DE60003893T2 - 2-aminopyridine mit kondensierten ringsubstituenten - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte 2-Aminopyridine, die kondensierte Ringsubstituenten aufweisen, die eine Aktivität als Stickoxidsynthase-(NOS)-Inhibitoren haben, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und ihre Verwendung zur Behandlung und Verhütung von Leiden des zentralen Nervensystems, entzündlichen Leiden, septischem Schock, Fettsucht und anderen Krankheiten, Leiden und Zuständen.
  • Es gibt drei bekannte Isoformen von NOS: Eine induzierbare Form (I-NOS) und zwei konstitutive Formen, die als neuronale NOS (N-NOS) und endotheliale NOS (E-NOS) bezeichnet werden. Jedes dieser Enzyme führt die Umwandlung von Arginin in Citrullin durch, wobei ein Molekül Stickoxid (NO) als Reaktion auf verschiedene Reize erzeugt wird. Es wird angenommen, dass überschüssige Stickoxid-(NO)-Produktion durch NOS eine Rolle bei der Pathologie einer Anzahl von Leiden und Zuständen bei Säugetieren spielt. Es wird z. B. angenommen, dass NO, das durch I-NOS erzeugt wurde, eine Rolle spielt bei Krankheiten, die systemischen niedrigen Blutdruck beinhalten, wie toxischer Schock, und bei Therapien mit bestimmten Cytokinen. Es wurde gezeigt, dass Krebspatienten, die mit Cytokinen, wie Interleukin-1 (IL-1), Interleukin (IL-2) oder Tumornekrosefaktor (TNF) behandelt wurden, unter durch Cytokin induziertem Schock und niedrigem Blutdruck leiden aufgrund von NO, das von Makrophagen erzeugt wurde, d. h. induzierbarem NOS (I-NOS) (siehe Chemical & Engineering News, December 20, Seite 33, (1993)). I-NOS-Inhibitoren können dies umkehren. Es wird auch angenommen, dass I-NOS eine Rolle spielt bei der Pathologie von Krankheiten des zentralen Nervensystems, wie Ischämie. Es wurde z. B. gezeigt, dass die Hemmung von I-NOS cerebrale ischämische Schädigungen bei Ratten verbessert (siehe Am. J. Physiol., 268, Seite R286 (1995)). Die Unterdrückung von durch Adjuvans induzierter Arthritis durch selektive Inhibition von I-NO5 wird berichtet in Eur. J. Pharmacol., 273, Seiten 15–24 (1995).
  • Es wird angenommen, dass durch N-NOS produziertes NO eine Rolle spielt bei Krankheiten, wie cerebraler Ischämie, Schmerzen und Opiattoleranz. Die Hemmung von N-NOS vermindert z. B. das Infarktvolumen nach Verschluss der proximalen mittleren cerebralen Arterie bei der Ratte (siehe J. Cerebr. Blood Flow Metab., 14, Seiten 924–929 (1994)). Es wurde gezeigt, dass die N-NOS-Hemmung wirksam ist bei der Schmerzbekämpfung, was gezeigt wird durch Aktivität in der späten Phase bei durch Formalin induziertem Lecken der hinteren Pfote und Tests der durch Essigsäure induzierten abdominalen Verengung (siehe Br. J. Pharmacol., 110, Seiten 219–224 (1993)). Außerdem induziert eine subcutane Injektion von Freund's Adjuvans in die Ratte einen Anstieg von NOS-positiven Neuronen im Rückenmark, was sich manifestiert durch erhöhte Schmerzempfindlichkeit, die mit NOS-Inhibitoren behandelt werden kann (siehe Japanese Journal of Pharmacology, 75, Seiten 327 bis 335 (1997)). Schließlich wurde berichtet, dass Opioidentzug bei Nagetieren durch N-NOS-Hemmung reduziert wurde (siehe Neuropsychopharmacol., 13, Seiten 269–293 (1995).
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
    Figure 00020001

    oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon worin
    A und B zusammen einen Ring fusioniert an den Phenylring bilden, wobei der Ring gesättigt oder ungesättigt ist und 5 bis 7 Ringatome enthält, wobei die Ringatome gegebenenfalls 1 bis 2 Heteroatome aufweisen können, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus N, O oder s, mit dem Vorbehalt, dass nicht zwei benachbarte Ringglieder Heteroatome sind;
    X Sauerstoff oder eine Einfachbindung ist;
    Y (C1-C6)-Alkyl ist;
    R1 Wasserstoff, eine (C1-C8)-Alkylgruppe oder eine mit -NR2R3 substituierte (C1-C8)-Alkylgruppe ist,
    wobei R2 und R3 entweder unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Tetrahydronaphthalin, wobei die Arylgruppe oder der Arylanteil der Aralkylgruppe Phenyl oder Naphthyl ist, die Alkylgruppe oder der Alkylanteil der Aralkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und geradkettig oder verzweigt ist und die Arylgruppe, das Tetrahydronaphthalin oder der Arylanteil der Aralkylgruppe gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus Halogen-, Nitro-, Cyano-, Amino-, (C1-C4)-Alkoxy- und (C1-C4)-Alkylaminoresten oder
    R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring oder einen cyclischen oder bicyclischen Ring, der gesättigt oder ungesättigt ist, bilden.
  • Bevorzugt ist der aus R2, R3 und dem Stickstoff, an den diese gebunden sind, gebildete heterocyclische Ring ein Piperidin-, Azetidin-, Piperazin- oder Pyrrolidinring, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus (C1- C6)-Alkyl, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, [Di-(C1-C6)-alkyl]amino, phenylsubstituierten 5- und 6-gliedrigen heterocyclischen Ringen, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthalten, Benzoyl, Benzoylmethyl, Benzylcarbonyl, Phenylaminocarbonyl, Phenylethyl und Phenoxycarbonyl. Bevorzugt ist der Piperidin-, Azetidin-, Piperazin- oder Pyrrolidinring mit 1 bis 2 Substituenten substituiert. Außerdem ist die Phenyleinheit jedes der vorhergehenden phenylhaltigen Substituenten selbst gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, (C1-C3)-Alkyl, (C1-C3)- Alkoxy, Nitro, Amino, Cyano, CF3 und OCF3; bevorzugt mit 1 bis 2 Substituenten.
  • Bevorzugt ist der cyclische oder bicyclische Ring, der aus R2, R3 und dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, gebildet wird, ein 6-Amino-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-ylring mit der Formel
    Figure 00040001

    worin R4 und R5 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, (C1-C6)-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, (C1-C6)-Alkyl-C(=O)-, HC(=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, Phenyl-C(=O)-, Naphthyl-C(=O)- und R6R7NC(=O)-, R6 und R7 jeweils unabhängig Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl sind.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch bevorzugte Verbindungen der Formel I-a:
    Figure 00040002

    worin die durchbrochene Linie eine fakultative Doppelbindung bedeutet;
    Y (C1-C6)-Alkyl ist und
    R1 Wasserstoff, (C1-C6) -Alkyl oder eine (C1-C6) -Alkylgruppe ist, die mit -NR2R3 substituiert ist, wobei R2 und R3 wie oben definiert sind.
  • Einige bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen ein:
    1-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)naphthalin-1-yloxymethyl]cyclohexanol;
    6-[4-(2-(2-Dimethylaminoethoxy)ethoxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(2-Hydroxyethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin und
    6-[4-(2-(2-Diethylaminoethoxy)ethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin.
  • Zusätzliche Verbindungen der Formel I schließen ein:
    6-[4-(2-(2-Diethylaminoethoxy)ethoxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(2-(2-Dipropylaminoethoxy)ethoxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin; 6-[4-(2-(2-(N-Methyl,N-benzyl)aminoethoxy)ethoxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(2-(2-(1-Piperidinyl)ethoxy)ethoxy)naphthalin-l-yl]pyridin-2-ylamin und
    6-[4-(2-(2-(N-Methylpiperazin-4-yl)ethoxy)ethoxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin;
    6-[4-(2-(2-(6-Amino-3-azabicyclo[3.1.0]hex-2-yl)ethoxy)ethoxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin.
  • Bereitgestellt wird auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine Menge einer Verbindung dieser Erfindung enthält, die wirksam ist, um verschiedene Krankheiten, Leiden und Zustände bei Säugetieren, einschließlich Menschen, zu behandeln. Weiterhin wird eine Methode bereitgestellt zur Herstellung eines Arzneimittels, das vorgesehen ist zur Behandlung verschiedener Krankheiten, Leiden und Zustände bei Säugetieren, einschließlich Menschen, wobei diese Methode umfasst, dass den Säugetieren eine Menge einer Verbindung der Erfindung verabreicht wird, die für diese Behandlung wirksam ist.
  • Krankheiten, Leiden und Zustände, für die die Zusammensetzungen und Methoden der Erfindung vorgesehen sind, schließen ohne Beschränkung ein: akute Rückenmarksschädigung; Angstleiden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Panikattacken, Agoraphobie, Panikleiden mit oder ohne Agoraphobie, Agoraphobie ohne eine Historie von Panikleiden, spezifischer Phobie, Sozialphobie, Zwangsstörungen, posttraumatischer Stresserkrankung und akuter Stresserkrankung; Krebs mit oder ohne Metastasenbildung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hirn-, Brust-, Darm-, Lungen-, Leber-, Eierstock-, Prostata-, Haut- und Magenkrebs oder Krebs ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Astrocytoma, Karzinoma, Glioblastoma, Leukämien, Lymphoma, Melanoma und Sarkoma; kognitive Störungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus amnestischen Störungen (z. B. amnestische Leiden aufgrund eines allgemeinen medizinischen Zustands, durch Substanzen induzierte persistierende amnestische Leiden und nicht in anderer Weise spezifizierte amnestische Leiden), Delirien (z. B. Delirien aufgrund eines allgemeinen medizinischen Zustands, durch Substanz induziertes Delirium und nicht in anderer Weise spezifiziertes Delirium), Demenzen (z. B. Demenz vom Typ Alzheimer, vaskuläre Demenz, Demenz aufgrund eines allgemeinen medizinischen Zustands (z. B. durch AIDS, Parkinson, Kopftrauma und Chorea Huntington induzierte Demenzen), durch Substanz induzierte persistierende Demenz, Demenz aufgrund multipler Ethiologien und nicht in anderer Weise spezifizierte Demenzen) und unspezifischen oder nicht anders spezifizierten kognitiven Leiden; Erbrechen, Epilepsie; gastrointestinale Zustände ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morbus Crohn, Colon irritabile und Colitis ulcerosa; Glaukom; Kopfschmerzleiden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Migräne, Cluster-Kopfschmerz und vaskulären Kopfschmerzen; Chorea Huntington; entzündliche Leiden, entweder primär entzündliche oder solche, die als eine Komponente eine entzündliche Phase haben, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akuter undifferenzierter Erkrankung der Atmungsorgane bei Erwachsenen (ARDS), arthritischen Leiden (z. B. Po lyarthritis und Osteoarthritis), Asthma, dermatologischen Läsionen, Gicht, entzündlicher Darmkrankheit, nekrotisierenden Vaskulitiden (z. B. Polyarteriitis nodosa, Serumkrankheit, Wegener's Granulomatose und Kawasaki-Syndrom (Kadison)), neurogener Entzündung, Psoriasis, Reperfusionsschädigung (z. B. nach Myokardinfarkt, Thrombolyse, septischem Schock, Organtransplantation und Diabetes), Schlaganfall und Ganzkörperentzündungssyndrom; Makuladegeneration; Fettsucht; neurodegenerative Krankheiten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alzheimer-Krankheit, ALS, multipler Sklerose und Parkinson-Krankheit; pathologische Zustände ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kardiomyopathie, diabetischer Neuropathie und diabetischer Nephropathie; psychotische Leiden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schizophrenie (z. B. paranoide, hebephrene, katatone, undifferenzierte und residuale), schizophreniformen Leiden, schizoaffektiven Leiden, Wahnvorstellungen, kurzen psychotischen Störungen, geteilten psychotischen Störungen bzw. geteiltem Wahn, psychotischen Leiden auf Grund eines allgemeinen medizinischen Zustands und nicht anders spezifizierten psychotischen Leiden; Schlafstörungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus primären Schlafstörungen (z. B. Parasomnien und Dyssomnien), Schlafstörungen, die mit einem anderen mentalen Leiden in Zusammenhang stehen (einschließlich Gemüts- und Angstleiden, ohne Einschränkung), Schlafstörungen auf Grund eines allgemeinen medizinischen Zustands und nicht in anderer Weise spezifizierten Schlafstörungen; Schlaganfall; Substanzmissbrauchleiden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus mit Alkohol in Beziehung stehenden Leiden, einschließlich Alkoholgebrauch (z. B. Abhängigkeit und Missbrauch) und durch Alkohol induzierte Leiden (z. B. Intoxikation, Entzug, Intoxikationsdelirium, Entzugsdelirium, persistierende Demenz, persistierende Amnesie, Gemütsleiden, Angst, funktionelle Sexualstörung, Schlaf- und nicht in anderer Weise spezifizierte Leiden), mit Amphetamin in Beziehung stehenden Leiden, einschließlich Amphetamingebrauch (z. B. Abhängigkeit und Missbrauch) und durch Amphetamin induzierte (z. B. Intoxikation, Entzug, Intoxikationsdelirium, psychotische, Gemüts-, Angstleiden, funktionelle Sexualstörung, Schlaf- und nicht in anderer Weise spezifizierte) Leiden, mit Koffein in Beziehung stehende Leiden, wie Intoxikation, durch Angst induzierte Leiden, durch Schlaf induzierte Leiden und nicht in anderer Weise spezifizierte Leiden, mit Cannabis in Beziehung stehende Leiden, einschließlich Cannabisgebrauch (z. B. Missbrauch und Abhängigkeit) und durch Cannabis induzierte (z. B. Intoxikation, Intoxikationsdelirium, psychotische, Angst- und nicht in anderer Weise spezifizierte) Leiden, mit Kokain in Beziehung stehende Leiden, einschließlich Kokaingebrauch (z. B. Abhängigkeit und Missbrauch) und durch Kokain induzierte (z. B. Intoxikation, Entzug, Intoxikationsdelirium, psychotische, Gemüts-, Angstleiden, funktionelle Sexualstörung, Schlaf- und nicht in anderer Weise spezifizierte) Leiden, mit Halluzinogenen in Beziehung stehende Leiden, einschließlich Halluzinogengebrauch (z. B. Abhängigkeit und Missbrauch) und durch Halluzinogen induzierte (z. B. Intoxikation, persistierende Wahrnehmung, Intoxikationsdelirium, psychotische, Gemüts-, Angst- und nicht in anderer Weise spezifizierte) Leiden, mit Inhalationsmittel in Beziehung stehende Leiden, einschließlich Inhalationsmittelgebrauch (z. B. Abhängigkeit und Missbrauch) und durch Inhalationsmittel induzierte (z. B. Intoxikation, Intoxikationsdelirium, persistierende Demenz, psychotische, Gemüts-, Angst- und nicht in anderer Weise spezifizierte) Leiden, mit Nikotin in Beziehung stehende Leiden, wie Abhängigkeit, Entzug und nicht in anderer Weise spezifizierte Leiden, mit Opioid in Beziehung stehende Leiden, einschließlich Opioidgebrauch (z. B. Abhängigkeit und Missbrauch) und durch Opioid induzierte (z. B. Intoxikation, Entzug, Intoxikationsdelirium, psychotische, Gemütsleiden, funktionelle Sexualstörung, Schlaf- und nicht in anderer Weise spezifizierte) Leiden, mit Phencyclidin in Beziehung stehende Leiden, einschließlich Phencyclidingebrauch (z. B. Abhängigkeit und Missbrauch) und durch Phencyclidin induzierte (z. B. Intoxikation, Intoxikationsdelirium, psychoti sche, Gemüts-, Angst- und nicht in anderer Weise spezifizierte) Leiden, mit Beruhigungsmitteln hypnotischen Mitteln oder angstlösenden Mitteln in Beziehung stehende Leiden, einschließlich Beruhigungsmittelgebrauch (z. B. Abhängigkeit und Missbrauch) und durch Beruhigungsmittel induzierte (z. B. Intoxikation, Entzug, Intoxikationsdelirium, Entzugsdelirium, persistierende Demenz, persistierende Amnesie, psychotische, Gemüts-, Angstleiden, funktionelle Sexualstörung, Schlaf- und nicht in anderer Weise spezifizierte) Leiden, mit Polysubstanzen in Beziehung stehende Leiden, andere Substanzabhängigkeits- und Missbrauchsleiden und andere durch Substanzen induzierte Leiden (z. B. Intoxikation, Entzug, Delirium, persistierende Demenz, persistierende Amnesie, psychotische, Gemüts-, Angstleiden, funktioneller Sexualstörung, Schlaf- und nicht in anderer Weise spezifizierte) Leiden, toxämische Zustände ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus ARDS, hypovolämischem Schock, Neurontoxizität, septischem Schock und traumatischem Schock, traumatischen Zuständen einschließlich Kopftrauma und Brusttrauma und verschiedenen zusätzlichen Krankheiten, Leiden und Zuständen.
  • Außerdem wird hier eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und einer Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, die wirksam ist, um die Aktivität einer Stickoxidsynthase (NOS) in einem Säugetier, einschließlich einem Menschen, zu hemmen. Weiterhin wird ein Verfahren zur Verfügung gestellt, um die Aktivität von NOS bei einem Säugetier, einschließlich einem Menschen, zu hemmen, das umfasst, dass dem Säugetier eine Menge einer Verbindung der Erfindung verabreicht wird, die wirksam ist, um die Aktivität von NOS zu hemmen.
  • Zusätzlich bereitgestellt wird eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Krankheit, eines Leidens oder eines Zustandes, wie oben ausgeführt, bei einem Säugetier, einschließlich einem Menschen; diese Zusammensetzung enthält einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine Menge einer Verbindung dieser Erfindung, die wirksam ist, um die Aktivität von NOS bei einem Säugetier zu hemmen. Noch zusätzlich wird ein Verfahren bereitgestellt zur Behandlung eines Säugetiers, einschließlich eines Menschen, das von einer Krankheit, einem Leiden oder einem Zustand befallen ist, einschließlich den oben aufgeführten, wobei das Verfahren umfasst, dass dem Säugetier eine Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht wird, die für diese Behandlung wirksam ist.
  • Säuren, die verwendet werden, um pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze von erfindungsgemäßen Verbindungen aus den entsprechenden Baseverbindungen herzustellen, sind solche Säuren, die nicht toxische Säureadditionssalze bilden (d. h. Salze, die pharmakologisch annehmbare Anionen enthalten, wie Hypochlorid, Hypobromid, Hydroiodid, Nitrat, Sulfat, Bisulfat, Phosphat, saures Phosphat, Acetat, Lactat, Citrat, saures Citrat, Tartrat, Bitartrat, Succinat, Maleat, Fumarat, Gluconat, Saccharat, Benzoat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat und Pamoat [d. h. 1,1-Methylenbis-(2-hydroxy-3-naphthoat)].
  • Verbindungen der Formel I können chirale Zentren enthalten und können daher in verschiedenen enantiomeren und diastereomeren Formen vorliegen; die Erfindung ist auch auf all diese optischen Isomeren und stereoisomeren Verbindungen der Formel I gerichtet ebenso wie auf Mischungen davon und auf alle pharmazeutischen Zusammensetzungen und Methoden zur Behandlung, die diese enthalten oder anwenden.
  • Die Erfindung ist auch auf mit Isotopen markierte Verbindungen gerichtet, die identisch mit den für Formel I angegebenen sind, außer der Tatsache, dass ein oder mehrere Atome darin durch ein Atom ersetzt sind mit einer Atommasse oder Massenzahl, die sich von der gewöhnlich in der Natur gefundenen Atommasse oder Massenzahl unterscheidet. Beispiele für Isotopen, die in Verbindungen der Erfindung eingebaut werden können, schließen Isotopen von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Fluor und Chlor ein, wie 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F bzw. 36Cl.
  • Verbindungen der Formel I, Prodrugs davon und pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen oder dieser Prodrugs, die die vorher erwähnten Isotope und/oder andere Isotope von anderen Atomen enthalten, liegen im Schutzbereich der Erfindung. Bestimmte mit Isotopen markierte Verbindungen der vorliegenden Erfindung, z. B. solche, in die radioaktive Isotope wie 3H und 14C eingebaut wurden, sind z. B. nützlich in Arzneimittel- und/oder Substratgewebeverteilungsassays. Tritiierte, d. h. 3H, und Kohlenstoff-l4-, d. h. 14C, -Isotope sind besonders bevorzugt wegen der Leichtigkeit der Herstellung und der Nachweisbarkeit. Weiterhin kann die Substitution durch schwerere Isotope, wie Deuterium, d. h. 2H, bestimmte therapeutische Vorteile liefern, die durch die größere metabolische Stabilität entstehen, z. B. eine erhöhte in-vivo-Halbwertszeit oder das Erfordernis einer verminderten Dosierung und diese können somit in einigen Fällen bevorzugt sein.
  • Mit Isotopen markierte Verbindungen der Formel I der Erfindung und Prodrugs davon können allgemein hergestellt werden, indem die in den Schemata und/oder in den unten angegebenen Beispielen offenbarten Verfahren durchgeführt werden, indem ein leicht erhältliches mit Isotop markiertes Reagenz ein nicht mit Isotop markiertes Reagenz ersetzt.
  • Die folgenden Ausdrücke haben die angegebenen Bedeutungen in der gesamten Anmeldung, wenn nicht anders angegeben:
    "Alkyl" bezieht sich auf gesättigte einwertige Kohlenwasserstoffreste mit geradkettigen Anteilen, verzweigten Anteilen und dann, wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome größer als 3 ist, cyclischen Anteilen und Kombinationen davon;
    "ein oder mehrere Substituenten" bezieht sich auf eine Anzahl von Substituenten, die gleich 1 ist bis zur maximalen Anzahl von Substituenten, die möglich sind auf Basis der Anzahl verfügbarer Bindungsstellen;
    "Halogen" bezieht sich auf Chlor, Fluor, Brom und Iod;
    "Behandeln" bezieht sich auf und schließt ein das Rückgängigmachen, Lindern, Hemmen des Fortschreitens von oder Verhüten einer Krankheit, eines Leidens oder eines Zustandes oder eines oder mehrerer Symptome davon und "Behandlung" bezieht sich auf den Akt der Behandlung, wie vorher definiert.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Verbindungen der Formel I können hergestellt werden, wie in den folgenden Reaktionsschemata und der Diskussion beschrieben. Wenn nicht anders angegeben, sind R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 und die Strukturformel I in den Reaktionsschemata und der Diskussion, die folgt, wie oben definiert.
  • Schema 1
    Figure 00130001
  • Schema I zeigt ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X Sauerstoff ist und A und B einen Tetramethylenring bilden. Schema 2 erläutert ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X Sauerstoff ist und A und B einen Benzoring bilden. Die für die Verfahren. der Schemata 1 und 2 verwendeten Ausgangsmaterialien sind entweder im Handel erhältlich, im Stand der Technik bekannt oder leicht erhältlich aus bekannten Verbindungen mit Methoden, die für den Fachmann auf diesem Gebiet offensichtlich sind.
  • Bezug nehmend auf Schema 1 wird die Verbindung der Formel II mit Tetrabutylammoniumtribromid in 1,2-Dichlorethan etwa bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Produkt dieser Reaktion wird dann mit Benzylbromid und Kaliumcarbonat in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, etwa bei der Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung behandelt, um die Verbindung der Formel III zu bilden.
  • Die Verbindung der Formel III wird dann in 1-Benzyloxynaphthalin-4-boronsäure umgewandelt durch das oben beschriebene Verfahren zur Herstellung des Boronsäurederivats der Formel IV in Schema 1. Die Reaktion von 1-Benzyloxynaphthalin-4-boronsäure mit 6-Brom-2-(2,5-dimethylpyrrol)pyridin in einem Ethanollösungsmittel in Gegenwart von Natriumcarbonat und Tetrakistriphenylpalladium etwa bei Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung liefert die Verbindung der Formel V, die in die Verbindung der Formel VI umgewandelt werden kann unter Verwendung des folgenden zweistufigen Verfahrens: die Verbindung der Formel V wird mit Ammoniumformiat und 10% Palladium auf Kohlenstoff in einem ethanolischen Lösungsmittel etwa bei Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung umgesetzt, was die zu der Verbindung mit der Formel V analoge Verbindung liefert, worin die Benzyloxygruppe der Formel V durch eine Hydroxygruppe ersetzt ist und die Verbindung der Formel VI wird dann gebildet, indem das obige Hydroxyderivat mit 2-Bromethylacetat und Kaliumcarbonat in Acetonitril etwa bei Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung umgesetzt wird.
  • Die basische Hydrolyse der Verbindung der Formel V gefolgt von der Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid oder Boranmethylsulfid oder anderen geeigneten Metallhydriden in Tetrahydrofuran (THF) oder Ether oder einem geeigneten etherischen Lösungsmittel liefert die gewünschte Verbindung der Formel VI; die basische Hydrolyse wird typischerweise durchgeführt unter Verwendung eines Alkali- oder Erdalkalihydroxids in einer Mischung von THF, Methanol und Wasser etwa bei Raumtemperatur. Die Verbindung der Formel VI kann in die gewünschte Verbindung der Formel I wie folgt umgewandelt werden. Die 2,5-Dimethylpyrrolylschutzgruppe wird durch Reaktion mit Hydroxylaminhydrochlorid entfernt. Diese Reaktion wird allgemein etwa 8 bis etwa 72 Stunden lang in einem alkoholischen oder wässrigen alkoholischen Lösungsmittel durchgeführt bei einer Temperatur etwa von Raumtemperatur bis etwa zur Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung, bevorzugt etwa bei Rückflusstemperatur.
  • Verbindungen der Formel I, die identisch zu denen der Formel I sind außer der Tatsache, dass der Ring A etwas anderes als ein Benzoring ist, können in analoger Weise hergestellt werden ausgehend von der geeigneten Verbindung, die analog ist der der Formel II, worin der unsubstituierte Benzoring der Formel II durch einen anderen Ring als den Benzoring ersetzt ist, der innerhalb der Definition für Ring A liegt.
  • Bezug nehmend auf Schema 2 wird die bekannte 1-Fluornaphthalinverbindung VII mit Brom in Essigsäure bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur 1 bis 48 Stunden lang bromiert und das Bromid auf etwa –70°C in trockenem Tetrahydrofuran (THF) gekühlt und dann eine Lösung von n- Butyllithium zugegeben. Die entstehende Lösung wird dann mit Triethylborat versetzt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, um die Verbindung der Formel VIII zu bilden, die anschließend mit 6-Brom-2-(2,5-dimethylpyrrol)pyridin umgesetzt wird, um die Verbindung der Formel IX zu bilden. Diese Reaktion wird allgemein in einem wässrig-ethanolischen Lösungsmittel durchgeführt in Gegenwart von Natriumcarbonat und Tetrakistriphenylphosphinpalladium etwa bei Rückflusstemperatur.
  • Verbindung IX wird dann bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 140°C etwa 1 bis 48 Stunden lang mit einem Alkalialkoxid versetzt, das z. B. aus Natriumhydrid in einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, hergestellt wurde. Die entstehende Verbindung X wird dann deblockiert, um die 2,5-Dimethylpyrrolylschutzgruppe zu entfernen durch Reaktion mit Hydroxylaminhydrochlorid. Die Reaktion wird allgemein in einem alkoholischen oder wässrig-alkoholischen Lösungsmittel etwa 8 bis etwa 72 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa zur Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung, bevorzugt etwa bei der Rückflusstemperatur, durchgeführt.
  • Die letzte Stufe in jedem der Schemata I und II zur Herstellung von Verbindungen der Formel I umfasst die Entfernung der Stickstoffschutzgruppe in Form eines 2,5-Dimethylpyrrolylrings. Im Allgemeinen können jedoch Verbindungen der Formel I hergestellt werden durch Entfernung einer Stickstoffschutzgruppe aus einer Verbindung der Formel I'
    Figure 00160001

    worin Z1 Wasserstoff ist und Z2 eine Stickstoffschutzgruppe ist oder Z1 und Z2 zusammen eine Stickstoffschutzgruppe bilden. Allgemein verwendete Stickstoffschutzgruppen schließen eine Alkylcarbonylgruppe, wie Formyl, Acetyl, Propionyl etc., eine Alkoxycarbonylgruppe, wie t-Butoxycarbonyl etc., eine Alkoxyalkylcarbonylgruppe, wie Methoxyacetyl, Methoxypropionyl etc., eine substituierte Alkoxycarbonylgruppe, wie Trichlorethoxycarbonyl etc., eine substituierte Alkylcarbonylgruppe, wie Monochlormethylcarbonyl, Monochlorethylcarbonyl, Dichlormethylcarbonyl, Dichlorethylcarbonyl, Trichlormethylcarbonyl, Trichlorethylcarbonyl, Trichlorpropylcarbonyl etc., eine Aralkyloxycarbonylgruppe, wie Benzyloxycarbonyl etc., eine substituierte Aralkyloxycarbonylgruppe, wie p- Nitrobenzyloxycarbonyl etc. ein. Die Entfernung der Stickstoffschutzgruppe kann z. B. durch Säurebehandlung für t-Butoxycarbonyl etc., eine Behandlung mit Zink und einer Säure für Trichlorethoxycarbonyl etc., durch katalytische Reduktion für p-Nitrobenzyloxycarbonyl etc. durchgeführt werden. Die Schutzgruppe kann z. B. in dem Fall, in dem Z1 und Z2 zusammen eine Stickstoffschutzgruppe bilden, eine Ringstruktur aufweisen, wie Pyrrolyl etc., zusätzlich zu anderen dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannten.
  • Die Herstellung anderer Verbindungen der Formel I, die nicht spezifisch in dem vorhergehenden experimentellen Abschnitt beschrieben ist, kann erreicht werden unter Verwendung von Kombinationen der oben beschriebenen Reaktionen, die für den Fachmann auf diesem Gebiet offensichtlich sind. Weiterhin ist bei jeder der oben diskutierten oder erläuterten Reaktionen der Druck nicht kritisch, wenn nicht anders angegeben. Drücke von etwa 0,5 Atmosphären bis etwa 5 Atmosphären sind allgemein annehmbar und Umgebungsdruck, d. h. etwa 1 Atmosphäre, ist der Einfachheit halber bevorzugt.
  • Die Verbindungen der Formel I ("die aktiven Verbindungen der Erfindung"), die basisch sind, können eine große Vielzahl verschiedener Salze mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren bilden. Obwohl solche Salze pharmazeutisch annehmbar sein müssen zur Verabreichung an Tiere, ist es in der Praxis oft wünschenswert, anfangs eine Verbindung der Formel I aus der Reaktionsmischung als pharmazeutisch nicht annehmbares Salz zu isolieren, letzteres wieder in die freie basische Verbindung durch Behandlung mit einem alkalischen Reagenz umzuwandeln und anschließend letztere freie Base in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz umzuwandeln. Die Säureadditionssalze der aktiven Baseverbindungen der Erfindung werden leicht hergestellt, indem die Baseverbindung mit einer im Wesentlichen äquivalenten Menge der ausgewählten Mineralsäure oder organischen Säure in einem wässrigen Lösungsmittelmedium oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, behandelt wird. Bei vorsichtigem Verdampfen des Lösungsmittels wird das gewünschte feste Salz leicht erhalten.
  • Die Verbindungen der Erfindung und deren pharmazeutisch annehmbare Salze sind geeignet als NOS-Inhibitoren, d. h. sie besitzen die Fähigkeit, die Aktivität von NOS-Enzymen bei Säugetieren, einschließlich Menschen, zu hemmen und können daher als therapeutische Mittel zur Behandlung verschiedener Krankheiten, Leiden und Zustände bei Säugetieren dienen, die durch überschüssige Pegel von NOS-Aktivität gekennzeichnet sind, einschließlich, ohne Beschränkung, solcher Krankheiten, Leiden und Zustände, die oben aufgeführt sind. Die Fähigkeit der Verbindungen, die NOS-Aktivität zu hemmen, kann bestimmt werden unter Verwendung von Verfahren, die in der Literatur beschrieben werden. Z. B. kann die Fähigkeit von Verbindungen der Formel I, endotheliales NOS zu hemmen, unter Verwendung der von Schmidt et al. in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, Seiten 365–369 (1991) und von Pollock et al. in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, Seiten 10480–10484 (1991) beschriebenen Verfahren bestimmt werden. Die Fähigkeit von Verbindungen der Formel I, induzierbares NOS zu hemmen, kann unter Verwendung der von Schmidt et al. in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, Seiten 365–369 (1991) und von Garvey et al. in J. Biol. Chem., 269, Seiten 26669–26676 (1994) beschriebenen Verfahren bestimmt werden. Die Fähigkeit von Verbindungen der Formel I, neuronales NOS zu hemmen, kann unter Verwendung des von Bredt und Snyder in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 682–685 (1990) beschriebenen Verfahrens bestimmt werden. Der Inhalt dieser Dokumente wird hier durch Bezugnahme miteingeschlossen. Von vier Verbindungen der Formel I, die getestet wurden, wiesen alle eine IC50 < 10 μM für die Hemmung entweder von induzierbarem oder neuronalem NOS auf.
  • Die Verbindungen der Erfindung und deren pharmazeutisch annehmbare Salze können über den oralen, parenteralen oder topischen Weg verabreicht werden. Im Allgemeinen werden diese Verbindungen am wünschenswertesten in Dosierungen in einem Bereich von etwa 0, 01 bis etwa 250 mg pro Tag in einer einzelnen oder in verteilten Dosen (d. h. 1 bis 4 Dosen pro Tag) verabreicht, obwohl Variationen notwendigerweise auftreten, abhängig von der Art, dem Gewicht und Zustand des zu behandelnden Patienten und dem jeweilig ausgewählten Verabreichungsweg. Eine Dosierungshöhe, die im Bereich von etwa 0,07 mg bis etwa 21 mg pro kg Körpergewicht pro Tag liegt, wird jedoch am wünschenswertesten angewendet. Variationen können nichtsdestotrotz auftreten, abhängig von dem zu behandelnden Patienten und dessen individuellem Ansprechvermögen auf das Arzneimittel ebenso wie von der Art der ausgewählten pharmazeutischen Formulierung und dem Zeitraum und Intervall, zu dem die Verabreichung durchgeführt wird. In einigen Fällen können Dosierungsbereiche unter der unteren Grenze des oben angeführten Bereichs angemessener sein, während in anderen Fällen noch größere Dosen angewendet werden können, ohne irgendwelche schädlichen Nebenwirkungen zu verursachen, vorausgesetzt, dass solche größeren Dosen zuerst in mehrere kleine Dosen für die Verabreichung über den Tag aufgeteilt werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung können allein oder in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln auf jedem der drei oben angegebenen Wege verabreicht werden und die Verabreichung kann in einer einzelnen Dosis oder in mehrfachen Dosen erfolgen. Genauer können die neuen therapeutischen Mittel der Erfindung in einer großen Vielzahl verschiedener Dosierungsformen verabreicht werden, d. h. sie können mit verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, Dragees, Pulvern, Sprays, Cremes, Salben, Zäpfchen, Gelees, Gelen, Pasten, Lotionen, Salben, wässrigen Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Sirupen und dgl. kombiniert werden.
  • Solche Träger schließen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Medien und verschiedene nicht toxische organische Lösungsmittel etc. ein. Außerdem können orale pharmazeutische Zusammensetzungen geeigneterweise gesüßt und/ oder aromatisiert werden. Im Allgemeinen sind die therapeutisch wirksamen Verbindungen der Erfindung in solchen Dosierungsformen in einem Konzentrationsbereich von etwa 5,0 bis etwa 70 Gew.-% vorhanden.
  • Für die orale Verabreichung können Tabletten, die verschiedene Hilfsstoffe, wie mikrokristalline Cellulose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Glycin enthalten, angewendet werden zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln, wie Stärke (und bevorzugt Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke), Alginsäure und bestimmten komplexen Silicaten zusammen mit Granulierungsbindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Gummi arabicum. Zusätzlich sind häufig Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum nützlich für Tablettierzwecke. Feste Zusammensetzungen ähnlicher Art können auch angewendet werden als Füllstoffe in Gelatinekapseln; bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang schließen auch Lactose oder Milchzucker ein ebenso wie Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere für die orale Verabreichung gewünscht sind, kann der aktive Inhaltsstoff mit verschiedenen Süß- oder Aromastoffen, Färbemitteln oder Farbstoffen und, falls erwünscht, Emulsions- und/oder Suspensionsmitteln kombiniert werden ebenso wie mit solchen Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglycol, Glycerin und verschiedenen Kombinationen davon.
  • Für die parenterale Verabreichung können Lösungen der aktiven Verbindung der vorliegenden Erfindung entweder in Sesam- oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglycol angewendet werden. Die wässrigen Lösungen sollten geeigneterweise, falls notwendig, gepuffert (bevorzugt pH-Wert größer als 8) werden und das flüssige Verdünnungsmittel sollte zuerst isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen sind geeignet für die intravenöse Injektion. Die öligen Lösungen sind geeignet für intraartikuläre, intramuskuläre und subcutane Injektion. Die Herstellung all dieser Lösungen unter sterilen Bedingungen kann leicht erreicht werden mit pharmazeutischen Standardtechniken, die dem Fachmann auf diesem Gebiet wohl bekannt sind.
  • Außerdem ist es auch möglich, die aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung topisch zu verabreichen zur Behandlung von Zuständen der Haut; dies kann erfolgen mit Hilfe von Cremes, Gelees, Gelen, Pasten, Pflastern, Salben und dgl. gemäß pharmazeutischer Standardpraxis.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert. Es versteht sich jedoch, dass die Erfindung nicht auf die spezifischen Details dieser Beispiele beschränkt ist. Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Kernmagnetische Protonenresonanzspektren (1H-NMR) und kernmagnetische 13C-Resonanzspektren (13C-NMR) wurden gemessen für Lösungen in Deuterochloroform (CDCl3) oder in CD3OD oder CD3SOCD3 und die Peakpositionen sind ausgedrückt in Teile pro Million (ppm) feldabwärts von Tetramethylsilan (TMS). Die Peakformen sind wie folgt angegeben: s Singulett, d Duplett, t Triplett, q Quartett, m Multiplett, b breit.
  • Beispiel 1
  • 6-[4-(2-(2-Diethylaminoethoxy)ethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
  • A. 4-Brom-5,6,7,8-tetrahydro-1-benzyloxynaphthalin
  • In einen 250-ml-Rundkolben, der mit Zugabetrichter und Stickstoff-(N2)-Einlass versehen war, wurden 2,96 g (20 mmol) 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin-1-ol und 50 ml 1,2-Dichlorethan und unter Rühren eine Lösung von 9,64 g (20 mmol) Tributylammoniumtribromid in 30 ml 1,2-Dichlorethan tropfenweise über 10 Minuten zugegeben. Nach weiterem 10-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit Wasser, verdünntem wässrigen Natriumbisulfit und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Mischung aus Produkt und Tributylammoniumbromid wurde direkt verwendet.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,70 (m, 4H), 2,56 (t, J = 6, 2H), 2,61 (t, J = 6, 2H), 7,02 (AB, 2H), 8,0 (bs, 1H, OH);
    13C-NMR (δ, CDCl3): 22,2, 22,9, 23,8, 30,5, 114,0, 114,7, 126,6, 129,0, 136,7, 154,1.
  • Das obige Öl wurde in 100 ml Acetonitril gelöst und mit 3,57 ml (30 mmol) Benzylbromid und 5,53 g (40 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und dann 14 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Dünnschichtchromatographie (DC) zeigte einen größeren Fleck bei Rf = 0,3 in 10% Methylenchlorid/Hexan (mit Benzylbromid bei Rf = 0,4). Der Ansatz wurde gekühlt, in verdünnte wässrige Salzsäure/Ethylacetat gegossen und die organische Phase abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert unter Verwendung von Methylenchlorid/Hexan als Elutionsmittel, was 4,0 g (63%) eines Öls lieferte.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,77 (m, 4H), 2,75 (m, 4H), 5,045 (s, 2H), 6,62 (d, J = 9, 1H), 7,3–7,5 (m, 6H);
    13C-NMR (δ, CDCl3): 22,2, 22,9, 24,0, 30,7, 69,9, 109,8, 116,7, 127,1, 127,9, 128,6, 129,1, 129,3, 137,2, 137,5, 155,6.
  • B. 5,6,7,8-Tetrahydro-1-benzyloxynaphthalin-4-boronsäure
  • Es wurde aus Beispiel 1A hergestellt unter Verwendung von Butyllithium in Tetrahydrofuran bei –70°C 1 Stunde lang gefolgt von einer Behandlung mit Triethylborat bei –70°C 1 Stunde lang und bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gefolgt von einem Abschrecken mit Salzsäure und Extraktion in Ethylacetat gefolgt von einem Trocknen über Natriumsulfat und Verdampfen, als weißer Feststoff nach Verreiben mit Hexan in 72% Ausbeute.
    Schmelzpunkt 199–205°C;
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,72 (m, 4H), 2,70 (m, 4H), 5,005 (s, 2H), 6,66 (m, 1H), 7,01 (d, J = 8, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H);
    13C-NMR (δ, CDCl3): 22,6, 22,9, 23,4, 30,0, 107,8, 125,9, 127,0, 127,6, 128,4, 131,1, 137,5, 140,8, 156,9.
  • C. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[4-benzyloxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin
  • Durch Kuppeln des Produkts von Beispiel 1B mit 6-Brom-(2-(2,5-dimethylpyrrolyl)pyridin in wässrigem Ethanol mit Tetrakistriphenylphosphinpalladium als Katalysator und Natriumcarbonat als Base 18 Stunden lang am Rückfluss gefolgt von einem Kühlen, Auftrennen zwischen Wasser und Ethylacetat, Trocknen der organische Phase über Natriumsulfat und Verdampfen, gefolgt von einer Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Methanol/Methylenchlorid als Elutionsmittel, wurde es hergestellt in 100 Ausbeute als Öl.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,81 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,29 (s, 6H), 2,93 (m, 4H), 5,19 (s, 2H), 6,02 (s, 2H), 6,91 (d, J = 8, 1H), 7,21 (d, J = 8, 1H), 7,32 (d, J = 8, 1H), 7,4–7,6 (m, 6H), 7,89 (t, J = 8, 1H);
    13C-NMR (δ, CDCl3): 13,5, 22,5, 23,0, 24,0, 28,9, 69,8, 106,8, 108,2, 119,6, 123,1, 126,8, 127,2, 127,8, 12,9, 128,6, 128,7, 132,8, 136,8, 137,6, 138,0, 151,4, 156,8, 160,4;
    MS (%): 409 (Stammverbindung + 1, 100).
  • D. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin
  • Es wurde aus dem Produkt von Beispiel 1C unter Verwendung von Ammoniumformiat und 10% Palladium auf Kohlenstoff als Katalysator in Ethanol 3 Stunden am Rückfluss gefolgt von Abkühlen, Filtration durch Celite, Verdampfen, Auftrennen zwischen Ethylacetat und wässriger Natriumbicarbonatlösung, Auftrennung, Trocknen über Natriumsulfat und Verdampfen in 100% Ausbeute als niedrigschmelzender Feststoff hergestellt.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,67 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 2,16 (s, 6H), 2, 63 (m, 2H) , 2,73 (m, 2H), 5, 89 (s, 2H), 6,3 (bs, 1H, OH), 6,51 (d, J = 8, 1H), 7,02 (d, J = 8, 1H), 7,13 (d, J = 8, 1H), 7,35 (d, J = 8, 1H), 7,83 (t, J = 8, 1H) ;
    13C-NMR (δ, CDCl3): 13,3, 22,3, 22,8, 23,3, 28,6, 106,6, 121,1, 119,7, 123,3, 124,2, 127,8, 128,7, 131,9, 136,6, 138,1, 151,2, 154,4, 160,5;
    MS (%): 319 (Stammverbindung + 1, 100).
  • E. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[4-(2-(2-diethylaminoethoxy)- ethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin
  • In einen 125-ml-Dreihalsrundkolben, der mit Stickstoff-(N2)-Einlass und Septum ausgestattet war, wurden 15 ml trockenes Dimethylformamid und 50 mg (1,3 mmol) Natriumhydrid (mit Hexan gewaschen) gegeben. Der Ansatz wurde auf 0°C gekühlt und eine Lösung von 200 mg (0,6 mmol) 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-l-yl]pyridin in 5 ml trockenem Dimethylformamid tropfenweise zugegeben. Der Ansatz wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann eine Lösung von 234 mg (1,3 mmol) Diethylaminoethoxyethylchlorid (J. Med. Chem., 34, 3159 (1991)) in 5 ml trockenem Dimethylformamid tropfenweise zugegeben und der Ansatz 20 Stunden lang auf 100°C erhitzt und anschließend mehr Natriumhydrid und Chlorid zugegeben und weitere 24 Stunden lang erhitzt. Der Ansatz wurde gekühlt, in wässrige Natriumhydroxidlösung gegossen und in Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert unter Verwendung von Methanol/Methylenchlorid als Elutionsmittel, was 83 mg (30%) als Öl lieferte.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,03 (t, J = 7, 6H), 1,67 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 2,155 (s, 6H), 2,59 (q, J = 7, 4H), 2,7–2,9 (m, 6H), 3,67 (t, J = 7, 2H), 3,84 (t, J = 6, 2H), 4,14 (t, J = 6, 2H), 5, 87 (s, 2H), 6, 73 (d, J = 8, 1H), 7,11 (d, J = 8, 1H), 7,185 (d, J = 8, 1H), 7,35 (d, J = 8, 1H), 7,82 (t, J = 8, 1H);
    13C-NMR (δ, CDCl3): 11,68, 13,33, 22,30, 22,87, 23,68, 28,66, 47,61, 52,34, 67,65, 69,67, 70,10, 106,52, 107,80, 119,48, 122,95, 126,59, 127,68, 128,62, 132,55, 136,58, 137,84, 151,21, 156,85, 160,34;
    MS (%): 462 (Stammverbindung + 1, 100).
  • F. 6-[4-(2-(2-Diethylaminoethoxy)ethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
  • In einen 100-ml-Rundkolben, der mit Kühler und Stickstoff(N2)-Einlass ausgestattet war, wurden 83 mg (0,18 mmol) 2-(2,5-Dimethylpyrrol)-6-[4-(2-(2-diethylaminoethoxy)ethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin, 250 mg (3,6 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid, 10 ml Ethanol und 1 ml Wasser gegeben. Der Ansatz wurde 40 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, gekühlt und in 1 n Salzsäure gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat gewaschen und der pH-Wert mit 6 n Natriumhydroxidlösung auf 12 eingestellt, dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, was 76 mg (100%) eines Öls lieferte, das in das Hydrochloridsalz mit HCl in Ether umgewandelt wurde, was einen amorphen lohfarbenen Feststoff ergab.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,02 (t, J = 7, 6H), 1,64 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 2,59 (q, J = 7, 4H), 2,69 (m, 6H), 3,66 (t, J = 7, 2H), 3,81 (t, J = 5, 2H), 4,10 (t, J = 5, 2H), 4,78 (bs, 2H), 6,37 (d, J = 8, 1H), 6,62 (d, J = 8, 1H), 6,67 (d, J = 8, 1H), 7,08 (d, J = 8, 1H), 7,41 (t, J = 8, 1H);
    13C-NMR (δ, CDCl3): 11,47, 13,66, 19,90, 22,40, 22,87, 23,68, 25,47, 28,23, 31,67, 32,57, 47,49, 52,18, 67,58, 69,68, 69,87, 106,32, 107,73, 114,33, 126,41, 126,90, 133,44, 136,32, 137,87, 156,26, 156,39, 157,82, 158,61;
    MS (%): 384 (Stammverbindung + 1, 100);
    HRMS berechnet für C23H34N3O2: 384,2651, gefunden: 384,2655.
  • Beispiel 2
  • 6-[4-(2-Hydroxyethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
  • A. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[4-carboethoxymethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin
  • Es wurde aus 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin (von Beispiel 1) durch Alkylierung mit Ethylbromacetat, unter Verwendung von Kaliumcarbonat in Acetonitril hergestellt. Die Mischung wurde 12 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, gekühlt, in Wasser gegossen und in Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat. als Elutionsmittel mit einer Ausbeute von 83,5% des Produktes als Öl.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,31 (t, J = 7, 3H), 1,71 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,19 (s, 6H) , 4,26 (q, J = 7, 2H), 4,66 (s, 2H), 5,90 (s, 2H), 6,64 (d, J = 8, 1H), 7,12 (d, J = 8, 1H), 7,20 (d, J = 8, 1H), 7,35 (d, J = 8, 1H), 7,82 (t, J = 8, 1H);
    13C-NMR (δ, CDCl3): 13,4, 14,2, 22,3, 22,9, 23,7, 28,7, 61,2, 65,5, 106,7, 107,8, 119,6, 123,0, 126,9, 127,7, 128,5, 133,4, 137,0, 138,1, 151,3, 156,0, 160,1, 169,0;
    MS (%): 405 (Stammverbindung + 1, 100).
  • B. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[4-carboxymethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin
  • Es wurde hergestellt aus Beispiel 2A durch 12-stündige Hydrolyse in Tetrahydrofuran, Methanol und Wasser unter Verwendung von Lithiumhydroxid als Base bei Raumtemperatur gefolgt vom Gießen des Ansatzes in verdünnte Salzsäure und Extraktion in Ethylacetat, Trocknen über Natriumsulfat und Verdampfen in 100% Ausbeute als Feststoff.
    Schmelzpunkt 199–206°C;
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,62 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 2,08 (s, 6H), 2,66 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 4,56 (s, 2H), 5,81 (s, 2H), 6,58 (d, J = 8, 1H), 7,09 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8, 1H), 7,80 (t, J = 8, 1H);
    13C-NMR (δ, CDCl3): 12,95, 22,1, 22,6, 23,4, 28,4, 65,0, 106,5, 107,7, 119,9, 123,3, 126,7, 127,4, 128,5, 132,8, 136,6, 138,3, 151,1, 155,9, 160,1, 171,2;
    MS (%): 377 (Stammverbindung + 1, 100).
  • C. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[4-(2-hydroxyethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin
  • In einen 100-ml-Rundkolben, der mit Kühler und Stickstoff(N2)-Einlass ausgestattet war, wurden 100 mg (0,27 mmol) 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[4-carboxymethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin (von Beispiel 1), 20 ml trockenes Tetrahydrofuran und 0,6 ml (0,53 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran gegeben. Der Ansatz wurde 16 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, gekühlt, und mit 1 n Salzsäure abgeschreckt. Der pH-Wert der Mischung wurde mit 1 n wässriger Natriumhydroxidlösung auf 10 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand von 118 mg (100%) eines Öls wurde direkt in der folgenden Stufe verwendet.
  • δ, CDCl3): 1,69 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,16 (s, 6H), 2,7–2,9 (m, 4H), 3,95 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 5, 885 (s, 2H), 6,73 (d, J = 8, 1H), 7,13 (d, J = 8, 1H), 7,20 (d, J = 8, 1H), 7,35 (d, J = 8, 1H), 7,83 (t, J = 8, 1H);
    MS (%): 363 (Stammverbindung + 1, 100).
  • D. 6-[4-(2-Hydroxyethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
  • In einen 100-ml-Rundkolben, der mit Kühler und Stickstoff(N2)-Einlass ausgestattet war, wurden 118 mg (0,27 mmol) 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[4-(2-hydroxyethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyridin, 453 mg (6,5 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid, 10 ml Ethanol und 1 ml Wasser gegeben. Der Ansatz wurde 40 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, gekühlt und in 1 n Salzsäure gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat gewaschen und der pH-Wert mit 6 n Natriumhydroxidlösung auf 12 eingestellt und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert unter Verwendung von Methanol/Methylenchlorid als Elutionsmittel, was 100 mg (100%) eines Öls lieferte, das in das Hydrochloridsalz umgewandelt wurde mit HCl in Ether, was einen Feststoff ergab.
    Schmelzpunkt 170–172°C;
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,65 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,67 (m, 4H), 3,88 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 6,38 (d, J = 8, 1H), 6, 62 (m, 2H), 7,08 (d, J = 8, 1H), 7,42 (t, J = 8, 1H);
    13C-NMR (δ, CDCl3): 22,27, 22,39, 22,74, 23,53, 28,11, 61,15, 68,96, 106,465, 107,655, 114,20, 126,21, 126,845, 133,395, 136,32, 137,98, 156,10, 156,53, 157,745, 158,26;
    MS (%): 285 (Stammverbindung + 1, 100);
    HRMS berechnet für C17H21N2O2: 285,1603; gefunden 285,1622.
  • Beispiel 3
  • 6-[4-(2-(2-Dimethylaminoethoxy)ethoxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
  • A. 4-Brom-1-fluornaphthalin
  • In einen 50-ml-Rundkolben, der mit Kühler und N2-Einlass ausgestattet war, wurden 3,75 ml (5,0 g, 34,25 mmol) 1-Fluornaphthalin und 10 ml Tetrachlorkohlenstoff gegeben und anschließend wurden 1,7 ml (5,5 g, 34,375 mmol) Brom 3 Minuten lang tropfenweise zugegeben. Der Ansatz wurde 2 Stunden lang auf 50 bis 60°C erhitzt, wobei sich HBr entwickelte, dann gekühlt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst und über Nacht auf 0°C gehalten. Nach Filtration mit kaltem Methanol war das Produkt mit einem Schmelzpunkt nahe der Raumtemperatur 4,62 g (60%) eines gelben Öls.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 7,02 (t, J = 8, 1H), 7,6–7,7 (m, 3H), 8,10 (d, J = 8,5, 1H), 8,20 (d, J = 8,5, 1H);
    GCMS (%): 224/226 (Stammverbindung, Br79/Br81 100 .
  • B. 4-Fluornaphthalin-1-boronsäure
  • In einen 250-ml-Dreihalsrundkolben, der mit Septum und N2-(Stickstoff)-Einlass ausgestattet war, wurden 4,62 g (20,53 mmol) 4-Brom-l-fluornaphthalin und 100 ml trockenes Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wurde auf –70°C gekühlt und 15,4 ml (24,64 mmol) einer 1,6 M Lösung von Butyllithium in Hexan wurden tropfenweise 5 Minuten lang zugegeben. Der Ansatz wurde bei –70°C 10 Minuten lang gerührt und dann 4,2 ml (3,59 g, 24,64 mmol) Triethylborat zugegeben und der Ansatz bei –70°C 20 Minuten lang gerührt und auf Raumtemperatur erwärmt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde der Ansatz mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung abgeschreckt, mit 1 n Salzsäure angesäuert und in Ethylacetat extrahiert (zweimal). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Hexan verrieben, was ein grauweißes Pulver ergab, 1,97 g (51%) als Mischung von Monoaryl- und Diarylboronsäuren.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 7,2–7,4 (m, 1H), 7,5–7,7 (m, 3H), 8,0–8,5 (m, 1H), 8,5 und 9,2 (m, 1H);
    APCl(-)(%): 189 (Stammverbindung – 1, 60).
  • C. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-fluornaphth-1-yl)pyridin
  • In einen 50-ml-Rundkolben, der mit Kühler und N2-Einlass ausgestattet war, wurden 404 mg (2,13 mmol) 4-Fluornaphthalin-1-boronsäure, 534 mg (2,13 mmol) 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-brompyridin, 902 mg (8,51 mmol) Natriumcarbonat, 150 mg Tetrakistriphenylphosphin, 10 ml Ethanol und 2 ml Wasser gegeben. Der Ansatz wurde über Nacht am Rückfluss erhitzt, gekühlt, in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Vereinigen mit einem weiteren Durchlauf in größerem Maßstab wurden die vereinigten organischen Phasen mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel, was 4,72 g (85%) als Öl lieferte.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,25 (s, 6H), 5,92 (s, 2H), 7,1-7,2 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 4H), 7,95 (t, J = 8, 1H), 8,12 (d, J = 8, 1H), 8,19 (d, J = 8, 1H);

    13C-NMR (δ, CDCl3): 13,41, 106,97, 108,82, 109,02, 120,18, 120,78, 120,84, 123,42, 123,81, 123,96, 125,48, 126,20, 127,32, 127,68, 127,76, 128,56, 132,35, 133,90, 138,22, 151,87, 157,82, 158,30, 160,34;
    MS (%): 317 (Stammverbindung + 1, 100);
    HRMS berechnet für C21H18N2F (Stammverbindung + 1) : 317, 1454; gefunden: 317,1462.
  • D. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(2-(2-dimethylaminoethoxy)ethoxy)naphth-1-yl)pyridin
  • In einen 20-ml-Rundkolben, der mit Kühler und Stickstoff(N2)-Einlass ausgestattet war, wurden 126 mg (0, 949 mmol) 2-(2-Dimethylaminoethoxy)ethanol und 2 ml trockenes Dimethylformamid und anschließend 47 mg (1,187 mmol) Natriumhydrid (60% in Öl) gegeben. Der Ansatz wurde auf 70°C erhitzt, um eine vollständige Bildung des Alkoxids sicherzustellen, und dann wurden 150 mg (0,475 mmol) 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-(4-fluornaphth-1-yl)pyridin in 2 ml trockenem Dimethylformamid zugegeben und der Ansatz 30 Minuten lang auf 80°C erhitzt. Der Ansatz wurde gekühlt, in Wasser gegossen und in Ethylacetat extrahiert. Nach Vereinigen mit einem weiteren Durchlauf in größerem Maßstab wurden die vereinigten organischen Phasen mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert unter Verwendung von Methanol/Methylenchlorid als Elutionsmittel, was 141 mg (69%) als Öl lieferte.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,24 (s, 6H), 2,32 (s, 6H), 2,61 (t, J = 6, 2H), 3,76 (t, J = 6, 2H), 3,98 (t, J = 5, 2H), 4,35 (t, J = 5, 2H) , 5, 90 (s, 2H) , 6, 89 (d, J = 8, 1H) , 7, 21 (d, J = 8, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,91 (t, J = 8, 1H), 8,11 (m, 1H), 8,36 (m, 1H);
    13C-NMR (δ, CDCl3): 13,45, 45,64, 58,68, 67,87, 69,33, 69,46, 104,34, 106,74, 119,71, 122,40, 123,48, 125,11, 125,20, 125,74, 126,87, 128,22, 128,59, 130,39, 131,88, 138,07, 151,68, 155,12, 159,02;
    MS (%): 430 (Stammverbindung + 1, 100);
    HRMS berechnet für C27H32N3O2 (Stammverbindung + 1) : 430,2495; gefunden: 430,2498.
  • E. 6-[4-(2-(2-Dimethylaminoethoxy)ethoxy)naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 1F in 91% Ausbeute, Schmelzpunkt 60–75°C (Zersetzung) als Hydrochloridsalz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 2,26 (s, 6H); 2,54 (t, J = 6, 2H), 3,71 (t, J = 6, 2H), 3,95 (t, J = 5, 2H), 4,31 (t, J = 5, 2H), 4,59 (bs, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 6,83 (m, 2H), 7,435 (m, 4H), 8,09 (m, 1H), 8,31 (m, 1H);
    13C-NMR (δ, CDCl3): 45,88, 58,93, 67,96, 69,56, 69,68, 104,43, 106,54, 115,20, 122,23, 125,06, 125,68, 125,88, 126,64, 127,17, 131,60, 132,17, 137,98, 154,71, 157,77, 158,11;
    MS (%): 352 (Stammverbindung + 1, 100);
    Analyse berechnet für C21H25N3O2·2HCl·9/4 H2O·1/2 (C4H8O)
    C 55,15; H 7,14; N 8,39;
    Gefunden: C 55,31; H 7,28; N 8,64.
  • Beispiel 4
  • 1-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)naphthalin-1-yloxymethyl]cyclohexanol
  • Hergestellt wie in Beispiel 3 unter Verwendung von 1-Hydroxycyclohexanmethanol in 74% Ausbeute als lohfarbenes Pulver als Hydrochloridsalz.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 0,9–1,9 (m, 10H), 4,02 (s, 2H), 4,89 (bs, 2H), 6,54 (d, J = 8, 1H), 6,87 (m, 2H), 7,5–7,6 (m, 4H), 8,10 (m, 1H), 8,31 (m, 1H);
    13C-NMR (δ , CDCl3): 18,98, 21,76, 25,86, 26,34, 29,68, 34,56, 60,40, 71,11, 75,75, 104,52, 107,08, 112,48, 115,21, 121,94, 125,30, 125,61, 125,77, 126,84, 127,48, 130,63, 132,08, 138,55, 154,83, 156,58, 157,79;
    MS (%): 349 (Stammverbindung + 1, 100);
    HRMS berechnet für C22H23N2O2: 349.1760, gefunden: 349,1786.

Claims (21)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 00330001
    oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon worin A und B zusammen einen Ring fusioniert an den Phenylring bilden, wobei der Ring gesättigt oder ungesättigt ist und 5 bis 7 Ringatome enthält, wobei die Ringatome gegebenenfalls 1 bis 2 Heteroatome aufweisen können, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus N, O oder S, mit dem Vorbehalt, dass nicht zwei benachbarte Ringglieder Heteroatome sind; X Sauerstoff oder eine Einfachbindung ist; Y (C1-C6)-Alkyl ist; R1 Wasserstoff, eine (C1-C8)-Alkylgruppe oder eine mit -NR2R3 substituierte (C1-C8)-Alkylgruppe ist, wobei R2 und R3 entweder unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Tetrahydronaphthalin, wobei die Arylgruppe oder der Arylanteil der Aralkylgruppe Phenyl oder Naphthyl ist, die Alkylgruppe oder der Alkylanteil der Aralkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und geradkettig oder verzweigt ist und die Arylgruppe, das Tetrahydronaphthalin oder der Arylanteil der Aralkylgruppe gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 3 Substitutenten ausgewählt aus Halogen-, Nitro-, Cyano- , Amino-, (C1-C4)-Alkoxy- und (C1-C4)-Alkylaminoresten oder R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring oder einen cyclischen oder bicyclischen Ring, der gesättigt oder ungesättigt ist, bilden.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei der aus R2 und R3 gebildete heterocyclische Ring ein Piperizin-, Azetidin- , Piperazin- oder Pyrrolidinring ist, wobei der Piperidin-, Azetidin-, Piperazin- oder Pyrrolidinring gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus (C1-C6)-Alkyl-, Amino-, (C1-C6)-Alkylamino-, [Di-(C1-C6)-Alkyl]amino-, Phenyl-substituierten 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringen, die 1 bis 4 Ringstickstoffatome enthalten, Benzoyl-, Benzoylmethyl-, Benzylcarbonyl-, Phenylaminocarbonyl-, Phenylethyl- und Phenoxycarbonylgruppen und der Phenylanteil jedes der vorhergehenden Substituenten gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogenen, (C1-C3)-Alkyl, (C1-C3)-Alkoxy, Nitro, Amino, Cyano, CF3 oder OCF3.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 6-Amino-3-azabicyclo[3.1.0]hex-2-yl-Gruppe der Formel
    Figure 00340001
    bilden, worin R4 und R5 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Phenyl , Naphthyl , (C1-C6)-Alkyl-C(=O)– , HC(=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, Phenyl-C(=O)-, Naphthyl-C(=O)- und R6R7NC(=O)-, wobei R6 und R7 jeweils unabhängig H oder (C1-C6)-Alkyl sind.
  4. Verbindung nach Anspruch 4, wobei der kondensierte Ring und der Phenylring eine Naphthalingruppe bilden.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, worin X Sauerstoff ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, worin Y -CH2CH2- ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 eine (C1-C6)-Alkylgruppe ist, die mit -NR2R3 substituiert ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 8, wobei R1 eine 2-substituierte Ethylgruppe ist, die mit -NR2R3 substituiert ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 7, wobei R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 3-Azabicyclo(3.1.0]hexyl-, Piperidin- und Piperazinringen.
  10. Verbindung nach Anspruch 10, wobei der Ring ein 3-Azabicyclo[3.1.0]hexylring ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 7, wobei jeder der Reste R2 und R3 unabhängig Methyl, Ethyl oder Propyl ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, wobei A und B zusammen einen Ring bilden, der an den Phenylring kondensiert ist, der kondensierte Ring und der Phenylring zusammen eine Naphthalingruppe bilden, X Sauerstoff ist, Y -CH2CH2ist, R1 eine R2R3NCH2CH2-Gruppe ist und R2 und R3 zusammen einen Ring bilden ausgewählt aus Azabicyclohexan-, Piperidin- und Piperazinringen oder R2 und R3 jeweils unabhängig Methyl, Ethyl oder Propyl sind.
  13. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)-naphthalin-1-yloxymethyl]cyclohexanol; 6-[4-(2-(2-Dimethylaminoethoxy)-ethoxy)-naphthalin-1-yl]-pyridin-2-ylamin; 6-[4-(2-Hydroxyethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl]-pyridin-2-ylamin und 6-[4-(2-(2-Diethylaminoethoxy)-ethoxy)-naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin.
  14. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel I-a:
    Figure 00360001
    worin die durchbrochene Linie eine fakultative Doppelbindung bedeutet; Y (C1-C6)-Alkyl ist und R1 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder eine (C1-C6)-Alkylgruppe ist, die mit -NR2R3 substituiert ist, wobei R2 und R3 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Tetrahydronaphthalin, wobei die Arylgruppe oder der Arylanteil der Aralkylgruppe Phenyl oder Naphthyl ist, die Alkylgruppe oder der Alkylanteil der Aralkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und geradkettig oder verzweigt ist und die Arylgruppe, das Tetrahydronaphthalin oder der Arylanteil der Aralkylgruppe gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist ausgewählt aus Halogen-, Nitro-, Cyano- , Amino-, (C1-C4) -Alkoxy- und (C1-C4) -Alkylaminoresten oder R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring oder einen cyclischen oder bicyclischen Ring, der gesättigt oder ungesättigt ist, bilden.
  15. Verbindung nach Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 6-[4-(2-(2-Diethylaminoethoxy)-ethoxy)-naphtalin-1-yl]pyridin-2-ylamin; 6-[4-(2-(2-Dipropylaminoethoxy)-ethoxy)-napttalin-1-yl]pyridin-2-ylamin; 6-[4-(2-(2-(N-Methyl,N-benzyl)aminoethoxy)-ethoxy)-naphthalin-1-yl]-pyridin-2-ylamin; 6-[4-(2-(2-(1-Piperidinyl)ethoxy)-ethoxy)-naphtalin-1-yl]pyridin-2-ylamin; 6-[4-(2-(2-(N-Methylpiperazin-4-yl)ethoxy)-ethoxy)-naphthalin-1-yl]pyridin-2-ylamin und 6-[4-(2-(2-(6-Amino-3-azabicyclo[3.1.0]hex-2-yl)ethoxy)ethoxy)-naphthalin-1-yl]-pyridin-2-ylamin.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine Menge der Verbindung nach Anspruch 1, die wirksam ist bei einem Säugetier, um folgende Krankheiten, Leiden oder Zustände zu behandeln: eine akute Rückenmarksschädigung; ein Angstleiden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Panikattacken, Agoraphobie, Panikleiden mit oder ohne Agoraphobie, Agoraphobie ohne eine Historie von Panikleiden, spezifischer Phobie, Sozialphobie, Zwangsstörungen, posttraumatischer Stresserkrankung und akuter Stresserkrankung; Krebs ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hirn-, Brust-, Darm-, Lungen-, Leber-, Eierstock-, Prostata-, Haut- und Magenkrebs; Krebs ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Astrocytoma, Karzinoma, Glioblastoma, Leukämien, Lymphoma, Melanoma und Sarkoma; kognitive Störungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus amnestischen Störungen, Delirien, Demenzen und unspezifischen oder nicht anders spezifizierten kognitiven Leiden; Erbrechen, Epilepsie; gastrointestinale Zustände ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morbus Crohn, Colon irritabile und Colitis ulcerosa; Glaukom; Kopfschmerzleiden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Migräne, Cluster-Kopfschmerz und vaskulären Kopfschmerzen; Chorea Huntington; entzündliche Leiden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akuter undifferenzierter Erkrankung der Atmungsorgane bei Erwachsenen (ARDS), arthritischen Leiden, Asthma, dermatologischen Läsionen, Gicht, entzündlicher Darmkrankheit, nekrotisierenden Vaskulitiden, neurogener Entzündung, Psoriasis, Reperfusionsschädigung, Schlaganfall und Ganzkörperentzündungssyndrom; Makuladegeneration; Fettsucht; neurodegenerative Krankheiten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alzheimer-Krankheit, ALS, multipler Sklerose und Parkinson-Krankheit; pathologische Zustände ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kardiomyopathie, diabetischer Neuropathie und diabetischer Nephropathie; psychotische Leiden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schizophrenie, schizophreniformen Leiden, schizoaffektiven Leiden, Wahnvorstellungen, kurzen psychotischen Störungen, geteilten psychotischen Störungen bzw. geteiltem Wahn, psychotischen Leiden auf Grund eines allgemeinen medizinischen Zustands und nicht anders spezifizierten psychotischen Leiden; Schlafstörungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus primären Schlafstörungen, Schlafstörungen, die mit einem anderen mentalen Leiden in Zusammenhang stehen, Schlafstörungen auf Grund eines allgemeinen medizinischen Zustands und nicht in anderer Weise spezifizierten Schlafstörungen; Schlaganfall; Substanzmissbrauchsleiden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus mit Alkohol in Beziehung stehenden Leiden, mit Amphetamin in Beziehung stehenden Leiden, mit Koffein in Beziehung stehenden Leiden, mit Cannabis in Beziehung stehenden Leiden, mit Kokain in Beziehung stehenden Leiden, mit Halluzinogenen in Beziehung stehenden Leiden, mit Inhalationsmitteln in Beziehung stehenden Leiden, mit Nikotin in Beziehung stehenden Leiden, mit Opioiden in Beziehung stehenden Leiden, mit Phencyclidin in Beziehung stehenden Leiden, mit Beruhigungsmitteln in Beziehung stehenden Leiden, mit Hypnotika in Beziehung stehenden Leiden, mit angstlösenden Mitteln in Beziehung stehenden Leiden und Polysubstanz-abhängigen Leiden, einem toxämischen Zustand ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus ARDS, hypovolämischem Schock, Neurontoxizität, septischem Schock und traumatischem Schock oder einem traumatischen Zustand ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Brusttrauma und Kopftrauma.
  17. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, das vorgesehen ist zur Behandlung eines Säugetiers, das von folgenden Krankheiten, Leiden oder Zuständen betroffen ist: akute Rückenmarksschädigung; ein Angstleiden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Panikattacken, Agoraphobie, Panikleiden mit oder ohne Agoraphobie, Agoraphobie ohne eine Historie von Panikleiden, spezifischer Phobie, Sozialphobie, Zwangsstörungen, posttraumatischer Stresserkrankung und akuter Stresserkrankung; Krebs ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hirn-, Brust-, Darm-, Lungen-, Leber-, Eierstock-, Prostata-, Haut- und Magenkrebs; Krebs ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Astrocytoma, Karzinoma, Glioblastoma, Leukämien, Lymphoma, Melanoma und Sarkoma; kognitive Störungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus amnestischen Störungen, Delirien, Demenzen und unspezifischen oder nicht anders spezifizierten kognitiven Leiden; Erbrechen, Epilepsie; gastrointestinale Zustände ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morbus Crohn, Colon irritabile und Colitis ulcerosa; Glaukom; Kopfschmerzleiden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Migräne, Cluster-Kopfschmerz und vaskulären Kopfschmerzen; Chorea Huntington; entzündliche Leiden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akuter undifferenzierter Erkrankung der Atmungsorgane bei Erwachsenen (ARDS), arthritischen Leiden, Asthma, dermatologischen Läsionen, Gicht, entzündlicher Darmkrankheit, nekrotisierenden Vaskulitiden, neurogener Entzündung, Psoriasis, Reperfusionsschädigung, Schlaganfall und Ganzkörperentzündungssyndrom; Makuladegeneration; Fettsucht; neurodegenerative Krankheiten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alzheimer-Krankheit, ALS, multipler Sklerose und Parkinson-Krankheit; pathologische Zustände ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kardiomyopathie, diabetischer Neuropathie und diabetischer Nephropathie; psychotische Leiden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schizophrenie, schizophreniformen Leiden, schizoaffektiven Leiden, Wahnvorstellungen, kurzen psychotischen Störungen, geteilten psychotischen Störungen bzw. geteiltem Wahn, psychotischen Leiden auf Grund eines allgemeinen medizinischen Zustands und nicht anders spezifizierten psychotischen Leiden; Schlafstörungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus primären Schlafstörungen, Schlafstörungen, die mit einem anderen mentalen Leiden in Zusammenhang stehen, Schlafstörungen auf Grund eines allgemeinen medizinischen Zustands und nicht in anderer Weise spezifizierten Schlafstörungen; Schlaganfall; Substanzmissbrauchsleiden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus mit Alkohol in Beziehung stehenden Leiden, mit Amphetamin in Beziehung stehenden Leiden, mit Koffein in Beziehung stehenden Leiden, mit Cannabis in Beziehung stehenden Leiden, mit Kokain in Beziehung stehenden Leiden, mit Halluzinogenen in Beziehung stehenden Leiden, mit Inhalationsmitteln in Beziehung stehenden Leiden, mit Nikotin in Beziehung stehenden Leiden, mit Opioiden in Beziehung stehenden Leiden, mit Phencyclidin in Beziehung stehenden Leiden, mit Beruhigungsmitteln in Beziehung stehenden Leiden, mit Hypnotika in Beziehung stehenden Leiden, mit angstlösenden Mitteln in Beziehung stehenden Leiden und Polysubstanz-abhängigen Leiden, einem toxämischen Zustand ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus ARDS, hypovolämischem Schock, Neurontoxizität, septischem Schock und traumatischem Schock oder einem traumatischen Zustand ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Brusttrauma und Kopftrauma, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass die Verbindung von Anspruch 1 verwendet wird.
  18. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine Menge der Verbindung nach Anspruch 1, die wirksam ist, um die Aktivität von Stickoxidsynthase (NOS) bei einem Säugetier zu hemmen.
  19. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, das vorgesehen ist zur Hemmung der Aktivität von NOS bei einem Säugetier, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung von Anspruch 1 verwendet wird.
  20. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Krankheit, eines Leidens oder eines Zustands bei einem Säugetier, wobei die Zusammensetzung einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine Menge der Verbindung nach Anspruch 1 enthält, die wirksam ist, um die Aktivität von NOS in dem Säugetier zu hemmen und wobei die Krankheit, das Leiden oder der Zustand ist: eine akute Rückenmarksschädigung; ein Angstleiden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Panikattacken, Agoraphobie, Panikleiden mit oder ohne Agoraphobie, Agoraphobie ohne eine Historie von Panikleiden, spezifischer Phobie, Sozialphobie, Zwangsstörungen, posttraumatischer Stresserkrankung und akuter Stresserkrankung; Krebs ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hirn-, Brust-, Darm-, Lungen-, Leber-, Eierstock-, Prostata-, Haut- und Magenkrebs; Krebs ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Astrocytoma, Karzinoma, Glioblastoma, Leukämien, Lymphoma, Melanoma und Sarkoma; kognitive Störungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus amnestischen Störungen, Delirien, Demenzen und unspezifischen oder nicht anders spezifizierten kognitiven Leiden; Erbrechen, Epilepsie; gastrointestinale Zustände ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morbus Crohn, Colon irritabile und Colitis ulcerosa; Glaukom; Kopfschmerzleiden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Migräne, Cluster-Kopfschmerz und vaskulären Kopfschmerzen; Chorea Huntington; entzündliche Leiden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akuter undifferenzierter Erkrankung der Atmungsorgane bei Erwachsenen (ARDS), arthritischen Leiden, Asthma, dermatologischen Läsionen, Gicht, entzündlicher Darmkrankheit, nekrotisierenden Vaskulitiden, neurogener Entzündung, Psoriasis, Reperfusionsschädigung, Schlaganfall und Ganzkörperentzündungssyndrom; Makuladegeneration; Fettsucht; neurodegenerative Krankheiten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alzheimer-Krankheit, ALS, multipler Sklerose und Parkinson-Krankheit; pathologische Zustände ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kardiomyopathie, diabetischer Neuropathie und diabetischer Nephropathie; psychotische Leiden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schizophrenie, schizophreniformen Leiden, schizoaffektiven Leiden, Wahnvorstellungen, kurzen psychotischen Störungen, geteilten psychotischen Störungen bzw. geteiltem Wahn, psychotischen Leiden auf Grund eines allgemeinen medizinischen Zustands und nicht anders spezifizierten psychotischen Leiden; Schlafstörungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus primären Schlafstörungen, Schlafstörungen, die mit einem anderen mentalen Leiden in Zusammenhang stehen, Schlafstörungen auf Grund eines allgemeinen medizinischen Zustands und nicht in anderer Weise spezifizierten Schlafstörungen; Schlaganfall; Substanzmissbrauchsleiden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus mit Alkohol in Beziehung stehenden Leiden, mit Amphetamin in Beziehung stehenden Leiden, mit Koffein in Beziehung stehenden Leiden, mit Cannabis in Beziehung stehenden Leiden, mit Kokain in Beziehung stehenden Leiden, mit Halluzinogenen in Beziehung stehenden Leiden, mit Inhalationsmitteln in Beziehung stehenden Leiden, mit Nikotin in Beziehung stehenden Leiden, mit Opioiden in Beziehung stehenden Leiden, mit Phencyclidin in Beziehung stehenden Leiden, mit Beruhigungsmitteln in Beziehung stehenden Leiden, mit Hypnotika in Beziehung stehenden Leiden, mit angstlösenden Mitteln in Beziehung stehenden Leiden und Polysubstanz-abhängigen Leiden, einem toxämischen Zustand ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus ARDS, hypovolämischem Schock, Neurontoxizität, septischem Schock und traumatischem Schock oder einem traumatischen Zustand ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Brusttrauma und Kopftrauma.
  21. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittel, das vorgesehen ist zur Behandlung eines Säugetiers, das von einer Krankheit, einem Leiden oder einem Zustand betroffen ist wie folgt: eine akute Rückenmarksschädigung; ein Angstleiden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Panikattacken, Agoraphobie, Panikleiden mit oder ohne Agoraphobie, Agoraphobie ohne eine Historie von Panikleiden, spezifischer Phobie, Sozialphobie, Zwangsstörungen, posttraumatischer Stresserkrankung und akuter Stresserkrankung; Krebs ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hirn-, Brust-, Darm-, Lungen-, Leber-, Eierstock-, Prostata-, Haut- und Magenkrebs; Krebs ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Astrocytoma, Karzinoma, Glioblastoma, Leukämien, Lymphoma, Melanoma und Sarkoma; kognitive Störungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus amnestischen Störungen, Delirien, Demenzen und unspezifischen oder nicht anders spezifizierten kognitiven Leiden; Erbrechen, Epilepsie; gastrointestinale Zustände ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morbus Crohn, Colon irritabile und Colitis ulcerosa; Glaukom; Kopfschmerzleiden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Migräne, Cluster-Kopfschmerz und vaskulären Kopfschmerzen; Chorea Huntington; entzündliche Leiden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akuter undifferenzierter Erkrankung der Atmungsorgane bei Erwachsenen (ARDS), arthritischen Leiden, Asthma, dermatologischen Läsionen, Gicht, entzündlicher Darmkrankheit, nekrotisierenden Vaskulitiden, neurogener Entzündung, Psoriasis, Reperfusionsschädigung, Schlaganfall und Ganzkörperentzündungssyndrom; Makuladegeneration; Fettsucht; neurodegenerative Krankheiten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alzheimer-Krankheit, ALS, multipler Sklerose und Parkinson-Krankheit; pathologische Zustände ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kardiomyopathie, diabetischer Neuropathie und diabetischer Nephropathie; psychotische Leiden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schizophrenie, schizophreniformen Leiden, schizoaffektiven Leiden, Wahnvorstellungen, kurzen psychotischen Störungen, geteilten psychotischen Störungen bzw. geteiltem Wahn, psychotischen Leiden auf Grund eines allgemeinen medizinischen Zustands und nicht anders spezifizierten psychotischen Leiden; Schlafstörungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus primären Schlafstörungen, Schlafstörungen, die mit einem anderen mentalen Leiden in Zusammenhang stehen, Schlafstörungen auf Grund eines allgemeinen medizinischen Zustands und nicht in anderer Weise spezifizierten Schlafstörungen; Schlaganfall; Substanzmissbrauchsleiden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus mit Alkohol in Beziehung stehenden Leiden, mit Amphetamin in Beziehung stehenden Leiden, mit Koffein in Beziehung stehenden Leiden, mit Cannabis in Beziehung stehenden Leiden, mit Kokain in Beziehung stehenden Leiden, mit Halluzinogenen in Beziehung stehenden Leiden, mit Inhalationsmitteln in Beziehung stehenden Leiden, mit Nikotin in Beziehung stehenden Leiden, mit Opioiden in Beziehung stehenden Leiden, mit Phencyclidin in Beziehung stehenden Leiden, mit Beruhigungsmitteln in Beziehung stehenden Leiden, mit Hypnotika in Beziehung stehenden Leiden, mit angstlösenden Mitteln in Beziehung stehenden Leiden und Polysubstanz-abhängigen Leiden, einem toxämischen Zustand ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus ARDS, hypovolämischem Schock, Neurontoxizität, septischem Schock und traumatischem Schock oder einem traumatischen Zustand ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Brusttrauma und Kopftrauma, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass die Verbindung von Anspruch 1 verwendet wird, um die Aktivität von NOS bei einem Säugetier zu hemmen.
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