CN116969939A - 溶酶体靶向的Eudistomin Y类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式(I)或(II)所示的EudistominY类化合物及其医学上可接受的盐，以及其制备方法。本发明提供的EudistominY类共价衍生物及其医学上可接受的盐水溶性更佳，而且具有溶酶体靶向特性，因此本发明制备的化合物可以特异性地定位于癌细胞的溶酶体，使得癌细胞的稳态受到影响，从而能够靶向杀死癌细胞。本发明提供的式(I)或(II)所示的EudistominY类化合物及其医学上可接受的盐，可以制备溶酶体靶向的可药用载体，并且与其他临床抗肿瘤药物联用，提高药物的靶向性，更好的发挥药物的抗肿瘤活性。

Description

溶酶体靶向的Eudistomin Y类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及一类结构新颖的具有溶酶体靶向的Eudistomin Y类衍生物，及其制备方法，以及在抗三阴乳腺癌领域的应用。
背景技术
根据2020年全球癌症负担状况最新估计报告可知，全球恶性肿瘤发病数和死亡数快速增长。尤其是三阴乳腺癌，由于缺乏已知药物靶点，是乳腺癌中预后最差的一类肿瘤，容易转移，复发率高，并且容易由于反复药物使用，产生抗药性，导致肿瘤化疗失败的主要原因。因此，针对三阴乳腺癌的创新性抗肿瘤药物的设计与研究，仍面临重大挑战，创新性的抗肿瘤药物发展，仍至关重要。
溶酶体是细胞内发挥降解功能最主要的细胞器。药物被细胞选择性排入溶酶体，是肿瘤细胞产生抗药性的一个重要机制。然而，溶酶体也同时高度参与细胞的各种基本生理活动，如凋亡、自噬和信号转导等生理活动，在肿瘤的发生、发展中，也有着特殊的作用。因此，通过溶酶体途径发挥抗肿瘤作用的药物，通过赋予其溶酶体靶向特性，反而更有利于其抗癌活性的发挥。
海洋天然产物结构多样、独特，是创新药物的重要来源。Eudistomin Y类化合物是一类海洋类β-咔啉生物碱，2008年从Eudistoma海鞘中分离和鉴定，是一类结构新颖的海洋生物碱。前期研究发现EudistominY类衍生物具有较好的抗肿瘤活性(参见专利，申请公布号CN 111423438A)，同时，发现部分Eudistomin Y类化合物有较好的逆转肿瘤多药耐药活性(参见专利，申请公布号CN 113751815A)。但现有技术中公开的Eudistomin Y衍生物，由于缺少亲水性原子、基团等，水溶性较差，在后续制药应用以及体内药物的利用效率上受到限制，有待进一步改进。
发明内容
为了获得结构新颖、具有溶酶体靶向且具有较好抗肿瘤活性的Eudistomin Y类新型化合物，并进一步提供一种治疗相应疾病或病症的药物及其组合物，本发明提供了两个系列分别具有通式(I)、通式(II)结构特征的衍生物、其药学可接受的盐。这些化合物的抗肿瘤活性为首次发现，且化合物为首次合成。
本发明要的第一个目的是，提供一种具有溶酶体靶向，且有良好抗肿瘤活性的新型Eudistomin Y化合物。
为了实现本发明目的，本发明采用的技术方案是：
式(I)或(II)所示的Eudistomin Y类化合物及其医学上可接受的盐，
式(I)中，R1代表氢、甲氧基或苄氧基，R2代表2-(4-吗啉基)乙基或N,N-二甲基-3-氨丙基。
式(II)中，R3代表氢、甲氧基或苄氧基，R4代表2-(4-吗啉基)乙基或N,N-二甲基-3-氨丙基，R5代表甲基或2-(4-吗啉基)乙基；
进一步，优选R3为甲氧基或苄氧基时，R4为2-(4-吗啉基)乙基或N,N-二甲基-3-氨丙基，R5为甲基；
R3为氢时，R4为2-(4-吗啉基)乙基，R5为N,N-二甲基-3-氨丙基。
更进一步，优选式(I)中，R1为苄氧基，R2为N,N-二甲基-3-氨丙基；如下式6所示
优选式(II)中，R3为氢，R4为2-(4-吗啉基)乙基，R5为N,N-二甲基-3-氨丙基；或者R3为甲氧基或苄氧基，R4为N,N-二甲基-3-氨丙基，R5为甲基。优选式(II)为下列化合物之一：
本发明的第二个目的是提供具有溶酶体靶向的Eudistomin Y类化合物的制备方法，式(I)所示的Eudistomin Y类化合物的制备方法包括以下步骤：
(1)以色胺为原料，与式(i)所示的苯乙酮衍生物、I2、H2O2按照摩尔比1:1～3:0.8～2.5:1.2～2.5投料反应，制得式(ii)所示的化合物；
所述步骤(1)的反应溶剂为非质子溶剂；反应温度为80℃-150℃；优选地，反应溶剂为DMSO；反应温度为110℃-130℃；
所述步骤(1)的反应时间为4-10小时；优选反应时间为5-8小时。通常用TLC跟踪检测反应至反应结束。
所述步骤(1)的反应结束后，反应液进行后处理制得式(ii)所示的化合物；所述后处理的方法一般为：反应液冷却至室温，依次加入乙酸乙酯、饱和食盐水、10％Na2S2O3溶液、饱和氯化铵溶液萃取，取有机相干燥，过滤，浓缩，所得粗产品用柱层析分离纯化，制得式(ii)所示的化合物。
步骤(2)：式(ii)所示的化合物和R2-X、K2CO3按照摩尔比为1:1.3～6:1.2～10投料反应，制得式(I)所示的Eudistomin Y类化合物；
R2-X中，X基团为卤素元素；
优选地，X基团为Cl、Br或I。
所述步骤(2)的反应溶剂为非质子溶剂；反应温度为-20℃-100℃；
优选地，反应溶剂为无水DMF；反应温度为65℃-80℃；
所述步骤(2)的反应时间为5～10小时；优选反应时间为5～8小时。通常用TLC跟踪检测反应至反应结束。
所述步骤(2)的反应结束后，反应液进行后处理制得式(I)所示的Eudistomin Y类化合物；所述后处理的方法一般为：反应结束后，反应液中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯和饱和食盐水进行萃取，取有机相干燥，过滤，浓缩，所得粗产品用柱层析分离纯化，制得式(I)所示的Eudistomin Y类化合物。
式(I)所示的Eudistomin Y类化合物的制备方法的反应式如下式所示
R1、R2的定义如前所述。
式(II)所示的Eudistomin Y类化合物的制备方法包括以下步骤：
(a)以式(iii)所示的色胺衍生物为原料，与式(iv)所示的苯乙酮衍生物、I2、H2O2按照摩尔比1:1～3:0.8～2.5:1.2～2.5投料反应，制得式(v)所示的化合物；
所述步骤(a)的反应溶剂为非质子溶剂；反应温度为80℃-150℃；
优选地，反应溶剂为DMSO；反应温度为110℃-130℃；
所述步骤(a)的反应时间为4-10小时；优选反应时间为5-8小时。通常用TLC跟踪检测反应至反应结束。
(b)式(v)所示的化合物和R4-X、K2CO3按照摩尔比为1:1.3～6:1.2～7投料反应，制得式(vi)所示的化合物；
R4-X中，X基团为卤素元素；
优选地，X基团为Cl、Br或I。
所述步骤(b)的反应溶剂为非质子溶剂；反应温度为-20℃-100℃；
优选地，反应溶剂为无水DMF；反应温度为65℃-80℃；
所述步骤(b)的反应时间为5～10小时；优选反应时间为5～8小时。通常用TLC跟踪检测反应至反应结束。
(c)式(vi)所示的化合物溶于在碱性条件下进行水解反应，制得式(vii)所示的化合物；
所述步骤(c)的反应环境为碱性，一般加入NaOH调节反应环境为碱性，一般调pH值为8-13，优选为9-12。
所述步骤(c)的反应溶剂为甲醇。
所述步骤(c)的反应温度为-20℃-100℃；优选地，反应温度为65℃-80℃。
通常用TLC跟踪检测反应至反应结束。
(d)式(vii)所示的化合物和R5-X、K2CO3按照摩尔比为1:1.3～6:1.2～7投料反应，制得式(II)所示的Eudistomin Y类化合物；
R5-X中，X基团为卤素元素；
优选地，X基团为Cl、Br或I。
所述步骤(d)的反应溶剂为非质子溶剂；反应温度为-20℃-100℃；
优选地，反应溶剂为无水DMF；反应温度为65℃-80℃。
通常用TLC跟踪检测反应至反应结束。
式(II)所示的Eudistomin Y类化合物的制备方法的反应式如下式所示：
R3、R4、R5的定义如前所述。
进一步，式(II)中R5为甲基时，步骤(b)制得的式(vi)所示的化合物即为目标产物。
本发明的第三个目的是提供式(I)或(II)所示的EudistominY类化合物及其医学上可接受的盐在制备溶酶体靶向抗肿瘤药物中的应用。
进一步，所述抗肿瘤药物为治疗三阴乳腺癌的药物，不仅限于三阴乳腺癌的治疗与预防。
本发明的第四个目的是提供式(I)或(II)所示的EudistominY类化合物及其医学上可接受的盐在制备溶酶体靶向的可药用载体中的应用，所述溶酶体靶向的可药用载体不限于肿瘤相关疾病的治疗与预防。
本发明的第五个目的是提供式(I)或(II)所示的EudistominY类化合物及其医学上可接受的盐在制备联合抗肿瘤药物中的应用，所述联合抗肿瘤药物为式(I)或(II)所示的EudistominY类化合物及其医学上可接受的盐制备的溶酶体靶向的可药用载体与临床抗肿瘤药物联用，所述临床抗肿瘤药物可以为治疗乳腺癌、结肠癌、宫颈癌、肝癌、胃癌或肺癌等疾病或病症的药物。
本发明化合物药学上可接受的盐，是指常规的酸加成盐，其具有与化合物同样的药学功效，且与合适的非毒性有机酸或无机酸成的盐。
本发明还公开了一种药物组合物，包括本发明的式(I)或(II)所示的EudistominY类化合物或其药学上可接受的盐，可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、针剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填充料或稀释剂等常用的药物辅料。
本发明所述的药物组合物在临床上的给药方式可以采用口服、注射等方式。
本发明的化合物临床所用剂量为0.01mg～1000mg/天，也可根据病情的轻重或剂型的不同偏离此范围。
本发明还提供式(I)或(II)所示的EudistominY类化合物或其药学上可接受的盐盐制备抗肿瘤示踪分子工具药物的应用，式(I)或(II)所示的EudistominY类化合物作为荧光化合物，能通过荧光特征有效示踪其在细胞、组织中的分布。
本发明相比现有技术的有益效果在于：
本发明式(I)或(II)所示的EudistominY类化合物及其医学上可接受的盐，为首次合成，具有较好的抗肿瘤活性，本发明通过含氮基团的引入首次赋予其溶酶体靶向特性。溶酶体靶向的优点在于药物可以特异性地定位于癌细胞的溶酶体，使得癌细胞的稳态受到影响，从而能够靶向杀死癌细胞。因此本发明提供的式(I)或(II)所示的EudistominY类化合物及其医学上可接受的盐，可以制备溶酶体靶向的可药用载体，并且与其他临床抗肿瘤药物联用，提高药物的靶向性，更好的发挥药物的抗肿瘤活性。并且本发明提供的式(I)或(II)所示的EudistominY类化合物的水溶性相比现有技术有明显提高，这有利于增加药物有效浓度，提高药物在体内的生物利用度。
附图说明
图1为Eudistomin Y类化合物抑制三阴乳腺癌MDA-MB-231细胞增殖的柱状图。
图2为代表化合物6、7、10、13靶向MDA-MB-231细胞溶酶体的照片。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步阐述，但本发明的保护范围不局限于这些实施例。
实施例1
化合物1的制备
将色胺(481mg,3mmol)，苯乙酮(350μL,3mmol)和I2(610mg,2.4mmol)溶解在DMSO(6mL)中，在室温下加入H2O2(30％，1.5eq)，搅拌溶解后温度升至110℃，TLC追踪检测反应。反应结束，反应冷却至室温，依次加入乙酸乙酯、饱和食盐水、10％Na2S2O3溶液、饱和氯化铵溶液，萃取，取有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗产品用柱层析分离纯化，即得到黄色固体15(330mg,1.2mmol,40％)。
在氩气保护下，将黄色固体15(50mg,0.2mmol)和K2CO3(127mg,0.9mmol)溶解在无水DMF(4mL)中，在常温下缓慢加入4-(2-氯乙基)吗啉(125.1μL,0.9mmol)，室温搅拌后，放入75℃的水浴锅中加热搅拌，TLC监测反应，反应结束后加入水淬灭，用乙酸乙酯和饱和食盐水进行萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗产品用柱层析得到米黄色固体1(35mg,0.09mmol,50％)。
化合物1，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(d,J＝5.0Hz,1H),8.18(d,J＝7.8Hz,1H),8.12(d,J＝5.1Hz,1H),8.03(d,J＝7.1Hz,2H),7.67–7.60(m,2H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(ddd,J＝7.3,5.6,1.2Hz,2H),7.34(ddd,J＝8.0,7.0,1.0Hz,1H),4.49(t,J＝7.7Hz,2H),3.53(t,J＝4.6Hz,4H),2.57(t,J＝7.8Hz,2H),2.28(t,J＝4.6Hz,4H).
实施例2
化合物2的制备
在氩气保护下，将黄色固体15(60mg,0.2mmol)和K2CO3(213mg,1.5mmol)溶解在无水DMF(4mL)中，在常温下缓慢加入N,N-二甲氨基氯丙烷盐酸盐(104mg,0.7mmol)，室温搅拌后，放入75℃的水浴锅中加热搅拌，TLC监测反应，反应结束后加入水淬灭，用乙酸乙酯和饱和食盐水进行萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得到米黄色固体2(51mg,0.1mmol,65％)。
化合物2，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(d,J＝5.0Hz,1H),8.18(d,J＝7.9Hz,1H),8.12(d,J＝5.1Hz,1H),8.04(d,J＝7.1Hz,2H),7.75–7.45(m,5H),7.32(dd,J＝14.8,1.0Hz,1H),4.39(t,J＝7.3Hz,2H),2.10(t,J＝7.1Hz,2H),2.02(s,6H),1.76(quin,J＝7.1Hz,2H).
实施例3
化合物3的制备
将色胺(481mg,3mmol)，对甲氧基苯乙酮(417μl,3mmol)和I2(610mg,2.4mmol)溶解在DMSO(6mL)中，在室温下加入H2O2(30％，1.5eq)，搅拌溶解后温度升至110℃，TLC追踪检测反应。反应结束，反应冷却至室温，依次加入乙酸乙酯、饱和食盐水、10％Na2S2O3、饱和氯化铵，萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离纯化，即得到黄色固体16(543mg,1.8mmol,60％)。
在氩气保护下，将黄色固体16(45mg,0.1mmol)和K2CO3(144mg,1.0395mmol)溶解在无水DMF(4mL)中，在常温下缓慢加入4-(2-氯乙基)吗啉(40μL,0.3mmol)，室温搅拌后，放入75℃的水浴锅中加热搅拌，TLC监测反应，反应结束后加入水淬灭，用乙酸乙酯和饱和食盐水进行萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得到米黄色固体3(42mg,0.1mmol,68％)。
化合物3，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(d,J＝5.1Hz,1H),8.18(d,J＝7.8Hz,1H),8.10(d,J＝5.1Hz,1H),8.01(d,J＝9.0Hz,2H),7.62(ddd,J＝8.3,7.0,1.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(ddd,J＝7.9,7.1,0.9Hz,1H),6.97(d,J＝9.0Hz,2H),4.47(t,J＝7.7Hz,2H),3.88(s,3H),3.55(t,J＝4.6Hz,4H),2.55(t,J＝7.7Hz,2H),2.29(t,J＝4.6Hz,4H).
实施例4
化合物4的制备
在氩气保护下，将黄色固体16(45mg,0.1mmol)和K2CO3(144mg,1.0mmol)溶解在无水DMF(4mL)中，在常温下缓慢加入N,N-二甲氨基氯丙烷盐酸盐(47mg,0.3mmol)，室温搅拌，后放入75℃的水浴锅中加热搅拌，TLC监测反应，反应结束后加入水淬灭，用乙酸乙酯和饱和食盐水进行萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得到米黄色固体4(46mg,0.1mmol,80％)。
化合物4，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(d,J＝5.1Hz,1H),8.17(d,J＝7.8Hz,1H),8.10(d,J＝5.1Hz,1H),8.01(d,J＝8.9Hz,2H),7.61(ddd,J＝8.2,6.9,1.2Hz,1H),7.56(d,J＝8.3Hz,1H),7.31(ddd,J＝7.8,6.8,1.1Hz,1H),6.96(d,J＝8.9Hz,2H),4.37(t,J＝7.4Hz,2H),3.87(s,3H),2.09(t,J＝7.0Hz,2H),2.04(s,6H),1.75(quin,J＝7.2Hz,2H).
实施例5
化合物5的制备
将色胺(384mg,2.4mmol)，对苄氧基苯乙酮(543mg,2.4mmol)和I2(488mg,1.9mmol)溶解在DMSO(3mL)中，在室温下加入H2O2(30％，1.5eq)，搅拌溶解后温度升至110℃，TLC追踪检测反应。反应结束，反应冷却至室温，依次加入乙酸乙酯、饱和食盐水、10％Na2S2O3、饱和氯化铵，萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离纯化，即得到黄色固体17(499mg,1.3mmol,55％)。
在氩气保护下，将黄色固体17(50mg,0.12mmol)和K2CO3(83mg,0.6mmol)溶解在无水DMF(3mL)中，在常温下缓慢加入4-(2-氯乙基)吗啉(82μL,0.6mmol)，室温搅拌后，放入75℃的水浴锅中加热搅拌，TLC监测反应，反应结束后加入水淬灭，用乙酸乙酯和饱和食盐水进行萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得到米黄色固体5(50mg,0.1mmol,85％)。
化合物5，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(d,J＝5.1Hz,1H),8.16(d,J＝7.8Hz,1H),8.08(d,J＝5.1Hz,1H),8.00(d,J＝8.9Hz,2H),7.61(dd,J＝15.4,1.1Hz,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.45–7.29(m,6H),7.04(d,J＝9.0Hz,2H),5.14(s,2H),4.46t,J＝7.7Hz,2H),3.54(t,J＝4.4Hz,4H),2.54(t,J＝7.2Hz,2H),2.28(t,J＝4.0Hz,4H).
实施例6
化合物6的制备
在氩气保护下，将黄色固体17(50mg,0.12mmol)和K2CO3(83mg,0.6mmol)溶解在无水DMF(4mL)中，在常温下缓慢加入N,N-二甲氨基氯丙烷盐酸盐(95mg,0.6mmol)，室温搅拌，后放入75℃的水浴锅中加热搅拌，TLC监测反应，反应结束后加入水淬灭，用乙酸乙酯和饱和食盐水进行萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得到米黄色固体6(34mg,0.07mmol,62％)。
化合物6，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(d,J＝5.1Hz,1H),8.17(d,J＝7.8Hz,1H),8.10(d,J＝5.1Hz,1H),8.00(d,J＝9.0Hz,2H),7.62(dd,J＝15.3,1.2Hz,1H),7.56(d,J＝8.3Hz,1H),7.44–7.29(m,6H),7.03(d,J＝9.0Hz,2H),5.14(s,2H),4.36(t,J＝7.6Hz,2H),2.15(t,J＝7.1Hz,2H),2.07(s,6H),1.79(quin,J＝7.2Hz,2H).
实施例7
化合物7的制备
将色氨酸甲酯(637mg,2.5mmol)，苯乙酮(291.2μL,2.5mmol)和I2(508mg,2mmol)溶解在DMSO(6mL)中，在室温下加入H2O2(30％，1.5eq)，搅拌溶解后温度升至110℃，TLC追踪检测反应。反应结束，反应冷却至室温，依次加入乙酸乙酯、饱和食盐水、10％Na2S2O3、饱和氯化铵，萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离纯化，即得到黄色固体18(283.5mg,0.92mmol,37％)。
在氩气保护下，将黄色固体18(60mg,0.2mmol)和K2CO3(134mg,1.0mmol)溶解在无水DMF(6mL)中，在常温下缓慢加入4-(2-氯乙基)吗啉(131.3μL,1.0mmol)，室温搅拌，后放入75℃的水浴锅中加热搅拌，TLC监测反应，反应结束后加入水淬灭，用乙酸乙酯和饱和食盐水进行萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得到黄色固体19(62mg,0.1mmol,72％)。
将黄色固体19(62mg)溶解在MeOH 3mL，加入NaOH调pH值为10，放入75℃的水浴锅中加热搅拌，TLC监测反应，反应结束后用乙酸乙酯和饱和食盐水进行萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到黄色固体20(59mg,0.1mmol,93％)。
在氩气保护下，将黄色固体20(25mg,0.1mmol)和K2CO3(56mg,0.4mmol)溶解在无水DMF(3mL)中，在常温下缓慢加入N,N-二甲氨基氯丙烷盐酸盐(28mg,0.2mmol)，室温搅拌，后放入75℃的水浴锅中加热搅拌，TLC监测反应，反应结束后加入水淬灭，用乙酸乙酯和饱和食盐水进行萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得到米黄色固体7(24mg,0.05mmol,82％)。
化合物7，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.00(s,1H),8.29(d,J＝7.8Hz,1H),8.08(d,J＝7.1Hz,2H),7.73–7.62(m,2H),7.61–7.50(m,3H),7.43(ddd,J＝7.8,7.0,0.7Hz,1H),4.51–4.47(m,4H),3.51(t,J＝4.7Hz,4H),2.83(t,J＝7.7Hz,2H),2.56(t,2H),2.49(s,6H),2.26(t,J＝4.7Hz,4H),2.21(quin,J＝6.5Hz,2H).
实施例8
化合物8的制备
在氩气保护下，将黄色固体18(80mg,0.3mmol)和K2CO3(241mg,1.8mmol)溶解在无水DMF(3mL)中，在常温下缓慢加入N,N-二甲氨基氯丙烷盐酸盐(79mg,0.5mmol)，室温搅拌，后放入75℃的水浴锅中加热搅拌，TLC监测反应，反应结束后加入水淬灭，用乙酸乙酯和饱和食盐水进行萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得到黄色固体21(59mg,0.1mmol,57％)。
将黄色固体21(59mg)溶解在MeOH 4mL，加入NaOH调pH值为10，放入75℃的水浴锅中加热搅拌，TLC监测反应，反应结束后用乙酸乙酯和饱和食盐水进行萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到黄色固体22(56mg,0.1mmol,96％)。
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在氩气保护下，将黄色固体22(56mg,0.1mmol)和K2CO3(139mg,1.0mmol)溶解在无水DMF(3mL)中，在常温下缓慢加入4-(2-氯乙基)吗啉(60μL,0.433mmol)，室温搅拌，后放入75℃的水浴锅中加热搅拌，TLC监测反应，反应结束后加入水淬灭，用乙酸乙酯和饱和食盐水进行萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得到米黄色固体8(50mg,0.1mmol,67％)。
化合物8，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.00(s,1H),8.26(d,J＝7.9Hz,1H),8.08(d,J＝7.1Hz,2H),7.71–7.60(m,3H),7.53–7.47(m,2H),7.41(ddd,J＝7.8,6.8,1.1Hz,1H),4.55(t,J＝5.7Hz,2H),4.40(t,J＝7.5Hz,2H),3.63(t,J＝4.7Hz,4H),2.79(t,J＝5.7Hz,2H),2.56(t,J＝4.7Hz,4H),2.17(t,J＝7.0Hz,2H),2.08(s,6H),1.83(quin,J＝7.2Hz,2H).
实施例9
化合物9的制备
将色氨酸甲酯(764mg,3mmol)，对甲氧基苯乙酮(417μl,3mmol)和I2(610mg,2.4mmol)溶解在DMSO(5ml)中，在室温下加入H2O2(30％，1.5eq)，搅拌溶解后温度升至110℃，TLC追踪检测反应。反应结束，反应冷却至室温，依次加入乙酸乙酯、饱和食盐水、10％Na2S2O3、饱和氯化铵，萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离纯化，即得到黄色固体23(337mg,0.9mmol,31％)。
在氩气保护下，将黄色固体23(100mg,0.3mmol)和K2CO3(285mg,2.1mmol)溶解在无水DMF(5ml)中，在常温下缓慢加入4-(2-氯乙基)吗啉(120μl,0.9mmol)，室温搅拌，后放入75℃的水浴锅中加热搅拌，TLC监测反应，反应结束后加入水淬灭，用乙酸乙酯和饱和食盐水进行萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得到黄色固体9(85mg,0.2mmol,61％)。
化合物9，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.00(s,1H),8.25(d,J＝7.9Hz,1H),8.03(d,J＝8.3Hz,2H),7.67(ddd,J＝8.2,7.1,1.1Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(ddd,J＝8.0,7.1,0.9Hz,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,2H),4.47(t,J＝7.7Hz,2H),4.01(s,3H),3.89(s,3H),3.55(t,J＝4.7Hz,4H),2.58(t,J＝6.7Hz,2H),2.30(t,J＝4.3Hz,4H).
实施例10
化合物10的制备
在氩气保护下，将黄色固体23(100mg,0.3mmol)和K2CO3(285.4mg,2.1mmol)溶解在无水DMF(3mL)中，在常温下缓慢加入N,N-二甲氨基氯丙烷盐酸盐(93.2mg,0.6mmol)，室温搅拌，后放入75℃的水浴锅中加热搅拌，TLC监测反应，反应结束后加入水淬灭，用乙酸乙酯和饱和食盐水进行萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得到黄色固体10(114mg,0.3mmol,93％)。
化合物10，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.01(s,1H),8.25(d,J＝7.8Hz,1H),8.04(d,J＝8.9Hz,2H),7.66(ddd,J＝8.0,7.0,1.1Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.39(ddd,J＝7.9,6.8,1.1Hz,1H),6.96(d,J＝9.0Hz,2H),4.37(t,J＝7.5Hz,1H),4.01(s,3H),3.88(s,3H),2.10(t,J＝6.9Hz,2H),2.05(s,6H),1.78(quin,J＝7.1Hz,2H).
实施例11
化合物11的制备
将黄色固体10(94mg,0.2mmol)溶解在MeOH 3mL，加入NaOH调pH值为10室温搅拌，后放入75℃的水浴锅中加热搅拌，TLC监测反应，反应结束后用乙酸乙酯和饱和食盐水进行萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得到黄色固体24(90mg,0.2mmol,95％)。
在氩气保护下，将黄色固体24(95mg,0.2mmol)和K2CO3(214.1mg,1.6mmol)溶解在无水DMF(3mL)中，在常温下缓慢加入4-(2-氯乙基)吗啉(90.3μL,0.7mmol)，室温搅拌，后放入75℃的水浴锅中加热搅拌，TLC监测反应，反应结束后加入水淬灭，用乙酸乙酯和饱和食盐水进行萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得到米黄色固体11(51mg,0.1mmol,42％)。
化合物11，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.98(s,1H),8.24(d,J＝7.8Hz,1H),8.06(d,J＝8.9Hz,2H),7.66(dd,J＝15.2,1.0Hz,1H),7.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.39(dd,J＝14.8,0.9Hz,1H),6.96(d,J＝9.0Hz,2H),4.57(t,J＝5.8Hz,2H),4.39(t,J＝7.5Hz,2H),3.89(s,3H),3.75(t,J＝4.6Hz,4H),2.81(t,J＝5.8Hz,2H),2.58(t,J＝4.5Hz,4H),2.12(t,J＝7.0Hz,2H),2.07(s,6H),1.79(quin,J＝7.0Hz,2H).
实施例12
化合物12的制备
将色氨酸甲酯(764mg,3mmol)，对苄氧基苯乙酮(679mg,3mmol)和I2(609.6mg,5.4mmol)溶解在DMSO(6mL)中，在室温下加入H2O2(30％，1.5eq)，搅拌溶解后温度升至110℃，TLC追踪检测反应。反应结束，反应冷却至室温，依次加入乙酸乙酯、饱和食盐水、10％Na2S2O3、饱和氯化铵，萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离纯化，即得到黄色固体25(746mg,1.7mmol,57％)。
在氩气保护下，将黄色固体25(50mg,0.1mmmol)和K2CO3(83mg,0.6mmol)溶解在无水DMF(5ml)中，在常温下缓慢加入4-(2-氯乙基)吗啉(82μl,0.6mmol)，室温搅拌，后放入75℃的水浴锅中加热搅拌，TLC监测反应，反应结束后加入水淬灭，用乙酸乙酯和饱和食盐水进行萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得到黄色固体12(51mg,0.09mmol,90％)。
化合物12，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.99(s,1H),8.24(d,J＝7.7Hz,1H),8.03(d,J＝9.0Hz,2H),7.66(dd,J＝15.5,1.1Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.46–7.30(m,6H),7.04(d,J＝9.0Hz,2H),5.15(s,2H),4.45(t,J＝7.7Hz,2H),4.00(s,3H),3.54(t,J＝4.6Hz,4H),2.55(t,J＝7.5Hz,2H),2.28(t,J＝4.3Hz,4H).
实施例13
化合物13的制备
在氩气保护下，将黄色固体25(40mg,0.1mmol)和K2CO3(93mg,0.7mmol)溶解在无水DMF(4mL)中，在常温下缓慢加入N,N-二甲氨基氯丙烷盐酸盐(45.6mg,0.3mmol)，室温搅拌，后放入75℃的水浴锅中加热搅拌，TLC监测反应，反应结束后加入水淬灭，用乙酸乙酯和饱和食盐水进行萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得到黄色固体13(41mg,0.1mmol,79％)。
化合物13，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.00(s,1H),8.24(d,J＝7.8Hz,1H),8.04(d,J＝9.0Hz,2H),7.75(dd,J＝15.3,1.2Hz,1H),7.60(d,J＝8.3Hz,1H),7.45–7.30(m,6H),7.03(d,J＝9.0Hz,2H),5.15(s,2H),4.36(d,J＝7.6Hz,2H),4.01(s,3H),2.07(t,J＝6.9Hz,2H),2.03(s,6H),1.75(quin,J＝7.0Hz,2H).
实施例14
化合物14的制备
将黄色固体13(55mg,0.1mmol)溶解在MeOH 3mL，加NaOH调pH值为10，室温搅拌，后放入75℃的水浴锅中加热搅拌，TLC监测反应，反应结束后用乙酸乙酯和饱和食盐水进行萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,得到黄色固体26(51mg,0.1mmol，96％)。
在氩气保护下，将黄色固体26(30mg,0.1mmol)和K2CO3(60mg,0.4mmol)溶解在无水DMF(5ml)中，在常温下缓慢加入4-(2-氯乙基)吗啉(25.1μl,0.2mmol)，室温搅拌，后放入75℃的水浴锅中加热搅拌，TLC监测反应，反应结束后加入水淬灭，用乙酸乙酯和饱和食盐水进行萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得到米黄色固体14(48mg,0.1mmol,48％)。
化合物14，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.97(s,1H),8.24(d,J＝7.6Hz,1H),8.04(d,J＝9.0Hz,2H),7.62(d,J＝8.3Hz,1H),7.46–7.31(m,7H),7.03(d,J＝9.0Hz,2H),5.16(s,2H),4.56(t,J＝5.8Hz,2H),4.45(t,J＝5.9Hz,4H),4.38(t,J＝7.7Hz,2H),3.91(s,6H),2.81(t,J＝5.8Hz,2H),2.74(t,J＝5.9Hz,4H),2.29(t,J＝6.8Hz,2H),1.89(quin,J＝7.2Hz,2H).
实施例15
Eudistomin Y类化合物水溶性对比实验
1、实验方法
将14种新合成的溶酶体靶向Eudistomin Y类化合物与已授权专利中EudistominY类化合物2、4(参见专利，申请公布号CN 111423438A)以及已公开发表的论文中Eudistomin Y类化合物H1k、H2a(Yang G,Xie H,Wang C,Zhang C,Yu L,Zhang L,Liu X,XuR,Song Z,Liu R,Ueda M.Design,synthesis,and discovery of Eudistomin Yderivatives as lysosome-targeted antiproliferation agents.Eur J MedChem.2023Mar 15；250:115193.doi:10.1016/j.ejmech.2023.115193.Epub 2023Feb8.PMID:36774698.)分别配制成100μmol含1％DMSO的PBS溶液，充分震荡后，静置两小时，分别在光学显微镜下观察溶液状态。
2、实验结果
发现Eudistomin Y类衍生物2、4、H1k、H2a溶液中有微晶析出，而14种新合成的溶酶体靶向Eudistomin Y类衍生物完全溶解，未发现有微晶析出
实施例15的结果表明，本发明涉及的Eudistomin Y类衍生物与原Eudistomin Y类衍生物相比，水溶性显著提高。
下面是本发明部分化合物的药理实验结果。
实施例16
Eudistomin Y类化合物体外抑制MDA-MB-231肿瘤细胞活性实验
1、实验方法
使用MTT方法评价：
①取对数生长期的MDA-MB-231肿瘤细胞消化计数，2.5×103/孔接种于96孔板，在细胞培养箱中培养24小时；
②用DMSO将Eudistomin Y类化合物配成100mM的母液；
③再用培养液稀释，加入到96孔板，终浓度50μM，放置于细胞培养箱中培养72小时；
④每孔加入5mg/mL的MTT 20μL，培养4h，吸弃上清，再加入150μL的DMSO，避光震荡10min，检测OD570，计算抑制率。
抑制率＝[1–实验组(OD570)/空白(OD570)]X 100％
2.实验结果
图1显示为Eudistomin Y类化合物抑制三阴乳腺癌MDA-MB-231细胞增殖的作用。
实施例16的结果表明，本发明涉及的Eudistomin Y类衍生物在50μM浓度下都具有较好的抑制肿瘤细胞增殖活性，显著优于5-氟尿嘧啶的抗肿瘤活性，相比5-氟尿嘧啶抗肿瘤的抑制率提高了2倍以上。尤其是化合物6、7、10、13显示出较强的抑制肿瘤细胞增殖的活性,在50μM的浓度下其抑制MDA-MB-231肿瘤细胞增殖达到80％以上。
实施例17
Eudistomin Y类化合物溶酶体靶向特性实验
1、实验方法
将MDA-MB-231肿瘤细胞接种在35mm激光共聚焦培养皿中，随后放入细胞培养箱培养24h。培养完成后，加入上述实施例化合物如6、7、10、13，配制溶液浓度为10μM，再次放入细胞培养箱培养3h之后将培养液吸出丢弃，加入溶酶体定位剂lyso-Tracker，放入培养箱培养0.5h，随后用PBS清洗3遍，将样品放置在激光共聚焦显微镜的载物台上，进行观察记录化合物6、7、10、13在细胞中溶酶体的聚集程度。
2、实验结果
图2显示代表化合物6、7、10、13靶向MDA-MB-231细胞溶酶体的结果。标尺10μm。
图中第一列为分别为代表化合物6、7、10、13在MDA-MB-231肿瘤细胞中的荧光定位图，图中绿色荧光代表化合物；第二列为溶酶体定位剂在MDA-MB-231肿瘤细胞中的荧光定位图，图中红色荧光代表溶酶体靶向定位剂；第三列为分别为化合物6、7、10、13和溶酶体定位剂在同一MDA-MB-231肿瘤细胞中的分布情况，通过红绿色荧光的重合程度，可以看出化合物溶酶体靶向的程度；第三列为真实的MDA-MB-231肿瘤细胞图像。
实施例17的结果表明，本发明设计合成的新型具有溶酶体靶向性的Eudistomin Y类衍生物能有效定位于肿瘤细胞的溶酶体，为探索溶酶体靶向化合物在细胞内的作用机制提供了新思路。
以上描述仅为本申请的部分实施例以及对所运用技术原理的说明。本领域技术人员应当理解，本申请中所涉及的发明范围，并不限于上述技术特征组合而成的技术方案，同时也应涵盖在不脱离所述发明构思的情况下，有上述技术特征或其等同特征进行任意组合而形成的其他技术方案。例如上述特征与本申请中公开的但不限于具有类似功能的技术特征进行互相替换而形成的技术方案。

Claims (9)

1.式(I)或(II)所示的EudistominY类化合物及其医学上可接受的盐，
式(I)中，R1代表氢、甲氧基或苄氧基，R2代表2-(4-吗啉基)乙基或N,N-二甲基-3-氨丙基；
式(II)中，R3代表氢、甲氧基或苄氧基，R4代表2-(4-吗啉基)乙基或N,N-二甲基-3-氨丙基，R5代表甲基或2-(4-吗啉基)乙基。
2.如权利要求1所述的式(I)或(II)所示的EudistominY类化合物及其医学上可接受的盐，其特征在于式(II)中，R3为甲氧基或苄氧基时，R4为2-(4-吗啉基)乙基或N,N-二甲基-3-氨丙基，R5为甲基；
R3为氢时，R4为2-(4-吗啉基)乙基，R5为N,N-二甲基-3-氨丙基。
3.如权利要求1所述的式(I)或(II)所示的EudistominY类化合物及其医学上可接受的盐，其特征在于式(I)为以下化合物；
式(II)为下列化合物之一：
4.如权利要求1所述的式(I)所示的EudistominY类化合物的制备方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：
(1)以色胺为原料，与式(i)所示的苯乙酮衍生物、I2、H2O2按照摩尔比1:1～3:0.8～2.5:1.2～2.5投料反应，制得式(ii)所示的化合物；
步骤(2)：式(ii)所示的化合物和R2-X、K2CO3按照摩尔比为1:1.3～6:1.2～10投料反应，制得式(I)所示的EudistominY类化合物；
R2-X中，X基团为卤素元素；
反应式如下式所示：
R1、R2的定义如权利要求1所述。
5.如权利要求1所述的式(II)所示的EudistominY类化合物的制备方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：
(a)以式(iii)所示的色胺衍生物为原料，与式(iv)所示的苯乙酮衍生物、I2、H2O2按照摩尔比1:1～3:0.8～2.5:1.2～2.5投料反应，制得式(v)所示的化合物；
(b)式(v)所示的化合物和R4-X、K2CO3按照摩尔比为1:1.3～6:1.2～7投料反应，制得式(vi)所示的化合物；
R4-X中，X基团为卤素元素；
(c)式(vi)所示的化合物溶于在碱性条件下进行水解反应，制得式(vii)所示的化合物；
(d)式(vii)所示的化合物和R5-X、K2CO3按照摩尔比为1:1.3～6:1.2～7投料反应，制得式(II)所示的EudistominY类化合物；
R5-X中，X基团为卤素元素；
式(II)所示的EudistominY类化合物的制备方法的反应式如下式所示：
R3、R4、R5的定义如权利要求1所述。
6.如权利要求1～3之一所述的式(I)或(II)所示的EudistominY类化合物及其医学上可接受的盐在制备溶酶体靶向抗肿瘤药物中的应用。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于所述抗肿瘤药物为治疗三阴乳腺癌的药物。
8.如权利要求1～3之一所述的式(I)或(II)所示的EudistominY类化合物及其医学上可接受的盐在制备溶酶体靶向的可药用载体中的应用。
9.如权利要求1～3之一所述的式(I)或(II)所示的EudistominY类化合物及其医学上可接受的盐在制备联合抗肿瘤药物中的应用，所述联合抗肿瘤药物为式(I)或(II)所示的EudistominY类化合物及其医学上可接受的盐制备的溶酶体靶向的可药用载体与临床抗肿瘤药物联用，所述临床抗肿瘤药物为治疗乳腺癌、结肠癌、宫颈癌、肝癌、胃癌或肺癌的药物。
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