EA003941B1 - 2-аминопиридины, содержащие конденсированные кольца в качестве заместителей - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к производным 2-аминопиридина формулы (I)или его фармацевтически приемлемым солям, где А и В, каждый независимо, представляют Н или А и В вместе образуют кольцо, конденсированное с фенильным кольцом, причем указанное кольцо является насыщенным или ненасыщенным и содержит от 5 до 7 атомов в кольце, где указанные атомы могут, необязательно, включать от 1 до 2 гетероатомов, выбранных независимо из группы, состоящей из N, О или S, при условии, что два соседних члена кольца не являются гетероатомами; Х представляет кислород или одинарную связь; Y представляет (C-C)алкил; Rпредставляет водород, (С-С)алкил или (C-С)алкил, замещенный -NRR, где Rи Rлибо выбраны независимо из группы, состоящей из Н, алкила, арила, аралкила или тетрагидронафталина, где указанная арильная группа или указанная арильная часть указанной аралкильной группы представляет собой фенил или нафтил, указанная алкильная группа или указанная алкильная часть указанной аралкильной группы содержит от одного до шести атомов углерода и является неразветвленной или разветвленной, и указанная арильная группа, указанный тетрагидронафталин или указанная арильная часть указанной аралкильной группы, необязательно, замещена заместителями от одного до трех из галогена, нитро, циано, амино, (C-C)алкокси и (C-C)алкиламиногруппы, либо Rи Rобразуют вместе с азотом, к которому они присоединены, гетероциклическое кольцо или циклическое или бициклическое кольцо, которое является насыщенным или ненасыщенным. Соединения изобретения обладают способностью ингибировать активность синтазы азотной кислоты (NOS) и поэтому полезны при лечении среди других заболевания, состояния и нарушения

Description

Настоящее изобретение относится к некоторым 2-аминопиридинам, содержащим конденсированные кольца в качестве заместителей, которые обладают ингибирующей активностью в отношении синтазы оксида азота (N08), фармацевтическим композициям, содержащим их, и их использованию для лечения и профилактики нарушений центральной нервной системы, воспалительных нарушений, септического шока, ожирения и других заболеваний, нарушений и состояний.

Существует три известные изоформы N08: индуцируемая форма (Ι-Ν08) и две составляющие формы, называемые, соответственно, нейронной N08 (N-N08) и эндотелиальной N08 (Ε-Ν08). Каждый из этих ферментов выполняет превращение аргинина в цитруллин при продуцировании молекулы оксида азота (N0) в ответ на различные стимулы. Считают, что продуцирование избыточного оксида азота (N0) N08 играет роль в патологии различных нарушений и состояний у млекопитающих. Например, считают, что N0, продуцированный +N08. играет роль в заболеваниях, которые заключаются в системной гипотензии, такой как токсический шок и терапия с некоторыми цитокинами. Было показано, что раковые пациенты, подвергаемые лечению цитокинами, такими как интерлейкин1 (Ю-1), интерлейкин-2 (1Ь-2) или фактор некроза опухоли (Г№), страдают цитокининдуцированным шоком и гипотензией, обусловленной N0, продуцированного из макрофагов, т.е. вызываемого N08 (+N08) (см. С11С1шеа1 апб Епщпееппд NΕ\V8. Оес. 20, р. 33 (1993)). Ингибиторы ΙΑ08 могут реверсировать это. Считают также, что +N08 играет роль в патологии заболеваний центральной нервной системы, таких как ишемия. Например, было показано, что ингибирование +N08 облегчает церебральное ишемическое повреждение у крыс (см. Ат. 1. РЬу8ю1., 268, р В286 (1995)). Подавление индуцированного адъювантом артрита селективным ингибированием ^N08, описывается в Еиг. 1. РйаттасоР, 273, р. 15-24 (1995).

Считают, что N0, продуцированный N N08, играет роль в таких заболеваниях, как церебральная ишемия, боль и опиатная толерантность. Например, ингибирование N-N08 уменьшает объем инфаркта после окклюзии проксимальной средней церебральной артерии у крыс (см. 1. СетеЬт. В1ооб Ρ1ον Ме!аЬ., 14, р. 924-929 (1924)). Было продемонстрировано, что ингибирование N-N08 эффективно при антиноцицепции, что доказано активностью в анализах поздней фазы индуцированного формалином облизывания задней лапы и индуцированного уксусной кислотой абдоминального сужения (см. Вг. 1. РйаттасоР, 110, р. 219-224 (1993)). Кроме того, подкожная инъекция адъюванта Фрейнда у крыс индуцирует повышение NΟ8-положительных нейронов в спинном мозге, что проявляется в повышенной чувствительности к боли, кото рую можно лечить ингибиторами N08 (см. 1араие8е 1оитпа1 о£ Рйаттасо1о§у, 75, р. 327-335 (1997)). Наконец, сообщалось в публикации, что синдром опиоидной отмены у грызунов ослабляется ингибированием N-N08 (см. №итор8усЬорЬаттасо1, 13, р. 269-293 (1995)).

Краткое изложение сущности изобретения

Данное изобретение относится к соединениям формулы Ι или их фармацевтически приемлемым солям, где

А и В вместе образуют кольцо, конденсированное с фенильным кольцом, причем указанное кольцо является насыщенным или ненасыщенным и содержит от 5 до 7 атомов, являющихся членами кольца, где указанные атомы, являющиеся членами кольца, могут, необязательно, включать от 1 до 2 гетероатомов, выбранных, независимо, из группы, состоящей из N О или 8, при условии, что два соседних члена кольца не являются гетероатомами;

Х представляет кислород или одинарную связь;

Υ представляет (С1-С₆)алкил;

В¹ представляет водород, (С1-С6)алкил или (С1-С6)алкил, замещенный АК/КЛ где В² и В³ либо выбраны, независимо, из группы, состоящей из Н, алкила, арила, аралкила или тетрагидронафталина, где указанная арильная группа или указанная арильная часть аралкильной группы представляет собой фенил или нафтил, алкильная группа или алкильная часть указанной аралкильной группы содержит от одного до шести атомов углерода и является неразветвленной или разветвленной, и указанная арильная группа, указанный тетрагидронафталин или указанная арильная часть указанной аралкильной группы, необязательно, замещена заместителями от одного до трех из галогена, нитро, циано, амино, (С1-С4)алкокси и (С1-С₄)алкиламиногрупп, либо В² и В³ образуют вместе с азотом, к которому они присоединены, гетероциклическое кольцо или циклическое или бициклическое кольцо, которое является насыщенным или ненасыщенным.

Гетероциклическое кольцо, образованное из В², В³ и азота, с которым они связаны, представляет, предпочтительно, пиперидин, азетидин, пиперазин или пирролидин, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными, независимо, из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, амино, (С1-С6)алкиламино, [ди-(С1-С₆)алкил]амино, фенилзамещенных 5- или 6-членных гетероциклических колец, содержащих от 1 до 4 атомов азота в кольце, бензоила, бензоилметила, бензилкарбонила, фениламинокарбонила, фенилэтила и феноксикарбонила. Кольцо пиперидина, азетиди на, пиперазина или пирролидина, предпочтительно, замещено одним-двумя заместителями. Кроме того, фенильная часть любого из вышеуказанных фенилсодержащих заместителей сама, необязательно, замещена одним или несколькими заместителями, независимо, выбранными из галогена, (С₁-С₃)алкила, (С₁-С₃)алкокси, нитро, амино, циано, СГ₃ и ОСГ₃, предпочтительно, одним или двумя заместителями.

Циклическое или бициклическое кольцо, образованное из К², К³ и азота, с которым они связаны, предпочтительно, представляет собой 6-амино-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил формулы

где К⁴ и К⁵, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из Н, (С1-С6)алкила, фенила, нафтила, (С1-С6)алкил-С(=О)-, НС(=О)-, (С1-С6) алкокси-(С=О)-, фенил-С(=О)-, нафтил-(С=О)- и К⁶К⁷ЫС(=О)-; К⁶ и К⁷, каждый независимо, представляет водород или (С1-С₆)алкил.

Настоящее изобретение относится также к предпочтительным соединениям формулы 1-а

где пунктирная линия представляет необязательную связь;

Υ представляет (С₁-С₆)алкил и

К¹ представляет водород, (С1-С6)алкильную или (С₁-С₆-алкильную)группу, замещенная 2 3 2 3

-ΝΕ К , где К и К имеют указанные выше значения.

Некоторые предпочтительные соединения формулы I включают:

1-[4-(6-аминопиридин-2-ил)нафталин-1илоксиметил ] циклогексанол;

6-[4-(2-(2-диметиламиноэтокси)этокси) нафталин-1-ил]пиридин-2-иламин;

6-[4-(2-гидроксиэтокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1 -ил]пиридин-2-иламин и

6-[4-(2-(2-диэтиламино)этокси)этокси)5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил]пиридин-2иламин.

Дополнительные соединения формулы I включают:

6-[4-(2-(2 - диэтиламиноэтокси)этокси)нафталин-1-ил] пиридин-2-иламин;

6-[4-(2-(2-дипропиламиноэтокси)этокси) нафталин-1-ил]пиридин-2-иламин;

6-[4-(2-(2-(№метил-№бензил)аминоэтокси)нафталин-1 -ил]пиридин-2-иламин;

6-[4-(2-(2-(1-пиперидинил)этокси)этокси) нафталин-1-ил]пиридин-2-иламин;

6-[4-(2-(2-(№метилпиперазин-4-ил)этокси) этокси)нафталин-1 -ил]пиридин-2-иламин;

6-[4-(2-(2-(6-амино-3-азабицикло[3.1.0] гекс-2-ил)этокси)этокси)нафталин-1-ил]пиридин-2-иламин.

Здесь предложена также фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и количество соединения данного изобретения, эффективное для лечения различных заболеваний, нарушений и состояний у млекопитающих включая людей. Далее предложен способ лечения различных заболеваний, нарушений и состояний у млекопитающих включая людей, причем указанный способ включает введение млекопитающим соединения данного изобретения в эффективном для такого лечения количестве.

Заболевания, нарушения и состояния, к которым относятся композиции и способы данного изобретения, включают, без ограничения, острые повреждения спинного мозга; тревожные расстройства, выбранные из группы, состоящей из панического приступа, агорафобии, панического расстройства с агорафобией или без нее, агарофобии с историей болезни панического нарушения, социальной фобии, навязчивым компульсивным нарушением, послетравматическим стрессовым нарушением и острым стрессовым нарушением; раковые заболевания, независимо от того, метастатические они или нет, выбранные из группы, состоящей из рака головного мозга, молочной железы, ободочной кишки, легких, печени, яичников, простаты, кожи и желудка, или раковые заболевания, выбранные из группы, состоящей из астроцитом, карцином, глиобластом, лейкозов, лимфом, меланом и сарком; расстройства познавательной способности, выбранные из группы, состоящей из амнестических нарушений (например, амнестических нарушений, обусловленных общим медицинским состоянием, индуцированного веществом стойкого амнестического нарушения и амнестических нарушений, не обозначенных иначе), делириев (например, делириев, обусловленных общим медицинским состоянием, вызванного веществом делирия и делирия, не обозначенного иначе), деменций (например, деменции типа Альцгеймера, васкулярной деменции, деменции, обусловленной общим медицинским состоянием (например, деменций, вызванных СПИДом, болезнью Паркинсона, травмой головы и болезнью Хантигтона), вызванной веществом стойкой деменции, деменции, обусловленной сложной этиологией, и деменции, не обозначенной иначе), и расстройств познавательной способности, не обозначенных иначе; рвоту; эпилепсию; желудочно-кишечные состояния, выбранные из группы, состоящей из болезни Крона, синдрома воспалительного кишечника и неспецифического язвенного колита; глаукому; нарушения типа головных болей, выбранные из группы, состоящей из мигрени, «гистаминовой» и сосудистой головных болей; болезни Хантингтона; воспалительные нарушения, либо первичное воспаление в представлении, либо воспаление, которое имеет в качестве компонента его представления воспалительную фазу, выбранные из группы, состоящей из респираторного дистресс-синдрома взрослых людей (ЛКЭ8), артритных нарушений (например, ревматоидного и остеоатритного), астмы, дерматологических повреждений, подагры, воспалительного заболевания кишечника, вызывающих некроз васкулитов (например, полиартритные узелки, сывороточная болезнь, гранулематоз Вегенера и синдром Кавасаки (КаФзоп)), нейрогенного воспаления, псориаза, повреждения при реперфузии (например, после инфаркта миокарда, тромбоза, септического шока, трансплантации органов и диабетов), синдрома приступного и системного воспалительного ответа; дегенерацию желтого пятна; ожирение; нейроденеративные заболевания, выбранные из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, АЬ8 (бокового амиотрофического склероза), рассеянного склероза и болезни Паркинсона; патологических состояний, выбранных из группы, состоящей из кардиомиопатии, диабетической нейропатии и диабетической нефропатии; психотические состояния, выбранные из группы, состоящей из шизофрении (например, параноидного типа, дезорганизованного типа, кататонического типа, недифференцированного типа и остаточного типа), нарушения типа шизофрении, шизоаффективного расстройства, бредового нарушения, краткого психотического расстройства, разделенного психотического расстройства, психотических расстройств, обусловленных общим медицинским состоянием, и психотических нарушений, не обозначенных иначе; расстройства сна, выбранные из группы, состоящей из первичных нарушений сна (например, парасомнии и диссомнии), расстройства сна, относящегося к другому психическому нарушению (включая, без ограничения, расстройство настроения и тревожное расстройство), расстройства сна, обусловленного общим медицинским состоянием, и расстройства сна, не обозначенного иначе; удар; обусловленные токсикоманией нарушения, выбранные из группы, состоящей из связанных с алкоголем нарушений, включая использование алкоголя (например, зависимость и злоупотребление) и вызванные алкоголем нарушения (например, интоксикация, синдром отмены, делириозный синдром интоксикации, делириозный синдрома отмены, стойкая деменция, стойкая амнезия, нарушение настроения, беспокойство, половая дисфункция, нарушение сна и не обозначенные иначе нарушения), связанных с амфетамином нарушений, включающие применение амфетамина (например, зависимость и синдром отмены) и вызванные амфетамином нарушения (например, интоксикация, синдром отмены, делириозный синдром интоксикации, психотическое нарушение, расстройство настроения, беспокойство, половая дисфункция, нарушение сна и не обозначенные иначе нарушения), связанных с кофеином нарушений, таких как интоксикация, вызванное им тревожное состояние, вызванное им расстройства сна и расстройства, не обозначенные иначе; связанных с коноплей нарушений, включающие использование конопли (например, злоупотребление и зависимость) и вызванные коноплей нарушения (например, интоксикация, делириозный синдром интоксикации, психотическое нарушение, беспокойство и не обозначенные иначе расстройства); связанных с кокаином нарушений (например, злоупотребление и зависимость) и вызванные кокаином нарушения (например, интоксикация, синдром отмены, делириозный синдром интоксикации, психотическое нарушение, расстройство настроения, беспокойство, половая дисфункция, нарушение сна и не обозначенные иначе нарушения) , связанных с галлюциногенами нарушения, включая использование галлюциногена (например, зависимость и злоупотребление) и вызванные галлюциногеном нарушения (например, интоксикация, стойкая перцепция, делириозный синдром интоксикации, психотическое нарушение, расстройство настроения, беспокойство и не обозначенные иначе нарушения), связанные с аспиратом нарушения, включая использование аспирата (например, зависимость и злоупотребление) и вызванные аспиратом нарушения (например, интоксикация, делириозный симптом интоксикации, стойкая деменция, психотическое нарушение, расстройство настроения, беспокойство и не обозначенные иначе нарушения) , связанные с никотином нарушения, такие как зависимость, синдром отмены и не обозначенные иначе нарушения, связанные с опиоидами нарушения, включая использование опиоидов (например, зависимость и злоупотребление) и вызванные опиоидами нарушения (например, интоксикация, синдром отмены, делириозный синдром интоксикации, психотическое нарушение, расстройство настроения, сексуальная дисфункция, нарушение сна и не обозначенные иначе нарушения), связанные с фенциклидином нарушения, включающие использование фенциклидина (например, зависимость и злоупотребление) и вызванные фенциклидином нарушения (например, интоксикация, делириозный синдром интоксикации, психотическое нарушение, расстройство настроения, беспокойство и не обозначенные иначе нарушения), связанные с седативными, снотворными или анксиолитическими средствами нарушения, включая использование седативного средства (например, зависимость и злоупотребление) и вызванные седативным средством нарушения (например, интоксикация, синдром отмены, делириозный синдром интоксикации, делириозный синдром отмены, стойкая деменция, стойкая амнезия, психотическое нарушение, расстройство настроения, беспокойство, половая дисфункция, нарушения сна и не обозначенные иначе нарушения), связанное с поливеществом нарушение, нарушения, вызванные зависимостью и синдромом отмены других веществ, и нарушения, вызванные другими веществами (например, интоксится ко всем таким оптическим изомерам и стереоизомерам соединений формулы I, а также их смесям и ко всем фармацевтическим композициям и способам лечения, которые содержат или используют их.

Данное изобретение относится также к меченым радиоактивными изотопами соединениям, идентичным соединениям, описанным в формуле I, за исключением факта, что один или сикация, делириозный синдром отмены, стойкая деменция, стойкая амнезия, психотическое нарушение, нарушение настроения, беспокойство, половая дисфункция, нарушение сна и не обозначенные иначе нарушения); токсемические состояния, выбранные из группы, состоящей из ΛΡΌ8. гиповолемического шока, нейронной токсичности, септического шока и травматического шока; травматические состояния, включающие травму головы и грудной клетки, а также различные дополнительные заболевания, нарушения и состояния.

Кроме того, изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую фармацевтически приемлемый носитель и соединения данного изобретения в количестве, эффективном для ингибирования активности синтазы оксида азота (N08) у млекопитающего, включая человека. Далее, настоящим изобретением предлагается способ ингибирования активности N08 у млекопитающего, включая человека, введением указанному млекопитающему соединения данного изобретения, в количестве, эффективном для ингибирования активности N08.

Дополнительно предложена фармацевтическая композиция для лечения заболевания, нарушения или состояния, такого как заболевание, нарушение или состояние, указанное выше, у млекопитающего, включая человека, причем указанная композиция включает фармацевтически приемлемый носитель и количество соединения данного изобретения, эффективное для ингибирования активности синтазы оксида азота N08 у млекопитающего. Далее предложен способ лечения млекопитающего, включая человека, который поражен заболеванием, нарушением или состоянием, включающим заболевание, нарушение или состояние, указанное выше, причем указанный способ включает введение указанному млекопитающему количества соединения данного изобретения, эффективного для такого лечения.

Кислоты, использованные для получения фармацевтически приемлемых кислотноаддитивных солей соединения данного изобретения из соответствующих соединенийоснований, являются кислотами, которые образуют нетоксичные кислотно-аддитивные соли, т.е. соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как соли гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, ацетат, лактат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, битартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат [т.е. 1,1-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)].

Соединения формулы I могут содержать хиральные центры и, следовательно, могут существовать в разных энантиомерных и диастереомерных формах; данное изобретение отнонесколько атомов заменены в нем на атом, имеющий атомную массу или порядковый номер, отличающийся от атомной массы или порядкового номера атома, обычно находящегося в природе. Примеры изотопов, которые можно ввести в соединения данного изобретения, изотопы водорода, углерода, азота, включают кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как ²Н, ³Н, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁴Н ¹⁸О, ¹⁷О, ³¹Р, ³²Р, ³⁵8, ¹⁸Р и ³⁶С1, соответственно.

Соединения формулы I, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или указанных пролекарств, которые содержат вышеуказанные изотопы и/или другие изотопы других атомов, находятся в пределах объема данного изобретения. Некото рые меченые радиоактивными изотопами соединения настоящего изобретения, например, соединения, в которые введены такие радиоактивные изотопы, как ³Н и ¹⁴С, можно использо вать, например, в анализах распределения лекарственного средства и/или субстрата в ткани. Изотопы тритий, т.е. ³Н, и углерод-14, т.е. ¹⁴С, особенно предпочтительны вследствие легкости их получения и способности детектироваться. Кроме того, замена более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. ²Н, может обеспечить некоторые терапевтические преимущества, являющиеся результатом более высокой метаболической стабильности, например, повышенный ίη νίνο период полувыведения из организма или уменьшенные требования доз и, следовательно, в некоторых случаях такие соединения могут быть предпочтительными.

Меченые радиоактивными изотопами соединения формулы I данного изобретения и их пролекарства можно обычно получить проведением процедур, описанных в схемах и/или в примерах, приведенных ниже, с заменой не меченого радиоактивным изотопом реагента на легко доступный, меченый радиоактивным изотопом реагент.

Следующие термины имеют на всем протяжении данной заявки указанные значения, если не указано особо:

«Алкил» относится к насыщенным одно валентным углеводородным радикалам, с неразветвленной цепью, разветвленной цепью и в некотором случае, когда число атомов углерода больше, чем три, циклическим углеводородам и их комбинации.

Термин «один или несколько заместителей» относится к числу заместителей, которое равно от одного до максимального числа заместителей, возможно основанному на числе доступных мест связывания.

«Галоген» относится к хлору, фтору, брому и иоду. «Лечение» обозначает и включает в себя обратное развитие, облегчение симптомов, ингибирование развития или профилактику заболевания, нарушения или состояния или одного нескольких их симптомов и «обработка» относится к действию лечения, как определено выше.

Подробное описание изобретения

Соединения формулы I можно получить, как описано в следующих реакционных схемах и обсуждении. Если не указано особо, К¹, К², К³, К⁴, К⁵, К⁶ и К⁷ и структурная формулы I в реакционных схемах и их обсуждении, которые приведены ниже, имеют указанные выше значения.

Схема 1

Схема 2

В схеме 1 иллюстрируется способ получения соединений формулы I, где Х представляет кислород и А и В образуют тетраметиленовое кольцо. В схеме 2 иллюстрируется способ получения соединений формулы I, где Х представляет кислород и А и В образуют бензокольцо. Ис ходные материалы, использованные в процедурах схем 1 и 2, либо коммерчески доступны, известны в данной области, либо их легко можно получить из известных соединений способами, которые должны быть известны специалистам в данной области.

Согласно схеме 1, соединение формулы II подвергают взаимодействию с трибромидом тетрабутиламмония в 1,2-дихлорэтане приблизительно при комнатной температуры. Продукт этого взаимодействия затем обрабатывают бензилбромидом и карбонатом калия в растворите ле, таком как ацетонитрил, при температуре около температуры флегмы реакционной смеси с образованием соединения формулы III.

Соединение формулы III затем превращают в 1-бензилоксинафталин-4-бороновую кислоту процедурой, описанной выше для получения производного бороновой кислоты формулы

IV на схеме 1. Взаимодействие 1-бензилоксинафталин-4-бороновой кислоты с 6-бром-2-(2,5диметилпирролил)пиридином в растворе этанола в присутствии карбоната натрия и тетракистрифенилпалладия приблизительно при температуре флегмы реакционной смеси дает соединение формулы V, которое можно превратить в соединение формулы VI с использованием следующего двухстадийного способа: соединение формулы V обрабатывают формиатом аммония и десятипроцентным палладием на угле в растворе этанола приблизительно при температуре кипения реакционной смеси с обратным холодильником с получением соединения, аналогичного соединению, имеющему формулу V, где бензилоксигруппа формулы V заменяется на гидроксигруппу, и соединение формулы VI затем получают взаимодействием вышеуказанного гидроксипроизводного с 2-бромэтилацетатом и карбонатом калия в ацетонитриле приблизительно при температуре кипения реакционной смеси с обратным холодильником.

Основной гидролиз соединения формулы

V с последующим восстановлением литийалюминийгидридом или боранметилсульфидом или другими подходящими гидридами металлов в тетрагидрофуране (ТГФ) или эфире или подходящем эфирном растворителе дает требуемое соединение формулы VI; гидролиз в основных условиях в типичном случае проводят с использованием гидроксида щелочного металла или щелочно-земельного металла в смеси ТГФ, метанола и воды приблизительно при комнатной температуре. Соединение формулы VI можно превратить в требуемое соединение формулы I следующим образом.

2,5-Диметилпирролильную защитную группу удаляют взаимодействием с гидрохлоридом гидроксиламина. Данное взаимодействие обычно проводят в спиртовом или водноспиртовом растворителе при температуре от приблизительно комнатной температуры до приблизительно температуры кипения реакционной смеси, с обратным холодильником предпочтительно, приблизительно при температуре кипения с обратным холодильником, в течение от приблизительно 8 до приблизительно 72 ч.

Соединения формулы I, которые идентичны с соединениями формулы I, за исключением того факта, что кольцо А другое, чем бензо, можно получить аналогичным способом, исходя из подходящего соединения, которое аналогично соединению формулы II, где незамещенное бензокольцо формулы II заменено на кольцо, другое чем бензо, которое находится в пределах определения кольца А.

Что касается схемы 2, известный 1фторнафталин, соединение VII, бромируют бромом в уксусной кислоте при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником в течение от 1 до 48 ч, бромид охлаждают приблизительно до 70°С в сухом тетрагидрофуране (ТГФ) и затем к нему добавляют раствор н-бутиллития. Образовавшийся раствор затем обрабатывают триэтилборатом и дают ему возможность нагреться до комнатной температуры с образованием соединения формулы VIII, которое затем подвергают взаимодействию с 6-бром-2-(2,5диметилпирролил)пиридином с образованием соединения формулы IX. Это взаимодействие обычно проводят в водном этанольном растворителе в присутствии карбоната натрия и тетракистрифенилфосфинпалладия приблизительно при температуре кипения с обратным холодильником.

Соединение IX затем обрабатывают алкоксидом щелочного металла, полученного, например, из гидрида натрия, в полярном растворителе, таком как диметилформамид, при температуре от комнатной температуры до 140°С в течение от 1 до 48 ч. Образовавшееся соединение Х затем освобождают от защитной группы для удаления 2,5-диметилпирролильной защитной группы взаимодействием с гидрохлоридом гидроксиламина. Это взаимодействие обычно проводят в спиртовом или водно-спиртовом растворителе при температуре от приблизительно комнатной температуры до приблизительно температуры кипения реакционной смеси с обратным холодильником предпочтительно приблизительно при температуре кипения с обратным холодильником, в течение от приблизительно 8 до приблизительно 72 ч.

Последняя стадия в каждой из схем I и II для получения соединений формулы I включает удаление защитной группы азота в форме кольца 2,5-диметилпиррола. В общем, однако, соединения формулы I можно получить удалением защитной группы у азота у соединения формулы I'

где Ζ представляет водород и Ζ представляет защитную группу азота или Ζ¹ и Ζ² вместе образуют защитную группу азота. Обычно используемые защитные группы азота включают алкилкарбонильную группу, такую как формильная, ацетильная, пропионильная группа и т.д., алкоксикарбонильную группу, такую как третбутоксикарбонильная и т.д., алкоксиалкилкарбонильную группу, такую как метоксиацетильная, метоксипропионильная и т.д., замещенную алкоксикарбонильную группу, такую как трихлорэтоксикарбонильная группа и т.д., замещенный алкилкарбонил, такой как монохлорметилкарбонил, монохлорэтоксикарбонил, дихлорметилкарбонил, дихлорэтилкарбонил, трихлорметилкарбонил, трихлорэтилкарбонил, трихлорпропилкарбонил и т.д., аралкилоксикарбонильную группу, такую как бензилоксикарбонил и т.д., замещенный аралкилоксикарбонильную группу, такую как п-нитробензилоксикарбонил и т.д. Удаление защитной группы азота можно проводить, например, кислотной обработкой для трет-бутоксикарбонила и т.д., обработкой цинком и кислотой для трихлорэтоксикарбонила и т.д., каталитическим восстановлением для п-нитробензилоксикарбонила и т.д. Защитная группа, например, в случае, когда Ζ¹ и Ζ² вместе образуют защитную группу азота, может включать циклическую структуру, такую как пирролил и т.д., в добавлении к другим, известным специалисту в данной области.

Получение других соединений формулы I, конкретно не описанных в вышеприведенном экспериментальном разделе, можно выполнить с использованием комбинаций взаимодействий, описанных выше, которые должны быть понятны специалистам в данной области. Кроме того, в каждом из взаимодействий, описанных или иллюстрированных выше, давление не является критическим, если не указано особо. Обычно приемлемы давления от приблизительно 0,5 атм до приблизительно 5 атм, и давление окружающей среды, т. е. приблизительно 1 атм, предпочтительно как удобное давление.

Соединения формулы I («активные соединения данного изобретения»), который являются основными по природе, способны образовать большое число различных солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Хотя такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми для введения животным, часто необходимо на практике сначала выделить соединение формулы I из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли, превратить последнюю в соединение в виде свободного основания обработкой щелочным реагентом и затем превратить последнее свободное основание в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль. Кислотно-аддитивные соли активных соединений данного изобретения в виде оснований легко получают обработкой соединения-основания, по существу, эквивалентным количеством выбранной минеральной или органической кислоты в среде водного растворителя или в подходящем органическом растворителе, таком как метанол или этанол. После осторожного выпаривания растворителя получают требуемую твердую соль.

Соединения данного изобретения и их фармацевтически приемлемые соли можно использовать в качестве ингибиторов N08, т.е. они обладают способностью ингибировать активность ферментов N08 в организме млекопитающих, включая людей, и, следовательно, способны действовать в качестве терапевтических агентов при лечении у млекопитающих различных заболеваний, нарушений и состояний, ха растеризующихся избыточными уровнями активности N08, включая, без ограничения, заболевания, нарушения и состояния, указанные выше. Способность соединений ингибировать активность N08 можно определить с использованием процедур, описанных в литературе. Например, способность соединений формулы I ингибировать эндотелиальную N08 можно определить с использованием процедур, описанных 8сйт1б! е! а1. в Ргос. Ναΐΐ. Асаб. 8с1., США, 88, рр 365-369 (1991) и Ро11оск е! а1. в Ргос. №111. Асаб. 8ск, и.8.А., 88, рр. 10480-10484 (1991). Способность соединений формулы I ингибировать индуцируемую N08 можно определить с использованием процедур, описанных 8с1ишб1 е! а1., в Ргос. N111. Асаб. 8ск, И.8.А., 88, рр. 365369 (1991) и Сагуеу е! а1., в 1. Бю1. С1ет., 269, рр. 26669-26676 (1994). Способность соединений формулы I ингибировать нейронную N08, можно определить с использованием процедуры, описанной Вгеб! апб 8пубег в Ргос. N11. Асаб. 8ск, США, 87, рр. 682-685 (1990). Содержание этих документов включается здесь в качестве ссылки. Из четырех соединений формулы I, которые были испытаны, все обнаруживали 1С50 < 10 ^Мк^М для ингибирования либо индуцируемой, либо нейронной N08.

Соединения данного изобретения и их фармацевтически приемлемые соли можно ввести посредством любого из перорального, парентерального или местного путей. В общем, эти соединения очень желательно вводить в дозах, составляющих от приблизительно 0,01 до приблизительно 250 мг в день в виде разовой или разделенных доз (например, от 1 до 4 доз в день), хотя неизбежно будут иметь место изменения в зависимости от вида, массы и состояния субъекта, которого лечат, и выбранного конкретного пути введения. Однако очень желательно использовать уровень дозы, который находится в диапазоне от приблизительно 0,07 мг до приблизительно 21 мг на кг массы тела в день. Тем не менее, изменения могут иметь место в зависимости от субъекта, которого лечат, и его индивидуальной реакции на указанное лекарственное средство, а также от типа выбранной фармацевтической готовой препаративной формы и периода времени и интервала, с которым такое введение проводят. В некоторых случаях уровни доз, ниже нижнего уровня вышеуказанного диапазона, могут быть более чем адекватными, в то время как в других случаях можно использовать еще более высокие дозы без вызывания любого вредного побочного действия, при условии, что такие более высокие дозы сначала делят на несколько маленьких доз для введения на всем протяжении дня.

Соединения изобретения можно ввести, как взятые отдельно или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, любым из трех путей, указанных ранее, и такое введение можно проводить с ра зовой дозой или многими дозами. Более конкретно, новые терапевтические агенты данного изобретения можно ввести в виде большого числа различных лекарственных форм, т. е. их можно комбинировать с различными фармацевтически приемлемыми инертными носителями в форме таблеток, капсул, лепешек, пастилок, твердых леденцов, порошков, спреев, кремов, мазей, суппозиторий, желе, гелей, паст, лосьонов, мазей, водных суспензий, инъецируемых растворов, эликсиров, сиропов и тому подобное. Такие носители включают твердый разбавители или наполнители, стерильную водную среду и различные нетоксичные органические растворители и т.д. Кроме того, пероральные фармацевтические композиции могут быть подходящим образом подслащены и/или ароматизированы. В общем, терапевтически эффективные соединения данного изобретения присутствуют в таких лекарственных формах при уровнях концентрации, составляющих приблизительно от 5,0 до приблизительно 70 мас.%.

Для перорального введения таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, дикальцийфосфат и глицин, можно использовать вместе с различными дезинтеграторами, такими как крахмал (и, предпочтительно, кукурузный, картофельный крахмал или крахмал тапиоко), альгиновая кислота и некоторые комплексные силикаты, вместе со связующими для грануляции, подобными поливинилпирролидону, сахарозе, желатине и аравийской камеди. Кроме того, для целей таблетирования часто очень полезны смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции подобного типа можно также использовать в качестве наполнителей для желатиновых капсул; предпочтительные материалы в этой связи включают также лактозу или молочный сахар, а также полиэтиленгликоля с высокой молекулярной массой. Когда для перорального введения необходимы водные суспензии и/или эликсиры, активный ингредиент можно комбинировать с различными подслащивающими или ароматизирующими агентами, красящим веществом или красителями и, если необходимо, также эмульгирующими и/или суспендирующими агентами, вместе с такими разбавителями, как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и их различные подобные комбинации.

Для парентерального введения можно использовать растворы активного соединения настоящего изобретения либо в кунжутном, либо в арахисовом масле или водном пропиленгликоле. Водные растворы, если необходимо, должны быть подходящим образом забуферены (предпочтительно, до рН, выше чем 8) и разбавитель сначала делают изотоничным. Эти водные растворы являются подходящими для целей внутривенной инъекции. Масляные растворы явля ются подходящими для целей внутрисуставной, внутримышечной и подкожной инъекции. Получение всех этих растворов в стерильных условиях легко выполнить стандартными фармацевтическими способами, хорошо известными специалисту в данной области.

Кроме того, активное соединение настоящего изобретения можно также ввести местным способом для лечения состояний кожи, это можно сделать при помощи кремов, желе, гелей, паст, пластырей, мазей и тому подобное, в соответствии со стандартной фармацевтической практикой.

Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами. Должно быть понятно, однако, что изобретение не ограничивается конкретными деталями этих примеров. Точки плавления не корректированы. Спектры ядерного магнитного резонанса (Н ЯМР) и ¹³С ядерного магнитного резонанса (¹³С ЯМР) измеряли для растворов в дейтерохлороформе (ί.Όί.Ί₃) или в ί.Ό₃ΘΟ или СЭ₃ 8ООСО₃ и положения пиков выражали в частях на миллион (м.д.) в сторону слабого поля от тетраметилсилана (ТМС). Формы пиков определяются следующим образом: с, синглет; д, дублет; т, триплет; к, квартет; м, мультиплет, шир., широкий.

Пример 1. 6-[4-(2-(2-Диэтиламиноэтокси) этокси)-5,6,7,8 -тетрагидронафталин-1-ил] пиридин-2-иламин.

А. 4-Бром-5,6,7,8-тетрагидро-1-бензилоксинафталин.

В круглодонную колбу на 250 мл, снабженную капельной воронкой и впускной трубкой для азота (Ν₂), добавляют 2,96 г (20 ммоль) 5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ола и 50 мл 1,2дихлорэтана и при перемешивании добавляют по каплям 9,64 г (20 ммоль) трибромида трибутиламмония в 30 мл 1,2-дихлорэтана на протяжении 10 мин. После перемешивания в течение дополнительных 10 мин при комнатной температуре раствор промывают водой, разбавленным водным бисульфитом натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Смесь продукта и бромида трибутиламмония используют непосредственно.

¹Н ЯМР (δ, СЭС13): 1,70 (м, 4Н), 2,56 (т, I = 6,2Н), 2,61 (т, I = 6,2Н), 7,02 (АВ, 2Н), 8,0 (шир., 1Н, ОН); ¹³С ЯМР (δ, СОС13): 22,2, 22,9, 23,8, 30,5, 114,0, 114,7, 126,6, 129,0, 136,7, 154,1.

Вышеуказанное масло растворяют в 100 мл ацетонитрила и обрабатывают 3,57 мл (30 ммоль) бензилбромида и 5,53 (40 ммоль) карбоната калия, затем кипятят с обратным холодильником 14 ч. Тонкослойная хроматография (ТСХ) показала основное пятно у ГО = 0,3 в 10% растворе метиленхлорид/гексан (бензилбромид имел ГО = 0,4). Реакционную смесь охлаждают, выливают в смесь разбавленная водная хлористовородная кислота/этилацетат и органический слой отделяют, промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорид/гексан с получением 4,0 г (63%) масла.

^!Н ЯМР (δ, СОС13): 1,77 (м, 4Н), 2,75 (м, 4Н), 5,054 (С, 2Н), 6,62 (д I = 9,1Н), 7,3-7,5 (м, 6Н); ¹³С ЯМР (δ, СЭС13): 22,2, 22,9, 24,0, 30,7,

69.9, 109,8, 116,7, 127,1, 128,6, 129,1, 129,3,

137,2, 137,5, 155,6.

B. 5,6,7,8-Тетрагидро-1 -бензилоксинафталин-4-бороновая кислота.

Получают из соединения примера 1А с использованием бутиллития в тетрагидрофуране при -700°С в течение 1 ч с последующей обработкой триэтилборатом при -700°С в течение 1 ч при комнатной температуре в течение 18 ч, последующим гашением хлористо-водородной кислотой и экстракцией в этилацетат, последующей сушкой над сульфатом натрия и выпариванием, в виде белого твердого вещества после растирания в гексане с выходом 72%.

Т. пл. 199-205°С. ^!Н ЯМР (δ, СПС13): 1,72 (м, 4Н), 2,70 (м, 4Н), 5,005 (с, 2Н), 6,66 (м, 1Н), 7,01 (д, I = 8, 1Н), 7,2-7,4 (м, 5Н); ¹³С ЯМР (δ, СОС13): 22,6, 22,9, 23,4, 30,0, 69,9, 107,8, 125,9, 127,0, 127,6, 128,4, 131,1, 137,5, 140,8, 156,9.

C. 2-(2,5-Диметилпиррол)-6-[4-бензилокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил]пиридин.

Получают сочетанием продукта примера 1В с 6-бром-2-(2,5-диметилпирролил)пиридином в водном этаноле с использованием тетракистрифенилфосфинпалладия в качестве катализатора и карбоната натрия в качестве основания при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч с последующим охлаждением, распределением между водой и этилацетатом, сушкой органического слоя над сульфатом натрия и выпариванием, последующей хроматографией на силикагеле с использованием смеси метанол/метиленхлорид в качестве элюента с выходом 100% в виде масла.

^!Н ЯМР (δ, СОС13): 1.81 (м, 2Н), 1.91 (м. 2Н), 2.29 (с, 6Н), 2.93 (м, 4Н), 5.19 (с, 2Ь), 6.02 (с, 2Н), 6.91 (д, 1=8, 1Н), 7.21 (д, 1=8, 1Н). 7.32 (д, 1=8. 1Н), 7.4-7.6 (м, 6Н), 7.89 (т, 1=8, 1Н); ¹³С ЯМР (δ, СОС13): 13.5, 22.5, 23.0, 24.0, 28.9, 69.8,

106.8, 108.2, 119.6, 123.1, 126.8, 127.2, 127.8,

12.9, 128.6, 128.7, 132.8, 136.8, 137.6, 138.0,

151.4, 156.8, 160.4;

М8 (%): 409 (исходный ион+1, 100).

Ό. 2-(2,5-Диметилпиррол)-6-[4-гидрокси5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил]пиридин.

Получают из продукта примера 1С с использованием формиата аммония и 10% палладия на угле в качестве катализатора в этаноле при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч с последующим охлаждением, фильтрованием через целит, выпариванием, распределением между этилацетатом и водным раствором бикарбоната натрия, разделением, сушкой над сульфатом натрия и выпариванием с 100% выходом, в виде низко плавящегося твердого вещества.

Ή ЯМР (δ, С^С1₃): 1.67 (м, 2Н), 1.77 (м, 2Н), 2.16 (с, 6Н), 2.63 (м, 2Н), 2.73 (м, 2Н), 5.89 (с, 2Н), 6.3 (шир, 1Н, ОН), 6.51 (д, 1=8,1Н), 7.02 (д, 1=8, 1Н), 7.13 (д, 1=8, 1Н), 7.35 (д, 1=8, 1Н),

7.83 (т, 1=8, 1Н); ¹³С ЯМР (δ, С^С1з): 13.3, 22.3,

22.8, 23.3, 28.6, 106.6, 112.1, 119.7, 123.3, 124.2,

127.8, 128.7, 131.9, 136.6, 138.1, 151.2, 154.4, 160.5; М8(%): 319 (исходный ион+1, 100).

Е. 2-(2,5-Диметилпирролил)-6-[4-(2-(2-диэтиламиноэтокси)этокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил] пиридин.

В трехгорлую круглодонную колбу на 125 мл, снабженную вводной трубкой для азота (Ν₂) и мембраной, добавляют 15 мл диметилформамида и 50 мг (1,3 ммоль) гидрида натрия (промыт гексаном). Реакционную смесь охлаждают до 0°С и по каплям добавляют раствор 200 мг (0,6 ммоль) 2-(2,5-диметилпиррол)-6-[4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил]пиридина в 5 мл сухого диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре, затем по каплям добавляют раствор 234 мг (1,3 ммоль) диэтиламиноэтоксиэтилхлорида (1. Меб. СНет.. 34, 3159 (1991)) в 5 мл сухого диметилформамида и реакционную смесь нагревают при 100°С в течение 20 ч с последующим добавлением еще гидрида натрия и хлорида и нагреванием еще 24 ч. Реакционную смесь охлаждают, выливают в водный раствор гидроксида натрия и экстрагируют в этилацетат. Органический слой промывают водой, водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием смеси метанол/метиленхлорид в качестве элюента с получением 83 мг (30%) масла.

Ή ЯМР (δ, С1)С1_;): 1.03 (т, 1=7, 6Н), 1.67 (м, 2Н), 1.76 (м, 2Н), 2.155 (с, 6Н), 2.59 (к, 1=7, 4Н), 2.7-2.9 (м, 6Н), 3.67 (т, 1=7, 2Н), 3.84 (т, 1=6, 2Н). 4.14 (т, 1=6, 2Н), 5.87 (с, 2Н), 6.73 (д, 1=8, 1Н), 7.11 (д, 1=8, 1Н). 7.185 (д, 1=8, 1Н), 7.35 (д, 1=8, 1Н), 7.82 (т, 1=8, 1Н); ¹³С ЯМР (δ, С^С1з): 11.68, 13.33, 22.30, 22.87, 23.68, 28.66,

47.61, 52.34, 67.65, 69.67, 70.10, 106.52, 107.80,

119.48, 122.95, 126.59, 127.68, 128.62, 132.55,

136.58, 137.84, 151.21, 156.85, 160.34; М8 (%); 462 (исходный ион+1, 100).

Г. 6-[4-(2-(2-Диэтиламиноэтокси)этокси)5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил]пиридин-2иламин.

В 100 мл круглодонную колбу, снабженную холодильником и входным отверстием для азота (Ν₂) добавляют 83 мг (0,18 ммоль) 2-(2,5диметилпирролил)-6-[4-(2-(2-диэтиламиноэтокси)этокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил] пиридин, 250 мг (3,6 ммоль) гидрохлорида гидроксила-мина, 10 мл этанола и 1 мл воды. Реакционную смесь кипятят с обратным холодиль ником 40 ч, охлаждают и выливают в 1н. хлористо-водородную кислоту. Водный слой промывают этилацетатом и рН регулируют до значения 12 с использованием 6 н раствора гидроксида натрия, затем экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой сушат над сульфатом натрия и выпаривают с получением 76 г (100%) масла, которое превращают в гидрохлоридную соль обработкой НС1 в эфире с получением аморфного рыжевато-коричневого твердого вещества.

'Н ЯМР (δ, С^С1з): 1.02 (т, 1=7, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.73 (м, 2Н), 2.59 (к, 1=7, 4Н), 2.69 (м, 6Н), 3.66 (т, 1=7, 2Н), 3.81 (т, 1=5, 2Н), 4.10 (т, 1=5, 2Н), 4.78 (шир, 2Н), 6.37 (д, 1=8, 1Н), 6.62 (д, 1=8, 1Н), 6.67 (д, 1=8, 1Н), 7.08 (д, 1=8, 1Н),

7.41 (т, 1=8, 1Н); ¹³С ЯМР (δ, С^С1з): 11.47,

13.66, 19.90, 22.40, 22.87, 23.68, 25.47, 28.23,

31.67, 32.57, 47.49, 52.18, 67.58, 69.68, 69.87,

106.32, 107.73, 114.33, 126.41, 126.90, 133.44,

136.32, 137.87, 156.26,

Пример 2. 6-[4-(2-Гидроксиэтокси)-5,6,7,8тетрагидронафталин-1-ил]пиридин-2-иламин.

A. 2-(2,5 - Диметилпирролил)-6-[4 -карбо этоксиметокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1ил] пиридин.

Получают из 2-(2,5-диметилпирролил)-6[карбоэтоксиметокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил] пиридина (из примера 1) алкилированием этилбромацетатом с использованием карбоната калия в ацетонитриле. Смесь кипятят с обратным холодильником 12 ч, охлаждают, выливают в воду и экстрагируют в этилацетат. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием смеси гексан/этилацетат в качестве элюента до выхода 83,5% продукта в виде масла.

'Н ЯМР (δ, С^С1з): 1.31 (т, 1=7, 3Н), 1.71 (м, 2Н), 1.83 (м, 2Н), 2.19 (с, 6Н), 4.26 (к, 1=7, 2Н), 4.66 (с, 2Н), 5.90 (с, 2Н), 6.64 (д, 1=8, 1Н), 7.12 (д, 1=8, 1Н), 7.20 (д, 1=8, 1Н), 7.35 (д, 1=8, 1Н), 7.82 (т, 1=8, 1Н); ¹³С ЯМР (δ, С^С1з): 13.4,

14.2, 22.3. 22.9, 23.7, 28.7, 61.2, 65.5, 106.7,

107.8, 119.6, 123.0, 126.9, 127.7, 128.5. 133.4, 137.0, 138.1, 151.3, 156.0, 160.1, 169.0; М8 (%): 405 (исходный ион+1, 100).

B. 2,5-(Диметилпирролил)-6-[4-карбоксиметокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил]пиридин.

Получают из примера 2А гидролизом в тетрагидрофуране, метаноле и воде с использованием гидроксида лития в качестве основания при комнатной температуре в течение 12 ч с последующим выливанием реакционной смеси в разбавленную хлористо-водородную кислоту и экстракцией в этилацетат, сушкой над сульфатом натрия и выпариванием с выходом 100% в виде твердого вещества. Т. пл. 199-206° С.

'Н ЯМР (δ, С1)С1_;): 1.62 (м, 2Н), 1.72 (м, 2Н), 2.08 (с, 6Н), 2.66 (м, 2Н), 2.75 (м, 2Н), 4.56 (с, 2Н), 5.81 (с, 2Н), 6.58 (д, 1=8, 1Н), 7.09 (м, 2Н), 7.31 (д, 1=8, 1Н), 7.80 (т, 1=8, 1Н); ¹³С ЯМР (δ, ϋϋα₃): 12.95, 22.1, 22.6, 23.4, 28.4, 65.0,

106.5, 107.7, 119.9, 123.3, 126.7, 127.4, 128.5,

132.8, 136.6, 138.3, 151.1, 155.9, 160.1, 171.2: М8 (%): 377 (исходный ион+1, 100).

С. 2,5-(Диметилпирролил)-6-[4-(2-гидроксиэтокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил] пиридин.

В круглодонную колбу на 100 мл, снабженную холодильником и трубкой для ввода азота (N2), добавляют 100 мг (0,27 ммоль) 2,5диметилпирролил)-6-[4-карбоксиметокси-

5.6.7.8- тетрагидронафталин-1-ил] пиридина (из примера 1), 20 мл сухого тетрагидрофурана и 0,6 мл (0,53 ммоль) 1М раствора литийалюминийгидрида в тетрагидрофуране. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 16 часов, охлаждают и гасят 1н. хлористо-водородной кислотой. Смесь регулируют до рН 10 при помощи 1н. водного раствора гидроксида натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток 118 мг (100%), масло, используют непосредственно в следующей стадии.

Ή ЯМР (δ, СОС1₃): 1.69 (м, 2Н), 1.78 (м, 2Н). 2.16 (с, 6Н), 2.7-2.9 (м, 4Н), 3.95 (м, 2Н), 4.08 (м, 2Н), 5.885 (с, 2Н), 6.73 (д, 1=8, 1Н), 7.13 (д, 1=8, 1Н), 7.20 (д, 1=8, 1Н), 7.35 (д, 1=8, 1Н),

7.83 (т, 1=8,1Н); М8(%): 363 (исходный ион+1, 100).

Ό. 6-[4-(2-Гидроксиэтокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил]пиридин-2-иламин.

В круглодонную колбу на 100 мл, снабженную холодильником и трубкой для ввода азота (N2), добавляют 118 мг (0,27 ммоль) 2,5диметилпирролил)-6-[4-(2-гидроксиэтокси)-5,6,

7.8- тетрагидронафталин-1-ил]пиридина, 453 мг (6,5 ммоль) гидрохлорида гидроксиламина, 10 мл этанола и 1 мл воды. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 40 ч, охлаждают и выливают в 1н. хлористо-водородную кислоту. Водный слой промывают этилацетатом и рН регулируют до значения 12 при помощи 6н. раствора гидроксида натрия, затем экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием смеси метанол/метиленхлорид в качестве элюента с получением 100 мг (100%) масла, которое превращают в гидрохлоридную соль обработкой НС1 в эфире с получением твердого вещества. Т. пл. 170-172°С.

Ή ЯМР (δ, СОС1₃): 1.65 (м, 2Н), 1.75 (м, 2Н), 2.67 (м, 4Н), 3.88 (м, 2Н), 3.90 (м, 2Н). 6.38 (д, 1=8, 1Н), 6.62 (м, 2Н), 7.08 (д, 1=8, 1Н), 7.42 (т, 1=8, 1Н); ¹³С ЯМР (δ, СПС1₃): 22.27, 22.39,

22.74, 23.53, 28.11, 61.15, 68.96, 106.465,

107.655, 114.20, 126.21, 126.845, 133.395, 136.32,

137.98, 156.10, 156.53, 157.745, 158.26; М8 (%):

285 (исходный ион+1, 100);

Масс-спектр высокого разрешения МСВР).

Вычислено для С1₇Н₂₁^0₂: 285,1603. Найдено:

285, 1622.

Пример 3. 6-[4-(2-(2-(Диметиламино)этокси)этокси)нафталин-1-ил]пиридин-2-иламин.

A. 4-Бром-1-фторнафталин.

В круглодонную колбу на 50 мл, снабженную холодильником и трубкой для ввода N2, добавляют 3,75 мл (5,0 г, 34,25 ммоль) 1фторнафталина и 10 мл тетрахлорида углерода с последующим добавлением по каплям 1,7 мл (5,5 г, 34,375 ммоль) брома на протяжении 3 мин. Реакционную смесь нагревают до 50-60°С, во время которого происходит выделение НВг, в течение 2 ч, затем охлаждают и концентрируют. Остаток растворяют в метаноле и выдерживают в течение ночи при 0°С. После фильтрования с охлажденным метанолом получают продукт, точка плавления которого близка к комнатной температуре, в виде желтого масла с выходом 4,62 г (60%).

'Н ЯМР (δ, СОС1₃): 7,02 (т, I = 8, 1Н), 7,6-

7,7 (м, 3Н), 8,10 (д, I = 8,5, 1Н), 8,20 (д, I = 8,5, 1Н); 6СМС(%): 224/226 (исходный, Вг⁷⁹/Вг⁸¹ 100).

B. 4-Фторнафталин-1-бороновая кислота.

В трехгорлую круглодонную колбу на 250 мл, снабженную мембраной и входной трубкой для N2 (азота), добавляют 4,62 г (20,53 ммоль) 4бром-1-фторнафталина и 100 мл сухого тетрагидрофурана. Раствор охлаждают до -70°С и по каплям на протяжении 5 мин добавляют 1,6М раствор бутиллития в гексане. Реакционную смесь перемешивают при -70°С в течение 10 мин, затем добавляют 4,2 мл (3,59 г, 24,64 ммоль) триэтилбората и раствор перемешивают при -70°С в течение 20 мин и нагревают до комнатной температуры. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь гасят насыщенным водным раствором хлорида аммония, подкисляют 1н. хлористо-водородной кислотой и экстрагируют в этилацетат (два раза). Объединенные органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток растирают с гексаном с получением не совсем белого порошка, 1,97 г (51%) в виде смеси моноарил- и диарилбороновых кислот.

'|| ЯМР (δ, СОС1₃): 7,2-7,4 (м, 1Н), 7,5-7,7 (м, 3Н), 8,0-8,5 (м, 1Н), 8,5 и 9,2 (м, 1Н); АРП (-)(%): 189 (исходный-1, 60).

C. 2-(2,5-Диметилпирролил)-6-(4-фторнафт-1-ил)пиридин.

В круглодонную колбу на 50 мл, снабженную холодильником и трубкой для ввода N2, добавляют 404 мг (2,13 ммоль) 4-фторнафталин1-бороновой кислоты, 534 мг (2,13 ммоль) 2(2,5-диметилпирролил)-6-бромпиридина, 902 мг (8,51 ммоль) карбоната натрия, 150 мг тетраки стрифенилфосфина, 10 мл этанола и 2 мл воды. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи, охлаждают, выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. После объединения с экстрактом другого опыта, проведенного в больших масштабах, объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием смеси гексан/этилацетат в качестве элюента с получением 4,72 г (85%) масла.

¹Н ЯМР (δ, С1)С1_;): 2.25 (с, 6Н), 5.92 (с, 2Н), 7.1-7.2 (м, 2Н), 7.4-7.6 (м, 4Н), 7.95 (т, 1=8, 1Н), 8.12 (д, 1=8, 1Н), 8.19 (б, 1=8, 1Н); ¹³С ЯМР (δ, СОСР): 13.41, 106.97, 108.82, 109.02, 120.18, 120.78, 120.84, 123.42, 123.81, 123.96, 125.48,

126.20, 127.32, 127.68, 127.76, 128.56, 132.35, 133.90, 138.22, 151.87, 157.82, 158.30, 160.34; М8 (%): 317 (исходный ион+1, 100); МСВР: вычислено для С₂1Н1₈Ы₂Р (исходный+1): 317,1454, найдено: 317,1462.

Ό. 2-(2,5-Диметилпирролил)-6-(2-(2-диметиламиноэтокси)этокси)нафт-1-ил)пиридин.

В круглодонную колбу на 20 мл, снабженную холодильником и трубкой для ввода азота (Ν₂) добавляют 126 мг (0,949 мкл) 2-(2диметиламиноэтокси)этанола и 2 мл сухого диметилформамида с последующим добавлением 47 мг (1,187 ммоль) гидрида натрия (60% в масле). Реакционную смесь нагревают до 70°С до уверенности полного образования алкоксида и затем добавляют 150 мг (0,475 ммоль) 2-(2,5диметилпирролил)-6-(4-фторнафт-1-ил)пиридина в 2 мл сухого диметилформамида и реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают, выливают в воду и экстрагируют в этилацетат. После объединения с экстрактом другого опыта, проведенного в больших масштабах, объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием смеси метанол/метиленхлорид в качестве элюента с получением 141 мг (69%) масла.

'Н ЯМР (δ, С1)С1_;): 2.24 (с, 6Н), 2.32 (с, 6Н), 2.61 (т, 1=6, 2Н), 3.76 (т, 1=6, 2Н), 3.98 (т, 1=5, 2Н), 4.35 (т, 1=5, 2Н), 5.90 (с, 2Н), 6.89 (д, 1=8, 1Н), 7.21 (д, 1=8, 1Н), 7.49 (м, 2Н), 7.56 (м, 2Н), 7.91 (т, 1=8, 1Н), 8.11 (м, 1Н), 8.36 (м, 1Н); ¹³С ЯМР (δ, СОСР): 13.45, 45.64, 58.68, 67.87, 69.33, 69.46, 104.34, 106.74, 119.71, 122.40,

123.48, 125.11, 125.20, 125.74, 126.87, 128.22,

128.59, 130.39, 131.88, 138.07, 151.68, 155.12, 159.02; М8 (%): 430 (исходный ион+1, 100);

МСВР Вычислено для С₂₇Н₃^₃О₂ (исходный ион+1): 430,2495, найдено 430,2498.

Е. 6-[4-(2-(2-(Диметиламиноэтокси)этокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил] пиридин2-иламин.

Получают, как в примере 1Е, с выходом

91%. Т. пл. 60-75°С (разлож.) в виде гидрохлоридной соли.

'Н ЯМР (δ, СОСР): 2.26 (с, 6Н), 2.54 (т, 1=6, 2Н), 3.71 (т, 1=6, 2Н), 3.95 (т, 1=5, 2Н), 4.31 (т, 1=5, 2Н), 4.59 (шир, 2Н), 6.41 (д, 1=8, 1Н),

6.83 (м, 2Н), 7.435 (м, 4Н), 8.09 (м, 1Н),8.31 (м, 1Н); ¹³С ЯМР (δ, СОСР): 45.88, 58.93, 67.96, 69.56, 69.68, 104.43, 106.54, 115.20, 122.23, 125.06, 125.68, 125.88, 126.64, 127.17, 131.60,

132.17, 137.98, 154.71, 157.77, 158.11;

М8(%): 352 (исходный ион+1, 100); Анал. Вычислено для С₂1Н₂₅^О₂-2НС19/4-Н₂О-1/2 (С₄Н₈О): С 55,15, Н 7,14, N 8,39. Найдено: С 55,31, Н 7,28, N 8,64.

Пример 4. 1-[4-(6-Аминопиридин-2-ил) нафталин-1-илоксиметил]циклогексанол.

Получен как гидрохлоридная соль, как в примере 3, с использованием 1-гидроксициклогексанметанола с выходом 74% в виде рыжевато-коричневого порошка.

'Н ЯМР (δ, СОСР): 0.9-1.9 (м, 10Н), 4.02 (с, 2Н), 4.89 (шир, 2Н), 6.54 (д, 1=8, 1Н), 6.87 (м, 2Н), 7.5-7.6 (м, 4Н), 8.10 (м, 1Н), 8.31 (м, 1Н); ¹³С ЯМР (δ, СОСР): 18.98, 21.76, 25.86, 26.34,

29.68, 34.56, 60.40, 71.11, 75.75, 104.52, 107.08,

112.48, 115.21, 121.94, 125.30, 125.61, 125.77, 126.84, 127.48, 130.63, 132.08, 138.55, 154.83, 156.58, 157.79; М8 (%): 349 (исходный ион+1, 100); МСВР: вычислено для С₂₂Н₂₃^О₂: 349,1760. Найдено: 349,1786.

Claims (16)

1. Производные 2-аминопиридина общей формулы I или его фармацевтически приемлемые соли, где А и В вместе образуют кольцо, конденсированное с фенильным кольцом, причем указанное кольцо является насыщенным или ненасыщенным и содержит от 5 до 7 атомов в кольце, где указанные атомы, являющиеся членами кольца, могут, необязательно, включать от 1 до 2 гетероатомов, выбранных независимо из группы, состоящей из Ν, О или 8, при условии, что два соседних члена кольца не являются гетероатомами;

Х представляет кислород или одинарную связь;

Υ представляет (С1-С₆)алкилен;

Я¹ представляет водород, (С1-С₆)алкил или (С1-С₆)алкил, замещенный -ΝΚ²Κ³, где Я² и Я³ либо выбраны независимо из группы, состоящей из Н, алкила, арила, аралкила или тетрагидронафталина, где указанная арильная группа или указанная арильная часть указанной аралкильной группы представляет собой фенил или нафтил, указанная алкильная группа или указанная алкильная часть указанной аралкильной группы содержит от одного до шести атомов углерода и является неразветвленной или разветвленной, и указанная арильная группа, указанный тетрагидронафталин или указанная арильная часть указанной аралкильной группы, необязательно, замещена от одного до трех заместителями, выбранными из галогена, нитро, циано, амино, (С₁С₄)алкокси и (С₁-С₄)алкиламиногруппы, либо К² и К³ вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо или циклическое или бициклическое кольцо, которое является насыщенным или ненасыщенным.

2. Соединение по п.1, где гетероциклическое кольцо, образованное из К² и К³, представляет собой пиперидин, азетидин, пиперазин или пирролидин, где указанный пиперидин, азетидин, пиперазин или пирролидин необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из (С₁-С₆)алкила, амино, (С₁-С₈)алкиламино, [ди-(С₁-С₆)алкил] амино, фенилзамещенных 5- или 6-членных гетероциклических колец, содержащих от 1 до 4 атомов азота в кольце, бензоильной, бензоилметильной, бензилкарбонильной, фениламинокарбонильной, фенилэтильной и феноксикарбонильной групп, и фенильная часть любого из вышеуказанных заместителей, необязательно, замещена одним или несколькими заместителями, которые представляют, каждый независимо, галогены, (С1-С3) алкил, (С₁-С₃)алкокси, нитро, амино, циано, СР₃ или ОСР₃.

3. Соединение по п.1, где К² и К³ вместе с азотом, с которым они связаны, образуют 6амино-3-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил формулы где К⁴ и К⁵, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, фенила, нафтила, (С1-С6)алкил-С(=О)-, НС(=О)-, (С1-С6)алкокси-(С=О)-, фенил-С(=О)-, нафтил(С=О)- и К⁶К⁷ЫС(=О)-, и где К⁶ и К⁷, каждый независимо, представляет водород или (С1-С₆) алкил.

4. Соединение по п.1, где А и В вместе образуют кольцо, конденсированное с фенильным кольцом.

5. Соединение по п.4, где конденсированное кольцо и фенильное кольцо включают нафталиновую группу.

6. Соединение по п.1, где Х представляет кислород.

7. Соединение по п.1, где Υ представляет -СН2СН2-.

8. Соединение по п.1, где К¹ представляет (С₁-С₆)алкильную группу, замещенную -ИК²К³.

9. Соединение по п.1, где К¹ представляет 2-замещенную фрагментом -ИК²К³ этильную группу.

10. Соединение по п.7, где К² и К³ вместе с азотом, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из 3-азабицикло[3.1.0]гексила, пиперидина и пиперазина.

11. Соединение по п.10, где кольцо представляет 3-азабицикло[3.1.0]гексильное кольцо.

12. Соединение по п.7, где каждый из К² и К³ представляет независимо метил, этил или пропил.

13. Соединение по п.1, где А и В вместе образуют кольцо, конденсированное с фенильным кольцом, конденсированное кольцо и фенильное кольцо вместе включают нафталиновую группу, Х представляет кислород, Υ представляет -СН₂СН₂-, К¹ представляет

К²К³ЫСН₂СН₂-группу и К² и К³ вместе образуют кольцо, выбранное из азабициклогексана, пиперидина и пиперазина, или К² и К³, каждый независимо, представляет метил, этил или пропил.

14. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из

1-[4-(6-аминопиридин-2-ил)нафталин-1илоксиметил] циклогексанола;

6-[4-(2-(2-диметиламиноэтокси)этокси) нафталин-1-ил]пиридин-2-иламина;

6-[4-(2-гидроксиэтокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил] пиридин-2-иламина.

15. Соединение по п.1 формулы 1-а где пунктирная линия представляет необязательную связь;

Υ представляет (С₁-С₆)алкилен;

К¹ представляет водород, (С1-С6)алкил или (С1-С6)алкил, замещенный -ИК²К³, где К² и К³ либо выбраны независимо из группы, состоящей из Н, алкила, арила, аралкила или тетрагидронафталина, где указанная арильная группа или указанная арильная часть указанной аралкильной группы представляет собой фенил или нафтил, указанная алкильная группа или указанная алкильная часть указанной аралкильной группы содержит от одного до шести атомов углерода и является неразветвленной или разветвленной, и указанная арильная группа, указанный тетрагидронафталин или указанная арильная часть указанной аралкильной группы необязательно замещена заместителями от одного до трех, выбранными из галогена, нитро, циано, амино, (С1С₄)алкокси и (С₁-С₄) алкиламиногруппы, либо К² и К³ образуют вместе с азотом, к которому они присоединены, гетероциклическое кольцо или циклическое или бициклическое кольцо, которое является насыщенным или ненасыщенным.

16. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из

6-[4-(2-(2-диэтиламиноэтокси)этокси)нафталин-1-ил]пиридин-2-иламина;

6-[4-(2-(2-дипропиламиноэтокси)этокси) нафталин-1-ил] пиридин-2-иламина;

6-[4-(2-(2-(№метилХ-бензил)аминоэтокси)этокси)нафталин-1-ил]пиридин-2-иламина;

6-[4-(2-(2-(1-пиперидинил)этокси)этокси) нафталин-1-ил]пиридин-2-иламина;

6-[4-(2-(2-(№метилпиперазин-4-ил)этокси) этокси)нафталин-1-ил]пиридин-2-иламина и

6-[4-(2-(2-(6-амино-3-азабицикло[3.1.0] гекс-2-ил)этокси)этокси)нафталин-1-ил]пиридин-2-иламина.