JP2002527440A - イミダゾ−イソキノリン化合物、その組成物、および使用 - Google Patents

イミダゾ−イソキノリン化合物、その組成物、および使用

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Abstract

(57)【要約】 本発明は以下の構造を有する化合物およびその薬剤学的に許容される塩に関する。 【化１】 式中、Ｃα−ＮβおよびＣ５−Ｃ６結合は、独立して単結合または二重結合であり；Ｒ１は、アルキル、アリール、および複素環基から選択され；Ｒ２〜Ｒ１３は、水素およびその他の置換基から独立して選択される。さらに本発明は、この化合物を含む薬剤学組成物と、この化合物を用いた疾患および障害を治療し予防する方法とに関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、新規なＮ−フェニル−（置換）−メチル−５，６−ジヒドロ−イミ
ダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−アミン化合物、これらを含む薬剤組成物
、および心血管、腫瘍学、感染症および炎症の疾患の分野におけるそれらの治療
的または予防的な使用に関する。
【０００２】 （背景） ある種のイミダゾ−イソキノリン化合物が１９７５年１１月４日に発行された
米国特許第３，９１７，６１０号に記述されている。これらはある種の心血管の
活性を有することが報告されている。そのような化合物の１つが、Ｂｏｒｃｈａ
ｒｄ，Ｆｏｘ， ａｎｄ Ｇｒｅｅｆｆ，“Ｔｈｅ Ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｉｎｏ
ｔｒｏｐｉｃ，Ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ ａｎｄ Ｎａ＋，Ｋ＋−ＡＴＰ
ａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｓｏｑｕｉ
ｎｏｌｉｎｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ，ＢＩＩＡ”，Ａｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．３１２（１９８０），ｐｐ．１８７−１９２
でさらに報告されている。
【０００３】 （発明の概要） 本発明は、以下の構造を有する化合物であって、
【０００４】
【化２】
【０００５】 式中、 （ａ）ＣαおよびＮβ間の結合は、単結合であるか、あるいはＲ２（およびＣα 上のＨ）は不存在の場合は二重結合であり； （ｂ）Ｃ５およびＣ６間の結合は、単結合であるか、あるいはＲ１１およびＲ１
３が不存在である場合は二重結合であり； （ｃ）Ｒ１は、アルキル、アリール、および複素環基から選択され； （ｄ）Ｒ２は、不存在でない場合、水素、アルキル、アルキルアシル、アリール
アシル、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルから選択され； （ｅ）Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素、ハロ、アルキル、アリー
ル、複素環基、ニトロ、シアノ、および非置換またはアルキル置換またはアリー
ル置換または複素環基置換のヒドロキシ、チオ、アミノ、アミド、ホルミル（ア
シル）、カルボキシ、およびカルボキサミドから選択され；またはＲ３およびＲ
４は一緒になって、Ｒ３およびＲ４が結合したフェニルの隣り合った炭素に結合
したアルキレンまたは複素アルキレンであり；Ｒ５は前記（ｅ）において特定さ
れ； （ｆ）Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、各々独立して、水素、ハロ、アルキル、アリ
ール、複素環基、ニトロ、シアノ、および非置換またはアルキル置換またはアリ
ール置換または複素環基置換のヒドロキシ、チオ、アミノ、アミド、スルホンア
ミド、ホルミル（アシル）、カルボキシ、およびカルボキサミドから選択され；
あるいはＲ６およびＲ７は一緒になって、Ｒ６およびＲ７が結合したフェニルの
隣り合った炭素に結合したアルキレンまたは複素アルキレンであり、およびＲ８
は前記（ｆ）において特定され； （ｇ）Ｒ９は、水素、ハロ、アルキル、アリール、複素環基、およびカルボキシ
およびそのアルキル、およびアリールエステル、およびアミドから選択され； （ｈ）Ｒ１０およびＲ１２、およびＲ１１およびＲ１３は、不存在でない場合、
各々独立して、水素、アルキル、およびアリールから選択され； およびその光学異性体、ジアステレオマー、またはエナンチオマー；その薬剤
学的に許容される塩、水和物、または生物分解可能なエステル、アミドまたはイ
ミド、である化合物を含む。
【０００６】 さらに本発明には、対象化合物および薬剤学的に許容される賦形剤を含有する
組成物と、疾患または障害を治療または予防が必要なヒトまたは下等動物に安全
かつ有効な量の対象化合物を投与することにより、疾患または障害を治療または
予防する方法とが含まれる。
【０００７】 （発明の詳細な説明） 特に具体的に明示しない限り、本明細書で用いられる「アルキル」とは、分枝
、直鎖、または環式であり、飽和または不飽和（しかし芳香族ではない）であり
、置換または非置換である炭化水素を意味する。「アルキル」という用語は、単
独で用いてもよいし、「ａｌｋ」（例えば、アルコキシ、アルキルアシル中で）
と短縮することができる別の用語として用いてもよい。好ましい直鎖アルキルは
、１個から約２０個の炭素原子、より好ましくは１個から約１０個の炭素原子、
さらにより好ましくは１個から約６個の炭素原子、さらにより好ましくは１個か
ら約４個の炭素原子を有し；メチルまたはエチルが最も好ましい。好ましい環式
および分枝アルキルは、３個から約２０炭素原子、より好ましくは３個から約１
０個の炭素原子、さらにより好ましくは３個から約７炭素原子、さらにより好ま
しくは３個から約５個の炭素原子を有する。好ましい環式アルキルは、１個の炭
化水素環を有するが、２個、３個以上の縮合炭化水素環を有していてもよい。好
ましいアルキルは、１個から約３個の二重または三重結合、好ましくは二重結合
を有する不飽和であり；より好ましくはそれらは１個の二重結合を有するモノ不
飽和である。さらにより好ましいアルキルは飽和である。飽和アルキルは本明細
書中で「アルカニル」と称する。単に１個以上の二重結合（三重結合なし）を有
するアルキル不飽和は、「アルケニル」と称する。アルキルの好ましい置換基に
は、ハロ、アルキル、アリール、複素環基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール
オキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリー
ルアミノ、アミド、アルキルアミド、アリールアミド、ホルミル、アルキルアシ
ル、アリールアシル、カルボキシおよびそのアルキル、およびアリールエステル
、およびアミド、ニトロ、およびシアノが含まれる。非置換アルキルも好ましい
。
【０００８】 本明細書中で用いる「複素原子」は、窒素、酸素、または硫黄原子を意味する
。
【０００９】 本明細書中で用いる「アルキレン」は、２つの他の部分と結合しているアルキ
ルを意味し、「複素アルキレン」は、結合鎖中に１個以上の複素原子を有するア
ルキレンを意味する。
【００１０】 特に具体的に明示しない限り、本明細書で用いられる「アリール」は置換また
は非置換の芳香族炭化水素環（または縮合環）を意味する。
【００１１】 「アリール」という用語は、単独で用いてもよいし、別の用語の一部として用
いてもよい（例えば、アリールオキシ、アリールアシル中で）。好ましいアリー
ルは、芳香族環中に６個から約１４個、好ましくは約１０個までの炭素原子を有
し、合計で約６個から約２０個、好ましくは約１２個までの炭素原子を有する。
好ましいアリールは、フェニルまたはナフチルであり；フェニルが最も好ましい
。アリールの好ましい置換基には、ハロ、アルキル、アリール、複素環基、ヒド
ロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、ア
ミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、アルキルアミド、アリールア
ミド、ホルミル、アルキルアシル、アリールアシル、カルボキシ、およびそのア
ルキル、およびアリールエステル、およびアミド、ニトロ、およびシアノが含ま
れる。非置換アリールも好ましい。
【００１２】 特に具体的に明示しない限り、本明細書で用いられる「複素環基」は、炭化水
素環中に１個以上の複素原子を有する、飽和、不飽和または芳香族の環式炭化水
素環（または縮合環）である。好ましい複素環基は、環中に１個から約６個の複
素原子を有し、より好ましくは環中に１個または２個または３個の複素原子を有
する。好ましい複素環基は、環中に３個から約１４個、好ましくは約１０個まで
の炭素および複素原子を有し、より好ましくは環中に３個から約７個、さらによ
り好ましくは５個または６個の炭素および複素原子を有し；合計で３個から約２
０個の炭素および複素原子を有し、より好ましくは３個から約１０個、さらによ
り好ましくは５個または６個の炭素および複素原子を有する。好ましい複素環基
は１個の環を有するが、２個または３個以上の縮合環を有していてもよい。より
好ましい複素環には、環中に５個または６個の炭素および複素原子を有し、２個
以下の環複素原子、１個以下のＯおよびＳである環複素原子を有する、１個の環
である複素環が含まれる。
【００１３】 さらにより好ましくは、１個または２個の環原子がＯまたはＳであり、その他
がＣである、このような５個または６個の環原子を有する複素環基、あるいは１
個、２個または３個の環原子がＮであり、その他がＣである、このような５個ま
たは６個の環原子を有する複素環基である。このような好ましい５個または６個
の環原子を有する複素環基は、好ましくは飽和、１個または２個の二重結合を有
する不飽和、または芳香族である。このような好ましい５個または６個の環原子
を有する複素環基は、好ましくは、単環であるか；飽和、１個の二重結合を有す
る不飽和、または芳香族（フェニル）である、３個から６個の環原子を有する炭
化水素環と縮合するか；または別のこのような５個または６個の環原子を有する
複素環基と縮合することが好ましい。複素環基は非置換または置換である。複素
環基の好ましい置換基はアルキルと同じである。
【００１４】 （本発明の化合物） 本発明は、次の構造を有する化合物に関する。
【００１５】
【化３】
【００１６】 構造１において、α炭素およびβ窒素間の結合は、α炭素に結合しているＲ２
およびＨが存在する場合には単結合、またはＲ２および該Ｈが存在しない（不存
在（ｎｉｌ）である）場合には二重結合のいずれとすることができる。このＣα −Ｎβ結合は単結合であることが好ましい。
【００１７】 構造１において、炭素５および炭素６の間の結合は、Ｒ１３およびＲ１５が存
在する場合には単結合であり、Ｒ１１およびＲ１３が存在しない（不存在である
）場合には二重結合である。このＣ５−Ｃ６結合は、好ましくは単結合である。
【００１８】 構造１において、Ｒ１は、アルキル、アリール、および複素環基から選択され
る。好ましいＲ１には、１個から約１０個の炭素原子を有する直鎖アルカニル、
２個から約１０個の炭素原子を有する直鎖アルケニル、および３個から約１０炭
素原子を有する分枝および環式アルカニルおよびアルケニルが含まれ、そのよう
なアルケニルは好ましくは１個の二重結合を有する。そのような好ましいアルカ
ニルおよびアルケニルは、好ましくは、非置換であるか、フェニル、５個または
６個の環原子を有する複素環基、カルボキシおよびそのＣ１〜Ｃ６アルキル、お
よびフェニルエステル、またはシアノで置換されている。より好ましくは、その
ようなアルカニルおよびアルケニルは、最高で約７個の炭素原子、さらにより好
ましくは最高で６個の炭素原子、さらにより好ましくは最高で４個の炭素原子を
有する。最も好ましいＲ１は非置換メチルである。
【００１９】 構造１において、Ｒ２は、これが存在する場合には、水素、アルキル、アルキ
ルアシル、アリールアシル、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルか
ら選択される。好ましいＲ２は、水素；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、該アルキルは飽和
または１個の二重結合を有する不飽和であり、かつ非置換またはフェニルで置換
されている；Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシル、該アルキル部分は飽和または１個の二
重結合を有する不飽和である；およびフェニルアシルから選択される。より好ま
しくは、前述部分のアルキル部分はＣ１〜Ｃ４および飽和である。より好ましく
は、Ｒ２がメチルである。最も好ましくは、Ｒ２は水素である。
【００２０】 構造１において、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素、ハロ、アル
キル、アリール、複素環基、ニトロ、およびシアノから選択され；また、好まし
くは、非置換または好ましくはアルキルまたはアリールまたは複素環基で置換さ
れたヒドロキシ、チオ、アミノ、アミド、ホルミル（アシル）、カルボキシ、お
よびカルボキサミドから選択され；またはＲ３およびＲ４は一緒になって、フェ
ニル環の隣り合った炭素原子に結合したアルキレンまたは複素アルキレンであり
、それによりフェニル環（炭素１’〜６’のフェニル）に縮合したシクロアルキ
ルまたはアリールまたは複素環を形成し、Ｒ５は上記の定義した通りである。好
ましいＲ３、Ｒ４、およびＲ５は、水素、ハロ、アルキル、アリール、複素環基
、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチ
オ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、アルキルアミド、アリ
ールアミド、ホルミル、アルキルアシル、アリールアシル、カルボキシおよびそ
のアルキル、またはアリールエステル、およびアミド；より好ましくは水素、ハ
ロ、アルキル、アルコキシ、フェノキシ、チオ、アルキルチオ、フェニルチオ、
モノ−またはジアルキルアミノ、モノ−またはジフェニルアミノ、アルキルアシ
ル、およびフェニルアシルから選択される。このような置換基のアルキル部分は
、好ましくは約Ｃ１〜Ｃ６、より好ましくは約Ｃ１〜Ｃ４、さらにより好ましく
はメチルまたはエチルである。アルキルおよびフェニルＲ３、Ｒ４またはＲ５置
換基またはこの置換基の部分は、好ましくは非置換であるか、１個から約３個の
フルオロで置換され、より好ましくは非置換である。より好ましくは、Ｒ３、Ｒ
４、およびＲ５の１つから３つがハロであり、その他は水素である。また、より
好ましくは、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つから３つがメチルまたはエチルであり
、その他は水素である。また、好ましくは、Ｒ３がジアルキルアミノであり、Ｒ
４およびＲ５が水素であり、Ｒ３が好ましくは４’炭素に結合されている。より
好ましくは、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つから３つがＦ、ＣｌおよびＢｒから独
立して選択され、その他は水素である。さらにより好ましくは、Ｒ３、Ｒ４およ
びＲ５の２つまたは３つがＦ、ＣｌまたはＢｒであり、それらが同じである。ま
た、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つから３つは非置換メチルであり、その他は水素
であることがより好ましい。また、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つまたは２つがト
リフルオロメチルであり、その他が水素またはハロであることが好ましく、ハロ
である場合、好ましくはフルオロである。また、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つま
たは２つがメトキシまたはトリフルオロメトキシであり、その他は水素またはハ
ロであることが好ましく、ハロである場合、好ましくはフルオロである。
【００２１】 また、好ましくは、フェニル環の隣り合った炭素原子に結合しているＲ３およ
びＲ４は一緒になって、飽和であるか、１個から約６個の炭素原子および０個か
ら約３個の複素原子を有する不飽和のアルキレンまたは複素アルキレンであり、
したがって、フェニルに縮合した約５個から約８個の環原子を有する環を形成す
る。フェニルに縮合したこの環は、好ましくは、約５個から約６個の環原子を有
し、その中の０個から２個、より好ましくは０個または１個は複素原子である。
好ましい縮合環（Ｒ３およびＲ４に結合したフェニルを含む）には、ナフチル、
インドリル、ベンゾイミダゾイル、ベンゾフラニル、およびベンゾピラニルが含
まれる。Ｒ３およびＲ４がフェニルと縮合環を形成する場合、Ｒ５はＨであるこ
とが好ましい。
【００２２】 構造１において、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素、ハロ、アル
キル、アリール、複素環基、シアノ、およびニトロから選択され；また、非置換
または好ましくはアルキルまたはアリールまたは複素環基で置換されたヒドロキ
シ、チオ、アミノ、アミド、ホルミル（アシル）、カルボキシ、カルボキサミド
、およびスルホンアミドから選択され；またはＲ６およびＲ７は一緒になって、
フェニル環の隣り合った炭素原子に結合したアルキレンまたは複素アルキレンで
あり、それによりフェニル環（炭素７〜１０のフェニル）に縮合したシクロアル
キルまたはアリールまたは複素環基環を形成し、Ｒ８は上記の定義した通りであ
る。好ましいＲ６、Ｒ７およびＲ８は、水素、ハロ、アルキル、アリール、複素
環基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリー
ルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、アルキルアミド、
アリールアミド、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホン
アミド、ホルミル、アルキルアシル、アリールアシル、カルボキシおよびそのア
ルキル、およびアリールエステル、およびアミドから選択され；より好ましくは
水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、チオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチ
オ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、およびカルボキシのアミド、および５個また
は６個の環原子を有する複素環基から選択される。より好ましくは、Ｒ６、Ｒ７
およびＲ８の１つまたは２つは、少なくとも１個の複素原子がフェニル環に直接
結合するように選択される。２個の複素原子がフェニル環の異なる炭素、好まし
くは隣り合った炭素に直接結合している場合、それらの複素原子は、アルキレン
部分、好ましくは１個から約４個の炭素原子を有するアルキレン部分、より好ま
しくは１個または２個の炭素原子を有するアルキレン部分により結合されていて
もよい。Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の１つまたは２つは、炭素８および／または炭素
９（下記構造２で示される）において縮合環に結合している非水素部分であるこ
とが好ましく；それらの２つが炭素８および９に結合している非水素部分である
ことがより好ましい。さらにより好ましくは、Ｒ８が水素であり、Ｒ６およびＲ
７が両方とも炭素８および炭素９にそれぞれ結合したアルコキシまたはアルキル
チオであり；好ましくはＲ６およびＲ７は両方とも同じである。Ｒ６およびＲ７
の好ましいアルキル部分は、１個から約４個の炭素原子、より好ましくは１個ま
たは２個の炭素原子を有し；最も好ましくはメチルである。そのようなアルキル
部分は、好ましくは非置換である。そのようなアルキル部分は好ましくは飽和で
ある。最も好ましくは、Ｒ６およびＲ７が両方とも炭素８および炭素９に結合し
たメトキシであり、Ｒ８は水素である。
【００２３】 また、好ましくは、フェニル環の隣り合った炭素原子に結合しているＲ６およ
びＲ７は一緒になって、飽和または１個から約６個の炭素原子および０個から約
３個の複素原子を有する不飽和のアルキレンまたは複素アルキレンであり、これ
により、約５個から約６個の環原子を有するフェニルに縮合した環が形成される
。フェニルに縮合したこの環は、好ましくは、約５個から約６個の環原子を有し
、その中の０個から２個、より好ましくは０個または１個は複素原子である。Ｒ
６およびＲ７により形成される好ましい縮合環には、フェニル、フラニル、ピロ
リル、ジオキサニル、イミダゾイル、ピリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル
が含まれる。Ｒ６およびＲ７がフェニルと縮合環を形成する場合、Ｒ８はＨであ
ることが好ましい。
【００２４】 構造１において、Ｒ９は、水素、ハロ、アルキル、アリール、複素環基、カル
ボキシおよびそのアルキルエステル、およびアミドから選択される。好ましいＲ
９は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびフェニルから選択される。より
好ましいＲ９は、水素、および非置換および置換フェニルから選択され、このフ
ェニル上の置換基は、好ましくは、ヒドロキシ、アルコキシ、チオ、およびアル
キルチオから選択される。最も好ましいＲ９は水素である。
【００２５】 構造１において、Ｒ１０およびＲ１２、およびＲ１１およびＲ１３は、それら
が存在する場合、各々独立して、水素、アルキル、およびアリールから選択され
る。好ましいＲ１０およびＲ１２、およびＲ１１およびＲ１３は、それらが存在
する場合、水素、および１個から約４個の炭素原子を有するアルキル、特に非置
換メチルまたはエチルから選択される。Ｒ１０およびＲ１２、およびＲ１１およ
びＲ１３は、それらが存在する場合、すべて水素であることが最も好ましい。
【００２６】 本発明には、構造１の化合物の光学異性体、ジアステレオマー、およびエナン
チオマーが含まれる。本発明には、このような化合物の薬剤学的に許容される塩
、水和物、および生物分解可能なエステル、アミドおよびイミドが含まれる。
【００２７】 「薬剤学的に許容される塩」は、構造１の化合物上の任意の酸性の基（例えば
、カルボキシ基）において形成される陽イオン塩、または任意の塩基性基（例え
ば、アミノ基）上で形成される陰イオン塩である。多くの薬剤学的に許容される
塩が知られている。好ましい陽イオン塩には、ナトリウムおよびカリウムなどの
アルカリ金属塩、マグネシウムおよびカルシウムなどのアルカリ土類金属塩、お
よびアンモニウムなどの有機塩が含まれる。好ましい陰イオン塩には、ハロゲン
化物、硫酸塩、炭酸塩、リン酸塩などが含まれる。塩を加えることにより、光学
中心が存在しなかった所に光学中心を付与することができる。
【００２８】 本発明の化合物およびその塩は、１個以上のキラル中心を含んでいてもよい。
本発明には、構造１の化合物のすべての光学異性体（ジアステレオマーまたはエ
ナンチオマーを含む）およびその塩が含まれる。
【００２９】 本発明は、純粋な形態で、実質的に純粋な形態で、およびラセミ混合物を含む
混合物で、各々の光学異性体、そのジアステレオマーまたはエナンチオマーを含
み、企図する。
【００３０】 Ｃα−Ｎβ結合および異なるＲ１およびＲ２部分を有する構造１の化合物に関
して、α炭素はステレオジェンである。このような化合物について、Ｒ立体視（
ｓｔｅｒｅｏｓｃｏｐｉｃ）コンフィグレーションを有する化合物は、Ｓコンフ
ィグレーションを有する化合物も好ましい。
【００３１】 好ましい本発明の化合物には、構造２を有する化合物が含まれる。
【００３２】
【化４】
【００３３】 構造２において、Ｒ１、Ｒ６、およびＲ７は本明細書中で上述しており、Ｙは
上記のＲ３、Ｒ４およびＲ５の組み合わせである。
【００３４】 構造２において、Ｒ１は、好ましくは、１個から４個の炭素原子を有する直鎖
アルカニル、１個の二重結合および２個から４個の炭素原子を有する直鎖アルケ
ニル、３個から５個の炭素原子を有する分枝および環式アルカニル、および１個
の二重結合および３個から５個の炭素原子を有する分枝および環式アルケニルか
ら選択される。このような好ましいＲ１は、非置換であるか、１個のフェニルで
置換され、より好ましくは非置換である。より好ましいＲ１は、メチル、エチル
、エテニル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−プロペニル、ｉ−プロペニル、
ｓ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルから選択さ
れる。さらにより好ましいＲ１は、メチル、エチル、エテニル、ｉ−プロピル、
およびｎ−プロペニルから選択される。最も好ましいＲ１はメチルである。
【００３５】 構造２において、Ｒ６およびＲ７の一方および両方、好ましくは両方が、１個
から４個の炭素原子を有するアルカニルを有する、アルキルチオ、より好ましく
はアルコキシであることが好ましい。Ｒ６およびＲ７の一方がアルキルチオまた
はアルコキシでない場合、それは水素であることが好ましい。Ｒ６およびＲ７が
両方ともメトキシまたはエトキシであることがより好ましい。Ｒ６およびＲ７の
両方がメトキシであることが最も好ましい。
【００３６】 構造２において、Ｙは、好ましくは、すべての水素；好ましくは２’、３’、
４’および５’位の１つ以上での好ましくはフルオロ、クロロおよびブロモから
選択されるモノ−、ジ−、またはトリハロ；好ましくは２’、３’、４’および
６’位の１つ以上でのモノ−、ジ−、およびトリメチル；好ましくは３’および
５’位の一方または両方でのモノ−またはジ−トリフルオロメチルから選択され
る。また、Ｙは、好ましくは４’位においてジアルキルアミノであることが好ま
しく、２個のアルキルは同じであることが好ましく、１個から４個の炭素原子を
有することが好ましい。より好ましいＹは、４’−フルオロ、４’−クロロ、４
’−ブロモ、２’，４’−ジフルオロ、２’，４’−ジクロロ、２’，４’−ジ
ブロモ、２’，４’，５’−トリフルオロ、２’，４’，５’−トリクロロ、３
’，４’−ジフルオロ、３’，４’−ジクロロ、３’，４’−ジブロモ、４’−
メチル、２’，４’−ジメチル、２’，４’，６’−トリメチル、３’−トリフ
ルオロメチル、３’，５’−ジ−トリフルオロメチル、および４’−ジブチルア
ミノから選択される。また、好ましいＹは、２’，４’−ジハロおよび３’，４
’−ジハロから選択され、ここで、１つのハロがフルオロ、クロロ、およびブロ
モから選択され、その他のハロがそれら３つの中の異なる１つである；該ハロの
１つがフルオロであることがより好ましい。最も好ましいＹは、４’−クロロ、
４’−ブロモ，および２’，４’−ジクロロ から選択される。
【００３７】 非限定的な本発明化合物の具体例には、Ｒ６およびＲ７が両方ともメトキシで
あり、Ｒ１およびＹが以下の表に示すものである構造２の化合物を含む。
【００３８】
【表１】
【００３９】
【表２】
【００４０】
【表３】
【００４１】 さらに、精製、投与などに際しては、上記化合物の塩およびその他の誘導体を
用いることができることが理解されている。したがって、それらの薬剤学的に許
容される塩、水和物、または生物分解可能なエステル、アミドまたはイミドが本
発明の一部として企図される。
【００４２】 （本化合物の製造方法） 本発明化合物の製造において、合成工程の順序は、所望の生成物の収率を増加
するために変更してもよい。当業者は、反応物、溶媒、および温度の適切な判断
が合成を成功させるのに重要であると理解している。対象化合物を調製するとき
に用いる出発材料は既知であるか、既知の方法で製造するか、または市販されて
いる。
【００４３】 有機化合物の当業者は、さらなる指示なしに標準の操作を容易に行うことがで
きると認められる。これらには、還元、酸化、アシル化、置換、エーテル化、エ
ステル化、およびスルホン化などが含まれるがこれらに限定されない。これらの
操作の具体例は、標準のテキストで議論されている。
【００４４】 イミダゾ−イソキノリン化合物を調製する方法は、１９７５年１１月４日に発
行された米国特許第３，９１７，６１０号、および１９７９年３月６日に発行さ
れた米国特許第４，１４３，１４３で開示されており、双方の内容を援用により
本明細書中に取り入れる。
【００４５】 次の一般スキームを用いて本発明化合物を合成することができる。
【００４６】
【化５】
【００４７】
【化６】
【００４８】
【化７】
【００４９】
【化８】
【００５０】
【化９】
【００５１】
【化１０】
【００５２】 次の実施例は本発明化合物の合成に関する情報をさらに提供するものである。
【００５３】
【化１１】
【００５４】 ベンジル−イミンＢ．方法１：無水ＥｔＯＨ３５ｍＬ中の化合物Ａ（８０８ｍ
ｇ、３．３ｍｍｏｌ）および４−Ｆ−ベンズアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）の混合
物を１４時間還流する。（十分に反応性でない置換ベンズアルデヒドについては
、モレキュラーシーブをＨ２Ｏに加え、水を除去することにより反応を促進する
ことができる。）溶媒を蒸発し、得られた残渣クロマトグラフィーを行うことに
より、精製されたイミンＢが得られる。
【００５５】 ベンジル−イミンＢ．方法２：無水１，４−ジオキサン１０ｍＬ中の化合物Ａ
（１ｍｍｏｌ）および４−Ｆ−ベンズアルデヒド（３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＦ
３−Ｅｔ２Ｏ（３滴）を加える。混合物を、窒素下で２時間８０℃に加熱する。
（必要ならば、より多くのＢＦ３−Ｅｔ２Ｏを加えて、反応が完了するように促
進することができる。）溶媒を完全に蒸発し、粗製の残渣を得て、該残渣をＣＨ ２ Ｃｌ２および５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２：１）中で分配する。分離した水層
をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥する。クロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、精製イミンＢを得る
。
【００５６】 方法２を用いて、異なる電子および立体特性を有する種々の置換基を有するベ
ンズアルデヒド類をよい収率で得ることができる。ベンズアルデヒド類が電子供
与置換基である場合には、方法１は良好には機能しない。
【００５７】
【化１２】
【００５８】 Ｎ−１−フェニルエチル−イミダゾイソキノリン−３−アミンＣ。Ｅｔ２Ｏ中
のＭｅＭｇＢｒ（２．８Ｍ濃度、１．２ｍｍｏｌ）を、０℃、窒素下で無水ＴＨ
Ｆ１０ｍＬ中のＢ（１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加える。混合物を室温で１５
間攪拌する。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）を用いて反応をモニタ
ーする。完了後、酢酸エチル、次いでＭｅＯＨを大過剰のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬
に加える。溶液を濃縮することにより、白色の固体残渣を得て、該残渣をＣＨ２ Ｃｌ２／５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１：１）中で分配する。水層をＣＨ２Ｃｌ２ で抽出する。抽出物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥する。蒸発後、粗製の残渣をクロマトグラフィーにより精製し、生成
物Ｃを得る。
【００５９】
【化１３】
【００６０】 １−臭素化。Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）固体（９８ｍｇ、０．５５
ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４１５ｍＬ中の化合物Ｂ（０．５ｍｍｏｌ）の溶液に加える
。ラジカル開始剤の過酸化ベンゾイル（２ｍｏｌ％）を続けて加える。フラスコ
を９０℃オイル浴上に置く。１０分間の攪拌後、ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ
９：０．３）により反応物が完了したことが示される。セライトパッドを通し
て混合物を濾過し、濾液を蒸発することにより、残渣を得る。クロマトグラフィ
ーによる精製により、精製された生成物Ｄを得る。
【００６１】
【化１４】
【００６２】 Ｅを形成するためのＳｔｉｌｌｅカップリング。無水トルエン７ｍＬ中のＤ（
０．２２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ
）の溶液に、ビニルトリブチルスズ（０．０７２ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）およ
び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノールの結晶をいくつか加え
る。反応混合物を１１０℃、窒素下で６時間還流する。９．９：０．１ ＣＨ２ Ｃｌ２／ＭｅＯＨ溶離系を用いた薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により、反
応の完了が示される。反応混合物を冷却し、次いで酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）１
〜２ｍＬで希釈する。得られた混合物を水、食塩水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過する。濾液を３０％ＫＦ水溶液３ｍＬで室温で
２時間処理する。薄い紫色−青紫色の固体を濾過して取り除く。濾液をＥｔＯＡ
ｃで希釈し、水、３０％ＮＨ４ＯＨ水溶液（３回）、および食塩水で洗浄し、次
いでＥｔＯＡｃで抽出する。乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮し、粗生成
物を生成する。ＣＨ２Ｃｌ２、および９．７：０．３ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ
の勾配溶離系を用いてクロマトグラフィー（シリカゲル）を行うことにより、化
合物Ｅを得る。
【００６３】
【化１５】
【００６４】 Ｆを形成するためのＳｕｚｕｋｉカップリング。希釈キシレン２５ｍＬ中のＤ
（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７６ｍｇ、０．０
６６ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３．１．１ｍＬを加える。反応混合
物を窒素下に置く；この系を加熱して完全に出発物質を溶解する。熱無水エタノ
ール２ｍＬに４−メトキシベンゼンボロン酸（３３４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を
溶かすことにより、ボロン酸溶液を調製する。ボロン酸溶液を還流中の反応混合
物に２時間にわたって滴下して加える。反応混合物を２１時間還流し、次いで冷
却する。触媒をセライトパッドを通して濾過により除去する。濾液を真空ｒｏｔ
ａｖａｐまたは器で濃縮する。残渣を１：１ ＣＨ２Ｃｌ２／食塩水中で分配し
、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、Ｎａ２ＳＯ４の床で濾過する
。濾液を真空下で濃縮し、粗生成物を生成し、２．５：７．５ 酢酸エチル／ヘ
キサンを用いたクロマトグラフィー（シリカゲル）によりＦをオレンジ色の固体
として得る。
【００６５】
【化１６】
【００６６】 Ｅｔ２Ｏ中のＮ−１−フェニルエチル−１−ブロモ−イミダゾイソキノリン−
３−アミンＧ。Ｅｔ２Ｏ中のＭｅＭｇＢｒ（２．８Ｍ濃度、１．２ｍｍｏｌ）を
、０℃窒素下で無水ＴＨＦ１０ｍＬ中のＤ（１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加え
る。混合物を室温で１５間攪拌する。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１
）を用いて反応をモニターする。完了後、酢酸エチル、次いでＭｅＯＨを大過剰
のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬に加える。溶液を濃縮することにより、白色の固体残渣
を得て、該残渣をＣＨ２Ｃｌ２／５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１：１）中で分配す
る。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。抽出物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液および食
塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。蒸発後、粗製の残渣をクロマトグラフ
ィーにより精製し、生成物Ｇを得る。
【００６７】
【化１７】
【００６８】 Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）メチルプロピオネート］−５，６−ジヒ
ドロ−８，９−ジメトキシイミド−アゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−アミ
ンＨ。窒素下、−７８℃でのＴＨＦ（５ｍｌ）中のリチウムジイソプロピルアミ
ン（ＬＤＡ）（２．０ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（３ｍｌ）中の
Ｎ−アセチル−２−オキサゾリジノン（０．３２３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を滴下
して加える。混合物を−１５℃まで１時間暖め、再度−７８℃まで冷却する。Ｔ
ＨＦ（３ｍｌ）中の化合物Ｂ（０．４４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を滴下して加え
、混合物を−７８℃で２時間攪拌する（ＴＬＣによりモニターする、ＣＨ２Ｃｌ ２ ／ＭｅＯＨ ９：１）。ＭｅＯＨ中の１Ｎ ＨＣｌを加えることにより反応物
をクエンチし、溶媒を真空下で除去する。次いで、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／５％Ｎ
ａＨＣＯ３水溶液中で分配させ、有機相を５％ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、
ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させる。クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯ
Ｈ、９．７：０．３）によりＨを薄い黄色の粉末として得る。
【００６９】
【化１８】
【００７０】 塩酸３−（４−フルオロフェニル）−３−［Ｎ−９−５，６−ジヒドロ−８，
９−ジメトキシイミダゾ［５，１−ａ］イソキ−ノリン）］−アミノプロピオン
酸Ｊ。窒素下、−７８℃の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中のＬＤＡ（２．０ｍｌ、３．
０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（３ｍｌ）中のＮ−アセチル−２−オキサゾリジ
ノン（０．３２３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を滴下して加える。混合物を−１５℃ま
で１時間暖め、再度−７８℃まで冷却する。ＴＨＦ（３ｍｌ）中の化合物Ｂ（０
．４４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を−７８℃で２時間攪拌
する（ＴＬＣによりモニターする、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）。ＭｅＯ
Ｈ中の１Ｎ ＨＣｌを加えることにより反応物をクエンチし、溶媒を真空下で除
去する。次いで、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／５％ＮａＨＣＯ３水溶液中で分配させ、
有機相を５％ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させる
。クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９．７：０．３）により、Ｊ
を薄い黄色の粉末として得る。
【００７１】
【化１９】
【００７２】 アミドＵの調製。Ｎａ（２９５ｍｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を無水エタノールに
を加えることにより調製されたＮａＯＥｔ溶液（５０ｍＬ）に、エタノール（５
ｍＬ）中の化合物Ｔ（２．５２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１０
分間攪拌する。酢酸エチル（１０ｍＬ）をこの溶液に加える。次いで、混合物を
Ｎ２下で６時間還流する。反応完了後、溶媒を蒸発し、生成物をＥｔＯＨから再
結晶させる。
【００７３】
【化２０】
【００７４】 ＰＯＣｌ３触媒環化。ＰＯＣｌ３（１５ｍＬ）中のアセチルアミドＵ（１．６
１ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の懸濁混合物を２時間還流する。温度が上昇するにした
がい、出発物質を溶液に入れる。ｈｏｏｄ中で真空下で溶媒を蒸発することによ
り、残渣を得る。トルエンをこの残渣に加え、ＰＯＣｌ３を完全に除去する。粗
生成物をＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏで分配する。水溶液溶液をＮＨ４ＯＨで中和
し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥する。溶媒を除去することにより、生成物Ｋを得る。結晶化は生成物 Ｋ を精製するために必要である。
【００７５】
【化２１】
【００７６】 イミンのジクロロ化。磁気攪拌棒、ゴム隔壁および窒素入り口を具えた１００
ｍｌの１首丸底フラスコ中で、ＣＨ２Ｃｌ２５０ｍｌを加えながら、窒素下にＫ
［供給源？］５ｇを置く。反応物を氷／アセトン浴を用いて−５℃まで冷却し、
次亜塩素酸ｔ−ブチル６．７８ｍｌを滴下して加える。反応は１５分で完了する
。反応生成物を真空中で蒸発させ、溶離溶媒としてニートなＣＨ２Ｃｌ２を用い
て、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。化合物Ｌがカラムか
ら得られる。
【００７７】
【化２２】
【００７８】 １−ヒドロキシメチル−イソキノリンＭ。磁気攪拌棒および水コンデンサーを
具えた１首５０ｍｌ丸底フラスコ中で、Ｈ２Ｏ１２ｍｌ中のＮａＯＨ７２ｍｇを
入れる。これを加熱還流し、次いでＬ５００ｍｇをジオキサン１０ｍｌに溶解し
、このフラスコに加える。反応溶液を３時間還流し、真空中で蒸発させる。得ら
れた残渣をクロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｍを得る。
【００７９】
【化２３】
【００８０】 ８，９−ジメトキシ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−アミンＰ。
ＣＨ２Ｃｌ２中の化合物Ｍの溶液に、Ｅｔ３Ｎを１当量加える。溶液を室温で５
分間攪拌した後、メチル−スルホニルクロリド１当量を滴下して加える。反応を
１時間で完了する。次いで溶液をより多くのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏおよ
び食塩水で洗浄する。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒を除去す
ることにより、残渣Ｎを得る。別のフラスコ中にＮａＯＨ溶液を入れる；次いで
、Ｎａ２ＮＣＮをＥｔＯＨとともに加える。これをに加熱還流する；次いで残渣 Ｎ をＥｔＯＨに溶かし、反応物に加える。３時間還流後、反応を完了する。溶媒
を除去することにより粗生成物を得て、該粗生成物をシリカゲルカラムにより精
製し、化合物Ｐを得る。
【００８１】
【化２４】
【００８２】 α−メチル−ベンジル−イミンを形成するための濃縮。化合物Ｐ（２００ｍｇ、
０．８２ｍｍｏｌ）をジオキサン１０ｍＬに溶かし、続いて４−フルオロ−フェ
ニルメチルケトン（１７０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびＢＦ３エーテレート
（２０μＬ）を加える。次いで、混合物を１２時間還流する。溶媒を蒸発させる
ことにより、残渣得る。この残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、５％Ｎａ２ＣＯ３で
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ）により精製し、化合物 Ｑ を得る。
【００８３】 同様の化学を用いて化合物Ａから化合物Ｓを調製する。
【００８４】
【化２５】
【００８５】 （本発明の化合物） 本発明の組成物は、ａ）安全かつ有効な量の本発明の化合物；およびｂ）薬剤
学的に許容される賦形剤を含む。
【００８６】 典型的には、この組成物はいくつかの賦形剤を含む。該組成物は、本発明化合
物の活性と実質的に相互作用しないその他の活性化合物を任意選択により含有す
ることもできる。
【００８７】 本発明の組成物は、（例えば）経口、直腸、局所または非経口投与に適した任
意の種々の形態とすることができる。本発明の組成物は、単位剤形で提供される
ことが好ましい。本明細書で用いられる「単位剤形」とは、良好な医学的プラク
ティスにしたがって、１回の用量において、ヒトまたは下等動物対象への投与に
適したある量の対象化合物を含む組成物である。
【００８８】 本明細書中で用いられる、対象化合物の「安全かつ有効な量」は、妥当な利益
／危険比において、宿主での治療される症状および／または状態において肯定的
な変化を顕著にもたらすのに十分な量であるが、宿主での重篤な副作用（毒性、
刺激、またはアレルギー反応）を避けるためには十分低い量を意味する。安全か
つ有効な量は、治療すべき特定の状態、患者の年齢および体の状態、治療の期間
、併用療法の性質、用いられる特定の剤形、および採用する投与計画主治医など
の要因で変化する。
【００８９】 本明細書中で用いられる「薬剤学的に許容される賦形剤」という用語には、使
用する本発明化合物の物理的および化学的特徴と相溶であり、ヒトまたは下等動
物への投与に適するように十分に純度が高く、かつ充分に毒性が低い、生理学的
に不活性な、薬理学的に不活性な物質が含まれることを意図する。
【００９０】 本明細書で用いられる「相溶な」という用語は、通常使用される状況下で、対
象組成物の賦形剤が本発明化合物と混ぜ合わさることができ、かつ化合物の薬剤
学的な効力を実質的に減少してしまう相互作用がないような形式で互いに混ぜ合
わさることができることを意味する。
【００９１】 所望の投与経路に依存して、当業界で周知の種々の薬剤学的に許容される賦形
剤を用いることができる。賦形剤には、限定するものではないが、ポリマー、樹
脂、可塑剤、充填剤、結合剤、潤滑剤、流動化剤、崩壊剤、溶剤、共溶剤、バッ
ファー系、界面活性剤、保存剤、甘味剤、着香剤、および色素（ｄｙｅｓ）また
は色素（ｐｉｇｍｅｎｔｓ）が含まれる。対象化合物と併用する賦形剤の量は、
対象化合物の単位用量あたりの投与に対して実施上の物質量を与えるのに充分な
量である。
【００９２】 薬剤学的に許容可能な賦形剤として作用することができる物質のいくつかの具
体例は、ラクトース、デキストロース、グルコースおよびスクロースなどの糖類
；コーンスターチおよびバレイショデンプンなどのデンプン類：メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、および酢酸セルロールなどのセルロースおよびその誘導体；
プロビドンおよびカルボマーなどのポリマー；キサンタン、グアル、およびアカ
シアなどのガム；麦芽；ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、およびタル
クなどの固体潤滑剤；リン酸カルシウムおよび硫酸カルシウムなどの無機充填剤
；スターチグリコール酸ナトリウム、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎ
ｅ）、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｏｓｅ）ナトリウム、および
微結晶セルロースなどの崩壊剤；ゼラチン、ワックス、およびセルロース誘導体
などのカプセル化剤およびコーティング剤；落花生油、綿実油、ごま油、オリー
ブ油、とうもろこし油およびテオブロマ油などの植物油類；プロピレングリコー
ル、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール
などのポリオール類；アルギン酸；Ｔｗｅｅｎｓ（登録商標）、アルキル硫酸塩
、脂肪酸塩、スクロースエステルなどの界面活性剤；オレイン酸エチル；着色剤
；香味剤；安定剤；錠剤化剤；抗酸化剤；保存剤；エタノール、発熱物質を含ま
ない水などの溶媒；等張食塩水；およびリン酸、酒石酸、クエン酸、酢酸、およ
びそれらのナトリウム、カリウム、およびアンモニウムなどのバッファー溶液で
ある。
【００９３】 本発明の好ましい組成物は、経口用剤形である。本明細書に用いられる「経口
用剤形（ｏｒａｌ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ）」という用語は、個人の口を介
して胃腸管に到達させることにより、個人に全身投与することを意図する任意の
薬剤組成物を意味する。錠剤、コーティング剤または非コーティング剤、および
カプセル剤、硬ゲル剤または軟ゲル剤などの経口用単位剤形であることが好まし
い。対象の経口用単位剤形組成物には、好ましくは少なくとも約４ｍｇ、より好
ましくは少なくとも約２０ｍｇ、さらにより好ましくは少なくとも約１００ｍｇ
、および好ましくは約１０００ｍｇ以下、より好ましくは約５００ｍｇ以下、さ
らにより好ましくは約２５０ｍｇ以下の対象化合物を含有する。対象の経口用剤
形組成物には、好ましくは少なくとも約１％、より好ましくは少なくとも約１０
％、および好ましくは約７０％以下、より好ましくは約４０％以下の対象化合物
を含有し；好ましくは少なくとも約３０％、より好ましくは少なくとも約６０％
、および好ましくは約９９％以下、より好ましくは約９０％以下の薬剤学的に許
容される賦形剤を含む。
【００９４】 非経口用剤形も好ましい本対象発明組成物である。本明細書で用いられる「非
経口用剤形」という用語は、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射または皮下注
射のいずれかにより溶液またはエマルジョンを個人の循環系に送達するために、
個人の皮膚を穿刺することにより、活性成分を含む溶液またはエマルジョンの送
達を介してヒトまたは下等動物に全身投与することを意図する任意の薬剤組成物
を意味する。対象の非経口用単位剤形組成物は、好ましくは少なくとも約１ｍｇ
、より好ましくは少なくとも約６ｍｇ、さらにより好ましくは少なくとも約３０
ｍｇ、および好ましくは約４００ｍｇ以下、より好ましくは約１００ｍｇ以下、
さらにより好ましくは約４０ｍｇ以下の対象化合物を含有する。対象の非経口用
剤形組成物には、好ましくは少なくとも約１％、より好ましくは少なくとも約５
％、および好ましくは約２０％以下、より好ましくは約１０％以下の対象化合物
を含有し；好ましくは少なくとも約８０％、より好ましくは少なくとも約９０％
、および好ましくは約９９％以下、より好ましくは約９５％以下、薬剤学的に許
容される賦形剤を含有する。さらに、注射用剤形は、乾燥または凍結乾燥形態で
調製することができる。そのような剤形は、剤形の調製に依り、水、食塩水溶液
、またはバッファー溶液で再構成することができる。そのような剤形は、より扱
い易くするために、個々の剤形としてパッケージしてもよいし、多数剤形として
パッケージしてもよい。
【００９５】 凍結乾燥または乾燥した剤形を用いた場合、再構成された剤形は、好ましくは
、等張で、生理学的に相溶なｐＨであり、この章で前述した量およびパーセンテ
ージで対象化合物および賦形剤を含む。
【００９６】 （本化合物を用いた治療方法） 本発明化合物は、心血管活性、炎症機構、腫瘍学、および細胞からのタンパク
質輸送の調節の１つ以上に関連することが知られている方法において、薬剤学的
な活性を示した。本発明には、１つ以上の次の疾患または障害を治療または予防
のために治療するための本発明化合物の使用方法が含まれる：うっ血性心不全、
不整脈、低血圧、心再灌流障害、動脈硬化症、再狭窄、血管緊張、バクテリア感
染症、ガン、カポジ肉腫、乾癬、片頭痛、鼻うっ血、アレルギー反応、慢性関節
リウマチ、および骨粗しょう症。そのような方法には、そのような治療または予
防が必要なヒトまたは下等動物に、安全かつ有効な量の本発明化合物を投与する
ことが含まれる。
【００９７】 本発明の化合物および／または組成物の好ましい経口投与については、好まし
くは少なくとも約０．１ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは少なくとも約０．５ｍｇ／
ｋｇ、さらにより好ましくは少なくとも約２ｍｇ／ｋｇ、および好ましくは約２
０ｍｇ／ｋｇ以下、より好ましくは約５ｍｇ／ｋｇ以下、さらにより好ましくは
約２ｍｇ／ｋｇ以下の本発明化合物を、１日あたり、好ましくは少なくとも約１
回、より好ましくは少なくとも約２回、および好ましくは約４回以下、より好ま
しくは約２回以下で、ヒトまたは下等動物に投与する。このような１日あたりの
経口用量を用いた治療期間は、治療される疾患または障害に依存し、好ましくは
少なくとも約１日、より好ましくは少なくとも約３日、さらにより好ましくは少
なくとも７日、および好ましくは約５年以下、より好ましくは約６０日以下、さ
らにより好ましくは約１５日以下である。
【００９８】 本発明の化合物および／または組成物の好ましい非経口投与については、好ま
しくは少なくとも約０．０４ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは少なくとも約０．２ｍ
ｇ／ｋｇ、さらにより好ましくは少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ、および好ましくは
約１０ｍｇ／ｋｇ以下、より好ましくは約４ｍｇ／ｋｇ以下、さらにより好まし
くは約１ｍｇ／ｋｇ以下の本発明を、１日あたり、好ましくは少なくとも約１回
、より好ましくは少なくとも約２回、および好ましくは約４回以下、より好まし
くは約２回以下で、ヒトまたは下等動物に投与する。このような１日あたりの経
口用量を用いた治療期間は、治療される疾患または障害に依存し、好ましくは少
なくとも約１日、より好ましくは少なくとも約３日、さらにより好ましくは少な
くとも７日、および好ましくは約６０日以下、より好ましくは約２０日以下、さ
らにより好ましくは約５日以下である。
【００９９】 本発明の特定の実施態様を記述したが、本発明の真意および範囲を逸脱するこ
となく、本発明に種々の変更および修飾を加えることができることが当業者には
明らかであろう。付属の特許請求の範囲では、本発明の範囲内でそのようなあら
ゆる修飾を含むことを意図する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/08 Ａ６１Ｐ 9/08 11/02 11/02 17/06 17/06 19/10 19/10 25/06 25/06 29/00 29/00 31/04 31/04 35/00 35/00 37/00 37/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 デービッド エドワード ポートロック アメリカ合衆国 45039 オハイオ州 メ ーンビル チェスナット ランディング ドライブ 3237 (72)発明者 シュー ファン ポン アメリカ合衆国 45069 オハイオ州 ウ ェスト チェスター タイラーズ ウェイ 8005 Ｆターム(参考） 4C065 AA03 BB06 CC09 DD02 EE02 HH01 JJ01 KK01 LL07 PP03 4C086 AA01 AA03 CB05 MA01 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA08 ZA34 ZA36 ZA43 ZA89 ZA97 ZB13 ZB15 ZB26 ZB35

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の構造を有する化合物であって、 【化１】 式中、 （ａ）ＣαおよびＮβ間の結合は、単結合であるか、あるいはＲ２（およびＣα 上のＨ）は不存在の場合は二重結合であり； （ｂ）Ｃ５およびＣ６間の結合は、単結合であるか、あるいはＲ１１およびＲ１
    ３が不存在である場合は二重結合であり； （ｃ）Ｒ１は、アルキル、アリール、および複素環基から選択され； （ｄ）Ｒ２は、不存在でない場合、水素、アルキル、アルキルアシル、アリール
    アシル、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルから選択され； （ｅ）Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素、ハロ、アルキル、アリー
    ル、複素環基、ニトロ、シアノ、および非置換またはアルキル置換またはアリー
    ル置換または複素環基置換のヒドロキシ、チオ、アミノ、アミド、ホルミル（ア
    シル）、カルボキシ、およびカルボキサミドから選択され；またはＲ３およびＲ
    ４は一緒になって、Ｒ３およびＲ４が結合したフェニルの隣り合った炭素に結合
    したアルキレンまたは複素アルキレンであり；Ｒ５は前記（ｅ）において特定さ
    れ； （ｆ）Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、各々独立して、水素、ハロ、アルキル、アリ
    ール、複素環基、ニトロ、シアノ、および非置換またはアルキル置換またはアリ
    ール置換または複素環基置換のヒドロキシ、チオ、アミノ、アミド、スルホンア
    ミド、ホルミル（アシル）、カルボキシ、およびカルボキサミドから選択され；
    あるいはＲ６およびＲ７は一緒になって、Ｒ６およびＲ７が結合したフェニルの
    隣り合った炭素に結合したアルキレンまたは複素アルキレンであり、およびＲ８
    は前記（ｆ）において特定され； （ｇ）Ｒ９は、水素、ハロ、アルキル、アリール、複素環基、およびカルボキシ
    およびそのアルキル、およびアリールエステル、およびアミドから選択され； （ｈ）Ｒ１０およびＲ１２、およびＲ１１およびＲ１３は、不存在でない場合、
    各々独立して、水素、アルキル、およびアリールから選択され； およびその光学異性体、ジアステレオマー、またはエナンチオマー；その薬剤
    学的に許容される塩、水和物、または生物分解可能なエステル、アミドまたはイ
    ミド であることを特徴とする化合物。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の化合物であって； （ａ）Ｒ１は、直鎖、分枝、および環式のアルカニルおよびアルケニル：および
    フェニルから選択され；好ましくは非置換Ｃ１〜Ｃ６直鎖、またはＣ３〜Ｃ６分
    枝または環式のアルカニル；または二重結合を１つ有する、非置換Ｃ２〜Ｃ６直
    鎖、またはＣ３〜Ｃ６分枝または環式のアルケニルから選択され； （ｂ）Ｒ２は、不存在の場合、水素；直鎖、分枝、および環式のアルカニルおよ
    びアルケニル：アルキルアシルおよびフェニルアシルから選択され；好ましくは
    水素；非置換Ｃ１〜Ｃ６直鎖、またはＣ３〜Ｃ６分枝または環式のアルカニル；
    または二重結合を１つ有する、非置換Ｃ２〜Ｃ６直鎖、またはＣ３〜Ｃ６分枝ま
    たは環式のアルケニルから選択され； （ｃ）Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、各々独立して、水素、ハロ、アルキル、アリ
    ール、複素環基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチ
    オ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、アルキ
    ルアミド、アリールアミド、ホルミル、アルキルアシル、アリールアシル、カル
    ボキシおよびそのアルキル、およびアリールエステル、およびアミドから選択さ
    れ；またはＲ３およびＲ４は一緒になって、アルキレンまたは複素アルキレンで
    あり、それらが結合している炭素とともにシクロアルキル、アリールまたは複素
    環となり、Ｒ５は水素であり；好ましくは、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
    ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、チオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ ４ モノ−またはジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアシルから選択され；そ
    して （ｄ）Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、各々独立して、水素、ハロ、アルキル、アリ
    ール、複素環基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチ
    オ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、アルキ
    ルアミド、アリールアミド、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリー
    ルスルホンアミド、ホルミル、アルキルアシル、アリールアシル、カルボキシお
    よびそのアルキル、およびアリールエステル、およびアミドから選択され；また
    はＲ６およびＲ７は一緒になってアルキレンまたは複素アルキレンであり、それ
    らが結合している炭素とともにシクロアルキル、アリールまたは複素環となり、
    Ｒ８は水素であり；好ましくは、Ｒ６およびＲ７の一方は縮合環の８位で結合し
    、他方は９位で結合し；Ｒ６は、アルコキシ、アルキルチオ、モノアルキルアミ
    ノ、ジアルキルアミノから選択され、かつそのアルキル部分は飽和および非置換
    であって、１個から約４個の炭素原子を有し；Ｒ７は、水素、アルコキシ、アル
    キルチオ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノから選択され、かつそのアル
    キル部分は飽和および非置換であって、１個から約４個の炭素原子を有し；また
    はＲ６およびＲ７のアルキル部分が結合して１個から約４個の炭素原子のアルキ
    レン部分を形成し；Ｒ８は水素であり； （ｅ）好ましくは、Ｒ９は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびフェニル
    から選択され； （ｆ）好ましくは、Ｒ１０およびＲ１２、およびＲ１１およびＲ１３は、それら
    が存在する場合、各々独立して、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである ことを特徴とする化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ２、Ｒ１０およびＲ１２、およびＲ１１およびＲ１３は、
    これらが存在する場合、すべて水素であることを特徴とする請求項１または２に
    記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ６およびＲ７が両方ともＣ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１ 〜Ｃ４アルキルチオであり、好ましくは両方ともメトキシであることを特徴とす
    る請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｃα−Ｎβ結合は単結合であり、好ましくはＣ５〜Ｃ６結合
    は両方とも単結合であることを特徴とする請求項１から４のいずれか１項に記載
    の化合物。
  6. 【請求項６】 請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物であって、式
    中、Ｒ１はメチルであり；好ましくは、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、Ｒ３、Ｒ４お
    よびＲ５の１つから３つがＦ、ＣｌおよびＢｒから独立して選択され、その他は
    水素であること、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つから３つが独立して非置換メチル
    または非置換メトキシであり、その他は水素であること、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５
    の１つまたは２つが独立してトリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで
    あり、その他は水素またはフルオロであること、から選択されることを特徴とす
    る化合物。
  7. 【請求項７】 ａ）安全かつ有効な量の請求項１から６のいずれか１項に記
    載の化合物；およびｂ）薬剤学的に許容される賦形剤、を含むことを特徴とする
    組成物。
  8. 【請求項８】 うっ血性心不全、低血圧、心不整脈、または心再灌流障害を
    治療または予防する方法であって、それらが必要なヒトまたは下等動物に安全か
    つ有効な量の請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含
    むことを特徴とする方法。
  9. 【請求項９】 限定するものではないが、骨粗しょう症、慢性関節リウマチ
    、アレルギー反応、再狭窄、血管緊張、ガン、カポジ肉腫、乾癬、およびバクテ
    リア感染症を含む細胞タンパク質輸送により引き起こされる疾患または障害を治
    療または予防する方法であって、それらが必要なヒトまたは下等動物に安全かつ
    有効な量の請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む
    ことを特徴とする方法。
  10. 【請求項１０】 鼻うっ血または片頭痛を治療または予防する方法であって
    、それらが必要なヒトまたは下等動物に安全かつ有効な量の請求項１から６のい
    ずれか１項に記載の化合物を投与することを含むことを特徴とする方法。
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