JP2004510738A - インテグリン受容体アンタゴニストのリン酸塩 - Google Patents
インテグリン受容体アンタゴニストのリン酸塩 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004510738A JP2004510738A JP2002532220A JP2002532220A JP2004510738A JP 2004510738 A JP2004510738 A JP 2004510738A JP 2002532220 A JP2002532220 A JP 2002532220A JP 2002532220 A JP2002532220 A JP 2002532220A JP 2004510738 A JP2004510738 A JP 2004510738A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- salt
- pyrido
- tetrahydro
- methoxy
- pyrimidin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- IFRXHQUZIZZODK-UHFFFAOYSA-N COc1ncc(C(CC(CCCCc2nc(NCCCC3)c3cc2)=O)CC(O)=O)cn1 Chemical compound COc1ncc(C(CC(CCCCc2nc(NCCCC3)c3cc2)=O)CC(O)=O)cn1 IFRXHQUZIZZODK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
3−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)−ノナン酸のリン酸塩は、インテグリンαvβ3受容体の強力なアンタゴニストであり、及び、骨粗鬆症及び血管再狭窄、同様に、黄斑変性、糖尿病性網膜症、アテローム性動脈硬化、炎症性関節炎、癌、及び転移性の腫瘍増殖のような過度の血管新生を伴う病状の予防及び/又は治療に有用である。本発明はまた、新規の塩及び薬剤組成物の調製のための方法、並びに使用方法に関する。
Description
【0001】
(発明の技術分野)
本発明は、インテグリン受容体アンタゴニストの特定の塩に関する。さらに詳しくは、本発明は、強力なインテグリンαvβ3受容体アンタゴニストである、3−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)ノナン酸のリン酸塩に関する。この新規の塩は、ゆえにインテグリンαvβ3受容体のアンタゴニストが必要とされる病気及び病状の治療及び予防に有用である。
【0002】
(発明の背景)
インテグリンαvβ3受容体アンタゴニストは、骨粗鬆症、血管再狭窄、黄斑変性、糖尿病性網膜症、アテローム性動脈硬化、炎症性関節炎、癌、及び転移性腫瘍増殖の予防及び/又は治療に有用なものとして開示されてきた[例として、M.E.Duggan等.,「インテグリン受容体αvβ3に対するリガンド」Exp.Opin.Ther.Patents,10:1367−1383(2000);M.Gowen等,「骨粗鬆症に対する新たな治療」Emerging Drugs,5:1−43(2000);J.S.Kerr等.,「低分子αvインテグリンアンタゴニスト:新規抗癌剤」Exp.Opin.Invest.Drugs,9:1271−1291(2000);及び、W.H.Miller等.,「インテグリンαvβ3(ビトロネクチン受容体)の低分子アンタゴニストの同定及びインビボでの効力」Drug Discovery Today,5:397−408(2000)を参照]。
【0003】
メルク&Co出願の米国特許出願09/583,522に、強力なインテグリンαvβ3受容体アンタゴニストであり、ゆえに骨吸収、血管再狭窄の抑制、骨粗鬆症の治療及び/又は予防、及び過度の及び望ましくない血管新生を伴う病気及び病状の抑制に有用である鎖酸化9−置換−3−アリール−ノナン酸誘導体のクラスが開示されている。米国特許出願09/583,522に具体的に開示されている化合物は、3−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)ノナン酸である。本化合物の薬学的に許容できる塩は、全般に米国特許出願09/583,522の範囲内に含まれる。
【0004】
しかしながら、前記の参照の中には、以下の構造式Iで表される新たに見出された3−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)ノナン酸のリン酸塩についての具体的な開示はない。
【0005】
(発明の概要)
本発明は、下記構造式I
【0006】
【化4】
で表される新規3−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)ノナン酸のリン酸塩、又は水和物を含む薬学的に許容できるそれらの溶媒和物を提供するものである。
【0007】
本発明のリン酸塩は、ノナン酸鎖のC−3位にキラル中心(*で印される)を持ち、及び、ゆえにラセミ体、ラセミ体混合物、及び単一のエナンチオマーとして生じてもよく、全ての異性体が本発明に含まれる。実質的に一方を含まない、それぞれのエナンチオマーは、2つのエナンチオマーの混合物と同様に、本発明の範囲に含まれる。
【0008】
従って、本発明の一つの実施態様は、下記構造式II
【0009】
【化5】
で表される3(S)−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)ノナン酸のリン酸塩を提供するものであり、及び、本発明の第二の実施態様は、下記構造式III
【0010】
【化6】
で表される3(R)−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)ノナン酸のリン酸塩を提供するものである。
【0011】
より具体的には、本発明のリン酸塩は、1モル当量のモノプロトン化3−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)ノナン酸カチオン及び1モル当量の二水素リン酸(二リン酸)アニオンを含む。
【0012】
本発明のさらなる実施態様において、構造式I−IIIのリン酸塩は、結晶形である。
【0013】
本発明の結晶形リン酸塩は、非晶形として存在する下記の構造式(IV)の親両性イオン化合物と比較して、熱及び光に対するより優れた化学安定性を示す。さらに、この結晶形塩は、非晶形両性イオンと比較して著しく吸湿性が低いことから、取り扱い及び加工がより容易である。この結晶形塩の高められた安定性及び非吸湿性は、薬理学的活性成分を含む固形の薬剤投与形態の調製における有利な特性である。
【0014】
強力なインテグリンαvβ3アンタゴニスト活性を示す本発明のリン酸塩は、骨吸収の抑制、骨粗鬆症の治療及び/又は予防、並びに、血管再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性、アテローム性動脈硬化、炎症性関節炎、癌、及び転移性の腫瘍増殖の抑制に特に有用である。
【0015】
(図面の簡単な説明)
図1は、式Iの結晶形リン酸塩の特徴的なX線回折図形である。
【0016】
図2は、式Iの結晶形リン酸塩の示差走査熱量測定(DSC)曲線である。
【0017】
図3は、式Iの結晶形リン酸塩の炭素−13交差分極マジック角回転(CPMAS)核磁気共鳴(NMR)スペクトルである。
【0018】
(発明の詳細な説明)
本発明は、1又は2以上の薬学的に許容できる担体と共に前記式Iのリン酸塩又は薬学的に許容できるそれらの溶媒和物を含む薬剤組成物を提供するものである。
【0019】
本発明の組成物は、適切には、錠剤、丸剤、カプセル、粉末剤、顆粒剤、滅菌の溶液剤もしくは懸濁剤、定量のエアロゾルもしくは液体スプレー剤、点滴剤、アンプル剤、自動注入装置、又は坐剤のような単位投与形態である。組成物は、経口、非経口、経鼻、舌下、又は直腸投与、又は、吸入もしくは吹入による投与を対象とする。本発明の組成物の処方は、当該技術分野で既知の、例えばRemington’s Pharmaceutical Science,第17版.,1995に記載された方法により都合良く達成され得る。
【0020】
投与計画は、患者のタイプ、種類、年齢、体重、性別、及び病状;治療される病状の重症度;投与経路;及び、患者の腎及び肝機能を含む、多様な因子に従って選択される。当業者である内科医、獣医、又は臨床医は、病状の進行を予防、対抗又は阻止するために必要とされる薬物の有効量を、容易に決定及び処方することができる。
【0021】
本発明の経口の用量は、望ましい効果を得るためには、1日あたり体重のkgあたり約0.01mg(mg/kg/日)から約100mg/kg/日の間の範囲、好ましくは0.01から10mg/kg/日、及び最も好ましくは0.1から5.0mg/kg/日である。経口投与において、組成物は、好ましくは治療を受ける患者に対して症状に応じて用量を調整するために0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100及び500ミリグラムの活性成分を含む錠剤の形態で供給される。薬剤は、典型的には約0.01mgから約500mgの活性成分、好ましくは約1mgから約100mgの活性成分を含む。静脈投与において最も好ましい用量は、一定速度の注入中で約0.1から約10mg/kg/分の範囲である。有利には、本発明の塩は、1日1回の服用で投与されてもよく、又は1日の総用量を1日に2、3もしくは4回の服用に分けて投与されてもよい。さらに本発明の塩は、適当な経鼻投与ビヒクルを局所的に使用することによる経鼻投与形態、又は当業者によく知られる経皮皮膚パッチの形態を用いて経皮経路で投与され得る。経皮送達系の形態で投与されるには、薬剤の投与は、当然ながら、投与計画の間に断続的よりも継続的に行われる。
【0022】
本発明の方法において、本明細書に詳細に記載されている塩は、活性成分を形成し、及び典型的には、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤等といった意図される投与形態に対して従来の薬学的手法と整合して適切に選ばれる適当な希釈剤、賦形剤又は担体(「担体」原料として本明細書でまとめて言及される)との混合物で投与される。
【0023】
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態での経口投与において、活性薬物成分は、乳糖、デンプン、ショ糖、ブドウ糖、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等のような、経口の非毒性の薬学的に許容できる不活性の担体と組み合わされてもよく、液体の形態での経口投与において、経口薬物成分は、エタノール、グリセリン、水等のような、任意の経口の非毒性の薬学的に許容できる不活性の担体と組み合わされてもよい。さらに、所望であるか必要であれば、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤を混合物に取り込むことができる。適当な結合剤は、デンプン、ゼラチン、例えばブドウ糖もしくはベータ乳糖といった天然の糖、トウモロコシ甘味料、例えばアカシア、トラガントもしくはアルギン酸ナトリウムといった天然及び合成のゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等を含む。これらの投与形態に使用される滑沢剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を含む。崩壊剤は、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等を含むがこれらに限定されない。
【0024】
式Iの塩は、水に対する高い溶解性を持つことが見いだされており、特に、比較的高濃度の活性成分の水溶液を必要とする製剤、詳しくは経鼻製剤の調製を容易にする。式Iの塩の、水及びpH2から8の間の緩衝溶液への溶解性は、12mg/mLよりも高いことが見出されている。
【0025】
さらなる形態に従って、本発明は、下記構造式IV
【0026】
【化7】
で表される3−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)−ノナン酸を、約1モル当量のリン酸塩と適当な有機溶媒中で反応させることを含む方法である、式Iのリン酸塩の調製のための方法を提供するものである。この方法は、一般的に約25−100℃、及び通常は約50−80℃で行われる。
【0027】
この方法は、約0−25℃で、有機溶媒に溶解した約1モル当量の式IVの化合物に、約0.1から19Mの濃度で、リン酸をゆっくりと添加することにより行われる。一般的に有機溶媒は、C1−C4アルカノール、例えばメタノール、エタノール、又はイソプロパノールである。あるいは本方法は、約25℃の温度で、水性有機溶媒中の約1モル当量のリン酸に、有機溶媒に溶解した式IVの化合物を添加することにより行われる。
【0028】
この方法は、最初に反応物を約50−80℃の温度に加熱して混合し、その後混合物を室温に放冷し、その後混合物を約12−24時間室温で熟成して有利に行われる。
【0029】
式Iのリン酸塩はまた、式Iの1:1リン酸塩以外の前記式IVの化合物の塩を、適切な二水素リン酸塩と処理することを含む塩置換によって調製され得る。前記塩置換に利用できる適切な二水素リン酸塩の例は、二水素リン酸ナトリウムもしくは二水素リン酸カリウムのような金属の二水素リン酸塩、及びイオン交換樹脂を含む。この反応は、水性溶媒中で都合良く行われる。
【0030】
構造式IVの出発化合物は、下記のスキーム1−3及び実施例1で詳述される手順によって調製され得る。
【0031】
またさらなる形態において、本発明は、下記予防又は治療を必要とする患者に、予防学的又は治療学的に有効量の前に定義される式Iの化合物又は薬学的に許容できるそれらの溶媒和物を投与することを含む方法である、インテグリンαvβ3受容体アンタゴニストが必要とされる病状の治療及び/又は予防のための方法を提供する。
【0032】
本発明はまた、インテグリンαvβ3受容体アンタゴニストが必要とされる病状の予防及び/又は治療のための薬剤の製造のための、前に定義された式Iの塩又は薬学的に許容できるそれらの溶媒和物の使用を提供する。
【0033】
以下の限定されない実施例は、本発明を説明するためのものであって、本発明の範囲又は精神を限定するものとして解釈されるべきではない。
【0034】
本明細書に記載される化合物は、ケト−エノール互変体のような互変体として存在してもよい。個々の互変体は、それらの混合物と同様に、構造式Iの化合物に含まれる。
【0035】
【化8】
【0036】
【化9】
【0037】
【化10】
【0038】
実施例1
3(S又はR)−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)ノナン酸リン酸塩(1−17a)
5−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ペント−4−イノン酸メチルエステル(1−2)
1−1(45.9g、0.409mol)、2,5−ジブロモピリジン(109.07g、0.372mmol)、ヨウ化銅(I)(1.77g、9.3mmol)、及びトリエチルアミン(1.0L)の混合物に、アルゴン流を30分間通気した。ビス(トリフェニルフォスフィノ)パラジウムジクロライド(6.52g、9.3mmol)をその後添加し、混合物を60℃で6時間加熱して、その後室温で12時間熟成させた。この混合物をエーテルで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して油にした。残留物をジクロロメタン中の溶液としてシリカゲルカラム上に流し、及び10%から40%酢酸エチル/ヘキサンで抽出して、1−2(79.3g、79%)を得た。
TLC Rf=0.41(シリカ、40%酢酸エチル/ヘキサン)。
【0039】
【化11】
【0040】
2−ブテン−3−エニール−イソインドール−1,3−ジオン(1−3)
攪拌したDMF(150mL)中の4−ブロモ−1−ブテン(2−1、20g、148mmol)溶液に、カリウムフタリミド(2−2、25g、133mmol)を添加して、混合物を70℃で18時間攪拌した。室温に冷却した後、この混合物をエーテルで希釈し、水及び食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、1−3を白色固体(29.8g、86%)として得た。
【0041】
【化12】
【0042】
5−{5−[4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ブチル]−ピリジン−2−イル}−ペント−4−イノン酸メチルエステル(1−4)
固体の1−3(77g、0.383mol)に、THF中の9−BBN溶液(795mL、0.5M、0.398mmol)を添加して、得られた黄色溶液を室温で15時間攪拌した。その後この溶液に、炭酸カリウム粉末(81g、0.59mol)及び1−2(79g、0.295mol)を添加し、得られた混合物に、アルゴンを30分間通気して脱気した。その後この混合物に、予備混合し脱気し熟成(70℃で40分間、強力に攪拌)したDMF(350mL)中の二酢酸鉛(9.9g、44mmol)及びDPPF(25g、44mmol)の懸濁液を、カニューレを通して添加した。混合物をその後6時間還流下で加熱(〜70℃)した。冷却した後、混合物を高粘度のスラリーにして、エーテルで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。複合水層を酢酸エチルで1回抽出し、及び複合有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥して、濃縮し、茶色の油を得た。油をキシレンで希釈し、蒸発させて茶色の固体を得た。この残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて(25−75%酢酸エチル/ヘキサン)、1−4(89.9g、81%)を黄褐色の固体として得た。
TLC Rf=0.28(シリカ、50%、酢酸エチル/ヘキサン)。
【0043】
【化13】
【0044】
5−{5−[4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ブチル]−ピリジン−2−イル}−ペンタン酸メチルエステル(1−5)
1−4(90g、0.239mol)、トリエチルアミン(33mL、0.239mol)、及び二酸化白金(8g)の混合物を、水素の風船下で6時間攪拌した。この混合物をセライトを通してろ過した。固体をメタノールで洗浄し、ろ液を蒸発させて、1−5(91g、97%)を得た。
TLC Rf=0.28(シリカ、50%酢酸エチル/ヘキサン)。
【0045】
【化14】
【0046】
5−[5−(4−アミノ−ブチル)−ピリジン−2−イル]−ペンタン酸メチルアミド(1−6)
メチルアミンのメタノール(500mL)飽和溶液中の1−5(31g、79mmol)の溶液を、3つの350mLガラス耐圧ビンに分配し、それぞれを80℃で15時間加熱した。この混合物を冷却し、合わせて、減圧下で水浴の温度が25℃を越えないようにして濃縮し、油にした。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて(10:10:1:1酢酸エチル/エタノール/水酸化アンモニウム/水)、1−6を黄色の油(18.5g、86%)として得た。
TLC Rf=0.16(シリカ、10:10:1:1酢酸エチル/エタノール/水酸化アンモニウム/水)。
【0047】
【化15】
【0048】
5−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)−ペンタン酸メチルアミド(1−7)
キシレン(500mL)中の、1−6(24g、91.2mmol)及び水素化ナトリウム(鉱物油中60重量%分散液の10.9g、273mmol)の混合物を、アルゴンで30分間脱気し、その後、還流下で72時間加熱した。この混合物を冷却し、エタノールで急冷して、炭酸カリウムの10%水溶液で希釈し、及び酢酸エチルで抽出した。有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して油にした。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて(70:25:5トリクロロメタン/酢酸エチル/メタノール/水)、1−7を白色固体(10.5g、44%)として得た。
TLC Rf=0.15(シリカ、70:25:5トリクロロメタン/酢酸エチル/メタノール)。
【0049】
【化16】
【0050】
5−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)ペンタン酸エチルエステル(1−8)
シールド管内の1−7(3g、11.5mmol)及び6M塩酸(100mL)の混合物を、70℃で12時間加熱した。この混合物を冷却し、濃縮して油にした。残留物をエタノール(50mL)で2回共沸させ、その後エタノール(100mL)中の4M塩酸に溶解して、70℃で1時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮して油にした。残留物を酢酸エチルで希釈し、10%炭酸カリウム水溶液及び食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、1−8(2.9g、92%)を油として得た。
TLC Rf=0.44(シリカ、70:25:5 トリクロロメタン/酢酸エチル/メタノール)。
【0051】
【化17】
【0052】
[2−オキソ−6−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)ヘキシル]−ホスホン酸ジメチルエステル(1−9)
THF中のジメチルメチルホスホン酸(38g、0.30mmol)溶液に、n−ブチルリチウム(112mLの2.5Mヘキサン溶液、0.28mol)を、−78℃で20分間を越えて添加した。さらに40分後、エステル1−8(22.8g、82.5mmol)を、100mLTHF中に15分間を越えて添加した。30分間攪拌した後、メタノール(25mL)を添加し、その後塩化アンモニウムの飽和水溶液(200mL)を添加して、混合物を放温し室温にした。この混合物を蒸発によりその原体積の5分の1まで減らして、その後酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。複合水層を酢酸エチルで抽出し、及び複合有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し留去して、1−9(27.8g、95%)を油として得た。
TLC Rf=0.19(シリカ、70:25:5 トリクロロメタン/酢酸エチル/メタノール)
【0053】
【化18】
【0054】
2−メトキシ−ピリミジン−5−カルボキシアルデヒド(1−10)
DMF(44mL)中のブロモ酢酸3−1(12g、86.4mmol)溶液に、オキシ塩化リン(24mL、260mmol)を90℃で5時間を越えて添加して、その後110℃に加熱した。110℃で2.5時間撹拌した後、この混合物を45℃に冷却し、2℃に冷却したイソプロパノール(44mL)中で急冷し、酢酸イソプロピル(44mL)で希釈して、その後水(6.2mL)を2℃で45分間を越えて添加して処理して、二塩化ビンアミジニウム塩3−3を形成した。1時間撹拌した後、沈殿した固体を回収し、酢酸イソプロピル(2×14mL)及びアセトニトリル(2×14mL)で洗浄して、3−3(12.0g、54%)を淡黄色結晶として得た。
【0055】
アセトニトリル(48mL)中のビンアミジニウム二塩酸塩3−3(10.1g、39.9mmole)及び塩酸アセタミジン3−4(4.2g、44.4mmol)のスラリー混合物に、50%水酸化ナトリウム(4.9g、61.1mmol)を22℃で1.5時間を越えて添加し、室温で1.5時間撹拌した。
【0056】
この反応混合物をろ過し、アセトニトリル(10mL)で洗浄して、合わせたろ液を減圧下で濃縮し、溶媒をヘプタンに変えた。結果として得られる未精製1−10のヘプタンスラリー混合物(25mL)を、40℃で、メチルt−ブチルエーテル(MTBE)(4×20mL)で抽出した。合わせたMTBE抽出物を高純度のシリカゲルのパッドを通してろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をヘプタンで再結晶して、アルデヒド1−10(21.5g、44%)を淡黄色固体として得た;融点78−79℃。
【0057】
【化19】
【0058】
1−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−7−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)−ヘプト−1−エン−3−オン(1−11)
THF(300mL)中の1−10(8.99g、64mmol)及び1−9(22g、63mmol)溶液に、水酸化ナトリウム(17mLの4N水溶液、69.2mmol)を0℃で20分間にわたり添加した。さらに15分後、混合物を放温し室温にして、30分間撹拌し、その後1/5の体積まで濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、5%w/v炭酸カリウム水溶液及び食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、1−11(22.5g、98%)を黄色固体として得た。
【0059】
【化20】
【0060】
2−[1(S又はR)−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−オキソ−7−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)−ヘプチル]−マロン酸ジエチルエステル(1−13a)
エタノール(150mL)及びTHF(150mL)中の1−11(22.5g、62mmol)及びマロン酸ジエチル(11.9mL、74.4mmol)溶液に、ナトリウムエトキシド(0.2mLの21%w/wエタノール溶液)を添加した。3時間後、HPLCは、出発原料の完全な消費を示した。この混合物を濃縮し、残留物を10×50cmキラルパックADカラム(流速=275mL/分、A:B=30:70)(A=0.1%ジエチルアミン/ヘキサン、B=2−プロパノール)上に1回注入して精製した。生成物1−13aを約30分間抽出して、14.0gの1−13a(収量96%)が得られ、そのエナンチオマー1−13bは、約60分間抽出して得られた。
【0061】
【化21】
【0062】
2−[1(S又はR)−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−オキソ−7−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)ヘプチル]−マロン酸モノエチルエステル(1−14a)
エタノール(150mL)中の1−13a(14.5g、31mmol)溶液に、水酸化ナトリウム(31mLの1N水溶液、31mmol)を添加した。0℃で30分間撹拌した後、この混合物を塩酸(31mLの1N水溶液、1.56mmol)で処理し、濃縮して、未精製1−14aを得た。
【0063】
3(S又はR)−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)−ノナン酸エチルエステル(1−15a)
前記の未精製の残留物をトルエン(250mL)中に懸濁させて、環流下で加熱した。1時間後、HPLCは、出発原料の生成物1−15aへの完全な変換を示した。溶媒を蒸発し、未精製1−15aを黄色の油として得た。
【0064】
3(S又はR)−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)−ノナン酸エチルエステル(1−16a)
エタノール(100mL)中の前記の未精製1−15aに、水酸化ナトリウム(32mLの1N水溶液、32mmol)を添加した。1時間後、この混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフにかけて(25:10:1:1から15:10:1:1酢酸エチル/エタノール/水酸化アンモニウム/水)、1−16aを黄色固体(10.0g、1−13aから76%)として得た。
Rf=0.21(シリカ、10:10:1:1酢酸エチル/エタノール/水酸化アンモニウム/水)。
【0065】
【化22】
【0066】
3(S又はR)−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)−ノナン酸リン酸塩(1−17a)
無水エタノール(3.0mL)中の1−16a(0.169g、0.40mmol)溶液に、無水エタノール(0.8mL)中のH3PO4溶液(50.3mgの85重量%水溶液、0.44mmol)を添加した。得られた濁った溶液を60℃に加熱して完全に溶解させ、その後室温まで放冷して、15時間放置した。固体をろ過により回収し、無水エタノール(2mL)で洗浄して、窒素を通して乾燥し、1−17aを淡黄色固体(0.151g、72%)として得た;融点127℃。熱重量分析は、20℃から120℃への加熱において、揮発性の1.2%の重量喪失を示した。
【0067】
【化23】
【0068】
C23H30N4O4・1.1H3PO4又はC23H30N4O4・1.0H3PO4・0.2H2Oにおける分析: C=51.51%、H=5.89%、N=10.28%。
【0069】
結晶形リン酸塩の粉末X線回折図形を図1に示す。この図形は、以下の2シータ値での特徴的なピークを有する:
4.3°、4.7°、6.2°、6.9°、8.3°、9.2°、13.9°、15.4°、16.5°、17.6°、18.3°、18.5°、19.9°、21.0°、22.0°、23.0°及び32.6°。X線図形は、シーメンズD5000X線回折装置上で、CuKα放射線を用いて得られた。
【0070】
示差走査熱量測定(DSC)曲線を図2に示し、及びこれは、TA2920示差走査熱量測定装置上で、窒素下、5℃/分の加熱速度で得られた。DSC曲線は、約127℃(約120℃の推定開始温度)のピーク温度で、融解/分解吸熱を示した。
【0071】
結晶形リン酸塩は、また、200MHzバリアンイノバ固体NMRスペクトロメーターを用いて、固体NMRスペクトル法によって特徴付けられた。図3は、1.5秒の接触時間及び5秒のパルス遅延時間で回収された結晶形塩の炭素−13CPMASスペクトルを示す。試料を実験の間4.8kHzで回転させた。スペクトルは、212.0、174.5、162.6、156.6、152.1、143.9、133.2、124.0、122.0、110.9、107.4、55.4、50.0、41.1、37.7、29.7、28.4、26.6、24.7、22.0ppmの化学シフト値でシグナルを示す。
【0072】
実施例2
3(R又はS)−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)−ノナン酸リン酸塩(1−17b)
このリン酸塩を、1−17aに記載の方法で1−13bから調製した。
【0073】
製剤例
式Iのリン酸塩を直接圧縮法で錠剤に製する。100mg力価の錠剤は、123mgの活性成分、253mgの微結晶セルロース、20mgのクロスカルメロースナトリウム、及び4mgのステアリン酸マグネシウムから成る。活性成分、微結晶セルロース、及びクロスカルメロースを最初に混合し、及びこの混合物をその後ステアリン酸マグネシウムで滑沢にして、圧縮して錠剤とする。
【0074】
静脈投与用(i.v.)水性製剤を、式Iのリン酸塩を正常食塩水に溶解することにより製する。10mg/mLの濃度の製剤として、1.23mgのリン酸塩及び9mgの塩化ナトリウムを1mL溶液に溶解する。
【図面の簡単な説明】
【図1】
式Iの結晶形リン酸塩の特徴的なX線回折図形を示す。
【0070】
【図2】
式Iの結晶形リン酸塩の示差走査熱量測定(DSC)曲線を示す。
【0071】
【図3】
式Iの結晶形リン酸塩の炭素−13交差分極マジック角回転(CPMAS)核磁気共鳴(NMR)スペクトルを示す。
(発明の技術分野)
本発明は、インテグリン受容体アンタゴニストの特定の塩に関する。さらに詳しくは、本発明は、強力なインテグリンαvβ3受容体アンタゴニストである、3−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)ノナン酸のリン酸塩に関する。この新規の塩は、ゆえにインテグリンαvβ3受容体のアンタゴニストが必要とされる病気及び病状の治療及び予防に有用である。
【0002】
(発明の背景)
インテグリンαvβ3受容体アンタゴニストは、骨粗鬆症、血管再狭窄、黄斑変性、糖尿病性網膜症、アテローム性動脈硬化、炎症性関節炎、癌、及び転移性腫瘍増殖の予防及び/又は治療に有用なものとして開示されてきた[例として、M.E.Duggan等.,「インテグリン受容体αvβ3に対するリガンド」Exp.Opin.Ther.Patents,10:1367−1383(2000);M.Gowen等,「骨粗鬆症に対する新たな治療」Emerging Drugs,5:1−43(2000);J.S.Kerr等.,「低分子αvインテグリンアンタゴニスト:新規抗癌剤」Exp.Opin.Invest.Drugs,9:1271−1291(2000);及び、W.H.Miller等.,「インテグリンαvβ3(ビトロネクチン受容体)の低分子アンタゴニストの同定及びインビボでの効力」Drug Discovery Today,5:397−408(2000)を参照]。
【0003】
メルク&Co出願の米国特許出願09/583,522に、強力なインテグリンαvβ3受容体アンタゴニストであり、ゆえに骨吸収、血管再狭窄の抑制、骨粗鬆症の治療及び/又は予防、及び過度の及び望ましくない血管新生を伴う病気及び病状の抑制に有用である鎖酸化9−置換−3−アリール−ノナン酸誘導体のクラスが開示されている。米国特許出願09/583,522に具体的に開示されている化合物は、3−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)ノナン酸である。本化合物の薬学的に許容できる塩は、全般に米国特許出願09/583,522の範囲内に含まれる。
【0004】
しかしながら、前記の参照の中には、以下の構造式Iで表される新たに見出された3−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)ノナン酸のリン酸塩についての具体的な開示はない。
【0005】
(発明の概要)
本発明は、下記構造式I
【0006】
【化4】
で表される新規3−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)ノナン酸のリン酸塩、又は水和物を含む薬学的に許容できるそれらの溶媒和物を提供するものである。
【0007】
本発明のリン酸塩は、ノナン酸鎖のC−3位にキラル中心(*で印される)を持ち、及び、ゆえにラセミ体、ラセミ体混合物、及び単一のエナンチオマーとして生じてもよく、全ての異性体が本発明に含まれる。実質的に一方を含まない、それぞれのエナンチオマーは、2つのエナンチオマーの混合物と同様に、本発明の範囲に含まれる。
【0008】
従って、本発明の一つの実施態様は、下記構造式II
【0009】
【化5】
で表される3(S)−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)ノナン酸のリン酸塩を提供するものであり、及び、本発明の第二の実施態様は、下記構造式III
【0010】
【化6】
で表される3(R)−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)ノナン酸のリン酸塩を提供するものである。
【0011】
より具体的には、本発明のリン酸塩は、1モル当量のモノプロトン化3−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)ノナン酸カチオン及び1モル当量の二水素リン酸(二リン酸)アニオンを含む。
【0012】
本発明のさらなる実施態様において、構造式I−IIIのリン酸塩は、結晶形である。
【0013】
本発明の結晶形リン酸塩は、非晶形として存在する下記の構造式(IV)の親両性イオン化合物と比較して、熱及び光に対するより優れた化学安定性を示す。さらに、この結晶形塩は、非晶形両性イオンと比較して著しく吸湿性が低いことから、取り扱い及び加工がより容易である。この結晶形塩の高められた安定性及び非吸湿性は、薬理学的活性成分を含む固形の薬剤投与形態の調製における有利な特性である。
【0014】
強力なインテグリンαvβ3アンタゴニスト活性を示す本発明のリン酸塩は、骨吸収の抑制、骨粗鬆症の治療及び/又は予防、並びに、血管再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性、アテローム性動脈硬化、炎症性関節炎、癌、及び転移性の腫瘍増殖の抑制に特に有用である。
【0015】
(図面の簡単な説明)
図1は、式Iの結晶形リン酸塩の特徴的なX線回折図形である。
【0016】
図2は、式Iの結晶形リン酸塩の示差走査熱量測定(DSC)曲線である。
【0017】
図3は、式Iの結晶形リン酸塩の炭素−13交差分極マジック角回転(CPMAS)核磁気共鳴(NMR)スペクトルである。
【0018】
(発明の詳細な説明)
本発明は、1又は2以上の薬学的に許容できる担体と共に前記式Iのリン酸塩又は薬学的に許容できるそれらの溶媒和物を含む薬剤組成物を提供するものである。
【0019】
本発明の組成物は、適切には、錠剤、丸剤、カプセル、粉末剤、顆粒剤、滅菌の溶液剤もしくは懸濁剤、定量のエアロゾルもしくは液体スプレー剤、点滴剤、アンプル剤、自動注入装置、又は坐剤のような単位投与形態である。組成物は、経口、非経口、経鼻、舌下、又は直腸投与、又は、吸入もしくは吹入による投与を対象とする。本発明の組成物の処方は、当該技術分野で既知の、例えばRemington’s Pharmaceutical Science,第17版.,1995に記載された方法により都合良く達成され得る。
【0020】
投与計画は、患者のタイプ、種類、年齢、体重、性別、及び病状;治療される病状の重症度;投与経路;及び、患者の腎及び肝機能を含む、多様な因子に従って選択される。当業者である内科医、獣医、又は臨床医は、病状の進行を予防、対抗又は阻止するために必要とされる薬物の有効量を、容易に決定及び処方することができる。
【0021】
本発明の経口の用量は、望ましい効果を得るためには、1日あたり体重のkgあたり約0.01mg(mg/kg/日)から約100mg/kg/日の間の範囲、好ましくは0.01から10mg/kg/日、及び最も好ましくは0.1から5.0mg/kg/日である。経口投与において、組成物は、好ましくは治療を受ける患者に対して症状に応じて用量を調整するために0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100及び500ミリグラムの活性成分を含む錠剤の形態で供給される。薬剤は、典型的には約0.01mgから約500mgの活性成分、好ましくは約1mgから約100mgの活性成分を含む。静脈投与において最も好ましい用量は、一定速度の注入中で約0.1から約10mg/kg/分の範囲である。有利には、本発明の塩は、1日1回の服用で投与されてもよく、又は1日の総用量を1日に2、3もしくは4回の服用に分けて投与されてもよい。さらに本発明の塩は、適当な経鼻投与ビヒクルを局所的に使用することによる経鼻投与形態、又は当業者によく知られる経皮皮膚パッチの形態を用いて経皮経路で投与され得る。経皮送達系の形態で投与されるには、薬剤の投与は、当然ながら、投与計画の間に断続的よりも継続的に行われる。
【0022】
本発明の方法において、本明細書に詳細に記載されている塩は、活性成分を形成し、及び典型的には、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤等といった意図される投与形態に対して従来の薬学的手法と整合して適切に選ばれる適当な希釈剤、賦形剤又は担体(「担体」原料として本明細書でまとめて言及される)との混合物で投与される。
【0023】
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態での経口投与において、活性薬物成分は、乳糖、デンプン、ショ糖、ブドウ糖、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等のような、経口の非毒性の薬学的に許容できる不活性の担体と組み合わされてもよく、液体の形態での経口投与において、経口薬物成分は、エタノール、グリセリン、水等のような、任意の経口の非毒性の薬学的に許容できる不活性の担体と組み合わされてもよい。さらに、所望であるか必要であれば、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤を混合物に取り込むことができる。適当な結合剤は、デンプン、ゼラチン、例えばブドウ糖もしくはベータ乳糖といった天然の糖、トウモロコシ甘味料、例えばアカシア、トラガントもしくはアルギン酸ナトリウムといった天然及び合成のゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等を含む。これらの投与形態に使用される滑沢剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を含む。崩壊剤は、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等を含むがこれらに限定されない。
【0024】
式Iの塩は、水に対する高い溶解性を持つことが見いだされており、特に、比較的高濃度の活性成分の水溶液を必要とする製剤、詳しくは経鼻製剤の調製を容易にする。式Iの塩の、水及びpH2から8の間の緩衝溶液への溶解性は、12mg/mLよりも高いことが見出されている。
【0025】
さらなる形態に従って、本発明は、下記構造式IV
【0026】
【化7】
で表される3−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)−ノナン酸を、約1モル当量のリン酸塩と適当な有機溶媒中で反応させることを含む方法である、式Iのリン酸塩の調製のための方法を提供するものである。この方法は、一般的に約25−100℃、及び通常は約50−80℃で行われる。
【0027】
この方法は、約0−25℃で、有機溶媒に溶解した約1モル当量の式IVの化合物に、約0.1から19Mの濃度で、リン酸をゆっくりと添加することにより行われる。一般的に有機溶媒は、C1−C4アルカノール、例えばメタノール、エタノール、又はイソプロパノールである。あるいは本方法は、約25℃の温度で、水性有機溶媒中の約1モル当量のリン酸に、有機溶媒に溶解した式IVの化合物を添加することにより行われる。
【0028】
この方法は、最初に反応物を約50−80℃の温度に加熱して混合し、その後混合物を室温に放冷し、その後混合物を約12−24時間室温で熟成して有利に行われる。
【0029】
式Iのリン酸塩はまた、式Iの1:1リン酸塩以外の前記式IVの化合物の塩を、適切な二水素リン酸塩と処理することを含む塩置換によって調製され得る。前記塩置換に利用できる適切な二水素リン酸塩の例は、二水素リン酸ナトリウムもしくは二水素リン酸カリウムのような金属の二水素リン酸塩、及びイオン交換樹脂を含む。この反応は、水性溶媒中で都合良く行われる。
【0030】
構造式IVの出発化合物は、下記のスキーム1−3及び実施例1で詳述される手順によって調製され得る。
【0031】
またさらなる形態において、本発明は、下記予防又は治療を必要とする患者に、予防学的又は治療学的に有効量の前に定義される式Iの化合物又は薬学的に許容できるそれらの溶媒和物を投与することを含む方法である、インテグリンαvβ3受容体アンタゴニストが必要とされる病状の治療及び/又は予防のための方法を提供する。
【0032】
本発明はまた、インテグリンαvβ3受容体アンタゴニストが必要とされる病状の予防及び/又は治療のための薬剤の製造のための、前に定義された式Iの塩又は薬学的に許容できるそれらの溶媒和物の使用を提供する。
【0033】
以下の限定されない実施例は、本発明を説明するためのものであって、本発明の範囲又は精神を限定するものとして解釈されるべきではない。
【0034】
本明細書に記載される化合物は、ケト−エノール互変体のような互変体として存在してもよい。個々の互変体は、それらの混合物と同様に、構造式Iの化合物に含まれる。
【0035】
【化8】
【0036】
【化9】
【0037】
【化10】
【0038】
実施例1
3(S又はR)−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)ノナン酸リン酸塩(1−17a)
5−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ペント−4−イノン酸メチルエステル(1−2)
1−1(45.9g、0.409mol)、2,5−ジブロモピリジン(109.07g、0.372mmol)、ヨウ化銅(I)(1.77g、9.3mmol)、及びトリエチルアミン(1.0L)の混合物に、アルゴン流を30分間通気した。ビス(トリフェニルフォスフィノ)パラジウムジクロライド(6.52g、9.3mmol)をその後添加し、混合物を60℃で6時間加熱して、その後室温で12時間熟成させた。この混合物をエーテルで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して油にした。残留物をジクロロメタン中の溶液としてシリカゲルカラム上に流し、及び10%から40%酢酸エチル/ヘキサンで抽出して、1−2(79.3g、79%)を得た。
TLC Rf=0.41(シリカ、40%酢酸エチル/ヘキサン)。
【0039】
【化11】
【0040】
2−ブテン−3−エニール−イソインドール−1,3−ジオン(1−3)
攪拌したDMF(150mL)中の4−ブロモ−1−ブテン(2−1、20g、148mmol)溶液に、カリウムフタリミド(2−2、25g、133mmol)を添加して、混合物を70℃で18時間攪拌した。室温に冷却した後、この混合物をエーテルで希釈し、水及び食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、1−3を白色固体(29.8g、86%)として得た。
【0041】
【化12】
【0042】
5−{5−[4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ブチル]−ピリジン−2−イル}−ペント−4−イノン酸メチルエステル(1−4)
固体の1−3(77g、0.383mol)に、THF中の9−BBN溶液(795mL、0.5M、0.398mmol)を添加して、得られた黄色溶液を室温で15時間攪拌した。その後この溶液に、炭酸カリウム粉末(81g、0.59mol)及び1−2(79g、0.295mol)を添加し、得られた混合物に、アルゴンを30分間通気して脱気した。その後この混合物に、予備混合し脱気し熟成(70℃で40分間、強力に攪拌)したDMF(350mL)中の二酢酸鉛(9.9g、44mmol)及びDPPF(25g、44mmol)の懸濁液を、カニューレを通して添加した。混合物をその後6時間還流下で加熱(〜70℃)した。冷却した後、混合物を高粘度のスラリーにして、エーテルで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。複合水層を酢酸エチルで1回抽出し、及び複合有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥して、濃縮し、茶色の油を得た。油をキシレンで希釈し、蒸発させて茶色の固体を得た。この残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて(25−75%酢酸エチル/ヘキサン)、1−4(89.9g、81%)を黄褐色の固体として得た。
TLC Rf=0.28(シリカ、50%、酢酸エチル/ヘキサン)。
【0043】
【化13】
【0044】
5−{5−[4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ブチル]−ピリジン−2−イル}−ペンタン酸メチルエステル(1−5)
1−4(90g、0.239mol)、トリエチルアミン(33mL、0.239mol)、及び二酸化白金(8g)の混合物を、水素の風船下で6時間攪拌した。この混合物をセライトを通してろ過した。固体をメタノールで洗浄し、ろ液を蒸発させて、1−5(91g、97%)を得た。
TLC Rf=0.28(シリカ、50%酢酸エチル/ヘキサン)。
【0045】
【化14】
【0046】
5−[5−(4−アミノ−ブチル)−ピリジン−2−イル]−ペンタン酸メチルアミド(1−6)
メチルアミンのメタノール(500mL)飽和溶液中の1−5(31g、79mmol)の溶液を、3つの350mLガラス耐圧ビンに分配し、それぞれを80℃で15時間加熱した。この混合物を冷却し、合わせて、減圧下で水浴の温度が25℃を越えないようにして濃縮し、油にした。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて(10:10:1:1酢酸エチル/エタノール/水酸化アンモニウム/水)、1−6を黄色の油(18.5g、86%)として得た。
TLC Rf=0.16(シリカ、10:10:1:1酢酸エチル/エタノール/水酸化アンモニウム/水)。
【0047】
【化15】
【0048】
5−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)−ペンタン酸メチルアミド(1−7)
キシレン(500mL)中の、1−6(24g、91.2mmol)及び水素化ナトリウム(鉱物油中60重量%分散液の10.9g、273mmol)の混合物を、アルゴンで30分間脱気し、その後、還流下で72時間加熱した。この混合物を冷却し、エタノールで急冷して、炭酸カリウムの10%水溶液で希釈し、及び酢酸エチルで抽出した。有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して油にした。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて(70:25:5トリクロロメタン/酢酸エチル/メタノール/水)、1−7を白色固体(10.5g、44%)として得た。
TLC Rf=0.15(シリカ、70:25:5トリクロロメタン/酢酸エチル/メタノール)。
【0049】
【化16】
【0050】
5−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)ペンタン酸エチルエステル(1−8)
シールド管内の1−7(3g、11.5mmol)及び6M塩酸(100mL)の混合物を、70℃で12時間加熱した。この混合物を冷却し、濃縮して油にした。残留物をエタノール(50mL)で2回共沸させ、その後エタノール(100mL)中の4M塩酸に溶解して、70℃で1時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮して油にした。残留物を酢酸エチルで希釈し、10%炭酸カリウム水溶液及び食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、1−8(2.9g、92%)を油として得た。
TLC Rf=0.44(シリカ、70:25:5 トリクロロメタン/酢酸エチル/メタノール)。
【0051】
【化17】
【0052】
[2−オキソ−6−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)ヘキシル]−ホスホン酸ジメチルエステル(1−9)
THF中のジメチルメチルホスホン酸(38g、0.30mmol)溶液に、n−ブチルリチウム(112mLの2.5Mヘキサン溶液、0.28mol)を、−78℃で20分間を越えて添加した。さらに40分後、エステル1−8(22.8g、82.5mmol)を、100mLTHF中に15分間を越えて添加した。30分間攪拌した後、メタノール(25mL)を添加し、その後塩化アンモニウムの飽和水溶液(200mL)を添加して、混合物を放温し室温にした。この混合物を蒸発によりその原体積の5分の1まで減らして、その後酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。複合水層を酢酸エチルで抽出し、及び複合有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し留去して、1−9(27.8g、95%)を油として得た。
TLC Rf=0.19(シリカ、70:25:5 トリクロロメタン/酢酸エチル/メタノール)
【0053】
【化18】
【0054】
2−メトキシ−ピリミジン−5−カルボキシアルデヒド(1−10)
DMF(44mL)中のブロモ酢酸3−1(12g、86.4mmol)溶液に、オキシ塩化リン(24mL、260mmol)を90℃で5時間を越えて添加して、その後110℃に加熱した。110℃で2.5時間撹拌した後、この混合物を45℃に冷却し、2℃に冷却したイソプロパノール(44mL)中で急冷し、酢酸イソプロピル(44mL)で希釈して、その後水(6.2mL)を2℃で45分間を越えて添加して処理して、二塩化ビンアミジニウム塩3−3を形成した。1時間撹拌した後、沈殿した固体を回収し、酢酸イソプロピル(2×14mL)及びアセトニトリル(2×14mL)で洗浄して、3−3(12.0g、54%)を淡黄色結晶として得た。
【0055】
アセトニトリル(48mL)中のビンアミジニウム二塩酸塩3−3(10.1g、39.9mmole)及び塩酸アセタミジン3−4(4.2g、44.4mmol)のスラリー混合物に、50%水酸化ナトリウム(4.9g、61.1mmol)を22℃で1.5時間を越えて添加し、室温で1.5時間撹拌した。
【0056】
この反応混合物をろ過し、アセトニトリル(10mL)で洗浄して、合わせたろ液を減圧下で濃縮し、溶媒をヘプタンに変えた。結果として得られる未精製1−10のヘプタンスラリー混合物(25mL)を、40℃で、メチルt−ブチルエーテル(MTBE)(4×20mL)で抽出した。合わせたMTBE抽出物を高純度のシリカゲルのパッドを通してろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をヘプタンで再結晶して、アルデヒド1−10(21.5g、44%)を淡黄色固体として得た;融点78−79℃。
【0057】
【化19】
【0058】
1−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−7−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)−ヘプト−1−エン−3−オン(1−11)
THF(300mL)中の1−10(8.99g、64mmol)及び1−9(22g、63mmol)溶液に、水酸化ナトリウム(17mLの4N水溶液、69.2mmol)を0℃で20分間にわたり添加した。さらに15分後、混合物を放温し室温にして、30分間撹拌し、その後1/5の体積まで濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、5%w/v炭酸カリウム水溶液及び食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、1−11(22.5g、98%)を黄色固体として得た。
【0059】
【化20】
【0060】
2−[1(S又はR)−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−オキソ−7−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)−ヘプチル]−マロン酸ジエチルエステル(1−13a)
エタノール(150mL)及びTHF(150mL)中の1−11(22.5g、62mmol)及びマロン酸ジエチル(11.9mL、74.4mmol)溶液に、ナトリウムエトキシド(0.2mLの21%w/wエタノール溶液)を添加した。3時間後、HPLCは、出発原料の完全な消費を示した。この混合物を濃縮し、残留物を10×50cmキラルパックADカラム(流速=275mL/分、A:B=30:70)(A=0.1%ジエチルアミン/ヘキサン、B=2−プロパノール)上に1回注入して精製した。生成物1−13aを約30分間抽出して、14.0gの1−13a(収量96%)が得られ、そのエナンチオマー1−13bは、約60分間抽出して得られた。
【0061】
【化21】
【0062】
2−[1(S又はR)−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−オキソ−7−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)ヘプチル]−マロン酸モノエチルエステル(1−14a)
エタノール(150mL)中の1−13a(14.5g、31mmol)溶液に、水酸化ナトリウム(31mLの1N水溶液、31mmol)を添加した。0℃で30分間撹拌した後、この混合物を塩酸(31mLの1N水溶液、1.56mmol)で処理し、濃縮して、未精製1−14aを得た。
【0063】
3(S又はR)−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)−ノナン酸エチルエステル(1−15a)
前記の未精製の残留物をトルエン(250mL)中に懸濁させて、環流下で加熱した。1時間後、HPLCは、出発原料の生成物1−15aへの完全な変換を示した。溶媒を蒸発し、未精製1−15aを黄色の油として得た。
【0064】
3(S又はR)−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)−ノナン酸エチルエステル(1−16a)
エタノール(100mL)中の前記の未精製1−15aに、水酸化ナトリウム(32mLの1N水溶液、32mmol)を添加した。1時間後、この混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフにかけて(25:10:1:1から15:10:1:1酢酸エチル/エタノール/水酸化アンモニウム/水)、1−16aを黄色固体(10.0g、1−13aから76%)として得た。
Rf=0.21(シリカ、10:10:1:1酢酸エチル/エタノール/水酸化アンモニウム/水)。
【0065】
【化22】
【0066】
3(S又はR)−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)−ノナン酸リン酸塩(1−17a)
無水エタノール(3.0mL)中の1−16a(0.169g、0.40mmol)溶液に、無水エタノール(0.8mL)中のH3PO4溶液(50.3mgの85重量%水溶液、0.44mmol)を添加した。得られた濁った溶液を60℃に加熱して完全に溶解させ、その後室温まで放冷して、15時間放置した。固体をろ過により回収し、無水エタノール(2mL)で洗浄して、窒素を通して乾燥し、1−17aを淡黄色固体(0.151g、72%)として得た;融点127℃。熱重量分析は、20℃から120℃への加熱において、揮発性の1.2%の重量喪失を示した。
【0067】
【化23】
【0068】
C23H30N4O4・1.1H3PO4又はC23H30N4O4・1.0H3PO4・0.2H2Oにおける分析: C=51.51%、H=5.89%、N=10.28%。
【0069】
結晶形リン酸塩の粉末X線回折図形を図1に示す。この図形は、以下の2シータ値での特徴的なピークを有する:
4.3°、4.7°、6.2°、6.9°、8.3°、9.2°、13.9°、15.4°、16.5°、17.6°、18.3°、18.5°、19.9°、21.0°、22.0°、23.0°及び32.6°。X線図形は、シーメンズD5000X線回折装置上で、CuKα放射線を用いて得られた。
【0070】
示差走査熱量測定(DSC)曲線を図2に示し、及びこれは、TA2920示差走査熱量測定装置上で、窒素下、5℃/分の加熱速度で得られた。DSC曲線は、約127℃(約120℃の推定開始温度)のピーク温度で、融解/分解吸熱を示した。
【0071】
結晶形リン酸塩は、また、200MHzバリアンイノバ固体NMRスペクトロメーターを用いて、固体NMRスペクトル法によって特徴付けられた。図3は、1.5秒の接触時間及び5秒のパルス遅延時間で回収された結晶形塩の炭素−13CPMASスペクトルを示す。試料を実験の間4.8kHzで回転させた。スペクトルは、212.0、174.5、162.6、156.6、152.1、143.9、133.2、124.0、122.0、110.9、107.4、55.4、50.0、41.1、37.7、29.7、28.4、26.6、24.7、22.0ppmの化学シフト値でシグナルを示す。
【0072】
実施例2
3(R又はS)−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)−ノナン酸リン酸塩(1−17b)
このリン酸塩を、1−17aに記載の方法で1−13bから調製した。
【0073】
製剤例
式Iのリン酸塩を直接圧縮法で錠剤に製する。100mg力価の錠剤は、123mgの活性成分、253mgの微結晶セルロース、20mgのクロスカルメロースナトリウム、及び4mgのステアリン酸マグネシウムから成る。活性成分、微結晶セルロース、及びクロスカルメロースを最初に混合し、及びこの混合物をその後ステアリン酸マグネシウムで滑沢にして、圧縮して錠剤とする。
【0074】
静脈投与用(i.v.)水性製剤を、式Iのリン酸塩を正常食塩水に溶解することにより製する。10mg/mLの濃度の製剤として、1.23mgのリン酸塩及び9mgの塩化ナトリウムを1mL溶液に溶解する。
【図面の簡単な説明】
【図1】
式Iの結晶形リン酸塩の特徴的なX線回折図形を示す。
【0070】
【図2】
式Iの結晶形リン酸塩の示差走査熱量測定(DSC)曲線を示す。
【0071】
【図3】
式Iの結晶形リン酸塩の炭素−13交差分極マジック角回転(CPMAS)核磁気共鳴(NMR)スペクトルを示す。
Claims (16)
- 図1の粉末X線回折図形によって特徴付けられる、請求項1の結晶形塩。
- 図2の示差走査熱量測定曲線によって特徴付けられる、請求項1に記載の結晶形塩。
- 図3の固体炭素−13核磁気共鳴スペクトルによって特徴付けられる、請求項1に記載の結晶形塩。
- モノプロトン化された3−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)ノナン酸カチオン及び二水素リン酸アニオンのイオンを含む塩。
- 1又は2以上の薬学的に許容できる担体と共に、予防又は治療に有効量の請求項1に記載の塩又は薬学的に許容できるそれらの溶媒和物を含む薬剤組成物。
- 予防又は治療に有効量の請求項1に記載の塩又は薬学的に許容できるそれらの溶媒和物を、骨粗鬆症の予防又は治療を必要とする患者に投与することを含む、骨粗鬆症の予防及び/又は治療のための方法。
- 治療に有効量の請求項1に記載の塩又は薬学的に許容できるそれらの溶媒和物を、血管形成を特徴とする病気又は病状の治療を必要とする患者に投与することを含む、過度の血管形成を特徴とする病気又は病状の治療のための方法。
- 該病気又は病状が、黄斑変性、血管再狭窄、糖尿病性網膜症、アテローム性動脈硬化、炎症性関節炎、癌、及び転移性の腫瘍増殖からなる群から選ばれる、請求項8に記載の方法。
- 有機溶媒中、約25−100℃の範囲の温度で、1モル当量の3−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)ノナン酸を、約1モル当量のリン酸と接触させるステップを含む、請求項1に記載の塩の調製のための方法。
- 該有機溶媒がC1−C4の直鎖又は分枝鎖のアルカノールである、請求項12に記載の方法。
- 骨粗鬆症の治療及び/又は予防、並びに、血管再狭窄、黄斑変性、糖尿病性網膜症、アテローム性動脈硬化、炎症性関節炎、及び転移性の腫瘍増殖の治療に使用するための薬剤の製造における活性成分としての請求項1に記載の塩の使用。
- 静脈投与用である請求項8に記載の薬剤組成物。
- 請求項12に記載の方法で調製された、3−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−5−オキソ−9−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−b]アゼピン−2−イル)ノナン酸の塩。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US23753400P | 2000-10-04 | 2000-10-04 | |
PCT/US2001/030647 WO2002028395A1 (en) | 2000-10-04 | 2001-10-01 | Phosphoric acid salt of an integrin receptor antagonist |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004510738A true JP2004510738A (ja) | 2004-04-08 |
Family
ID=22894137
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002532220A Withdrawn JP2004510738A (ja) | 2000-10-04 | 2001-10-01 | インテグリン受容体アンタゴニストのリン酸塩 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20050101593A1 (ja) |
EP (1) | EP1326615A1 (ja) |
JP (1) | JP2004510738A (ja) |
AU (1) | AU2001296439A1 (ja) |
CA (1) | CA2424117A1 (ja) |
WO (1) | WO2002028395A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009119817A1 (ja) * | 2008-03-28 | 2009-10-01 | 武田薬品工業株式会社 | 安定なヴィナミジニウム塩およびそれを用いた含窒素複素環合成 |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6048861A (en) * | 1997-12-17 | 2000-04-11 | Merck & Co., Inc. | Integrin receptor antagonists |
KR100594404B1 (ko) | 2004-07-07 | 2006-06-30 | 한국생명공학연구원 | 항암 활성을 갖는 신규 2-옥소-아제핀 유도체 화합물 및이 화합물을 포함하는 암질환 치료를 위한 약학 조성물 |
US20140170236A1 (en) * | 2010-11-05 | 2014-06-19 | Priscilla Hayes Petty | Use of phosphoric acid |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HUP0302468A2 (hu) * | 1999-06-02 | 2003-11-28 | Merck & Co., Inc. | Alfa V integrin receptor antagonisták és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
-
2001
- 2001-10-01 WO PCT/US2001/030647 patent/WO2002028395A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-10-01 JP JP2002532220A patent/JP2004510738A/ja not_active Withdrawn
- 2001-10-01 CA CA002424117A patent/CA2424117A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-01 EP EP01977309A patent/EP1326615A1/en not_active Withdrawn
- 2001-10-01 US US10/398,366 patent/US20050101593A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-01 AU AU2001296439A patent/AU2001296439A1/en not_active Abandoned
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009119817A1 (ja) * | 2008-03-28 | 2009-10-01 | 武田薬品工業株式会社 | 安定なヴィナミジニウム塩およびそれを用いた含窒素複素環合成 |
US8373007B2 (en) | 2008-03-28 | 2013-02-12 | Takeda Pharmaceutical Company Ltd. | Stable vinamidinium salt and nitrogen-containing heterocyclic ring synthesis using the same |
JP5622565B2 (ja) * | 2008-03-28 | 2014-11-12 | 武田薬品工業株式会社 | 安定なヴィナミジニウム塩およびそれを用いた含窒素複素環合成 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2424117A1 (en) | 2002-04-11 |
EP1326615A1 (en) | 2003-07-16 |
US20050101593A1 (en) | 2005-05-12 |
WO2002028395A1 (en) | 2002-04-11 |
AU2001296439A1 (en) | 2002-04-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102471337B (zh) | 三唑并吡啶化合物及其作为脯氨酰基羟化酶抑制剂和红细胞生成素产生诱导剂的作用 | |
AU2005316668B2 (en) | Pyrido pyrimidinones, dihydro pyrimido pyrimidinones and pteridinones useful as RAF kinase inhibitors | |
US9359326B2 (en) | Manufacturing process for pyrimidine derivatives | |
CN101641352B (zh) | 取代的4-芳基-1,4-二氢-1,6-萘啶酰胺和其用途 | |
JP4685243B2 (ja) | ピリミド[6,1−a]イソキノリン−4−オン誘導体 | |
EA010487B1 (ru) | Производные тетрагидронафтиридина, пригодные в качестве лигандов рецептора hгистамина | |
CA2813607C (en) | Substituted pyridazine carboxamide compounds | |
JP2002513025A (ja) | 胃酸分泌を阻害するイミダゾピリジン誘導体 | |
JPH0649027A (ja) | インドール誘導体 | |
CN112851663B (zh) | 一种并杂环化合物及其用途 | |
EP3436459B1 (en) | Fused pentacyclic imidazole derivatives as modulators of tnf activity | |
EP0698025B1 (en) | Ampa antagonists and a method of treatment therewith | |
KR101710740B1 (ko) | 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-n-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드의 벤젠술폰산염, 이의 결정, 이의 결정 다형 및 이들의 제조 방법 | |
JP2023522863A (ja) | Egfr阻害剤としての三環式化合物 | |
JP2004510738A (ja) | インテグリン受容体アンタゴニストのリン酸塩 | |
EA003941B1 (ru) | 2-аминопиридины, содержащие конденсированные кольца в качестве заместителей | |
US7074930B2 (en) | Amine salts of an integrin receptor antagonist | |
US6750220B2 (en) | Amine salt of an integrin receptor antagonist | |
WO2001074823A2 (en) | Fused heterocyclic derivatives, their production and use | |
CA3093323A1 (en) | Oxazino-quinazoline and oxazino-quinoline type compound, preparation method and uses thereof | |
US6444680B1 (en) | Amine salts of an integrin receptor antagonist | |
JP2000512306A (ja) | 5―ht―2c受容体アンタゴニストとして有用なインドリン誘導体 | |
EP0785191B1 (en) | Fused indan derivatives and salts thereof | |
CZ280490A3 (en) | Pyridobenzoindole derivatives, process of their preparation and a pharmaceutical containing thereof | |
CN114853723A (zh) | 吲哚类化合物btk抑制剂的制备及其应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20041207 |