SK12022001A3 - 2-aminopyridíny obsahujúce ako substituenty kondenzované kruhové skupiny - Google Patents

2-aminopyridíny obsahujúce ako substituenty kondenzované kruhové skupiny Download PDF

Info

Publication number
SK12022001A3
SK12022001A3 SK1202-2001A SK12022001A SK12022001A3 SK 12022001 A3 SK12022001 A3 SK 12022001A3 SK 12022001 A SK12022001 A SK 12022001A SK 12022001 A3 SK12022001 A3 SK 12022001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
diseases
disease
related diseases
ring
Prior art date
Application number
SK1202-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
John Adams Lowe Iii.
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of SK12022001A3 publication Critical patent/SK12022001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)

Description

Vynález sa týka určitých 2-aminopyrid.ínov obsahujúcich kondenzované kruhové substituenty, kde uvedené zlúčeniny majú účinnosť inhibítorov syntézy oxidu dusnatého (NOS), farmaceutických kompozícií ich obsahujúcich, a ich použitia pri liečbe alebo prevencii chorôb centrálneho nervového systému, zápalových chorôb, septického šoku, obezity a ďalších chorôb, porúch a stavov.
Doterajší stav techniky
Známe sú tri izoformy NOS; indukovateľná forma (I-NOS) a dve konštitučné formy označované ako neuronálna NOS (N-NQS) a endoteliálna NOS (E-NOS). Každý z týchto uvedených enzýmov umožňuje konverziu arginínu na citrulín za tvorby molekuly oxidu dusnatého (NO) ako reakcie na rôzne podnety. Predpokladá sa, že prebytok oxidu dusnatého (NO) prostredníctvom NOS má úlohu v patológii rôznych chorôb a stavov u cicavcov. Napríklad sa predpokladá, že I-NOS je zahrnutý v chorobách zahrnujúcich systémovú hypotenziu, toxický šok a taktiež má účastí v terapii určitými cytokinami. Bolo dokázané, že pacienti s nádorovým ochorením liečení cytokinami ako je interleúkin-1 (IL-1), interleukin-2 (IL-2) alebo tumor necrosis faktor (TNF) trpia šokom vyvolaným cytokinami a hypotenziou následkom NO, ktorý produkujú makrofágy, t.j. účinkom indukovateľnej NOS (I-NOS) (viď Chemical and Engineering News, Dec.20, str. 33 (1993)).
Inhibítory NOS môžu spôsobiť reverziu tohoto stavu. Taktiež sa predpokladá, že I-NOS má svoju úlohu v patológii chorôb centrálneho nervového systému ako je ischémia. Bolo napríklad • · n r r. r * ,· Γ r * * f r r <· /r r e * c r r r , , ,« * CC o r r r r r I · ,· c e r i . r t,· c e e o c e < < . r r .
- 2 dokázané, že inhibícia I-NOS mierni cerebrálne ischemické poškodenie u potkanov (viď Am.J.Physiol., 268, str. R286 (1995)). V Eur.J.Pharmacol., 273, str. 15-24 (1995) je popísaná supresia adjuvantne indukovanej artritídy selektívnou inhibíciou I-NOS.
Predpokladá sa, že NO produkovaný pomocou N-NOS má úlohu v chorobách zahrnujúcich cerebrálnu ischémiu, bolesť a toleranciu na opiáty. Napríklad inhibícia N-NOS znižuje veľkosť infarktu vyvolaného okluziou strednej proximálnej cerebrálnej artérie u potkana (viď J.Cerebr.Blod Flow Metab. 14, str. 924-929 (1994)). Tiež bolo dokázané, že inhibícia N-NOS je účinná v antinocicepcii, ako bolo overené v testoch účinnosti na neskoršiu fázu olizovania zadných labiek vyvolanou formalínom a na abdominálnej konštrikcii vyvolanej kyselinou octovou (viď Br.J.Pharmacol., 110, str. 219-224 (1993)). Okrem toho je možné inhibítormi NOS liečiť zvýšené vnímanie bolesti vyvolanej subkutánnym injekčným podaním Freundovho adjuvantného prostriedku potkanom, indukujúcim zvýšenie NOS-pozitívnych neurónov v mieche s uvedeným zvýšením vnímania bolesti (viď Japanese Journal of Pharmacology, 75, str. 327-335 (1997)).
Taktiež bolo zistené, že abstinenčné príznaky po vysadení prostriedkov opioidného typu sa dá zmierniť inhibíciou N-NOS (viď Neuropsychopharmacol.13 , str.269-293 (1995)).
Podstata vynálezu
Vynález zahrnuje zlúčeniny obecného vzorca (I)
r r Λ r eccr o • c e c «·. o c r r n <· r f f - r r e. e, c r . ' Γ < r ‘' r í Γ ,
- 3 alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde
A a B spoločne tvoria kruh kondenzovaný na fenylový kruh, kde uvedený kruh je nasýtený alebo nenasýtený a obsahuje 5 až 7 kruhových atómov, kde uvedené atómy tvoriace kruh môžu prípadne zahrnovať 1 až 2 heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahrnujúcej N, O a S s tou výhradou, že žiadne dva susediace atómy tvoriace kruh nie sú heteroatómy?
X znamená kyslík alebo jednoduchú väzbu;
Y znamená (C^-C ) alkylovú skupinu;
R1 znamená vodík, (C “Ca) alkylovú skupinu alebo (C -Ce) alkylovú skupinu substituovanú -NR2R3, kde
R2 a R3 každý nezávisle znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej H, alkyl, aryl, aralkyl alebo tetrahydronaftalén, kde uvedená arylová skupina alebo uvedená arylová časť uvedenej aralkylovej skupiny znamená fenylovú alebo naftylovú skupinu, uvedená alkylová skupina alebo uvedená alkylová časť uvedenej aralkylovej skupiny obsahuje jeden až šesť atómov uhlíku a má priamy alebo rozvetvený reťazec, a uvedená arylová skupina, tetrahydronaftalenová skupina alebo uvedená arylová časť aralkylovej skupiny sú prípadne substituované jednou až tromi skupinami zo skupiny zahrnujúcej halogén, nitro, kyan, amino, (C -C)alkoxy a (C^-C^)alkylamino, alebo R2 a R3 spoločne s atómom dusíku, ku ktorému sú pripojené, tvoria heterocyklický kruh, alebo cyklický alebo bicyklický kruh, ktorý je nasýtený alebo nenasýtený.
Γ τ'
Výhodne heterocyklický kruh vzniklý z R2, R3 a z atómu dusíku, ku ktorému sú pripojené, znamená piperidínový, azetidínový, piperazinový alebo pyrolidínový kruh, prípadne substituovaný jedným alebo dvomi substituentami, ktoré nezávisle znamenajú skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej (Ci-Ce)alkyl, amino, (c1“Ce)alkylamino, [di(Ci-C6)alkyl]amino,
5- 6-členné heterocyklické kruhy obsahujúce 1 až 4 atómy dusíku v kruhu substituované fenylovou skupinou, benzoyl, benzoylmetyl, benzylkarbonyl, fenylaminokarbonyl, fenyletyl a fenoxykarbonyl. Výhodne je piperidínový, azetidínový, piperazinový alebo pyrolidínový kruh substituovaný jedným alebo dvomi substituentami. Naviac, fenylová časť každého z predchádzajúcich fenylovú skupinu obsahujúcich substituentov je sama prípadne substituovaná jedným alebo viacej skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej halogén, (C1-C3)alkyl, (C^-C^)alkoxy, nitro, amino, kyan, CF3 a OCF3; výhodne jednou až dvomi skupinami.
Výhodne cyklický alebo bicyklický kruh vzniklý z R2, R3 a z dusíku, ku ktorému sú pripojené, znamená
6- amino-3-azabicyklo[3.1.0]hex-3-ylový kruh obecného vzorca :
V Γ
RRN
kde R* a Rs každý nezávisle znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej H, (Ci-C<s) alkyl, fenyl, naftyl, (C^-Ce)alkyl-C(=0)-, HC(=O)-, (Ci-Cs)alkoxy-(C=0)-, fenyl-C(=0)-, naftyl-C(=O), a RGR7NC(=0)-; Rs a R7 každý nezávisle znamená vodík alebo (-Ce)alkylovou skupinu.
r r
Vynález taktiež zahrnuje výhodné zlúčeniny obecného vzorca (I-a) :
I-a kde prerušovaná línia znamená prípadnú dvojnú väzbu?
Y znamená (C^-C^,)alkylovú skupinu; a
R1 znamená vodík, (Cx-C6) alkylovú skupinu alebo (C -C )alkylovú skupinu substituovanú -NR2R3, kde R2 a R3 majú význam uvedený vyššie.
Niektoré výhodné zlúčeniny obecného vzorceí (I) zahrnujú :
1—[4-(6-aminopyridín-2-yl)naftalen-l-yloxymetyl]cyklohexanol;
6—[4-(2-(2-dimetylaminoetoxy)etoxy)naftalen-l-yl]pyridin-2-ylamin;
6—[4—(2-hydroxyetoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl]pyridin-2-ylamin; a
6-[4-(2-(2-di etylaminoetoxy)etoxy)-5,,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl]pyridin-2-ylamin;
Ďaľšie zlúčeniny obecného vzorca (I) zahrnujú :
6-[4-(2-(2-dietylaminoetoxy)etoxy)naftalen-l-yl]pyridin-2-ylamin;
- 6 C rr r r r r r
6—[4—(2-(2-dipropylaminoetoxy)etoxy)naftalen-l-yl]pyridin-2-ylamin;
6-[4-(2-(2-(N-metyl,N-benzyl)aminoetoxy)etoxy)naftalen-l-yl]pyridin-2-ylamin;
6-[4-(2-(2-(piperidin-l-yl)etoxy)etoxy)-naftalen-l-yl]pyridin-2-ylamin; a
6-[4-(2-(2-(N-metylpiperazin-4-yl)etoxy)etoxy)naftalenl-yl ]pyridin-2-ylamin;
6-[4-(2-(2—(6—amino-3-azabicyklo[3.1.0]hex-2-yl)etoxy)etoxy)naftalen-l-yl]pyridin-2-ylamin;
Vynález taktiež zahrnuje farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu farmaceutický prijateľný nosič a takéto množstvo zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré je účinné k liečbe rôznych chorôb, porúch a stavov u cicavcov vrátane človeka. Vynález taktiež zahrnuje spôsob liečby rôznych chorôb, porúch a stavov u cicavcov vrátane človeka, kde uvedený spôsob zahrnuje podávanie zlúčeniny podľa vynálezu cicavcom v množstve účinnom pre danú liečbu.
Choroby, poruchy a stavy, na ktoré sú kompozície a spôsoby podľa vynálezu zamerané, zahrnujú, ale nie sú obmedzené na tieto, poškodenie miechy; stavy úzkosti zo skupiny zahrnujúcej panický atak, agorafóbiu, panickú poruchu s agorafóbiou alebo bez nej, agorafóbiu bez anamnézy panickej poruchy, špecifickú fóbiu, sociálnu fóbiu, obsesívnu kompulzívnu chorobu, posttraumatický stres a akútny stres; zhubné nádorové ochorenia ako s metastázami tak bez týchto, zo skupiny zahrnujúcej nádory modzgu, prsníka, hrubého čreva, pľúc, pečene, vaječníkov, prostaty, kože a žalúdka, alebo nádory zo skupiny zahrnujúcej r r r
demencia demencia astrocytómy, kärcinómy, glioblastómy, leukémie, lymfómy, melanómy a sarkómy; kognitívne choroby zahrnujúce poruchy pamäti (napríklad poruchy pamäti zodpovedajúce celkovému zdravotnému stavu, substanciou -indukované pretrvávajúce poruchy 'pamäti1 a nešpecifikované poruchy pamäti), delíria (napríklad delíria zodpovedajúce celkovému zdravotnému stavu, substanciou - indukované delíria a nešpecifikované delíria), demencie (napríklad Alzheimerovho typu, vaskulárna demencia, zodpovedajúca celkovému zdravotnému stavu (napríklad pri AIDS, Parkinsonovej chorobe, traumatu hlavy, demencia pri Huntingtonovej chorobe), substanciou - indukované pretrvávajúce demencie, demencie vzniknuté z viacej príčin a inak bližšie nešpecifikované demencie) a inak nešpecifikované kognitívne choroby; emesis; epilepsiu; gastrointestinálne stavy zo skupiny zahrnujúcej Crohnovu chorobu, zápalové črevné ochorenie a ulceróznu kolitídu; glaukóm; bolesti hlavy zo skupiny zahrnujúcej migrénu, histaminovú cefalgiu a vaskulárne podmienené bolesti hlavy; Huntingtonovu chorobu; zápalové ochorenia prejavujúce sa primárnym zápalom alebo ochorenia zahrnujúce ako ich súčast zápalovú fázu, zo skupiny zahrnujúcej syndróm dychovej tiesne dospelých (ARDS), artritické ochorenia (napríklad reumatoídnu artritídu a osteoartritídu), astma, dermatologické lézie, podagru, zápalové črevné ochorenie, nekrotizujúce vaskulitídy (napríklad polyarteriitis nodosa, sérovú chorobu, Wegenerovu granulomatózu a Kawasakiho syndróm (Kadison), neurogénny zápal, psoriázu, reperfuzné poškodenie myokardu, trombolýzy, septického a diabetu), porážku a zápalovú makulárnu degeneráciu; obezitu; skupiny zahrnujúcej Alzheimerovu chorobu, ALS, roztrúsenú sklerózu (sklerózu multiplex) a Parkinsonovu chorobu; patologické stavy zo skupiny zahrnujúcej kardiomyopatiu, diabetickú neuropatiu a diabetickú nefropatiu; psychózy zo stavov zahrnújúp|ch schizofréniu (napríklad paranoidného typu, dezorganizovaného typu, katatonického typu, (napríklad následkom infarktu šoku, transplantáciou orgánu odpoveď systémových ochorení; neurodegeneratívne choroby zo r r
- 8 závislosť a nadužívanie) (napríklad intoxikácia, nediferenciovaného typu a reziduálneho typu, schizofreniformnú chorobu, schizoafektívnu chorobu, bludy, jednoduchú psychotickú poruchu, združenú psychotickú poruchu, psychózy vyvolané všeobecným zdravotným stavom a inak nešpecifikované psychózy; poruchy spánku zo skupiny zahrnujúcej poruchy spánku (napríklad parasomnie a dyssomnie), poruchy spánku majúce súvislosť s ďal’šou mentálnou poruchou (zahrnujúce, ale neobmedzené iba na tieto,, náladu a stavy úzkosti), poruchy spánku vyvolané všeobecným zdravotným stavom a inak nešpecifikované poruchy spánku; porážku; choroby následkom prijímania drog zo skupiny zahrnujúcej choroby spojené s požívaním alkoholu (napríklad závislosť a nadužívanie) a choroby indukované požívaním alkoholu (napríklad intoxikácia, abstinenčné poruchy, intoxikačné delírium, abstinenčné delírium, perzistentná demencia, perzistentná amnézia, nálady, úzkosť, sexuálna dysfunkcia, poruchy spánku a ďalšie nešpecifikované poruchy), choroby spojené s amfetaminom, zahrnujúce užívanie amfetaminu (napríklad závislosť a nadužívanie) a poruchy indukované amfetaminom (napríklad intoxikáciu, abstinenčné poruchy, intoxikačné delírium, psychóza, nálady, úzkosť, sexuálna dysfunkcia, poruchy spánku a ďalšie nešpecifikované poruchy), poruchy súvisejúce s kofeínom, ako je intoxikácia, indukovaná úzkosť, indukovaná porucha spánku a ďalšie bližšie nešpecifikované poruchy, choroby spojené s užívaním konope (Cannabis) zahrnujúce požívanie konope (napríklad nadužívanie a závislosť) a konopím indukované choroby (napríklad intoxikácia, intoxikačné delírium, psychózy, úzkosť a iné bližšie nešpecifikované poruchy), choroby spojené s užívaním kokaínu, zahrnujúce požívanie kokaínu (napríklad intoxikácia, abstinenčné poruchy, intoxikačné delírium, psychózy, nálady, úzkosť, sexuálna dysfunkcia, poruchy spánku a iné bližšie nešpecifikované poruchy), choroby spojené s užívaním halucinogénov, zahrnujúce požívanie halucinogénov (napríklad a halucinogénmi indukované choroby pretrvávajúce vjemy, intoxikačné
Γ Λ r r r c f
- 9 r r. e r n c /· tt delírium, psychózy, nálady, úzkosť a iné bližšie nešpecifikované poruchy), choroby spojené s požívaním látok prostredníctvom čuchania, zahrnujúce požívanie prchavých látok čuchaním (napríklad závislosť a nadužívanie) a prchavými látkami indukované choroby (napríklad intoxikácia, intóxikačné delírium, perzistentnú demenciu, psychózy, nálady, úzkosť a iné bližšie nešpecifikované poruchy), choroby spojené s užívaním nikotínu ako je závislosť, abstinenčné poruchy a iné bližšie nešpecifikované poruchy, choroby spojené s užívaním opioidov, zahrnujúce požívanie opioidov (napríklad závislosť a a opioidmi indukované choroby (napríklad poruchy, intóxikačné delírium, dysfunkcia, poruchy spánku a iné nadužívanie) intoxikácia, abstinenčné psychózy, nálady, sexuálna bližšie nešpecifikované poruchy), choroby spojené s užívaním fencyklidínu, zahrnujúce závislosť a nadužívanie) (napríklad intoxikácia, požívanie fencyklidínu (napríklad a fencyklidínom indukované choroby abstinenčné poruchy, intóxikačné delírium, psychózy, nálady, úzkosť a iné bližšie nešpecifikované poruchy), choroby spojené s užívaním sedatív, hypnotík alebo anxiolytík, zahrnujúce požívanie sedatív (napríklad závislosť a nadužívanie) a sedatívami indukované choroby (napríklad intoxikácia, abstinenčné intóxikačné delírium, demencia, perzistentná sexuálna dysfunkcia, abstinenčné poruchy, delírium, perzistentná amnézia, psychózy, nálady, úzkosť, poruchy spánku a ďaľšie inak nešpecifikované poruchy), choroby spojené s požívaním viacerých prostriedkov, ďaľšie závislosti a nadužívanie látok a ďaľšími látkami indukované choroby (napríklad intoxikácia abstinenčnej poruchy, delírium, perzistentná demencia, perzistentná amnézia, psychóza, nálady, úzkosť, sexuálna dysfunkcia, poruchy spánku a ďaľšie nešpecifikované poruchy; toxémiu zo skupiny zahrnujúcej ARDS, šok následkom hypovolémie, neuronálnu toxicitu, spetický šok a traumatický šok; traumatické stavy zahrnujúce traumatá hlavy a hrudi a taktiež rôzne ďaľšie choroby, poruchy a stavy.
Vynález ďalej poskytuje farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu farmaceutický prijateľný nosič a také množstvo zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré je účinné k inhibícii účinnosti syntézy oxidu dusnatého (NOS) u cicavca vrátane človeka^ Vynález ďalej ešte poskytuje spôsob inhibície aktivity NOS u cicavca vrátane človeka, kde uvedený spôsob zahrnuje podávanie takéhoto množstva zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré je účinné na inhibíciu účinnosti NOS danému cicavcovi.
liečenia poruchou
Okrem toho vynález poskytuje farmaceutickú kompozíciu na liečenie choroby, poruchy alebo stavu ako sú choroby, poruchy a stavy uvedené vyššie, u cicavca vrátane človeka; uvedená kompozícia obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a také množstvo zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré je účinné k inhibícii aktivity NOS u cicavca. Naviac vynález poskytuje spôsob človeka postihnutého chorobou, skupiny uvedenej vyššie; uvedený danému cicavcovi takého množstva cicavca vrátane alebo stavom zo spôsob zahrnuje podávanie zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré je účinné pre uvedené liečenie.
Kyseliny vhodné k príprave farmaceutický prijateľných adičných solí zlúčenín podľa vynálezu s kyselinami zo zodpovedajúcich bázických zlúčenín sú tie kyseliny, ktoré tvoria netoxické adičné soli s kyselinami, t.j. soli obsahujúce farmakologicky prijateľné anionty, zahrnujúce soli ako je hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrát, sulfát, hydrogensulfát, fosfát, hydrogenfosfát, acetát, laktát, citrát, hydrogencitrát,, tartrát, hydrogentartrát, sukcinát, maleát, fumarát, glukonát, sacharát, benzoát, metánsulfonát, etansulfonát, benzénsulfonát, p-toluensulfonát a pamoát ( t.j. 1,l-metylen-bis(2-hydroxy-3-naftoát).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu obsahovať chirálne centrá, a preto môžu existovať v rôznych enantiomérnych a a diastereomerných formách; vynález sa týka všetkých optických r c stereoizomérnych foriem zlúčenín obecného vzorca (I) a taktiež ich zmesí a všetkých farmaceutických kompozícií, ktoré ich obsahujú a spôsobov liečenia, v ktorých sa používajú.
Vynález sa taktiež týka zlúčenín ' značených izotopom identických s vyššie uvedenými zlúčeninami obecného vzorca (I) až na skutočnosť, že jeden alebo viacej atómov je nahradených atómom majúcim atómovú hmotnosť alebo hmotnostné číslo iné ako je atómová hmotnosť alebo hmotnostné číslo zvyčajne sa vyskytujúce v prírode. Príklady izotópov, ktoré je možné včleniť do zlúčenín podľa vynálezu zahrnujú izotopy vodíku, uhlíku, dusíku, kyslíku, fosforu, fluóru a chlóru ako sú 2H,3H, 13C, 1Ασ,15Ν, 1β0,1'70, 3iP, 32P, 3SS,1SF a 36C1.
Zlúčeniny a farmaceutický všeobecného prijateľné uvedených preliečiv, ktoré vzorca (I), ich preliečiva soli uvedených zlúčenín alebo obsahujú vyššie uvedené izotopy a/lebo ďaľšie izotopy ďaľších atómov sú vo vynáleze zahrnuté. Niektoré izotópami značené zlúčeniny podľa vynálezu, napríklad zlúčeniny, ktoré obsahujú rádioaktívne izotopy ako je 3H a 14C, sú vhodné napríklad na stanovenie liečiva a/lebo jeho distribúcie v tkanivách. Tritiované, t.j. 3H izotopy a izotópy obsahujúce uhlík -14, t.j. 14C, sú najmä vhodné z hľadiska'ich prípravy a detegovateľnosti. Okrem toho substitúcia ťažšími izotópami ako je deutérium, t.j. 2H, môže poskytovať určité terapeutické výhody vyplývajúce z ich väčšej metabolickej stability, ako je napríklad zvýšený poločas in vivo alebo znížené dávkovanie, čo môže byť za určitých okolností výhodné.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu značené izotópom a ich preliečiva sa všeobecne môžu pripraviť spôsobmi popísanými v schémach a/lebo v príkladoch uvedených nižšie s tým, že miesto reakčného činidla neznačeného izotópom sa použije ľahko dostupné reakčné činidlo značené izotópom.
t* . n r r·
- 12 Nasledujúce výrazy majú v tomto popise, pokiaľ nie je uvedené inak nasledujúci význam :
Výraz alkyl znamená nasýtené monovalentné uhľovodíkové radikály s priamymi 1 réťazcami, s rozvetvenými reťazcami a v prípade, že počet atómov uhlíku je väčší ako tri s cyklickými časťami a s ich kombináciami;
Výraz jeden alebo viacej substituentov znamená počet substituentov rovný jednému až maximálnemu možnému počtu substituentov v závislosti na počte dostupných väzobných miest;
Výraz halo a halogén znamená chlór, fluór, bróm a jód;
Výraz liečenie sa vzťahuje a zahrnuje reverziu, zmiernenie, inhibíciu progresie alebo prevenciu choroby, poruchy alebo stavu alebo jedného alebo viacerých symptómov daného stavu; výraz liečba sa vzťahuje k priebehu liečenia definovaného vyššie.
Podrobný popis vynálezu
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné pripraviť podľa nasledujúcich reakčných schémat s pripojeným popisom. Pokiaľ nie je uvedené inak, R1, R2, R3, R4, R5, Re a R7 a štruktúrny vzorec (I) majú v reakčných schémach a popise uvedených nižšie, význam popísaný vyššie.
c β * 9
r e r r e t'
Schéma 1
1, (n-Bu)3N+Br3·
2. BnBr, K2CO3
Ph
VI
I, A.B = telramethylen
Schéma 2
X
I, A,B=benzo '''ľ'’J ’ ......... *7 f' f.
e r <
- 14 Schéma 1 znázorňuje spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde X znamená kyslík a A a B tvorí tetrametylénový kruh. Schéma 2 znázorňuje spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (1), kde X znamená kyslík a A a B tvorí benzo-kruh. Východzie zložky použité v spôsoboch’ podľa schémat 1 a 2 sú buď obchodne dostupné zlúčeniny známe v obore, alebo je možné ich ľahko pripraviť zo známych zlúčenín spôsobmi známymi pracovníkom v obore,.
Podľa schémy 1 reaguje zlúčenina vzorca (II) s tetrabutylamonium-tribromidom v 1,2-dichlóretáne pri približne izbovej teplote. Produkt reakcie sa potom spracuje s benzylbromidom a uhličitanom draselným v rozpúšťadle ako je acetinitril, pri teplote približne okolo teploty spätného toku reakčnej zmesi za tvorby zlúčeniny vzorca (III).
Zlúčenina vzorca (III) sa potom prevedie na
1- benzyloxynaftalen-4-boritú kyselinu spôsobom popísaným vyššie na prípravu derivátu kyseliny bóritej vzorca (IV) v schéme 1. Reakciou l-benzyloxynaftalen-4-boritej kyseliny so 6-bróm-2-(2,5-dimetylpyrolyl)pyridínu v etanolovom rozpúšťadle za prítomnosti uhličitanu sodného a tetrakistrifenylpäládia pri asi teplote spätného toku reakčnej zmesi sa pripraví zlúčenina vzorca (V), ktorú je možné previesť na zlúčeninu vzorca (VI) nasledujúcimi dvomi stupňami spracovania : zlúčenina vzorca (V) sa nechá reagovať s amonium-formiátom a 10 % paládia na uhlíku, v etanolovom rozpúšťadle pri asi teplote spätného toku reakčnej zmesi za zisku zlúčeniny analogickej zlúčenine vzorca (V), v ktorej je benzyloxyskupina vo vzorci (V) nahradená hydroxyskupinou; a potom sa pripraví zlúčenina vzorca (VI) reakciou vyššie uvedeného hydroxy-derivátu s
2- brometyl-acetátom a uhličitanom draselným v acetonitrilu pri približnej teplote spätného toku reakčnej zmesi.
1' C r r
- 15 Požadovaná zlúčenina vzorca (VI) sa pripraví alkalickou hydrolýzou zlúčeniny vzorca (V) s nasledovnou redukciou hydridom lítno-hlinitým alewbo boranmetylsulfidom, alebo ďalšími vhodnými hydridmi kovov v tetrahydrofuránu (THF) alebo v éteru, alebo vo vhodnom éterovom rozpúšťadle; alkalická hydrolýza sa zvyčajne uskutoční s použitím hydroxidu alkalického kovu alebo hydroxidu kovu alkalickej zeminy v.zmesi THF, metanolu a vody pri približne izbovej teplote. Zlúčenina vzorca (VI) sa potom prevedie na požadovanú zlúčeninu vzorca (I) nasledujúcim spôsobom. 2,5-dimetylpyrolová chrániaca skupina sa odstráni reakciou s hydroxylaminom-hydrochloridom. Táto reakcia sa zvyčajne uskutoční v alkoholovom alebo vodne alkoholovom rozpúšťadle pri teplote v rozpätí od asi izbovej teploty do asi teploty spätného toku reakčnej zmesi, výhodne pri približnej teplote spätného toku po dobu reakcie asi 8 až asi 72 hodín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré sú totožné s uvedenými zlúčeninami vzorca (I) až na skutočnosť, že kruh A má iný význam ako benzo-kruh, je možné pripraviť analogickým spôsobom s tým, že ako východzia zlúčenina sa použije zlúčenina analogická zlúčenine (II), kde nesubstituovaný benzo-kruh v zlúčenine vzorca (II) je nahradený kruhom iným v rámci významov uvedených pre kruh A.
Podľa schémy 2 sa uskutoční bromácia známej zlúčeniny (VII), 1-fluórnaftalénu, brómom v kyseline octovej pri teplote od izbovej teploty do teploty spätného toku po dobú reakcie 1 až 48 hodín, potom sa bromid ochladí na asi -70° C v suchom tetrahydrofuránu (THF) a pridá sa bytullítium. Získaný roztok sa potom spracuje s trietylborátom, nechá sa zohriať na izbovú teplotu za tvorby zlúčeniny vzorca (VIII), ktorá sa potom nechá reagovať so 6-bróm-2-(2,5-dimetylpyrolyl)pyridinom za tvorby zlúčeniny vzorca (IX). Táto reakcia sa zvyčajne uskutoční vo vodne etanolickom rozpúšťadle, za prítomnosti uhličitanu
Γ Γ
- 16 sodného a tetrakistrifenylfosfinpaládia, pri približnej teplote spätného toku.
Zlúčenina (IX) sa potom spracuje s alkoxidom alkalického kovu pripraveného napríklad z hydridu sodného v polárnom rozpúšťadle ako je dimetylformamid, pri teplote od izbovej teploty do 140° C po dobu spracovania 1 až 48 hodín. ‘ Zo vzniklej zlúčeniny (X) sa potom odoberie chrániaca 2,5-dimetylpyrolylová skupina reakciou s hydroxylamin-hydrochloridom. Táto reakcia sa zvyčajne uskutoční v alkoholovom alebo vo vodnom alkoholovom rozpúšťadle pri teplote od asi izbovej teploty do asi teploty spätného toku reakčnej zmesi, výhodne pri približnej teplote spätného toku po dobu reakcie od asi 8 do asi 72 hodín.
Posledný stupeň podľa každej zo schém 1 a 2 prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) zahrnuje odstránenie skupiny chrániacej dusík, ktorá je vo forme 2,5-dimetylpyrolylového kruhu. Všeobecne je však možné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) pripraviť odstránením skupiny chrániacej dusík zo zlúčeniny všeobecného vzorca ľ :
kde Z1 znamená vodík; a Z2 znamená skupinu chrániacu dusík; alebo Z1 a Z2 spoločne tvoria skupinu chrániacu dusík.
Zvyčajne používané skupiny chrániacej dusík zahrnujú alkylkarbonylové skupiny ako je formyl, acetyl, propionyl atd'. alkoxykarbonylové skupiny ako je terc-butoxykarbonyl atď., alkoxyalkylkarbonylové skupiny ako je metoxyacetyl, metoxypropionyl atď, substituované alkoxykarbonylové skupiny ako je trichlóretoxykarbonyl atď., substituované * r r, c • · c r f • c r e e • c e e e e c * · o e o · r ,, c. r r c r- 17 alkylkarbonylové skupiny ako je monochlórmetylkarbonyl, monochlóretylkarbonyl, dichlórmetylkarbonyl, dichlóretylkarbonyl, trichlórmetylkarbonyl, trichlóretylkaronyl, trichlórpropylkarbonyl atď., aralkyloxykarbonylové skupiny ako je benzyloxykarbonyl atď., substituované aralkyloxykarbonylové skupiny ako je p-nitrobenzyloxykarbonyl atď. Odstránenie dusík chrániace skupiny sa môže uskutočniť napríklad v prípade terc-butoxykarbonylovej skupiny atď. spracovaním s kyselinou, v prípade trichlóretoxykarbonylovej skupiny atď. spracovaním so zinkom, v prípade p-nitrobenzyloxykarbonylovej skupiny atď. katalytickou redukciou. Uvedená chrániaca skupina napríklad v prípade, kedy Z1 a Z2 spoločne tvorí skupinu chrániacu dusík, môže okrem ďalších skupín známych v obore tvoriť kruhovú štruktúru ako je pyrolyl.
Prípravu ďalších zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktoré nie sú špecificky popísané v predchádzajúcom popise, možno uskutočniť kombináciou reakcií popísaných vyššie, ako bude pracovníkom v obore známe. Ďalej možno uviesť, že v každej z reakcií uvedených vyššie, tlak nie je pre uvedené reakcie rozhodujúci, pokiaľ nie je uvedené inak. Všeobecne sú prijateľné tlaky od asi 0,5 atmosfér (50,662 kPa) do asi 5 atmosfér (506,625 kPa) a z praktického hľadiska je výhodný tlak okolia, t.j. tlak okolo 1 atmosféry (101,325 kPa).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (účinné zlúčeniny podľa vynálezu), ktoré sú prirodzene bázické, sú schopné tvoriť širokú škálu rôznych solí s anorganickými alebo s organickými kyselinami. Aj keď uvedené soli musia byť pre podávanie živočíchom farmaceutický prijateľné, často je v praxi žiadúce najprv izolovať zlúčeninu vzorca (I) z reakčnej zmesi ako farmaceutický neprijateľnú soľ, potom ju previesť späť na voľnú bázu uvedenej zlúčeniny spracovaním s alkalickým prostriedkom a nasledovne previesť posledne uvedenú voľnú bázu na
- 18 farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou. Adičné soli aktívnych bázických zlúčenín podľa vynálezu s kyselinami sa ľahko pripravia spracovaním bázickej zlúčeniny s v podstate ekvivalentným množstvom zvolenej minerálnej alebo organickej kyseliny vo vodnom rozpúšťadle alebo vo vhodnom organickom rozpúšťadle ako je metanol alebo etanol. Opatrným odparením rozpúšťadla sa potom ľahko pripraví požadovaná soľ v tuhom stave.
Zlúčeniny podľa vynálezu a ich faramceuticky prijateľné soli sú vhodné ako inhibítory NOS, t.j. majú schopnosť inhibovať účinnosť enzýmov NOS u cicavcov vrátane človeka, a preto je možné ich použiť liečenie cicavcov trpiacich stavmi charakterizovanými ako terapeutické prostriedky na rôznymi chorobami, poruchami a nadmernou aktivitou NOS, zahrnujúcimi, ale bez obmedzenia iba na tieto, choroby, poruchy a stavy uvedené vyššie. Schopnosť zlúčenín inhibovať aktivitu NOS sa dá stanoviť spôsobmi popísanými v literatúre. Napríklad schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca (I) inhibovať endoteliálnu NOS sa dá stanoviť spôsobmi popísanými v práci autorov Schmidt a sp., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88, str. 365-369 (1991) a v práci autorov Pollock a sp., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88, str. 10480-10484 (1991). Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca (I) inhibovať indukovateľnú NOS sa dá stanoviť spôsobmi popísanými v práci autorov Schmidt a sp., proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88, str. 365-369 (1991) a v práci autorov Garvey a sp., J. Biol. Chem. 269, str. 26.669-26676 (1994). Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca (I) inhibovať neuronálnu NOS sa dá stanoviť spôsobom popísaným v práci autorov Bredt a Snyder v Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 87, str. 682-685 (1990). Uvedené tri práce sú včlenené do tohoto popisu odkazom. Zo štyroch zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktoré boli testované, bola u všetkých zistená hodnota ICso inhibícia buď indukovateľnej alebo neuronálnej NOS < 10 uM.
f r c cer denne), aj keď liečenom druhu,
Zlúčeniny podľa vynálezu a ich farmaceutický prijateľné soli je možné podávať buď orálnymi, parenterálnymi alebo topickými spôsobmi. Všeobecne je najvhodnejšie podávať uvedené zlúčeniny v rozpätí dávok od asi 0,01 do asi 250 mg denne, v jednej alebo v rozdelených dávkach (napr. od 1 do 4 dávok často je nutné dávky upraviť v závislosti na hmotnosti a stave liečeného subjektu a konkrétnom spôsobe podania. Najčastejšie sa však budú potrebné dávky pohybovať v rozpätí od asi 0,07 mg do asi 21 mg na kg telesnej hmotnosti a deň. Viacmenej variácie dávok sa vyskytnú tiež v závislosti na subjekte liečby a na jeho individuálnej odpovedi na dané liečivo, taktiež ako na druhu liečivého prípravku a dobe podávania a intervaloch, v ktorých sa podávanie uskutoční. V niektorých prípadoch môžu byť viacej ako primerané dávky pod spodným limitom uvedeného rozpätia, zatiaľ kým v iných prípadoch bude možné použiť dávky ešte vyššie, by došlo ku škodlivým vedľajším účinkom za že uvedené vyššie denné dávky sa podávajú rozdelené na niekoľko menších denných dávok.
beztoho, že predpokladu, inertnými toboliek, sprejov, omývadiel,
Uvedené účinné zlúčeniny je možné podávať samotné alebo v kombinácii s farmaceutický prijateľnými nosičmi alebo riedidlami niektorým z uvedených troch spôsobov podania, kde uvedené podanie je možné uskutočniť formou podania jednej alebo viacerých dávok. Konkrétnejšie, tieto nové terapeutické prostriedky je možné podávať v rôznych liekových formách, t.j. je možné ich spojiť s rôznymi farmaceutický prijateľnými nosičmi a zí'skať tak prípravky vo forme tabliet, pastiliek, oblátok, tvrdých bonbónov, práškov, krémov, balzámov, čípkov, želé, gélov, pást, mastí, vodných suspenzií, injekčných roztokov, tinktúr, sirupov a podobne. Uvedené nosiče zahrnujú tuhé nosiče alebo plnivá, sterilné vodné média a rôzne netoxické organické rozpúšťadlá atď. Farmaceutické kompozície na orálne podanie je naviac možné vhodne osladiť a/lebo chuťovo a čuchovo korigovať.
O ft
- 20 Všeobecne je v uvedených liekových formách účinná zlúčenina obsiahnutá v koncentráciách v rozpätí od asi 5,0 % do asi 70 % hmotnostných.
Tablety na orálne podanie môžu obsahovať rôzne prísady ako je mikrokryštalická celulóza, natrium-citrát, uhličitan vápenatý, hydrogénfosforečnan vápenatý a glycín spoločne s rôznymi prostriedkami ovplyvňujúcimi rozpadavosť ako je škrob (výhodne kukuričný, zemiakový alebo tapiokový škrob), kyselina alginová a určité komplexné kremičitany, s pojivami pre granuláciu ako je polyvinylpyrolidón, sacharóza želatína a arabská guma. Okrem toho sa môžu na prípravu tabliet tiež v mnohých prípadoch použiť klzné prostriedky, ako je magnézium-stearát, natrium-laurylsulfát a mastenec. Tuhé kompozície podobného typu možno použiť ako náplň želatínových toboliek; výhodné prostriedky pre tento účel zahrnujú laktózu alebo mliečny cukor a taktiež polyetylénglykoly o vysokej molekulovej hmotnosti. Ak je potrebné pripraviť vodné suspenzie a/lebo tinktúry na orálne podanie, je možné účinnú zlúčeninu spojiť s rôznymi sladiacimi prostriedkami alebo prostriedkami korigujúcimi chuť a vôňu, farbivami alebo pigmenatami, a ak je to žiadúce s emulgačnými a/lebo suspendačnými prostriedkami, spoločne s riedidlami ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerín a ich rôznymi kombináciami.
Na parenterálne podanie je možné použiť roztoky účinnej zlúčeniny v sezámovom oleji alebo arašídovom oleji, alebo vo vodnom roztoku propylénglykolu. Vodné roztoky by mali byť, pokiaľ je to potrebné vhodným spôsobom tlmené (výhodne na pH väčšie ako 8) a tekuté riedidlo by malo byť v zásade izotonizované. Uvedené vodné roztoky sú vhodné na intravenózne injekčné podanie. Olejové roztoky sú vhodné na intraartikulárne, intramuskulárne a subkutánne injekčné podanie. Príprava všetkých vyššie uvedených roztokov za sterilných podmienok je ľahko realizovateľná štandardnými r c
t 'C ·: ľ r * e e t r. * r·- c ti r e e r c r. e crc , ” ... c .
- 21 -
spôsobmi farmaceutickej technológie, obore známe. ktoré sú pracovníkom v
Okrem toho je možné zlúčeniny podľa vynálezu podávať
topickyt na liečbu kože; k tomu sa môžu použiť prípravky vo forme krémov, želé, gélov, pást, náplatí, mastí a podobne, v súlade so štandardnou farmacuetickou praxou.
Vynález je ďalej popísaný nasledujúcimi príkladmi. Je však treba upozorniť na to, že vynález nie je uvedenými príkladmi nijako obmedzený. Teploty topenia sú nekorigované. Spektrá protónovej nukleárnej magnetickej rezonancie (ΧΗ NMR) a 13C nukleárnej magnetickej rezonancie (13C NMR) bola stanovená v roztokoch deuterochloroformu (CDC1 ) alebo v CD OD alebo v CD3SOCD3 a polohy pikov sú vyjadrené v ppm vzhľadom k tetrametylsilánu (TMS). Tvary pikov sú označené nasledovne : s, singlet; d, dublet; t, triplet; q, kvartet; m, multiplet; b, široký.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
6-[4-(2-(2-dietylaminoetoxy)etoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaftalenl-yl]pyridin-2-ylamin
A. 4-bróm-5,6,7,8-tetrahydro-l-benzyloxynaftalen
Do banky s guľovým spodkom objemu 250 ml vybavenej pridávacou nálevkou a vstupom pre dusík (N2) sa vnesie 2,96 g (20 mmol) 5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-olu a 50 ml 1,2-dichlóretánu a za miešania sa pridá počas 10 minút roztok 9,64 g (20 mmol) tributylamonium-tribromidu v 30 ml 1,2-dichlóretanu. Reakčná zmes sa mieša ďaľších 10 minút pri izbovej teplote, roztok sa potom premyje vodou, zriedi sa vodným hydrogénsiričitanom sodným a vodou, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Zvyšok obsahujúci zmes produktu a tributylamonium-tribromidu sa priamo použije v d’aľšom stupni. ^H-NMR (J, CDCla) : 1,70 (m, 4H) , 2,56 (t, J=6, 2H), 2,61 (t,
J=6 , 2H), 7,02 (B, 2H), 8,0 (bs, 1H, OH); 13Q-NMR (6, CDC1 ) :
I , ‘ 1 3
22,2, 22,9, 23,8, 30,5, 114,0, 114,7, 126,6, 129,0, 136,7,
154.1.
Olej pripravený výššie popísaným spôsobom sa rozpustí v 100 ml acetonitrilu a spracuje sa s 3,57 ml (30 mmol) benzylbromidu a s 5,53 g (40 mmol) uhličitanu draselného a potom sa zohrieva 14 hodín pri teplote spätného toku. Pri hodnotení chromatografiou na tenkej vrstve (TLC) má hlavná škvrna v 10 % dichlórmetánu/hexánu hodnotu R£ = 0,3 (bemzybromid pri R = 0,4). Potom sa reakčná zmes ochladí, vleje sa do zriedenej vodnej kyseliny chlorovodíkovéj/etyl-acetátu, organická vrstv sa oddelí, premyje sa vodou a soľným roztokom, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Spracovaním zvyšku chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetán/hexán ako elučného prostriedku sa získa 4,0 g (63 %) oleja.^H-NMR ( , CDCla) : 1,77 (m, 4H) , 2,75 (m, 4H), 5,045 (s, 2H), 6,62 (d, J=9, 1H), 7,3-7,5 (m, 6H); 13C-NMR ( , CDCla): 22,2, 22,9, 24,0, 30,7, 69,9, 109,8, 116,7,
127.1, 127,9, 128,6, 129,1, 119,3, 137,2, 137,5, 155,6.
B. 5,6,7,8-tetrahydro-l-benzyloxynaftalen-4-boritá kyselina
Pripraví sa zo slúčeniny podľa príkladu IA s použitím butyllítia v tetrahydrofuránu pri -70° C a dobou spracovania 1 hodiny, nasledovným spracovaním s trietylborátom pri -70° C a dobe spracovania 1 hodiny a pri izbovej teplote a dobe spracovania 18 hodín, nasledovným zaliatím reakčnej zmesi kyselinou chlorovodíkovou a extrakciou etyl-acetátom, vysušením síranom sodným a odparením, kde uvedený spôsob vedie k bielej tuhej hmote, z ktorej sa po triturácii s hexánom získa 72 %
Výťažok. T.t. 199-205° ϋ,-^Η-ΝΜΡ (£, CDC1 ): 1,72 (m, 4H) , 2,70
- 23 c
C r. c (m, 4H), 5,005 (s, 2H), 6,66 (m, 1H), 7,01 (d, J=8, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H); 13C-NMR (<5',CDC13) : 22,6, 22,9, 23,4, 30,0, 107,8, 125,9, 127,0, 127,6, 128,4, 131,1, 137,5, 140,8, 156,9.
C. 2-(2,5-dimetylpyro'lyl) -6- [ 4-benzyloxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl]pyridin
Pripraví sa spôsobom zahrnujúcim'kopuláciu produktu podľa príkladu IB s 6-bróm-2-(2,5-dimetylpyrolyl)pyridínom vo vodnom etynolu s tetrakistrifenylfosfinpaládiom ako katalyzátorom a uhličitanom sodným ako bázou spracovaním pri teplote spätného toku po 18 hodín, ochladení, rozdelení reakčnej zmesi medzi vodu a etyl-acetát, vysušení organickej vrstvy síranom sodným a odparení, a nasledovnou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi metanol/dichlórmetán ako elučného prostriedku, kde uvedeným spôsobom sa získa 100 % výťažok zlúčeniny vo forme oleja. 1H-NMR (í, CDC1.J : 1,81 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,29 (s, 6H), 2,93 (m, 4H), 5,19 (s, 2H), 6,02 (s, 2H) , 6,91 (d,.J=8,
1H), 7,21 (d, J=8, 1H), 7,32 (d, J=8, 1H), 7,4-7,6 (m, 6H), 7,89 (t, J=8, 1H); 13C-NMR (á^CDCl ) : 13,5, 22,5, 23,0, 24,0, 28,9, 69,8, 106,8, 108,2, 119,6, 123,1, 126,8, 127,2, 127,8, 12,9, 128,6, 128,7, 132,8, 136,8, 137,6, 138,0, 151,4, 156,8, 160,4;
MS (%) : 409 (materská molekula + 1, 100).
D. 2-(2,5-dimetylpyrolyl)-6-[4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl]pyridin
Pripraví sa z produktu podľa príkladu IC spôsobom zahrnujúcim zohrievanie s amonium-formiátom a 10 % paládiom na uhlíku ako katalyzátorom v etanolu pri teplote spätného toku po 3 hodiny, nasledovné ochladenie, filtráciu cez Celíte, odparenie, rozdelenie medzi etyl-acetát a vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného, separáciu vrstiev, vysušenie síranom sodným a odparenie, kde uvedeným spôsobom sa získa 100 % výťažok tuhej hmoty o nízkej teplote topenia. ^H-NMR ((í, • β e r
9 9 C ι
9 f· ' e ·> *· r e r r
C r <* r e β
24 -
CDC1 ) : 1,67 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 2,16 (s, 6H), 2,63 (m,
2H), 2,73 (m, 2H), 5,89 (s, 2H), 6,3 (bs, 1H, OH), 6,51 (d,
J=8, 1H), 7,02 (d, J=8, 1H), 7,13 (d, J=8, 1H) , 7,35 (d, J=8,
1H), 7,83 (t,. J =8, 1H); 13C-NMR (<í, CDC13) : 13 ,3, 22 ,3, 22,8,
23,3, 28, 6, 10 6,6, 112, 1, 119 ,7, 123,3, 124,2, 127,8 ,' 128,7,
131,9, 1 36,6, 138,1, 151,2, 154,4, 160,5; 319 (materská
molekula + 1, 100).
E. 2- (2,5-dimetylpyrolyl-6-[4-(2-(2-dimetylaminoetoxy)etoxy)5.6.7.8- tetrahydronaftalen-l-yljpyridin
Do banky s tromi hrdlami s guľovým spodkom objemu 125 ml vybavenej vstupom dusíku (N=) a šeptom sa vnesie 15 ml suchého dimetylformamidu a 50 mg (1,3 mmol) hydridu sodného (premytého hexánom). Reakčná zmes sa ochladí na 0° C a po kvapkách sa pridá 200 mg (0,6 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrolyl)-6-[4-hydroxy5.6.7.8- tetrahydronaftalen-lyl]pyridínu v 5 ml suchého dimetylformamidu. Reakčná zmes sa potom mieša 30 minút pri izbovej teplote, potom sa pridá po kvapkách roztok 234 mg (1,3 mmol) dietylaminoetoxy-etylchloridu (J.Med.Chem., 34, 3159 (1991) v 5 ml suchého dimetylformamidu a reakčná zmes sa zohrieva 20 hodín pri 100° C, potom sa pridá d’aľší podiel hydridu sodného a chloridu a reakčná zmes sa zohrieva ďaľších 24 hodín. Potom sa reakčná zmes ochladí, vleje sa do vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje sa etyl-acetátom. Organická vrstva sa premyje vodou, vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a soľným roztokom, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Chromatografiou zvyšku na silikagéli s použitím zmesi metanol/dichlórmetan ako elučného prostriedku sa získa 83 mg (30 %) produktu vo forme oleja. ^H-NMR {8, CDC13) : 1,03 (t, J=7, 6H), 1,67 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 2,155 (s, 6H),
2,59 (q, J=7, 4H), 2,7-2,9 (m, 6H), 3,67 (t, J=7, 2H), 3,84 (t,
J=6, 2H), 4,14 (t, J=6, 2H), 5,87 (s, 2H), 6,73 (d, J=8, 1H),
7,11 (d, J=8, 1H), 7,185 (d, J=8, 1H), 7,35 (d, J=8, 1H), 7,82 (t, J=8, 1H);13C—NMR (Γ, CDCl^) : 11,68, 13,33, 22,30, 22,87, • e e c
- 25 23,68, 28,66, 47,61, 52,34, 67,65, 69,67, 70,10, 106,52, 107,80, 119,48, 122,95, 126,59, 127,68, 128,62, 132,55, 136,58, 137,84, 151,21, 156,85, 160,34; MS (%) : 462 (materská molekula + 1, 100). , .
F. 6—[4—(2-(2-dimetylaminoetoxy)etoxy- 5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl]pyridin-2-ylamin
Do banky s guľovým spodkom objemu 100 ml vybavenej chladičom a vstupom pre dusík (N ) sa vnesie 83 mg (0,18 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrolyl)-6-[4-(2-(2-dimetylaminoetoxy)etoxy)-5,6,
7,8-tetrahydronaftalen-l-yl]pyridínu, 250 mg (3,6 mmol) hydroxylamin-hydrochloridu, 10 ml etanolu a 1 ml vody. Reakčná zmes sa zohrieva pri teplote spätného toku 40 hodín, potom sa ochladí a vleje sa do kyseliny chlorovodíkovej 1 mol/1. Vodná vrstva sa premyje etyl-acetátom a hodnota pH sa upraví na 12 za pomoci roztoku hydroxidu sodného 6 mol/1, nato sa vrstva extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a odparením sa získa 76 mg (100 %) oleje, ktorý sa prevedie za pomoci HCL v éteru na hydrochloridová soľ, ktorá je vo forme amorfnej, trieslovo hnedej tuhej hmoty.
^H-NMR (6, CDC13) : 1,02 (t, J=7, 6H), 1,64 (m, 2H), 1,73 (m, J=7, 2H), 3,81
2H), 2,59 (q, J=7, 4H), 2,69 (m, 6H), 3,66 (t,
(t, J=5, 2H), 4,10 (t, J=5, 2H), 4,78 (bs, 2H), 6,37 (d, J=8,
1H), 6,62 (d, J=8, 1H), 6,67 (d, J=8, 1H), 7,08 (d, J=8, 1H),
7,41 (t, J=8, 1H) ; 13C-NMR (ď, CDCLJ : 11,47, 13,66, 19,90,
22,40, 22,87, 23,68, 25,47, 28,23, 31,67, 32,57, 47,49, 52,18,
67,58, 69,68, 69,87 ,· 106,32 , 107,73, 114 ,33, 126,41, 126,90,
133,44, 136,32, 137,87, 156,26, 156,39, 157,82, 158,61; MS (%) : 384 (materská molekula + 1, 100); HRMS : pre C23H34N3°2 vyrátané 384,2651; nájdené 384,2655.
e e
- 26 d r c β a c < r r rrt r r c r r c '· f' t
Príklad 2
6-[4-(2-hydroxyetoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl] pyridín2-ylamin ' i · ·
A. 2-(2,5-dimetylpyrolyl)-6-[4-karboetoxymetoxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl Jpyridin
Pripraví sa z 2-(2,5-dimetylpyrolyl-6-[4-hydroxy-5,6,7,8tetrahydronaftalen-l-yl]pyridínu (z príkladu 1) alkyláciou s brómacetátom za použitia uhličitanu draselného v acetonitrilu. Zmes sa zohrieva 12 hodín pri teplote spätného toku, ochladí sa, vleje sa do vody, a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje soľným roztokom, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Chromatografiou zvyšku na silikagéli s použitím zmesi rozpúšťadiel hexán/etyl-acetát ako elučného prostriedku sa získa produkt vo forme eleja v 83,5 % výťažku.
^-H-NMR ( ČT,CDC13) : 1,31 (t, J=7, 3H) , 1,71 (m, 2H), 1,83 (m,
2H), 2,19 (s, 6H), 4,26 (q, J=7, 2H) , 4,66 (s, 2H), 5,90 (s,
2H), 6,64 (d, J=8, 1H), 7,12 (d, J=8, 1H), 7,20 (d, J=8, 1H),
7,35 (d, J=8, 1H), 7,82 (t, J; =8, 1H); 13C-NMR (cT, CDC1 ) : 3 '
13,4, 14,2, 22,3, 22,9, 23,7 , 28,7, 61,2, 65,5, 106,7, 107,8,
119,6, 123,0, 126,9, 127,7, 128,5, 133,4, 137,0, 138,1, 151,3, 156,0, 160,1, 169,0; MS (%) : 405 (materská molekula + 1), 100).
B. 2-(2,5-dimetylpyrolyl)-6-[4-karboxymetoxy-5,6,7,8tetrahydronaftalen-lyl]pyridín
Pripraví sa zo zlúčeniny podľa príkladu 2A spôsobom zahrnujúcim hydrolýzu v tetrahydrofuránu, metanolu a vode za použitia hydroxidu lítneho ako báze pri izbovej teplote a dobe reakcie 12 hodín, vliatia reakčnej zmesi do zriedenej kyseliny chlorovodíkovej a extrakcii do etyl-acetátu, vysušenia a odparenia, kde uvedeným spôsobom sa získa 100 % výťažok e e
- 27 e e
e c r o produktu vo forme tuhej hmoty. T.t. 199-206° C. ^’H-NMR (&, CDC13) : 1,62 (m, 2H), 1,72 (M, 2H), 2,08 (s, 6H), 2,66 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 4,56 (s, 2H), 5,81 (s, 2H), 6,58 (d, J=8, 1H), 7,09 (m, 2H),. 7,31 (d, J=8, 1H), 7,80 (t, J=8, 1H) ; . 13C-NMR (<£,' CDC13) : 12,95, 22,1, 22,6, 23,4, 28,4, 65,0,
106,5, 107,7, 119,9, 123,3, 126,7, 127,4, 128,5, 132,8, 136,6,
138,3, 151,1, 155,9, 160,1, 171,2; MS (%) : 377 (materská molekula + 1, 100).
C. 2-(2,5-dimetylpyrolyl)-6-[4-(2-hydroxyetoxy)-5,6,7,8tetrahydronaftalen-l-yljpyridin
Do banky s guľovým spodkom objemu 100 ml vybavenej chladičom a vstupom pre dusík (N^) sa vnesie 100 mg (0,27 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrolyl)-6-[4-karbometoxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yljpyridin (z príkladu 1), 20 ml suchého tetrahydrofuránu a 0,6 ml (0,53 mmol) roztoku hydridu lítno-amonného v tetrahydrofuránu 1 mol/1. Reakčná zmes sa zohrieva 16 hodín pri teplote spätného toku, potom sa ochladí a vleje sa do kyseliny chlorovodíkovej 1 mol/1. Hodnota pH zmesi sa potom upraví na 10 za pomoci vodného roztoku hydroxidu sodného 1 mol/1 a zmes sa extrahuje etyl-acetátom. Organická vrstva sa premyje soľným roztokom, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Zvyšok, 118 mg (100 %) vo forme oleja sa priamo
použije v nasledujúcom stupni. XH-NMR (ζ, (s, 6H), 2,7-2,9 (m, CDC1 ) : 3 * 1,69 (m,
2H), 1,78 (m, 2H), 2,16 4H), 3,95 (m, 2H),
4,08 (m, 2H), 5,885 (s, 2H), 6,73 (d, J=8, 1H), 7,13 (d,1 J=8,
1H), 7,20 (d, J=8, 1H), 7,35 (d, J=8, 1H), 7,83 (t, J =8, 1H);
MS (%) : 363 (materská molekula + 1, 100)
- 28 Ä U C d f f- t;
n c t c r * r ' e c <· p f r C I*
D. 6-(4-(2-hydroxyetoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl] pyridin-2-ylamin
Do banky s guľovým spodkom objemu 100 ml vybavenej chladičom a vstupom pre dusík (N_J sa vnesie 118 mg (0,27 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrolyl)-6-(4-(2-hydroxyetoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaf talen-l-yljpyridinu, 453 mg (6,5 mmol) hydroxylamin-hydrochloridu, 10 ml etanolu a 1 ml vody. Reakčná zmes sa zohrieva pri teplote spätného toku 40 hodín, potom sa ochladí a vleje sa do kyseliny chlorovodíkovej 1 mol/1. Vodná vrstva sa premyje etyl-acetátom a hodnota pH sa upraví na 12 za pomoci roztoku hydroxidu sodného 6 mol/1, nato sa vrstva extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa spracuje chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi rozpúštadiel metanol/dichlórmetán, ako elučného prostriedku a získa sa tak 100 mg (100 %) oleja, ktorý sa prevedie za pomoci HC1 v éteri na hydrochloridovú soľ vo forme tuhej hmoty. T.t. 170-172° C; ^’H-NMR (<T, CDC13) : 1,65 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,67 (m, 4H), 3,88 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 6,38 (d, J=8, 1H), 6,62 (m, 2H), 7,08 (d, J=8 , 1H) , 7,42 (t, J=8, 1H),; 13C-NMR (δ, CDCl3) : 22,27, 22,39, 22,74, 23,53, 28,11, 61,15, 68,96, 106,465, 107,655, 114,20, 126,21, 126,845, 133,395, 136,32, 137,98, 156,10, 156,53, 157,745, 158,26; MS (%) : 285 (materská molekula + 1, 100)? HRMS, vyrátané pre
C17H21N2O2: 285,1603, nájdené : 285,1622.
Príklad 3
67(4-(2-(2-dimetylaminoetoxy)etoxy)naftalen-l-yl]pyridin-2-ylamin
A. 4-bróm-l-fluórnaftalen
Do banky s guľovým spodkom objemu 50 ml vybavenej chladičom a vstupom pre N= sa vnesie 3,75 ml (5,0 g, 34,25 mmol) 1-fluórnaftalenu a 10 ml tetrachlórmetánu a potom sa • » • »
- 29 r. c r. e • p r r e c r • 0 c r. c f p e p r <
c I o r c c e cc r: c n r c· o r pridá po kvapkách počas 3 minút 1,7 ml (5,5 g, 34,375 . mmol) brómu. Potom sa reakčná zmes zohrieva 2 hodiny pri 50-60° C, tak ako po uvedenú dobu dochádza k uvoľňovaniu HBr, a potom sa zmes ochladí a zahustí sa. Zvyšok sa rozpustí v metanole a nechá sa cez noc pri 0° Č. Po filtrácii so studeným metanolom sa získa 4,62 g (60 %) produktu o teplote topenia blízkej izbovej teplote vo forme žltého oleja. ^H-NMR (<T, CDC13) : 7,02 (t, J=8, 1H), 7,6-7,7 (m, 3H), 8,10 (d, J=8„5, 1H), 8,20 (d, J=8,5, 1H); GCMS (%) : 224/226 (materská molekula, Br7θ/Br®3·
100).
B. 4-fluórnaftalen-l-boritá kyselina
Do banky s tromi hrdlami objemu 250 ml vybavenej šeptom a vstupom pre Nz (dusík) sa vnesie 4,62 g (20,53 mmol) 4-bróm-lfluórnaftalénu a 100 ml suchého tetrahydrofuránu. Roztok sa ochladí na -70° C a potom sa po kvapkách počas 5 minút pridá roztok butyllítia 1,6 mol/1 v hexáne. Reakčná zmes sa potom mieša 10 minút pri -70° C, potom sa pridá 4,2 ml (3,59 g, 24,64 mmol) trietylborátu a reakčná zmes sa mieša 20 minút pri -70° C a potom sa ohreje na izbovú teplotu. Potom sa reakčná zmes mieša cez noc pri izbovej teplote, reakčná zmes sa zaleje nasýteným vodným roztokom chloridu amonného a okyselí sa kyselinou chlorovodíkovou 1 mol/1 a extrahuje sa etyl-acetátom (dvakrát). Spojené organické podiely sa premyjú soľným roztokom, vysušia sa síranom sodným a odparia sa. Trituráciou zvyšku s hexánom sa získa 1,97 g (51 %) špinavo bieleho prášku, ktorý obsahuje zmes monoaryl- a diarylboritej kyseliny. t-H-NMR (δ', CDC13) : 7,2-7,4 (m, 1H) , 7,5-7,7 (m, 3H) , 8,0-8,5 (m, 1H), 8,5 a 9,2 (m, 1H); APCI(-) (%) : 189 (materská molekula
1,60).
- 30 C. 2-( 2,5-dimetylpyrolyl)-6-(4-fluórnaftalen-l-yl)-pyridin
Do banky s guľovým spodkom objemu 50 ml vybavenej chladičom a vstupom pre N__ sa vnesie 404 mg (2,13 mmol)
4-fluórnaftalen-l-boritej kyseliny, 534 mg (2,13 mmol) 2-(2,5dimetylpyrolyl)-6-brómpyridínu, 902 mg (8,51 mmol) uhličitanu sodného, 150 mg tetrakistrifenylfosfInu, 10 ml etanolu a 2 ml vody. Reakčná zmes sa zohrieva cez noc pri teplote spätného toku, vleje sa do vody a extrahuje sa etyl-acetátom. Po spojení s ďalším podielom pripraveným vo väčšom merítku sa spojené organické podiely premyjú soľným roztokom, vysušia sa síranom sodným a odparia sa. Chromatografiou zvyšku na silikagéli s použitím zmesi rozpúšťadiel hexán/etyl-acetát ako elučného prostriedku sa získa. 4,72 g produktu (85 %) vo forme oleja.
^H-NMR (<ľ, CDCla) : 2,25 (s, 6H) , 5,92 (s, 2H) , 7,1-7,2 (m,
2H), 7,4-7,6 (m, 4H), 7,95 (t, J=8, 1H), 8,12 (d, J=8, 1H),
8,19 (d, J=8, 1H); 13C-NMR (S , CDC13) : 13,41, 106,97, 108,82, 109,02, 120,18, 120,78, 120,84, 123,42, 123,81, 123,96, 125,48, 126,20, 127,32, 127,68, 127,76, 128,56, 132,35, 133,90,
138,22, 151,87, 157,82, 158,30, 160,34; MS (%) : 317 (materská molekula + 1, 100); HRMS : pre C2XHXSN2F vyrátané (materská molekula + 317,1454; nájdené : 317,1462.
D. 2-(2,5-dimetylpyrolyl)-6-(2-(2-dimetylaminoetoxy)-etoxy)naftalen-l-yl)pyridin
Do banky s guľovým spodkom objemu 20 ml vybavenej chladičom a vstupom pre N sa vnesie 126 mg (0,949 mmol) 2-(2dimetylaminoetoxy)etanolu a potom 47 mg (1,187 mmol) ml suchého dimetylformamidu a hydridu sodného (60 % v oleji). Reakčná zmes sa zohrieva pri 70° C k zaisteniu celkovej reakcie na alkoxid a potom sa pridá 150 mg (0,475 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrolyl)-6-(4-fluórnaftalen-l-yl)pyridinu v 2 ml suchého dimetylformamidu a reakčná zmes sa zohrieva 30 minút pri 80° C. Potom sa reakčná zmes ochladí a extrahuje sa etylacetátom. Po
- 31 spojení s ďalším podielom pripraveným vo väčšom merítku sa spojené organické podiely premyjú soľným roztokom, vysušia sa zvyšku na síranom sodným a odparia sa. Chromatografiou silikagéli s použitím zmesi rozpúšťadiel metanol/dichlórmetán ako elučného prostriedku sa získa 141 mg produktu (69 %) vo forme oleja. ^H-NMR (cT, CDC13) : 2,24 (s, 6H), 2,32 (s, 6H) ,
2,61 (t, J=6, 2H), 3,76 (t, J=6, 2H), 3,98 (t, J=5, 2H), 4,35 (t, J=5, 2H), 5,90 (s, 2H), 6,89 (d, J=8, 1H),
2H), 7,91 (t, J=8, (cT,CDC13) : 13,45, 45,64, 58,68, 67,87, 69,33, 69,46, 104,34, 106,74, 119,71, 122,40, 123,48,
125,11, 125,20, 125,74, 126,87, 128,22, 128,59, 130,39, 131,88, 138,07, 151,68, 155,12, 159,02; MS (%) : 430 (materská molekula + 1, 100); HRMS : vyrátané pre C2VH3;2N:3O_! (materská molekula + 1) : 430,2495; nájdené : 430,2498.
7,21 (d, J=8, 1H), 8,11 (m,
1H), 7,49 (m, 2H), 7,56 (m,
1H), 8,36 (m, 1H); 13C-NMR
E. 6-[4-(2-(2-dimetylaminoetoxy)etoxy)naftalen-l-yl]-pyridin2-ylamin
Pripraví sa spôsobom popísaným v príklade 1F v 91 výťažku. T.t. 60-75° C soli. 1H-NMR (<J, CDCla) (t, J=6, 2H),
2H), 6,41 (d,
1H), 8,31 (m, 1H);
69,56, 69,68, (za rozkladu) vo forme hydrochloridovej ; 2,26 (s, 6H), 2,54 (t, J=6, 2H), 3,71 3,95 (t, J=5, 2H), 4,31 (t, J=5, 2H), 4,59 (bs,
J=8, 1H), 6,83 (m, 2H), 7,435 (m, 4H), 8,09 (m,
C-NMR (J , CDC1 ) : 45,88, 58,93, 67,96,
122,23, 125,06, 125,68;
104,43, 106,54, 115,20/
125,88, 126,64, 127,17, 131,60, 132,17, 137,98, 154,71, 157,77, 158,11; MS (%) 352 (materská molekula + 1, 100); Analýza ; vyrátané pre ΰ=ιΗ23Ν3Ο2.2Ηΰ1.9/4Η2Ο.1/2(ΰ4ΗθΟ) : C 55,15, H 7,14, N 8,39; nájdené C 55,31, H 7,28, N 8,64.
- 32 ♦ e r r C C c c t> r i r C f (
Príklad 4 l-[4-(6-aminopyridin-2-yl)naftalen-l-yloxymetyljcyklohexanol
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 3 s použitím 1-hydroxycyklohexanmetanolu 74 % výťažku vo forme trieslovo hnedého prášku a vo forme hydrochloridovej soli. ^-H-NMR ( , CDC13) : 0,9-1,9 (m, 10H), 4,02 (s, 2H) , 4,89 (bs, 2H), 6,54 (d, J=8, 1H), 6,87 (m, 2H), 7,5-7,6 (m, 4H), 8,10 (m, 1H), 8,31 (rn, 1H); 13C—NMR (<f, CDC13) : 18,98, 21,76, 25,86, 26,34,,
29,68, 34,56, 60,40, 71,11, 104,52, 107,08, 112,48, 115,21,
121,94, 125,30, 125,61, 125,77, 126,84, 127,48, 130,63, 132,08, 138,55, 154,83, 156,58, 157,79); MS (%) 349 (materská molekula + 1, 100); HRMS : vyrátané pre C H N O : 349,1760; nájdené : 349,1786.
f>p MA'M
- 33 λ c · · · e c · · e r · f» 6 c c · » r n r. r λ e e or r: Γ r· c· Γ ·'

Claims (22)

  1. A//y.
    (I) alebo jej farmaceutický prijateľné soli, kde
    A a B spoločne tvorí kruh kondenzovaný na fenylový kruh, kde uvedený kruh je nasýtený alebo nenasýtený a obsahuje 5 až 7 kruhových atómov, kde uvedené atómy tvoriace kruh môžu prípadne zahrnovať 1 až 2 heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahrnujúcej N, O a S s tou výhradou, že žiadne dva susediace atómy tvoriace kruh nie sú heteroatómy;
    X znamená kyslík alebo jednoduchú väzbu;
    Y znamená (C -Ca) alkylovú skupinu;
    R1 znamená vodík, (Ci-Cs) alkylovú skupinu alebo (C -Ce) alkylovú skupinu substituovanú -NR2R3, kde
    R2 a R3 každý nezávisle znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej H, alkyl, aryl, aralkyl alebo tetrahydronaftalén, kde uvedená arylová skupina alebo uvedená arylová časť uvedenej aralkylovej skupiny znamená fenylovú alebo naftylovú skupinu, e o r í· c r · e c r ľ c r f « * rf c t - r -r c r, Γ r ι Λ r r ‘ - C f* r c e c f. r < » - r r <- 34 uvedená alkylová skupina alebo uvedená alkylová časť uvedenej aralkylovej skupiny obsahuje jeden až šesť atómov uhlíku a má priamy alebo rozvetvený reťazec, a uvedená arylová skupina, tetrahydronaftalenová skupina alebo uvedená arylová časť aralkylovej skupiny sú prípadne substituované jednou až tromi skupinami zo skupiny zahrnujúcej halogén, nitro, kyan, amino, (Ci-C4)alkoxy a (C^-C^)alkylamino, alebo R2 a R3 spoločne s atómom dusíku, ku ktorému sú pripojené, tvoria heterocyklický kruh, alebo cyklický alebo bicyklický kruh, ktorý je nasýtený alebo nenasýtený.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde heterocyklický kruh vzniklý z R2, R3 znamená piperidínový, azetidínový, piperazinový alebo pyrolidinový kruh; kde uvedený piperidínový, azetidínový, piperazinový alebo pyrolidinový kruh je prípadne substituovaný jedným alebo dvomi substituentami, ktoré nezávisle znamenajú skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej (C -C Jalkyl, amino, (C -C )alkylamino, [di(C -C )alkyl]amino,
    5- 6-členné heterocyklické kruhy obsahujúce 1 až 4 atómy dusíku v kruhu substituované fenylovou skupinou, benzoyl, benzoylmetyl, benzylkarbonyl, fenylaminokarbonyl, fenyletyl a fenoxykarbonyl; a fenylová časť každého z predchádzajúcich fenylovú skupinu obsahujúcich substituentov je prípadne substituovaná jednou alebo viacej skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, (C -C )alkyl, (C '-C3Jalkoxy, nitro, amino, kyan, CFa a OCFa;
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R2 a R3 spoločne s atómom dusíku, ku ktorému sú pripojené, znamená
    6- amino-3-azabicyklo[3.1.0]hex-3-ylovú skupinu všeobecného vzorca :
    r c «9 f- Γ <· e « t <:
    o r r r r r f e c kde R4 a R5 každý nezávisle znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej H, (C -C )alkyl, fenyl, naftyl, (Ci-C6)alkyl-C(=O)-, HC(=O)-, (Ci--C6)alkoxy-(C=0)-, fenyl-C(=O)-, naftyl-C(=O), a RSR'7NC(=O)-; a kde R6 a R7 každý nezávisle znamená vodík alebo (C -C )alkylovou skupinu.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1, kde A a B spoločne tvoria kruh kondenzovaný na fenylový kruh.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 4, kde kondenzovaný kruh a fenylový kruh tvoria naftalenovú skupinu.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 1, kde X znamená kyslík.
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Y znamená -CH^CH^-.
  8. 8. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R1 znamená (C -Ce)alkylovú skupinu substituovanú -NR2R3.
  9. 9. Zlúčenina podľa nároku 8, kde R1 znamená
    2- substituovanú etylovú skupinu substituovanú -NR2R3.
  10. 10., Zlúčenina podľa nároku 7, kde R2 a R3 spoločne s atómom dusíku, ku ktorému sú pripojené, tvoria heterocyklický kruh zo skupiny zahrnujúcej 3-azabicyklo[3.1.0jhexylový, piperidinový a piperazinový kruh.
  11. 11. Zlúčenina podľa nároku 10, kde uvedený kruh je
    3- azabicyklo[3.1.0jhexylový kruh.
    c r
    - 36 Zlúčenina podľa nároku 7, kde každý je z R2 a znamená metylovú, etylovú alebo propylovú skupinu.
    tr f ŕ < r.
    i C ( 9 c . r n r ♦· β r r c <
    c r f r
  12. 12.
    nezávisle
    R3
  13. 13. Zlúčenina podľa nároku 1, kde A a B spoločne tvoria kruh kondenzovaný na fenylový kruh, kondenzovaný, kruh a fenylový kruh spoločne tvorí naftalenovú skupinu, X znamená kyslík, Y znamená -CH^CH^-, R1 znamená R2R3NCH2CH- a R2 a R3 spoločne tvoria kruh zvolený zo skupiny zahrnujúcej azabicyklohexanový, piperidinový a piperazinový kruh, alebo R2 a R3 každý nezávisle znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej metyl, etyl a propy1.
  14. 14. Zlúčenina podľa nároku 1 zvolená zo skupiny zahrnujúcej l-[4-(6-aminopyridín-2—yl)naftalen-1—yloxymetyl]cyklohexanol;
    6-[4-(2-(2-dimetylaminoetoxy)etoxy)naftalen-l-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(2-hydroxyetoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl]pyridin-2-ylamin; a
    6-[4-(2-(2-dietylaminoetoxy)etoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaf talen-l-yl]pyridin-2-ylamin.
    *
  15. 15. Zlúčenina podľa, nároku 1 všeobecného vzorca (I-a) :
    I-a e c
    - 37 r · · c o r- · β · ct
    i. · e r
    Γ C t C β β c o kde prerušovaná línia znamená prípadnú dvojnú väzbu;
    Y znamená (C^-C )alkylovú skupinu; a
    -R1 znamená vodík, (Cx”ce) alkylovú skupinu alebo (C -C )alkylovú skupinu substituovanú -NR2R3, kde R2 skupiny zahrnujúcej tetrahydronaftalén, kde arylová čast uvedenej
    R3 každý nezávisle znamená skupinu zvolenú zo H, alkyl, aryl, aralkyl alebo uvedená arylová skupina alebo uvedená aralkylovej skupiny znamená fenylovú alebo naftylovú skupinu, uvedená alkylová skupina alebo uvedená alkylová časť uvedenej aralkylovej skupiny obsahuje jeden až šesť atómov uhlíku a má priamy alebo rozvetvený reťazec,' a uvedená arylová skupina, tetrahydronaftalenová skupina alebo uvedená arylová časť uvedenej aralkylovej skupiny sú prípadne substituované jednou až tromi skupinami zo skupiny zahrnujúcej halogén, nitro, kyan, amino, (C -C )alkoxy a (C -C )alkylamino,
    R: spoločne
    1 4 ‘ s atómom dusíku, ku ktorému sú alebo pripojené, tvoria heterocyklický kruh, alebo cyklický alebo bicyklický kruh, ktorý je nasýtený alebo nenasýtený.
  16. 16. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) zvolená zo skupiny zahrnujúcej :
    6-[4-(2-(2-dietylaminoetoxy)etoxy)naftalen-l-yl]pyridin-2-ylamin; ,
    6-[4-(2-(2-dipropylaminoetoxy)etoxy)naftalen-l-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-( 2-( 2-(N-metyl , N-benzyl )aminoetoxy)etc>xy)naftalen-l-yl]pyridin-2-ylamin;
    r r · * e r e 9 c í i* p f r t r r r r f f cc
    - 38 6-[4-(2-(2-(piperidin-l-yl)etoxy)etoxy)-naftalen-l-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(2-(2-(N-metylpiperazin-4-yl)etoxy)etoxy)naftalenl-yl ]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(2-(2-(6-amino-3-azabicyklo[3.1.0]hex-2-yl)etoxy)etoxy)naftalen-l-yl]pyridin-2-ylamin.
    chorobu, zápalové črevné glaukóm, bolesti hlavy
  17. 17. Farmaceutická kompozícia vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a účinné množstvo zlúčeniny k liečbe choroby, poruchy alebo stavu zo skupiny zahrnujúcej : akútne poškodenie miechy; stavy úzkosti zo skupiny zahrnujúcej panický atak, agorafóbiu, panickú poruchu s agorafóbiou alebo bez nej, agorafóbiu bez anamnézy panickej poruchy, špecifickú fóbiu, sociálnu fóbiu, obsesívnu kompulzívnu chorobu, posttraumatický stres a akútny stres; zhubné nádorové ochorenia skupiny zahrnujúcej nádory modzgu, prsníka, hrubého čreva, pľúc, pečene, vaječníkov, prostaty, kože a žalúdka; nádory zo skupiny zahrnujúcej astrocytómy, karcinómy, glioblastómy, leukémie, lymfómy, melanómy a sarkómy; kognitívne choroby zahrnujúce poruchy pamäti, delíria, demencie a inak nešpecifikované kognitívne choroby; emesis; epilepsiu; gastrointestinálne stavy zo skupiny zahrnujúcej Crohnovu ochorenie a ulceróznu kolitídu;
    zo skupiny zahrnujúcej migrénu, histaminovú cefalgiu a vaskulárne podmienené bolesti hlavy; Huntingtonovu chorobu; zápalové ochorenia zo skupiny zahrnujúcej syndróm dychovej tiesne dospelých (ARDS), artritické ochorenia, astma, dermatologické lézie, podagru, zápalové črevné ochorenia, .nekrotižujúce vaskulitídy, neurogénny zápal, psoriázu, reperfúzne poškodenie, porážku, zápalovú odpoveď systémových ochorení; makulárnu degeneráciu; obezitu; neurodegeneratívne choroby zo skupiny zahrnujúcej
    - 39 < e c e r e c e . c β r C Γ i . C r r r r pre r r r r e c r r r r r,
    Alzheimerovu chorobu, ALS, roztrúsenú sklerózu (skleróza multiplex) a Parkinsonovu chorobu; patologické stavy zo skupiny zahrnujúcej kardiomyopatiu, diabetickú neuropatíu a diabetickú nefropatiu; psychózy zo stavov zahrnujúcich schizofréniu, schizofreniformnú' chorobu, schizoafektívne choroby, bludy, jednoduchú psychotickú poruchu, združenú psychotickú poruchu, psychózy vyvolané všeobecným zdravotným stavom a inak nešpecifikované psychózy, poruchy spánku zo skupiny zahrnujúcej primárne poruchy spánku, poruchy spánku majúce súvislosť s ďal’šou mentálnou poruchou, poruchy spánku vyvolané všeobecným zdravotným stavom a inak nešpecifikované poruchy spánku; porážku; choroby spojené s nadužívaním drog zo skupiny zahrnujúcej choroby spojené s nadužívaním alkoholu, choroby spojené s amfetamínom, choroby spojené s kofeínom, choroby spojené s konopím, choroby spojené s kokaínom, choroby spojené s halucinogénami, choroby spojené s požívaním drog prostredníctvom čuchania, choroby spojené s nikotínom, choroby spojené s opioídami, choroby spojené s fencyklidínom, choroby spojené so sedatívami, choroby spojené s hypnotikami, choroby spojené s anxiolytikami, choroby spojené s požívaním viacerých prostriedkov; toxémie zo skupiny zahrnujúce ARDS, šok následkom hypovolémie, neuronálnu toxicitu, septický šok a traumatický šok; alebo traumatické stavy zo skupiny zahrnujúcej traumy hrudi a hlavy.
  18. 18. Spôsob liečenia cicavca postihnutého chorobou, poruchou alebo stavom zo skupiny zahrnujúcej : akútne poškodenie miechy; stavy úzkosti zo skupiny zahrnujúcej panický atak, agorafóbiu, panickú poruchu s agorafóbiou alebo bez nej, agorafóbiu bez anamnézy sociálnu fóbiu, obsesívnu stres a akútny stres;
    panickej poruchy, špecifickú fóbiu, kompulzívnu chorobu, posttraumatický zhubné nádorové ochorenia skupiny zahrnujúcej nádory modzgu, prsníka, hrubého čreva, pľúc, pečene, vaječníkov, prostaty, kože a žalúdka; nádory zo skupiny zahrnujúcej astrocytómy, karcinómy, glioblastómy, leukémie,
    - 40 • · € re · · r p « 9 e c e r e p i c e r « f r c r e cr o p r r c r r r c♦ r 3 o r lymfómy, melanómy a sarkómy; kognitívne choroby zahrnujúce poruchy pamäti, delíria, demencie a inak nešpecifikované kognitívne choroby; emesis; epilepsiu; gastrointestinálne stavy zo skupiny zahrnujúcej Crohnovu chorobu, zápalové črevné ochorenia a ulceróznu kolitídu; glaukóm, bolesti hlavy zo skupiny zahrnujúcej migrénu, histaminovú cefalgiu a vaskulárne podmienené bolesti hlavy; Huntingtonovu chorobu; zápalové ochorenia zo skupiny zahrnujúcej syndróm dychovej tiesne dospelých (ARDS), artritické ochorenia, astma, dermatologické lézie, podagru, zápalové črevné ochorenia, nekrotizujúce vaskulitídy, neurogénny zápal, psoriázu, reperfúzne poškodenie, porážku, zápalovú odpoveď systémových ochorení; makulárnu degeneráciu; obezitu; neurodegeneratívne choroby zo skupiny zahrnujúcej Alzheimerovu chorobu, ALS, roztrúsenú sklerózu (skleróza multiplex) a Parkinsonovu chorobu; patologické stavy zo skupiny zahrnujúcej kardiomyopatiu, diabetickú neuropatiu a diabetickú nefropatiu; psychózy zo stavov zahrnujúcich schizofréniu, schizofreniformnú chorobu, schizoafektívne choroby, bludy, jednoduchú psychotickú poruchu, združenú psychotickú poruchu, psychózy vyvolané všeobecným zdravotným stavom a inak nešpecifikované psychózy, poruchy spánku zo skupiny zahrnujúcej primárne poruchy spánku, poruchy spánku majúce súvislosť s ďalšou mentálnou poruchou, poruchy spánku vyvolané všeobecným zdravotným stavom a inak nešpecifikované poruchy spánku; porážku; choroby spojené s nadužívaním drog zo skupiny zahrnujúcej choroby spojené s nadužívaním alkoholu, choroby spojené s amfetamínom, choroby spojené s kofeínom, choroby spojené s konopím, choroby spojené s kokaínom, choroby spojené s halucinogénami, choroby spojené s požívaním drog prostredníctvom čuchania, choroby spojené s nikotínom, choroby spojené s opioídami, choroby spojené s fencyklidínom, choroby spojené so sedatívami, choroby spojené s hypnotikami, choroby spojené s anxiolytikami, choroby spojené s požívaním viacerých prostriedkov; toxémie zo skupiny zahrnujúce ARDS, šok následkom hypovolémie, neuronálnu toxicitu, septický šok a traumatický e r e <*
    - 41 • · * e r • * r · r * o e c r e tí e C r e f o en <
    n C p r e c r c r r r r r '·. · . ' r r·.
    šok; alebo traumatické stavy zo skupiny zahrnujúcej traumy hrudi a hlavy, vyznačujúci sa tým, že danému cicavcovi sa podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 na liečbu uvedenej chorby, poruchy alebo stavu.
    i ' ' · ’ t ·
  19. 19. Farmaceutická kompozícia vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 účinné k inhibícii aktivity syntézy oxidu dusnatého (NOS) u cicavca.
  20. 20. Spôsob inhibície aktivity NOS u cicavca vyznačujúci sa tým, že danému cicavcovi sa podáva množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 účinné k inhibícii aktivity NOS.
    sociálnu fóbiu, obsesívnu stres a akútny stres;
  21. 21. Farmaceutická kompozícia na liečenie choroby, poruchy alebo stavu cicavca vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 účinné k inhibícii aktivity NOS u cicavca, kde uvedená choroba, porucha alebo stav je zo skupiny zahrnujúcej : akútne poškodenie miechy; stavy úzkosti zo skupiny zahrnujúcej panický atak, agorafóbiu, panickú poruchu s agorafóbiou alebo bez nej, agorafóbiu bez anamnézy panickej poruchy, špecifickú fóbiu, kompulzívnu chorobu, posttraumatický zhubné nádorové ochorenia skupiny zahrnujúcej nádory modzgu, prsníka, hrubého čreva, pľúc, pečene, vaječníkov, prostaty, kože a žalúdka; nádory zo skupiny zahrnujúcej astrocytómy, karcinómy, glioblastómy, leukémie, lymfómy, melanómy a sarkómy; kognitívne choroby zahrnujúce poruchy pamäti, delíria, demencie a inak nešpecifikované kognitívne choroby; emesis; epilepsiu; gastrointestinálne stavy zo skupiny zahrnujúcej Crohnovu chorobu, zápalové črevné ochorenia a ulceróznu kolitídu; glaukóm, bolesti hlavy zo skupiny zahrnujúcej migrénu, histaminovú cefalgiu a vaskulárne podmienené bolesti hlavy; Huntingtonovu chorobu; zápalové ochorenia zo skupiny zahrnujúcej syndróm dychovej tiesne
    - 42 r r e € <· « < c r *
    < c e r e c r e e r r
    P O f C c ' c r r r p <
    c © c » r c C f Γ € f p r c 'c. or··.
    dospelých (ARDS), artritické ochorenia, astma, dermatologické lézie, podagru, zápalové črevné ochorenia, nekrotizujúce vaskulitídy, neurogénny zápal, psoriázu, reperfúzne poškodenie, porážku, zápalovú odpoveď systémových ochorení; makulárnu degeneráciu; obezitu; neurodegenerátívne choroby zo skupiny zahrnujúcej Alzheimerovu chorobu, ALS, roztrúsenú sklerózu (skleróza multiplex) a Parkinsonovu chorobu; patologické stavy zo skupiny zahrnujúcej kardiomyopatiu, diabetickú neuropatiu a diabetickú nefropatiu; psychózy zo stavov zahrnujúcich schizofréniu, schizofreniformnú chorobu, schizôafektívne choroby, bludy, jednoduchú psychotickú poruchu, združenú psychotickú poruchu, psychózy vyvolané všeobecným zdravotným stavom a inak nešpecifikované psychózy, poruchy spánku zo skupiny zahrnujúcej primárne poruchy spánku, poruchy spánku majúce súvislost s ďalšou mentálnou poruchou, poruchy spánku vyvolané všeobecným zdravotným stavom a inak nešpecifikované poruchy spánku; porážku; choroby spojené s nadužívaním drog zo skupiny zahrnujúcej choroby spojené s nadužívaním alkoholu, choroby spojené s amfetamínom, choroby spojené s kofeínom, choroby spojené s konopím, choroby spojené s kokaínom, choroby spojené s halucinogénami, choroby spojené s požívaním drog prostredníctvom čuchania, choroby spojené s nikotínom, choroby spojené s opioídami, choroby spojené s fencyklidínom, choroby spojené so sedatívami, choroby spojené s hypnotikami, choroby spojené s anxiolytikami, choroby spojené s požívaním viacerých prostriedkov; toxémie zo skupiny zahrnujúce ARDS, šok následkom hypovolémie, neuronálnu toxicitu, septický šok a traumatický šok; alebo traumatické stavy zo skupiny zahrnujúcej traumy hrudi a hlavy.
  22. 22. Spôsob liečenia cicavca postihnutého chorobou, poruchou alebo stavom zo skupiny zahrnujúcej : akútne poškodenie miechy; stavy úzkosti zo skupiny zahrnujúcej panický atak, agorafóbiu, panickú poruchu s agorafóbiou alebo bez nej, agorafóbiu bez anamnézy panickej poruchy, špecifickú fóbiu,
    ¢. λ r λ f í r r r r r r r ‘ c e e v ' r f f.
    f r r r r · c- · · r f c r r r r e r r r
    - 43 sociálnu fóbiu, obsesívnu kompulzívnu chorobu, posttraumatický stres a akútny stres; zhubné nádorové ochorenia skupiny zahrnujúcej nádory modzgu, prsníka, hrubého čreva, pľúc, pečene, vaječníkov, prostaty, kože a žalúdka; nádory zo skupiny zahrnujúcej' astrocytómy, karcinómy, glioblastómy, leukémie, lymfómy, melanómy a sarkómy; kognitívne choroby zahrnujúce poruchy pamäti, delíria, demencie a inak nešpecifikované kognitívne choroby; emesis; epilepsiu; gastrointestinálne stavy zo skupiny zahrnujúcej Crohnovu chorobu, zápalové črevné ochorenia a ulceróznu kolitídu; glaukóm, bolesti hlavy zo skupiny zahrnujúcej migrénu, histaminovú cefalgiu a vaskulárne podmienené bolesti hlavy; Huntingtonovu chorobu; zápalové ochorenia zo skupiny zahrnujúcej syndróm dychovej tiesne dospelých (ARDS), artritické ochorenia, astma, dermatologické lézie, podagru, zápalové črevné ochorenia, nekrotizujúce vaskulitídy, neurogénny zápal, psoriázu, reperfúzne poškodenie, porážku, zápalovú odpoveď systémových ochorení; makulárnu degeneráciu; obezitu; neurodegeneratívne choroby zo skupiny zahrnujúcej Alzheimerovu chorobu, ALS, roztrúsenú sklerózu (skleróza multiplex) a Parkinsonovu chorobu; patologické stavy zo skupiny zahrnujúcej kardiomyopatiu, diabetickú neuropatiu a diabetickú nefropatiu; psychózy zo stavov zahrnujúcich schizofréniu, schizofreniformnú chorobu, schizoafektívne choroby, bludy, jednoduchú psychotickú poruchu, združenú psychotickú poruchu, psychózy vyvolané všeobecným zdravotným stavom a inak nešpecifikované psychózy, poruchy spánku zo skupiny zahrnujúcej primárne poruchy spánku, poruchy spánku majúce súvislost s ďalšou mentálnou poruchou, poruchy spánku vyvolané všeobecným zdravotným stavom a inak nešpecifikované poruchy spánku; porážku; choroby spojené s nadužívaním drog zo skupiny zahrnujúcej choroby spojené s nadužívaním alkoholu, choroby spojené s amfetamínom, choroby spojené s kofeínom, choroby spojené s konopím, choroby spojené s kokaínom, choroby spojené s halucinogénami, choroby spojené s požívaním drog prostredníctvom čuchania, choroby spojené s nikotínom, choroby e · e e ( • · e r r f Γ C P ( r r ft C r r r r. c r c '
    - 44 spojené s opioídami, choroby spojené s fencyklidínom, choroby spojené so sedatívami, choroby spojené s hypnotikami, choroby spojené s anxiolytikami, choroby spojené s požívaním viacerých prostriedkov; toxémie zo skupiny zahrnujúce ARDS, šok následkom ' I ' hypovolémie, neuronálnu toxicitu, septický šok a traumatický· šok; alebo traumatické stavy zo skupiny zahrnujúcej traumy hrudi a hlavy, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podávanie množstva zlúčeniny podľa nároku 1 danému cicavcovi, ktoré je účinné k inhibícii aktivity NOS u daného cicavca.
SK1202-2001A 1999-02-25 2000-02-02 2-aminopyridíny obsahujúce ako substituenty kondenzované kruhové skupiny SK12022001A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12159799P 1999-02-25 1999-02-25
PCT/IB2000/000109 WO2000050400A1 (en) 1999-02-25 2000-02-02 2-aminopyridines containing fused ring substituents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK12022001A3 true SK12022001A3 (sk) 2002-07-02

Family

ID=22397690

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1202-2001A SK12022001A3 (sk) 1999-02-25 2000-02-02 2-aminopyridíny obsahujúce ako substituenty kondenzované kruhové skupiny

Country Status (44)

Country Link
US (2) US6211208B1 (sk)
EP (1) EP1155000B1 (sk)
JP (1) JP3825636B2 (sk)
KR (1) KR20010114213A (sk)
CN (1) CN1341099A (sk)
AP (1) AP2001002251A0 (sk)
AR (1) AR018979A1 (sk)
AT (1) ATE245143T1 (sk)
AU (1) AU767593B2 (sk)
BG (1) BG105855A (sk)
BR (1) BR0008569A (sk)
CA (1) CA2364719C (sk)
CO (1) CO5160241A1 (sk)
CR (1) CR6438A (sk)
CZ (1) CZ20013036A3 (sk)
DE (1) DE60003893T2 (sk)
DK (1) DK1155000T3 (sk)
DZ (1) DZ3017A1 (sk)
EA (1) EA003941B1 (sk)
EE (1) EE200100454A (sk)
ES (1) ES2200813T3 (sk)
GT (1) GT200000021A (sk)
HN (1) HN2000000016A (sk)
HR (1) HRP20010597A2 (sk)
HU (1) HUP0200163A3 (sk)
ID (1) ID29892A (sk)
IL (1) IL144308A0 (sk)
IS (1) IS6005A (sk)
MA (1) MA26721A1 (sk)
MX (1) MXPA01008671A (sk)
NO (1) NO20014095L (sk)
NZ (1) NZ512912A (sk)
OA (1) OA11841A (sk)
PA (1) PA8490901A1 (sk)
PE (1) PE20001482A1 (sk)
PL (1) PL350219A1 (sk)
PT (1) PT1155000E (sk)
SK (1) SK12022001A3 (sk)
SV (1) SV2002000026A (sk)
TN (1) TNSN00034A1 (sk)
TR (1) TR200102481T2 (sk)
WO (1) WO2000050400A1 (sk)
YU (1) YU58301A (sk)
ZA (1) ZA200106974B (sk)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010049379A1 (en) * 1997-08-27 2001-12-06 Lowe John Adams 2-aminopyridines containing fused ring substituents
CZ20013036A3 (cs) * 1999-02-25 2002-03-13 Pfizer Products Inc. 2-aminopyridiny obsahující jako substituenty kondenzované kruhové skupiny
WO2001074779A1 (en) 2000-03-31 2001-10-11 Euro-Celtique S.A. Aminopyridines and their use as anticonvulsants and sodium channel blockers
US20040092741A1 (en) * 2002-11-08 2004-05-13 Pfizer Inc Substituted pyridines via boronic acid coupling
US8729107B2 (en) * 2002-12-06 2014-05-20 Purdue Research Foundation Pyridines for treating injured mammalian nerve tissue
DE60329415D1 (de) * 2002-12-06 2009-11-05 Purdue Research Foundation Pyridine zur behandlung von verletztemsäugetiernervengewebe
US20050192321A1 (en) * 2003-09-15 2005-09-01 Meythaler Jay M. Treatment of neuropathy with rapid release aminopyridine
WO2014138460A1 (en) 2013-03-07 2014-09-12 Northwestern University 2-aminopyridine-based selective neuronal nitric oxide synthase inhibitors
US10759791B2 (en) 2014-11-04 2020-09-01 Northwestern University Mammalian and bacterial nitric oxide synthase inhibitors
EP3215497A4 (en) 2014-11-04 2018-11-07 Northwestern University Mammalian and bacterial nitric oxide synthase inhibitors
US9585867B2 (en) 2015-08-06 2017-03-07 Charles Everett Ankner Cannabinod formulation for the sedation of a human or animal

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996018616A1 (en) * 1994-12-12 1996-06-20 Merck & Co., Inc. Substituted 2-aminopyridines as inhibitors of nitric oxide synthase
JPH101435A (ja) * 1995-09-14 1998-01-06 Nippon Kayaku Co Ltd ２−アミノピリジン類を有効成分とする一酸化窒素合成酵素阻害剤
PL329195A1 (en) * 1996-03-29 1999-03-15 Pfizer Derivatives of 6-phenylpyridol-2-amine
HN1997000027A (es) 1996-12-06 1997-06-05 Pfizer Prod Inc Derivados de 6-fenil piridil - 2 amina
ES2224354T3 (es) * 1997-02-10 2005-03-01 Pfizer Products Inc. Piridinas 2-amino-6-(4-fenoxi-2-sustituido)sustituidas.
HN1998000118A (es) * 1997-08-27 1999-02-09 Pfizer Prod Inc 2 - aminopiridinas que contienen sustituyentes de anillos condensados.
HN1998000125A (es) * 1997-08-28 1999-02-09 Pfizer Prod Inc 2-aminopiridinas con sustituyentes alcoxi ramificados
PL344699A1 (en) * 1998-06-03 2001-11-19 Pfizer Prod Inc 2-aminopyridines containing fused ring substituents as nitric oxide synthase inhibitors
CZ20013036A3 (cs) * 1999-02-25 2002-03-13 Pfizer Products Inc. 2-aminopyridiny obsahující jako substituenty kondenzované kruhové skupiny

Also Published As

Publication number Publication date
ID29892A (id) 2001-10-18
EE200100454A (et) 2002-12-16
EA200100816A1 (ru) 2001-12-24
AR018979A1 (es) 2001-12-12
US6211208B1 (en) 2001-04-03
CO5160241A1 (es) 2002-05-30
PL350219A1 (en) 2002-11-18
EA003941B1 (ru) 2003-10-30
CA2364719C (en) 2006-07-04
JP2002537381A (ja) 2002-11-05
IS6005A (is) 2001-07-13
CN1341099A (zh) 2002-03-20
ZA200106974B (en) 2002-10-14
BR0008569A (pt) 2002-01-22
EP1155000A1 (en) 2001-11-21
TNSN00034A1 (fr) 2005-11-10
OA11841A (en) 2005-08-22
GT200000021A (es) 2001-08-17
HN2000000016A (es) 2001-02-02
CA2364719A1 (en) 2000-08-31
ES2200813T3 (es) 2004-03-16
NO20014095L (no) 2001-10-24
KR20010114213A (ko) 2001-12-31
AP2001002251A0 (en) 2001-09-30
AU767593B2 (en) 2003-11-20
YU58301A (sh) 2004-05-12
CZ20013036A3 (cs) 2002-03-13
MXPA01008671A (es) 2002-03-14
HUP0200163A3 (en) 2002-11-28
MA26721A1 (fr) 2004-12-20
ATE245143T1 (de) 2003-08-15
US6372768B2 (en) 2002-04-16
IL144308A0 (en) 2002-05-23
PA8490901A1 (es) 2001-04-30
AU2124300A (en) 2000-09-14
PT1155000E (pt) 2003-10-31
TR200102481T2 (tr) 2002-01-21
PE20001482A1 (es) 2001-01-03
DZ3017A1 (fr) 2004-03-20
HRP20010597A2 (en) 2002-08-31
BG105855A (en) 2002-04-30
JP3825636B2 (ja) 2006-09-27
DK1155000T3 (da) 2003-10-13
HUP0200163A2 (en) 2002-06-29
US20010014689A1 (en) 2001-08-16
DE60003893T2 (de) 2004-02-05
CR6438A (es) 2004-02-23
WO2000050400A1 (en) 2000-08-31
NO20014095D0 (no) 2001-08-23
DE60003893D1 (de) 2003-08-21
NZ512912A (en) 2003-07-25
SV2002000026A (es) 2002-02-05
EP1155000B1 (en) 2003-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3411271B2 (ja) Ｎｏｓ阻害剤であり縮合環置換基を含む２−アミノピリジン類
SK70899A3 (en) 6-phenylpyridyl-2-amine derivatives useful as nos inhibitors
KR20000070803A (ko) 2-아미노-6-(2-치환된-4-페녹시)-치환된-피리딘
SK12022001A3 (sk) 2-aminopyridíny obsahujúce ako substituenty kondenzované kruhové skupiny
HRP980476A2 (en) Branched alkoxy-substituted 2-aminopyridines
EP1084109B1 (en) 2-aminopyridines containing fused ring substituents as nitric oxide synthase inhibitors
EP1434624B1 (en) 2-amino-6-(2,4,5-substituted-phenyl)-pyridines for use as nitric oxide synthase inhibitors
US6803470B2 (en) 2-amino-6-(2,4,5-substituted-phenyl)-pyridines
US20010049379A1 (en) 2-aminopyridines containing fused ring substituents
US20050032847A1 (en) 2-amino-6(2,4,5-substitued-phenyl)-pyridines
AU2002341234A1 (en) 2-amino-6-(2,4,5-substituted-phenyl)-pyridines for use as nitric oxide synthase inhibitors