DE69923448T2 - 2-aminopyridine mit kondensierten ringsubstituenten als stickstoff-oxid-synthase inhibitoren - Google Patents

2-aminopyridine mit kondensierten ringsubstituenten als stickstoff-oxid-synthase inhibitoren Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte 2-Aminopyridine, die kondensierte Ringsubstituenten enthalten, die Aktivität als Stickoxidsynthase(NOS)-Inhibitoren zeigen, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und deren Verwendung bei der Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems, entzündlichen Erkrankungen, septischem Schock und anderen Störungen bei Säugern (beispielsweise Menschen und Heimtieren).
  • Es gibt drei bekannte Isoformen von NOS – eine induzierbare Form (I-NOS) und zwei konstitutive Formen, die als neuronale NOS (N-NOS) bzw. endotheliale NOS (E-NOS) bezeichnet werden. Jedes dieser Enzyme führt die Umwandlung von Arginin in Citrullin unter Produktion eines Moleküls von Stickoxid (NO) als Reaktion auf verschiedene Stimuli durch. Es wird angenommen, dass die Produktion von Stickoxid (NO) im Überschuss durch NOS bei der Pathologie einer Zahl von Störungen und Zuständen bei Säugern eine Rolle spielt. Beispielsweise wird angenommen, dass durch I-NOS produziertes NO bei Erkrankungen, die eine systemische Hypotonie umfassen, wie toxischem Schock, und einer Therapie mit bestimmten Cytokinen eine Rolle spielt. Es wurde gezeigt, dass mit Cytokinen, wie Interleukin 1 (IL-1), Interleukin 2 (IL-2) oder Tumornekrosefaktor (TNF), behandelte Krebspatienten an einem cytokininduzierten Schock und Hypotonie aufgrund von von Makrophagen, d.h. induzierbarer NOS (I-NOS), produziertem NO leiden, siehe Chemical & Engineering News, 20. Dezember, S. 33 (1993). I-NOS-Inhibitoren können dies aufheben. Es wird auch angenommen, dass I-NOS bei der Pathologie von Erkrankungen des Zentralnervensystems, wie Ischämie, eine Rolle spielt. Beispielsweise wurde gezeigt, dass die Hemmung von I-NOS eine zerebrale ischämische Schädigung bei Ratten verbessert, siehe Am. J. Physiol., 268, S. R286 (1995). Die Suppression einer durch ein Adjuvans induzierten Arthritis durch selektive Hemmung von I-NOS wird in Eur. J. Pharmacol. 273, S. 15–24 (1995) berichtet.
  • Von durch N-NOS produziertem NO wird angenommen, dass es bei Erkrankungen, wie Hirnischämie, Schmerz und Opiattoleranz, eine Rolle spielt. Beispielsweise verringert die Hemmung von N-NOS das Infarktvolumen nach einem Verschluss der proximalen mittleren Hirnarterie bei der Ratte, siehe J. Cerebr. Blood Flow Metab., 14, S. 924–929 (1994). Es wurde auch gezeigt, dass eine N-NOS-Hemmung zum Schutz vor Schmerzwahrnehmung wirksam ist, was durch Aktivität in der späten Phase der Tests von durch Formalin induziertem Lecken der Hinterpfote und durch Essigsäure induzierter Abdomenkonstriktion bewiesen wurde, siehe Br. J. Pharmacol., 110, S. 219–224 (1993). Außerdem induziert eine subkutane Injektion von Freundschem Adjuvans in der Ratte eine Zunahme von NOS-positiven Neuronen im Rückenmark, die sich in einer erhöhten Empfindlichkeit gegenüber Schmerz, die mit NOS-Inhibitoren behandelt werden kann, manifestiert, siehe Japanese Journal of Pharmacology, 75, S. 327–335 (1997). Ferner wurde berichtet, dass ein Opioidentzug bei Nagetieren durch N-NOS-Hemmung verringert wird, siehe Neuropsychopharmacol., 13, S. 269–293 (1995).
  • Die WO-A-97/36871 beschreibt bestimmte 6-Phenylpyridyl-2-aminderivate als NOS-Inhibitoren.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
    Figure 00020001
    worin n und m in den Verbrückungsringen unabhängig voneinander 1, 2 oder 3 sind und ein Kohlenstoff in einem der Verbrückungsringe durch ein aus O, S und N ausgewähltes Heteroatom ersetzt sein kann, wobei ein Brückenkopf-Kohlenstoff nur durch Stickstoff ersetzt sein kann, und R1 und R2 unabhängig voneinander aus C1-C6-Alkyl, das linear, verzweigt oder cyclisch sein kann, ausgewählt sind und worin jeder der Reste von R1 und R2 unabhängig voneinander optional mit einem bis drei Substituenten, vorzugsweise null bis zwei Substituenten, die unabhängig voneinander aus Halogen (beispielsweise Chlor, Fluor, Brom, Iod), Nitro, Hydroxy, Cyano, Amino, C1-C4-Alkoxy und C1-C4-Alkylamino ausgewählt sind, substituiert sein kann;
    oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Piperazin-, Azetidin-, Piperidin- oder Pyrrolidinring oder einen Azabicyclischen Ring, der 6 bis 14 Ringglieder, von denen 1 bis 3 Stickstoff sind und der Rest derselben Kohlenstoff ist, enthält, oder einen Azabicyclischen Ring der Formel
    Figure 00030001
    worin R5 aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Phenyl-C1-C6-alkyl- und Naphthyl-C1-C6-alkyl- ausgewählt ist, bilden;
    wobei der distale Stickstoff an dem Piperazin- oder Azabicyclischen Ring optional mit den Gruppen R3 und R4 substituiert ist, wobei R3 und R4 aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, C1-C6-Alkyl-C(=O)-, HC(=O)-, C1-C6-Alkoxy- (C=O)-, Phenyl-C(=O)-, Naphthyl-C(=O)- und R6R7NC(=O)-, wobei R6 und R7 unabhängig voneinander aus Wasserstoff und C1-C6-Alkyl ausgewählt sind, ausgewählt sind, wobei, wenn der Azabicyclischen Ring ein spirocyclischer Ring ist, der distale Stickstoff an dem spirocyclischen Ring optional mit R5 substituiert ist, wobei R5 aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Phenyl-C1-C6-alkyl- und Naphthyl-C1-C6-alkyl- ausgewählt ist;
    und wobei die Piperazin-, Azetidin-, Piperidin- und Pyrrolidinringe optional mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise mit null bis zwei Substituenten substituiert sein können, die unabhängig voneinander aus C1-C6-Alkyl, Amino, C1-C6-Alkylamino, (Di-C1-C6-alkyl)amino, phenylsubstituierten 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringen, die 1 bis 4 Ringstickstoffatome enthalten, Benzoyl, Benzoylmethyl, Benzylcarbonyl, Phenylaminocarbonyl, Phenylethyl und Phenoxycarbonyl ausgewählt sind, und worin die Phenyleinheiten von einem beliebigen der im vorhergehenden genannten Substituenten optional mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise mit null bis zwei Substituenten substituiert sein können, die unabhängig voneinander aus Halogen, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, Nitro, Amino, Cyano, CF3 und OCF3 ausgewählt sind;
    mit dem Vorbehalt, dass kein Kohlenstoffatom mit mehr als einem Substituenten, der aus Hydroxy, Amino, Alkoxy, Alkylamino und Dialkylamino ausgewählt ist, substituiert ist;
    und die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen.
  • Beispiele für die Azabicyclischen Ringe, die durch NR1R2 gebildet werden können, sind
    Figure 00050001
    worin R3 und R4 aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, C1-C6-Alkyl-C(=O)-, HC(=O)-, C1-C6-Alkoxy-(C=O)-, Phenyl-C(=O)-, Naphthyl-C(=O)- und R6R7NC(=O)-, wobei R6 und R7 unabhängig voneinander aus Wasserstoff und C1-C6-Alkyl ausgewählt sind, ausgewählt sind; und
    R5 aus Wasserstoff, C1-C5-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Phenyl- C1-C6-alkyl- und Naphthyl-C1-C6-alkyl- ausgewählt ist.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I, worin NR1R2 ein optional substituierter Piperidin-, Azetidin-, Piperazin- oder Pyrrolidinring oder ein 3-Aza-bicyclo[3.1.0]hex-6-ylaminring ist;
    und wobei die Piperazin-, Azetidin-, Piperidin-, Pyrrolidin- und 3-Aza-bicyclo[3.1.0]hex-6-ylaminringe optional mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise mit null bis zwei Substituenten substituiert sein können, die unabhängig voneinander aus C1-C6-Alkyl, Amino, C1-C6-Alkylamino, (Di-C1-C6-alkyl)amino, Phenyl, substituierten 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringen, die 1 bis 4 Ringstickstoffatome enthalten, Benzoyl, Benzoylmethyl, Benzylcarbonyl, Phenylaminocarbonyl, Phenylethyl und Phenoxycarbonyl ausgewählt sind, und worin die Phenyleinheiten von einem beliebigen der im vorhergehenden genannten Substituenten optional mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise mit null bis zwei Substituenten substituiert sein können, die unabhängig voneinander aus Halogen, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, Nitro, Amino, Cyano, CF3 und OCF3 ausgewählt sind;
    und die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindung.
  • Die folgenden Verbindungen sind bevorzugte Verbindungen der Erfindung:
    6-[8-(2-Dimethylamino-ethoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methano-naphthalin-5-yl]-pyridin-2-ylamin,
    6-[8-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methano-naphthalin-5-yl]-pyridin-2-ylamin,
    6-[8-(2-Dimethylamino-ethoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-ethano-naphthalin-5-yl]-pyridin-2-ylamin,
    6-[8-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-ethano-naphthalin-5-yl]-pyridin-2-ylamin,
    6-[8-(4-Methylpiperazin-1-yl-ethoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-ethano-naphthalin-5-yl]-pyridin-2-ylamin und
    6-[8-(4-(2-Phenethyl)-piperazin-1-yl-ethoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-ethano-naphthalin-5-yl]pyridin-2-ylamin.
  • Andere Verbindungen der Erfindung umfassen die folgenden:
    6-[8-(2-(4-Dimethylamino-piperidin-1-yl)-ethoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methano-naphthalin-5-yl]-pyridin-2-ylamin;
    6-[8-(2-(6,7-Dimethoxy-tetrahydroisochinol-2-yl)-ethoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methano-naphthalin-5-yl]-pyridin-2-ylamin und
    6-[8-(2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-ethoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methano-naphthalin-5-yl]-pyridin-2-ylamin.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I.
  • Die Säuren, die zur Herstellung der pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze der im vorhergehenden genannten Baseverbindungen dieser Erfindung verwendet werden, sind die Säuren, die nichttoxische Säureadditionssalze, d.h. Salze, die pharmakologisch akzeptable Anionen enthalten, wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Nitrat-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, sauren Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat-, sauren Citrat-, Tartrat-, Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Pamoat- [d.h. 1,1-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)]salze, bilden.
  • Die Alkylgruppen, auf die hier verwiesen wird, und die Alkylteile anderer Gruppen, auf die hier verwiesen wird, umfassen, falls nicht anders angegeben, gesättigte einwertige Kohlenwasserstoffreste mit geraden, verzweigten oder cyclischen Einheiten oder Kombinationen derselben.
  • Der hier verwendete Ausdruck "ein oder mehrere Substituenten" bezeichnet die Zahl der Substituenten, die gleich 1 bis zur maximalen Zahl möglicher Substituenten auf der Basis der Zahl der verfügbaren Bindungsstellen ist.
  • Die hier verwendeten Ausdrücke "Halo" und "Halogen" umfassen, falls nicht anders angegeben, Chlor, Fluor, Brom und Iod.
  • Beispiele für speziellere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen:
    • (a) Verbindungen der Formel I, worin n 1 ist;
    • (b) Verbindungen der Formel I, worin n 2 ist;
    • (c) Verbindungen der Formel I, worin m 1 ist;
    • (d) Verbindungen der Formel I, worin m 2 ist;
    • (e) Verbindungen der Formel I, worin X Sauerstoff ist;
    • (f) Verbindungen der Formel I, worin R1 und R2 unabhängig voneinander aus C1-C6-Alkyl ausgewählt sind;
    • (g) Verbindungen der Formel I, worin R1 und R2 keinen Ring mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, bilden;
    • (h) Verbindungen der Formel I, worin R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Piperazin-, Azetidin-, Piperidin- oder Pyrrolidinring bilden; und
    • (i) Verbindungen der Formel I, worin R1 aus C1-C6-Alkyl ausgewählt ist und R2 Cyclopropyl ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung eines Zustands, der aus der Gruppe von Migräne, entzündlichen Erkrankungen (beispielsweise Asthma und Psoriasis), Schlaganfall, akutem und chronischem Schmerz, hypovolämischem Schock, traumatischem Schock, einer Reperfusionsschädigung, Morbus Crohn, ulzeröser Kolitis, septischem Schock, Multipler Sklerose, mit AIDS in Verbindung stehender Demenz, neurodegenerativen Erkrankungen (beispielsweise Parkinson-Krankheit), Neurotoxi zität, Alzheimer-Krankheit, Chemikalienabhängigkeiten und – süchten (beispielsweise Abhängigkeiten von Drogen, Alkohol und Nicotin), Erbrechen, Epilepsie, Angstzuständen, Depression, einer Psychose, einem Kopftrauma, Schocklunge (ARDS), morphininduzierten Toleranz- und Entzugssymptomen, einer entzündlichen Darmerkrankung, Osteoarthritis, rheumatoider Athritis, Ovulation, dilatierter Kardiomyopathie, einer akuten Rückenmarkschädigung, Chorea Huntington, Augenerkrankungen (beispielsweise Glaukom und Makuladegeneration), diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie und Krebs (beispielsweise Leukämie) ausgewählt ist, bei einem Säuger einschließlich einem Menschen, die eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, die zur Behandlung oder Prävention eines derartigen Zustands wirksam ist, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung eines Zustands, der aus der Gruppe von Migräne, entzündlichen Erkrankungen (beispielsweise Asthma und Psoriasis), Schlaganfall, akutem und chronischem Schmerz, hypovolämischem Schock, traumatischem Schock, einer Reperfusionsschädigung, Morbus Crohn, ulzeröser Kolitis, septischem Schock, Multipler Sklerose, mit AIDS in Verbindung stehender Demenz, neurodegenerativen Erkrankungen (beispielsweise Parkinson-Krankheit), Neurotoxizität, Alzheimer-Krankheit, Chemikalienabhängigkeiten und –süchten (beispielsweise Abhängigkeiten von Drogen, Alkohol und Nicotin), Erbrechen, Epilepsie, Angstzuständen, Depression, einer Psychose, einem Kopftrauma, Schocklunge (ARDS), morphininduzierten Toleranz- und Entzugssymptomen, einer entzündlichen Darmerkrankung, Osteoarthritis, rheumatoider Athritis, Ovulation, dilatierter Kardiomyopathie, einer akuten Rückenmarkschädigung, Chorea Huntington, Augenerkrankungen (beispielsweise Glaukom und Makuladegeneration), diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie und Krebs (beispielsweise Leukämie) ausgewählt ist, bei einem Säuger einschließlich einem Menschen, das das Verabreichen einer Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, die zur Behandlung oder Prävention eines derartigen Zustands wirksam ist, an den Säuger umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Hemmung von Stickoxidsynthase (NOS) bei einem Säuger einschließlich einem Menschen, die eine zur Hemmung von NOS wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Hemmung von NOS bei einem Säuger einschließlich einem Menschen, das das Verabreichen einer zur Hemmung von NOS wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben an den Säuger umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung eines Zustands, der aus der Gruppe von Migräne, entzündlichen Erkrankungen (beispielsweise Asthma und Psoriasis), Schlaganfall, akutem und chronischem Schmerz, hypovolämischem Schock, traumatischem Schock, einer Reperfusionsschädigung, Morbus Crohn, ulzeröser Kolitis, septischem Schock, Multipler Sklerose, mit AIDS in Verbindung stehender Demenz, neurodegenerativen Erkrankungen (beispielsweise Parkinson-Krankheit), Neurotoxizität, Alzheimer-Krankheit, Chemikalienabhängigkeiten und – süchten (beispielsweise Abhängigkeiten von Drogen, Alkohol und Nicotin), Erbrechen, Epilepsie, Angstzuständen, Depression, einer Psychose, einem Kopftrauma, Schocklunge (ARDS), morphininduzierten Toleranz- und Entzugssymptomen, einer entzündlichen Darmerkrankung, Osteoarthritis, rheumatoider Athritis, Ovulation, dilatierter Kardiomyopathie, einer akuten Rückenmarkschädigung, Chorea Huntington, Augenerkrankungen (beispielsweise Glaukom und Makuladegeneration), diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie und Krebs (beispielsweise Leukämie) ausgewählt ist, bei einem Säuger einschließlich einem Menschen, die eine zur Hemmung von NOS wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung eines Zustands, der aus der Gruppe von Migräne, entzündlichen Erkrankungen (beispielsweise Asthma und Psoriasis), Schlaganfall, akutem und chronischem Schmerz, hypovolämischem Schock, traumatischem Schock, einer Reperfusionsschädigung, Morbus Crohn, ulzeröser Kolitis, septischem Schock, Multipler Sklerose, mit AIDS in Verbindung stehender Demenz, neurodegenerativen Erkrankungen (beispielsweise Parkinson-Krankheit), Neurotoxizität, Alzheimer-Krankheit, Chemikalienabhängigkeiten und -süchten (beispielsweise Abhängigkeiten von Drogen, Alkohol und Nicotin), Erbrechen, Epilepsie, Angstzuständen, Depression, einer Psychose, einem Kopftrauma, Schocklunge (ARDS), morphininduzierten Toleranz- und Entzugssymptomen, einer entzündlichen Darmerkrankung, Osteoarthritis, rheumatoider Athritis, Ovulation, dilatierter Kardiomyopathie, einer akuten Rückenmarkschädigung, Chorea Huntington, Augenerkrankungen (beispielsweise Glaukom und Makuladegeneration), diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie und Krebs (beispielsweise Leukämie) ausgewählt ist, bei einem Säuger einschließlich einem Menschen, das das Verabreichen einer zur Hemmung von NOS wirksamen Menge einer Verbindung der Formel II oder eines pharmazeutisch akzep tablen Salzes derselben umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verbindungen der Formel
    Figure 00120001
    worin n, m, R1 und R2 wie oben für Verbindungen der Formel I definiert sind. Verbindungen der Formel VI sind als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der Formel I verwendbar.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verbindungen der formel
    Figure 00120002
    worin n, m, R1 und R2 wie oben für Verbindungen der Formel I definiert sind und worin R8 Aryl, beispielsweise Phenyl oder Naphthyl, bedeutet. Verbindungen der Formel VIII sind als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der Formel I verwendbar.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Behandlung" soll, falls nicht anders angegeben, so verstanden werden, dass er "Prävention" umfasst.
  • Verbindungen der Formel I können chirale Zentren enthalten und daher in verschiedenen Enantiomeren- und Diastereomerenformen existieren. Die vorliegende Erfindung betrifft alle optischen Isomere und alle Stereoisomere von Verbindungen der Formel I und Gemische derselben und alle pharmazeutischen Zusammensetzungen und Behandlungsverfahren, die oben definiert sind, die diese enthalten bzw. verwenden.
  • Die obige Formel I umfasst mit den angegebenen identische Verbindungen mit Ausnahme der Tatsache, dass ein oder mehrere Wasserstoff-, Kohlenstoff- oder andere Atome durch Isotope derselben ersetzt sind. Derartige Verbindungen können als Forschungs- und Diagnosewerkzeuge in pharmakokinetischen Stoffwechseluntersuchungen und Bindungstests verwendbar sein.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die Verbindungen der Formel I können wie in den folgenden Reaktionsschemata und der Diskussion beschrieben hergestellt werden. Falls nicht anders angegeben, sind n, m, R1 und R2 in den Reaktionsschemata und der Diskussion, die folgen, wie oben definiert.
  • Reaktionsschema 1
    Figure 00140001
  • Bezugnehmend auf Reaktionsschema 1 wird die Verbindung der Formel II durch Umsetzung von Norbornylen und 2-Hydroxypyron und anschließende Aromatisierung mit Palladiumoxid gemäß dem in Syn. Commun. 5, 461 (1975) beschriebenen Verfahren hergestellt. Sie wird dann mit Tetrabutylammoniumtribromid in 1,2-Dichlorethan bei etwa Raumtemperatur etwa 10 min bis etwa 10 h umgesetzt. Das Produkt dieser Reaktion wird dann mit Benzylbromid und Kaliumcarbonat in einem Lösemittel, wie Acetonitril, bei etwa der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemischs etwa 1 bis 48 h behandelt, wobei die Verbindung der Formel III gebildet wird.
  • Die Verbindung der Formel III wird dann durch Kühlen der Verbindung der Formel III auf etwa –70 °C in trockenem Tetrahydrofuran (THF) und Zugabe einer Lösung von n-Butyllithium zu derselben in 5-Benzyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methano-naphthalin-8-boronsäure umgewandelt. Die gebildete Lösung wird dann mit Triethylborat behandelt und sich etwa 1 bis 48 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, wobei 5-Benzyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methano-naphthalin-8-boronsäure gebildet wird. Die Umsetzung von 5-Benzyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methano-naphthalin-8-boronsäure mit 6-Brom-2-(2,5-dimethylpyrrolyl)pyridin in einem Ethanollösemittel in Gegenwart von Natriumcarbonat und Tetrakistriphenylphosphinpalladium bei etwa der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemischs während etwa 1 bis 48 h ergibt die Verbindung der Formel IV.
  • Die Verbindung der Formel IV kann in die Verbindung der Formel V unter Verwendung des folgenden zweistufigen Verfahrens umgewandelt werden. Die Verbindung der Formel IV wird mit Ammoniumformiat und 10 % Palladium-auf-Kohle in einem Ethanollösemittel bei etwa der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemischs während etwa 10 min bis etwa 10 h umgesetzt, wobei die zu der Verbindung der Formel IV analoge Verbindung, worin die Benzyloxygruppe der Formel IV durch eine Hydroxygruppe ersetzt ist, erhalten wird. Die Verbindung der Formel V wird dann durch Umsetzen des obigen Hydroxyderivats mit 2-Bromethylacetat und Kaliumcarbonat in Acetonitril bei etwa der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemischs während etwa 1 bis 48 h gebildet.
  • Eine Basehydrolyse der Verbindung der Formel V und die anschließende Umsetzung mit N-Ethyl-N-3-dimethylaminopropylcarbodiimid (EDAC) und der passenden Verbindung der Formel R1R2NH ergibt die gewünschte Verbindung der Formel VI. Die Basehydrolyse wird typischerweise unter Verwendung eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids in einem Gemisch aus THF, Methanol und Wasser bei etwa Raumtemperatur während etwa 1 bis 48 h durchgeführt. Die Umsetzung der Verbindung der Formel VI mit der passenden Verbindung der Formel R1R2NH und N-Ethyl-N-dimethylaminopropylcarbodiimid (EDAC) wird in Gegenwart einer Base durchgeführt. Beispiele für geeignete Basen sind die aus Trialkylaminen, Alkalimetallcarbonaten und Erdalkalimetallcarbonaten ausgewählten. Diese Reaktion wird typischerweise in einem Lösemittel, wie Acetonitril, Methylenchlorid oder N,N-Dimethylformamid (DMF), bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa 100 °C, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur, während etwa 1 bis 48 h durchgeführt. Vorzugsweise wird die Reaktion in Gegenwart eines katalytischen Zusatzstoffs, wie N-Hydroxysuccinamid oder Hydroxybenzotriazol, durchgeführt.
  • Die Verbindung der Formel VI kann in die gewünschte Verbindung der Formel I wie folgt umgewandelt werden. Die Verbindung der Formel VI wird reduziert, wobei die entsprechende Verbindung, worin die Carbonylgruppe durch eine Methylengruppe ersetzt ist, d.h.
    Figure 00160001
    gebildet wird, und danach wird die 2,5-Dimethylpyrrolyl-Schutzgruppe entfernt. Die Reduktion kann unter Verwendung von einem Fachmann bekannten Verfahren, beispielsweise unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran, mit oder ohne Aluminiumchlorid, oder unter Verwendung von Boranmethylsulfid in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von etwa –78 °C bis etwa Rückflusstemperatur, vorzugsweise bei etwa –70 °C bis Raumtemperatur, während etwa 1 bis etwa 24 h durchgeführt werden.
  • Das Entfernen der 2,5-Dimethylpyrrolyl-Schutzgruppe kann durch Umsetzung mit Hydroxylaminhydrochlorid erreicht werden. Diese Reaktion wird allgemein in einem alkoholischen oder wässrigen alkoholischen Lösemittel (vorzugsweise unter Verwendung von Ethanol als Alkohol) bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemischs, vorzugsweise bei etwa der Rückflusstemperatur, während etwa 8 bis etwa 72 h durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel I, die mit Ausnahme der Tatsache, dass in einem der Verbrückungsringe ein Heteroatom vorhanden ist, mit denen der Formel VII identisch sind, können in einer zu der in Reaktionsschema 1 angegebenen analogen Weise ausgehend von der passenden Verbindung, die analog zu der der Formel II ist, worin der unsubstituierte verbrückte Ring der Formel II durch einen ein Heteroatom umfassenden verbrückten Ring ersetzt ist, hergestellt werden.
  • Eine Verbindung der Formel I, die mit Ausnahme dessen, dass jeder Verbrückungsring mehr oder weniger Atome (wie durch die Formel I zugelassen) umfasst, mit der der Formel VII identisch ist, kann in einer zu der in Reaktionsschema 1 angegebenen analogen Weise ausgehend von einem Analogon der Formel II mit Verbrückungsringen, die die passende Zahl von Atomen enthalten, hergestellt werden.
  • Eine analoge Verbindung der Formel II kann wie in Reaktionsschema 1 angegeben und oben beschrieben ausgehend von einer Verbindung der Formel
    Figure 00180001
    hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel I, worin n 2 ist und m 1 ist, können auch unter Verwendung von 5-Methoxy-1,4-dihydro-1,4-ethano-naphthalin (J. Med. Chem., 30, 2191 (1987)) als Ausgangsmaterial hergestellt werden. Das 5-Methoxy-1,4-dihydro-1,4-ethano-naphthalin kann in 5-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-ethano-naphthalin (das n=2-Analogon der Verbindung der Formel II von Reaktionsschema 1) durch Hydrierung und anschließende Demethylierung umgewandelt werden. Verbindungen der Formel I, worin n 2 ist und m 1 ist, können dann aus 5-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-ethanonaphthalin nach dem Rest von Reaktionsschema 1 anschließend an die Synthese der Verbindung der Formel II hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel I können auch aus Verbindungen der Formel VIII wie in dem folgenden Reaktionsschema 2 angegeben hergestellt werden:
  • Reaktionsschema 2
    Figure 00190001
  • Bezugnehmend auf Reaktionsschema 2 ist R8 aus der aus Aryl und C1-C6-Alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt, wobei Aryl vorzugsweise Phenyl oder Naphthyl ist. Eine Verbindung der Formel I wird durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel VIII mit einer Säure oder einer Base erhalten. Beispiele für Säuren, die verwendet werden können, umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, eine Mineralsäure und eine Sulfonsäure. Beispiele für Basen, die verwendet werden können, umfassen ein Alkalihydroxid und ein Alkalimetallhydroxid. Die Hydrolyse der Verbindungen der Formel VIII kann in einem alkoholischen oder wässrigen Lösemittel bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 100 °C während etwa 1 bis 24 h durchgeführt werden.
  • Die Herstellung von anderen Verbindungen der Formel I, die in dem vorhergehenden experimentellen Abschnitt nicht speziell beschrieben ist, kann unter Verwendung von Kombinationen der oben beschriebenen Reaktionen, die einem Fachmann offensichtlich sind, durchgeführt werden.
  • Bei den einzelnen oben diskutierten oder erläuterten Reaktionen ist der Druck, falls nicht anders angegeben, unkritisch. Drücke von etwa 0,5 Atmosphären bis etwa 5 Atmosphären sind allgemein akzeptabel, und Umgebungsdruck, d.h. etwa 1 Atmosphäre, ist aus Gründen der Bequemlichkeit be vorzugt.
  • Die Verbindungen der Formel I ("die aktiven Verbindungen dieser Erfindung"), die basischer Natur sind, können eine breite Vielzahl unterschiedlicher Salze mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren bilden. Obwohl derartige Salze zur Verabreichung an tierische Lebewesen pharmazeutisch akzeptabel sein müssen, ist es in der Praxis häufig günstig, zunächst eine Verbindung der Formel I aus dem Reaktionsgemisch als pharmazeutisch nicht-akzeptables Salz zu isolieren und dann das letztere einfach in die Verbindung der freien Base durch eine Behandlung mit einem alkalischen Reagens zurück umzuwandeln und anschließend die letztere freie Base in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz umzuwandeln. Die Säureadditionssalze der aktiven Baseverbindungen dieser Erfindung werden ohne weiteres durch Behandeln der Baseverbindung mit einer im wesentlichen äquivalenten Menge der gewählten anorganischen oder organischen Säure in einem wässrigen Lösemittelmedium oder in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Methanol oder Ethanol, hergestellt. Bei sorgfältigem Abdampfen des Lösemittels wird das gewünschte feste Salz ohne weiteres erhalten.
  • Die aktiven Verbindungen dieser Erfindung und deren pharmazeutisch akzeptable Salze sind als NOS-Inhibitoren verwendbar, d.h. sie besitzen die Fähigkeit zur Hemmung des NOS-Enzyms bei Säugern und können daher als therapeutische Mittel bei der Behandlung der im vorhergehenden genannten Störungen und Erkrankungen bei einem betroffenen Säuger fungieren.
  • Die aktiven Verbindungen dieser Erfindung und deren pharmazeutisch akzeptable Salze können auf entweder oralen, parenteralen oder topischen Wegen verabreicht werden. Im allgemeinen werden diese Verbindungen äußerst günstig in Do sierungen im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 250 mg pro Tag in Einzel- oder Teildosen (d.h. von 1 bis 4 Dosen pro Tag) verabreicht, obwohl Variationen in Abhängigkeit von der Art, dem Gewicht und dem Zustand des behandelten Subjekts und dem speziellen gewählten Verabreichungsweg zwangsläufig auftreten. Jedoch wird eine Dosierungsmenge, die im Bereich von etwa 0,07 mg bis etwa 21 mg pro kg Körpergewicht pro Tag liegt, am günstigsten verwendet. Variationen können dennoch in Abhängigkeit von der Art des behandelten tierischen Lebewesens und dessen individuellem Ansprechen auf das Medikament sowie von der Art der gewählten pharmazeutischen Formulierung und dem Zeitraum und -intervall, mit deen eine derartige Verabreichung durchgeführt wird, auftreten. In einigen Fällen können Dosierungsmengen unter der Untergrenze des im vorhergehenden genannten Bereichs mehr als adäquat sein, während in anderen Fällen noch größere Dosen ohne das Bewirken einer schädlichen Nebenwirkung verwendet werden können, vorausgesetzt, derartige größere Dosen werden zunächst in mehrere kleine Dosen zur Verabreichung über den Tag geteilt.
  • Die aktiven Verbindungen der Erfindung können allein oder in Kombination mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern oder Verdünnungsmitteln auf einem der zuvor angegebenen drei Wege verabreicht werden, und eine derartige Verabreichung kann in Einzel- oder mehreren Dosen durchgeführt werden. Insbesondere können die neuen therapeutischen Mittel dieser Erfindung in einer breiten Vielzahl unterschiedlicher Dosierungsformen verabreicht werden, d.h. sie können mit verschiedenen pharmazeutisch akzeptablen inerten Trägern in der Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, Lutschtabletten, harten Bonbons, Pulvern, Sprays, Cremes, Salben, Suppositorien, Gelees, Gelen, Pasten, Lotionen, Einreibemitteln, wässrigen Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Sirupen und dgl. kombiniert werden. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ste rile wässrige Medien und verschiedene nichttoxische organische Lösemittel und dgl. Außerdem können orale pharmazeutische Zusammensetzungen in geeigneter Weise gesüßt und/oder aromatisiert werden. Allgemein sind die therapeutisch wirksamen Verbindungen dieser Erfindung in derartigen Dosierungsformen in Konzentrationshöhen im Bereich von etwa 5,0 bis etwa 70 Gew.-% vorhanden.
  • Zur oralen Verabreichung können Tabletten, die verschiedene Streckmittel, wie mikrokristalline Cellulose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Glycin, enthalten, zusammen mit verschiedenen den Zerfall fördernden Mitteln, wie Stärke (und vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke), Alginsäure und bestimmten komplexen Silicaten, zusammen mit Granulationsbindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akaziengummi, verwendet werden. Außerdem sind Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, für Tablettierungszwecke häufig sehr günstig. Feste Zusammensetzungen einer ähnlichen Art können auch als Füllstoffe in Gelatinekapseln verwendet werden; bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang umfassen auch Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere zur oralen Verabreichung gewünscht werden, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Süßungs- oder Aromatisierungsmitteln, Farbmaterialien oder Farbstoffen und, falls gewünscht, auch Emulgatoren und/oder Suspendiermitteln zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin und verschiedenen ähnlichen Kombinationen derselben kombiniert werden.
  • Zur parenteralen Verabreichung können Lösungen einer aktiven Verbindung der vorliegenden Erfindung in entweder Sesam- oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglykol verwendet werden. Die wässrigen Lösungen können, falls nötig, in geeigneter Weise gepuffert werden (vorzugsweise ein pH- Wert von größer als 8), und das flüssige Verdünnungsmittel kann zunächst isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen sind für Zwecke einer intravenösen Injektion geeignet. Die öligen Lösungen sind für Zwecke einer intraartikulären, intramuskulären und subkutanen Injektion geeignet. Die Herstellung all dieser Lösungen unter sterilen Bedingungen wird durch einem Fachmann bekannte pharmazeutische Standardtechniken problemlos durchgeführt.
  • Ferner ist es auch möglich, die aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung topisch zu verabreichen, wenn entzündliche Zustände der Haut behandelt werden, und dies kann mittels Cremes, Gelees, Gelen, Pasten, Pflastern, Einreibemitteln und dgl. gemäß der pharmazeutischen Standardpraxis erfolgen.
  • Die Fähigkeit von Verbindungen der Formel I zur Hemmung von NOS kann unter Verwendung von in der Literatur beschriebenen Verfahren bestimmt werden. Die Fähigkeit von Verbindungen der Formel I zur Hemmung von endothelialer NOS kann unter Verwendung der Verfahren gemäß der Beschreibung bei Schmidt et al. in Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88, S. 365–369 (1991) und Pollock et al. in Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88, S. 10480–10484 (1991) bestimmt werden. Die Fähigkeit von Verbindungen der Formel I zur Hemmung von induzierbarer NOS kann unter Verwendung der Verfahren gemäß der Beschreibung bei Schmidt et al. in Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88, S. 365–369 (1991) und Garvey et al. in J. Biol. Chem. 269, S. 26669–26676 (1994) bestimmt werden. Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel I zur Hemmung von neuronaler NOS kann unter Verwendung des Verfahrens gemäß der Beschreibung bei Bredt und Snyder in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 682–685 (1990) bestimmt werden. Von den zwei Verbindungen der Formel I, die getestet wurden, zeigten beide einen IC50-Wert von < 10 μm zur Hemmung von entweder induzierbarer oder neuronaler NOS.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert. Es ist jedoch klar, dass die Erfindung nicht auf die speziellen Einzelheiten dieser Beispiele beschränkt ist. Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Die Protonkernresonanzspektren (1H-NMR) und 13C-Kernresonanzspektren wurden für Lösungen in Deuterochloroform (CDCl3) oder in CD3OD oder CD3SOCD3 ermittelt, und die Peakpositionen sind in parts per million (ppm) ausgehend von Tetramethylsilan (TMS) zu tieferem Feld angegeben. Die Peakformen werden wie folgt bezeichnet: s, Singulett; d, Dublett; t, Triplett; q, Quartett; m, Multiplett, b breit.
  • BEISPIEL 1
  • 6-[8-(2-Dimethylamino-ethoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methano-naphthalin-5-yl]-pyridin-2-ylamin
  • A. 5-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methano-naphthalin
  • Norbornylen (18,1 g, 190 mmol) wurde mit dem bekannten (Syn. Commun., 5, 461 (1975)) 2-Hydroxypyron (5,38 g, 48 mmol) pur in einem verschlossenen Röhrchen 2 Tage bei 125 °C umgesetzt, wobei ein Gemisch von 1,2- und 1,4-5,6,7,8-Octahydro-5,8-methano-naphth-1-on in einer Ausbeute von 45% bzw. 4 % erhalten wurde, das in das gewünschte Phenol durch 48-stündiges Refluxieren mit Palladiumoxid (0,5 g) und Magnesiumsulfat (1,0 g) in Toluol (80 ml) in einer Ausbeute von 71 % umgewandelt wurde.
    1H-NMR (δ, CDCl3) : 1,20 (m, 2H), 1,50 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 3,355 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 5,28 (bs, 1H), 6,59 (d, J = 8, 1H), 6,79 (d, J = 7, 1H), 6,95 (t, J = 8, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 26,4, 27,0, 39,2, 43,9, 49,0, 113,1, 113,4, 126,7, 132,4, 148,6, 150,65.
    MS (%) : 160 (Stammverbindung, 100).
  • B. 5-Hydroxy-8-brom-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-methanonaphthalin
  • In einen mit einem Zugabetrichter und N2-Einlass ausgestatteten 250-ml-Rundkolben wurden 2,9 g (18 mmol) 5,6,7,8-Tetrahydro-1,4-methano-naphthalin-1-ol und 50 ml 1,2-Dichlorethan und unter Rühren tropfenweise während 10 min eine Lösung von 8,7 g (18 mmol) Tributylammoniumtribromid in 30 ml 1,2-Dichlorethan gegeben. Nach weiteren 10 min Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit Wasser, verdünnter wässriger Natriumbisulfitlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Gemisch aus Produkt und Tributylammoniumbromid wurde auf Silicagel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel chromatographiert, wobei ein Öl erhalten wurde; 3,2g (74 %).
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,20 (m, 2H), 1,50 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 3,53 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 4,80 (bs, 1H), 6,46 (d, J = 9, 1H), 7,04 (d, J = 9, 1H).
  • C. 5-Benzyloxy-8-brom-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methanonaphthalin
  • Das obige Öl wurde in 50 ml Acetonitril gelöst und mit 1,7 ml (14,4 mmol) Benzylbromid und 3,6 g (26,4 mmol) Kaliumcarbonat behandelt und dann 14 h unter Rückflusskühlung erhitzt. DC zeigte einen Hauptfleck bei Rf = 0,3 in 10 % Methylenchlorid/Hexan (mit Benzylbromid bei Rf = 0,4). Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, in verdünnte wässrige Salzsäure/Ethylacetat gegossen, und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Verwendung von Methylenchlorid/Hexan als Elutionsmittel chromatographiert, wobei 4,1 g (94 %) eines Öls erhalten wurden.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,21 (m, 2H), 1,50 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,940 (m, 2H), 3,57 (m, 1H), 3,77 (m, 1 ), 5,08 (s, 2H), 6,61 (d, J = 9, 1H), 7,14 (d, J = 9, 1H), 7,3-7,5 (m, 5H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 26,0, 26,2, 41,0, 44,7, 48,5, 70,6, 107,6, 112,6, 127,3, 127,9, 128,8, 129,1, 137,2, 137,6, 149,5, 151,5.
    MS (%) : 327/327 (Stammverbindung Br79/Br81, 100).
  • D. 5-Benzyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methano-naphthalin-8-boronsäure
  • In einen mit einem N2-Einlass ausgestatteten 125-ml-Rundkolben wurden 4,1 g (12,5 mmol) 5-Benzyloxy-8-brom-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methano-naphthalin und 20 ml trockenes Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wurde auf –70 °C gekühlt, und 6,5 ml (16,2 mmol) einer 2,5 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan wurden über 5 min zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 10 min bei –70 °C gerührt. Die Lösung wurde dann mit 2,8 ml (16,2 mmol) Triethylborat behandelt, 5 min bei –70 °C gerührt, und dann auf Raumtemperatur erwärmt und 40 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wässriger Ammoniumchloridlösung gequencht, in 0,5 N Salzsäure gegossen und in Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Verreiben mit Hexan zu einem weißen Schaum eingedampft; 3,6 g (100 %).
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,2-1,4 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,92 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 5,15 und 5,17 (Singuletts, 2H für die Mono- und Diarylboronsäure), 6,77 und 6,83 (Dubletts, J = 8, 1H), 7,2-7,5 (m, 5H), 7,8 und 7,92 (Dubletts, J = 9, 1H).
  • E. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[8-benzyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methano-naphthalin-5-yl]pyridin
  • In einen mit einem Kühler und N2-Einlass ausgestatteten 500-ml-Rundkolben wurden 3,1 mg (12,2 mmol) 2-(2,5-Di methylpyrrolyl)-6-brom-pyridin, 3,2 mg (12,2 mmol) 5-Benzyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methano-naphthalin-8-boronsäure, 5,2g (48,8 mmol) Natriumcarbonat, 282 mg (0,24 mmol) Tetrakistriphenylphosphinpalladium, 135 ml Ethanol und 15 ml Wasser gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 13 h auf 80 °C erhitzt. DC zeigte einen Hauptfleck bei Rf = 0,4 in 20 % Ethylacetat in Hexan, und LCMS zeigte einen Hauptpeak bei P + 1 = 421. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, in Wasser gegossen und in Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel chromatographiert, wobei 4,8 g (94 %) eines weißen Feststoffs erhalten wurden.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,33 (m, 2H), 1,50 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 2,22 (s, 6H), 3,73 (bs, 1H), 3,85 (bs, 1H), 5,15 (s, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,81 (d, J = 8,5, 1H), 7,10 (d, J = 7,5, 1H), 7,2–7,5 (m, 7H), 7,845 (t, J = 8, 1H).
    13C-NMR(δ, CDCl3): 13,5, 26,4, 26,7, 39,7, 43,1, 48,9, 70,1, 106,7, 107,6, 110,65, 119,0, 120,3, 121,0, 126,3, 126,4, 127,3, 127,5, 127,8, 128,5, 128,7, 136,3, 137,4, 138,0, 148,4, 151,6, 152,7, 158,0.
    MS (%): 421 (Stammverbindung+1, 100).
  • F. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[8-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methano-naphthalin-5-yl]pyridin
  • In einen mit einem Kühler und N2-Einlass ausgestatteten 250-ml-Rundkolben wurden 4,8g (11,4 mmol) 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[8-benzyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methanonaphthalin-5-yl]pyridin, 3,0g (47,6 mmol) Ammoniumformiat, 130 mg 10 % Palladium-auf-Kohle und 100 ml Ethanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h unter Rückflusskühlung erhitzt, wobei weiterer Katalysator und Formiat nach 2 und 3 h zugegeben wurden, und dann wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und über Diatomeenerde (Celite (Marke)) mit Ethanol und Methylenchlorid filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, und der Rückstand wurde in Ethylacetat/wässrige Natriumbicarbonatlösung aufgenommen. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem hellbraunen Feststoff eingedampft; 3,9 g (etwa 100 %).
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,30 (m, 2H), 1,49 (m, 1H), 1,72 (m, 1 H), 1,95 (m, 2H), 2,215 (s, 6H), 3,59 (bs, 1H), 3,81 (bs, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,59 (d, J = 8,5, 1H), 7,11 (d, J = 8, 1H), 7,38 (d, J = 8,5, 1H), 7,50 (d, J = 8, 1H), 7,855 (t, J = 8, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 13,4, 26,4, 26,6, 3,3, 43,0, 48,9, 106,8, 107,2, 113,9, 119,2, 121,4, 127,6, 128,8, 133,5, 138,3, 148,6, 150,0, 158,4 (ein Kohlenstoff nicht angegeben).
    MS (%): 329 (Stammverbindung+1, 100).
  • G. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[8-carboethoxymethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methano-naphthalin-5-yl]pyridin
  • In einen mit einem Kühler und N2-Einlass ausgestatteten 250-ml-Rundkolben wurden 3,9g (11,9 mmol) 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[8-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-methanonaphthalin-5-yl]pyridin, 1,6 ml (14,2 mmol) Ethylbromacetat, 2,0 g (14,2 mmol) Kaliumcarbonat und 80 ml Acetonitril gegeben. Das Gemisch wurde 12 h unter Rückflusskühlung erhitzt, gekühlt (DC – Rf = 0,4 in 1/3 Ethylacetat/Hexan), in Wasser gegossen und in Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel chromatographiert, wobei 3,95 g (80 %) eines Öls erhalten wurden.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,29 (t, J = 7, 3H), 1,30 (m, 2H), 1,49 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,97 (m, 2H), 2,20 (s, 6H), 3,73 (bs, 1H), 3, 82 (bs, 1H), 4,25 (q, J = 7, 2H), 4,67 (s, 2 H), 5,89 (s, 2H), 6,63 (d, J = 9, 1H), 7,09 (d, J = 8, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,835 (t, J = 8, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 13,4, 14,1, 26,25, 26,5, 39,7, 43,0, 48,8, 61,2, 65,8, 106,6, 106,9, 110,1, 119,0, 120,9, 122,0, 127,4, 128,6, 136,4, 137,9, 148,5, 149,1, 151,8, 157,8, 169,0.
    MS (%): 415 (Stammverbindung+1, 100).
  • H. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[8-carboxymethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methano-naphthalin-5-yl]pyridin
  • In einen mit einem Kühler und N2-Einlass ausgestatteten 125-ml-Rundkolben wurden 3,95 g (9,5 mmol) 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[8-carboethoxymethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methano-naphthalin-5-yl]pyridin, 30 ml Tetrahydrofuran und 1,2 g (28,6 mmol) Lithiumhydroxidhydrat in 30 ml Wasser mit zusätzlichem Methanol, um eine Lösung aufrechtzuerhalten, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 12 h bei Raumtemperatur gerührt, (LCMS P + 1 = 389), in verdünnte wässrige Salzsäure gegossen und in Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Feststoff eingedampft; 2,4 g (65 %).
    1H-NMR (δ, CDCl3/CD3OD): 1,28 (m, 2H), 1,51 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 2,13 (s, 6H), 3,715 (bs, 1H), 3,76 (bs, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 6,70 (d, J = 8,5, 1H), 7,16 (d, J = 8, 1H), 7,38 (d, J = 8,5, 1H), 7,55 (d, J = 8, 1H), 7,95 (t, J = 8, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 12,3, 25,9, 26,3, 39,6, 42,85, 65,0, 110,0, 119,7, 121,8, 126,5, 127,2, 128,15, 136,0, 138,7, 148,4, 151,6, 152,1, 158,1, 171,4.
    MS (%): 389 (Stammverbindung+1, 100).
  • I. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[8-(N,N-dimethylcarboxamido)methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methano-naphthalin-5-yl]pyridin
  • In einen mit einem Kühler und N2-Einlass ausgestatteten 100-ml-Rundkolben wurden 200 mg (0,52 mmol) 6-(4-Carboxymethylnaphthalin-1-yl)pyridin-2-ylamin, 85 mg (1,04 mmol) N,N-Dimethylaminhydrochlorid, 397 mg (2,1 mmol) N-Ethyl,N-3-dimethylaminopropylcarbodiimid, 381 mg (3,1 mmol) 4-Dimethylaminopyridin und 10 ml trockenes Acetonitril gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 12 h bei Raumtemperatur gerührt (LCMS zeigte P + 1 = 416 und DC zeigte Rf = 0,2 in 5 % Methanol/Methylenchlorid), dann eingedampft, und der Rückstand wurde auf Silicagel unter Verwendung von Methanol/Methylenchlorid als Elutionsmittel chromatogrpahiert, wobei das Produkt als Schaum erhalten wurde; 202 mg (93,5 %).
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,32 (m, 2H), 1,50 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,97 (m, 2H), 2,21 (s, 6H), 2,98 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,71 (bs, 1H), 3,85 (bs, 1H), 4,4 (s, 2H), 5,90 (s, 2H), 6,76 (d, = 9, 1H), 7,09 (d, J = 8, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,84 (t, J = 8, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 13,42, 26,36, 26,54, 35,65, 36,57, 39,61, 42,99, 48,85, 67,75, 106,62, 110,01, 118,99, 120,90, 126,90, 127,52, 128,58, 135,97, 138,00, 148,43, 151,52, 151,78, 157,87, 167,93.
    MS (%): 416 (Stammverbindung+1, 100).
  • J. 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[8-(N,N-dimethylaminoethoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methano-naphthalin-5-yl]pyridin
  • In einen mit einem Kühler und N2-Einlass ausgestatteten 100-ml-Rundkolben wurden 196 mg (1,5 mmol) Aluminiumchlorid und 10 ml trocknes Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wurde auf 0 °C gekühlt und 3,40 ml (3,40 mmol) einer 1,0 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran wurden zugegeben. Das Rühren wurde bei Raumtemperatur 20 min fortgesetzt, und dann wurde die Lösung auf –70.°C gekühlt und eine Lösung von 202 mg (0,49 mmol) 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[8-(N,N-dimethylcarboxamidomethoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methano-naphthalin-5-yl]pyridin in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben. Das Rühren wurde 1 h bei –70 °C und dann 2 h bei Raumtemperatur fortgesetzt (LCMS zeigte P + 1 = 402), wonach mit 5 ml 1 N Salzsäure vorsichtig gequencht wurde. Nach 20-minütigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit 6 ml wässriger 6 N Natriumhydroxidlösung behandelt und mit mehreren Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde; 152 mg (77 %).
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,28 (m, 2H), 1,48 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,96 (m, 2H), 2,22 (s, 6H), 2,37 (s, 6H), 2,78 (t, J = 6, 2H), 3,67 (bs, 1H), 3,85 (bs, 1H), 4,15 (t, J = 6, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,76 (d, J = 9, 1H), 7,09 (d, J = 8, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,83 (t, J = 8, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 13,52, 26,42, 26,66, 30,35, 39,69, 43,10, 46,13, 48,91, 58,32, 66,89, 106,68, 110,21, 118,93, 120,94, 125,55, 126,28, 127,48, 128,66, 136,12, 137,98, 148,29, 151,63, 152,78, 158,10.
    MS (%): 402 (Stammverbindung+1, 100).
  • K. 6-[8-(N,N-Dimethylaminoethoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methano-naphthalin-5-yl]pyridin-2-ylamin
  • In einen mit einem Kühler und N2-Einlass ausgestatteten 100-ml-Rundkolben wurden 152 mg (0,36 mmol) 2-(2,5-Dimethylpyrrolyl)-6-[8-(N,N-dimethylaminoethoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methano-naphthalin-5-yl]pyridin, 506 mg (7,6 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid, 10 ml Ethanol und 1 ml Wasser gegeben. Die Lösung wurde 40 h unter Rückflusskühlung erhitzt (LCMS P + 1 = 324), gekühlt, in verdünnte wässrige Salzsäure gegossen und mit Ethylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit wässriger 6 N Natriumhy droxidlösung auf einen pH-Wert von 12 eingestellt und mit mehreren Portionen Ethylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Feststoff eingedampft; 129 mg (78 %), Fp 130 °C (Zersetzung), nach der Umwandlung [wie?] in das Hydrochloridsalz in Ether.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,25 (m, 2H), 1,42 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 2,34 (s, 6H), 2,74 (t, J = 6, 2H), 3,615 (bs, 1H), 3,74 (bs, 1H), 4,11 (t, J = 6, 2H), 4,52 (bs, 2H), 6,35 (d, J = 8, 1H), 6,0 (d, J = 8, 1H), 6,80 (d, J = 7,5, 1H), 7,36 (d, J = 8, 1H), 7,42 (t, J = 8, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 26,5, 26,7, 39,8, 42,9, 46,1, 48,8, 58,3, 66,9, 105,9, 110,2, 113,2, 126,9, 127,5, 135,8, 137,8, 148,0, 152,2, 156,9, 158,2.
    MS (%): 324 (Stammverbindung+1, 100).
    Analyse berechnet für C20H25N3O 2 HCl 3/2 H2O 1/2 (C4H10O) : C 57,39, H 7,66, N 9,13. Gefunden: C 57,58, H 7,47, N 9,09.
  • BEISPIEL 2
  • 6-[8-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methano-naphthalin-5-yl]-pyridin-2-ylamin
  • Herstellung wie in Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von Pyrrolidin anstelle von N,N-Dimethylaminhydrochlorid in der obigen Stufe 1 I in 45 % Ausbeute als lohfarbener Feststoff als das Hydrochloridsalz aus Ether, Fp 80 °C (Zersetzung).
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,25 (m, 2H), 1,44 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,80 (m, 4H), 1,91 (m, 2H), 2,65 (m, 4H), 2,92 (t, J = 6, 2H), 3,62 (bs, 1H), 3,75 (bs, 1H), 4,16 (t, J = 6, 2H), 4,46 (bs, 2H), 6,38 (d, J = 8, 1H), 6,72 (d, J = 8, 1H), 6,82 (d, J = 7,5, 1H), 7,37 (d, J = 8, 1H), 7,45 (t, J = 8, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 23,5, 26,4, 26,6, 39,7, 42,8, 48,7, 54,8, 55,0, 67,7, 105,8, 110,2, 113,2, 126,9, 135,7, 137,7, 147,9, 152,2, 156,9, 158,0.
    MS (%): 350 (Stammverbindung+1, 100).
    Analyse berechnet für C22H27N3O·2 HCl 9/4 H2O 1/2 (C4H10O) : C 57,65, H 7,76, N 8,40. Gefunden: C 57,65, H 7,43, N 8,34.
  • BEISPIEL 3
  • 6-[8-(2-Dimethylamino-ethoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-ethano-naphthalin-5-yl]-pyridin-2-ylamin
  • Herstellung wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 5-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-ethano-naphthalin, das durch Hydrierung mit Palladium-auf-Kohle als Katalysator und anschließende Demethylierung mit Bortribromid in Methylenchlorid des bekannten (J. Med. Chem., 30, 2191 (1987)) 5-Methoxy-1,4-dihydro-1,4-ethano-naphthalin hergestellt wurde, (anstelle von 5-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methano-naphthalin) als Ausgangsmaterial. 5-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-ethano-naphthalin ergab die folgenden 1H-NMR-Daten: 1,36 (m, 4H), 1,75 (m, 4H), 2,95 (Singulett mit Feinkopplung, 1H), 3,28 (Singulett mit Feinkopplung, 1H), 4,62 (bs, 1H), 6,66 (d, J = 7, 1H), 6,76 (d, J = 7, 1H), 7,01 (t, J = 7, 1H), und Massenspektrumdaten: P = 174 (60 %, Stammverbindung). Die übrigen Stufen wurden wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei das Produkt als lohfarbener Feststoff in 74 % Ausbeute als das Hydrochloridsalz aus Ether erhalten wurde; Fp 130 °C (Zers.).
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,33 (m, 4H), 1,67 (m, 4H), 2,32 (s, 6 H), 2,75 (t, J = 5, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 4,09 (t, J = 5, 2H), 4,55 (bs, 2H), 6,38 (d, J = 8, 1H), 6,64 (d, J = 8, 1H), 6,77 (d, J = 8, 1H), 7,26 (d, J = 8, 1H), 7,405 (t, J = 8, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 25,49, 25,72, 29,88, 45,83, 50,21, 53,37, 58,11, 63,44, 66,85, 105,96, 109,15, 114,29, 126,87, 129,90, 132,35, 137,54, 143,23, 152,76, 157,24, 158,06.
    MS (%): 338 (Stammverbindung+1, 100).
    Analyse berechnet für C21H27N3O·2 HCl 3/2 H2O: C 57,66, H 7,37, N 9,61. Gefunden: C 57,89, H 7,26, N 9,21.
  • BEISPIEL 4
  • 6-[8-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-ethano-naphthalin-5-yl]-pyridin-2-ylamin
  • Herstellung wie in Beispiel 3 in 87 % Ausbeute als Öl als das Hydrochloridsalz aus Ether.
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,345 (m, 4H), 1,69 (m, 4H), 1,78 (m, 4 H), 2,63 (m, 4H), 2,91 (t, J = 6, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 4,14 (t, J = 6, 2H), 4,49 (bs, 2H), 6,38 (d, J = 8, 1H), 6,67 (d, J = 7, 1H), 6,79 (d, J = 8, 1H), 7,27 (d, J = 8, 1H), 7,41 (t, J = 8, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 23,44, 25,52, 25,75, 26,09, 29,88, 46,00, 54,71, 54,88, 63,40, 67,90, 105,79, 109,30, 114,30, 126,89, 129,91, 132,36, 137,45, 143,18, 152,81, 157,43, 157,99.
    MS (%): 364 (Stammverbindung+1, 100).
    Analyse berechnet für C22H27N3O·2 HCl 5/4 H2O: C 60,19, H 7,36, N 9,16. Gefunden: C 60,15, H 7,01, N 8,95.
  • BEISPIEL 5
  • 6-[8-(4-Methylpiperazin-1-yl-ethoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-ethano-naphthalin-5-yl]-pyridin-2-ylamin
  • Herstellung wie in Beispiel 3 in 78 % Ausbeute als lohfarbener Feststoff als das Hydrochloridsalz aus Ether; Fp 200 °C (Zers.).
    1H-NMR(δ, CDCl3): 1,33 (m, 4H), 1,68 (m, 4H), 2,26 (s, 3 H), 2,4–2,8 (m, 10H), 2,81 (t, J = 6, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 4,12 (t, J = 6, 2H), 4,48 (bs, 2H), 6,38 (d, J = 8, 1H), 6, 66 (d, J = 7, 1H), 6,77 (d, J = 8, 1H), 7,26 (d, J = 8, 1H), 7,41 (t, J = 7, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 25,59, 25,80, 26,16, 29,95, 45,88, 46,03, 53,55, 55,12, 57,17, 66,92, 105,91, 109,42, 114,40, 126,97, 130,05, 132,49, 137,55, 143,29, 152,80, 157,45, 158,07.
    MS (%): 393 (Stammverbindung+1, 100).
    Analyse berechnet für C22H27N3O·3 HCl 3/2 H2O : C 54,50, H 7,24, N 10,59. Gefunden: C 54,83, H 7,27, N 10,29.
  • BEISPIEL 6
  • 6-[8-(4-(2-Phenethyl)-piperazin-1-yl-ethoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-ethano-naphthalin-5-yl]-pyridin-2-ylamin
  • Herstellung wie in Beispiel 3 in 73,5 % Ausbeute als lohfarbener Feststoff als das Hydrochloridsalz aus Ether; Fp 130 °C (Zers.).
    1H-NMR (δ, CDCl3): 1,36 (m, 4H), 1,70 (m, 4H), 1,84 (m, 2 H), 2,5–2,9 (m, 12H), 3,365 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 4,18 (t, J = 8, 2H), 4,79 (bs, 2H), 6,38 (d, J = 8, 1H), 6,65 (d, J = 7, 1H), 6,79 (d, J = 8, 1H), 7,2–7,4 (m, 6H), 7,42 (t, J = 7, 1H).
    13C-NMR (δ, CDCl3): 25,61, 25,83, 26,17, 30,00, 31,71, 32,59, 33,49, 53,06, 53,47, 57,17, 60,50, 66,69, 106,15, 109,25, 114,36, 126,06, 127,08, 128,40, 128,72, 129,76, 132,35, 137,70, 140,24, 143,26, 152,82, 156,33, 157,27, 158,26.
    MS (%): 483 (Stammverbindung+1, 100).

Claims (12)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00360001
    worin n und m in den Verbrückungsringen unabhängig voneinander 1, 2 oder 3 sind und ein Kohlenstoff in einem der Verbrückungsringe durch ein aus O, S und N ausgewähltes Heteroatom ersetzt sein kann, wobei ein Brückenkopf-Kohlenstoff nur durch Stickstoff ersetzt sein kann, und R1 und R2 unabhängig voneinander aus C1-C6-Alkyl, das linear, verzweigt oder cyclisch sein kann, ausgewählt sind und worin jeder der Reste R1 und R2 unabhängig voneinander optional mit einem bis drei Substituenten, vorzugsweise null bis zwei Substituenten, die unabhängig voneinander aus Halogen, Nitro, Hydroxy, Cyano, Amino, C1-C4-Alkoxy und C1-C4-Alkylamino ausgewählt sind, substituiert sein kann; oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Piperazin-, Azetidin-, Piperidin- oder Pyrrolidinring oder einen Azabicyclischen Ring, der 6 bis 14 Ringglieder, von denen 1 bis 3 Stickstoff sind und der Rest derselben Kohlenstoff ist, enthält, oder einen Azabicyclischen Ring der Formel
    Figure 00360002
    worin R5 aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Phenyl-C1-C6-alkyl- und Naphthyl-C1-C6-alkylausgewählt ist, bilden; wobei der distale Stickstoff an dem Piperazin- oder Azabicyclischen Ring optional mit den Gruppen R3 und R4 substituiert ist, wobei R3 und R4 aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, C1-C6-Alkyl-C(=O)-, HC(=O)-, C1-C6-Alkoxy-(C=O)-, Phenyl-C(=O)-, Naphthyl-C(=O)- und R6R7NC(=O)-, wobei R6 und R7 unabhängig voneinander aus Wasserstoff und C1-C6-Alkyl ausgewählt sind, ausgewählt sind, wobei, wenn der Azabicyclischen Ring ein spirocyclischer Ring ist, der distale Stickstoff an dem spirocyclischen Ring optional mit R5 substituiert ist, wobei R5 aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Phenyl-C1-C6-alkyl- und Naphthyl-C1-C6-alkyl- ausgewählt ist; und wobei die Piperazin-, Azetidin-, Piperidin- und Pyrrolidinringe optional mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise mit null bis zwei Substituenten substituiert sein können, die unabhängig voneinander aus C1-C6-Alkyl, Amino, C1-C6-Alkylamino, (Di-C1-C6-alkyl)amino, Phenyl substituierten 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringen, die 1 bis 4 Ringstickstoffatome enthalten, Benzoyl, Benzoylmethyl, Benzylcarbonyl, Phenylaminocarbonyl, Phenylethyl und Phenoxycarbonyl ausgewählt sind, und worin die Phenyleinheiten von einem beliebigen der im vorhergehenden genannten Substituenten optional mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise mit null bis zwei Substituenten substituiert sein können, die unabhängig voneinander aus Halogen, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, Nitro, Amino, Cyano, CF3 und OCF3 ausgewählt sind; mit dem Vorbehalt, dass kein Kohlenstoffatom mit mehr als einem Substituenten, der aus Hydroxy, Amino, Alkoxy, Alkylamino und Dialkylamino ausgewählt ist, substituiert ist; und die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindung.
  2. Bevorzugte Verbindung nach Anspruch 1, die ausgewählt ist aus 6-[8-(2-Dimethylamino-ethoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methano-naphthalin-5-yl]-pyridin-2-ylamin, 6-[8-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methano-naphthalin-5-yl]-pyridin-2-ylamin, 6-[8-(2-Dimethylamino-ethoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-ethano-naphthalin-5-yl]-pyridin-2-ylamin, 6-[8-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-ethano-naphthalin-5-yl]-pyridin-2-ylamin.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, worin NR1R2 ein optional substituierter Piperidin-, Azetidin-, Piperazin- oder Pyrrolidinring oder ein 3-Aza-bicyclo[3.1.0]hex-6-ylaminring ist; und wobei die Piperazin-, Azetidin-, Piperidin-, Pyrrolidin- und 3-Aza-bicyclo[3.1.0]hex-6-ylaminringe optional mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise mit null bis zwei Substituenten substituiert sein können, die unabhängig voneinander aus C1-C6-Alkyl, Amino, C1-C6-Alkylamino, (Di-C1-C6-alkyl)amino, Phenyl, substituierten 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringen, die 1 bis 4 Ringstickstoffatome enthalten, Benzoyl, Benzoylmethyl, Benzylcarbonyl, Phenylaminocarbonyl, Phenylethyl und Phenoxycarbonyl ausgewählt sind, und worin die Phenyleinheiten von einem beliebigen der im vorhergehenden genannten Substituenten optional mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise mit null bis zwei Substituenten substituiert sein können, die unabhängig voneinander aus Halogen, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, Nitro, Amino, Cyano, CF3 und OCF3 ausgewählt sind.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, worin NR1R2 einen Azabicyclischen Ring der Formel
    Figure 00390001
    worin R3 und R4 aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, C1-C6-Alkyl-C(=O)-, HC(=O)-, C1-C6-Alkoxy-(C=O)-, Phenyl-C(=O)-, Naphthyl-C(=O)- und R6R7NC(=O)-, wobei R6 und R7 unabhängig voneinander aus Wasserstoff und C1-C6-Alkyl ausgewählt sind, ausgewählt sind; und R5 aus Wasserstoff, C1-C5-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Phenyl-C1-C6-alkyl- und Naphthyl-C1-C6-alkyl- ausgewählt ist, bildet.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention eines Zustands, der aus der Gruppe von Migräne, entzündlichen Erkrankungen, Psoriasis, Asthma, Apoplexie, akutem und chronischem Schmerz, hypovolämischem Schock, traumatischem Schock, einer Reperfusionsschädigung, Morbus Crohn, ulzeröser Kolitis, septischem Schock, Multipler Sklerose, mit AIDS in Verbindung stehender Demenz, neurodegenerativen Erkrankungen einschließlich Parkinson-Krankheit, Neurotoxizität, Alzheimer-Krankheit, Chemikalienabhängigkeiten und -süchten, Erbrechen, Epilepsie, Angstzuständen, Depression, einer Psychose, einem Kopftrauma, Schocklunge (ARDS), morphininduzierten Toleranz- und Entzugssymptomen, einer entzündlichen Darmerkrankung, Osteoarthritis, rheumatoider Athritis, Ovulation, dilatierter Kardiomyopathie, einer akuten Rückenmarkschädigung, Chorea Huntington, Augenerkrankungen, Makuladegeneration, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie und Krebs ausgewählt ist, bei einem Säuger, die eine Menge einer Verbindung nach Anspruch 1, die zur Behandlung oder Prävention eines derartigen Zustands wirksam ist, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  6. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention eines Zustands, der ausgewählt ist aus der Gruppe von Migräne, entzündlichen Erkrankungen, Psoriasis, Asthma, Schlag, akutem und chronischem Schmerz, hypovolämischem Schock, traumatischem Schock, einer Reperfusionsschädigung, Morbus Crohn, ulzeröser Kolitis, septischem Schock, Multipler Sklerose, mit AIDS in Verbindung stehender Demenz, neurodegenerativen Erkrankungen einschließlich Parkinson-Krankheit, Neurotoxizität, Alzheimer-Krankheit, Drogenabhängigkeiten und -süchten, Erbrechen, Epilepsie, Angstzuständen, einer Psychose, Depression, einem Kopftrauma, Schocklunge (ARDS), morphininduzierten Toleranz- und Entzugssymptomen, einer entzündlichen Darmerkrankung, Osteoarthritis, rheumatoider Athritis, Ovulation, dilatierter Kardiomyopathie, einer akuten Rückenmarkschädigung, Chorea Huntington, Augenerkrankungen, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie und Krebs, bei einem Säuger.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Hemmung von Stickoxidsynthase (NOS) bei einem Säuger nach Anspruch 1, die eine zur Hemmung von NOS wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  8. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention eines Zustands, der die Hemmung von NOS erfordert.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention eines Zustands, der ausgewählt ist aus der Gruppe von Migräne, entzündlichen Erkrankungen, Psoriasis, Asthma, Schlag, akutem und chronischem Schmerz, hypovolämischem Schock, traumatischem Schock, einer Reperfusionsschädigung, Morbus Crohn, ulzeröser Kolitis, septischem Schock, Multipler Sklerose, mit AIDS in Verbindung stehender Demenz, neurodegenerativen Erkrankungen einschließlich Parkinson-Krankheit, Neurotoxizität, Alzheimer-Krankheit, Drogenabhängigkeiten und -süchten, Erbrechen, Epilepsie, Angstzuständen, Depression, einer Psychose, einem Kopftrauma, Schocklunge (ARDS), morphininduzierten Toleranz- und Entzugssymptomen, einer entzündlichen Darmerkrankung, Osteoarthritis, rheumatoider Athritis, Ovulation, dilatierter Kardiomyopathie, einer akuten Rückenmarkschädigung, Chorea Huntington, Augenerkrankungen, Makuladegeneration, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie und Krebs, bei einem Säuger, die eine zur Hemmung von NOS wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  10. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung als Medikament.
  11. Verbindung der Formel
    Figure 00420001
    worin m, R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  12. Verbindung der Formel
    Figure 00430001
    worin n, m, R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind und R8 aus Phenyl und Naphthyl ausgewählt ist.
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