选自：环烷基、杂环、芳基及杂芳基； 
或者其医药上可接受的盐、单一立体异构体、立体异构体混合物、酯、互变异构体或前药。 
在某些实施方案中，q是0。在某些实施方案中，q是1。在某些实施方案中，q是2。在某些实施方案中，q是3。 
在某些实施方案中，R1是羟基。 
在一些实施方案中，R1是羟基；R2与R3是氢；每一个R5独立地选自以下群组：氢、卤素、烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳氧基、经取代的芳氧基、芳硫基、经取代的芳硫基、杂芳基及经取代的杂芳基。 
在某些实施方案中，每一个R5独立地选自以下群组：氢、卤素及芳基。在一些实施方案中，R5是氢、氯或苯基。 
在某些实施方案中，R9选自以下群组：氢、烷基、及经取代的烷 基。在一些实施方案中，R9选自以下群组：氢、烷基、-CH2-芳基、-CH2-经取代的芳基或-CH2-杂芳基。在某些实施方案中，R9是-CH2-芳基，其中所述芳基是苯基，所述苯基选择性由1个或2个卤素、三氟甲基、烷氧基或芳基取代。在某些实施方案中，R9是-CH2-杂芳基，其中所述杂芳基是吡啶基，所述吡啶基选择性地由1个或2个卤素、三氟甲基、烷氧基或芳基取代。 
在某些实施方案中，本发明涉及由化学式I表示的化合物，其中， 
q是1； 
R1是羟基； 
R2与R3是氢； 
R5选自以下群组：氢、卤素、烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳氧基、经取代的芳氧基、芳硫基、经取代的芳硫基、杂芳基及经取代的杂芳基；及 
R10是-OR13；其中R13是氢或烷基。 
在某些实施方案中，本发明涉及由化学式I表示的化合物，其中 
q是1； 
R1是羟基； 
R2与R3是氢； 
R4选自以下群组：氢、甲基及乙基； 
R5选自以下群组：氢、卤素及芳基； 
R9选自以下群组氢、烷基、-CH2-芳基、-CH2-经取代的芳基或-CH2-杂芳基；及 
R10是-OR13；其中R13是氢或烷基。 
在特定实施方案中，本发明涉及由化学式I表示的化合物，其中 
q是0； 
R1是羟基； 
R2与R3是氢； 
R4选自以下群组：氢与甲基； 
R9是-CH2-芳基或-CH2-经取代的芳基；及 
R10是-OR13；其中R13是氢或烷基。 
在特定实施方案中，本发明涉及由化学式I表示的化合物，其中 
q是0； 
R1是羟基； 
R2与R3是氢； 
R4选自以下群组：氢与甲基； 
R9是氢；及 
R10是-OR13；其中R13是氢或烷基。 
在某些实施方案中，本发明涉及由化学式II表示的化合物 
其中 
R2选自以下群组：氢、烷基及经取代的烷基； 
R3选自以下群组：氢、氘、烷基及经取代的烷基； 
R4选自以下群组：氢、氘、烷基及经取代的烷基； 
R6，R7与R8独立地选自以下群组：氢、羟基、氰基、卤素、硝基、酰基、氨基、经取代的氨基、酰氨基、磺酰基、经取代的磺酰基、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、环烷基、经取代的环烷基、环烷氧基、经取代的环烷氧基、杂环基氧基、经取代的杂环基氧基、羧基、羧基酯、羧基氨基、氧基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基羰基氨基、芳基、经 取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、烷硫基、经取代的烷硫基、环烷硫基、经取代的环烷硫基、芳硫基、取代芳硫基、杂芳硫基、经取代的杂芳硫基、杂环硫基、经取代的杂环硫基、杂芳基及经取代的杂芳基； 
或者其中R6与R7，或R7与R8，与它们所连接的碳原子结合形成5-或6-元杂芳基基团或者6-元芳基基团，所述基团选择性地由1个或2个取代基取代，所述取代基选自下列各基组成的群组：卤素、烷基、经取代的烷基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基及经取代的芳基； 
R9选自以下群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、杂环、经取代的杂环、芳基、经取代的芳基、杂芳基及经取代的杂芳基； 
R10是-NR11R12或-OR13； 
R11与R12独立地选自以下群组：氢、烷基、环烷基-烷基、C3-C8杂环、芳基及-C(O)(C1-C4烷基)； 
或者R11与R12与其所连接的氮原子结合形成5-或6-元杂环或经取代的杂环；及 
R13选自以下群组：氢、未经取代的烷基及由一个或更多个取代基经取代的烷基，所述取代基独立地选自：环烷基、杂环、芳基及杂芳基； 
或者其医药上可接受的盐、单一立体异构体、立体异构体混合物、酯、互变异构体或前药。 
在某些实施方案中，本发明涉及由化学式II表示的化合物，其中： 
R2选自以下群组：氢、烷基及经取代的烷基 
R3选自以下群组：氢、氘、烷基及经取代的烷基； 
R4选自以下群组：氢、氘、烷基及经取代的烷基； 
R6，R7与R8独立地选自以下群组：氢、羟基、氰基、卤素、硝基、酰基、氨基、经取代的氨基、酰氨基、磺酰基、经取代的磺酰基、烷 基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、环烷基、经取代的环烷基、环烷氧基、经取代的环烷氧基、杂环基氧基、经取代的杂环基氧基、羧基、羧基酯、羧基酰胺、氧基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基羰基氨基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、烷硫基、经取代的烷硫基、环烷硫基、经取代的环烷硫基、芳硫基、经取代的芳硫基、杂芳硫基、经取代的杂芳硫基、杂环硫基、经取代的杂环硫基、杂芳基及经取代的杂芳基； 
或者其中R6与R7，或R7与R8，与它们所连接的碳原子结合形成5-或6-元杂芳基基团或6-元芳基基团，所述基团选择性地被1个或2个取代基取代，所述取代基选自：卤素、烷基、经取代的烷基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基及经取代的芳基； 
R9选自以下群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、杂环、经取代的杂环、芳基、经取代的芳基、杂芳基及经取代的杂芳基； 
R10是-NR11R12或-OR13； 
R11与R12独立地选自以下群组：氢、烷基、环烷基-烷基、C3-C8杂环、芳基及-C(O)(C1-C4烷基)； 
或者R11与R12与其所连接的氮原子结合形成5-或6-元杂环或经取代的杂环；及 
R13选自以下群组：氢、未经取代的烷基及由一个或更多个取代基经取代的烷基，所述取代基独立地选自：环烷基、杂环、芳基及杂芳基； 
或者其医药上可接受的盐、单一立体异构体、立体异构体混合物、酯、互变异构体或前药。 
在一些实施方案中，R6，R7与R8独立地选自以下群组：氢、卤素、烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、烷氧基、经取代的烷氧 基、芳氧基、经取代的芳氧基、芳硫基、经取代的芳硫基、杂芳基及经取代的杂芳基。在一些实施方案中，R6，R7与R8独立地选自以下群组：氢、卤素、及芳基。在特定实施方案中，R6，R7与R8独立地选自以下群组：氢、氯及苯基。 
在某些实施方案中，本发明涉及由化学式II表示的化合物其中 
R2与R3是氢； 
R4选自以下群组：氢及甲基； 
R6，R7，与R8独立地选自以下群组：氢、卤素及芳基； 
R9选自以下群组：氢、烷基、-CH2-芳基、-CH2-经取代的芳基或-CH2-杂芳基；及 
R10是-OR13；其中R13是氢或烷基。 
在某些实施方案中，本发明涉及由化学式II表示的化合物，其中 
R2，R3，及R4是氢； 
R6与R8独立地选自以下群组：氢及卤素； 
R7选自以下群组：氢、卤素及芳基； 
R9选自以下群组：氢、烷基、-CH2-芳基、-CH2-经取代的芳基或-CH2-杂芳基；及 
R10是-OR13；其中R13是氢或烷基。 
在某些实施方案中，本发明涉及由化学式III表示的化合物： 
其中 
R2选自以下群组：氢、烷基及经取代的烷基； 
R3选自以下群组：氢、氘、烷基及经取代的烷基； 
R4选自以下群组：氢、氘、烷基及经取代的烷基； 
R6选自以下群组：氢、羟基、氰基、卤素、硝基、酰基、氨基、经取代的氨基、酰氨基、磺酰基、经取代的磺酰基、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、环烷基、经取代的环烷基、环烷氧基、经取代的环烷氧基、杂环基氧基、经取代的杂环基氧基、羧基、羧基酯、羧基酰胺、氧基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基羰基氨基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、烷硫基、经取代的烷硫基、环烷硫基、经取代的环烷硫基、芳硫基、经取代的芳硫基、杂芳硫基、经取代的杂芳硫基、杂环硫基、经取代的杂环硫基、杂芳基及经取代的杂芳基； 
R14，R15，R16，与R17独立地选自以下群组：氢、卤素、烷基、经取代的烷基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基及经取代的芳基； 
R9选自以下群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、杂环、经取代的杂环、芳基、经取代的芳基、杂芳基及经取代的杂芳基； 
R10是-NR11R12或-OR13； 
R11与R12独立地选自以下群组：氢、烷基、环烷基-烷基、C3-C8杂环、芳基及-C(O)(C1-C4烷基)； 
或者R11与R12与其所连接的氮原子结合形成5-或6-元杂环或经取代的杂环；及 
R13选自以下群组：氢、未经取代的烷基及由一个或多个取代基取代的烷基，所述取代基独立地选自：环烷基、杂环、芳基及杂芳基； 
或者其医药上可接受的盐、单一立体异构体、立体异构体混合物、酯、互变异构体或前药。 
在化学式I、II及III的某些实施方案中，R2是氢。 
在化学式I、II及III的某些实施方案中，R2与R3是氢。 
在化学式I、II及III的某些实施方案中，R2，R3，及R4是氢。 
在某些实施方案中，R9是氢。 
在某些实施方案中，R9是烷基。 
在某些实施方案中，R9是经取代的烷基，所述经取代的烷基选自以下群组：-CH2-芳基、-CH2-经取代的芳基、-CH2-环烷基、-CH2-经取代的环烷基、-CH2-杂环、-CH2-经取代的杂环、-CH2-杂芳基及-CH2-经取代的杂芳基。在特定的实施方案中，R9是-CH2-芳基、-CH2-经取代的芳基或-CH2-杂芳基。在一些实施方案中，经取代的芳基由1个或2个氟、氯、三氟甲基、苯基或甲氧基取代。 
在某些实施方案中，R10是-OR13；R13选自以下群组：氢、未取代烷基及由一个或多个取代基取代的烷基，所述取代基选自以下群组：环烷基、杂环、芳基及杂芳基。 
本发明化合物包括但不限于， 
[(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-苄基-5，6，7-三氯-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}乙酸；[(4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基)-氨基]乙酸；{[1-(2-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}乙酸；{[1-(2，4-二氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-(2-氯-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-(3-氯-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}乙酸；[(4-羟基-1-萘-2-基甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[4-羟基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-(4-氯-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}乙酸；{[4-羟基-1-(4-甲氧基-苄基)-2- 氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苄基)-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}乙酸；{[1-(3-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}乙酸；{[1-(2，6-二氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-2-氧代-1-(2-三氟甲基-苄基)-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}乙酸；[(1-丁基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[4-(4-氟-苄基)-1-羟基-3-氧代-3，4-二氢-4，4a-二氮基-芴-2-羰基]-氨基}乙酸；2-(S)-{[4-(4-氟-苄基)-1-羟基-3-氧代-3，4-二氢-4，4a-二氮基-芴-2-羰基]-氨基}-丙酸；[(1-己基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[7-氟-4-(4-氟-苄基)-1-羟基-3-氧代-3，4-二氢-4，4a-二氮基-芴-2-羰基]-氨基}乙酸；{[6-氯-4-羟基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}乙酸；2-(S)-{[6-氯-4-羟基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-丙酸；2-(S)-{[4-羟基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-丙酸；2-(S)-{[4-羟基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-丁酸；{[6-氯-4-羟基-2-氧代-1-(4-氟-苄基)-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}乙酸；2-(S)-{[6-氯-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}丙酸；{[6-氯-1-(4-氯-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}乙酸；2-(S)-{[6-氯-1-(4-氯-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-丙酸；2-(S)-{[6-氯-1-(4-氯-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-丁酸；{[6-氯-1-(4-甲氧基-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-乙酸；2-(S)-{[6-氯-1-(4-甲氧基-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-丙酸；2-(S)-{[6-氯-1-(4-甲氧基-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b] 哒嗪-3-羰基]-氨基}-丁酸；2-(S)-{[6-氯-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-丁酸；2-(S)-[(1-联苯-4-基甲基-6-氯-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基)-氨基]-丙酸；2-(R)-{[6-氯-1-(4-苯基-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-丙酸；{[4-羟基-2-氧代-6-苯基-1-(4-三氟甲基-苄基)-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(6-氯-4-羟基-2-氧代-1-吡啶-3-基甲基-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基)-氨基]-乙酸；2-(S)-[(6-氯-4-羟基-2-氧代-1-吡啶-3-基甲基-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基)-氨基]-丙酸；[(6-氯-4-羟基-2-氧代-1-吡啶-2-基甲基-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基)-氨基]-乙酸；2-(S)-[(6-氯-4-羟基-2-氧代-1-吡啶-2-基甲基-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基)-氨基]-丙酸；{[6，7-二氯-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-(4-氟-苄基)-1-羟基-3-氧代-6-三氟甲基-3，4-二氢-4，4a-二氮基-芴-2-羰基]-氨基}-乙酸；2-(S)-{[4-(4-氟-苄基)-1-羟基-3-氧代-6-三氟甲基-3，4-二氢-4，4a-二氮基-芴-2-羰基]-氨基}-丙酸；或其医药上可接受的盐、单一立体异构体、立体异构体混合物、酯、互变异构体或前药。 
2.本发明的组合物和方法 
本发明提供一种由化学式I、II或III表示的化合物在制备用于治疗本文所描述的各种症状或失调的药物中的用途。在一实施方案中，所提供的药物组合物包括至少一个由化学式I、II或III表示的化合物，和医药上可接受的赋形剂或载体。 
在各实施方案中，所述药物或医药组合物可以进一步包含或结合至少一个额外治疗剂使用。在一实施方案中，所述试剂选自维生素B12、硫酸亚铁、叶酸和/或重组红细胞生成素或红细胞生成刺激剂(ESA)。 
本发明的化合物，或包含所述化合物的药物或组合物，可以用来 抑制HIF羟化酶活性，从而调节HIF的稳定性和/或活性，并且激活由HIF调节的基因的表达。所述化合物或其组合物或药物，可用于治疗、预先治疗至少部分由HIF调节的症状，或延缓其发展进程或发作，所述症状包括但不限于，贫血及局部缺血和缺氧的各方面症状。造成局部缺血和缺氧的症状的事件选自但不限于，心肌梗死、肺栓塞、肠梗塞、缺血性中风、急性呼吸衰竭、失血性再灌注肾损伤、心源性肝硬化，黄斑部退化、新生儿呼吸窘迫综合症、外周动脉疾病、慢性肾衰竭、充血性心力衰竭等。在另一个实施方案中，所述化合物，或其组合物或药物于创伤或损伤后立即施用。在另一个实施方案中，所述化合物，或其组合物或药物可以基于如下素因性症状施用于一个对象上，例如高血压、糖尿病、闭塞性动脉病、慢性静脉功能不全、雷诺氏病(Raynaud’s disease)、皮肤慢性溃疡、肝硬化、充血性心力衰竭、短暂性脑缺血发作及系统性硬化病。在另一个实施方案中，可以给一对象施用化合物以减少或阻止与局部缺血或缺氧相关的组织损伤的发展进程。 
本发明的化合物，或其组合物或药物也可以用来增加内源性红细胞生成素(EPO)。施用本发明的化合物，或其组合物或药物以预防、预先治疗或治疗与EPO相关的症状，例如包括，与贫血相关的症状和神经障碍。在一实施方案中，本发明的化合物或其组合物或药物可用于治疗、预先治疗贫血或延缓其发作，例如与多种症状或失调相关形成的贫血。与贫血相关的症状包括但不限于，急性或慢性肾病、糖尿病、癌症、溃疡、病毒(例如HIV)、细菌或寄生虫感染、炎症等。症状进一步包括那些与，包括例如，放射治疗、化学疗法、透析、麻醉与外科手术的步骤或治疗有关的症状。另外与贫血相关的症状包括异常血红蛋白和/或红细胞，例如可于小红细胞性贫血、低色指数性贫血、再生障碍性贫血等失调中发现。 
所述化合物可用于，预防性地或同时地，增加一正在接受一特 定治疗或手术的对象的内源性EPO，例如，一正在接受叠氮胸苷(齐多夫定，zidovudine)或其它逆转录酶抑制剂治疗的被HIV感染的贫血患者、一正在接受包含环顺铂或非顺铂的化疗的贫血癌症患者、或已排期进行外科手术的贫血或非贫血患者。另外，所述化合物可用来增加已排期进行外科手术的贫血或非贫血患者的内源性EPO水平，从而减少对同种输血的需求或在手术前促进血液的储备。 
本发明也涉及抑制最少一种羟化酶活性的方法，所述羟化酶修饰缺氧诱导因子的alpha亚单位。所述HIF羟化酶可以是天冬酰胺酰羟化酶，例如HIF抑制因子(FIH)。所述HIF羟化酶可以是脯氨酰羟化酶包括但不限于，一选自EGLN1、EGLN2与EGLN3的脯氨酰羟化酶。在一实施方案中，所述方法包括使羟化酶与有效治疗量的一个个或更多个化合物接触，所述化合物选自包含化学式I、II和III的化合物的群组。 
3.定义 
必须注意，除非另作明确指示，否则如本文和随附权利要求中所使用的单数形式量词“一”和“所述”包含众数的意义。 
除非另作定义，否则本文所使用的所有科技术语都具有与本发明所属领域的技术人员通常所了解相同的含义。尽管可将与本文所述的方法和材料类似或等效的任何方法和材料用于本发明的实践或测试中，但现仅对优选方法、装置和材料加以描述。本文所引用的所有公开案都是以全文引用的方式并入本文中以描述和揭示可能结合本发明使用的公开案中所报导的方法、试剂和工具。本文中无任何内容可解释为承认本发明无权根据在先发明先于所述公开内容。 
除非另作指示，否则本发明的实践中将使用处于所属技术领域内的化学、生物化学、分子生物学、细胞生物学、遗传学、免疫学和药理学常规方法。所述技术在文献中得到充分解释。(例如参看，Gennaro，A.R.，ed.(1990)Remington’s Pharmaceutical Sciences，18th ed.，Mack  Publishing Co.；Colowick，S.等人，eds.，Methods In Enzymology，Academic Press，Inc.；D.M.Weir，and C.C.Blackwell，eds.(1986)Handbook of Experimental Immunology，Vols.I-IV，B lackwell S cientific Publications；Maniatis，T.等人，eds.(1989)Molecular Cloning：A Laboratory Manual，2nd edition，Vols.I-III，Cold Spring Harbor Laboratory Press；Ausubel，F.M.等人，eds.(1999)Short Protocols in Molecular Biology，4th edition，John Wiley & Sons；Ream等人，eds.(1998)Molecular Biology Techniques：An Intensive Laboratory Course，Academic Press；Newton & Graham eds.(1997)PCR(Introduction to Biotechniques Series)，2nd ed.，Springer Verlag)。 
术语“HIFα”是指缺氧诱导因子蛋白的α亚单位。HIFα可为任何人类或其它哺乳动物蛋白或其片段，包括但不限于人HIF-1α(基因库入藏登记号Q16665)、HIF-2α(基因库入藏登记号AAB41495)和HIF-3α(基因库入藏登记号AAD22668)；鼠科HIF-1α(基因库入藏登记号Q61221)、HIF-2α(基因库入藏登记号BAA20130和AAB41496)和HIF-3α(基因库入藏登记号AAC72734)；大鼠HIF-1α(基因库入藏登记号CAA70701)、HIF-2α(基因库入藏登记号CAB96612)和HIF-3α(基因库入藏登记号CAB96611)；和牛HIF-1α(基因库入藏登记号BAA78675)、HIF-2α(基因库入藏登记号BAA78676)，和HIF-3α(基因库入藏登记号NP 001098812)。HIFα也可为任何非哺乳动物蛋白或其片段，包括非洲爪蟾(Xenopus laevis)HIF-1α(基因库入藏登记号CAB96628)、黑腹果蝇(Drosophila melanogaster)HIF-1α(基因库入藏登记号JC4851)和鸡HIF-1α(基因库入藏登记号BAA34234)。 
一个HIFα的片段包括保留HIFα的至少一种功能或结构特征的任何片段。HIFα片段例如包括由人HIF-1α的氨基酸401到603(Huang等人，同上文)、氨基酸531到575(Jiang等人(1997)J.Biol. Chem.272：19253-19260)、氨基酸556到575(Tanimoto等人，同上文)、氨基酸557到571(Srinivas等人(1999)Biochem.Biophys.Res.Commun.260：557-561)和氨基酸556到575(Ivan和Kaelin(2001)Science 292：464-468)所界定的区域。另外，HIFα片段包括含有至少一处基元LXXLAP出现的任何片段，例如出现在人HIF-1α主序列中的L397到P402，及L559到P564。 
术语“与HIF相关的症状”和“至少部分由HIF介导的症状”具有开放式的函意，其指可与HIF低于正常、不正常或被不适当调节相关的任何症状。与HIF相关的症状包括以增加HIF水平可以提供治疗效果的任何症状。与HIF相关的症状包括与局部缺血或缺氧的症状相关的贫血的症状和组织损伤或失调。 
术语“HIF羟化酶”是指通过一个或更多个氨基酸残基羟基化来修饰HIF的α亚单位的任何酶。HIF羟化酶包括HIF抑制因子(FIH)(基因库入藏登记号AAL27308；Mahon等人.(2001)Genes Dev.15：2675-2686；Lando等人.(2002)Science 295：858-861；Lando等人.(2002)Genes Dev.16：1466-1471，)，其修饰至少一个HIFα内的天冬酰胺残基。(也参看Elkins等人.(2002)J.Biol.Chem.C200644200)HIF羟化酶还包括修饰HIFα内脯氨酸残基的HIF脯氨酰羟化酶(HIF PHs)。 
术语“HIF脯氨酰羟化酶”和“HIF PH”是指通过羟基化一个或更多个脯氨酸残基来修饰HIF蛋白的α亚单位的任何酶。优选地，经HIF PH羟基化的脯氨酸残基包括基元LXXLAP内的脯氨酸。HIF PH包括Taylor(2001，Gene 275：125-132)所述且由Aravind和Koonin(2001，Genome Biol 2：RESEARCH 0007)，Epstein等人.(2001，Cell 107：43-54)，和Bruick和McKnight(2001，Science 294：1337-1340)所表征的Egl-Nine(EGLN)基因家族的成员。本文所描述的示例性检测方法中使用的HIF PH2(见下文)可以是任何HIF PH2，例如 人EGLN1(hEGLN1，基因库入藏登记号AAG33965；Dupuy等人.(2000)Genomics 69：348-54)、小鼠EGLN1(基因库入藏登记号CAC42515)，大鼠EGLN1(基因库入藏登记号P59722)等。另外，检测方法中可以使用另一种HIF PH。这种HIF PH酶包括但不限于，人EGLN2同种型1(基因库入藏登记号CAC42510；Taylor，同上文)，人EGLN2同种型3(基因库入藏登记号NP_542770)，小鼠EGLN2(基因库入藏登记号CAC42516)，及大鼠EGLN2(基因库入藏登记号AAO46039)；及人EGLN3(基因库入藏登记号CAC42511；Taylor，同上文)，小鼠EGLN3(基因库入藏登记号CAC42517)，和大鼠EGLN3(SM-20)(基因库入藏登记号AAA19321)。在本发明的另一个实施方案中，EGLN也可以包括线虫(Caenorhabditis elegans)EGL-9(基因库入藏登记号AAD56365)和黑腹果蝇(Drosophila melanogaster)CG1114基因产物(基因库入藏登记号AAF52050)。HIF PH还包括保留羟基化至少一个脯氨酸残基功能的前述全长蛋白的任何片段。 
术语“局部缺血”指细胞、组织和器官等缺少血供应。局部缺血与养分的减少有关，包括传送到组织的氧气。局部缺血可由一些症状产生，例如动脉粥样硬化、动脉或静脉血栓形成、栓子堵塞动脉或静脉、由于其它原因引起的血管关闭，例如血管痉挛等。所述的症状可减少血流量，从而产生对器官或组织的灌注不足，或完全阻塞血流量。其它可以导致局部缺血的症状包括由于创伤或损伤所导致的组织损伤，例如脊髓损伤、可导致例如充血性心力衰竭等的病毒感染。术语“局部缺血的症状”指与局部缺血相关的或可导致局部缺血的症状或事件。与局部缺血相关的症状或可导致局部缺血的症状包括但不限于选自下列群组的事件：心肌梗死、缺血性中风、肺栓塞、围生期缺氧、循环性休克(例如包括出血的、败血症的、心脏性的等)、高山病、急性呼吸衰竭等；肠梗塞、急性肾衰竭、失血 性再灌注肾损伤等；动脉粥样硬化、慢性静脉功能不全、充血性心力衰竭、心源性肝硬化、糖尿病、黄斑部退化、睡眠呼吸暂停、雷诺氏病、系统性硬化病、非细菌性血栓性心内膜炎、闭合性冠状动脉疾病、心绞痛、短暂性脑缺血发作(TIAs)、慢性酒精性肝病、慢性肾衰竭、外周血管失调、溃疡、烧伤、慢性创伤等。如果个体进行全身麻醉时也可以产生局部缺血，而且局部缺血在准备移植的器官中会造成组织损伤。 
术语“缺氧”和“缺氧的”指氧气含量低于正常水平的环境。术语“缺氧的症状”包括但不限于，例如以上列出的局部缺血的症状(缺血性缺氧)，其中由血液循环减少导致缺氧；肺部失调(缺氧性缺氧)例如COPD，重症肺炎，肺水肿，肺高压，透明膜病等，其中由肺部内血氧合减少导致缺氧；贫血的症状(贫血性缺氧)例如胃溃疡或十二指肠溃疡，肝或肾疾病，血小板减少或血液凝固障碍，癌症或其它慢性疾病，癌症化学疗法及其它产生贫血等的治疗干预，其中由血红素或血红细胞浓度减少而导致缺氧；高山症等。 
本文所使用的术语“贫血”是指导致血液中氧水平降低的血红蛋白或红细胞的任何异常或缺乏。贫血可与红细胞和/或血红蛋白的异常产生、处理或性能相关。术语贫血是指血液中红细胞的数量和/或血红蛋白的水平相对于正常血液含量的任何减少。 
术语“贫血的症状”指与贫血相关的任何症状、疾病或失调。贫血可由诸如急性或慢性肾病、感染、炎症、癌症、辐射、毒素、糖尿病和外科手术等各种症状引起。感染可能是由，例如，病毒、细菌和/或寄生虫等引起。炎症可能是由感染或自体免疫病症，诸如类风湿性关节炎，等所引起。贫血也可与由例如胃溃疡、十二指肠溃疡、痔疮、胃癌或大肠癌、外伤、损伤、外科手术程序等引起的失血相关。贫血的形成还与放射疗法、化学疗法和肾透析相关。贫血还可以于正在接受叠氮胸苷(azidothymidine)(齐多夫定(zidovudine))或其 它逆转录酶抑制剂进行的治疗的HIV感染患者体内发展，且可在接受，例如，包含环顺铂或非顺铂的化疗剂进行化疗的癌症患者体内发展。再生障碍性贫血和骨髓增生异常综合症是与骨髓衰竭相关的疾病，导会致红细胞产量降低。此外，贫血可由血红蛋白或红细胞的缺陷或异常引起，诸如包括小细胞性贫血、低色素性贫血等失调。贫血可由铁转运、加工和利用方面的障碍引起，例如参看铁粒幼细胞性贫血等。 
术语“失调”、“疾病”和“症状“具有开放式的函意，其指偏离正常情况的任何症状。 
术语“红细胞生成素”和“EPO”指任何天然存在，重组或合成的红细胞生成素，红细胞生成刺激蛋白(ESP)，或红细胞生成刺激试剂(ESA)，例如包括人红细胞生成素(基因库入藏登记号AAA52400；Lin等人.(1985)Proc.Nat’l.Acad.Sci.USA 82：7580-7584)、EPOETIN人重组红细胞生成素(Amgen，Inc.，Thousand Oaks CA.)、ARANESP人重组红细胞生成素(Amgen)、PROCRIT人重组红细胞生成素(Ortho Biotech Products，L.P.，Raritan NJ)、持续的红细胞生成素受体激活剂(CERA；F.Hoffmann-La Roche Ltd.，Basel，Switzerland)等。 
术语“红细胞生成素相关的症状”和“至少部分由红细胞生成素介导的症状”具有开放式的含义，其指任何与红细胞生成素低于正常、不正常、或被不适当调节有关的症状。EPO相关的症状包括任何由EPO水平的增加会有利于治疗效果的症状。红细胞生成素相关的症状包括例如以上描述的贫血的症状。 
与EPO相关的症状进一步包括神经障碍和/或损伤，其包括中风、创伤、癫痫、神经变性疾病等情况，其中红细胞生成素可提供神经保护的效果。本发明考虑到的神经变性疾病包括老年痴呆症(Alzheimer’s disease)、帕金森病(Parkinson’s disease)、亨廷顿病 (Huntington’s disease)等疾病。 
本文所使用的术语“治疗”等指给予有需要的患者施用疗法。所施用的疗法通过完全或部分预防一种失调或其信号或症状从而提供预防效果；和/或所施用的疗法从而部分或完全地治愈一种失调，和/或所述失调所产生的不利效果。 
术语“烷基”是指具有1到10个碳原子、更尤其1到5个碳原子且甚至更尤其1到3个碳原子的饱和的单价烃基。这一术语是通过诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等基团举例说明的。 
术语“经取代的烷基”是指具有1到10个碳原子、尤其是具有1到5个碳原子且具有1到5个取代基、优选地为具有1到3个取代基的烷基，所述取代基各自独立地选自以下群组：烷氧基、经取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨酰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、芳氧基芳基、经取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代基、硫代基、羧基、羧酸酯、环烷基、经取代的环烷基、巯基、烷硫基、经取代的烷硫基、芳硫基、经取代的芳硫基、环烷基硫基、经取代的环烷基硫基、杂芳基硫基、经取代的杂芳基硫基、杂环硫基、经取代的杂环硫基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、经取代的杂环、环烷氧基、经取代的环烷氧基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂环基氧基、经取代的杂环基氧基、氧基羰基氨基、氧基硫羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-经取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-经取代的芳基、OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-经取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环、-OS(O)2-经取代的杂环、及-OS(O)2-NR40R40、-NR40S(O)2-NR40-烷基、-NR40S(O)2-NR40-经取代的烷基、-NR40S(O)2-NR40-芳基、-NR40S(O)2-NR40-经取代的芳基、-NR40S(O)2-NR40-杂芳基、 -NR40S(O)2-NR40-经取代的杂芳基、-NR40S(O)2-NR40-杂环和-NR40S(O)2-NR40-经取代的杂环，其中各R40独立地选自氢或烷基。这一群组是通过例如(仅作为举例)-CH2-芳基如苄基；-CH2-经取代的芳基，-CH2-环烷基，-CH2-经取代的环烷基，-CH2-杂环，-CH2-经取代的杂环，-CH2-杂芳基，-CH2-经取代的杂芳基，苯并[1，3]-二氧杂环戊烯-5-基甲基等举例说明的。 
术语“亚烷基”或“亚烃基”指具有1到5个碳原子，优选地具有1到3个碳原子的二价饱和脂族烃基，其可以是直链或支链的。这一术语是通过诸如亚甲基(-CH2-)、乙烯(-CH2CH2-)、正-丙烯(-CH2CH2CH2-)、异-丙烯(-CH2CH(CH3)-)等基团举例说明的。“(Cu-v)亚烃基”指有u到v个碳原子的亚烃基基团。亚烷基或亚烃基包括支链或直链的烃基。例如，“(C1-5)亚烃基”意味着包括亚甲基、乙烯、丙烯、2-甲基丙烯、戊烯等。 
术语“烷基醇”指基团“烷基-OH”。 
术语“经取代的烷基醇”指基团“经取代的烷基-OH”。 
术语“烷氧基”指基团“烷基-O-”，其例如包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基等。 
术语“经取代的烷氧基”指基团“经取代的烷基-O-”。 
术语“酰基”是指基团H-C(O)-、烷基-C(O)-、经取代的烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、经取代的烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、经取代的炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、经取代的环烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、经取代的芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、经取代的杂芳基-C(O)-、杂环-C(O)-和经取代的杂环-C(O)-，条件是所述杂环或经取代的杂环的氮原子不与-C(O)-基团结合，其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环如本文所定义。 
术语“氨酰基”、“酰胺”、“羧基酰胺，”与前缀“氨甲酰基”、“羧酰胺”、“经取代的氨甲酰基”或“经取代的羧酰胺”是指基团-C(O)NR42R42，其中各R42独立地选自以下群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环；或其中各R42与氮原子连接形成杂环或经取代的杂环，其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环如本文所定义。 
术语“酰氧基”是指基团烷基-C(O)O-、经取代的烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、经取代的烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、经取代的炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、经取代的芳基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、经取代的环烷基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-、经取代的杂芳基-C(O)O-、杂环-C(O)O-、与经取代的杂环-C(O)O-，其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、与经取代的杂环如本文所定义。 
术语“烯基”是指具有2到6个碳原子且优选2到4个碳原子并且具有至少1个且优选1到2个烯系(＞C＝C＜)不饱和位点的烯系不饱和单价烃基。所述基团是通过乙烯基(乙烯-1-基)、烯丙基、丁-3-烯基等举例说明。 
术语“经取代的烯基”是指具有1到3个取代基且优选1到2个取代基的烯基，所述取代基选自以下群组：烷氧基、经取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨酰基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧酸酯、环烷基、经取代的环烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环。适当时这一术语包括E(顺式)与Z (反式)异构体。其也包括E与Z组分的混合物。 
术语“炔基”是指具有2到6个碳原子且优选2到3个碳原子并且具有至少1个且优选1到2个炔系(-C≡C-)不饱和位点的炔系不饱和单价烃基。这一基团是通过乙炔-1-基、丙炔-1-基、丙炔-2-基等举例说明。 
术语“经取代的炔基”是指具有1到3个取代基且优选1到2个取代基的炔基，所述取代基选自以下群组：烷氧基、经取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨酰基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧基酯、环烷基、经取代的环烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、与经取代的杂环。 
术语“氨基”指基团“-NH2”。 
术语“经取代的氨基”是指基团-NR41R41，其中各R41独立地选自由以下基团组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、经取代的杂环、磺酰基、经取代的磺酰基，条件是两个R41基团不都为氢；或R41基团可与氮原子连接在一起形成杂环或经取代的杂环。这一基团是通过苯氨基、甲基苯胺基等举例说明。 
术语“酰氨基”是指基团-NR45C(O)烷基、-NR45C(O)经取代的烷基、-NR45C(O)环烷基、-NR45C(O)经取代的环烷基、-NR45C(O)烯基、-NR45C(O)经取代的烯基、-NR45C(O)炔基、-NR45C(O)经取代的炔基、-NR45C(O)芳基、-NR45C(O)经取代的芳基、-NR45C(O)杂芳基、-NR45C(O)经取代的杂芳基、-NR45C(O)杂环和-NR45C(O)经取代的杂环，其中R45为氢或烷基，且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环如 本文所定义。 
术语“氧基羰基氨基”是指基团-NR46C(O)O-烷基、-NR46C(O)O-经取代的烷基、-NR46C(O)O-烯基、-NR46C(O)O-经取代的烯基、-NR46C(O)O-炔基、-NR46C(O)O-经取代的炔基、-NR46C(O)O-环烷基、-NR46C(O)O-经取代的环烷基、-NR46C(O)O-芳基、-NR46C(O)O-经取代的芳基、-NR46C(O)O-杂芳基、-NR46C(O)O-经取代的杂芳基、-NR46C(O)O-杂环和-NR46C(O)O-经取代的杂环，其中R46为氢或烷基，且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环如本文所定义。 
术语“氧基硫羰基氨基”指基团-NR46C(S)O-烷基、-NR46C(S)O-经取代的烷基、-NR46C(S)O-烯基、-NR46C(S)O-经取代的烯基、-NR46C(S)O-炔基、-NR46C(S)O-经取代的炔基、-NR46C(S)O-环烷基、-NR46C(S)O-经取代的环烷基、-NR46C(S)O-芳基、-NR46C(S)O-经取代的芳基、-NR46C(S)O-杂芳基、-NR46C(S)O-经取代的杂芳基、-NR46C(S)O-杂环、与-NR46C(S)O-经取代的杂环，其中R46是氢或烷基，其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、与经取代的杂环如本文所定义。 
术语“氨基羰基氨基”或前缀“氨基甲酰氧基”或“经取代的氨基甲酰氧基”指基团-OC(O)NR47R47，其中各R47独立地选自以下群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、及经取代的杂环；或其中各R47基团可与氮原子连接在一起形成杂环或经取代的杂环，其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、 杂环及经取代的杂环如本文所定义。 
术语“氨基羰基氨基”指基团-NR49C(O)N(R49)2，其中各R49独立地选自由氢和烷基组成的群组。 
术语“氨基硫羰基氨基”指基团-NR49C(S)N(R49)2，其中各R49独立地选自由氢和烷基组成的群组。 
术语“芳基”或“Ar”是指具有单个环(例如苯基)或多个稠环(例如萘基或蒽基)的具有6到14个碳原子的单价芳香族碳环基团，所述稠环可为芳香族或可不为芳香族(例如，2-苯并恶唑啉酮、2H-1，4-苯并恶嗪-3(4H)-酮-7-基等)，条件是连接点为芳基。优选芳基包括苯基和萘基。 
术语“经取代的芳基”是指本文所定义的由1到4个，优选1到3个取代基经取代的芳基，所述取代基选自下列各基组成的群组：羟基，酰基、酰氨基、酰氧基、烷基、经取代的烷基、烷氧基、经取代的烷氧基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、脒基(-C(＝NH)-氨基或经取代的氨基)、氨基、经取代的氨基、氨酰基、氨基羰基氧基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、环烷氧基、经取代的环烷氧基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂环基氧基、经取代的杂环基氧基、羧基、羧基酯、氰基、巯基、烷硫基、经取代的烷硫基、芳硫基、经取代的芳硫基、杂芳硫基、经取代的杂芳硫基、环烷硫基、经取代的环烷硫基、杂环硫基、经取代的杂环硫基、环烷基、经取代的环烷基、胍基(-NH-C(＝NH)-氨基或经取代的氨基)、卤素、硝基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、经取代的杂环、氧基羰基氨基、氧基硫羰基氨基、磺酰基、经取代的磺酰基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-经取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-经取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-经取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环、-OS(O)2-经取代的杂环、和-OS(O)2-NR51R51、-NR51S(O)2-NR51-烷基、-NR51S(O)2-NR51- 经取代的烷基、-NR51S(O)2-NR51-芳基、-NR51S(O)2-NR51-经取代的芳基、-NR51S(O)2-NR51-杂芳基、-NR51S(O)2-NR51-经取代的杂芳基、-NR51S(O)2-NR51-杂环、-NR51S(O)2-NR51-经取代的杂环，其中各R51独立地选自由氢和烷基组成的群组，其中任何术语都如本文所定义。在一些实施方案中，经取代的芳基是用2-氟、3-氟、4-氟、2，4-二氟、2，6-二氟、2-氯、3-氯、4-氯、2-三氟甲基、3-三氟甲基、4-三氟甲基、2-甲氧基、3-甲氧基、4-甲氧基、3-苯基、或4-苯基经取代的。 
术语“芳氧基”是指基团芳基-O-，其例如包括苯氧基、萘氧基等。 
术语“经取代的芳氧基”是指经取代的芳基-O-基团。 
术语“芳氧基芳基”是指基团-芳基-O-芳基。 
术语“经取代的芳氧基芳基”是指在任一个或两个芳环上由1到3个取代基经取代的芳氧基芳基，所述取代基如上文经取代的芳基中定义。 
术语“羧基”指-COOH或其盐。 
术语“羧酸酯”指基团-C(O)O-烷基、-C(O)O-经取代的烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-经取代的烯基、-C(O)O-炔基、-C(O)O-经取代的炔基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-经取代的环烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-经取代的芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-经取代的杂芳基、-C(O)O-杂环，及-C(O)O-经取代的杂芳基。 
术语“阳离子”指包括但不限于，Na+、K+、Ca2+、Mg2+、NH4+、N(烷基)4+，其它阳性带电离子等群组。 
术语“氰基”指基团-CN。 
术语“环烷基”指具有单个或多个环状环的、具有3到10个，3到8个，或3到6个碳原子的、饱和的或不饱和的、非芳香环状烷基，其包括例如金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环辛基、环己基等。 
术语“经取代的环烷基”指有1到5个取代基经取代的环烷基基团， 所述取代基选自以下群组：氧代(＝O)、硫代(＝S)、烷基、经取代的烷基、烷氧基、经取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨酰基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧基酯、环烷基、经取代的环烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、与经取代的杂环。 
术语“环亚烃基”和“经取代的环亚烃基”指二价的，如上文所定义的环烷基和经取代的环烷基。 
术语“环烷氧基”指-O-环烷基基团。 
术语“经取代的环烷氧基”指-O-经取代的环烷基基团。 
术语“卤代”或“卤素”指氟、氯、溴、和碘，优选是氟或氯。 
术语“羟基的”或“羟基”指基团-OH。 
术语“杂芳基”是指环内具有1到15个碳原子、优选1到10个碳原子和1到4个优选自氧、氮和硫的杂原子的芳香环选自以下群组。所述杂芳基可具有单个环(例如，吡啶基或呋喃基或噻吩基)或多个稠环(例如吲哚嗪基或苯并噻吩基)，条件是连接点经过杂芳环。所述氮和/或硫的环原子可选择性地被氧化成氮氧化物或亚砜及砜的衍生物。杂芳基的实例包括但不限于，吡啶基、吡咯基、吲哚基、苯硫基、噻吩基和呋喃基。 
术语“经取代的杂芳基”指由1到3个取代基经取代的杂芳基，所述取代基与经取代的芳基中所定义的取代基相同。 
术语“杂芳氧基”指基团-O-杂芳基，术语“经取代的杂芳氧基”指基团-O-经取代的杂芳基。 
术语“杂环基”或“杂环”指具有单个环或多个稠环、所述环内具有1到10个碳原子和1到4个选自由氮、硫或氧的杂原子的饱和或不饱和基团(不是芳香基团)，其中在稠环系统中，一个或更多个所述环可为芳基或杂芳基，条件是连接点在杂环处。所述氮和/或硫的环原子可选择性地被氧化成氮氧化物或亚砜及砜的衍生物。 
术语“经取代的杂环基”或“经取代的杂环”指由1到3个取代基经取代的杂环基团，所述取代基与经取代的环烷基中所定义的取代基相同。 
杂环和杂芳基的实例包括但不限于，吖丁啶、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、氮茚、异吲哚、吲哚、二氢吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、肉啉、蝶呤、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、邻二氮杂菲、异噻唑、吩嗪、异恶唑、吩恶嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、酞酰亚胺、1，2，3，4-四氢喹啉、4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉基、硫吗啉基(也称噻吗啉基)、哌啶、吡咯烷、四氢呋喃基等。 
术语“硝基”指基团-NO2。 
术语“氧代”指原子(＝O)或(-O-)。 
术语“磺酰基”指基团-S(O)2H。术语“经取代的磺酰基”指基团-SO2-烷基、-SO2-经取代的烷基、-SO2-烯基、-SO2-经取代的烯基、-SO2-炔基、-SO2-经取代的炔基、-SO2-环烷基、-SO2-经取代的环烷基、-SO2-环烯基、-SO2-经取代的环烯基、-SO2-芳基、-SO2-经取代的芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-经取代的杂芳基、-SO2-杂环、-SO2-经取代的杂环，其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳、杂环与经取代的杂环如本文所定义。经取代的磺酰基例如包括群组：甲基-SO2-、苯基-SO2-、与4-甲基苯基-SO2-。 
术语“杂环基氧基”指基团-O-杂环基，术语“经取代的杂环基氧基”指基团-O-经取代的杂环。 
术语“硫醇”或“巯基”指基团-SH。 
术语“烷基硫基”、“烷硫基”和“硫醚”指基团-S-烷基，其中烷 基如上文所定义。 
术语“经取代的烷硫基”、“经取代的烷基硫基”和“经取代的烷硫基”指基团-S-经取代的烷基，其中经取代的烷基如上文所定义。 
术语“环烷硫基”或“环烷基硫基”指基团-S-环烷基，其中环烷基如上文所定义。 
术语“经取代的环烷硫基”指基团-S-经取代的环烷基，其中经取代的环烷基如上文所定义。 
术语“芳硫基”或“芳基硫基”指基团-S-芳基，术语“经取代的芳硫基”指基团-S-经取代的芳基，其中芳基和经取代的芳基如上文所定义。 
术语“杂芳硫基”或“杂芳基硫基”指基团-S-杂芳基，术语“经取代的杂芳硫基”指基团-S-经取代的杂芳基，其中杂芳基和经取代的杂芳基如上文所定义。 
术语“杂环硫基”或“杂环基硫基“指基团-S-杂环，术语“经取代的杂环硫基”指基团-S-经取代的杂环，其中杂环和经取代的杂环如上文所定义。 
术语“医药学上可接受的盐”是指化合物的医药学上可接受的盐，所述盐来自所属领域众所周知的多种有机和无机抗衡离子，且包括(仅例如)钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；并且当所述分子含有碱性官能团时为有机或无机酸盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。 
术语“酯”指由化学式I、II或III表示的包括基团-COOR54的化合物，其中R54是烷基、经取代的烷基、烷氧基或经取代的烷氧基。 
术语“立体异构体”指一个或更多个立构中心的手性不同的化合物。立体异构体包括对映体(不能重合的镜像化合物)和非对映体(拥有多于一个手性中心的非镜像化合物，两个立体异构体有一个或更多个不同的手性中心)。本发明的化合物可以是立体异构体的混合物或 是单一立体异构体。 
术语“互变异构体”是指质子位置不同的化合物的替代形式，诸如烯醇-酮和亚胺-烯胺互变异构体，或含有与环NH部分和环＝N部分连接的环原子的杂芳基(诸如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑)的互变异构体形式。 
本文所使用的术语“前药”是指由包含化学基团的化学式I、II或III表示的化合物，所述化学基团在体内可转化成与-C(R3)(R4)相邻的羧酸盐基团，和/或从酰胺N原子分离，和/或可从R1原子分离，从而提供活性药物、其医药学上可接受的盐或其生物学活性代谢物。适当基团已为所属领域众所周知且尤其包括：对于羧酸部分来说，前药选自例如酯，其包括但不限于，由烷基醇、经取代的烷基醇、羟基经取代的芳基和杂芳基等得到的酯；酰胺、尤其由式HNR200R210的胺得到的酰胺，其中R200和R210独立地为氢、烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基等；羟甲基、醛和其衍生物。 
本文所使用的术语“赋形剂”意味用于生产医药产品或其它片剂的惰性或无活性物质，包括(但不限于)用作粘合剂、崩解剂、包衣、压缩/封装助剂、乳膏或洗剂、润滑剂、静脉制剂、甜味剂或调味剂、悬浮剂/胶凝剂或湿法制粒剂的任何物质。粘合剂包括例如卡波姆(carbopol)、聚维酮(povidone)、黄原胶等；包衣包括例如邻苯二甲酸醋酸纤维素、乙基纤维素、结冷胶、麦芽糖糊精等；压缩/封装助剂包括例如碳酸钙、右旋糖、果糖、蜂蜜、乳糖(脱水物或一水合物；选择性地与阿斯巴甜(aspartame)、纤维素或微晶纤维素组合)、淀粉、蔗糖等；崩解剂包括例如交联羧甲基纤维素钠、结冷胶、乙醇酸淀粉钠等；乳膏和洗剂包括例如麦芽糖糊精、角叉菜胶等；润滑剂包括例如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠等；用于咀嚼片的材料包括例如右旋糖、果糖、乳糖(一水合物，选择性地与阿斯巴甜或纤维素组合)等；静脉制剂包括例如甘露糖醇、聚维酮等；增塑剂 包括例如癸二酸二丁酯、聚乙烯乙酸邻苯二甲酸酯等；悬浮剂/胶凝剂包括例如角叉菜胶、乙醇酸淀粉钠、黄原胶等；甜味剂包括例如阿斯巴甜、右旋糖、果糖、山梨糖醇、蔗糖等；且湿法制粒剂包括例如碳酸钙、麦芽糖糊精、微晶纤维素等。 
应了解，上文所定义的所有被经取代的基团不包括通过取代基自身进一步被其取代而获得的聚合物(例如经取代的芳基有一个经取代的芳基作为取代基，而所述作为取代基的经取代的芳基本身又被经取代的芳基所取代等)。而且本文也不包括无限个取代基，无论取代基一样或不同。在所述情况下，所述取代基最多为3个。因此任一个上述定义都受到限制，例如经取代的芳基基团被限制为经取代的芳基-(经取代的芳基)-经取代的芳基。 
类似地，应了解上述定义不打算包括不允许的取代模式(例如，经5个氟基团经取代的甲基或在烯系或炔系不饱和的α位的羟基)。所述不允许的取代模式为所属领域技术人员众所周知。 
4.化合物制备 
可使用如以下的通用方法和程序由易于获得的原材料制备本发明的化合物。应了解，当给定典型或优选处理条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)时，除非另作说明，否则也可使用其它处理条件。最佳反应条件可随所使用的特定反应物或溶剂变化，但所述条件可由所属领域技术人员根据常规优化程序确定。 
另外，对如所属领域技术人员显而易见的是，可能需要使用常规保护基以防止某些官能基团遭受不合需要的反应。所属领域中众所周知用于各种官能团的适当保护基以及用于对特定官能团进行保护和去保护的适当条件。举例来说，多种保护基已被描述于T.W.Greene和G.M.Wuts(1999)，Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley，New York，和其中所引用的参考文献中。 
此外，本发明的化合物可含有一个或一个以上手性中心。因此，视需要，所述化合物可经制备或分离成为纯立体异构体，即单独的对映异构体或非对映异构体，或为富集的立体异构体的混合物。除非另作说明，否则所有所述立体异构体(和富集的混合物)都包括在本发明的范围内。可使用，例如，所属领域中众所周知的光学活性原材料或立体选择性试剂制备纯立体异构体(或立体异构体富集的混合物)。或者，可使用，例如，手性柱色谱法、手性拆分剂等分离所述化合物的外消旋混合物。 
用于以下反应的原材料为通常已知的化合物或可通过已知程序或对已知程序的明显修改来制备。举例来说，多种原材料可购自诸如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wisconsin，USA)、Bachem(Torrance，California，USA)、Emka-Chemce或Sigma(St.Louis，Missouri，USA)等商业供应商。其它原材料可通过描述于诸如以下等标准参考文献文本中的程序或对所述程序的明显修改来制备：Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis，第1-15卷(John Wiley and Sons，1991)、Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds)，第1-5卷和增补(Elsevier Science Publishers，1989)、Organic Reactions，第1-40卷(John Wiley，and Sons，1991)、March’s Advanced Organic Chemistry，(John Wiley，and Sons，第5版，2001)和Larock Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.，1989)。 
本发明化合物的合成 
可通过例如方案A-D所表明的合成方案制备本发明的哒嗪酮。 
方案A 
方案B 
方案C 
方案D 
本发明的化合物A-500可优选地通过，但不限于，方案A所阐明 的合成方案制备。于方案A中，取代基R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、与R13如本文所定义。R指适当的保护基团例如甲基、乙基等。
通过所属领域众所周知的常规的酰胺化和酯化反应条件可分别将化合物A-500(R10＝-OH)修饰为A-500(R10＝-NR11R12)或A-500(R10＝-OR13)。 
化合物A-400(其中R指适当的保护基团例如甲基、乙基等)与至少一个化学当量的，优选是过量的合适的氨基酸，NHR2-C(R3)(R4)-COOH(R2、R3与R4如本文所定义，尤其是但不限于，甘氨酸或丙氨酸或它们相应的盐，例如甘氨酸钠)进行反应。可于所属领域众所周知的常规偶合反应条件下实施所述反应。在一个实施方案中，所述反应于有或没有甲醇钠、乙醇钠或其它适当的碱之下，于甲醇、DMF、2-甲氧乙醇或其它适当的溶剂之中，于升高反应温度，尤其是回流的条件中进行。所述反应持续直至大致完成一般于1到72小时内完成。另外，可在升高温度下于微波炉内进行所述反应。反应一旦完成，化合物A-500可通过诸如中和、萃取、沉淀、色谱、过滤等常规技术被回收。 
方案A描述的反应中所使用的化合物A-400可透过以碱(尤其是但不限于是，甲醇钠或乙醇钠等)于适当的溶剂中及升高的反应温度下处理化合物A-300，或者以烷氧基羰基-丙二酸二烷基酯于升高的温度下偶合化合物A-200，从而制备得到。 
方案A描述的反应中所使用的化合物A-300可透过将化合物A-100与氯羰基乙酸烷基酯于适当的溶剂(尤其是但不限于是，二恶烷)及升高的温度下，或在存在适当的碱(尤其是但不限于是，三乙胺)的条件下、在适当的溶剂中(尤其是但不限于是，二氯甲烷)及室温下，偶合从而制备得到。 
可购买或根据文献制备得到化合物A-100和化合物A-200。在 一个实施方案中，通过方案B描述的以下反应过程，可从文献已知的化合物B-100(Jacobi，P.等人Tetrahedron Lett.1988，29(38)，4823-4826)制备得到化合物A-100(R6，R7，R8＝Cl)。通过在升高的温度下化合物B-100与二碳酸二叔丁酯((Boc)2O)反应生成的叔丁氧羰基(Boc)-保护的化合物B-200，被烷基溴或烷基氯烷基化，从而得到化合物B-300。化合物B-300被与N-氯化琥珀酰亚胺(NCS)的反应氯化，从而得到化合物B-400，然后化合物B-400在室温下与TFA反应得到化合物A-100(R6，R7，R8＝Cl)。在另一个实施方案中，化合物A-200(R6，R7，R8＝H)从购买的化合物C-100和化合物C-200通过方案C描述的反应过程制备得到。化合物C-100与化合物C-200在存在乙酸的条件下偶合得到化合物C-300，然后化合物C-300与烷基溴或烷基氯氯化从而得到化合物A-200(R6，R7，R8＝H)。 
在另一个实施方案中，化合物A-100(R9＝CH2-R10)可从购得的或从文献已知的化合物D-100通过方案D所描述的以下反应过程，制备得到。化合物D-100按照已知的实验方案(Bhattacharya，A.等人，Tetrahedron Letter 2000，47，5241-5343)被N-氨化，从而得到化合物D-200，然后化合物D-200与醛(R10-CHO)发生还原性烷基化反应从而得到化合物A-100(R9＝CH2-R10)。 
可以得到本发明的化合物的其它修饰方法是在现有技术之中的。例如，对位于5，6元双环上的氮的伽玛(gamma)位的羟基可透过常规手段修饰至相应的醚等。 
5.本发明化合物的用途 
本发明的化合物可用来抑制HIF羟化酶活性，从而调节HIF的稳定性和/或活性，以及激活HIF调节的基因表达。所述化合物可用于治疗、预先治疗与HIF相关的症状或延缓其发作或发病进展的方法，所述HIF相关的症状包括但不限于，贫血和局部缺血和缺氧的各方面症 状。在各实施方案中，所述化合物于出现与局部缺血相关的症状后立即施用，所述与局部缺血相关的症状例如，心肌梗死、肺栓塞、肠梗塞、缺血性中风、失血性再灌注肾损伤、心源性肝硬化、黄斑部退化、肺栓塞、急性呼吸衰竭、新生儿肺透明膜病及充血性心力衰竭。在另一个实施方案中，所述化合物于创伤或损伤之后立即施用。在另一个实施方案中，所述化合物可基于素因性的症状给予一对象施用，所述素因性的症状例如高血压、糖尿病、闭塞性动脉病、慢性静脉功能不全、雷诺氏病(Raynaud’s disease)、皮肤慢性溃疡、肝硬化、肝硬化、充血性心力衰竭及系统性硬化病。在另一些实施方案中，可施用化合物预先治疗一对象以减少或预防与局部缺血或缺氧相关的组织损伤的发展。 
在特定实施方案中，本发明的化合物可用于增加内源性的红细胞生成素(EPO)。可施用所述化合物以预防、预先治疗或治疗与EPO相关的症状，包括，例如，与贫血相关的症状和神经障碍。与贫血相关的症状包括例如，急性或慢性肾病、糖尿病、癌症、溃疡、病毒(例如HIV)、细菌或寄生虫感染等的失调；炎症等。贫血的症状也包括那些与，包括例如，放射治疗、化疗、透析和外科手术的步骤或治疗有关的症状。另外，与贫血相关的失调包括，异常血红蛋白和/或红血细胞，例如可于小红细胞性贫血、低色指数性贫血、再生障碍性贫血等失调中发现。 
所述化合物可用于，预防性地或同时地，增加一正在接受一特定治疗或手术的对象的内源性EPO，例如，一正在接受叠氮胸苷(齐多夫定(zidovudine))或其它逆转录酶抑制剂治疗的被HIV感染的贫血患者、一正在接受包含环顺铂或非顺铂的化疗的贫血癌症患者、或已排期进行外科手术的贫血或非贫血患者。另外，所述化合物可用来增加已排期进行外科手术的贫血或非贫血患者的内源性EPO水平，从而减少对同种输血的需求或在手术前促进血液的储备。 
6.测试及施用 
本发明化合物的生物学活性可通过使用任何常规已知方法评定。适当的检测方法是本领域众所周知的。以下检测方法仅作为实例呈现且不限制本发明。本发明的化合物在至少一种以下检测方法中具有活性。 
i.基于细胞的HIFα稳定化检测 
将得自各种组织的人类细胞分别接种到35mm培养皿中，并且使其在37℃、20％O2、5％CO2下于标准培养基(例如DMEM(Dulbecco’s modification of Eagle’s medium)、10％FBS(胎牛血清，(fetal bovine serum))中生长。当细胞层长满时，用OPTI-MEM培养基(Invitrogen Life Technologies Carlsbad CA)替换上述培养基，并且在37℃下于20％O2、5％CO2中培育细胞层约24小时。随后将化合物或0.013％DMSO(二甲基亚砜)添加到现存培养基中并持续培育整夜。 
培育后，将培养基移除，离心并储存以供分析(参看下文的VEGF和EPO检定)。在冷的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中洗涤细胞2次，且随后在冰上将其溶解于1ml 10mM Tris(pH 7.4)、1mM EDTA、150mM NaCl、0.5％IGEPAL(Sigma-Aldrich，St.Louis MO)和一蛋白酶抑制剂混合物(Roche Molecular Biochemicals)中达15分钟。在4℃下以3,000×g离心细胞溶解产物达5分钟且收集胞质部分(上清液)。将核(小球)再悬浮并溶解于100μL 20mM HEPES(pH 7.2)、400mMNaCl、1mM EDTA、1mM二硫苏糖醇和一蛋白酶混合物(Roche Molecular Biochemicals)中，在4℃下以13,000×g离心5分钟，并且收集核蛋白部分(上清液)。 
根据制造商的说明书，使用QUANTIKINE免疫检定(R&D Systems，Inc.，Minneapolis MN))分析核部分中的HIF-1α。 
ii基于细胞的VEGF和EPO ELISA检测 
根据制造商的说明书，使用适当的QUANTIKINE免疫检定(R&D Systems)分析从如上文所述的细胞培养物中收集的条件培养基中血管内皮生长因子(VEGF)和/或红细胞生成素(EPO)的表达。 
iii.HIF-PH检测 
可分别从例如Perkin-Elmer(Wellesley MA)、Sigma-Aldrich，和SynPep Corp.(Dublin CA)等商业来源获得酮戊二酸α-[1-14C]-钠盐、α-酮戊二酸钠盐和经HPLC纯化的肽。检定中使用的肽可为如上文所述或如国际公开案WO 2005/118836(以引用方式并入本文中)中所揭示的HIFα片段。HIF-PH(例如，HIF-PH2(EGLN1))可在例如昆虫Hi5细胞中表达，且例如通过SP离子交换色谱柱部分纯化。酶活性由使用Kivirikko和Myllyla(1982，Methods Enzymol.82：245-304)所述的检定通过捕获14C(O)2以测定。检定反应含有50mM HEPES(pH 7.4)、100μM α-酮戊二酸钠盐、0.30μCi/mL酮戊二酸α-[1-14C]-钠盐、40μM FeSO4、1mM抗坏血酸盐、1541.8单位/毫升过氧化氢酶、含有或不含50μM肽底物和各种浓度的本发明的化合物。通过加入HIF-PH酶来起始反应。 
通过在存在底物肽的情况下的周转百分比减去不存在肽的情况下的周转百分比来计算肽依赖性周转百分比。在指定抑制剂浓度下，使用肽依赖性周转百分比计算抑制百分比和IC50。各抑制剂的IC50值的计算是例如使用GraFit软件(Erithacus Software Ltd.，Surrey UK)进行。 
本发明的代表性化合物已被以上描述的HIF-PH检测方法所检测。表1表明示例性化合物抑制代表性的HIF脯氨酰羟化-HIF-PH2的抑制数据。本发明的化合物通过抑制HIF脯氨酰羟化酶以稳定HIFα，之后HIFα与HIFβ结合形成有活性的转录因子，从而增加多种有利于细胞活动过程的基因表达。 
表1 
7.药物配方及给药途径 
如所属领域众所周知，本发明的化合物可直接传递给药或以与适当载剂或赋形剂的医药组合物或药物的形式传递给药。本发明的治疗方法包括给有需要的对象，例如由慢性肾衰竭、糖尿病、癌症、艾滋病(AIDS)、辐射治疗、化疗、肾透析或外科手术等而患有或有风险患有贫血的对象，或例如由心肌梗死、充血性心力衰竭、心源性肝硬化、肺功能不全、动脉粥样硬化、外周血管疾病等而患有或有风险患有局部缺血的对象，施用一有效剂量的本发明的一化合物。在优选实施方案中，所述对象是哺乳动物对象，且在最优选实施例中，所述对象为人类对象。 
所述化合物、组合物或药物的有效剂量，最有效和方便的给药途径和最适当的配方可轻易地通过常规实验可以确定。所属领域提供了各种配方和药物传递系统。例如参看Gennaro，A.R.，ed.(1995)Remington’s Pharmaceutical Sciences，同上文。 
适当的给药途径包括诸如经口、直肠、透粘膜、鼻、肺、眼、经肠和不经肠传递。不经肠的主要给药途径包括静脉注射、肌肉注射、和皮下注射。次要给药途径包括腹腔注射、动脉、关节内、心脏内、脑池内、皮内、病灶部位、眼内、胸膜内、鞘内、子宫内、心室内注射。需要治疗的表征、药物的物理、化学和生物属性决定所要使用的配方类型和给药途径，而且决定优选为局部传递或全身传递给药。 
本发明的化合物的药物剂型可以是快释、控释、缓释或靶药物传递系统。最常用的药物剂型包括例如，溶液和悬浮液、(微)乳剂、软膏、凝胶和贴片、脂质体、片剂、糖衣丸、软或硬壳片剂、栓剂、胚珠、移植物、非结晶或结晶粉末、喷雾剂和冻干剂。根据所采用的给药途径，施用药物可能需要特定的仪器例如，注射器和注射针、吸入器、泵、注射笔、敷抹器或特殊瓶。药物剂型经常包括药物、赋形剂和容器/封闭系统。本发明的化合物中可加入一个或多个赋形剂(指无活性的成分)以改善或帮助药物的生产、稳定性、施用和安全，并达到想要的药物释放方式。因此，加入药物的赋形剂的类型取决于多种因素，例如，药物的物理和化学属性、给药途径及生产过程。医药上可接受的赋形剂可于所属领域的现有技术中获得，其包括那些列在各种药典的赋形剂(参见See，e.g.，the U.S.Pharmacopeia(USP)，Japanese Pharmacopoeia(JP)，European Pharmacopoeia(EP)，和British pharmacopeia(BP)；the U.S.Food and Drug Administration (www.fda.gov)Center for Drug Evaluation and Research(CEDR)publications，e.g.，Inactive Ingredient Guide(1996)；Ash and Ash，Eds.(2002)Handbook of Pharmaceutical Additives，Synapse Information Resources，Inc.，Endicott NY；etc)。 
本发明的化合物的药物剂型可通过所属领域中众所周知的任何技术，例如常规的混匀、过筛、溶解、融化、制粒、糖衣丸制造、压 片、悬浮、挤压、喷雾干燥、研磨、乳化、(纳米/微)包封、包埋或冻干方法来制造。如以上所述，本发明的组合物可包括一个或多个生理上可接受的无活性的成分，其有助于将活性分子加工成药物用途的制剂。 
合适的剂型取决于所需要的给药途径。例如，对于静脉注射而言，组合物可以是水溶液的剂型，如果有必要可采用生理上兼容的缓冲溶液(包括例如，磷酸盐、组氨酸、柠檬酸盐以调节剂型的pH)和张度剂(例如氯化钠或葡萄糖)。对于经粘膜或鼻给药而言，优选半固体、液体剂型或贴剂，这些剂型可含有渗透促进剂。所述渗透剂在所属领域是众所周知的。对于口腔给药而言，化合物可以是液体或固体剂型，也可为快释或控释/缓释剂型。口服法给对象施用药物的适当的剂型包括片剂、丸剂、糖衣丸、硬和软壳胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆体、悬浮液和乳剂。在经直肠给药的组合物中，所述化合物也可为诸如栓剂或保留灌肠剂(如含有常规的例如可可油或其它甘油酯的栓剂基质)的剂型。 
采用赋形剂可制成固体口服剂型，所述赋形剂可包括填充剂、分解质、粘合剂(干和湿)、溶解阻滞剂、润滑剂、助流剂、防粘剂、阳离子交换树脂、润湿剂、抗氧化剂、防腐剂、着色剂和调味剂。这些赋形剂可以是合成的也可以是天然的。所述赋形剂的实例包括纤维素衍生物、柠檬酸、磷酸二钙、明胶、碳酸镁、月桂基磺酸钠/镁、甘露醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸盐、二氧化硅、苯甲酸钠、山梨醇、淀粉、硬脂酸或其盐、糖类(葡萄糖、蔗糖和乳糖等)、滑石、西黄蓍胶浆、植物油(氢化)和蜡类。乙醇和水可作为造粒辅助剂。在某些情况，例如，可用诸如矫味膜、抗胃酸膜或阻滞释放膜包衣片剂。常用天然的和合成的聚合物，联合使用着色剂、糖类、有机溶剂或水包衣片剂可得到糖衣丸。优先选用胶囊而不是片剂时，药物粉末、其悬浮液或溶液可装于兼容的硬或软 壳胶囊中。 
在一实施方案中，可局部施用本发明的化合物，例如通过皮肤贴剂、半固体或液体剂型(如凝胶、(微)乳剂、软膏、溶液、(纳米/微)悬浮液或泡沫剂)。可调节所述药物进入皮肤和组织下层的渗透作用，例如通过采用渗透促进剂；合适地选择和联合使用亲脂的、亲水的和两性分子的赋形剂(包括水、有机溶剂、蜡类、油类、合成和天然的聚合物、表明活性剂和乳化剂)；通过调节pH；和采用复合试剂。其它技术例如离子电渗疗法，也可用来调节本发明化合物的皮肤渗透作用。例如当需要最小的系统暴露量进行局部传递药物时，优选经皮给药或局部给药。 
对于吸入给药或经鼻给药，本发明的化合物可以溶液、悬浮液、乳剂或来自密封加压包装容器或喷雾器(经常使用例如来自甲烷和乙烷的卤化碳，二氧化碳或任何其它适合的气体的推进剂)的半固体的喷雾剂的形式方便地传递。外用喷雾剂可使用烃类如丁烷、异丁烯和戊烷。在密封加压的喷雾剂中，可通过提供阀门以传递一定量来确定适当的剂量单位。例如用于吸入器和吹药器的凝胶可制成胶囊和药筒的剂型。一般地，这些胶囊和药筒中含有所述化合物和适当的粉末基质(如乳糖或淀粉)的混合粉末。 
非肠道注射给药的组合物剂型通常是无菌的，而且是以单位剂型呈现，例如安瓿、注射器、注射笔或多剂量容器，后者常含有防腐剂。所述组合物可以是在油性或水溶性的载体中形成悬浮液、溶液或乳剂，并可含有配方剂，诸如缓冲溶液、张度剂、粘性增强剂、表面活性剂、悬浮和分散剂、抗氧化剂、生物兼容聚合物、螯合剂和防腐剂。根据注射部位不同，所述载体可含有水、合成的或植物油和/或有机共溶剂。在某些情况，例如，对于冻干或浓缩的产品，施用其非肠道的剂型前应加水复原或稀释。长效剂型可提供本发明的化合物的控释或缓释剂型，其可包括纳米/微米粒子、或纳米/微米 或未微粉化的晶体的可注射的悬浮液。在所属领域众所周知的聚合物之上，聚合物例如聚(乳酸)、聚(乙醇酸)或其共聚物，可作为控释/缓释基质。其它长效传递系统可以是需要切口的植入物和泵。 
用于本发明化合物的静脉注射的适当载体是所属领域众所周知的，其包括含有碱(例如氢氧化钠)的以水为基础的溶液(用以形成离子化的化合物)、作为张度剂的蔗糖或氯化钠，如缓冲液含有磷酸或组氨酸。可加入共溶剂例如聚乙二醇。所述以水为基础的系统可有效地溶解本发明的化合物，并用于全身施药时产生低毒性。不破坏溶解性和毒性特征的前提下，溶液系统的组分比例可有很大的变化。而且，组分的成分也可变化。举例来说，可采用低毒性的表面活性剂(如聚山梨醇酯或泊洛沙姆)，也可加入聚乙二醇或其它共溶剂，生物兼容聚合物(如聚乙烯吡咯烷酮)，而且其它糖类和多元醇也可取代葡萄糖。 
最初可采用多种所属领域众所周知的技术来估测有效治疗剂量。动物研究所采用的最初剂量可基于细胞培养检测方法中所建立的有效浓度。人个体适合的剂量范围可例如通过动物研究和细胞培养检测方法所获得的数据以确定。 
试剂的有效量或有效治疗量或剂量，例如本发明的化合物，指可改善对象的症状或延长其生命的试剂或化合物的量。分子的毒性和治疗效果可由细胞培养或动物实验的标准药物程序测定，例如通过测定LD50(半数致死量)和ED50(半数有效量)。毒性与治疗效果的剂量比是治疗指标，可以LD50/ED50表达。优选具有高治疗指标的试剂。 
有效量或有效治疗量是指能诱导出被研究员、兽医、医生或其他临床医生所寻找的一组织、全身、动物或人的生物或医学应答的化合物或药物组合物的量。尤其地，剂量落在一包括ED50及小量的或无毒性的循环浓度的范围内。剂量根据所用的剂型和/或给药方式的不同， 可以在所述范围内变化。根据特定的个体症状，采用所属领域众所周知的方法选择剂型、给药方式、剂量和剂量间隔。 
可分别地调节剂量和剂量间隔，以使活性成分的血浆浓度足以达到所需要的效果，即最小有效浓度(MEC)。每个化合物的MEC会有所不同，但是可通过例如体外数据和动物实验来估测。达到MEC的剂量取决于个体特征和给药方式。局部给药或选择性吸收的情况下，药物的局部有效浓度可与血浆浓度无关。 
所施用的药物或组合物的量取决于多种因素，包括被治疗个体的性别、年龄和体重、疾病的严重程度、给药方式、和开处方医生的判断。 
如有需要，本发明的组合物可装于含有一个或多个包含所述活性成分的单位剂型的包装容器或分配器中。所述包装容器或分散器可包括例如金属或塑料薄片，如吸塑包装或玻璃，和如小瓶的胶塞。所述包装容器或分配器可有服用说明书。可制备装于兼容药物载体中的含有本发明化合物的组合物，将其放于合适的容器内，并以其治疗的症状作标签。 
鉴于本发明所公开的内容，所属领域技术人员将易于了解本发明的这些和其它实施方案，且所述实施方案特别涵盖于本文中。 
具体实施方式
实例 
参考以下实例将进一步了解本发明，所述实例仅打算作为对本发明的示范说明。所述例示性实施例将不会限制本发明的范围，其仅打算作为对本发明单一方面的说明。功能相当的任何方法都在本发明的范围内。所属领域技术人员将根据前述说明和附图可显而易见除本文所述内容之外的本发明的各种修改。所述修改都在随附权利要求的范围内。 
除非特殊说明，否则所有的温度都是用摄氏度表示。而且在实 施例和其它地方，缩写有以下含义： 
实施例1 
[(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基)-氨基]-乙酸 
a)吡咯-1-基-氨基甲酸叔丁酯 
二恶烷(80mL)中含肼基甲酸叔丁酯(5.51g，41.7mmol)、2，5-二甲氧基四氢呋喃(6.5mL，50.0mmol)和乙酸(33.6mL)的混合物回流3小时；然后冷却，浓缩深棕色反应混合物，产生的残渣直接经硅胶柱纯化(洗脱液：己烷含10％至50％乙酸乙酯)得到所要的白色固体产物(951mg)。1H NMR(CDCl3，δin ppm)：7.17(s，br，1H)，6.66(m，2H)，6.11(m，2H)，1.49(s，9H)。 
b)苄基-吡咯-1-基-氨基甲酸叔丁酯 
将氯化钠(313mg，7.83mmol，在矿物油中纯度达60％)一次加入到一搅拌的、冰水冷却的、含吡咯-1-基-氨基甲酸叔丁酯(951mg，5.22mmol)和苄基溴(745μL，6.26mmol)的DMF(20mL)溶液中；所述溶液混合物在冷水浴中搅拌30分钟，此时TLC表示起始物质完全消失；然后将其倒入稀释的、冷却的氯化铵溶液中终止反应，之后用乙酸乙酯进行萃取，然后用水、盐水冲洗；然后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后，残渣经硅胶柱纯化以得到所要的清油产物(1.376g)。ESI(m/z)：273(M+H)+。 
c)1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯 
苄基-吡咯-1-基-氨基甲酸叔丁酯(1.28g，4.70mmol)与2-乙氧基羰基-丙二酸双乙酯(3.0mL)的混合物装于试管中，油浴(油浴温度：220℃至230℃)加热10分钟；TLC(乙酸乙酯与己烷体积比1∶1)表明良好的转化；然后进行冷却，反应混合物直接经硅胶柱纯化得到所要的棕色固体产物(1.00g)ESI(m/z)：313(M+H)+。 
d)[(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基)-氨基]-乙酸 
2-甲氧基乙醇(5mL)中含有1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(78mg，0.249mmol)与甘氨酸钠(122mg，1.25mmol)的混合物回流20小时；之后，反应进行冷却，通过旋转蒸发移除溶剂；残基溶解于水中，然后用2M HCl溶液进行酸化；通过过滤收集沉淀，用水冲洗沉淀后在50℃真空干燥，以得到所要的黄色固体产物(64mg)。ESI(m/z)：342(M+H)+。 
实施例2 
[(1-苄基-5，6，7-三氯-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基)-氨基]-乙酸 
a)1-氨基-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯 
将甲苯中含叔戊氧基钾的溶液(2.30mL，3.90mmol，25wt％溶液)，加入到搅拌的、冰水冷却的、在NMP(10mL)中含有1氢-吡咯-2-羧酸甲酯(425mg，3.40mmol)的混合物中；然后在一次加入固体O-4-氯苯甲酰基-羟氨基(670mg，根据文献Parlanti，L.；Discordia，R.P.；Hynes，J.，Jr.；Miller，M.M.；O′Grady，H.R.；Shi，Z.Org.Lett.2007，9(19)，3821-3824制备而得)；加入后移除冷水浴，室温搅拌此混合浆液30分钟。之后，加入饱和的碳酸氢钠溶液终止反应，然后用乙酸乙酯萃取，用盐水冲洗；有机层用无水硫酸钠干燥，冷却浓缩后残基经柱纯化得到所要的产物(309mg)。1H NMR(CDCl3，δin ppm)：6.94(t，1H，J＝2.3Hz)，6.81(dd，1H，J＝2.0Hz，4.0Hz)，6.00(dd，J＝2.7Hz，4.3Hz)，5.53(br，s，2H)，3.82(s，3H)。 
b)1-叔丁氧基羰基氨基-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯 
二恶烷(10mL)中含有1-氨基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(309mg，2.20mmol)与Boc2O(577mg，2.64mmol)的混合物回流12小时；然后冷却、浓缩，残渣直接经硅胶柱纯化以得到所要的白色固体产物(448mg)。1H NMR(CDCl3，δin ppm)：7.59(s，br，1H)，6.96-6.88(m，2H)，6.11(dd，1H，J＝2.8Hz，J＝4.2Hz)，3.80(s，3H)，1.49(s，9H)。 
c)1-(苄基-叔丁氧基羰基-氨基)-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯 
将氯化钠(105mg，2.24mmol，在矿物油中纯度达60％)一次加入到搅拌的、冰水冷却的、含1-叔丁氧基羰基氨基-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯(448mg，1.86mmol)和苄基溴(267μL，2.24mmol)的DMF(8mL)溶液中，所述溶液混合物在冷水浴中搅拌60分钟，此时TLC表示起始物质完全消失；然后将其倒入稀释的、冷却的氯化铵溶液中终止反应，之后用乙酸乙酯进行萃取，然后用水、盐水冲洗；然后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后，残渣经硅胶柱纯化以得到所要的清油产物(530mg)。ESI(m/z)：353(M+Na)+。 
d)1-(苄基-叔丁氧基羰基-氨基)-3，4，5-三氯-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯 
在DMF(8mL)中含有1-(苄基-叔丁氧基羰基-氨基)-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯(530mg，1.60mmol)和N-氯化琥珀酰亚胺(NCS)(750mg，5.61mmol)的混合物在90℃油浴中搅拌1小时；然后冷却反应混合物，以乙酸乙酯稀释，分别用稀释的碳酸氢钠、水和盐水冲洗；之后，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后用硅胶柱纯化得到所要的产物(509mg)。ESI(m/z)：434(M+H)+。NMR结果表明存在多重旋转异构体。 
e)1-苄基氨基-3，4，5-三氯-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯 
1-(苄基-叔丁氧基羰基-氨基)-3，4，5-三氯-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯(509mg，1.17mmol)加入到二氯甲烷(5mL)与TFA(5mL)的混合液中，在室温搅拌30分钟；然后浓缩，残渣用乙酸乙酯溶解，用稀释的碳酸氢钠和饱和的氯化钠溶液冲洗，用硫酸钠干燥，过滤浓缩后得到白色固体产物(394mg)。ESI(m/z)：334(M+H)+。 
f)1-[苄基-(2-乙氧基羰基-乙酰)-氨基]-3，4，5-三氯-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯 
在二恶烷(5mL)中含有1-苄基氨基-3，4，5-三氯-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯(394mg，1.18mmol)和氯甲酰乙酸乙酯(227μL，1.77mmol)的混合物，在搅拌下回流30分钟；然后冷却反应混合物， 移除溶剂，残渣直接经硅胶柱纯化得到所要的无色浆体产物(278mg)。ESI(m/z)：447(M+H)+。 
g)1-苄基-5，6，7-三氯-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸甲酯 
在甲醇(5mL，2.5mmol)中含1-[苄基-(2-乙氧基羰基-乙酰)-氨基]-3，4，5-三氯-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯(278mg，0.62mmol)和甲醇钠(NaOMe)的混合物回流4小时；冷却后，将反应混合物倒入冰冷却的0.5M HCl溶液中终止反应，通过过滤收集沉淀，然后经硅胶柱纯化以得到所要的轻微黄色固体产物(85mg)。ESI(m/z)：401(M+H)+。。 
h)[(1-苄基-5，6，7-三氯-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基)-氨基]-乙酸 
根据实施例1中步骤d)使用的甘氨酸解条件制备而得。ESI(m/z)：444(M+H)+。 
实施例3 
{[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-乙酸 
a)(4-氟-苄基)-吡咯-1-基-氨基甲酸叔丁酯 
根据实施例1步骤d)所采用的苄基化条件，由吡咯-1-基-氨基甲酸叔丁酯(1.0eq.)，4-氟苄基溴(1.2eq.)和氢化钠(1.5eq.)制备而成。ESI(m/z)：291(M+H)+。 
b)1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸甲酯 
根据实施例1步骤c)所采用的热环化条件，由(4-氟-苄基)-吡咯-1-基-氨基甲酸叔丁酯(1.0eq.)和2-乙氧基羰基-丙二酸双乙酯(2.0eq.)制备而成。ESI(m/z)：331M+H)+。 
c){[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-乙酸 
根据实施例1步骤d)所采用的甘氨酸解条件，由1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯和甘氨酸钠制备而成。ESI(m/z)：360(M+H)+。 
实施例4 
[(4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基)-氨基]-乙酸 
a)4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯 
N-氨基吡咯(1.77g，20.56mmol)和2-乙氧基羰基-丙二酸双乙酯(14.4g，61.68mmol)的混合物被微波加热到170℃，持续30分钟；然后冷却，反应混合物直接经硅胶柱纯化得到所要的棕色固体产物(372mg)。ESI(m/z)：223(M+H)+。 
b)[(4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基)-氨基]-乙酸 
根据实施例1步骤d)所采用的甘氨酸解条件，由4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(1.0eq.)和2-甲氧基乙醇中的甘氨酸钠(15eq.)制备而成。ESI(m/z)：252(M+H)+。 
实施例5 
{[1-(2-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-乙酸 
a)(2-氟-苄基)-吡咯-1-基-氨基甲酸叔丁酯 
根据实施例1步骤d)所采用的苄基化条件，由吡咯-1-基-氨基甲酸(1.0eq.)，2-氟苄基氯(1.2eq.)和氢化钠(1.3eq.)制备而成。ESI(m/z)：291(M+H)+。 
b)1-(2-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯 
根据实施例1步骤c)所采用的热环化条件，由(2-氟-苄基)-吡咯-1-基-氨基甲酸叔丁酯(1.0eq.)和2-乙氧基羰基-丙二酸双乙酯(3.0eq.)制备而成。ESI(m/z)：331(M+H)+。 
c){[1-(2-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰 基]-氨基}-乙酸 
由实施例步骤d)所采用的甘氨酸解条件，由1-(2-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(1.0eq.)和甘氨酸钠(15eq.)制备而成。ESI(m/z)：360(M+H)+。 
实施例6 
{[1-(2，4-二氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-乙酸 
a)(2，4-二氟-苄基)-吡咯-1-基-氨基甲酸叔丁酯 
根据实施例1步骤b)所采用的苄基化条件，由吡咯-1-基-氨基甲酸叔丁酯(1.0eq.)，2，4-二氟苄基溴(1.03eq.)和氢化钠(1.3eq.)制备而成。ESI(m/z)：309(M+H)+。 
b)1-(2，4-二氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯 
根据实施例1步骤c)所采用的热环化作用，由(2，4-二氟-苄基)-吡咯-1-基-氨基甲酸叔丁酯(1.0eq.)和与2-乙氧基羰基-丙二酸双乙酯(3.0eq.)制备而成。ESI(m/z)：349(M+H)+。 
c){[1-(2，4-二氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-乙酸 
根据实施例1步骤d)所采用的甘氨酸解条件，由1-(2，4-二氯-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(1.0eq.)和甘氨酸钠(15eq.)制备而成。ESI(m/z)：378(M+H)+。 
实施例7 
{[1-(2-氯-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-乙酸 
a)(2-氯-苄基)-吡咯-1-基-氨基甲酸叔丁酯 
根据实施例1步骤b)所采用的苄基化条件，由吡咯-1-基-氨基甲酸叔丁酯(1.0eq.)，2-氯苄基氯(1.03eq.)和氢化钠(1.3eq.)制备而成。 ESI(m/z)：307(M+H)+。 
b)1-(2-氯-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯 
根据实施例1步骤c)所采用的热环化条件，由(2-氯-苄基)-吡咯-1-基-氨基甲酸叔丁酯(1.0eq.)和2-乙氧基羰基-丙二酸双乙酯(3.0eq.)制备而成。ESI(m/z)：347(M+H)+。 
c){[1-(2-氯-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-乙酸 
根据实施例1步骤d)所采用的甘氨酸解条件，由1-(2-氯-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(1.0eq.)和甘氨酸钠(15eq.)制备而成。ESI(m/z)：376(M+H)+。 
实施例8 
{[1-(3-氯-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-乙酸 
a)(3-氯-苄基)-吡咯-1-基-氨基甲酸叔丁酯 
根据实施例1步骤b)所采用的苄基化条件，由吡咯-1-基-氨基甲酸叔丁酯(1.0eq.)，3-氯苄基氯(1.03eq.)和氢化钠(1.3eq.)制备而成。ESI(m/z)：307(M+H)+。 
b)1-(3-氯-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯 
根据实施例1步骤c)所采用的热环化条件，由(3-氯-苄基)-吡咯-1-基-氨基甲酸叔丁酯(1.0eq.)和2-乙氧基羰基-丙二酸双乙酯(3.0eq.)制备而成。ESI(m/z)：347(M+H)+。 
c){[1-(3-氯-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-乙酸 
根据实施例1步骤d)所采用的甘氨酸解条件，由1-(3-氯-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(1.0eq.)和甘氨酸 钠(15eq.)制备而成。ESI(m/z)：376(M+H)+。 
实施例9 
[(4-羟基-1-萘-2-基甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基)-氨基]-乙酸 
a)萘-2-基甲基-吡咯-1-基-氨基甲酸叔丁酯 
根据实施例1步骤b)所采用的苄基化条件，由吡咯-1-基-氨基甲酸叔丁酯(1.0eq.)，2-溴甲基萘(1.03eq.)和氢化钠(1.3eq.)制备而成。ESI(m/z)：323(M+H)+。 
b)4-羟基-1-萘-2-基甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯 
根据实施例1步骤c)所采用的热环化条件，由萘-2-基甲基-吡咯-1-基-氨基甲酸叔丁酯(1.0eq.)和2-乙氧基羰基-丙二酸双乙酯(3.0eq.)制备而成。ESI(m/z)：363(M+H)+。 
c)[(4-羟基-1-萘-2-基甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基)-氨基]-乙酸 
根据实施例1步骤d)甘氨酸解条件，由4-羟基-1-萘-2-基甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(1.0eq.)和甘氨酸钠(15eq.)制备而成。ESI(m/z)：392(M+H)+。 
实施例10 
{[1-(4-三氟甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-乙酸 
a)(4-三氟甲基-苄基)-吡咯-1-基-氨基甲酸叔丁酯 
根据实施例1步骤b)所采用的苄基化条件，由吡咯-1-基-氨基甲酸叔丁酯(1.0eq.)，4-三氟甲基苄基氯(1.0eq.)和氢化钠(1.3eq.)制备而成。ESI(m/z)：341(M+H)+。 
b)1-(4-三氟甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯根据实施例1步骤c)所采用的热环化条件，由(4-三氟甲基 -苄基)-吡咯-1-基-氨基甲酸叔丁酯(1.0eq.)和2-乙氧基羰基-丙二酸双乙酯(3.0eq.)制备而成。ESI(m/z)：381(M+H)+。 
c){[1-(4-三氟甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-乙酸 
根据实施例1步骤d)所采用的甘氨酸解条件，由1-(4-三氟甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(1.0eq.)和甘氨酸钠(15eq.)制备而成。ESI(m/z)：410(M+H)+。 
实施例11 
{[1-(4-氯-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-乙酸 
a)(4-氯-苄基)-吡咯-1-基-氨基甲酸叔丁酯 
根据实施例1步骤b)所采用的苄基化条件，由吡咯-1-基-氨基甲酸叔丁酯(1.0eq.)，4-氯苄基氯(1.03eq.)和氢化钠(1.3eq.)制备而成。ESI(m/z)：307(M+H)+。 
b)1-(4-氯-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯 
根据实施例1步骤c)所采用的热环化条件，由(4-氯-苄基)-吡咯-1-基-氨基甲酸叔丁酯(1.0eq.)和2-乙氧基羰基-丙二酸双乙酯(3.0eq.)制备而成。ESI(m/z)：347(M+H)+。 
c){[1-(4-氯-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-乙酸 
根据实施例1步骤d)所采用的甘氨酸解条件，由1-(4-氯-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(1.0eq.)和甘氨酸钠(15eq.)制备而成。ESI(m/z)：376(M+H)+。 
实施例12 
{[1-(4-甲氧基-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-乙酸 
a(4-甲氧基-苄基)-吡咯-1-基-氨基甲酸叔丁酯 
根据实施例1步骤b)所采用的苄基化条件，由吡咯-1-基-氨基甲酸叔丁酯(1.0eq.)，4-甲氧基苄基氯(1.03eq.)和氢化钠(1.3eq.)制备而成。ESI(m/z)：303(M+H)+。 
b)1-(4-甲氧基-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯 
根据实施例1步骤c)所采用的热环化条件，由(4-甲氧基-苄基)-吡咯-1-基-氨基甲酸叔丁酯(1.0eq.)和2-乙氧基羰基-丙二酸双乙酯(3.0eq.)制备而成。ESI(m/z)：343(M+H)+。 
c){[1-(4-甲氧基-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-乙酸 
根据实施例1步骤d)所采用的甘氨酸解条件，由1-(4-甲氧基-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(1.0eq.)和甘氨酸钠(15eq.)制备而成。ESI(m/z)：372(M+H)+。 
实施例13 
{[1-(3-三氟甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-乙酸 
a)(3-三氟甲基-苄基)-吡咯-1-基-氨基甲酸叔丁酯 
根据实施例1步骤b)所采用的苄基化条件，由吡咯-1-基-氨基甲酸叔丁酯(1.0eq.)，3-三氟甲基苄基氯(1.0eq.)和氢化钠(1.3eq.)制备而成。ESI(m/z)：341(M+H)+。 
b)1-(3-三氟甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯根据实施例1步骤c)所采用的热环化条件，由(3-三氟甲基-苄基)-吡咯-1-基-氨基甲酸叔丁酯(1.0eq.)和2-乙氧基羰基-丙二酸双乙酯(3.0eq.)制备而成。ESI(m/z)：381(M+H)+。 
c){[1-(3-三氟甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-乙酸 
根据实施例步骤d)所采用的甘氨酸解条件，由1-(3-三氟甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(1.0eq.)和甘氨酸钠(15eq.)制备而成。ESI(m/z)：410(M+H)+。 
实施例14 
{[1-(3-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-乙酸 
a)(3-氟-苄基)-吡咯-1-基-氨基甲酸叔丁酯 
根据实施例1步骤b)所采用的苄基化条件，由吡咯-1-基-氨基甲酸叔丁酯(1.0eq.)，3-氟甲基溴(1.0eq.)和氢化钠(1.3eq.)制备而成。ESI(m/z)：291(M+H)+。 
b)1-(3-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯根据实施例1步骤c)所采用的热环化条件，由(3-氟-苄基)-吡咯-1-基-氨基甲酸叔丁酯(1.0eq.)和2-乙氧基羰基-丙二酸双乙酯(3.0eq.)。ESI(m/z)：331M+H)+。 
c){[1-(3-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-乙酸 
根据实施例1步骤d)所采用的甘氨酸解条件，由1-(3-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(1.0eq.)和甘氨酸钠(15eq.)制备而成。ESI(m/z)：360(M+H)+。 
实施例15 
{[1-(2，6-二氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-乙酸 
a)(2，6-二氟-苄基)-吡咯-1-基-氨基甲酸叔丁酯 
根据实施例步骤b)所采用的苄基化条件，由吡咯-1-基-氨基甲酸叔丁酯(1.0eq.)，2，6-二氟苄基氯(1.0eq.)和氢化钠(1.3eq.)制备而成。ESI(m/z)：309(M+H)+。 
b)1-(2，6-二氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3- 羧酸乙酯根据实施例1步骤c)所采用的热环化条件，由(2，6-二氟-苄基)-吡咯-1-基-氨基甲酸叔丁酯(1.0eq.)和2-乙氧基羰基-丙二酸双乙酯(3.0eq.)制备而成。ESI(m/z)：349(M+H)+。 
c){[1-(2，6-二氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-乙酸 
根据实施例1步骤d)所采用的甘氨酸解条件，由1-(2，6-二氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(1.0eq.)和甘氨酸钠(15eq.)制备而成。ESI(m/z)：378(M+H)+。 
实施例16 
{[1-(2-三氟甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-乙酸 
a)(2-三氟甲基-苄基)-吡咯-1-基-氨基甲酸叔丁酯 
根据实施例1步骤b)所采用的苄基化条件，由吡咯-1-基-氨基甲酸叔丁酯(1.0eq.)，2-三氟甲基苄基氯(1.0eq.)和氢化钠(1.3eq.)制备而成。ESI(m/z)：341(M+H)+。 
b)1-(2-三氟甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯根据实施例1步骤c)所采用的热环化条件，由(2-三氟甲基-苄基)-吡咯-1-基-氨基甲酸叔丁酯(1.0eq.)和2-乙氧基羰基-丙二酸双乙酯(3.0eq.)制备而成。ESI(m/z)：381(M+H)+。 
c){[1-(2-三氟甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-乙酸 
根据实施例1步骤d)所采用的甘氨酸解条件，由1-(2-三氟甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(1.0eq.)和甘氨酸钠(15eq.)制备而成。ESI(m/z)：410(M+H)+。 
实施例17 
[(1-丁基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基)-氨基]-乙酸 
a)丁基-吡咯-1-基-氨基甲酸叔丁酯 
根据实施例1步骤b)所采用的N-烷基化条件，由起始物质吡咯-1-基-氨基甲酸叔丁酯(1.0eq.)，1-碘丁烷(2.0eq.)和氢化钠(1.3eq.)制备而成。1H NMR(CDCl3，δin ppm)：6.60(m，2H)，6.10(m，2H)，3.64(t，2H，J＝7.0Hz)，1.42(s，9H)，1.55-1.26(m，4H)，0.92(t，H，J＝7.0Hz)。 
b)丁基-吡咯-1-基-胺 
在DCM中含有丁基-吡咯-1-基-氨基甲酸叔丁酯(1.435g)，三乙胺(2.06mL)和TMSOTf(1.79mL)的混合物在室温搅拌15分钟。然后用DCM稀释所述混合物，用水、饱和的氯化钠冲洗，然后用硫酸钠干燥，过滤浓缩后得到所要的油性产物(943mg)。1H NMR(CDCl3，δin ppm)：6.74(m，2H)，6.04(m，2H)，4.9(非常宽峰，1H)，3.11(t，2H，J＝7.1Hz)，1.44-1.22(m，4H)，0.92(t，2H，J＝7.3Hz)。 
c)1-丁基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯 
在试管中的丁基-吡咯-1-基-胺(943mg)和2-乙氧基羰基-丙二酸双乙酯(3.15mL)混合物在170℃加热30分钟，然后在200℃加热30分钟；然后冷却，残渣直接经柱纯化得到所要的棕色液体产物。ESI(m/z)：279(M+H)+。 
d)[(1-丁基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基)-氨基]-乙酸 
根据实施例1步骤d)所采用的甘氨酸解条件，由1-丁基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(1.0eq.)和甘氨酸钠(15eq.)制备而成。ESI(m/z)：308(M+H)+。 
实施例18 
{[4-(4-氟-苄基)-1-羟基-3-氧代-3，4-二氢-4，4a-二氮基-芴-2-羰基]-氨基}-乙酸 
a)1-氨基-1氢-吲哚-2-羧酸乙酯 
顺序在含有1氢-吲哚-2-羧酸乙酯(2.07g，Sigma-Aldridch)的MTBE(25mL)的混合物中加入：氯化铵(2.96g)，ALIQUAT 336(124mg；Cognis Corp.，Monheim，德国)，氢氧化钠(7.44g)，浓缩的氢氧化铵溶(4.06mL)；所得的混合物在室温剧烈地搅拌1小时，然后逐滴加入10％的NaOCl溶液(67mL)，加入时间超过30分钟。所述反应加入NaOCl后搅拌3小时，然后用乙酸乙酯稀释，分别用水和饱和的氯化钠溶液冲洗，用硫酸钠干燥，过滤浓缩后残渣经柱纯化得到所要的轻微黄色油状产物。1H NMR(CDCl3，δin ppm)：7.65-7.58(m，2H)，7.35(t，1H，J＝7.0Hz)，7.18-7.11(m，2H)，6-4.5(非常宽峰，2H)，4.38(q，2H，J＝7.0Hz)，1.42(t，3H，J＝7.0Hz)。 
b)1-[(4-氟-苯亚甲基)-氨基]-1氢-吲哚-2-羧酸乙酯 
乙醇(20mL)中含1-氨基-1氢-吲哚-2-羧酸乙酯(1.48g)和4-氟苯甲醛(1.55mL)的混合物回流1小时。TLC表明已完全反应，所述混合物直接用于下一步骤。取出一小部分反应混合物，浓缩用于NMR分析。1H NMR(CDCl3，δin ppm)：8.52(s，1H)，7.95(m，2H)，7.63(m，2H)，7.35(m，2H)，7.17(m，4H)，4.35(q，2H，J＝7.0Hz)，1.36(t，3H，J＝7.0Hz)。 
c)1-(4-氟-苄基氨基)-1氢-吲哚-2-羧酸乙酯 
上述反应混合物用THF(20mL)在室温稀释，然后加入硼氢化钠(1.37g)，所述反应混合物回流1小时，这段时间后TLC表明已完成反应；然后冷却，加入2mL乙酸终止反应，用乙酸乙酯萃取，分别用水(洗两次)和饱和的氯化钠冲洗，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。 产物足够纯，并直接用于下一步。ESI(m/z)：313(M+H)+。 
d)1-[(4-氟-苄基)-(2-甲氧基羰基-乙酰)-氨基]-1氢-吲哚-2-羧酸乙酯 
根据实施例2步骤f)所采用的酰化作用，由1-(4-氟-苄基氨基)-1氢-吲哚-2-羧酸甲酯(1.0eq.)和氯甲酰乙酸甲酯(2.2eq.)制备而成。ESI(m/z)：413(M+H)+。 
e)4-(4-氟-苄基)-1-羟基-3-氧代-3，4-二氢-4，4a-二氮基-芴-2-羧酸甲酯 
根据实施例2步骤g)所采用的环化条件，由1-[(4-氟-苄基)-(2-甲氧基羰基-乙酰)-氨基]-1氢-吲哚-2-羧酸乙酯制备而成。ESI(m/z)：367(M+H)+。 
f){[4-(4-氟-苄基)-1-羟基-3-氧代-3，4-二氢-4，4a-二氮基-芴-2-羰基]-氨基}-乙酸 
根据实施例1步骤d)所采用的甘氨酸解条件，由4-(4-氟-苄基)-1-羟基-3-氧代-3，4-二氢-4，4a-二氮基-芴-2-羧酸甲酯(1.0eq.)和甘氨酸钠(15eq.)制备而成。ESI(m/z)：410(M+H)+。 
实施例19 
2-(S)-{[4-(4-氟-苄基)-1-羟基-3-氧代-3，4-二氢-4，4a-二氮基-芴-2-羰基]-氨基}-丙酸 
2-甲氧基乙醇(10mL)中含有4-(4-氟-苄基)-1-羟基-3-氧代-3，4-二氢-4，4a-二氮基-芴-2-羧酸甲酯(110mg)，L-丙氨酸(268mg)和甲醇钠(146mg)的混合物回流6小时；然后冷却，通过rotovaping移除溶剂； 残渣溶解于水中，然后用2M HCl溶液进行酸化；通过过滤收集沉淀，用水冲洗，然后干燥，之后用柱(洗脱液：DCM与乙酸乙酯体积比1∶1，另加0.5％乙酸)纯化以得到所要的产物(78mg).ESI(m/z)：424(M+H)+。 
实施例20 
[(1-己基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基)-氨基]-乙酸 
a)己基-吡咯-1-基-氨基甲酸叔丁酯 
根据实施例17步骤a)所采用的N-烷基化条件，由起始物质吡咯-1-基-氨基甲酸叔丁酯(1.0eq.)，1-碘己烷(3.0eq.)和氢化钠(1.3eq.)制备而成。1H NMR(CDCl3，δin ppm)：6.60(m，2H)，6.10(m，2H)，3.63(t，2H，J＝7.2Hz)，1.42(s，9H)，1.9-1.2(m，8H)，0.90(m，3H)。 
b)己基-吡咯-1-基-胺 
根据实施例17步骤b)所采用的移除Boc条件，由起始材料己基-吡咯-1-基-氨基甲酸叔丁酯，TMSOTf和三乙胺制备而成。1H NMR(CDCl3，δin ppm)：6.75(t，2H，J＝2.4Hz)，6.04(t，2H，J＝2.4Hz)，6-4(非常宽峰，1H)，3.11(t，2H，J＝7.1Hz)，1.6-1.2(m，8H)，0.88(t，3H，J＝7.2Hz)。 
c)1-己基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯 
根据实施例17步骤c)所采用的条件，由己基-吡咯-1-基-胺制备而成。ESI(m/z)：307(M+H)+。 
d)[(1-己基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基)-氨基]-乙酸 
根据实施例1步骤d)所采用的甘氨酸解条件，由1-己基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(1.0eq.)和甘氨酸钠(15eq.)制备而成。ESI(m/z)：336(M+H)+。 
实施例21 
{[7-氟-4-(4-氟-苄基)-1-羟基-3-氧代-3，4-二氢-4，4a-二氮基-芴-2-羰基]-氨基}-乙酸 
a)1-氨基-5-氟-1氢-吲哚-2-羧酸乙酯 
根据实施例18步骤a)所采用的N-氨基化条件，由5-氟-1氢-吲哚-2-羧酸乙酯(根据文献而制备：J.Chem.Soc.1955，1283-1284)，氯化铵，ALIQUAT 336，氢氧化钠，浓缩的氢氧化胺溶液和含10％的NaOCl溶液制备而成。ESI(m/z)：223(M+H)+。 
b)5-氟-1-[(4-氟-苯亚甲基)-氨基]-1氢-吲哚-2-羧酸乙酯 
根据实施例18步骤b)所采用的亚胺形成条件，由1-氨基-5-氟-1氢-吲哚-2-羧酸乙酯制备而成。1H NMR(CDCl3，δin ppm)：8.50(s，1H)，7.90(dd，2H，J＝5.2Hz，8.8Hz)，7.55(m，1H)，7.34-7.09(m，5H)，4.34(q，2H，J＝7.0Hz)，1.35(t，3H，J＝7.0Hz)。 
c)5-氟-1-(4-氟-苄基氨基)-1氢-吲哚-2-羧酸乙酯 
根据实施例18步骤c)所采用的还原条件，由5-氟-1-[(4-氟-苯亚甲基)-氨基]-1氢-吲哚-2-羧酸乙酯制备而成。ESI(m/z)：331(M+H)+。 
d)5-氟-1-[(4-氟-苄基)-(2-甲氧基羰基-乙酰)-氨基]-1氢-吲哚-2-羧酸乙酯 
根据实施例2步骤f)所采用的酰化条件，由5-氟-1-(4-氟-苄基氨基)-1氢-吲哚-2-羧酸乙酯和氯甲酰乙酸甲酯(1.2eq.)制备而成。1H NMR(CDCl3，δin ppm)：7.3-6.77(m，8H)，4.82(dd，2H)，4.17(m，2H)，3.54(s，3H)，3.26(s，2H)，1.31(t，3H，J＝7.1Hz). 
e)7-氟-4-(4-氟-苄基)-1-羟基-3-氧代-3，4-二氢-4，4a-二氮基-芴-2-羧酸甲酯 
根据实施例2步骤g)所采用的环化条件，由5-氟-1-[(4-氟-苄基)-(2-甲氧基羰基-乙酰)-氨基]-1氢-吲哚-2-羧酸乙酯制备而成。1H NMR(DMSO-d6，δin ppm)：14.0(s，1H)，7.5-6.6(m，8H)，5.55(s，2H)，4.01(s，3H)。 
f){[7-氟-4-(4-氟-苄基)-1-羟基-3-氧代-3，4-二氢-4，4a-二氮基-芴-2-羰基]-氨基}-乙酸 
根据实施例1步骤d)所采用的甘氨酸解条件，由7-氟-4-(4-氟-苄基)-1-羟基-3-氧代-3，4-二氢-4，4a-二氮基-芴-2-羧酸甲酯(1.0eq.)和甘氨酸钠(15eq.)制备而成。ESI(m/z)：428(M+H)+。 
实施例22 
{[6-氯-4-羟基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-乙酸 
a)4-氯-1-[(4-三氟甲基-苯亚甲基)-氨基]-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯 
根据实施例18步骤b)所采用的亚胺形成条件，由1-氨基-4-氯-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯(根据文献制备：Bioorg & Med.Chem.Lett.2006，16，3937-3942)和4-三氟甲基苯甲醛在回流甲醇中12小时制备而成。1H NMR(CDCl3，δin ppm)：8.43(s，1H)，7.95(d，2H，J＝8.4Hz)，7.70(d，2H，J＝7.9Hz)，7.23(d，1H，J＝1.6Hz)，6.91(d，1H，J＝2.2Hz)，3.84(s，3H)。 
b)4-氯-1-(4-三氟甲基-苯基氨基)-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯 
根据实施例18步骤c)所采用的还原条件，由4-氟-1-[(4-三氟甲基-苯亚甲基)-氨基]-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯制备而成。1H NMR(CDCl3，δin ppm)：7.58(d，2H，J＝8Hz)，7.39(d，2H，J＝8Hz)，6.73(s，2H)，7.6-5.4(非常宽峰，1H)，4.14(s，2H)，3.81(s，3H)。 
c)4-氯-1-[(2-甲氧基羰基-乙酰)-(4-三氟甲基-苄基)-氨基]-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯 
根据实施例2步骤f)所采用的酰化条件，由4-氯-1-(4-三氟甲基-苄 基氨基)-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯和氯甲酰乙酸甲酯(1.5eq.)制备而成。1H NMR(CDCl3，δin ppm)：7.56(d，2H，J＝8.0Hz)，7.30(d，2H，J＝8.0Hz)，6.84(d，1H，J＝2.2Hz)，6.52(d，2H，J＝2.2Hz)，5.31(d，1H，J＝14.6Hz)，4.48(d，1H，J＝15.0Hz)，3.73(s，3H)，3.72(s，3H)，3.20(dd，3H，J＝14.6Hz，16.2Hz)。 
d)6-氯-4-羟基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸甲酯 
根据实施例2步骤g)所采用的环化条件，由4-氯-1-[(2-甲氧基羰基-乙酰)-(4-三氟甲基-苄基)-氨基]-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯制备而成。1H NMR(CDCl3，δin ppm)：14.09(s，1H)，7.61(d，2H，J＝8.0Hz)，7.40(d，2H，J＝8.0Hz)，6.93(d，1H，J＝2.2Hz)，6.86(d，1H，J＝2.2Hz)，5.50(s，2H)，4.02(s，3H)。 
e){[6-氯-4-羟基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-乙酸 
根据实施例1步骤d)所采用的甘氨酸解条件，由6-氯-4-羟基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸甲酯(1.0eq.)和甘氨酸钠(15eq.)制备而成。ESI(m/z)：444(M+H)+。 
实施例23 
2-(S)-{[6-氯-4-羟基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-丙酸 
根据实施例19步骤a)所采用的反应条件，由6-氯-4-羟基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸甲酯，L-丙氨酸和NaOMe制备而成。ESI(m/z)：458(M+H)+。 
实施例24 
2-(S)-{[4-羟基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-丙酸 
根据实施例19步骤a)所采用的反应条件，由4-羟基-2-氧代-1-(4- 三氟甲基-苄基)-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸甲酯，L-丙氨酸和NaOMe制备而成。ESI(m/z)：424(M+H)+。 
实施例25 
2-(S)-{[4-羟基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-丁酸 
根据实施例19步骤a)所采用的反应条件，由4-羟基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸甲酯，L-2-氨基丁酸和甲醇钠制备而成。ESI(m/z)：438(M+H)+。 
实施例26 
{[6-氯-4-羟基-2-氧代-1-(4-氟-苄基)-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-乙酸 
a)4-氯-1-[(4-氟-苯亚甲基)-氨基]-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯 
根据实施例18步骤b)所采用的亚胺形成条件，由1-氨基-4-氯-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯和4-氟苯甲醛在回流甲醇中12小时制备而成。ESI(m/z)：281(M+H)+。 
b)4-氯-1-(4-氟-苄基氨基)-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯 
根据实施例18步骤c)所采用的还原条件，由4-氯-1-[(4-氟-苯亚甲基)-氨基]-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯制备而成。ESI(m/z)：283(M+H)+。 
c)4-氯-1-[(2-甲氧基羰基-乙酰)-(4-氟-苄基)-氨基]-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯 
根据实施例2步骤f)所采用的酰化条件，由4-氯-1-(4-氟-苄基氨基)-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯和氯甲酰乙酸甲酯(1.5eq.)制备而成。ESI(m/z)：383(M+H)+。 
d)6-氯-4-羟基-2-氧代-1-(4-氟-苄基)-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸甲酯 
根据实施例2步骤g)所采用的环化条件，由4-氟-1-[(2-甲氧基羰基-乙酰)-(4-氟-苄基)-氨基]-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯制备而成。ESI(m/z)： 351(M+H)+。 
e){[6-氯-4-羟基-2-氧代-1-(4-氟-苄基)-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-乙酸 
根据实施例1步骤d)所采用的甘氨酸解条件，由6-氯-4-羟基-2-氧代-1-(4-氟-苄基)-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸甲酯(1.0eq.)和甘氨酸钠(15eq.)制备而成。ESI(m/z)：394(M+H)+。 
实施例27 
2-(S)-{[6-氯-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-丙酸 
根据实施例19步骤a)所才采用的反应条件，由6-氯-4-羟基-2-氧代-1-(4-氟-苄基)-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸甲酯，L-丙氨酸和甲醇钠制备而成。ESI(m/z)：408(M+H)+。 
实施例28 
{[6-氯-1-(4-氯-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-乙酸 
a)4-氯-1-[(4-氯-苯亚甲基)-氨基]-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯 
根据实施例18步骤b)所采用的亚胺形成条件，由1-氨基-4-氯-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯和4-氯苯甲醛在甲醇中回流12小时制备而成。1H NMR(CDCl3，δin ppm)：8.35(s，1H)，7.78(d，2H，J＝7.6Hz)，7.42(d，2H，J＝7.6Hz)，7.19(d，1H，J＝2.2Hz)，6.89(d，1H，J＝2.2Hz)，3.83(s，3H). 
b)4-氯-1-(4-氯-苯基氨基)-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯 
根据实施例18步骤c)所采用的还原条件，由4-氯-1-[(4-氯-苯亚甲基)-氨基]-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯制备而成。ESI(m/z)：299(M+H)+。 
c)4-氯-1-[(2-甲氧基羰基-乙酰)-(4-氯-苄基)-氨基]-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯 
根据实施例2步骤f)所采用的酰化条件，由4-氯-1-(4-氯-苄基氨 基)-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯和氯甲酰乙酸甲酯(1.5eq.)制备而成。1H NMR(CDCl3，δin ppm)：7.26(d，2H，J＝8.2Hz)，7.08(d，2H，J＝8.8Hz)，6.83(d，1H，J＝2.2Hz)，6.47(d，1H，J＝1.8Hz)，5.27(d，1H，J＝14.6Hz)，4.27(d，1H，J＝14.6Hz)，3.75(s，3H)，3.69(s，3H)，3.18(m，2H)。 
d)6-氯-4-羟基-2-氧代-1-(4-氯-苄基)-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸甲酯 
根据实施例2步骤g)所采用的环化条件，由4-氯-1-[(2-甲氧基羰基-乙酰)-(4-氯-苄基)-氨基]-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯制备而成。1H NMR(CDCl3，δin ppm)：14.1(s，1H)，7.32(d，2H，J＝8.4Hz)，7.22(d，2H，J＝8.4Hz)，6.95(d，1H，J＝1.8Hz)，6.85(d，1H，J＝2.2Hz)，5.41(s，2H)，4.02(s，3H)。 
e){[6-氯-4-羟基-2-氧代-1-(4-氯-苄基)-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-乙酸 
根据实施例1步骤d)所采用的甘氨酸解条件，由6-氯-4-羟基-2-氧代-1-(4-氯-苄基)-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸甲酯(1.0eq.)和甘氨酸钠(15eq.)制备而成。ESI(m/z)：410(M+H)+。 
实施例29 
2-(S)-{[6-氯-1-(4-氯-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-丙酸 
根据实施例19步骤a)所采用的反应条件，由6-氯-4-羟基-2-氧代-1-(4-氯-苄基)-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸甲酯，L-丙氨酸和甲醇钠制备而成。ESI(m/z)：424(M+H)+。 
实施例30 
2-(S)-{[6-氯-1-(4-氯-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-丁酸 
根据实施例19步骤a)所采用的反应条件，由6-氯-4-羟基-2-氧代-1-(4-氯-苄基)-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸甲酯，2-L-氨基丁酸和 甲醇钠制备而成。ESI(m/z)：438(M+H)+。 
实施例31 
{[6-氯-1-(4-甲氧基-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-乙酸 
a)4-氯-1-[(4-甲氧基-苯亚甲基)-氨基]-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯 
根据实施例18步骤b)所采用的亚胺形成条件，由1-氨基-4-氯-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯和4-甲氧基苯甲醛在甲醇中回流12小时制备而成。 1H NMR(CDCl3，δin ppm)：8.33(s，1H)，7.78(d，2H，J＝8.8Hz)，7.13(d，1H，J＝2.2Hz)，6.96(d，2H，J＝8.8Hz)，6.87(d，1H，J＝1.8Hz)，3.87(s，3H)，3.82(s，3H)。 
b)4-氯-1-(4-甲氧基-苄基氨基)-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯 
根据实施例18步骤c)所采用的还原条件，由4-氯-1-[(4-甲氧基-苯亚甲基)-氨基]-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯制备而成。1H NMR(CDCl3，δinppm)：7.18(d，2H，J＝8.4Hz)，6.84(d，2H，J＝8.2Hz)，6.73(s，2H)，4.02(s，3H)，3.82(s，3H)，3.80(s，3H)。 
c)4-氯-1-[(2-甲氧基羰基-乙酰)-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯 
根据实施例2步骤f)所采用的酰化条件，由4-氯-1-(4-甲氧基-苄基氨基)-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯和氯甲酰乙酸甲酯(1.5eq.)制备而成。ESI(m/z)：395(M+H)+。 
d)6-氯-4-羟基-2-氧代-1-(4-甲氧基-苄基)-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸甲酯 
根据实施例2步骤g)所采用的酰化条件，由4-氯-1-[(2-甲氧基羰基-乙酰)-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯制备而成。1H NMR(CDCl3，δin ppm)：14.0(s，1H)，7.22(d，2H，J＝8.4Hz)，7.04(d，1H，J＝1.8Hz)，6.89-6.81(m，3H)，5.39(s，2H)，4.02(s，3H)，3.79(s，3H)。 
e){[6-氯-4-羟基-2-氧代-1-(4-甲氧基-苄基)-1，2-二氢-吡咯[1，2-b] 哒嗪-3-羰基]-氨基}-乙酸 
根据实施例1步骤d)所采用的甘氨酸解条件，由6-氯-4-羟基-2-氧代-1-(4-甲氧基-苄基)-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸甲酯(1.0eq.)和甘氨酸钠(15eq.)制备而成。ESI(m/z)：406(M+H)+。 
实施例32 
2-(S)-{[6-氯-1-(4-甲氧基-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-丙酸 
根据实施例2步骤g)所采用的环化条件，由6-氯-4-羟基-2-氧代-1-(4-甲氧基-苄基)-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸甲酯，L-丙氨酸和甲醇钠制备而成。ESI(m/z)：420(M+H)+。 
实施例33 
2-(S)-{[6-氯-1-(4-甲氧基-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-丁酸 
根据实施例19步骤a)所采用的反应条件，由6-氯-4-羟基-2-氧代-1-(4-甲氧基-苄基)-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸甲酯，2-L-氨基丁酸和甲醇钠制备而成。ESI(m/z)：434(M+H)+。 
实施例34 
2-(S)-{[6-氯-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-丁酸 
根据实施例19步骤a)所采用的反应条件，由6-氯-4-羟基-2-氧代-1-(4-氟-苄基)-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸甲酯，2-L-氨基丁酸和甲醇钠制备而成。ESI(m/z)：422(M+H)+。 
实施例35 
2-(S)-[(1-联苯-4-基甲基-6-氯-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基)-氨基]-丙酸 
a)1-[(联苯-4-基亚甲基)-氨基]-4-氯-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯 
根据实施例18步骤b)所采用的亚胺形成条件，由1-氨基-4-氯-1氢 -吡咯-2-羧酸甲酯和4-苯基苯甲醛在甲醇中回流12小时制备而成。1H NMR(CDCl3，δin ppm)：8.43(s，1H)，7.91(d，2H，J＝8.4Hz)，7.68(d，2H，J＝8.4Hz)，7.66-7.16(m，5H)，7.20(d，1H，J＝2.2Hz)，6.90(d，1H，J＝1.8Hz)，3.84(s，3H)。 
b)1-[(联苯-4-基甲基)-氨基]-4-氯-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯 
根据实施例18步骤c)所采用的还原条件，由1-[(联苯-4-基亚甲基)-氨基]-4-氯-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯制备而成。1H NMR(CDCl3，δinppm)：7.6-7.2(m，9H)，6.75(m，2H)，6.6(非常宽峰，1H)，4.12(s，2H)，3.82(s，3H)。 
c)1-[联苯-4-基甲基-(2-甲氧基羰基-乙酰)-氨基]-4-氯-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯 
根据实施例2步骤f)所采用的酰化条件，由1-[(联苯-4-基甲基)-氨基]-4-氯-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯和氯甲酰乙酸甲酯(1.5eq.)制备而成。ESI(m/z)：441(M+H)+。 
d)1-联苯-4-基-甲基-6-氯-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸甲酯 
根据实施例2步骤g)所采用的环化条件，由1-[联苯-4-基甲基-(2-甲氧基羰基-乙酰)-氨基]-4-氯-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯制备而成。ESI(m/z)：409(M+H)+。 
e)2-(S)-[(1-联苯-4-基甲基-6-氯-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基)-氨基]-丙酸 
根据实施例19步骤a)所采用的反应条件，由1-联苯-4-基甲基-6-氯-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸甲酯，L-丙氨酸和甲醇钠制备而成。ESI(m/z)：466(M+H)+。 
实施例36 
2-(R)-{[6-氯-1-(4-苯基-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-丙酸 
a)2-(R)-{[6-氯-1-(4-苯基-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-丙酸 
根据实施例19步骤a)所采用的反应条件，由6-氯-4-羟基-2-氧代-1-(4-苯基-苄基)-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸甲酯，D-丙氨酸和甲醇钠制备而成。ESI(m/z)：466(M+H)+。 
实施例37 
{[4-羟基-2-氧代-6-苯基-1-(4-三氟甲基-苄基)-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-乙酸 
a)1-氨基-4-溴-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯 
根据实施例18步骤a)所采用的N-氨基化条件，由4-溴-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯(根据文献制备：J.Chem.Soc.Perk I，1997，1443-1448)制备而成。1H NMR(CDCl3，δin ppm)：6.94(d，1H，J＝2.2Hz)，6.80(d，1H，J＝2.2Hz)，6.7-4.0(非常宽峰，2H)，3.82(s，3H)。 
b)4-溴-1-[(4-三氟甲基-苯亚甲基)-氨基]-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯 
根据实施例18步骤b)所采用的亚胺形成条件，由1-氨基-4-溴-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯和4-三氟甲基苯甲醛制备而成。1H NMR(CDCl3，δin ppm)：8.44(s，1H)，7.96(d，2H，J＝7.8Hz)，7.70(d，2H，J＝7.8Hz)，7.27(d，1H，J＝1.8Hz)，6.99(d，1H，J＝1.6Hz)，3.85(s，3H)。 
c)4-溴-1-(4-三氟甲基-苯基氨基)-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯 
根据实施例18步骤c)所采用的还原条件，由4-溴-1-[(4-三氟甲基-苯亚甲基)-氨基]-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯制备而成。ESI(m/z)：377(M+H)+。 
d)4-溴-1-[(2-甲氧基羰基-乙酰)-(4-三氟甲基-苄基)-氨基]-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯 
根据实施例2步骤f)所采用的酰化条件，由4-溴-1-(4-三氟甲基-苯基氨基)-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯(1.0eq.)和氯甲酰乙酸甲酯(1.5eq.)制备而成。ESI(m/z)：477(M+H)+。 
e)6-溴-4-羟基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸甲酯 
根据实施例2步骤g)所采用的环化条件，由4-溴-1-[(2-甲氧基羰基-乙酰)-(4-三氟甲基-苄基)-氨基]-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯制备而成。1H NMR(CDCl3，δin ppm)：14.1(s，1H)，7.61(d，2H，J＝8.0Hz)，7.40(d，2H，J＝8.0Hz)，6.95(m，2H)，5.50(s，2H)，4.02(s，3H)。 
f)4-羟基-2-氧代-6-苯基-1-(4-三氟甲基-苄基)-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸甲酯 
DMA(10mL)中含6-溴-4-羟基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸甲酯(446mg)，苯硼酸(366mg)，PEPPSI-IPr(34mg；Total Synthesis Ltd./Sigma-Aldrich)和碳酸钠溶液(1.0mL，2M溶于水中)的混合物120℃加热5小时；冷却混合物，用乙酸乙酯稀释，分别用水、稀释的盐酸溶液和饱和的氯化钠溶液冲洗；然后有机相用硫酸钠干燥，过滤浓缩，残渣经柱纯化得到所要的产物(59mg)。ESI(m/z)：443(M+H)+。 
g){[4-羟基-2-氧代-6-苯基-1-(4-三氟甲基-苄基)-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-乙酸 
根据实施例1步骤d)所采用的甘氨酸解条件，由4-羟基-2-氧代-6-苯基-1-(4-三氟甲基-苄基)-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸甲酯(1.0eq.)和甘氨酸钠(5eq.)制备而成。ESI(m/z)：486(M+H)+。 
实施例38 
[(6-氯-4-羟基-2-氧代-1-吡啶-3-基甲基-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基)-氨基]-乙酸 
a)4-氯-1-[(吡啶-3-基亚甲基)-氨基]-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯 
根据实施例18步骤b)所采用的亚胺形成条件，由1-氨基-4-氯-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯和吡啶-3-甲醛在甲醇中回流12小时制备而成。1H NMR(CDCl3，δin ppm)：8.43(s，1H)，8.29-8.13(m，2H)，7.51-7.43(m， 2H)，7.23(d，1H，J＝1.8Hz)，6.91(d，1H，J＝1.8Hz)，3.84(s，3H)。 
b)4-氯-1-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-1氢-吡啶-2-羧酸甲酯 
根据实施例18步骤c)所采用的还原条件，由4-氯-1-[(吡啶-3-基亚甲基)-氨基]-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯制备而成。1H NMR(CDCl3，δinppm)：8.56-8.49(m，2H)，7.61-7.56(m，1H)，7.28-7.22(m，1H)，6.74(d，1H，J＝2.2Hz)，6.70(d，1H，J＝2.2Hz)，6.59(t，1H，J＝5.5Hz)，4.11(d，2H，J＝5.4Hz)，3.83(s，3H)。 
c)4-氯-1-[(2-甲氧基羰基-乙酰)-吡啶-3-基甲基-氨基]-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯 
根据实施例2步骤f)所采用的酰化条件，由4-氯-1-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯和氯甲酰乙酸甲酯(1.5eq.)制备而成。 1H NMR(CDCl3，δin ppm)：8.55(dd，1H，J＝1.8Hz，4.8Hz)，8.34(1H，J＝2.2Hz)，7.57(m，1H)，6.84(d，1H，J＝2.2Hz)，6.50(d，1.8Hz)，5.29(d，1H，J＝14.6Hz)，4.45(d，J＝14.6Hz)，3.76(s，3H)，3.69(s，3H)，3.19(m，2H)。 
d)6-氯-4-羟基-2-氧代-1-吡啶-3-基甲基-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸甲酯 
根据实施例2步骤g)所采用的环化条件，由4-氯-1-[(2-甲氧基羰基-乙酰)-吡啶-3-基甲基-氨基]-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯制备而成。ESI(m/z)：334(M+H)+。 
e)[(6-氯-4-羟基-2-氧代-1-吡啶-3-基甲基-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基)-氨基]-乙酸 
根据实施例1所采用的甘氨酸解条件，由6-氯-4-羟基-2-氧代-1-吡啶-3-基甲基-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸甲酯(1.0eq.)和甘氨酸钠(5eq.)制备而成。ESI(m/z)：377(M+H)+。 
实施例39 
2-(S)-[(6-氯-4-羟基-2-氧代-1-吡啶-3-基甲基-1，2-二氢-吡咯[1，2-b] 哒嗪-3-羰基)-氨基]-丙酸 
根据实施例19步骤a)采用的反应条件，由6-氯-4-羟基-2-氧代-1-吡啶-3-基甲基-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸甲酯，L-丙氨酸和甲醇钠制备而成。ESI(m/z)：391(M+H)+。 
实施例40 
[(6-氯-4-羟基-2-氧代-1-吡啶-2-基甲基-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基)-氨基]-乙酸 
a)4-氯-1-[(吡啶-2-基亚甲基)-氨基]-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯 
根据实施例18步骤b)所采用的亚胺形成条件，由1-氨基-4-氯-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯和吡啶-2-甲醛在甲醇中回流12小时制备而成。1H NMR(CDCl3，δin ppm)：8.67(dt，1H，J＝1.3Hz，5.0Hz)，8.48(s，1H)，8.21(dt，1H，J＝1.1Hz，8.4Hz)，7.79(td，1H，J＝1.8Hz，7.8Hz)，7.36(m，1H，J＝1.0Hz，5.0Hz，7.6Hz)，7.30(d，1H，J＝2.2Hz)，6.91(d，1H，J＝1.8Hz)，3.86(s，3H)。 
b)4-氯1-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯 
根据实施例18步骤c)所采用的还原条件，由4-氯-1-[(吡啶-2-基亚甲基)-氨基]-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯制备而成。1H NMR(CDCl3，δinppm)：8.60(m，1H)，7.67(m，1H)，7.28-7.18(m，2H)，6.92-6.84(m，1H)，6.79(d，1H，J＝2.2Hz)，6.74(d，1H，J＝2.2Hz)，4.27(d，2H，J＝4.8Hz)，3.83(s，3H)。 
c)4-氯-1-[(2-甲氧基羰基-乙酰)-吡啶-2-基甲基-氨基]-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯 
根据实施例2步骤f)所采用的酰化条件，由4-氯-1-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯和氯甲酰乙酸甲酯(1.5eq.)制备而成。 1H NMR(CDCl3，δin ppm)：8.5(m，1H)，7.68(m，1H)，7.39(m，1H)，721(m，1H)，6.85(d，1H，J＝1.6Hz)，6.80(d，1H，J＝1.6Hz)，5.48(d，1H，J＝15.4Hz)，4.46(d，1H，J＝15.4Hz)，3.79(s，3H)，3.69(s，3H)，3.19(s， 2H)。 
d)6-氯-4-羟基-2-氧代-1-吡啶-2-基甲基-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸甲酯 
根据实施例2步骤g)所采用的环化条件，由4-氯-1-[(2-甲氧基羰基甲氧基羰基-乙酰)-吡啶-2-基甲基-氨基]-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯制备而成。1H NMR(CDCl3，δin ppm)：14.0(s，1H)，8.57(m，1H)，7.67(dt，1H，J＝1.8Hz，7.4Hz)，7.53(d，1H，J＝1.6Hz)，7.39(d，1H，J＝8.0Hz)，7.24(m，1H)，6.84(d，1H，J＝1.8Hz)，5.53(s，2H)，4.02(s，3H)。 
e)[(6-氯-4-羟基-2-氧代-1-吡啶-2-基甲基-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基)-氨基]-乙酸 
根据实施例1步骤d)所采用的甘氨酸解条件，由6-氯-4-羟基-2-氧代-1-吡啶-2-基甲基-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸甲酯(1.0eq.)与甘氨酸钠(5eq.)制备而成。ESI(m/z)：377(M+H)+。 
实施例41 
2-(S)-[(6-氯-4-羟基-2-氧代-1-吡啶-2-基甲基-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基)-氨基]-丙酸 
根据实施例19步骤a)所采用的反应条件，由6-氯-4-羟基-2-氧代-1-吡啶-2-基甲基-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸甲酯，L-丙氨酸和甲醇钠制备而成。ESI(m/z)：391(M+H)+。 
实施例42 
{[6，7-二氯-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-乙酸 
a)4，5-二氯-1-(1，3-双氧代-1，3-二氢-异吲哚基-2-基)-1i-吡咯-2-羧酸甲酯 
DMF(100mL)中含有1-(1，3-双氧代-1，3-二氢-异吲哚基-2-基)-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯(4.43g，根据文献制备：J.Org.Chem.，1997，62，2894-2906)和NCS(4.58g)的混合物在50到60℃(油浴温度)加热6小 时。然后冷却反应，DMF被旋转蒸发，残基溶解在乙酸乙酯中，然后分别用稀释的碳酸氢钠溶液、水和饱和的氯化钠溶液冲洗，然后用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后的粗产物(5.44g)，纯度足以在下一步中使用。1H NMR(CDCl3，δin ppm)：8.1-7.8(m，4H)，7.04(s，1H)，3.70(s，3H)。 
b)1-氨基-4，5-二氯-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯 
乙醇中含4，5-二氯-1-(1，3-双氧代-1，3-二氢-异吲哚基-2-基)-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯(5.44g)和水合肼(1.57mL)的混合物搅拌过夜，这段时间后TLC表明已完全转化；然后过滤掉固体，浓缩滤液，加入乙酸乙酯和水；用饱和的氯化钠溶液冲洗乙酸乙酯相，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后，粗产物经柱纯化(乙酸乙酯/己烷)得到所要的产物(2.21g)。ESI(m/z)：209(M+H)+。 
c)4，5-二氯-1-[(4-氟-苯亚甲基)-氨基]-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯 
根据实施例18步骤b)所采用的亚胺形成条件，由1-氨基-4，5-二氯-1氢-吡咯-2-羧酸甲基和4-氟苯甲醛在甲醇中回流12小时制备而成。 1H NMR(CDCl3，δin ppm)：8.44(s，1H)，7.89(m，2H)，7.17(m，2H)，6.97(s，1H)，3.77(s，3H)。 
d)4，5-二氯-1-(4-氟-苄基氨基)-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯 
根据实施例18步骤c)所采用的还原条件，由4，5-二氯-1-[(4-氟-苯亚甲基)-氨基]-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯制备而成。1H NMR(CDCl3，δinppm)：7.31(dd，2H，J＝5.2Hz，8.8Hz)，7.01(t，J＝8.6Hz)，6.80(s，1H)，6.46(t，1H)，4.05(d，2H，J＝6.6Hz)，3.83(s，3H)。 
e)4，5-二氯-1-[(4-氟-苄基)-(2-甲氧基羰基-乙酰)-氨基]-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯 
根据实施例2步骤f)所采用的酰化条件，由4，5-二氯-1-(4-氟-苄基氨基)-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯和氯甲酰乙酸甲酯(1.5eq.)制备而成。1H NMR(CDCl3，δin ppm)：7.1-6.8(m，5H)，4.88(d，1H，J＝14.6Hz)，4.75 (d，1H，J＝14.0Hz)，3.72(s，3H)，3.67(s，3H)，3.17(dd，2H)。 
f)6，7-二氯-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸甲酯 
根据实施例2步骤g)所采用的环化条件，由4，5-二氯-1-[(4-氟-苄基)-(2-甲氧基羰基-乙酰)-氨基]-1氢-吡咯-2-羧酸甲酯制备而成。ESI(m/z)：385(M+H)+。 
g){[6，7-二氯-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-乙酸 
根据实施例1步骤d)所采用的甘氨酸解条件，由6，7-二氯-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-吡咯[1，2-b]哒嗪-3-羧酸甲酯(1.0eq.)和甘氨酸钠(5eq.)制备而成。ESI(m/z)：428(M+H)+。 
实施例43 
{[4-(4-氟-苄基)-1-羟基-3-氧代-6-三氟甲基-3，4-二氢-4，4a-二氮基-芴-2-羰基]-氨基}-乙酸 
a)1-氨基-6-三氟甲基-1氢-吲哚-2-羧酸乙酯 
根据实施例18步骤a)所采用的条件，由6-三氟甲基-1氢-吲哚-2-羧酸乙酯(根据文献制备：Bornstein J.等人；Journal of the American Chemical Society 1957，79，1745-1747)制备而成。ESI(m/z)：273.19(M+H)+。 
b)1-(4-氟-苄基氨基)-6-三氟甲基-1氢-吲哚-2-羧酸乙酯 
乙醇(20mL)中含有1-氨基-6-三氟甲基-1氢-吲哚-2-羧酸乙酯(2.0g，7.36mmol)和4-氟苯甲醛(14.72mmol)的混合物回流18小时制备而成。冷却反应混合物至0℃，用己烷稀释(20mL)。收集固体，用己 烷冲洗，真空干燥得到亚胺中间产物1.76g(4.66mmol)。所述中间产物溶解在25mL乙醇/THF(1/1)，然后加入硼氢化钠(194mg，5.12mmol)。产生的混合物回流4小时，冷却至室温，加入1N盐酸溶液(10mL)终止反应。然后加入饱和的碳酸氢钠溶液调至碱性(pH＝8-9)，加入更多水使混合物分为两相。用盐水洗有机层，用硫酸镁干燥，然后过滤浓缩。粗产物经硅胶色谱(50％-100％DCM/己烷)纯化得到标题中的白色固体化合物(0.9g)。ESI(m/z)：381.18(M+H)+。 
c)1-[(2-乙氧基羰基-乙酰)-(4-氟-苄基)-氨基]-6-三氟甲基-1氢-吲哚-2-羧酸乙酯 
在二恶烷中含有1-(4-氟-苄基氨基)-6-三氟甲基-1氢-吲哚-2-羧酸乙酯(240mg，0.63mmol)和氯甲酰乙酸乙酯(105mg，0.69mmol)的混合物在100℃油浴中加热30分钟，然后浓缩。粗产物经硅胶色谱纯化(5％-50％乙酸乙酯/DCM)得到题目中的化合物162mg。ESI(m/z)：495.24(M+H)+。 
d)4-(4-氟-苄基)-1-羟基-3-氧代-6-三氟甲基-3，4-二氢-4，4a-二氮基-芴-2-羧酸甲酯 
在0.5N甲醇钠/甲醇溶液(2.5mL，1.25mmol)中含有1-[(2-乙氧基羰基-乙酰)-(4-氟-苄基)-氨基]-6-三氟甲基-1氢-吲哚-2-羧酸乙酯(160mg，0.32mmol)的混合物回流过夜。冷却后，浓缩混合物，残基溶解于水中(80mL)，用1N盐酸溶液酸化至pH＝3-4，用乙酸乙酯萃取(2次)。用盐水冲洗结合的有机层，用硫酸镁干燥，过滤浓缩。粗产物经硅胶色谱(50％-100％乙酸乙酯/DCN，之后2％-10％甲醇/DCM)纯化得到题目中的化合物31mg。ESI(m/z)：435.14(M+H)+。 
e){[4-(4-氟-苄基)-1-羟基-3-氧代-6-三氟甲基-3，4-二氢-4，4a-二氮基-芴-2-羰基]-氨基}-乙酸 
在2-甲氧基乙醇(3.3mL)中含有4-(4-氟-苄基)-1-羟基-3-氧代-6- 三氟甲基-3，4-二氢-4，4a-二氮基-芴-2-羧酸甲酯(100mg，0.23mmol)和甘氨酸钠(224mg，2.3mmol)的混合物在150℃微波加热1小时，然后浓缩。残基溶解于水中(80mL)，用1N盐酸溶液酸化至pH＝3-4。收集沉淀，用水冲洗。然后固体溶解于乙酸乙酯中，用硫酸镁干燥，过滤浓缩。粗产物在甲醇(3mL)中磨碎并收集固体，在真空中干燥得到标题中的化合物产物62mg。ESI(m/z)：476.01(M-H)。 
实施例44 
2-(S)-{[4-(4-氟-苄基)-1-羟基-3-氧代-6-三氟甲基-3，4-二氢-4，4a-二氮基-芴-2-羰基]-氨基}-丙酸 
a)2-(S)-{[4-(4-氟-苄基)-1-羟基-3-氧代-6-三氟甲基-3，4-二氢-4，4a-二氮基-芴-2-羰基]-氨基}-丙酸 
在甲氧基乙醇(99mg，1.84mmol)中含有4-(4-氟-苄基)-1-羟基-3-氧代-6-三氟甲基-3，4-二氢-4，4a-二氮基-芴-2-羧酸甲酯(化合物43d)(100mg，0.23mmol)，L-丙氨酸(205mg，2.3mmol)和甲醇钠(99mg，1.84mmol)的混合物在150℃微波2小时，然后浓缩。残基溶剂在中水(80mL)，用1N盐酸溶液酸化至pH＝3-4，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗有机层，用硫酸镁干燥，过滤纯化。粗产物经硅胶色谱(15％-70％乙酸乙酯(含0.075％乙酸)/己烷(含0.1％乙酸))纯化，得到题目中的化合物34mg。ESI(m/z)：490.03(M-H)-。 

Claims (24)

1.一种由化学式I表示的化合物：
其中：
q是0,1,2或3；
R1为羟基；
R2为氢；
R3选自以下群组：氢、甲基及乙基；
R4选自以下群组：氢、甲基及乙基；
每一个R5独立地选自以下群组：卤素、取代的甲基及苯基；或其中任何两个相邻的R5基团与其所连接的碳原子一起结合形成苯基、卤素取代的苯基或是三氟甲基取代的苯基；
R9选自以下群组：氢、萘-2-基甲基丁基、己基、苄基、2-氟-苄基、3-氟-苄基、4-氟-苄基、2,4-二氟苄基、2-氯-苄基、3-氯-苄基、4-氯-苄基、4-甲氧基-苄基、2-三氟甲基-苄基、3-三氟甲基-苄基、4-三氟甲基-苄基、吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基及联苯-4基甲基；
R10是OH；
或者其医药上可接受的盐、单一立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体。
2.一种由化学式III表示的化合物：
其中：
R2为氢；
R3选自以下群组：氢、甲基及乙基；
R4选自以下群组：氢、甲基及乙基；
R6为氢；
R14、R15、R16及R17独立地选自以下群组：氢、卤素及三氟甲基；
R9选自以下群组：氢、萘-2-基甲基、丁基、己基、苄基、2-氟-苄基、3-氟-苄基、4-氟-苄基、2,4-二氟苄基、2-氯-苄基、3-氯-苄基、4-氯-苄基、4-甲氧基-苄基、2-三氟甲基-苄基、3-三氟甲基-苄基、4-三氟甲基-苄基、吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基及联苯-4基甲基；
R10是OH；
或其医药上可接受的盐、单一立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体。
3.权利要求1所述的化合物，其中q是1。
4.权利要求1所述的化合物，其中R2和R3都是氢。
5.权利要求1所述的化合物，其中R2和R3和R4都是氢。
6.权利要求1所述的化合物，其中每一个R5是卤素。
7.权利要求1所述的化合物，其中每一个R5是氯、氟、三氟甲基或苯基。
8.权利要求1所述的化合物，其中R9是氢。
9.权利要求1所述的化合物，其中，
R2和R3都是氢；及
每一个R5独立地选自以下群组:卤素、取代的甲基及苯基。
10.权利要求1所述的化合物，其中，
q是1；
R2和R3都是氢；及
R5选自以下群组:卤素、取代的甲基及苯基。
11.权利要求1所述的化合物，其中，
q是0；
R2和R3是氢；
R4选自以下群组:氢、甲基和乙基；及
R9选自以下群组:氢、萘-2-基甲基、丁基、己基、苄基、2-氟-苄基、3-氟-苄基、4-氟-苄基、2,4-二氟苄基、2-氯-苄基、3-氯-苄基、4-氯-苄基、4-甲氧基-苄基、2-三氟甲基-苄基、3-三氟甲基-苄基、4-三氟甲基-苄基、吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基及联苯-4基甲基。
12.一种选自以下群组的化合物:[(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢-吡咯[1,2-b]哒嗪-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-苄基-5,6,7-三氯-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢-吡咯[1,2-b]哒嗪-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢-吡咯[1,2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}乙酸；[(4-羟基-2-氧代-1,2-二氢-吡咯[1,2-b]哒嗪-3-羰基)-氨基]乙酸；{[1-(2-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢-吡咯[1,2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}乙酸；{[1-(2,4-二氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢-吡咯[1,2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-(2-氯-苄基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢-吡咯[1,2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-(3-氯-苄基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢-吡咯[1,2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}乙酸；[(4-羟基-1-萘-2-基甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡咯[1,2-b]哒嗪-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[4-羟基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-1,2-二氢-吡咯[1,2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-(4-氯-苄基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢-吡咯[1,2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}乙酸；{[4-羟基-1-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代-1,2-二氢-吡咯[1,2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苄基)-1,2-二氢-吡咯[1,2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}乙酸；{[1-(3-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢-吡咯[1,2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}乙酸；{[1-(2,6-二氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢-吡咯[1,2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-2-氧代-1-(2-三氟甲基-苄基)-1,2-二氢-吡咯[1,2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}乙酸；[(1-丁基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢-吡咯[1,2-b]哒嗪-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[4-(4-氟-苄基)-1-羟基-3-氧代-3,4-二氢-4,4a-二氮基-芴-2-羰基]-氨基}乙酸；2-(S)-{[4-(4-氟-苄基)-1-羟基-3-氧代-3,4-二氢-4,4a-二氮基-芴-2-羰基]-氨基}-丙酸；[(1-己基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢-吡咯[1,2-b]哒嗪-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[7-氟-4-(4-氟-苄基)-1-羟基-3-氧代-3,4-二氢-4,4a-二氮基-芴-2-羰基]-氨基}乙酸；{[6-氯-4-羟基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-1,2-二氢-吡咯[1,2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}乙酸；2-(S)-{[6-氯-4-羟基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-1,2-二氢-吡咯[1,2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-丙酸；2-(S)-{[4-羟基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-1,2-二氢-吡咯[1,2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-丙酸；2-(S)-{[4-羟基-2-氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-1,2-二氢-吡咯[1,2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-丁酸；{[6-氯-4-羟基-2-氧代-1-(4-氟-苄基)-1,2-二氢-吡咯[1,2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}乙酸；2-(S)-{[6-氯-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢-吡咯[1,2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}丙酸；{[6-氯-1-(4-氯-苄基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢-吡咯[1,2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}乙酸；2-(S)-{[6-氯-1-(4-氯-苄基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢-吡咯[1,2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-丙酸；2-(S)-{[6-氯-1-(4-氯-苄基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢-吡咯[1,2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-丁酸；{[6-氯-1-(4-甲氧基-苄基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢-吡咯[1,2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-乙酸；2-(S)-{[6-氯-1-(4-甲氧基-苄基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢-吡咯[1,2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-丙酸；2-(S)-{[6-氯-1-(4-甲氧基-苄基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢-吡咯[1,2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-丁酸；2-(S)-{[6-氯-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢-吡咯[1,2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-丁酸；2-(S)-[(1-联苯-4-基甲基-6-氯-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢-吡咯[1,2-b]哒嗪-3-羰基)-氨基]-丙酸；2-(R)-{[6-氯-1-(4-苯基-苄基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢-吡咯[1,2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-丙酸；{[4-羟基-2-氧代-6-苯基-1-(4-三氟甲基-苄基)-1,2-二氢-吡咯[1,2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(6-氯-4-羟基-2-氧代-1-吡啶-3-基甲基-1,2-二氢-吡咯[1,2-b]哒嗪-3-羰基)-氨基]-乙酸；2-(S)-[(6-氯-4-羟基-2-氧代-1-吡啶-3-基甲基-1,2-二氢-吡咯[1,2-b]哒嗪-3-羰基)-氨基]-丙酸；[(6-氯-4-羟基-2-氧代-1-吡啶-2-基甲基-1,2-二氢-吡咯[1,2-b]哒嗪-3-羰基)-氨基]-乙酸；2-(S)-[(6-氯-4-羟基-2-氧代-1-吡啶-2-基甲基-1,2-二氢-吡咯[1,2-b]哒嗪-3-羰基)-氨基]-丙酸；{[6,7-二氯-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢-吡咯[1,2-b]哒嗪-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-(4-氟-苄基)-1-羟基-3-氧代-6-三氟甲基-3,4-二氢-4,4a-二氮基-芴-2-羰基]-氨基}-乙酸；及2-(S)-{[4-(4-氟-苄基)-1-羟基-3-氧代-6-三氟甲基-3,4-二氢-4,4a-二氮基-芴-2-羰基]-氨基}-丙酸；或其医药上可接受的盐、单一立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体。
13.一种医药组合物，其包含一种或更多种权利要求1所述的化合物和一医药学上可接受的赋形剂。
14.权利要求13所述的组合物，其进一步包含至少一种额外治疗试剂，其中所述治疗试剂选自维生素B12、叶酸、硫酸亚铁、重组人红细胞生成素和红细胞生成刺激剂（ESA）。
15.权利要求13所述的组合物在制备用于治疗、预先治疗至少部分由缺氧诱导因子（HIF）介导的症状，或延缓其发病的药物中的用途。
16.权利要求15所述的用途，其中所述的至少部分由HIF介导的症状是与局部缺血或缺氧相关的组织损伤。
17.权利要求16所述的用途，其中所述局部缺血与选自以下群组的事件有关：心肌梗塞、肺栓塞、肠梗塞、缺血性中风、失血性再灌注肾损伤。
18.权利要求16所述的用途，其中所述局部缺血与选自以下群组的事件有关：心源性肝硬化、黄斑部退化、短暂性脑缺血发作、外周动脉疾病、慢性肾功能衰竭及充血性心力衰竭。
19.权利要求13所述的组合物在制备用于治疗、预先治疗贫血，或延缓其发作或发病进程的药物中的用途。
20.权利要求1所述的化合物在制备用于抑制HIF羟化酶活性的药物中的用途。
21.权利要求20所述的用途，其中所述HIF羟化酶是天冬酰胺酰羟化酶
22.权利要求21所述的用途，其中所述天冬酰胺酰羟化酶是HIF抑制因子（FIH）。
23.权利要求20所述的用途，其中所述HIF羟化酶是脯氨酰羟化酶。
24.权利要求23所述的用途，其中所述脯氨酰羟化酶选自:人EGLN1、EGLN2和EGLN3。
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