CZ20013036A3 - 2-aminopyridiny obsahující jako substituenty kondenzované kruhové skupiny - Google Patents

2-aminopyridiny obsahující jako substituenty kondenzované kruhové skupiny Download PDF

Info

Publication number
CZ20013036A3
CZ20013036A3 CZ20013036A CZ20013036A CZ20013036A3 CZ 20013036 A3 CZ20013036 A3 CZ 20013036A3 CZ 20013036 A CZ20013036 A CZ 20013036A CZ 20013036 A CZ20013036 A CZ 20013036A CZ 20013036 A3 CZ20013036 A3 CZ 20013036A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
diseases
disease
related diseases
ring
Prior art date
Application number
CZ20013036A
Other languages
English (en)
Inventor
John Adams Lowe Iii.
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of CZ20013036A3 publication Critical patent/CZ20013036A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká určitých 2-aminopyridinů obsahujících kondenzované kruhové substituenty, kde uvedené sloučeniny mají účinnost inhibitorů synthasy oxidu dusnatého (NOS), farmaceutických kompozic je obsahujících, a jejich použití při léčbě nebo prevenci chorob centrálního nervového systému, zánětlivých chorob, septického šoku, obezity a dalších chorob, poruch a stavů.
Dosavadní stav techniky
Známé jsou tři isoformy NOS; indukovatelná forma (I-NOS) a dvě konstituční formy označované jako neuronální NOS (N-NOS) a endotheliální NOS (E-NOS). Každý z těchto uvedených enzymů umožňuje konverzi argininu na citrulin za tvorby molekuly oxidu dusnatého (NO) jako reakci na různé podněty. Předpokládá se, že přebytek oxidu dusnatého (NO) prostřednictvím NOS má úlohu v patologii různých chorob a stavů u savců. Například se předpokládá, že I-NOS je zahrnutý v chorobách zahrnujících systémovou hypotenzi, toxický šok a rovněž má účast v terapii určitými cytokiny. Bylo prokázáno, že pacienti s nádorovým onemocněním léčení cytokiny jako je interleukin-1 (IL-1), interleukin-2 (IL-2) nebo tumor necrosis faktor (TNF) trpí šokem vyvolaným cytokiny a hypotenzi následkem NO který produkují makrofágy, tj. účinkem indukovatelné NOS (I-NOS) (viz Chemical & Engineering News, Dec.20, str.33 (1993)). Inhibitory NOS mohou způsobit reverzi tohoto stavu. Rovněž se předpokládá, že I-NOS má svoji úlohu v patologii chorob centrálního nervového systému jako je ischémie. Bylo například • · prokázáno, že inhibice I-NOS mírní cerebrální ischemické poškození u krys ( viz Am.J.Physiol., 268, str.R286 (1995)). V Eur.J.Phamacol., 273, str.15-24 (1995) je popsaná suprese adjuvantně indukované artritidy selektivní inhibicí I-NOS.
Předpokládá se, že NO produkovaný pomocí N-NOS má úlohu v chorobách zahrnujících cerebrální ischémii, bolest a toleranci na opiáty. Například inhibice N-NOS snižuje velikost infarktu vyvolaného okluzí střední proximální cerebrální arterie u krysy (viz J.Cerebr.Blood Flow Metab. 14, str.924929 (1994)). Také bylo prokázáno, že inhibice N-NOS je účinná v antinocicepci jak bylo ověřeno v testech účinnosti na pozdní fázi olizování zadních tlapek vyvolaném formalinem a na abdominální konstrikce vyvolané kyselinou octovou (viz
Br.J.Pharmacol., 110, str.219-224 (1993)). Kromě toho je možné inhibitory NOS léčit zvýšené vnímaní bolesti vyvolané subkutánním injekčním podáním Freundova adjuvantního prostředku krysám, indukujícím zvýšení NOS-pozitivních neuronů v míše s uvedeným zvýšením vnímáním bolesti (viz Japanese Journal of Pharmacology, 75, str. 327-335 (1997)). Rovněž bylo zjištěno, že abstinenční příznaky po vysazení prostředků opioidního typu lze zmírnit inhibicí N-NOS (viz Neuropsychopharmacol.13, str.269-293 (1995)).
Podstata vynálezu
Vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I)
B nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole, kde
A a B společně tvoři kruh kondenzovaný na fenylový kruh, kde uvedený kruh je nasycený nebo nenasycený a obsahuje 5 až 7 kruhových atomů, kde uvedené atomy tvořící kruh mohou případně zahrnovat 1 až 2 heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující N, 0 a S s tou výhradou, že žádné dva sousedící atomy tvořící kruh nejsou heteroatomy;
X znamená kyslík nebo jednoduchou vazbu;
Y znamená (Ci-Cg) alkylovou skupinu;
R1 znamená vodík, (Ci-Cg) alkylovou skupinu nebo (Ci~
Cg) alkylovou skupinu substituovanou -NR2R3, kde
3
R a R každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, alkyl, aryl, aralkyl nebo tetrahydronaftalen, kde uvedená hrylová skupina nebo uvedená arylová část uvedené aralkylové skupiny znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu, uvedená alkylová skupina nebo uvedená alkylová část uvedené aralkylové skupiny obsahuje jeden až šest atomů uhlíku a má přímý nebo rozvětvený řetězec, a uvedená arylová skupina, tetrahydronaftalenová skupina nebo uvedená arylová část aralkylové skupiny jsou případně substituované jednou až třemi skupinami ze skupiny zahrnující halogen, nitro, kyan, amino, (Ci~C4) alkoxy a (C1-C4) alkylamino, nebo R2 a R3 společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvoří heterocyklický kruh, nebo cyklický nebo bicyklický kruh, který je nasycený nebo nenasycený.
Výhodně heterocyklický kruh vzniklý z R2, R3 a z atomu dusíku ke kterému jsou připojené znamená piperidinový, azetidinový, piperazinový nebo pyrrolidinový kruh, případně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, které nezávisle znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující (Ci~C6)alkyl, amino, (Ci-Cs) alkylamino, [di (Ci-Cg) alkyljamino, 5- a 6členné heterocyklické kruhy obsahující 1 až 4 atomy dusíku v kruhu substituované fenylovou skupinou, benzoyl, benzoylmethyl, benzylkarbonyl, fenylaminokarbonyl, fenylethyl a fenoxykarbonyl. Výhodně je piperidinový, azetidinový, piperazinový nebo pyrrolidinový kruh substituovaný jedním nebo dvěma substituenty. Navíc, fenylová část každého z předcházejících fenylovou skupinu obsahujících substituentů je sama případně substituovaná jedním nebo více skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, (Ci— C3) alkyl, (C1-C3) alkoxy, nitro, amino, kyan, CF3 a OCF3; výhodně jednou až dvěma skupinami.
Výhodně cyklický nebo bicyklický kruh vzniklý z R2, R3 a z dusíku ke kterému jsou připojené znamená
6-amino-3-azabicyklo[3.1.0]hex-3-ylový kruh obecného vzorce:
kde R4 a R5 každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, (Ci~C6) alkyl, fenyl, naftyl, (Ci-C6) alkyl-C (=0)-, HC(=O)-, (Cx-C6) alkoxy-(C=0)-, fenyl-C (=0)-, naftyl-C (=0) , a R6R7NC(=O)-; R6 a R7 každý nezávisle znamená vodík nebo (Cx-C6) alkylovou skupinu.
Vynález rovněž zahrnuje výhodné sloučeniny obecného vzorce (I-a):
kde přerušovaná linie znamená připadnou dvojnou vazbu;
Y znamená (Ci-C6) alkylovou skupinu; a
R1 znamená vodík, (Ci-C6) alkylovou skupinu nebo (CiCg) alkylovou skupinu substituovanou -NR2R3, kde R2 a R3mají význam uvedený výše.
Některé výhodné sloučeniny obecného vzorce (I) zahrnují:
1—[4 —(6-aminopyridin-2-yl)naftalen-l-yloxymethyl]cyklohexanol;
6-[4-(2-(2-dimethylaminoethoxy)ethoxy)naftalen-l-yl]- pyridin-2-ylamin;
6—[4—(2-hydroxyethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-ylJpyridin-2-ylamin; a
6-[4-(2-(2-diethylaminoethoxy)ethoxy)-5, 6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl]pyridin-2-ylamin.
Další sloučeniny obecného vzorce (I) zahrnují:
6—[4 —(2-(2-diethylaminoethoxy)ethoxy)naf talen-l-yl]pyridin-2-ylamin;
• * ·· ·· · ·· ·· • ·· · · ··· · · · ·
6-[4-(2-(2-dipropylaminoethoxy)ethoxy)naftalen-l-yl]pyridin-2-ylamin;
6—[4 — (2-(2-(N-methyl,N-benzyl)aminoethoxy)ethoxy)naf talen-l-yl]pyr idin-2-y lamin ;
6—[4 — (2-(2-(piperidin-l-yl)ethoxy)ethoxy)naf talen-l-yl]pyridin-2-ylamin; a
6—[4 —(2-(2-(N-methylpiperazin-4-yl)ethoxy)ethoxy)naftalenl-yl]pyridin-2-y lamin;
6-(4-(2-(2-( 6-amino-3-azabicyklo[3.1.0]hex-2-yl) ethoxy) ethoxy)naftalen-l-y l]pyridin-2-ylamin.
Vynález rovněž zahrnuje farmaceutickou kompozici obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a takové množství sloučeniny podle vynálezu které je účinné k léčbě různých chorob, poruch a stavů u savců včetně člověka. Vynález rovněž zahrnuje způsob léčby různých chorob, poruch a stavů u savců včetně člověka, kde uvedený způsob zahrnuje podávání sloučeniny podle vynálezu savcům v množství účinném pro danou léčbu.
Choroby, poruchy a stavy na které jsou kompozice a způsoby podle vynálezu zaměřené zahrnuji, ale nejsou omezené jen na ně, poškozeni míchy; stavy úzkosti ze skupiny zahrnující panický atak, agorafobii, panickou poruchu s agorafobii nebo bez ní, agorafobii bez anamnézy panické poruchy, specifickou fóbii, sociální fóbii, obsesivní kompulzivní chorobu, posttraumatický stres a akutní stres; zhoubná nádorová onemocnění jak s metastázami tak bez nich, ze skupiny zahrnující nádory mozku, prsu, tlustého střeva, plic, jater, vaječníků, prostaty, kůže a žaludku, nebo nádory ze skupiny zahrnující astrocytomy, karcinomy, glioblastomy, leukemie, lymfomy, melanomy a sarkomy; kognitivní choroby zahrnující poruchy paměti (například poruchy paměti odpovídající celkovému zdravotnímu stavu, substancí-indukované přetrvávající poruchy paměti a nespecifikované poruchy paměti), deliria (například deliria odpovídající celkovému zdravotnímu stavu, substancí-indukovaná deliria a nespecifikovaná deliria), demence (například Alzheimerova typu, vaskulární demence, demence odpovídající celkovému zdravotnímu stavu (např. demence při AIDS, Parkinsonově chorobě, traumatu hlavy, demence při Huntingtonově chorobě), substancí-indukované přetrvávající demence, demence vzniklé z více příčin a jinak blíže nespecifikované demence) a jinak nespecifikované kognitivní choroby; emesis; epilepsii; gastrointestinální stavy ze skupiny zahrnující Crohnovu chorobu, zánětlivé střevní onemocnění a ulcerózní kolitidu; glaukom; bolesti hlavy ze skupiny zahrnující migrénu, histaminovou cefalgii a vaskulárně podmíněné bolesti hlavy; Huntingtonovu chorobu; zánětlivá onemocnění projevující se primárním zánětem nebo onemocnění zahrnující jako jejich součást zánětlivou fázi, ze skupiny zahrnující syndrom dechové tísně dospělých (ARDS), artritická onemocnění (např.
revmatoidní artritidu a osteoartritidu), astma, dermatologické léze, dnu, zánětlivé střevní onemocnění, nekrotizující vaskulitidy (například polyarteriitis nodosa, sérovou nemoc, Wegenerovu granulomatosu a Kawasakiho syndrom (Kadison), neurogenní zánět, psoriázu, reperfúzní poškození (například následkem infarktu myokardu, trombolýzy, septického šoku, transplantací orgánu a diabetů), mrtvici a zánětlivou odezvu systémových onemocnění; makulární degeneraci; obezitu; neurodegenerativní choroby ze skupiny zahrnující Alzheimerovu chorobu, ALS, roztroušenou sklerózu a Parkinsonovu chorobu; patologické stavy ze skupiny zahrnující kardiomyopatii, diabetickou neuropatii a diabetickou nefropatii; psychózy ze stavů zahrnujících schizofrenii (například paranoidního typu,
dezorganizovaného typu, katatonického typu, nediferenciovaného typu a reziduálního typu), schizofreniformní chorobu, schizoafektivní chorobu, bludy, prostou psychotickou poruchu, sdruženou psychotickou poruchu, psychózy vyvolané všeobecným zdravotním stavem a jinak nespecifikované psychózy; poruchy spánku ze skupiny zahrnující primární poruchy spánku (např. parasomnie a dyssomnie), poruchy spánku mající souvislost s další mentální poruchou (zahrnující, ale neomezené jen na ně, náladu a stavy úzkosti), poruchy spánku vyvolané všeobecným zdravotním stavem a jinak nespecifikované poruchy spánku; mrtvici; choroby následkem přijímaní drog ze skupiny zahrnující choroby spojené s požíváním alkoholu (např. závislost a nadužíváni) a choroby indukované požíváním alkoholu (např. intoxikaci, abstinenční poruchy, intoxikační delirium, abstinenční delirium, perzistentní demenci, perzistentní amnézii, nálady, úzkost, sexuální dysfunkci, poruchy spánku a další nespecifikované poruchy), choroby spojené s amfetaminem, zahrnujícím užívání amfetaminu (např. závislost a nadužíváni) a poruchy indukované amfetaminem (např. intoxikaci, abstinenční poruchy, intoxikační delirium, psychózu, nálady, úzkost, sexuální dysfunkci, poruchy spánku a další nespecifikované poruchy), poruchy související s kofeinem, jako je intoxikace, indukovaná úzkost, indukovaná porucha spánku a další blíže nespecifikované poruchy, choroby spojené s užíváním konopí (Cannabis) zahrnující požívání konopí (např. nadužíváni a závislost) a konopím indukované choroby (např. intoxikaci, intoxikační delirium, psychózy, úzkost a jiné blíže nespecifikované poruchy), choroby spojené s užíváním kokainu zahrnující požívání kokainu (např. závislost a nadužíváni) a kokainem indukované choroby (např. intoxikaci, abstinenční poruchy, intoxikační delirium, psychózy, nálady, úzkost, sexuální dysfunkci, poruchy spánku a jiné blíže nespecifikované poruchy), choroby spojené s užíváním halucinogenů zahrnující požívání halucinogenů (např. závislost a nadužívání) a halucinogeny indukované choroby (např. intoxikaci, přetrvávající vjemy, intoxikačni delirium, psychózy, nálady, úzkost a jiné blíže nespecifikované poruchy.) , choroby spojené s požíváním látek prostřednictvím čichání, zahrnující požívání těkavých látek čicháním (např. závislost a nadužívání) a těkavými látkami indukované choroby (např. intoxikaci, intoxikačni delirium, perzistentní demenci, psychózy, nálady, úzkost a jiné blíže nespecifikované poruchy), choroby spojené s užíváním nikotinu jako je závislost, abstinenční poruchy a jiné blíže nespecifikované poruchy, choroby spojené s užíváním opioidů zahrnující požívání opioidů (např. závislost a nadužívání) a opioidy indukované choroby (např. intoxikaci, abstinenční poruchy, intoxikačni delirium, psychózy, nálady, sexuální dysfunkci, poruchy spánku a jiné blíže nespecifikované poruchy), choroby spojené s užíváním fencyklidinu zahrnující požívání fencyklidinu (např. závislost a nadužívání) a fencyklidinem indukované choroby (např. intoxikaci, intoxikačni delirium, psychózy, nálady, úzkost a jiné blíže nespecifikované poruchy), choroby spojené s užíváním sedativ, hypnotik nebo anxiolytik, zahrnující požívání sedativ (například závislost a nadužívání) a sedativy indukované choroby (např. intoxikaci, abstinenční poruchy, intoxikačni delirium, abstinenční delirium, perzistentní demenci, perzistentní amnézii, psychózy, nálady, úzkost, sexuální dysfunkci, poruchy spánku a další jinak nespecifikované poruchy), choroby spojené s požíváním více prostředků, další závislosti a nadužívání látek a další látkami indukované choroby (např. intoxikace abstinenční poruchy, delirium, perzistentní demence, perzistentní amnézie, psychózy, nálady, úzkost, sexuální dysfunkce, poruchy spánku a další nespecifikované poruchy); toxémie ze skupiny zahrnující ARDS, ·· ·· · · · ·· ·· ···· ········ ···· « · ··· · • ·····♦ · · ·· · · ·· · · · ···· • ♦ · · · · «·· »t ···· šok následkem hypovolémie, neuronální toxicitu, septický šok a traumatický šok; traumatické stavy zahrnující traumata hlavy a hrudi a rovněž různé další choroby, poruchy a stavy.
Vynález dále poskytuje farmaceutickou kompozici obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a takové množství sloučeniny podle vynálezu, které je účinné k inhibici účinnosti synthasy oxidu dusnatého (NOS) u savce včetně člověka. Vynález dále ještě poskytuje způsob inhibice aktivity NOS u savce včetně člověka, kde uvedený způsob zahrnuje podávání takového množství sloučeniny podle vynálezu které je účinné'pro inhibici účinnosti NOS danému savci.
Kromě toho vynález poskytuje farmaceutickou kompozici pro léčení choroby, poruchy nebo stavu jako jsou choroby, poruchy a stavy uvedené výše, u savce včetně člověka; uvedená kompozice obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a takové množství sloučeniny podle vynálezu které je účinné k inhibici aktivity NOS u savce. Navíc vynález poskytuje způsob léčení savce včetně člověka postiženého chorobou, poruchou nebo stavem ze skupiny uvedené výše; uvedený způsob zahrnuje podáváni danému savci takového množství sloučeniny podle vynálezu které je účinné pro uvedené léčení.
Kyseliny vhodné k přípravě farmaceuticky přijatelných adičních solí sloučenin podle vynálezu s kyselinami z odpovídajících bazických sloučenin jsou ty kyseliny, které tvoří netoxické adiční soli s kyselinami, tj. soli obsahující farmakologicky přijatelné anionty, zahrnující soli jako je hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrát, sulfát, hydrogensulfát, fosfát, hydrogenfosfát, acetát, laktát, citrát, hydrogencitrát, tartrát, hydrogentartrát, sukcinát, maleát, fumarát, glukonát, sacharát, benzoát, methansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát, p-toluensulfonát a pamoát (tj. 1,1-methylen-bis(2-hydroxy-3-naftoát)].
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou obsahovat chirální centra, a proto mohou existovat v různých enantiomerních a diastereomerních formách; vynález se týká všech optických a stereoisomerních forem sloučenin obecného vzorce (I) a rovněž jejich směsí a všech farmaceutických kompozic které je obsahuji a způsobů léčení ve kterých se používají.
Vynález se rovněž týká sloučenin značených isotopem totožných s výše uvedenými sloučeninami obecného vzorce (I) až na skutečnost, že jeden nebo více atomů je nahrazeno atomem majícím atomovou hmotnost nebo hmotnostní číslo jiné než je atomová hmotnost nebo hmotnostní číslo obvykle se vyskytující v přírodě. Příklady isotopů které je možné včlenit do sloučenin podle vynálezu zahrnují isotopy vodíku, uhlíku, dusíku, kyslíku, fosforu, fluoru a chloru jako jsou 2H, 3H, 13C,
31P, 32P,
Sloučeniny obecného vzorce (I), jejich proléčiva a farmaceuticky přijatelné sole uvedených sloučenin nebo uvedených proléčiv, které obsahuji výše uvedené isotopy a/nebo další isotopy dalších atomů jsou ve vynálezu zahrnuté. Některé isotopy značené sloučeniny podle vynálezu, například sloučeniny které obsahují radioaktivní isotopy jako je 3H a 14C, jsou vhodné například pro stanovení léčiva a/nebo jeho distribuce v tkáních. Tritiované, tj. 3H isotopy a isotopy obsahující uhlík-14, tj. 14C, jsou zvláště vhodné z hlediska jejich přípravy a detegovatelnosti. Kromě toho substituce těžšími isotopy jako je deuterium, tj. 2H, může poskytovat určité terapeutické výhody vyplývající z jejich větší metabolické stability, jako je například zvýšený poločas in ·· ♦· ·· · · · ·· • ·· · · ··· · · · · ······· ·· · • ·····» · · · · · · • · · ··· «·· •· · · ·· ··· ·· ···· vivo nebo snížené dávkováni, což může být za určitých okolností výhodné.
Sloučeniny obecného vzorce (I) podle vynálezu značené isotopem a jejich proléčiva je obecně možné připravit způsoby popsanými ve schématech a/nebo v příkladech uvedených níže s tím, že místo reakčního činidla neznačeného isotopem se použije snadno dostupné reakční činidlo značené isotopem.
Následující výrazy mají v tomto popisu pokud není uvedeno jinak následující význam:
Výraz alkyl znamená nasycené monovalentní uhlovodíkové radikály s přímými řetězci, s rozvětvenými řetězci a v případě že počet atomů uhlíku je větší než tři s cyklickými částmi a s jejich kombinacemi;
Výraz jeden nebo více substituentů znamená počet substituentů rovný jednomu až maximálnímu možnému počtu substituentů v závislosti na počtu dostupných vazebných míst;
Výraz halo a halogen znamená chlor, fluor, brom a jod;
Výraz léčení se vztahuje a zahrnuje reverzi, zmírnění, inhibici progrese nebo prevenci choroby, poruchy nebo stavu nebo jednoho nebo více symptomů daného stavu; výraz léčba” se vztahuje k průběhu léčení definovaného výše.
Podrobný popis vynálezu
Sloučeniny obecného vzorce (I) je možné připravit podle následujících reakčních schémat s připojeným popisem. Pokud není uvedeno jinak, R1, R2, R3, R4, R5, R6 a R7 a strukturní •« •· «· * · •· »· •·
999 vzorec (I) máji v reakčnich schématech a popisu uvedených níže význam popsaný výše.
Schéma 1
1. (n-Bu)3N*Br3·
2. BnBr, K2CO
1. BuLi, B(OEt)3
2. Pd
I, A,B = tetramethylen
Schéma 2
l, A,B=benzo ♦ · · * · * Φ ··· *
ΦΦΦ· · · · Φ · · ·· • · · · · · Φ ··· r φ φ φ φ · φ · φ · « φ· • φ φ φ · · φ φ· ·· ΦΦ Φ · φφφ · · φφφ·
Schéma 1 znázorňuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I), kde X znamená kyslík a A a B tvoři tetramethylenový kruh. Schéma 2 znázorňuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I), kde X znamená kyslík a A a B tvoří benzo-kruh. Výchozí složky použité ve způsobech podle schémat 1 a 2 jsou buď obchodně dostupné sloučeniny známé v oboru, nebo je možné je snadno připravit ze známých sloučenin způsoby zřejmými pracovníkům v oboru.
Podle schématu 1 reaguje sloučenina vzorce (II) s tetrabutylamonium-tribromidem v 1,2-dichlorethanu při přibližně teplotě místnosti. Produkt reakce se pak zpracuje s benzylbromidem a uhličitanem draselným v rozpouštědle jako je acetonitril, při teplotě přibližně okolo teploty zpětného toku reakční směsi za tvorby sloučeniny vzorce (III).
Sloučenina vzorce (III) se pak převede na 1benzyloxynaftalen-4-boritou kyselinu způsobem popsaným výše pro přípravu derivátu kyseliny borité vzorce (IV) ve schématu 1. Reakcí l-benzyloxynaftalen-4-borité kyseliny s 6-brom-2-(2,5-dimethylpyrrolyl)pyridinu v ethanolovém rozpouštědle v přítomnosti uhličitanu sodného a tetrakistrifenylpalladia při asi teplotě zpětného toku reakčni směsi se připraví sloučenina vzorce (V), kterou je možné převést na sloučeninu vzorce (VI) následujícími dvěma stupni zpracování: sloučenina vzorce (V) se nechá reagovat s amoniumformiátem a 10% palladiem na uhlíku, v ethanolovém rozpouštědle při asi teplotě zpětného toku reakční směsi za zisku sloučeniny analogické sloučenině vzorce (V) ve které je benzyloxyskupina ve vzorci (V) nahrazená hydroxyskupinou; a pak se připraví sloučenina vzorce (VI) reakcí výše uvedeného hydroxy-derivátu s 2-bromethyl-acetátem a uhličitanem draselným v acetonitrilu při přibližně teplotě zpětného toku reakční směsi.
Požadovaná sloučenina vzorce (VI) se připraví alkalickou hydrolýzou sloučeniny vzorce (V) s následnou redukcí hydridem lithno-hlinitým nebo boranmethylsulfidem, nebo dalšími vhodnými hydridy kovů v tetrahydrofuranu (THF) nebo v etheru, nebo ve vhodném etherovém rozpouštědle; alkalická hydrolýza se obvykle provede s použitím hydroxidu alkalického kovu nebo hydroxidu kovu alkalické zeminy ve směsi THF, methanolu a vody při přibližně teplotě místnosti. Sloučenina vzorce (VI) se pak převede na požadovanou sloučeninu vzorce (I) následujícím způsobem. 2,5-dimethylpyrrolylová chránící skupina se odstraní reakcí s hydroxylaminem-hydrochloridem. Tato reakce se obvykle provede v alkoholovém nebo vodně alkoholovém rozpouštědle při teplotě v rozmezí od asi teploty místnosti do asi teploty zpětného toku reakční směsi, výhodně při přibližně teplotě zpětného toku při době reakce asi 8 až asi 72 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce (I) které jsou totožné s uvedenými sloučeninami vzorce (I) až na skutečnost že kruh A má jiný význam než benzo-kruh, je možné připravit analogickým způsobem s tím, že jako výchozí sloučenina se použije sloučenina analogická sloučenině (II), kde nesubstituovaný benzo-kruh ve sloučenině vzorce (II) je nahrazený kruhem jiným v rámci významů uvedených pro kruh A.
Podle schématu 2 se provede bromace známé sloučeniny (VII), 1-fluornaftalenu, bromem v kyselině octové při teplotě od teploty místnosti do teploty zpětného toku při době reakce 1 až 48 hodin, pak se bromid ochladí na asi -70 °C v suchém tetrahydrofuranu (THF) a přidá se butyllithium. Získaný roztok · < · ·« * · • 0 S 0 0 · · 0 · · * » • · · · ··«99 t
000000 * « · ί ·· ·0·0 9 0· ·< >0 ·· 0*0 04»100 se pak zpracuje s triethylborátem, nechá se ohřát na teplotu místnosti za tvorby sloučeniny vzorce (VIII), která se pak nechá reagovat s 6-brom-2-(2,5-dimethylpyrroílyl)pyridinem za tvorby sloučeniny vzorce (IX). Tato reakce se obvykle provede ve vodně ethanolickém rozpouštědle, v přítomnosti uhličitanu sodného a tetrakistrifenylfosfinpalladia, při přibližně teplotě zpětného toku.
Sloučenina (IX) se pak zpracuje s alkoxidem alkalického kovu připraveného například z hydridu sodného v polárním rozpouštědle jako je dimethylformamid, při teplotě od teploty místnosti do 140 °C při době zpracování 1 až 48 hodin. Ze vzniklé sloučeniny (X) se pak sejme chránící 2,5dimethylpyrrolylová skupina reakcí s hydroxylaminhydrochloridem. Tato reakce se obvykle provede v alkoholovém nebo ve vodně alkoholovém rozpouštědle při teplotě od asi teploty místnosti do asi teploty zpětného toku reakční směsi, výhodně při přibližně teplotě zpětného toku při době reakce od asi 8 do asi 72 hodin.
Poslední stupeň podle každého ze schémat 1 a 2 přípravy sloučenin obecného vzorce (I) zahrnuje odstranění skupiny chránící dusík která je ve formě 2,5-dimethylpyrrolylového kruhu. Obecně je však možné sloučeniny obecného vzorce (I) připravit odstraněním skupiny chránící dusík se sloučeniny obecného vzorce I':
B
......... , .......... ζ '· *,»* ».* ·· ··· ·· ♦··· kde Z1 znamená vodík; a Z2 znamená skupinu chránící dusík; nebo Z1 a Z2 společně tvoří skupinu chránící dusík. Obvykle používané skupiny chránící dusík zahrnují alkylkarbonylové skupiny jako je formyl, acetyl, propionyl atd., alkoxykarbonylové skupiny jako je terc-butoxykarbonyl atd., alkoxyalkylkarbonylové skupiny jako je methoxyacetyl, methoxypropionyl atd., substituované alkoxykarbonylové skupiny jako je trichlorethoxykarbonyl atd., substituované alkylkarbonylové skupiny jako je monochlormethylkarbonyl, monochlorethylkarbonyl, dichlormethylkarbonyl, dichlorethylkarbonyl, trichlormethýlakarbonyl, trichlorethylkarbonyl, trichlorpropylkarbonyl atd., aralkyloxykarbonylové skupiny jako je benzyloxykarbonyl atd., substituované aralkyloxykarbonylové skupiny jako je pnitrobenzyloxykarbonyl atd. Odstranění dusík chránící skupiny lze provést například v případě terc-butoxykarbonylové skupiny atd. zpracováním s kyselinou, v případě trichlorethoxykarbonylové skupiny atd. zpracováním se zinkem, v případě p-nitrobenzyloxykarbonylové skupiny atd. katalytickou redukcí. Uvedená chránící skupina například v případě kdy Z1 a Z2 společně tvoří skupinu chránící dusík, může kromě dalších skupin známých v oboru tvořit kruhovou strukturu jako je pyrrolyl.
Přípravu dalších sloučenin obecného vzorce (I) které nejsou specificky popsané v předcházejícím popisu lze provést kombinací reakcí popsaných výše jak bude pracovníkům v oboru zřejmé. Dále lze uvést, že v každé z reakcí uvedených výše tlak není pro uvedené reakce rozhodující pokud není uvedeno jinak. Obecně jsou přijatelné tlaky od asi 0,5 atmosfér (50,662 kPa) do asi 5 atmosfér (506,625 kPa) a z praktického • ·
hlediska je výhodný tlak okolí, tj. tlak okolo 1 atmosféry (101,325 kPa).
Sloučeniny obecného vzorce (I) (účinné sloučeniny podle vynálezu), které jsou přirozeně bazické jsou schopné tvořit širokou škálu různých solí s anorganickými nebo s organickými kyselinami. I když uvedené sole musí být pro podávání živočichům farmaceuticky přijatelné, často je v praxi žádoucí nejprve izolovat sloučeninu vzorce (I) z reakční směsi jako farmaceuticky nepřijatelnou sůl, pak ji převést zpět na volnou bázi uvedené sloučeniny zpracováním s alkalickým prostředkem a následně převést posledně uvedenou volnou bázi na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou. Adiční sole aktivních bazických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se snadno připraví zpracováním bazické sloučeniny s v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědle nebo ve vhodném organickém rozpouštědle jako je methanol nebo ethanol. Opatrným odpařením rozpouštědla se pak snadno připraví požadovaná sůl v tuhém stavu.
Sloučeniny podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné sole jsou vhodné jako inhibitory NOS, tj. mají schopnost inhibovat účinnost enzymů NOS u savců včetně člověka, a proto je možné je použít jako terapeutické prostředky pro léčení savců trpících různými chorobami, poruchami a stavy charakterizovanými nadměrnou aktivitou NOS, zahrnujícími, ale bez omezení jen na ně, choroby, poruchy a stavy uvedené výše. Schopnost sloučenin inhibovat aktivitu NOS lze stanovit způsoby popsanými v literatuře. Například schopnost sloučenin obecného vzorce (I) inhibovat endotheliální NOS lze stanovit způsoby popsanými.v práci autorů Schmidt a sp., Proč.Nati.Acad.Sci.U.S.A., 88, str. 36519
369 (1991) a v práci autorů Pollock a sp.,Proč.Nati.Acad.Sci. U.S.A., 88, str. 10480-10484 (1991). Schopnost sloučenin obecného vzorce (I) inhibovat indukovatelnou NOS lze stanovit způsoby popsanými v práci autorů Schmidt a sp., Proč.Nati.Acad.Sci.U.S.A., 88, str. 365-369 (1991) a v práci autorů Garvey a sp., J.Biol.Chem., 269, str.26669-26676 (1994). Schopnost sloučenin obecného vzorce (I) inhibovat neuronálni NOS lze stanovit způsobem popsaným v práci autorů Bredt a Snyder v Proč.Nati.Acad.Sci. U.S.A., 87, str. 682-685 (1990). Uvedené tři práce jsou včleněné do tohoto popisu odkazem. Ze čtyř sloučenin obecného vzorce (I) které byly testované, byla u všech zjištěná hodnota IC50 inhibice buď indukovatelné nebo neuronálni NOS < 10 μΜ.
Sloučeniny podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné sole je možné podávat buď orálními, parenterálními nebo topickými způsoby. Obecně je nej vhodnější podávat uvedené sloučeniny v rozmezí dávek od asi 0,01 do asi 250 mg denně, v jedné nebo v rozdělených dávkách (např. od 1 do 4 dávek denně), i když často je nutné dávky upravit v závislosti na léčeném druhu, hmotnosti a stavu léčeného subjektu a konkrétním způsobu podání. Nej častěji se však budou potřebné dávky pohybovat v rozmezí od asi 0,07 mg do asi 21 mg na kg tělesné hmotnosti a den. Nicméně variace dávek se vyskytnou také v závislosti na subjektu léčby a na jeho individuální odezvě na dané léčivo, rovněž jako na druhu léčivého přípravku a době podávání a intervalech ve kterých se podávání provede. V některých případech mohou být více než přiměřené dávky pod spodním limitem uvedeného rozmezí, zatímco v jiných případech bude možné použít dávky ještě vyšší aniž by došlo ke škodlivým vedlejším účinkům za předpokladu, že uvedené vyšší denní dávky se podávají rozdělené na několik menších denních dávek.
• e • ·
Uvedené účinné sloučeniny je možné podávat samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly některým z uvedených tří způsobů podáni, kde uvedené podání je možné provést formou podání jedné nebo více dávek. Konkrétněji, tyto nové terapeutické prostředky je možné podávat v různých lékových formách, tj., je možné je spojit s různými farmaceuticky přijatelnými inertními nosiči a získat tak přípravky ve formě tablet, tobolek, pastilek, oplatek, tvrdých bonbonů, prášků, sprejů, krémů, balzámů, čípků, želé, gelů, past, omývadel, mastí, vodných suspenzí, injekčních roztoků, tinktur, sirupů a podobně. Uvedené nosiče zahrnují tuhé nosiče nebo plniva, sterilní vodná média a různá netoxická organická rozpouštědla atd. Farmaceutické kompozice pro orální podání je navíc možné vhodně osladit a/nebo chuťově a čichově korigovat. Obecně je v uvedených lékových formách účinná sloučenina obsažená v koncentracích v rozmezí od asi 5,0 % do asi 70 % hmotnostních.
Tablety pro orální podání mohou obsahovat různé přísady jako je mikrokrystalická celulosa, natrium-citrát, uhličitan vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý a glycin společně s různými prostředky ovlivňujícími rozpadavost jako je škrob (výhodně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), kyselina alginová a určité komplexní křemičitany, s pojivý pro granulaci jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa želatina a arabská guma. Kromě toho lze pro přípravu tablet také v mnoha případech použít kluzné prostředky jako je magnesium-stearát, natrium-laurylsulfát a talek. Tuhé kompozice podobného typu lze použít jako náplně želatinových tobolek; výhodné prostředky pro tento účel zahrnují laktosu nebo mléčný cukr a rovněž polyethylenglykoly o vysoké molekulové hmotnosti. Jestliže je potřebné připravit vodné suspenze a/nebo tinktury pro orální podáni, je možné účinnou sloučeninu spojit
s různými sladícími prostředky nebo prostředky korigujícími chuť a vůni, barvivý nebo pigmenty a je-li to žádoucí s emulgačnimi a/nebo suspendačními prostředky, společně s ředidly jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerin a jejich různými kombinacemi.
Pro parenterální podání je možné použít roztoky účinné sloučeniny v buď sezamovém oleji nebo arašídovém oleji, nebo ve vodném roztoku propylenglykolu. Vodné roztoky by měly být pokud je to potřebné vhodným způsobem tlumené (výhodně na pH větší než 8) a tekuté ředidlo by mělo být v zásadě isotonizované. Uvedené vodné roztoky jsou vhodné pro intravenózní injekční podání. Olejové roztoky jsou vhodné pro intraartikulárni, intramuskulárni a subkutánní injekční podání. Příprava všech výše uvedených roztoků za sterilních podmínek je snadno realizovatelná standardními způsoby farmaceutické technologie, které jsou pracovníkům v oboru známé.
Kromě toho je možné sloučeniny podle vynálezu podávat topicky pro léčbu kůže; k tomu lze použit přípravky ve formě krémů, želé, gelů, past, náplastí, mastí a podobně, v souladu se standardní farmaceutickou praxí.
Vynález je dále popsán následujícími příklady. Je však třeba upozornit na to, že vynález není uvedenými příklady nijak omezený. Teploty tání jsou nekorigované. Spektra protonové nukleární magnetické rezonance (1H NMR) a 13C nukleární magnetické rezonance (13C NMR) byla stanovená v roztocích deuterochloroformu (CDCI3) nebo v CD3OD nebo v CD3SOCD3 a polohy plků jsou vyjádřené v ppm vzhledem k tetramethylsilanu (TMS). Tvary píků jsou označené • · následovně: s, singlet; d, dublet; t, triplet; q, kvartet; m, multiplet; b, široký.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
6—[4 —(2-(2-diethylaminoethoxy)ethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl]pyridin-2-ylamin
A. 4-brom-5,6,7,8-tetrahydro-l-benzyloxynaftalen
Do baňky s kulovým dnem objemu 250 ml opatřené přidávací nálevkou a vstupem pro dusík (N2) se vnese 2,96 g (20 mmol) 5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-olu a 50 ml 1,2-dichlorethanu a za míchání se přidá během 10 minut roztok 9,64 g (20 mmol) tributylamonium-tribromidu v 30 ml 1,2-dichlorethanu. Reakční směs se míchá dalších 10 minut při teplotě místnosti, roztok se pak promyje vodou, zředí se vodným hydrogensiřičitanem sodným a vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Zbytek obsahující směs produktu a tributylamonium-tribromidu se přímo použije v dalším stupni. 1H-NMR (δ, CDC13) : 1,70 (m, 4H) , 2,56 (t, J=6, 2H), 2,61 (t, J=6, 2H), 7,02 (AB, 2H), 8,0 (bs, 1H, OH); 13C-NMR (δ, CDC13) : 22,2, 22,9, 23,8, 30,5, 114,0, 114,7,
126,6, 129,0, 136,7, 154,1.
Olej připravený výše popsaným způsobem se rozpustí ve 100 ml acetonitrilu a zpracuje se s 3,57 ml (30 mmol) benzylbromidu a s 5,53 g (40 mmol) uhličitanu draselného a pak se zahřívá 14 hodin při teplotě zpětného toku. Při hodnocení chromatografií na tenké vrstvě (TLC) má hlavní skvrna v 10% dichlormethanu/hexanu hodnotu Rf = 0,3 (benzylbromid při Rf = 0,4). Pak se reakční směs ochladí, vlije se do zředěné vodné kyseliny chlorovodíkové/ethyl-acetátu, organická vrstva se • · oddělí, promyje se vodou a solným roztokem, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Zpracováním zbytku chromatografií na silikagelu s použitím směsi dichlormethan/hexan jako elučního prostředku se získají 4,0 g (63 %) oleje. 1H-NMR (δ, CDC13) : 1,77 (m, 4H), 2,75 (m, 4H), 5,045 (s, 2H), 6,62 (d, J=9, 1H), 7,3-7,5 (m, 6H) ; 13C-NMR (δ, CDC13) : 22,2, 22,9, 24,0, 30,7,
69,9, 109,8, 116,7, 127,1, 127,9, 128,6, 129,1, 119,3, 137,2,
137,5, 155,6.
B. 5,6,7,8-tetrahydro-l-benzylooxynaftalen-4-boritá kyselina
Připraví se ze sloučeniny podle příkladu IA s použitím butyllithia v tetrahydrofuranu při -70 °C a době zpracování 1 hodiny, následným zpracováním s triethylborátem při -70 °C a době zpracováni 1 hodiny a při teplotě místnosti a době zpracování 18 hodin, následným zalitím reakční směsi kyselinou chlorovodíkovou a extrakcí ethyl-acetátem, vysušením síranem sodným a odpařením, kde uvedený způsob vede k bílé tuhé hmotě ze které se po trituraci s hexanem získá 72% výtěžek. T.t. 199-205 °C; ^-NMR (δ, CDC13) : 1,72 (m, 4H) , 2,70 (m, 4H) , 5, 005 (s, 2H), 6,66 (m, 1H) , 7,01 (d, J-8, 1H) , 7,2-7,4 (m, 5H) ; 13C-NMR (δ, CDC13) : 22,6, 22,9, 23,4, 30,0, 107,8, 125, 9, 127,0, 127,6, 128,4, 131,1, 137,5, 140,8, 156,9.
C. 2- (2,5-dimethylpyrrolyl) -6-[4-benzyloxy-5, 6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl]pyridin
Připraví se způsobem zahrnujícím kopulaci produktu podle příkladu 1B s 6-brom-2-(2,5-dimethylpyrrolyl)pyridinem ve vodném ethanolu s tetrakistrifenylfosfinpalladiem jako katalyzátorem a uhličitanem sodným jako baží zpracováním při teplotě zpětného toku po 18 hodin, ochlazení, rozdělení • · • · reakční směsi mezi vodu a ethyl-acetát, vysušení organické vrstvy síranem sodným a odpaření, a následnou chromatografií na silikagelu s použitím směsi methanol/dichlormethan jako elučního prostředku, kde uvedeným způsobem se získá 100% výtěžek sloučeniny ve formě oleje. 1H-NMR (δ, CDCI3) : 1,81 (m,
2H), 1,91 (m, 2H), 2,29 (s, 6H), 2,93 (m, 4H), 5,19 (s, 2H),
6,02 (s, 2H), 6,91 (d, J=8, 1H), 7,21 (d, J=8, 1H) , 7,32 (d,
J=8, 1H) , 7,4-7,6 (m, 6H) , 7,89 (t, J=8, 1H) ; 13C-NMR (δ, CDC13) : 13,5, 22,5, 23,0, 24,0, 28,9, 69, 8, 106, 8, 108,2,
119,6, 123,1, 126,8, 127,2, 127,8, 12,9, 128,6, 128,7, 132,8,
136,8, 137,6, 138,0, 151,4, 156,8, 160,4; MS(%): 409 (mateřská molekula + 1, 100).
D. 2 - (2,5-dimethylpyrrolyl) -6-[4-hydroxy-5, 6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl]pyridin
Připraví se z produktu podle příkladu 1C způsobem zahrnujícím zahřívání s amonium-formiátem a 10% palladiem na uhlíku jako katalyzátorem v ethanolu při teplotě zpětného toku po 3 hodiny, následné ochlazení, filtraci přes Celíte, odpaření, rozdělení mezi ethyl-acetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, separaci vrstev, vysušení síranem sodným a odpaření, kde uvedeným zpsůsobem se získá 100% výtěžek tuhé hmoty o nízké teplotě tání. 1H-NMR (δ, CDCI3) :
1, 67 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 2,16 (s, 6H) , 2,63 (m, 2H) , 2,73
(m, 2H), 5,89 (s, 2H) , 6,3 (bs, 1H, OH), 6,51 (d, J=8, 1H) ,
7,02 (d, J=8, 1H), 7, 13 (d, J=8, 1H), 7,35 (d, J=8, 1H) , 7,83
(t, J=8, 1H) ; 13c-nmr (δ, CDC13) : 13,3, 22,3, 22,8, 23,3 , 28,6,
106, 6, 112,1, 119,7, 123,3, 124,2, 127,8, 128,7, 131,9, 136,6,
138, 1, 151,2, 154,4, 160,5; 319 (mateřská molekula + 1, 100) .
• ·
E. 2- (2,5-dimethylpyrrolyl) -6-[4- (2- (2-dimethylaminoethoxy)ethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl]pyridin
Do třihrdlé baňky s kulovým dnem objemu 125 ml opatřené vstupem dusíku (N2) a šeptem se vnese 15 ml suchého dimethylformamidu a 50 mg (1,3 mmol) hydridu sodného (promytého hexanem). Reakční směs se ochladí na 0 °C a po kapkách se přidá 200 mg (0,6 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-[4-hydroxy-5, 6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl]pyridinu v 5 ml suchého dimethylformamidu. Reakční směs se pak míchá 30 minut při teplotě místnosti, pak se přidá po kapkách roztok 234 mg (1,3 mmol) diethylaminoethoxy-ethylchloridu (J.Med.Chem., 34, 3159 (1991) v 5 ml suchého dimethylformamidu a reakční směs se zahřívá 20 hodin při 100 °C, pak se přidá další podíl hydridu sodného a chloridu a reakční směs se zahřívá dalších 24 hodin. Pak se reakční směs ochladí, vlije se do vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se ethyl-acetátem. Organická vrstva se promyje vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solným roztokem, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Chromatografií zbytku na silikagelu s použitím směsi methanol/dichlormethan jako elučního prostředku se získá 83 mg (30 %) produktu ve formě oleje. XH-NMR (δ, CDCI3) : 1,03 (t, J=7, 6H), 1,67 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 2,155 (s,6H), 2,59 (q, J=7, 4H), 2,7-2,9 (m, 6H), 3,67 (t, J=7, 2H), 3,84 (t, J=6,
2H), 4,14 (t, J=6, 2H), 5,87 (s, 2H), 6,73 (d, J=8, 1H) , 7,11 (d, J=8, 1H), 7,185 (d, J=8, 1H), 7,35 (d, J=8, 1H), 7,82 (t, J=8, 1H) ; 13C-NMR (δ, CDC13) : 11, 68, 13,33, 22,30, 22,87, 23,68, 28,66, 47,61, 52,34, 67,65, 69,67, 70,10, 106,52, 107,80, 119,48, 122,95, 126,59, 127,68, 128,62, 132,55, 136,58, 137,84, 151,21, 156,85, 160,34; MS (%): 462 (mateřská molekula + 1, 100).
·
F. 6-[4-(2-(2-dimethylaminoethoxy)ethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl]pyridin-2-ylamin
Do baňky s kulovým dnem objemu 100 ml opatřené chladičem a vstupem pro dusík (N2) se vnese 83 mg (0,18 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-[4-(2-(2-dimethylaminoethoxy)ethoxy)-5,6, 7,8-tetrahydronaftalen-l-yl]pyridinu, 250 mg (3,6 mmol) hydroxylamin-hydrochloridu, 10 ml ethanolu a 1 ml vody. Reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku 40 hodin, pak se ochladí a vlije se do kyseliny chlorovodíkové 1 mol/1. Vodná vrstva se promyje ethyl-acetátem a hodnota pH se upraví na 12 pomocí roztoku hydroxidu sodného 6 mol/1, načež se vrstva extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpařením se získá 76 mg (100 %) oleje, který se převede pomocí HC1 v etheru na hydrochloridovou sůl která je ve formě amorfní, tříslově hnědé tuhé hmoty. 1H-NMR (d, CDC13) : 1,02 (t, J=7, 6H) , 1,64 (m, 2H) , 1,73 (m, 2H) , 2,59 (q,
J=7, 4H), 2,69 (m, 6H) , 3,66 (t, J=7, 2H) , 3,81 (t, J=5, 2H),
4,10 (t, J=5, 2H), 4,78 (bs, 2H), 6,37 (d, J=8, 1H), 6,62 (d,
J=8, 1H), 6,67 (d, J=8, 1H) , 7,08 (d, J=8, 1H) , 7,41 (t, J=8,
1H) ; 13C-NMR (δ, CDC13) : 11,47 , 13,66, 19, 90 , 22, 40, 22,87,
23,68, 25,47, 28,23, 31,67, 32,57, 47,49, 52,18, 67,58, 69,68,
69.87, 106,32, 107,73, 114,33, 126,41, 126,90, 133,44, 136,32,
137.87, 156,26, 156,39, 157,82, 158,61; MS (%): 384 (mateřská molekula + 1), 100); HRMS: pro Ο23Η34Ν3Ο2 vypočteno 384,2651; nalezeno 384,2655.
Příklad 2 —[4—(2-hydroxyethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-ylJpyridin-2-ylamin .« ·· · ·· ·· , , , . ··· · ♦· ·
Α. 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-[4-karboethoxymethoxy-5, 6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl]pyridin
Připraví se z 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-[4-hydroxy-5, 6, 7,8-tetrahydronaf talen-l-yl]pyridinu (z příkladu 1) alkylací s bromacetátem s použitím uhličitanu draselného v acetonitrilu. Směs se zahřívá 12 hodin při teplotě zpětného toku, ochladí se, vlije se do vody, a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Chromatografií zbytku na silikagelu s použitím směsi rozpouštědel hexan/ethyl-acetát
jako elučního prostředku se získá produkt ve formě olej e v
83,5% výtěžku. 1H-NMR (δ, CDC13) : 1,31 (t, J=7, 3H) , 1,71 (m,
2H), 1,83 (m, 2H) , 2,19 (s, 6H) , 4,26 iq. J=7, 2H) , 4, 66 (s,
2H) , 5, 90 (s, 2H) , 6,64 (d, J=8, 1H) , 7,12 (d, J=8, 1H) , 7,20
(d, J=8, 1H), 7,35 (d, J=8, 1H) , 7,82 (t, J=8, 1H) ; 13C-NMR (δ
CDC13) : 13,4, 14,2, 22,3, 22,9, 23,7, 28,7, 61,2, 65, 5, 106, 7,
107,8, 119,6, 123,0, 126,9, 127,7, 128,5, 133,4, 137,0, 138,1, 151,3, 156,0, 160,1, 169,0; MS(%): 405 (mateřská molekula + 1), 100) .
B. 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-[4-karboxymethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl]pyridin
Připraví se ze sloučeniny podle příkladu 2A způsobem zahrnujícím hydrolýzu v tetrahydrofuranu, methanolu a vodě s použitím hydroxidu lithného jako baze při teplotě místnosti a době reakce 12 hodin, vlití reakční směsi do zředěné kyseliny chlorovodíkové a extrakci do ethyl-acetátu, vysušení a odpaření, kde uvedeným způsobem se získá 100% výtěžek produktu ve formě tuhé hmoty. T.t. 199-206 °C. 1H-NMR (δ, CDC13) : 1,62 (m, 2H) , 1,72 (Μ, 2H) , 2,08 (s, 6H) , 2,66 (m, 2H) ,
28 • • • ·
2,75 (m, 2H), 4,56 (s, 2H), 5,81 (s, 2H),
7,09 (m, 2H), 7,31 (d, J=8, 1H), 7,80 (t,
CDCI3) : 12,95, 22,1, 22,6, 23,4, 28,4, 65,
119,9, 123,3, 126,7, 127,4, 128, 5, 132,8,
155,9, 160,1, 171,2; MS(%): 377 (mateřská
• « • · · · • · · · • · · · · • · • ·
6, 58 ·
4· •· •» •· ·· ·· * · •· · · •· ♦ • ·· · • ·· • · ·» · · · ·
O, 106,5, 107,7,
136,6, 138,3, 151,1, molekula + 1, 100).
C. 2- (2,5-dimethylpyrrolyl) -6-[4- (2-hydroxyethoxy) -
-5, 6, 7,8-tetrahydronaf talen-l-yl]pyridin
Do baňky s kulovým dnem objemu 100 ml opatřené chladičem a vstupem pro dusík (N2) se vnese 100 mg (0,27 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-[4-karbomethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl]pyridin (z příkladu 1), 20 ml suchého tetrahydrofuranu a 0,6 ml (0,53 mmol) roztoku hydridu lithnoamonného v tetrahydrofuranu 1 mol/1. Reakční směs se zahřívá 16 hodin při teplotě zpětného toku, pak se ochladí a vlije se do kyseliny chlorovodíkové 1 mol/1. Hodnota pH směsi se pak upraví na 10 pomocí vodného roztoku hydroxidu sodného 1 mol/1 a směs se extrahuje ethyl-acetátem. Organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Zbytek, 118 mg (100 %) ve formě oleje se přímo použije v následujícím stupni. 1H-NMR (δ, CDC13) : 1,69 (m, 2H) , 1,78 (m, 2H), 2,16 (s, 6H), 2,7-2,9 (m, 4H), 3,95 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 5,885 (s, 2H), 6,73 (d, J=8, 1H), 7,13 (d, J=8, 1H), 7,20 (d, J=8, 1H), 7,35 (d, J=8, 1H), 7,83 (t, J=8, 1H); MS(%): 363 (mateřská molekula + 1, 100).
D. 6—[4 —(2-hydroxyethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl]pyridin-2-ylamin
Do baňky s kulovým dnem objemu 100 ml opatřené chladičem a vstupem pro dusík (N2) se vnese 118 mg (0,27 mmol) • «
2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-[4-(2-hydroxyethoxy)-5,6,7,829
-tetrahydronaf talen-l-yl]pyridinu, 453 mg (6,5 mmol) hydroxylamin-hydrochloridu, 10 ml ethanolu a 1 ml vody. Reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku 40 hodin, pak se ochladí a vlije se do kyseliny chlorovodíkové 1 mol/1. Vodná vrstva se promyje ethyl-acetátem a hodnota pH se upraví na 12 pomocí roztoku hydroxidu sodného 6 mol/1, načež se vrstva extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří se. Zbytek se zpracuje chromatografií na silikagelu s použitím směsi rozpouštědel methanol/dichlormethan jako elučního prostředku a získá se tak
100 mg (100 %) oleje, který se převede pomocí HC1 v etheru na °C;
hydrochloridovou sůl ve formě tuhé hmoty.
T. t.
170-172 1H-NMR (δ, CDCls) : 1,65 (m,
2,67 (m,
3,90 (m, 2H) ,
6, 62 (m,
J=8, 1H); 13C-NMR (δ, CDC13) : 22,27,
22,39,
22,74,
23,53, 28,11,
61,15, 68,96, 106,465, 107,655,
114,20,
126,21, 126,845, 133,395, 136,32, 137,98, 156,10,
156,53,
100); HRMS, vypočteno pro C17H21N2O2: 285,1603, nalezeno:
285,1622.
Příklad 3
6-[4-(2-(2-dimethylaminoethoxy)ethoxy)naftalen-l-yl)pyridin-2ylamin
A. 4-brom-l-fluornaftalen
Do baňky s kulovým dnem objemu 50 ml opatřené chladičem a vstupem pro N2 se vnese 3,75 ml (5,0 g, 34,25 mmol) 1fluornaftalenu a 10 ml tetrachlormethanu a potom se přidá po kapkách během 3 minut 1,7 ml (5,5 g, 34,375 mmol) bromu. Pak se reakční směs zahřívá 2 hodiny při 50-60 °C, tak jak po
HBr, a pak se směs » · 4· • · ·· •· »·· • ♦· • 9·· •« · · •· · •· · < ·· • 4··* · ochladí methanolu a nechá se ořeš uvedenou dobu dochází k uvolňování a zahustí se. Zbytek se rozpustí v noc při 0 °C. Po filtraci se studeným methanolem se získá 4,62 g (60 %) produktu o teplotě tání blízké teplotě místnosti ve formě žlutého oleje. 1H-NMR (δ, CDC13) : 7,02 (t, J=8, 1H), 7,6-
7,7 (m, 3H), 8,10 (d, J=8,5, 1H), 8,20 (d, J=8,5, 1H); GCMS (%): 224/226 (mateřská molekula, Br79/Br81 100).
B. 4-fluornaftalen-l-boritá kyselina
Do tříhrdlé baňky objemu 250 ml opatřené šeptem a vstupem pro N2 (dusík) se vnese 4,62 g (20,53 mmol) 4-brom-lfluornaftalenu a 100 ml suchého tetrahydrofuranu. Roztok se ochladí na -70 °C a pak se po kapkách během 5 minut přidá roztok butyllithia 1,6 mol/1 v hexanu. Reakční směs se pak míchá 10 minut při -70 °C, potom se přidá 4,2 ml (3,59 g, 24,64 mmol) triethylborátu a reakční směs se míchá 20 minut při -70 °C a pak se ohřeje na teplotu místnosti. Pak se reakční směs míchá přes noc při teplotě místnosti, reakční směs se zalije nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a okyselí se kyselinou chlorovodíkovou 1 mol/1 a extrahuje se ethyl-acetátem (dvakrát). Spojené organické podíly se promyjí solným roztokem, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Triturací zbytku s hexanem se získá 1,97 g (51 %) špinavě bílého prášku který obsahuje směs monoaryl- a diarylborité kyseliny. 1H-NMr (δ, CDC13) : 7,2-7,4 (m, 1H), 7,5-7,7 (m, 3H) ,
8,0-8,5 (m, 1H), 8,5 a 9,2 (m, 1H); APCI(-)(%): 189 (mateřská molekula - 1, 60).
C. 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)-6-(4-fluornaftalen-l-yl)pyridin
Do baňky s kulovým dnem objemu 50 ml opatřené chladičem a vstupem pro N2 se vnese 404 mg (2,13 mmol) 4-fluornaftalen-1borité kyseliny, 534 mg (2,13 mmol) 2-(2,5-dimethylpyrrolyl)6-brompyridinu, 902 mg (8,51 mmol) uhličitanu sodného, 150 mg tetrakistrifenylfosfinu, 10 ml ethanolu a 2 ml vody. Reakční směs se zahřívá přes noc při teplotě zpětného toku, vlije se do vody a extrahuje se ethyl-acetátem. Po spojení s dalším podílem připraveným ve větším měřítku se spojené organické podíly promyjí solným roztokem, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Chromatografií zbytku na silikagelu s použitím směsi rozpouštědel hexan/ethyl-acetát jako elučního prostředku se získá 4,72 g produktu (85 %) ve formě oleje. 1H-NMR (δ,
CDC13) : 2,25 (s, 6H) , 5,92 (s,
2H), 7,1-7,2 (m,
2H), 7,4-7,6
CDC13) :
13,41,
106,97, 108,82,
109,02, 120,18,
120,78,
123,42,
123,96,
127,32,
127,68,
127,76,
128,56,
132,35,
133,90, 138,22,
151,87,
157,82,
158,30,
160,34;
317 (mateřská molekula + 1, 100); HRMS:
pro C2iHi8N2F vypočteno (mateřská molekula + 1)
317,1454; nalezeno: 317,1462.
D. 2-(2,5-dimethylpyrollyl)-6-(2-(2-dimethylaminoethoxy)ethoxy)-naftalen-l-yl)pyridin
Do baňky s kulovým dnem objemu 20 ml opatřené chladičem a vstupem pro N2 se vnese 126 mg 126 mg (0,949 mmol) 2-(2dimethylaminoethoxy)ethanolu a 2 ml suchého dimethylformamidu a potom 47 mg (1,187 mmol) hydridu sodného (60% v oleji). Reakční směs se zahřívá při 70 °C k zajištění úplné rekace na alkoxid a pak se přidá 150 mg (0,475 mmol) 2-(2,5dimethylpyrrolyl)-6-(4-fluornaftalen-l-yl)pyridinu ve 2 ml suchého dimethylformamidu a reakční směs se zahřívá 30 minut při 80 °C. Pak se reakční směs ochladí a extrahuje se • · · · • · · • ·· · « ·· • ·· • ·· · •· • ·· o ethylacetátem. Po spojení s dalším podílem připraveným ve větším měřítku se spojené organické podíly promyjí solným roztokem, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Chromatografii zbytku na silikagelu s použitím směsi rozpouštědel methanol/dichlormethan jako elučního prostředku se získá 141
mg produktu (69 %) ve formě oleje . NMR (δ, CDC13) : 2,2 4 (s,
6H) , 2,32 (s , 6H) , 2,6 1 (t, J=6, 2H) , 3,76 (t, J=6, 2H) , 3,98
(t, J=5, 2H) , 4,35 (t, J=5, 2H), 5, 90 (s, 2H), 6,89 (d, J=8,
1H) , 7,21 (d , J=8, 1H) , 7,49 (m, 2H) , 7,56 (m, 2H) , 7,91 (t,
J=8 , 1H), 8, 11 (m, 1H) , 8,36 (m, 1H) ; 13C-NMR (δ, CD Cl3) : 13,4
5,
151,68, 155,12, 159,02; MS (%): 430 (mateřská molekula + 1,
100); HRMS: vypočteno pro
C27H32N3O2 (mateřská molekula + 1): 430,2495; nalezeno:
430,2498.
E. 6-[4-(2-(2-dimethylaminoethoxy)ethoxy)naf talen-l-yl]pyridin-2-ylamin
Připraví se způsobem popsaným v příkladu 1F v 91% výtěžku. T.t. 60-75 °C (za rozkladu) ve formě hydrochloridové
sole. ^-NMR (δ, CDC13) : 2,26 (s, 6H) , 2,54 (t, J=6, 2H), 3,71
(t, J=6, 2H) , 3,95 (t, J=5, 2H), 4,31 (t, J=5, 2H), 4,59 (bs,
2H), 6,41 (d, J=8, 1H), 6,83 (m, 2H) , 7,435 (m, 4H), 8,09 (m,
1H), 8,31 (m, 1H); 13C-NMR (δ, CDC13) : 45,88, 58 , 93, 67,96,
69,56, 69,68, 104,43, 106,54, 115,20, 122,23, 125,06, 125,68, 125,88, 126,64, 127,17, 131,60, 132,17, 137,98, 154,71, 157,77, 158,11; MS (%) 352 (mateřská molekula + 1, 100);
Analýza: vypočteno pro C21H25N3O2.2HC1.9/4H2O.1/2 (C4H8O) : C
55,15, H 7,14, N 8,39; nalezeno C 55,31, H 7,28, N 8,64.
Příklad 4 • · • ·· · · ··· • · · · · · · • ······ · · _ ······ 33
1—[4 — ( 6-aminopyridin-2-yl) naf talen-l-yloxymethyl]cyklohexanol
Připraví se způsobem podle příkladu 3 s použitím 1-hydroxycyklohexanmethanolu v 74 % výtěžku ve formě tříslově hnědého prášku a ve formě hydrochloridové soli. 1H-NMR (δ, CDC13) : 0,9-1,9 (m, 10H) , 4,02 (s, 2H) , 4,89 (bs, 2H) , 6,54 (d, J=8, 1H), 6,87 (m, 2H), 7,5-7,6 (m, 4H), 8,10 (m, 1H), 8,31 (m, 1H) ; 13C-NMR (δ, CDC13) : 18, 98, 21,76, 25,86, 26, 34, 29, 68, 34,56, 60,40, 71,11, 104,52, 107,08, 112,48, 115,21, 121,94, 125,30, 125,61, 125,77, 126,84, 127,48, 130,63, 132,08,
138,55, 154,83, 156,58, 157,79); MS (%) 349 (mateřská molekula + 1, 100); HRMS: vypočteno pro C22H23N2O2: 349, 1760; nalezeno: 349,1786.

Claims (22)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce (I)
    NH2 nebo její farmaceuticky přijatelné sole, kde
    A a B společně tvoři kruh kondenzovaný na fenylový kruh, kde uvedený kruh je nasycený nebo nenasycený a obsahuje 5 až 7 kruhových atomů, kde uvedené atomy tvořící kruh mohou případně zahrnovat 1 až 2 heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující N, 0 a S s tou výhradou, že žádné dva sousedící atomy tvořící kruh nejsou heteroatomy;
    X znamená kyslík nebo jednoduchou vazbu;
    Y znamená (Ci-Cg)alkylovou skupinu;
    R1 znamená vodík, (Ci-Cg) alkylovou skupinu nebo (Ci~
    C8) alkylovou skupinu substituovanou -NR2R3, kde
    R2 a R3 každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, alkyl, aryl, aralkyl nebo tetrahydronaftalen, kde uvedená arylová skupina nebo uvedená arylová část uvedené aralkylové skupiny znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu, uvedená alkylová skupina nebo uvedená « · alkylová část uvedené aralkylové skupiny obsahuje jeden až šest atomů uhlíku a má přímý nebo rozvětvený řetězec, a uvedená arylová skupina, tetrahydronaftalenová skupina nebo uvedená arylová část aralkylové skupiny jsou případně substituované jednou až třemi skupinami ze skupiny zahrnující halogen, nitro, kyan, amino, (C1-C4) alkoxy a (C1-C4) alkylamino, nebo R2 a R3 společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvoří heterocyklický kruh, nebo cyklický nebo bicyklický kruh, který je nasycený nebo nenasycený.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde heterocyklický kruh vzniklý z R2, R3 znamená piperidinový, azetidinový, piperazinový nebo pyrrolidinový kruh; kde uvedený piperidinový, azetidinový, piperazinový nebo pyrrolidinový kruh je případně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty které nezávisle znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující (Ci-C6) alkyl, amino, (Ci-Cď) alkylamino, [di (Ci-C6) alkyljamino, 5- a 6členné heterocyklické kruhy obsahující 1 až 4 atomy dusíku v kruhu substituované fenylovou skupinou, benzoyl, benzoylmethyl, benzylkarbonyl, fenylaminokarbonyl, fenylethyl a fenoxykarbonyl; a fenylová část každého z předcházejících fenylovou skupinu obsahujících substituentů je případně substituovaná jednou nebo více skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, (C1-C3) alkyl, (Ci-C3) alkoxy, nitro, amino, kyan, CF3 a OCF3.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kde R2 a R3 společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené znamená 6-amino-3-azabicyklo[3.1.0]hex-2-ylovou skupinu obecného vzorce:
    N • · kde R4 a R5 každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, (Ci-Cg)alkyl, fenyl, naftyl, (Ci-C6) alkyl-C (=0)-, HC(=O)-, (Ci-C6) alkoxy- (C=0)-, fenyl-C (=0)-, naf tyl-C (=0) , a R6R7NC(=O)-, a kde R6 a R7 každý nezávisle znamená vodík nebo (Ci-C6)alkylovou skupinu.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, kde A a b společně tvoří kruh kondenzovaný na fenylový kruh.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4, kde kondenzovaný kruh a fenylový kruh tvoří naftalenovou skupinu.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1, kde X znamená kyslík.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1, kde Y znamená -CH2CH2-.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 znamená (Ci-Cg) alkylovou skupinu substituovanou -NR2R3.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 8, kde R1 znamená 2-substituovanou ethylovou skupinu substituovanou -NR2R3.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 7, kde R2 a R3 společně s stomem dusíku ke kterému jsou připojené tvoří heterocyklický kruh ze skupiny zahrnující 3-azabicyklo[3.1. OJhexylový, piperidinový a piperazinový kruh.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 10, kde uvedený kruh je 3azabicyklo[3.1. OJhexylový kruh.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 7, kde každý z R2 a R3 nezávisle znamená methylovou, ethylovou nebo propylovou skupinu.
    • · • ·
  13. 13. Sloučenina podle nároku 1, kde A a B společně tvoři kruh kondenzovaný na fenylový kruh, kondenzovaný kruh a fenylový kruh společně tvoří naftalenovou skupinu, X znamená kyslík, Y znamená -CH2CH2-, R1 znamená R2R3NCH2CH- a R2 a R3 společně tvoří kruh zvolený ze skupiny zahrnující azabicyklohexanový, piperidinový a piperazinový kruh, nebo R2 a R3 každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující methyl, ethyl a propyl.
  14. 14. Sloučenina podle nároku 1 zvolená ze skupiny zahrnující
    1—[4 —(6-aminopyridin-2-yl)naftalen-l-yloxymethyl]cyklohexanoi ;
    6—[4 —(2-(2-dimethylaminoethoxy)ethoxy)naftalen-l-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(2-hydroxyethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-yl]pyridin-2-ylamin; a
    6-[4-(2-(2-diethylaminoethoxy)ethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl]pyridin-2-ylamin.
  15. 15. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce (I-a):
    a
    RO kde přerušovaná linie znamená případnou dvojnou vazbu;
    Y znamená (Ci~C8)alkylovou skupinu; a
    R1 znamená vodík, (Ci-Cg) alkylovou skupinu nebo (C2C8) alkylovou skupinu substituovanou -NR2R3, • · kde R2 a R3 každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, alkyl, aryl, aralkyl nebo tetrahydronaftalen, kde uvedená arylová skupina nebo uvedená arylová část uvedené aralkylové skupiny znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu, uvedená alkylová skupina nebo uvedená alkylová část uvedené aralkylové skupiny obsahuje jeden až šest atomů uhlíku a má přímý nebo rozvětvený řetězec, a uvedená arylová skupina, tetrahydronaftalenová skupina nebo uvedená arylová část uvedené aralkylové skupiny jsou případně substituované jednou až třemi skupinami ze skupiny zahrnující halogen, nitro, kyan, amino, (C1-C4) alkoxy a (C1-C4) alkylamino, nebo R2 a R3 společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvoří heterocyklický kruh nebo cyklický nebo bicyklický kruh, který je nasycený nebo nenasycený.
  16. 16. Sloučenina obecného vzorce (1) zvolená ze skupiny zahrnuj ící
    6—[4 —(2-(2-diethylaminoethoxy)ethoxy)naftalen-l-yl]pyridin-2-ylamin;
    6—[4 —(2-(2-dipropylaminoethoxy)ethoxy)naftalen-l-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(2-(2-(N-methyl,N-benzyl)aminoethoxy)ethoxy)naf talen-l-yl]pyridin-2-ylamin;
    6—[4 —(2-(2-(piperidin-l-yl)ethoxy)ethoxy)naftalen-l-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(2-(2-(N-methylpiperazin-4-yl)ethoxy)ethoxy)naftalen1-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4- (2- (2- ( 6-amino-3-azabicyklo[3.1.0]hex-2-yl) ethoxy) ethoxy) naftalen-l-yl]pyridin-2-ylamin.
  17. 17. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a účinné množství sloučeniny k léčbě choroby, poruchy nebo stavu ze skupiny zahrnující: akutní poškození míchy; stavy úzkosti ze skupiny zahrnující panický atak, agorafobii, panickou poruchu s agorafobii nebo bez ní, agorafobii bez anamnézy panické poruchy, specifickou fóbii, sociální fóbii, obsesivní kompulzivní chorobu, posttraumatický stres a akutní stres; zhoubná nádorová onemocnění ze skupiny zahrnující nádory mozku, prsu, tlustého střeva, plic, jater, vaječníků, prostaty, kůže a žaludku; nádory ze skupiny zahrnující astrocytomy, karcinomy, glioblastomy, leukemie, lymfomy, melanomy a sarkomy; kognitivní choroby zahrnující poruchy paměti, deliria, demence a jinak nespecifikované kognitivní choroby; emesis; epilepsii; gastrointestinální stavy ze skupiny zahrnující Crohnovu chorobu, zánětlivé střevní onemocnění a ulcerózní kolitidu; glaukom; bolesti hlavy ze skupiny zahrnující migrénu, histaminovou cefalgii a vaskulárně podmíněné bolesti hlavy; Huntingtonovu chorobu; zánětlivá onemocnění ze skupiny zahrnující syndrom dechové tísně dospělých (ARDS), artritická onemocnění, astma, dermatologické léze, dnu, zánětlivé střevní onemocnění, nekrotizující vaskulitidy, neurogenní zánět, psoriázu, reperfúzní poškození, mrtvici, zánětlivou odezvu systémových onemocnění; makulární degeneraci; obezitu; neurodegenerativní choroby ze skupiny zahrnující Alzheimerovu chorobu, ALS, roztroušenou sklerózu a Parkinsonovu chorobu; patologické stavy ze skupiny zahrnující kardiomyopatii, diabetickou neuropatii a diabetickou nefropatii; psychózy ze stavů zahrnujících schizofrenii, schizofreniformni chorobu, schizoafektivní choroby, bludy, prostou psychotickou poruchu, sdruženou psychotickou poruchu, psychózy vyvolané všeobecným zdravotním stavem a jinak nespecifikované psychózy, poruchy spánku ze skupiny zahrnující ·· ·· * ·· ·· ··· · · · · ···· ······ · · · · · • · ·· ··· · · · ··· primární poruchy spánku, poruchy spánku mající souvislost s další mentální poruchou, poruchy spánku vyvolané všeobecným zdravotním stavem a jinak nespecifikované poruchy spánku; mrtvici; choroby spojené s nadužíváním drog ze skupiny zahrnující choroby spojené s nadužíváním alkoholu, choroby spojené s amfetaminem, choroby spojené s kofeinem, choroby spojené s konopím, choroby spojené s kokainem, choroby spojené s halucinogeny, choroby spojené s požíváním drog prostřednictvím čichání, choroby spojené s nikotinem, choroby spojené s opioidy, choroby spojené s fencyklidinem, choroby spojené se sedativy, choroby spojené s hypnotiky, choroby spojené s anxiolytiky, choroby spojené s požíváním více prostředků; toxémie ze skupiny zahrnující ARDS, šok následkem hypovolémie, neuronální toxicitu, septický šok a traumatický šok; nebo traumatické stavy ze skupiny zahrnující traumata hrudi a hlavy.
  18. 18. Způsob léčení savce postiženého chorobou, poruchou nebo stavem ze skupiny zahrnující: akutní poškození míchy; stavy úzkosti ze skupiny zahrnující panický atak, agorafobii, panickou poruchu s agorafobii nebo bez ni, agorafobii bez anamnézy panické poruchy, specifickou fóbii, sociální fóbii, obsesivní kompulzivní chorobu, posttraumatický stres a akutní stres; zhoubná nádorová onemocnění ze skupiny zahrnující nádory mozku, prsu, tlustého střeva, plic, jater, vaječníků, prostaty, kůže a žaludku; nádory ze skupiny zahrnující astrocytomy, karcinomy, glioblastomy, leukemie, lymfomy, melanomy a sarkomy; kognitivní choroby zahrnující poruchy paměti, deliria, demence a jinak nespecifikované kognitivní choroby; emesis; epilepsii; gastrointestinální stavy ze skupiny zahrnující Crohnovu chorobu, zánětlivé střevní onemocnění a ulcerózní kolitidu; glaukom; bolesti hlavy ze skupiny zahrnující migrénu, histaminovou cefalgii a vaskulárně • · ·· · · · * ··· · · · · · · podmíněné bolesti hlavy; Huntingtonovu chorobu; zánětlivé onemocnění ze skupiny zahrnující syndrom dechové tísně dospělých (ARDS), artritická onemocnění, astma, dermatologické léze, dnu, zánětlivé střevní onemocnění, nekrotizujicl vaskulitidy, neurogenní zánět, psoriázu, reperfúzní poškození, mrtvici, zánětlivou odezvu systémových onemocnění; makulární degeneraci; obezitu; neurodegenerativní choroby ze skupiny zahrnující Alzheimerovu chorobu, ALS, roztroušenou sklerózu a Parkinsonovu chorobu; patologické stavy ze skupiny zahrnující kardiomyopatii, diabetickou neuropatii a diabetickou nefropatii; psychózy ze stavů zahrnujících schizofrenii, schizofreniformní chorobu, schizoafektivní choroby, bludy, prostou psychotickou poruchu, sdruženou psychotickou poruchu, psychózy vyvolané všeobecným zdravotním stavem a jinak nespecifikované psychózy; poruchy spánku ze skupiny zahrnující primární poruchy spánku, poruchy spánku mající souvislost s další mentální poruchou, poruchy spánku vyvolané všeobecným zdravotním stavem a jinak nespecifikované poruchy spánku; mrtvici; choroby spojené s nadužíváním drog ze skupiny zahrnující choroby spojené s nadužíváním alkoholu, choroby spojené s amfetaminem, choroby spojené s kofeinem, choroby spojené s konopím, choroby spojené s kokainem, choroby spojené s halucinogeny, choroby spojené s požíváním drog prostřednictvím čichání, choroby spojené s nikotinem, choroby spojené s opioidy, choroby spojené s fencyklidinem, choroby spojené se sedativy, choroby spojené s hypnotiky, choroby spojené s anxiolytiky, choroby spojené s požíváním více prostředků; toxémie ze skupiny zahrnující ARDS, šok následkem hypovolémie, neuronální toxicitu, septický šok a traumatický šok; nebo traumatické stavy ze skupiny zahrnující traumata hrudi a hlavy, vyznačující se tím, že danému savci se podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1 pro léčbu uvedené choroby, poruchy nebo stavu.
    •••••· · · ··
  19. 19. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a množství sloučeniny podle nároku 1 účinné k inhibici aktivity synthasy oxidu dusnatého (NOS) u savce.
  20. 20. Způsob inhibice aktivity NOS u savce vyznačuj ící se t i m, že danému savci se podává množství sloučeniny podle nároku 1 účinné k inhibici aktivity NOS.
  21. 21. Farmaceutická kompozice pro léčení choroby, poruchy nebo stavu savce vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a množství sloučeniny podle nároku 1 účinné k inhibici aktivity NOS u savce, kde uvedená choroba, porucha nebo stav je ze skupiny zahrnující: akutní poškození míchy; stavy úzkosti ze skupiny zahrnující panický atak, agorafobii, panickou poruchu s agorafobii nebo bez ní, agorafobii bez anamnézy panické poruchy, specifickou fóbii, sociální fóbii, obsesivní kompulzivní chorobu, posttraumatický stres a akutní stres; zhoubná nádorová onemocnění ze skupiny zahrnující nádory mozku, prsu, tlustého střeva, plic, jater, vaječníků, prostaty, kůže a žaludku; nádory ze skupiny zahrnující astrocytomy, karcinomy, glioblastomy, leukemie, lymfomy, melanomy a sarkomy; kognitivní choroby zahrnující poruchy paměti, deliria, demence a jinak nespecifikované kognitivní choroby; emesis; epilepsii; gastrointestinální stavy ze skupiny zahrnující Crohnovu chorobu, zánětlivé střevní onemocnění a ulcerózní kolitidu; glaukom; bolesti hlavy ze skupiny zahrnující migrénu, histaminovou cefalgii a vaskulárně podmíněné bolesti hlavy; Huntingtonovu chorobu; zánětlivá onemocnění ze skupiny zahrnující syndrom dechové tísně dospělých (ARDS), artritická onemocnění, astma, dermatologické léze, dnu, zánětlivé střevní ·· ·· ··· ·· ···· onemocněni, nekrotizující vaskulitidy, neurogenni zánět, psoriázu, reperfúzní poškození, mrtvici, zánětlivou odezvu systémových onemocnění; makulární degeneraci; obezitu; neurodegenerativni choroby ze skupiny zahrnující Alzheimerovu chorobu, ALS, roztroušenou sklerózu a Parkinsonovu chorobu; patologické stavy ze skupiny zahrnující kardiomyopatii, diabetickou neuropatii a diabetickou nefropatii; psychózy ze stavů zahrnujících schizofrenii, schizofreniformní chorobu, schizoafektivní choroby, bludy, prostou psychotickou poruchu, sdruženou psychotickou poruchu, psychózy vyvolané všeobecným zdravotním stavem a jinak nespecifikované psychózy; poruchy spánku ze skupiny zahrnující primární poruchy spánku, poruchy spánku mající souvislost s další mentální poruchou, poruchy spánku vyvolané všeobecným zdravotním stavem a jinak nespecifikované poruchy spánku; mrtvici; choroby spojené s nadužíváním drog ze skupiny zahrnující choroby spojené s nadužíváním alkoholu, choroby spojené s amfetaminem, choroby spojené s kofeinem, choroby spojené s konopím, choroby spojené s kokainem, choroby spojené s halucinogeny, choroby spojené s požíváním drog prostřednictvím čichání, choroby spojené s nikotinem, choroby spojené s opioidy, choroby spojené s fencyklidinem, choroby spojené se sedativy, choroby spojené s hypnotiky, choroby spojené s anxiolytiky, choroby spojené s požíváním více prostředků; toxémie ze skupiny zahrnující ARDS, šok následkem hypovolémie, neuronálni toxicitu, septický šok a traumatický šok; nebo traumatické stavy ze skupiny zahrnující traumata hrudi a hlavy.
  22. 22. Způsob léčení savce postiženého chorobou, poruchou nebo stavem ze skupiny zahrnující: akutní poškození míchy; stavy úzkosti ze skupiny zahrnující panický atak, agorafobii, panickou poruchu s agorafobii nebo bez ní, agorafobii bez anamnézy panické poruchy, specifickou fóbii, sociální fóbii, ·· · * ·· 9 · ♦· * • ·· · · 9 · 9 · · ··
    9 9 9 9 9 9 9 · ·· « 9 9 9 9·· 9 · 9 · ·· ·· · · 9 · ·· ·
    99 ·· 99 9·9 99···· obsesivní kompulzivní chorobu, posttraumatický stres a akutní stres; zhoubná nádorová onemocnění ze skupiny zahrnující nádory mozku, prsu, tlustého střeva, plic, jater, vaječníků, prostaty, kůže a žaludku; nádory ze skupiny zahrnující astrocytomy, karcinomy, glioblastomy, leukemie, lymfomy, melanomy a sarkomy; kognitivní choroby zahrnující poruchy paměti, deliria, demence a jinak nespecifikované kognitivní choroby; emesis; epilepsii; gastrointestinální stavy ze skupiny zahrnující Crohnovu chorobu, zánětlivé střevní onemocnění a ulcerózní kolitidu; glaukom; bolesti hlavy ze skupiny zahrnující migrénu, histaminovou cefalgii a vaskulárně podmíněné bolesti hlavy; Huntingtonovu chorobu; zánětlivá onemocnění ze skupiny zahrnující syndrom dechové tísně dospělých (ARDS), artritická onemocnění, astma, dermatologické léze, dnu, zánětlivé střevní onemocnění, nekrotizující vaskulitidy, neurogenní zánět, psoriázu, reperfúzní poškození, mrtvici, zánětlivou odezvu systémových onemocnění; makulární degeneraci; obezitu; neurodegenerativní choroby ze skupiny zahrnující Alzheimerovu chorobu, ALS, roztroušenou sklerózu a Parkinsonovu chorobu; patologické stavy ze skupiny zahrnující kardiomyopatii, diabetickou neuropatii a diabetickou nefropatii; psychózy ze stavů zahrnujících schizofrenii, schizofreniformní chorobu, schizoafektivní choroby, bludy, prostou psychotickou poruchu, sdruženou psychotickou poruchu, psychózy vyvolané všeobecným zdravotním stavem a jinak nespecifikované psychózy; poruchy spánku ze skupiny zahrnující primární poruchy spánku, poruchy spánku mající souvislost s další mentální poruchou, poruchy spánku vyvolané všeobecným zdravotním stavem a jinak nespecifikované poruchy spánku; mrtvici; choroby spojené s nadužíváním drog ze skupiny zahrnující choroby spojené s nadužíváním alkoholu, choroby spojené s amfetaminem, choroby spojené s kofeinem, choroby spojené s konopím, choroby spojené s kokainem, choroby « · •· •» •9 •· • · · « * · ♦ · · • · ···· ···· «···· ·« · ··«·· · · · · · · • · · · · · · • · ·» ♦9· · ♦ ··· · spojené s halucinogeny, choroby spojené s požíváním drog prostřednictvím čichání, choroby spojené s nikotinem, choroby spojené s opioidy, choroby spojené s fencyklidinem, choroby spojené se sedativy, choroby spojené s hypnotiky, choroby spojené s anxiolytiky, choroby spojené s požíváním více prostředků; toxémie ze skupiny zahrnující ARDS, šok následkem hypovolémie, neuronální toxicitu, septický šok a traumatický šok; nebo traumatické stavy ze skupiny zahrnující traumata hrudi a hlavy, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání množství sloučeniny podle nároku 1 danému savci, které je účinné k inhibici aktivity NOS u daného savce.
CZ20013036A 1999-02-25 2000-02-02 2-aminopyridiny obsahující jako substituenty kondenzované kruhové skupiny CZ20013036A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12159799P 1999-02-25 1999-02-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20013036A3 true CZ20013036A3 (cs) 2002-03-13

Family

ID=22397690

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013036A CZ20013036A3 (cs) 1999-02-25 2000-02-02 2-aminopyridiny obsahující jako substituenty kondenzované kruhové skupiny

Country Status (44)

Country Link
US (2) US6211208B1 (cs)
EP (1) EP1155000B1 (cs)
JP (1) JP3825636B2 (cs)
KR (1) KR20010114213A (cs)
CN (1) CN1341099A (cs)
AP (1) AP2001002251A0 (cs)
AR (1) AR018979A1 (cs)
AT (1) ATE245143T1 (cs)
AU (1) AU767593B2 (cs)
BG (1) BG105855A (cs)
BR (1) BR0008569A (cs)
CA (1) CA2364719C (cs)
CO (1) CO5160241A1 (cs)
CR (1) CR6438A (cs)
CZ (1) CZ20013036A3 (cs)
DE (1) DE60003893T2 (cs)
DK (1) DK1155000T3 (cs)
DZ (1) DZ3017A1 (cs)
EA (1) EA003941B1 (cs)
EE (1) EE200100454A (cs)
ES (1) ES2200813T3 (cs)
GT (1) GT200000021A (cs)
HN (1) HN2000000016A (cs)
HR (1) HRP20010597A2 (cs)
HU (1) HUP0200163A3 (cs)
ID (1) ID29892A (cs)
IL (1) IL144308A0 (cs)
IS (1) IS6005A (cs)
MA (1) MA26721A1 (cs)
MX (1) MXPA01008671A (cs)
NO (1) NO20014095L (cs)
NZ (1) NZ512912A (cs)
OA (1) OA11841A (cs)
PA (1) PA8490901A1 (cs)
PE (1) PE20001482A1 (cs)
PL (1) PL350219A1 (cs)
PT (1) PT1155000E (cs)
SK (1) SK12022001A3 (cs)
SV (1) SV2002000026A (cs)
TN (1) TNSN00034A1 (cs)
TR (1) TR200102481T2 (cs)
WO (1) WO2000050400A1 (cs)
YU (1) YU58301A (cs)
ZA (1) ZA200106974B (cs)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010049379A1 (en) * 1997-08-27 2001-12-06 Lowe John Adams 2-aminopyridines containing fused ring substituents
YU58301A (sh) * 1999-02-25 2004-05-12 Pfizer Products Inc. 2-aminopiridini koji sadrže supstituente sa kondenzovanim prstenom
CN1426397A (zh) 2000-03-31 2003-06-25 欧洲凯尔特股份有限公司 氨基吡啶类化合物及其作为抗惊厥剂和钠通道阻滞剂的应用
US20040092741A1 (en) * 2002-11-08 2004-05-13 Pfizer Inc Substituted pyridines via boronic acid coupling
US8729107B2 (en) * 2002-12-06 2014-05-20 Purdue Research Foundation Pyridines for treating injured mammalian nerve tissue
DE60329415D1 (de) * 2002-12-06 2009-11-05 Purdue Research Foundation Pyridine zur behandlung von verletztemsäugetiernervengewebe
US20050192321A1 (en) * 2003-09-15 2005-09-01 Meythaler Jay M. Treatment of neuropathy with rapid release aminopyridine
WO2014138460A1 (en) * 2013-03-07 2014-09-12 Northwestern University 2-aminopyridine-based selective neuronal nitric oxide synthase inhibitors
US10759791B2 (en) 2014-11-04 2020-09-01 Northwestern University Mammalian and bacterial nitric oxide synthase inhibitors
WO2016073623A2 (en) 2014-11-04 2016-05-12 Northwestern University Mammalian and bacterial nitric oxide synthase inhibitors
US9585867B2 (en) 2015-08-06 2017-03-07 Charles Everett Ankner Cannabinod formulation for the sedation of a human or animal
US12213973B2 (en) 2021-10-18 2025-02-04 Northwestern University Bacterial nitric oxide synthase inhibitors

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996018616A1 (en) * 1994-12-12 1996-06-20 Merck & Co., Inc. Substituted 2-aminopyridines as inhibitors of nitric oxide synthase
JPH101435A (ja) * 1995-09-14 1998-01-06 Nippon Kayaku Co Ltd ２−アミノピリジン類を有効成分とする一酸化窒素合成酵素阻害剤
KR100313641B1 (ko) * 1996-03-29 2002-02-19 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 6-페닐피리딜-2-아민유도체
HN1997000027A (es) 1996-12-06 1997-06-05 Pfizer Prod Inc Derivados de 6-fenil piridil - 2 amina
CN1523015A (zh) * 1997-02-10 2004-08-25 �Ʒ� 2-氨基-6-(2-取代的-4-苯氧基)取代的吡啶类化合物
HN1998000118A (es) * 1997-08-27 1999-02-09 Pfizer Prod Inc 2 - aminopiridinas que contienen sustituyentes de anillos condensados.
HN1998000125A (es) * 1997-08-28 1999-02-09 Pfizer Prod Inc 2-aminopiridinas con sustituyentes alcoxi ramificados
AU765851B2 (en) * 1998-06-03 2003-10-02 Pfizer Products Inc. 2-aminopyridines containing fused ring substituents as nitric oxide synthase inhibitors
YU58301A (sh) * 1999-02-25 2004-05-12 Pfizer Products Inc. 2-aminopiridini koji sadrže supstituente sa kondenzovanim prstenom

Also Published As

Publication number Publication date
ATE245143T1 (de) 2003-08-15
ID29892A (id) 2001-10-18
AU2124300A (en) 2000-09-14
CN1341099A (zh) 2002-03-20
TNSN00034A1 (fr) 2005-11-10
AR018979A1 (es) 2001-12-12
PA8490901A1 (es) 2001-04-30
CA2364719C (en) 2006-07-04
CR6438A (es) 2004-02-23
SV2002000026A (es) 2002-02-05
NZ512912A (en) 2003-07-25
MXPA01008671A (es) 2002-03-14
DZ3017A1 (fr) 2004-03-20
YU58301A (sh) 2004-05-12
PT1155000E (pt) 2003-10-31
BR0008569A (pt) 2002-01-22
EA200100816A1 (ru) 2001-12-24
AU767593B2 (en) 2003-11-20
HRP20010597A2 (en) 2002-08-31
DK1155000T3 (da) 2003-10-13
PE20001482A1 (es) 2001-01-03
EP1155000B1 (en) 2003-07-16
IS6005A (is) 2001-07-13
EE200100454A (et) 2002-12-16
CA2364719A1 (en) 2000-08-31
ES2200813T3 (es) 2004-03-16
US6372768B2 (en) 2002-04-16
HUP0200163A2 (en) 2002-06-29
ZA200106974B (en) 2002-10-14
PL350219A1 (en) 2002-11-18
HUP0200163A3 (en) 2002-11-28
WO2000050400A1 (en) 2000-08-31
DE60003893D1 (de) 2003-08-21
AP2001002251A0 (en) 2001-09-30
IL144308A0 (en) 2002-05-23
HN2000000016A (es) 2001-02-02
JP3825636B2 (ja) 2006-09-27
EA003941B1 (ru) 2003-10-30
JP2002537381A (ja) 2002-11-05
NO20014095D0 (no) 2001-08-23
OA11841A (en) 2005-08-22
EP1155000A1 (en) 2001-11-21
GT200000021A (es) 2001-08-17
US6211208B1 (en) 2001-04-03
BG105855A (en) 2002-04-30
SK12022001A3 (sk) 2002-07-02
MA26721A1 (fr) 2004-12-20
NO20014095L (no) 2001-10-24
DE60003893T2 (de) 2004-02-05
CO5160241A1 (es) 2002-05-30
US20010014689A1 (en) 2001-08-16
KR20010114213A (ko) 2001-12-31
TR200102481T2 (tr) 2002-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0946512B1 (en) 6-phenylpyridyl-2-amine derivatives useful as nos inhibitors
CZ261498A3 (cs) 6-fenylpyridyl-2-aminové deriváty, farmaceutické kompozice na jejich bázi a způsoby léčení
CZ292135B6 (cs) 2-Amino-6-(2-substituovaný-4-fenoxy)substituované pyridiny, jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi
CZ20013036A3 (cs) 2-aminopyridiny obsahující jako substituenty kondenzované kruhové skupiny
HRP980476A2 (en) Branched alkoxy-substituted 2-aminopyridines
EP1084109B1 (en) 2-aminopyridines containing fused ring substituents as nitric oxide synthase inhibitors
JP2011508758A (ja) Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−α］ピリジン−２−カルボキサミド誘導体、これらの調製およびこれらの治療用途
EP1434624B1 (en) 2-amino-6-(2,4,5-substituted-phenyl)-pyridines for use as nitric oxide synthase inhibitors
US6803470B2 (en) 2-amino-6-(2,4,5-substituted-phenyl)-pyridines
US20010049379A1 (en) 2-aminopyridines containing fused ring substituents
US20050032847A1 (en) 2-amino-6(2,4,5-substitued-phenyl)-pyridines
AU2002341234A1 (en) 2-amino-6-(2,4,5-substituted-phenyl)-pyridines for use as nitric oxide synthase inhibitors
HK1042700A (en) 2-aminopyridines containing fused ring substituents
CZ20004494A3 (cs) 2-aminopyridiny obsahující kondenzované cyklické substituenty jako inhibitory synthasy oxidu dusnatého