SK17912000A3 - 2-aminopyridny obsahujce kondenzovan cyklick substituenty ako inhibtory syntzy oxidu dusnatho - Google Patents

2-aminopyridny obsahujce kondenzovan cyklick substituenty ako inhibtory syntzy oxidu dusnatho Download PDF

Info

Publication number
SK17912000A3
SK17912000A3 SK1791-2000A SK17912000A SK17912000A3 SK 17912000 A3 SK17912000 A3 SK 17912000A3 SK 17912000 A SK17912000 A SK 17912000A SK 17912000 A3 SK17912000 A3 SK 17912000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
group
phenyl
ring
disease
Prior art date
Application number
SK1791-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
John Adams Lowe Iii.
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of SK17912000A3 publication Critical patent/SK17912000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka určitých 2-aminopyridínov obsahujúcich kondenzované cyklické substituenty, ktoré pôsobia ako inhibitory syntézu oxidu dusnatého (NOS) , farmaceutických kompozic obsahujúcich uvedené zlúčeniny a ich použitie pri liečbe chorôb centrálneho nervového systému, zápalových chorôb, septického šoku a ďalších chorôb cicavcov (napríklad človeka a zvierat človeka sprevádzajúcich).
Doterajší stav techniky
Sú známe tri izoformy NOS, idukovatelná forma (I-NOS) a dve konštitutívne formy nazývané ako neuronálne NOS (N-NOS) a i endoteliálne NOS (E-NOS). Každý z týchto enzýmov uskutočňuje ako odozvu na rôzne podnety konverziu argininu na citrulin za tvorby molekuly oxidu dusnatého (NO) Predpokladá sa, že prebytok oxidu dusnatého (NO) produkovaný NOS má svoju úlohu v patológii viacej chorôb a stavov cicavcov. Napríklad sa predpokladá, že NO produkovaný I-NOS má úlohu v chorobách prejavujúce sa systémovou hypotenzíou ako je toxický šok a terapia určitými cytokínami. Bolo prekázané, že pacienti trpiaci zhubným nádorovým ochorením liečení cytokínami ako je interleukín 1 (IL-1), interleukín 2 (IL-2) alebo tumor ·· ···· necrosis faktor (TNF) trpia cynokiny indukovaným šokom a hypotenziou vyvolanou NO produkovaným makrofágmi, tj. indukovatelnou NOS (I-NOS), viď Chemical & Engineering News, Dec.20, str.33 (1993). Inhibitory I-NOS môžu tento priebeh zvrátiť. Taktiež sa predpokladá, že I-NOS má úlohu v patológii chorôb centrálneho nervového systému ako je ischémia. Bolo napríklad prekázané, že inhibícia I-NOS mierni cerebrálne < ischemické poškodenia u krýs, viď Am. J.Physiol., 268, str. R
286 (1995).
V Eur.J.Pharmacol., 273, str. 15-24 (1995) sa uvádza supresia adjuvantne indukovanej artritídy selektívnou inhibíciou I-NOS.
Predpokladá sa, že NO produkovaný N-NOS má svoje zastúpenie v chorobách ako je cerebrálna ischémia, bolesť a tolerancia k opiátom. Napríklad inhibícia N-NOS znižuje rozsah infarktu na krysiom modelu oklúzie proximálnej strednej cerebrálnej artérie, viď J.Cerebr.Blood Flow Metab., 14, str. 924-929 (1994).
Inhibícia N-NOS sa tiež prejavila ako účinná v antinocicepcii, čo bolo zistené v druhej fázi testu formalínom indukovaného olizovaním labky a v teste abdominálnej konštrikcie indukovanej kyselinou octovou, viď
Br.J.Pharmacol, 110, str. 219-224 (1993)
Okrem tohto
Freundovo adjuvans podané krysám subkutánnou injekciou vedie k zvýšeniu NOS-pozitývnych neurónov v mieche, čo sa prejavuje zvýšenou citlivosťou na bolesť, a tento jav ide vyliečiť inhibitormi NOS, viď Japanese Journal of Pharmacology, 75, str. 327-335 (1997) . A nakoniec, vysadenie opiátov hlodavcom má miernejší priebeh pri inhibicii N-NOS, viď
Neuropsychopharmacol., 13, str. 269-293 (1995) .
I ·· ····
Podstata vynálezu
Vynález zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca ( I )
Kde n a m v môstkových kruhoch nezávislo znamenajú 1, 2 alebo 3 a atóm uhlíka v jednom z uvedených môstkových kruhov môže byť nahradený heteroatómom zvoleným zo skupiny zahŕňajú 0, S a N s tou výhradou, že vrcholový atóm uhlíka môže byť nahradený iba dusíkom, a R1 a R2 každý nezávisle znamenajú Cx až C6 alkylovú skupinu, ktorá môže mať priamy, rozvetvený alebo cyklický reťazec, alebo môže zahŕňať aj obsahovať ako priame tak aj cyklické reťazce alebo rozvetvené a cyklické reťazce a každý R1 a R2 môže nezávisle byť prípadne substituovaný jedným až tromi substituentami, výhodne žiadnym až dvomi substituentami znamenajúcimi skupinu nezávisle zvolenú zo skupiny zahŕňajúcu halogén (napríklad chlór, fluór, bróm, jód ) nitro, hydroxidy, kyan, amino, (Ci-C4) alkoxy a (Ci-C4) alkylamino;
alebo R1 a R2 tvoria spoločne s atómom dusíka ku ktorému sú pripojené piperazínový, azetidínový, piperidínový alebo pyrrolidínový kruh, alebo azabicyklicky kruh obsahujúci 6 až 14 členov v kruhu z ktorých 1 až 3 značia dusík a zvyšok tvoria atómy uhlíka, ·· ·· ·· ···· ·· ··· · · · · · • ·· · · · · · • · · · · · ··· · • · · · · · · ·· ··· ·· ·· ·· ·· ··· kde distálny atóm dusíka uvedeného piperazinového alebo aza bicyklickeho kruhu je prípadne substituovaný skupinami R3 a R4 kde R3 a R4 znamenajú skupinu nezávisle zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej vodík, Ci až C6 alkyl, fenyl, naftyl, Ci až C6 alkyl-C(=)-, HC(=O)-, Cj až Ce alkoxy-(C=O)-, fenyl-C(=0)-, naftyl-C (=0)-, a R6R7NC(=O)-, kde R6 a R7 každý nezávisle značia vodík alebo Ci až Ce alkylovú skupinu, s takou výhradou, že keď uvedený azabicyklícky kruh je spirocyklícky kruh, distálny dusík v uvedenom spirocyklíckom kruhu je prípadne substituovaný R5, kde R5 značí skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej vodík, Ci až C6 alkyl, fenyl, naftyl, fenyl-Ci až C6 alkyl-, a naftyl-Ci až Cg alkyl-;
a kde uvedený piperazínový, azetidínový a pyrrolidínový kruh môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, výhodne žiadnym až dvoma substituentami, označujúcimi skupinu nezávisle zvolenú zo skupiny zahŕňajúci Ci až Ce alkyl, amino , Ci až Cgalkylamino, [di-Ci-Cg alkyl]amino, fenyl substituovaný 5 až 6-člennými heterocyklickymi kruhmi obsahujúcimi 1 až 4 kruhové atómy dusíka, benzoyl, benzoylmetyl, benzylkarbonyl, fenylaminokarbonyl, fenyletyl a fenoxykarbonyl, kde fenylové časti ktorékoľvek z predchádzajúcich skupín môžu byť prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentami, výhodne žiadnou až dvoma skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, Ci až C3 alkyl, Ci až C3 alkoxy, nitro, amino, kyan, CF3 a OCF3;
s takou výhradou, že žiadny atóm uhlíka nie je substituovaný viacej ako jedným substituentom označujúcim skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej hydroxy, amino, alkoxy, alkylamino a dialkylamino;
a farmaceutický prijateľné soli uvedených zlúčenín.
·· ·· ·· ···· ·· • · · · ·· · ··· • ·· · · · · · ···· ·· ·· ·· ·· ···
Príklady azabicyklických kruhov, z N R1 R2 zahŕňajú ktoré môžu vzniknúť
R3R4N
·· ·· • · · · · • ·· · • · · · · • ·· · ···· ·· ·· • · ·· • · · · • · · ·· • · · ·· • ·· ·· ·· ···· kde R3 a R4 ozačujú skupinu nezávisle zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej vodík, Ci až C6 alkyl, fenyl, naftyl, Ci až Οβ alkyl-C(=)-, HC(=O)-, Ci až C6 alkoxy-(C=0)-, fenyl-C(=0)-, naftyl-C(=0)a R6R7NC(=O)-, kde R6 a R7 každý nezávisle značia vodík alebo Ci až Ce alkylovú skupinu; a kde R5 značí skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej vodík, Ci až C6 alkyl, fenyl, naftyl, fenyl-Ci až C6 alkyl-, a naftylCi až C6 alkyl-.
prevedenie vynálezu zahŕňa zlúčeninu obecného kde NRXR2 značí prípadne azetidínový, piperazínový alebo
3-aza-bicyklo[3.1.0]hex-6-ylamínový
Výhodné vzorca (I), piperidínový, kruh alebo substituovaný pyrrolidinový kruh; a kde piperazínový, azetidínový, piperidínový, pyrrolidinový kruh a 3-aza-bicyklo[3.1.0]hex-6-ylamínový kruh je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, výhodne žiadnym až dvoma substituentami, značiaciami skupinu nezávisle zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej Ci až C6 alkyl, amino, Ci až C6 alkylamino, [di-Ci-C6 alkyl]amino, fenyl substituovaný 5- až 6člennými heterocyklickými kruhmi obsahujúcimi 1 až 4 kruhové atómy dusíka, benzoyl, benzoylmetyl, benzylkarbonyl, fenylaminokarbonyl, fenyletyl a fenoxykarbonyl, kde fenylové časti akékoľvek z predchádzajúcich skupín môžu byť prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentami, výhodne žiadnou až dvoma skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, Ci až C3 alkyl, Ci až C3 alkoxy, nitro, amino, kyan, CF3 a OCF3;
a farmaceutický prijateľné soli uvedenej zlúčeniny.
zlúčeniny:
Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu zahŕňajú následujúce
·· ·· ·· ···· ··
• · • · • · • • · ··
• ·· • · • • ·
• • · • · • · • ·
···· ·· ·· ·· ·· ··
6-[8-(2-dimetylamino-etoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-metanonaftalén-5-yl]-pyridin-2-ylamín;
6-[8-(2-pyrrolidin-l-yl-etoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-l, 4metano-naftalén-5-yl]-pyridín-2-ylamin;
6-[8-(2-dimetylamino-etoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-etanonaftalén5-yl]-paridín-2-ylamin;
6-[8-(2-pyrrolidin-l-yl-etoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-l,4etano-naftalén-5-yl]-pyridin-2-ylamin;
6-[8-(4-metylpiperazin-l-yl.etoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-l,4etano-naftalén-5-yl]-pyridin-2-ylamin;
6-[8-(4-(2-fenetyl)-piperazin-l-yl-etoxy)-1,2,3,4tetrahydro-1,4-etano-naftalén-5-yl]-pyridin-2-ylamin.
Ďalšie zlúčeniny podía vynálezu zahŕňajú následujúce zlúčeniny:
6-[8-(2-(4-dimetylamino-piperidin-l-yl)-etoxy)-1,2,3,4tetrahydro-1,4-metano-naftalén-5-yl]-pyridin-2-ylamin;
6-[8-(2-(6,7-dimetoxy-tetrahydoizochinol-2-yl)-etoxy)-
1.2.3.4- tetrahydro-l,4-metano-naftalén-5-yl]-pyridin-2-ylamin; a
6-[8-(2-(4-metylpiperazin-l-yl)-etoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-
1.4- metano-naftalén-5-yl]-pyridin-2-ylamin.
Vynález taktiež zahŕňa farmaceutický prijateľné adične soli zlúčenín vzorca (I) s kyselinami. Kyseliny, ktoré sa používajú k príprave farmaceutický prijateľných adičných solí ·· ·· ·· ···· ·· ···· · · · ··· • ·· · · · · · ···· ·· ·· ·· ·· ··· vyššie uvedených s kyselinami, sú s týmito kyselinami, prijateľné anióny hydrojodid, dusičnan, fosforečnan, acetát, bázických kyseliny t j · ako síran, zlúčenín podía vynálezu tvoriace netoxické adične soli kyslý vinan, sukcinát, maleát, benzoát, metansulfonát, toulénsulfonát a pamoát soli obsahujúce farmakologicky je hydrochlorid, hydrobromid, hydrogénsíran, fosforečnan, kyslý laktát, citrát, kyslý citrát, vinan, fumarát, glukonát, sacharát, etansulfonát, benzénsulfonát,p(t j . 1,1-metylén-bis(2-hydroxy-3naftoát).
Alkylové skupiny uvádzané v tomto popise a alkylové časti ďalších skupín uvádzaných v tomto popise, znamenajú pokiaľ nie je uvedené inák nasýtené jednomocné uhľovodíkové radikály obsahujúce priame, rozvetvené alebo cyklické skupiny alebo ich kombinácie.
Výraz jeden alebo viacej substituentov použitý v tomto popise zahŕňa počet substituentov v množstve od jedného až do maximálneho možného počtu substituentov tak ako to umožňuje počet dostupných väzobných miest.
Výraz halo alebo halogén použitý v tomto popise znamená, pokiaľ nie je uvedené inak, chlór, fluór, bróm a jód.
Príklady špecifičtejších prevedení vynálezu zahŕňajú:
zlúčeniny obecného vzorca (I) kde n znamená 1;
b) zlúčeniny obecného vzorca (I) kde n znamená 2;
c) zlúčeniny obecného vzorca (I) kde m znamená 1;
d) zlúčeniny obecného vzorca (I) kde m znamená 2;
·· ···· • · ···· ·· · ··· • ·· · · · · · ·· · · · · ··· · ···· ·· ·· ·· ·· ·
e) zlúčeniny obecného vzorca (I) kde X znamená kyslík;
f) zlúčeniny nezávisle obecného znamenajú vzorca Ci až Ce (I) alky kde R1 a R2 každý lovú skupinu;
g) zlúčeniny obecného vzorca (I) kde R1 a R2 netvoria
spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené
kruhovou : štruktúrou;
h) zlúčeniny obecného vzorca (I) kde R1 a R2 tvoria
spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené
piperazínový, azetidínový, piperidinový alebo pyrrolidínový kruh; a
i) zlúčeniny obecného vzorca (I) kde R1 znamená Ci až Ce alkylovú skupinu a R2 znamená cyklopropylovú skupinu.
Predložený vynález taktiež zahŕňa farmaceutickú kompozíciu, určenú pre liečbu stavu zo skupiny zahŕňajúcej migrénu, zápalové choroby (napríklad astma a psoriázu), mŕtvicu, akútnu a chronickú bolesť, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfúzne poškodenie, Crohnovu chorobu, ulceratívnu kolitídu, septický šok, sklerózu multiplex, demenciu spojenú s AIDS, neurodegeneratívne choroby (napríklad Parkinsonovu chorobu), neuronálnu toxicitu, Alzheimerovu chorobu, závislosti a návyky na chemické látky (napríklad závislosti na drogách, alkoholu a nikotínu), vracanie, epilepsiu, úzkosť, depresiu, psychózy,traumata hlavy, syndróm dychovej tiesne dospelých (ARDS), toleranciu na morfín a symptómy po vysadeniu, zápalovú črevnú chorobu, osteoartritídu, reumatoidní artritídu, ovuláciu, rozšírenú kardiomyopatiu, akútne poškodenie miechy, Huntingtonovu chorobu, očné choroby (napríklad glaukóm a makulárnu degeneráciu), diabetickú neuropatiu, diabetickú ·· ···· • · ·* ·· • · · · ·· · · • ·· · · · · · • · · · · · · ·· ···· ·· ·· ·· ·· · nefropatiu a rakovinu (napríklad leukémiu) cicavcov vrátane človeka, kde uvedená kompozícia obsahuje množstvo zlúčeniny obecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľné soli, ktoré je účinné pre liečbu alebo pre prevenciu vyššie uvedených stavov, spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom.
Vynález taktiež zahŕňa spôsob liečby stavu zo skupiny zahŕňajúcej migrénu, zápalové choroby (napríklad astma a psoriázu), mŕtvicu, akútnu a chronickú bolesť, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfúzne poškodenie, Crohnovu chorobu, ulceratívnu kolitídu, septický šok, sklerózu multiplex, demenciu spojenú s AIDS, neurodegeneratívne choroby (napríklad Parkinsonovu chorobu), neuronálnu toxicitu, Alzheimerovu chorobu, závislosti a návyky na chemické látky (napríklad závislosti na drogách, alkoholu a nikotínu), vracanie, epilepsiu, dychovej tiesne symptómy po osteoartritídu, kardiomyopatiu, chorobu, očné degeneráciu), diabetickú úzkosť, depresiu, dospelých vysadeniu, reumatoidní akútne choroby psychózy, traumata hlavy, (ARDS), toleranciu na zápalovú artritídu, poškodenie (napríklad neuropatiu, črevnú ovuláciu, syndróm morfín a chorobu, rozšírenú miechy, Huntingtonovu glaukóm a makulárnu diabetickú nefropatiu a rakovinu (napríklad leukémiu) cicavcov vrátane človeka, zahŕňajúce podávanie množstva zlúčeniny obecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľné soli, ktoré je účinné pre liečbu alebo pre prevenciu uvedeného stavu danému cicavcu.
Vynález taktiež zahŕňa farmaceutickú kompozíciu pre inhibíciu syntázy oxidu dusnatého (NOS) u cicavcov, vrátane človeka, ktorá obsahuje množstvo zlúčeniny obecného vzorca (I) alebo jej prijateľné soli, ktoré je účinné pre inhibíciu NOS a farmaceutický prijateľný nosič.
• · · · · · • · • Ii ·· · ·· • · ··· · ··· · ···· ·· ·· ·· *·· ·
Vynález taktiež zahŕňa spôsob inhibície NOS u cicavcov vrátane človeka, ktorý zahŕňa podávanie danému cicavcu množstvo zlúčeniny obecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľné soli, ktoré je účinné pre inhibiciu NOS.
Vynález taktiež zahŕňa farmaceutickú kompozíciu pre liečbu stavu zo skupiny zahŕňajúcej migrénu, zápalové choroby (napríklad astma a psoriázu), mŕtvicu, akútnu a chronickú bolesť, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfúzne poškodenie, Crohnovu chorobu, ulceratívnu kolitídu, septický šok, sklerózu multiplex, demenciu spojenú s AIDS, neurodegeneratívne choroby (napríklad Parkinsonovu chorobu), neuronálnu toxicitu, Alzheimerovu chorobu, závislosti a návyky na chemické látky (napríklad závislosti na drogách, alkoholu a nikotínu), traumata hlavy, toleranciu chorobu, vracanie, epilepsiu, úzkosť, depresiu, psychózy, syndróm dychovej tiesne dospelých (ARDS), na morfín a symptómy po vysadeniu, zápalovú črevnú osteoartritídu, reumatoidní artritídu, rozšírenú kardiomyopatiu, Huntingtonovu chorobu, makulárnu degeneráciu) nefropatiu a rakovinu akútne očné choroby , diabetickú ovuláciu, miechy, glaukóm a diabetickú poškodenie (napríklad neuropatiu, (napríklad leukémiu) cicavcov vrátane človeka, obsahujúcej množstvo zlúčeniny obecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľné soli, ktoré je účinné pre * inhibiciu NOS a farmaceutický prijateľný nosič.
Vynález taktiež zahŕňa spôsob liečby stavu zo skupiny zahŕňajúcej migrénu, zápalové choroby (napríklad astma a psoriázu), mŕtvicu, akútnu a chronickú bolesť, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfúzne poškodenie, Crohnovu chorobu, ulceratívnu kolitídu, septický šok, sklerózu multiplex, demenciu spojenú s AIDS, neurodegeneratívne choroby (napríklad Parkinsonovu chorobu), neuronálnu toxicitu, Alzheimerovu chorobu, závislosti a návyky na chemické látky (napríklad ·· ·· · · ··· · ·· • · · · · · · ··· ······ ···· · • · · ···· · · · ···· ·· ·· ·· ·· ··· závislosti na drogách, alkoholu a nikotínu), depresiu, dospelých vysadeniu, reumatoidní epilepsiu, úzkosť, dychovej tiesne symptómy po osteoartritídu, vracanie, psychózy, traumata hlavy, syndróm (ARDS), toleranciu na morfín a črevnú akútne kardiomyopatiu, chorobu, očné degeneráciu), diabetickú choroby zápalovú artritídu, ovuláciu, poškodenie (napríklad neuropatiu, miechy, glaukóm diabetickú chorobu, rozšírenú
Huntingtonovu a makulárnu nefropatiu a rakovinu (napríklad leukémiu) cicavcov vrátane človeka, zahŕňajúce podávanie množstva zlúčeniny obecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľné soli, ktoré je účinné pre inhibíciu NOS.
Vynález taktiež zahŕňa zlúčeniny obecného vzorca (VI)
r2noc
kde n, m, R1, a R2 majú význam uvedený vyššie pre zlúčeniny obecného vzorca (I) . Zlúčeniny obecného vzorca (VI) sú vhodné ako medziprodukty pre prípravu zlúčenín obecného vzorca (I).
Vynález tiež zahŕňa zlúčeniny obecného vzorca (VIII)
·· ···· • · ···· ·· · · • ·· · · · · · • · ··· · · · · · • · · ···· e · ······ ·· ·· ·· ·
Kde n, m, R1, a R2 majú význam uvedený vyššie pre zlúčeniny obecného vzorca (I) , a kde R8 znamená arylovú skupinu ako je fenyl alebo naftyl. Zlúčeniny obecného vzorca (VIII) sú vhodnými medziproduktami pre prípravu zlúčenín obecného vzorca (I) ·
Výraz liečba použitý v tomto texte a pokiaľ nie je uvedené inak, je nutno chápať tak, že zahŕňa aj prevenciu.
Zlúčeniny obecného vzorca (I) môžu existovať v rôznych enantiomérnych a
Predložený vynález zahŕňa všetky stereoizoméry zlúčeniny obecného všetky farmaceutické kompozície a liečby popísané vyššie, ktoré obsahujú alebo v ktorých môžu obsahovať chirálne centrá a preto diastereomérnych optické formách.
vzorca izoméry (I) a ich a všetky zmesi, a spôsoby sa používajú.
Vyššie uvedený vzorec (I) zahŕňa tiež zlúčeniny totožné so zlúčeninami, ktoré tento vzorec znázorňuje až na skutočnosť, že jeden alebo viacej atómov vodíka, uhlíka alebo iných atómov je nahradené ich izotopmi. Tieto zlúčeniny môžu byť vhodné vo výskumu a ako diagnostické prostriedky pri sledovaní metabolizmu vo farmakokinetických štúdiích a v stanoveniach väzby.
Podrobný popis vynálezu
Zlúčeniny obecného vzorca (I) je možno pripraviť podľa následujúcich schém a z pripojeného popisu. Pokial nie je uvedené inak, n, m, R1 a R2 majú v reakčných schémach a v pripojenom popise význam uvedený vyššie.
R,R,NOC
Podía scémy 1 sa zlúčenina vzorca (II) pripraví reakciou norbornylénu a 2-hydroxypyrónu s následnou aromatizáciou oxidom palladnatým spôsobom popísaným v Syn.Commun.,5, 461, (1975). Táto zlúčenina sa potom nechá reagovať s tetrabutylamóniumtribromidom v 1,2-dichlóretánu pri približne teplote miestnosti po asi 10 minút až 10 hodín. Produkt reakcie sa potom nechá reagovať s benzylbromidom a uhličitanom draselným v rozpúšťadle ako je acetonitril, pri ·· ···· • · · · · · ·
• · · • · · ·· · · · · · ··· · ··· · • · · · · · · približne teplote zpätného toku reakčnej zmesi po asi 1 až 48 hodín a pripraví sa tak zlúčenina vzorca (III).
Zlúčenina vzorca (III) sa potom prevedie na kyselinu 5benzyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-metano-naftatalén-8-boritú ochladením zlúčeniny vzorca (III) na asi -70°C v suchom tetrahydrofuráne (THF) s následným prídavkom butyllíthtia. Získaný roztok sa potom spracuje s trietylborátom pri ohrátiu na teplotu miestnosti pri dobe reakcie 1 až 48 hodín, pritom vznikne kyselina 5-benzyloxy-l,2,3,4,-tetrahydro-1,4-metanonaftalén-8-boritá. Reakciou kyseliny 5-benzyloxy-l,2,3,4,tetrahydro-1,4-metano-naftalén-8-boritej s 6-bróm-2-(2,5dimetylpyrrolyl)piridinom v etanólovom rozpúšťadle v prítomnosti uhličitanu sodného a tetrakistrifenylfosfínpalládia, pri približne teplote zpätného toku reakčnej zmesi a dobe reakcie 1 až 48 hodín, sa získa zlúčenina vzorca (IV).
Zlúčeninu vzorca (IV) je možno previesť na zlúčeninu vzorca (V) nasledujúcim dvojstupňovým spôsobom. Zlúčenina vzorca (IV) sa nechá reagovať s formiátom amónnym a 10% palládiom na uhlíku v etanólovom rozpúšťadle pri teplote asi 10 minút do asi 10 hodín, tým sa získa zlúčenina analogická zlúčenine vzorca (IV), kde ale benzyloxyskupina zlúčeniny (IV) je nahradená hydroxyskupinou. Zlúčenina vzorca (V) sa potom pripraví reakciou vyššie uvedeného hydroxy-derivátu s 2brómnetylacetátom a uhličitanom draselným v acetonitrilu pri približne teplote zpätného toku reakčnej zmesi a dobé reakcie 1 až 48 hodín.
Alkalickou hydrolýzou zlúčeniny vzorca (V) a následnou reakciou s N-etyl-N-3-dimetylaminopropylkarbodiimidom (EDAC) a príslušnou zlúčeninou obecného vzorca R1R2NH sa pripraví požadovaná zlúčenina vzorca (VI). Alkalická hydrolýza sa
·· ·· ·· ···· ··
• · • · • • · • • • ·
• ·· • • * • •
• • · • 9 • · • · •
···· • · ·· ·· ·· • ·
obyčajne prevedie pomocou hydroxidu alkalického kovu alebo kovu zemín alkalického kovu v zmesi THF, metanólu a vody pri teplote okolo teploty miestnosti a dobe reakcie 1 až 48 hodín. Reakcia zlúčeniny vzorca (VI) s príslušnou zlúčeninou vzorca R1R2NH a s N-etyl-N-3-dimetylaminopropylkarbodiimidom (EDAC) sa prevedie v prítomnosti bázy. Príklady vhodných báz zahŕňajú zlúčeniny zvolené z trialkylamínov, uhličitanov alkalických kovov a uhličitanov kovov alkalických zemín. Táto reakcia sa obyčajne prevedie v rozpúšťadle ako je acetonitril, metylénchlorid alebo N,N-dimetylformamid (DMF) pri teplote od asi teploty miestnosti do asi 100°C, výhodne sa prevádza pri teplote miestnosti po asi 1 až 48 hodín. Výhodne sa táto reakcia prevedie v prítomnosti katalytickej prísady ako je Nhydroxysukcinamid alebo hydroxybenzotriazol.
Zlúčeninu vzorca (VI) potom možno previesť na požadovanú zlúčeninu vzorca (I) následujúcim spôsobom. Zlúčenina vzorca (VI) sa redukuje na odpovedajúcu zlúčeninu, v ktorej karbonylová zlúčenina je nahradená metylénovou skupinou, t j. na zlúčeninu
Žatým sa 2,5-dimetylpyrrolová chrániaca skupina odstráni. Táto redukcia sa prevedie spôsobmi známymi v obore, napríklad pomocou hydridu líthno-hlinitého v tetrahydrofuráne, s použitím chglóridu hlinitého alebo bez neho, alebo s použitím metylsulfidboránu v tetrahydrofuráne pri teplote v rozmedziu od asi -78°C do asi teploty zpätného toku, ·· ·· ·· ···· ·· • ·· · · · · • · ··· · ··· ·· ·· výhodne pri asi -70°C až teplote miestnosti a dobe reakcie asi 1 až 24 hodín.
Odstránenie 2,5-dimetylpyrrolylovej chrániacej skupiny možno previesť reakciou s hydroxylamín-hydrochlóridom . Táto reakcia sa obecne prevedie v alkoholovom alebo vo vodnoalkoholovom rozpúšťadle (výhodne s použitím etanolu ako alkoholu) pri teplote od asi teploty miestnosti do asi teploty zpätného toku reakčnej zmesi, výhodne pri teplote zpätného toku, pri dobe reakcie od asi 8 do asi 72 hodín.
Zlúčeniny vzorca (I) totožné so zlúčeninami vzorca (VII) až na to, že jeden z môstkových kruhov obsahuje heteroatóm, sa pripraví spôsobom analogickýn spôsobu znázornenom v schéme 1 tak, že ako východzia zlúčenina sa použije zlúčenina obdobná zlúčenine vzorca (II), v ktorej je nahradený môstkovým kruhom obsahujúcom heteroatóm.
Zlúčeninu vzorca (I) totožnú so zlúčeninou vzorca (VII) s tým rozdielom, že môstkový kruh obsahuje väčší alebo menší počet atómov ( čo obecný vzorec (I) umožňuje), možno pripraviť analogickým spôsobom aký znázorňuje schéma 1 s tým, že ako východzia zlúčenina sa použije analogická zlúčenina vzorca (II) obsahujúca príslušný počet atómov.
Analogickú zlúčeninu vzorca (II) možno pripraviť spôsobom znázorneným v schéme 1 popísaným vyššie, s použitím zlúčeniny majúci obecný vzorec
Zlúčeniny obecného vzorca (I), kde n znamená 2 a m znamená 1 možno tiež pripraviť pomocou 5-metoxy-l,4-dihydro-l,4-etanonaftalénu (J.Med.Chem., 30, 2191 (1987) jko východzej zložky. 5-metoxy-l,4dihydro-l,4-etano-naftalén možno previesť na 5hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-etano-naftalén (analóg zlúčeniny vzorca (II) podía schémy 1 kde n=2) hydrogenáciou s následnou demetyláciou. Zlúčeniny obecného vzorca (I) kde n znamená 2 a m znamená 1 možno pak pripraviť z 5-hydroxy1,2,3,4-tetrahydro-l,4-etano-naftalénu podía zvyšku schémy 1 následujúceho po syntéze zlúčeniny vzorca (ii).
Zlúčeniny obecného vzorca (I) je tiež možno pripraviť zo zlúčenín vzorca (VIII) spôsobom znázorneným v schéme 2:
Skupina R8 v schéme 2 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej aryl a Ci až 0$ alkyl, kde aryl výhodne znamená fenyl alebo naftyl. Zlúčenina vzorca (I) sa získa hydrolýzou zlúčeniny vzorca (VIII) kyselinou alebo bázou. Príklady kyselín , ktoré možno použiť, zahŕňajú, ale bez obmedzenia iba na ne, minerálnu kyselinu a sulfónovú'kyselinu. Príklady báz, ktoré možno použiť, zahŕňajú hydroxid alkylického kovu a hydroxid kovu alkalickej zeminy. Hydrolýzu zlúčenín vzorca (VIII) možno previsť v alkoholovom alebo vodnom rozpúšťadle, ·· ···· pri teplote od asi 0°C až 24 hodín.
do asi 100°C, pri dobe reakcie asi 1
Prípravu ďalších špecificky popísané prípravy, možno previesť vyššie, zlúčanín vzorca
I, ktoré nie sú popise spôsobov v predchádzajúcom pomocou kombinácií reakcií popísaných ako bude pracovníkom v obore zrejmé.
Vo všetkých reakciách popísaných a znázornených vyššie ni je tlak kritickým parametrom. Obecne sú prijateľné tlaky od asi 0,5 atmosfér do asi 5 atmosfér, a z praktického hľadiska je výhodné použiť tlaku okoľného prostredia, t j. tlaku asi 1 atmosféry.
Zlúčeniny vzorcov I (tj. aktívne zlúčeniny podľa vynálezu), ktoré sú prirodzene bázické, sú schopné tvoriť rôzne sóle s rôznymi anorganickými a organickými kyselinami. Ačkoľvek uvedené soli musia byť pre podanie živočíchom farmaceutický prijateľné, často je v praxi žiadúce najprv zloúčeninu vzorca (I) izolovať z reakčnej zmesi vo forme farmaceutický neprijateľných solí, potom ju jednoducho možno previesť zpäť na voľnú bázu tejto zlúčeniny spracovaním s alkalickým prostriedkom, a následne previesť túto voľnú bázu na farmaceutický prijeteľnú soľ s kyselinou. Adične sóle aktívnych bázických zlúčenín podľa vynálezu s kyselinami možno pripraviť spracovaním bázickej zlúčeniny s v podstate ekvivalentným množstvom zvolenej minerálnej alebo organickej kyseliny vo vodnom rozpúšťadle alebo vo vhodnom organickom rozpúšťadle ako je metanol alebo etanol. Opatrným odparením rozpúšťadla sa potom snadno získa požadovaná soľ v pevnej forme.
Aktívne zlúčeniny podľa vynálezu a ich farmaceutický prijateľné soli sú vhodné ako inhibítory NOS, t,. majú ·· ·· ···· schopnosť inhibovať enzým NOS u cicavcov, a preto môžu pôsobiť ako terapeutické prostriedky pri liečbe vyššie uvbedených chorôb a porúch postižených cicavcov.
Aktívne zlúčeniny podlá vynálezu a ich farmaceutický prijatelné soli možno podávať alebo orálnymi, parenterálnymi alebo topíckymi spôsobmi.Všeobecne je najvhodnejšie podávať zlúčeniny podľa vynálezu v dávkach v rozmedziu od asi 0,01 do asi 250 mg denne, v jednej alebo v rozdelených dávkach (tj. od 1 do 4 dávok denne), aj keď sú možné odchýlky závisejúce na druhu, hmotnosti a stavu liečeného pacienta a konkrétneho spôsobu podania. Nicmenej najvhodnejšia použitá dávka je v rozmedzí od asi 0,07 mg do asi 21 mg na kg telesnej hmotnosti denne. Odchýlky od uvedeného dávkovania sa môžu vyskytovať v závislosti na druhu liečeného živočícha a jeho individuálnej odozve na dané liečivo, ďalej na druhu zvolenej liekovej formy a dĺžke podávania a intervaloch podávania. V niektorých prípadoch budú dávky pod spodnú hranicu vyššie uvedeného rozmedzia viacej ako primerané, zatiaľ čo v iných prípadoch sa použijú dávky ešte vyššie ,aj keď nedôjde k škodlivým nežiadúcim účinkom s tou výhradou, že uvedené vyššie dávky sa najprv rozdelia do niekoľko menších dávok určených pre podávanie v priebehu dňa.
Aktívne zlúčeniny podľa vynálezu možno podávať samotné alebo v kombinácii s farmaceutický prijateľnými nosičmi alebo riedidlami niektorým z troch spôsobov podávania uvedených vyššie, kde uvedené podanie možno proviesť jednou dávkou alebo viacerými dávkami. Podrobnejšie možno uviesť, že nové terapeutické prostriedky podľa vynálezu možno podávať v rôznych liekových formách, t j. možno je spojovať s rôznými farmaceutický prijateľnými inertnými nosičmi do tabliet, toboliek, pastiliek, piluliek, bonbónov, práškov, sprejov, krémov, balzámov, čipkov, želé, gélov, pást, omývadiel, mastí, ·· ····
·· ·· • · · · · · · • ·· · · · ······ · • · · · · · · ···· ·· ·· ·· vodných suspenzií, injekčných roztokov, tinktúr, sirupov a podobne. Uvedené nosiče zahŕňajú pevná riedidlá alebo plnivá, sterilné vodné médiá a rôzne netoxické organické rozpúšťadlá atď. Okrem toho k orálnym farmaceutickým kompozíciám je možné vhodným spôsobom pridávať sladidlá a /alebo prostriedky korigujúci chuť a vôňu. Všeobecne sú zlúčeniny podlá vynálezu obsiahnuté v uvedených liekových formách v koncentráciách od asi 5,0% do asi 70% hmotnostných.
Pre orálne podanie možno použiť tablety obsahujúce rôzne prísady ako je mikrokryštalická celulóza, citran sodný, uhličitan vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý a glycín súčasne s rôznymi prostriedkami ovplyvňujúcimi rozpadavosť ako je škrob (výhodne kukuričný, bramborový alebo tapiokový škrob), kyselina algínová a určité komplexné kremičitany, súčasne s granulačnýmí pojivámi ako je polyvinylpyrrolidón, sacharóza, želatína a arabská guma. Okrem tohto sa z hľadiska procesu tabletovania často pridávajú šmykľavé prostriedky ako je stearan horečnatý, laurylsíran sodný a talok. Pevné kompozície podobného typu je možno použiť ako náplne do želatínových toboliek; výhodné prostriedky v tejto súvislosti zahŕňajú laktózu alebo mliečny cukor a taktiež polyetylénglykoly o vysokej molekulovej hmotnosti.Ak je požadovaná príprava vodných suspenzií a/alebo tinktúr pre orálne podanie, účinnú zložku je možno spojiť s rôznymi sladiacimi prostriedkami alebo prostriedkami korigujúcimi chuť a vôňu, farbiacimi prostriedkami alebo farbivámi a, ak je to žiadúce, emulgačnými alebo suspendačnými prostriedkami korigujúcimi chuť a vôňu, farbiaciami prostriedkami alebo farbivámi a ak je to žiadúce, emulgačnými alebo suspendačnými prostriedkami spoločne s riedidlámi ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerín a ich obdobné kombinácie.
·· ·· ···· ·· ··· ·
Pre parenterálne podanie je možno použiť roztoky aktívnej zlúčeniny podlá vynálezu alebo v sezamovom oleji alebo v podzemnicovom oleji alebo vo vodnom propylénglykolu. Vodné roztoky by mali byť vhodne pufrované (výhodne na pH vyššie ako 8) a tekutá riedidlá by mali byť najprv izotonizované. Uvedené vodné roztoky sú vhodné pre intravenózne injekčné podanie. Uvedené olejové roztoky sú vhodné pre intraartikulárne, intrámuskulárne a subkutánne injekčné podanie. Príprava všetkých uvedených roztokov za sterilných podmienok je snadno provediteľná štandartnými postupmi farmaceutickej prípravy známymi pracovníkom v obore.
Okrem toho je možno pri liečbe zápalových kožných stavov podávať aktívne zlúčeniny podlá vynálezu topícky formou krémov, želé, pást, náplastí, mastí a podobne pripravenými štandartnými spôsobmi farmaceutickej prípravy.
Schopnosť zlúčenín obecného vzorca (I) inhibovať NOS možno stanoviť spôsobmi známymi z literatúry. Schopnosť zlúčenín vzorca (I) inhibovať endoteliálnu NOS možno stanoviť spôsobmi popísanými autormi Schmidt a sp., v Proc. Natl. Acad.Sci. USA, 88, str.365-369 (1991) a Pollock a sp., v Proc. Natl.Acad.Sci. USA, 88, str., 10480-10484 (1991). Schopnosť zlúčenín vzorca (I) inhibovať indukovatelnú NOS možno stanoviť spôsobmi popísanými autormi Schmidt a sp., v Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 88, str.365-369 (1991) a Garvey a sp., v J.Biol.Chem., 269, str. 26669-26676 (1994). Schopnosť zlúčenín vzorca (I) inhibovať neuronálne NOS možno stanoviť spôsobom popísaným autormi Bredt a Snyder v Proc. Natl.Acad.Sci.USA, 87,str 682685 (1990). Z dvoch zlúčenín vzorca (I), ktoré boli testované, obe vykázali hodnotu IC5O<10pM pri inhibícii alebo indukovatelnej alebo neuronálnej NOS.
·· ····
Vynález ďalej objasňuje následujúce príklady. Špecifické detaily uvádzané v jednotlivých príkladoch ale vynález nijako neobmedzujú. Teploty topenia sú nekorigované. Spektrá protónovej nukleárnej magnetickej rezonancie (XH NMR) a X3C nukleárna magnetická rezonancia bola meraná v roztokoch v deuterochloroformu (CDCI3) alebo v CD3OD alebo v CD3SOCD3 a polohy píkov sú vyjadrené v milióntinách celku (ppm) vzhľadom tetrametylsilánu (TMS). Tvary píkov sú označené následovne: s, singlet; d, duplet; t, triplet; q, kvartet; m, multiplet; b, široký.
Príklady prevedenia vynálezu
Príklad 1
6-[8-(2-dimetylamino-etoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-l, 4-metanonaftalén-5-yl]-pyridin-2-ylamin;
A. 5-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-l,4metano-naftalén
Norbornylén (18,1 g, 190 mmol) sa nechá reagovať so známou zlúčeninou (Syn.Commun., 5, 461, (1975)) 2_hydroxypyrónom (5,38 g, 48 mmol) v neriedenom stavu v utesnenej skúmavke 2 dny pril25°C a získa sa tak zmes 1,2- a 1,4-,5,6,7,8oktahydro-5,8-metano-naft-l-ónu v odpovedajúcich výťažkoch 45% a 4%, a produkt sa prevedie na požadovaný fenol v 71% výťažku zohrievaním pri teplote zpätného toku 48 hodín s oxidom palladnatým (0,5 g) a síranom horečnatým (1,0 g) v toulénu (80 ml) .
1H-NMR (8, CDC13): 1,20 (m, 2H), 1,50 (m, 1H), 1,75 (m, LH), 1,90 (m, 2H), 3,355
(.m, 1H), 3,55 (m, 1H), 5,28 (bs, 1H), i, 59 (d, J=8, 1H), 6,79 (d, J=7, 1H), 6,95 (t,
J=8, 1H).
13C-NMR ((8, CDC13): 26,4, 27,0, 39,2, 43,9, 49,0, 113,1,-13,4, 126,7, 132,4,
148,6, 150,65.
·· ····
MS (%): 160 (materský, 100).
B. 5-hydroxy-8-bróm-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metano-naftalén
Do 250 ml banky s gulovým dnom opatrenej pridávacim lievikom a vstupom pre N2 sa vnesie 2,9 g (mmol) 5,6,7,8tetrahydro-1,4-metano-naftalén-l-ólu a 50 ml 1,2dichlóretánu a za miešania sa pridá po kvapkách behom 10 minút roztok 8,7g (18mmol) tributylamóniumtribromidu v 30 ml 1,2-dichlóretánu. Reakčná zmes sa mieša 10 minút pri teplote miestnosti, potom sa roztok premyje vodou, zriedi sa vodným hydogensiričitanom sodným a vodou, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Zmes produktu a tributylamóniumbromidu sa spracuje chromatografiou na silikagélu s použitím zmesi hexa/etylacetát ako elúčneho prostriedku a získa sa tak 3,2 g (74%) oleja.
1H-NMR (8, CDC13): 1, 20 (m, 2H), 1, 50 (m, 1H), 1, 75 (m, 1H), 1, 90 (m, 2H), 3,53 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 4,80 (bS, 1H),6,46 (d, J=9, 1H), 7,04 (d, J=9, 1H).
C. 5-benzyloxy-8-bróm-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metanonaftalén
Vyššie uvedený olej sa rozpustí v 50 ml acetonitrilu a spracuje sa s 1,7 ml (14,4 mmol) benzylbromidu a 3,6 g (26,4 mmol) uhličitanu draselného a pak sa reakčná zmes zohrieva 14 hodín pri teplote zpätného toku. Na TLC chromatogramu je patrná hlavná škvrna pri Rf=0,3 pri použití mobilnej fázy 10% metylénchlorid/hexán (pri použití benzylbromidu pri Rf=0,4). Pak sa reakčná zmes ochladí, vlije sa do zriedenej vodnej kyseliny chlorovodíkovej/etylacetátu, organická vrstva sa oddelí, ·· ···· premyje sa vodou a solným roztokom, vysuší sa síranom sodným, a odparí sa. Zvyšok sa spracuje chromatografiou na silikagélu s použitím metylénchloridu/hexánu ako elučného prostriedku a získa sa tak 4,1 g (94%) oleja.
XH-NMR (δ, CDC13) : 1,21 (m, 2H) , 1,50 (m, 1H) , 1,76
1), 1, 940 (m, 2H), 3,57 (m, 1H) , 3,77 (m, 1H) , 5,08 (:
(d, J-9, 1H), 7,14 (d, J=9, 1H), 7,3-7,5 (m, 5H).
13C-NMR ((δ, CDC13): 26, 0, 26,2, 41,0, 44,7, 48,5, '7,6, 112,6, 127,3, 127,9, 128,8, 129,1, 137,2, 137,6
1,5.
MS(%) : 327/327 (materský, Br79/Br81, 100).
D. 5-benzyloxy-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metano-naftalén-8boritá kyselina
Do 125 ml banky s guľovým dnom opatrenej vstupom pre N2 sa vnesie 4,1 g (12,5 mmol) 5-benzyloxy-8-bróm-l,2,3,4tetrahydro-1,4-metanonaftalénu a 20 ml suchého tetrahydrofuránu. Pak sa roztok ochladí na -70°C,v priebehu 5 minút sa pridá 6,5 ml (16,2 mmol) 2,5 M roztoku butyllíthia v hexáne a reakčná zmes sa mieša 10 minút pri -70°C. Pak sa roztok spracuje s 2,8 ml (16,2 mmol) trietylborátu, mieša sa 5 minút pri -70°C a potom sa ohreje pri teplote miestnosti a mieša sa 40 hodín. Potom sa reakčná zmes žalije vodným roztokom chloridu amonného, vlije sa do 0,5 N kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje soľným roztokom, vysuší sa síranom sodným, a odparenie sa na bielu penu po triturácii s hexánom, a získa sa 3,6 g produktu (100%).
·· ·· ···· ·· ·· • · · · ·· ·
• · ·· • · · · • · · ·· • · · ·· ·· ·· XH-NMR (δ, CDCls): 1,2-1,4 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,92 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 5,15 a 5,17 (singlety, 2H pro mono- a di-arylboritou kyselinu), 6,77 a 6,83 (duplety, J“8, 1H), 7,2-7,5 (m, 5H), 7,8 a 7,92 (dup-lety, J«9, 1H) .
E.2-(2,5-dimetylpyrrolyl)-6-[8-benzyloxy-l,2,3,4tetrahydro-1,4-metano-naftalén-5-yl]-pyridín
Do 500 ml banky s guľovým dnom opatrenej chladičom a vstupom pre N2 sa vnesie 3,1 mg (12,2 mmol) 2-(2,5dimetylpyrrolyl)-6-bróm-pyridínu, 3,2 mg (12,2 mmol)5benzyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-metano-naftalén-8-boritej kyseliny, 5,2 g (48,8 mmol) uhličitanu sodného, 282 mg (0,24 mmol) tetrakistrifenylfosfínpalládia, 135 ml etanolu a 15 ml vody, a reakčná zmes sa zohrieva 13 hodín pri 80°C. Na TLC chromatogramu je patrná hlavná škvrna o Rf=0,4 pri použití 20% etylacetátu v hexáne a spektrum LCMS má hlavný pík P+l=421. Reakčná zmes sa potom ochladí, vlije sa do vody a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou a soľným roztokom, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa spracuje chromatografiou na silikagélu s použitím hexánu/etylacetátu ako elúčneho prostriedku sa získa 4,8 g (94%)bielej pevnej hmoty.
lH-NMR (S, CDC13) : 1,33 (m, 2H), 1,50 (m, 1H), 1,75 (m,
1H), 1,98 (m, 2H), 2,22 (s, 6H), 3,73 (bs, 1H), 3,85 (bs, 1H), 5,15 (s, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,81 (d, J=8,5, 1H), 7,10 (d, J-7,5, 1H), 7,2-7,5 (m, 7H), 7,845 (t, J»8, 1H).
nC-NMR ((δ, CDCla): 13,5, 26,4, 26,7, 39,7, 43,1, 48,9,
70,1, 106,7, 107,6, 110,65, 119,0, 120,3, 121,0, 126,3, 126,4,
127,3, 127,5, 127,8, 128,5, 128,7, 136,3, 137,4, 138,0, 148,4,
151,6, 152,7, 158,0.
·· ·· ···· ·· ·· • · · · · · • ·· · · · • · · · · · • · · · · · ···· ·· ·· ·· ···
MS (%): 421 (materský + 1, 100).
F. 2-(2,5-dimethylpyrroll)-6-[8-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-1, 4-methano-naftalén-5-yl]-pyridín
Do 250 ml banky s guľovým dnom opatrenej chladičom a vstupom pre N2 se vnesie 4,8 g (11,4 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrrolyl) -6-[8-benzyloxy-l, 2, 3, 4-tetrahydro-l, 4-methano-naftalén-5-yl]-pyridinu, 3,0 g (47,6 mmol) formiátu amonného, 130 mg 10% palládia na uhlíku a 100 ml etanolu. Reakčná zmes se zohrieva pri teplote zpätného toku 4 hodiny, pritom v 2 a 3 hodine se pridá ďalší katalyzátor a formiát, potom se reakčná zmes ochladí a zfiltruje sa cez kremelinu (obchodnej značky Celite) pomocou etanolu a metylénchloridu. Potom sa filtrát odparí a zvyšok sa vyberie do etylacetátu/vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organiíka vrstva se premyje soľným roztokom, vysuší se síranom sodným a odparí se na svetle hnedú pevnú hmotu. 3,9 g (asi 100 %) .
XH-NMR (δ, CDC13) : 1,30 (m, 2H) , 1,49 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 2,215 (s, 6H), 3,59 (bs, 1H), 3,81 (bs, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,59 (d, J=8,5, 1H), 7,11 (d, J=8, 1H), 7,38 (d, J=8,5, 1H), 7,50 (d, J=8, 1H), 7,855 (t, J=8, 1H).
13C-NMR ((δ, CDC13) : 13, 4, 26, 4, 26, 6, 3, 3, 43, 0, 48,9,
106,8, 107,2, 113,9, 119,2, 121,4, 127,6, 128,8, 133,5, 138,3, 148,6, 150,0, 158,4 (jeden atóm uhlíka nie je indikováný)
MS(%): 329 (materský + 1, 100).
·· ·· ··
G. 2-(2,5-dimetylpyrrolyl) -6-[8-karboetoxymetoxy-1,2,3, 4-tetrahydro-l, 4-metano-naftalén-5-yl]-pyridin
Do 250 ml banky s guľovým dnom opatrenej chladičom a vstupom pre N2 se vnesie 3,9 g (11,9 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrrolyl)-6-[8-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metano-naftalén-5-yl]-pyridinu, 1,6 ml (14,2 mmol) etylbrómacetátu, 2,0 g (14,2 mmol) uhličitanu draselného a 80 ml acetonitrilu. Táto zmes se zohrieva 12 hodin pri teplote zpätného toku (TLC Rf = 0,4 pri použití 1/3-etylacetát/hexán), pak sa vlije do vody a extrahuje se etylacetátom. Organická vrstva sa pak premyje soľným roztokom, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Zvyšok se spracuje chromatografiou na silikagélu s použitím hexánu/etylacetátu ako elučného prostriedku a získa sa 3,95 g (80 %) oleja.
1H-NMR (δ, CDC13) : 1,29 (t, J=7, 3H) , 1,30 (m, 2H) , 1,49 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,97 (m, 2H), 2,20 (s, 6H), 3,73 (bs, 1H), 3,82 (bs, 1H), 4,25 (q, J=7, 2H), 4,67 (s, 2H), 5,89 (s, 2H), 6,63 (d, J=9, 1H), 7,09 (d, J=8, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,835 (t, J=8, 1H) .
13C-NMR ((δ, CDC13) : 13, 4, 14,1, 26,25, 26, 5, 39,7, 43,0,
48,8, 61,2, 65,8, 106,6, 106,9, 110,1, 119,0, 120,9, 122,0,
127,4, 128,6, 136,4, 137,9, 148,5, 149,1, 151,8, 157,8, 169,0.
MS(%): 415 (materský + 1, 100).
H. 2- (2,5-dimetylpyrrolyl) -6-[8-karboxymetoxy-l, 2,3, 4-tetrahydro-1,4-metano-naftalén-5-yl]-pyridín
• · • · • · ···· ·· ·· ·· ·· • · · ·· ·
Do 125 ml banky s gulovým dnom opatrenej chladičom a vstupom pre N2 sa vnesie 3,95 g (9,5 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrrolyl) -6-[8-karboetoxymetoxy-l, 2,3,4-tetrahydro-1,4-metano-naftalén-5-yl]pyridínu, 30 ml tetrahydrofuránu a
1,2 g (28,6 mmol) hydrátu hydroxidu lithneho v 30 ml vody a ďalej sa pridá metanol k zachovaniu rozpustnosti. Reakčná zmes se pak mieša pri teplote miestnosti 12 hodín (LCMS P+l = 389), vlije sa do zriedenej vodnej kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje se etylacetátom. Organická vrstva se premyje soíným roztokom, vysuší sa síranom sodným a odparením sa získa pevný produkt, 2,4 g (65 %).
1H-NMR (δ, CDCI3/CD3OD) : 1,28 (m, 2H) , 1,51 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 2,13 (s, 6H), 3,715 (bs, 1H), 3,76 (bs, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 6,70 (d, J=8,5, 1H), 7,16 (d, J=8, 1H), 7,38 (d, J=8,5, 1H), 7,55 (d, J=8, 1H), 7,95 (t, J=8, 1H) .
13C-NM.R ((δ, CDC13) : 12,3, 25, 9, 26, 3, 39, 6, 42,85, 65,0, 110,0, 119,7, 121,8, 126,5, 127,2, 128,15, 136,0, 138,7,
148,4, 151,6, 152,1, 158,1, 171,4.
MS(%): 389 (materský + 1, 100).
1. 2- (2,5-dimetylpyrrolyl) -6-[8- (N,N-dimetylkarboxamido)metoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metano-naftalén-5-yl]-pyridín
Do 100 ml banky s gulovým dnom opatrenej chladičom a vstupom pre N2 se vnesie 200 mg (0,52 mmol) 6-(4-karboxymetylnaftalén-l-yl)-pyridín-2-ylamínu, 85 mg (1,04 mmol)
N,N-dimethylamín-hydrochloridu, 397 mg (2,1 mmol) N-etyl-Ν-3-dimetylaminopropylkarbodiimidu, 381 mg (3,1 mmol) ·· ····
4-dimetylaminopyridinu a 10 ml suchého acetonitrilu. Reakčná zmes se mieša 12 hodín pri teplote miestnosti (LCMS vykazuje P+l =416 a TLC Rf = 0,2 pri použití 5% metanolu/metylénchloridu), potom sa zmes odparí a zvyšok sa spracuje chromatografiou na silikagélu s použitím zmesi metanol/metylénchlorid ako elučného prostriedku a získa sa 202 mg (93,5 %) produktu ve forme peny.
XH-NMR (δ, CDC13) : 1,32 (m, 2H) , 1,50 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,97 (m, 2H), 2,21 (s, 6H), 2,98 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,71 (bs, 1H), 3,85 (bs, 1H), 4,74 (s, 2H), 5,90 (s, 2H), 6,76 (d, J=9, 1H), 7,09 (d, J=8, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,84 (t, J=8, 1H) .
13C-NMR ((δ, CDC13) : 13,42, 26, 36, 26,54, 35, 65, 36, 57, 39,61, 42,99, 48,85, 67,75, 106,62, 110,01, 118,99, 120,90, 126,90, 127,52, 128,58, 135,97, 138,00, 148,43, 151,52, 151,78, 157,87, 167,93.
MS(%): 416 (materský + 1, 100).
J. 2- (2, 5-dimetylpyrrolyl) —6—[8— (N,N-dimetylaminoetoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-metano-naftalén-5-yl)-pyridín
Do 100 ml banky s guíovým dnom opatrenej chladičom a vstupom pre N2 se vnesie 196 mg (1,5 mmol) chloridu hlinitého a 10 ml suchého tetrahydrofuránu. Pripravený roztok sa ochladí na 0 °C a pridá sa 3,40 ml (3,40 mmol) 1,0 M roztoku hydridu líthno-hlinitého v tetrahydrofuráne. Reakčná zmes se mieša 20 minút pri teplote miestnosti, potom se ochladí na -70 °C a pridá sa roztok 202 mg (0,49 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrrolyl)—6—[8—(N,N-dimetylkarboxamidometoxy)-1,2,3, 4-tetrahydro-l,4-1,4-metano-naftalén-5-yl]-pyridínu v 10 ml suchého ·· ·· • · · · • ·· • · · • · · ···· ·· ·· ···· tetrahydrofuráne. V miešaniu sa potom pokračuje ďalšiu 1 hodinu pri -70 °C a potom 2 hodiny pri teplote miestnosti (LCMS vykazuje P+l = 402), nato sa reakčná zmes opatrne zalije 5 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej. Pak se reakčná zmes mieša 20 minút a pak sa spracuje s 6 ml 6 N vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje s niekoľkými podielmi metylénchloridu. Organická fáza sa pak vysuší síranom sodným a odparením se získá 152 mg (77 %) oleja.
XH-NMR (δ, CDC13) : 1,28 (m, 2H) , 1,48 (m, 1H) , 1,72 (m,
1H), 1,96 (m, 2H), 2,22 (s, 6H), 2,37 (s, 6H), 2,78 (t, J=6,
2H), 3,67 (bs, 1H) , 3,85 (bs, 1H) , 4, 15 (t, J=6, 2H) / 5,91 (s,
2H), 6,76 (d, J=9, 1H), 7,09 (d, J=8, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,83
(t, J=8, 1H) .
13C-NMR ((δ, CDC13) : 13, 52, 26, 42, 26, 66, 30, 35, 39, 69,
43,10, 46,13, 48,91, 58,32, 66,89, 106,68, 110,21, 118,93,
120,94, 125,55, 126,28, 127,48, 128,66, 136,12, 137,98,
148,29, 151,63, 152,78, 158,10.
MS (%): 402 (materský + 1, 100).
K. 6—[8—(N,N-dimetylamino-etoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-1, 4-metano-naftalén-5-yl]-pyridín-2-ylamín
Do 100 ml banky s guíovým dnom opatrenej chladičom a vstupom pre N2 se vnesie 152 mg (0,36 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrrolyl) -6-[8- (N,N-dimethylamino-etoxy) -1, 2,3, 4-tetrahydro-1,4-metano-naftalén-5-yl]-pyridínu, 506 mg (7,6 mmol) hydroxylamín-hydrochloridu, 10 ml etanolu a 1 ml vody. Pripravený roztok se zohrieva 40 hodín pri teplote zpätného toku (LCMS P+l = 324), ochladí sa, vlije sa do vodnej zriedenej kyseliny chlorovodíkovej a premyje se etylacetátom.
·· ···· • · • · · · · · · ···· ·· ·· ·*
Hodnota pH vodnej vrstvy se upraví na 12 pomocou 6 N vodného roztoku hydroxidu sodného a vrstva sa extrahuje niekoľkými podielmi metylénchloridu. Organická vrstva se pak vysuší síranom sodným a odparením· sa získa 129 mg (78 %) pevného produktu, o t.t. po konverzii na hydrochloridovú soľ v éteru 130 °C (za rozkladu).
1H-NMR (δ, CDCI3) : 1,25 (m, 2H), 1,42 (m, IH), 1,67 (m,
IH), 1,89 (m, 2H) , 2,34 (s, 6H) , 2,74 (t, J=6, 2H), 3, 615 (bs,
IH), 3,74 (bs, IH) , 4,11 (t, J= 6, 2H), 4, 52 (s, 2H), 6 ,35 (d,
J=8, IH), 6,70 (d, J=8, IH), 6, 80 (d, J=7 ,5, IH) , 7,36 (d,
J=8, IH), 7,42 (t, J=8, IH).
13C-NMR ((δ, CDC13) : 26,5, 26,7, 39,8, 42,9, 46,1, 48,8,
58,3, 66,9, 105,9, 110,2, 113,2, 126,9, 127,5, 135,8, 137,8, 148,0, 152,2, 156,9, 158,2.
MS(%): 324 (materský + 1, 100).
Analýza: vypočtené pre C20H25N3O.2 HCI. 3/2 H2O.l/2 (C4H10O) : C 57,39, H 7,66, N 9,13; nalezené: C 57,58, H 7,47, N 9,09.
Príklad 2
6-[8—(2-pyrrolidin-l-yl-etoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-metano-naftalén-5-yl]-pyridín-2-ylamín
Pripraví sa spôsobom popísaným v príklade 1 s tým rozdielom, že miesto N,N-dimetylamin-hydrochloridu vo stupni II sa použije pyrrolidín a produkt sa získa v 45% výťažku vo forme svetle hnedej hydrochloridovej soli z éteru o t.t. 80 °C (za rozkladu).
·· ·· · · · • ·· • · · • · · ···· ·· ·· ···· • · · • · · • · · · · • · · · ·· ··
1H-NMR (δ, CDCI3) : 1,25 (m, 2H), 1,44 (m, 1H), 1, 70 (m,
1H), 1,80 (m, 4H), 1,91 (m, 2H) , 2,65 (m, 4H ), 2,92 (t, J=6,
2H), 3,62 (bs, 1H), 4,16 (t, J= 6, 2H), 4, 46 (bs, 2H) , 6 ,38 (d
J=8, 1H), 6,72 (d, J=8, 1H), 6, 82 (d, J=7 ,5, 1H), 7, 37 (d,
J=8, 1H) , 7,45 (t, J=8, 1H).
nC-NMR ((δ, CDC13) : 23, 5, 26, 4, 26,6, 39,7, 42,8, 48,7,
54,8, 55,0, 67,7, 105,8, 110,2, 113,2, 126,9, 135,7, 137,7, 147,9, 152,2, 156, 9, 158,0.
MS (%): 350 (materský + 1, 100).
Analýza: vypočtené pre C22H27N3O.2 HC1.9/4 H2O.l/2 (C4H10 0): C 57,65, H 7,76, N 8,40;
nalezené: C 57,65, H 7,43, N 8,34.
Príklad 3
6—[8—(2-dimetylamino-etoxy)-1,2,3, 4-tetrahydro-l,4-etano-naftalén-5-yl]-pyridin-2-ylamín
Pripraví se spôsobom popísaným v príklade 1 s tým, že ako výchozia zložka sa použije (miesto 5-hydroxy-l,2,3,4tetrahydro-1,4-methano-naftalénu) 5-hydroxy-l,2,3,4tetrahydro-1,4-etano-naftalén, ktorý se pripraví hydrogenáciou pomocou palládia na uhlíku ako katalyzátoru a následnou demetyláciou pomocou bromidu boritého v metylénchloride známej zlúčeniny,
5-metoxy-l,4-dihydro-l,4-etano-naftalénu (J.Med.Chem., 30, 2191 (1987)). 5-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-etano-naftalén vykazuje následujúce hodnoty spektra 1H NMR: 1,36 (m, 4H), 1,75 (m, 4H), 2,95 (singlet s jemným štepením, 1H), 3,28 (singlet s jemným štepením, 1H), 4,62 (bs, 1H), 6,66 (d, J=7, 1H), 6,76 (d, J=7, 1H), 7,01 (t, J=7, 1H) a následujúce hodnoty hmotnostnej spektrometrie: P = 174 (60 %, materský). Ostatné • · ·· ···· ·· • · · · ·· · ··· • ·· · · · · · Ä „ ········· ······ ···· ··· stupne se prevedú spôsobom podlá príkladu 1 a získa tak svetle hnedý pevný produkt v 74% výťažku vo forme hydrochloridovej soli z éteru o t.t. 130 °C (za rozkladu).
1H-NMR (δ, CDC13) : 1,33 (m, 4H), 1,67 (m, 4H), 2,32 (s, 6H) ,
2,75 (t, J=5, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 4,09 (t, J=5, 2H), 4,55 (bs, 2H), 6,38 (d, J=8, 1H), 6,64 (d, J=8, 1H), 6,77 (d, J=8, 1H), 7,26 (d, J=8, 1H), 7,405 (t, J=8, 1H) .
13C-NMR ((Ô, CDC13) : 25, 49, 25,72, 29,88, 45,83, 50,21,
53, 37, 58,11, 63, 44, 66, 85, 105, 96, 109, 15, 114,29, 126, 87,
129,90, 132,35, 137,54, 143,23, 152,76, 157,24, 158,06.
MS(%): 338 (materský + 1, 100).
Analýza: vypočtené pre C21H27N3O.2 HC1.3/2 H20:
C 57,66, H 7,37, N 9,61; nalezené: C 57,89, H 7,26, N 9,21.
Príklad 4
6—[8—(2-pyrrolidin-l-yl-etoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-etano-naftalén-5-yl]-pyridín-2-ylamin
Pripraví se spôsobom podľa príkladu 3 vo forme hydrochloridovej soli z éteru ako olej v 87% výťažku.
1H-NMR (δ, CDC1 3): 1,345 (m, 4H), 1,69 (m, 4H), 1,78 (m,
4H), 2,63 (m, 4H) , 2,91 (t, J=6, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,54 (m,
1H), 4,14 (t, J=6, 2H), 4,49 (bs, 2H), 6,38 (d, J=8, 1H) , 6,67
(d, J=7, 1 H), 6,79 (d, J=8, 1H), 7,27 (d, J=8, 1H), 7,41 (t,
J=8, 1H).
• · 13C-NMR ((δ, CDC13) : 23, 44, 25,52, 25,75, 26,09, 29,88, 46,00, 54,71, 54,88, 63,40, 67,90, 105,79, 109,30, 114,30, 126,89, 129,91, 132,36, 137,45, 143,18, 152,81, 157,43, 157,99.
MS(%): 364 (materský + 1, 100).
Analýza: vypočtené pro C22H27N30.2 HC1.5/4 H20:
C 60,19, H 7,36, N 9,16; nalezené: C 60,15, H 7,01, N 8,95.
Príklad 5
6-[8-(4-metylpiperazín-l-yl-etoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-etano-naftalén-5-yl]-pyridín-2-ylamín
Pripraví se spôsobom podlá príkladu 3 vo forme svetlo hnedej pevnej hydrochloridovej soli z éteru v 78% výťažku, o t.t. 200 °C (za rozkladu).
XH-NMR (Ô, CDC13) : 1,33 (m, 4H), 1,68 (m, 4H) , 2,26 (s,
3H), 2,4-2,8 (m, 10H), 2,81 (t, J=6, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,51
(m, 1H), 4,12 (t, J=6, 2H), 4,48 (bs, 2H), 6,38 (d, J=8, 1H),
6, 66 (d, J=7, 1H) , 6,77 (d, J=8, 1H), 7,26 (d, J=8, 1H), 7,41
(t, J=7, 1H).
13C-NMR i ( (δ, CDC13) : 25, 59, 25,80 , 26,16, 29,95 , 45,88,
46,03, 53,55, 55,12, 57,17, 66,92, 105,91, 109,42, 114,40,
126,97, 130,05, 132,49, 137,55, 143,29, 152,80, 157,45, 158,07.
MS(%): 393 (materský + 1, 100).
Analýza: vypočtené pre C22H27N30.3 HC1.3/2 H2O:
·· ····
C 54,50, H 7,24, N 10,59;
nalezené: C 54,83, H 7,27, N 10,29.
Príklad 6
6-(8-(4-(2-fenetyl)-piperazín-l-yl-etoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-1, 4-etano-naftalén-5-yl]-pyridín-2-ylamín
Pripraví se spôsobom podlá príkladu 3 ve forme svetlo hnedej pevnej hydrochloridovej soli z éteru v 73,5% výťažku, o t.t. 130 °C (za rozkladu).
1H-NMR (δ, CDC13) : 1,36 (m, 4H) , 1,70 (m, 4H) , 1,84 (m, 2H), 2,5-2,9 (m, 12H), 3,365 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 4,18 (t, J=8, 2H), 4,79 (bs, 2H), 6,38 (d, J=8, 1H), 6,65 (d, J=7, 1H), 6,79 (d, J=8, 1H), 7,2-7,4 (m, 6H), 7,42 (t, J=7, 1H).
13C-NMR ((δ, CDC13) : 25, 61, 25, 83, 26, 17, 30,00, 31,71, 32,59, 33, 49, 53,06, 53, 47, 57, 17, 60,50, 66, 69, 106, 15,
109,25, 114,36, 126,06, 127,08, 128,40, 128,72, 129,76,
132,35, 137,70, 140,24, 143,26, 152,82, 156,33, 157,27,
158,26.
MS(%): 483 (materský + 1, 100).
·· ·· *···

Claims (12)

1. Zlúčenina obecného vzorca (I) nebo 3 a atóm uhlíka v jednom z uvedených môstkových kruhov môže byť nahradený heteroatómom zvoleným zo skupiny zahŕňajúcej 0, S a N s tou výhradou, že vrcholový atóm uhlíka môže být nahradený iba dusíkom, a R1 a R2 každý nezávisle znamenajú Ci až Cô alkylovú skupinu, ktorá môže mať priamy, rozvetvený alebo cyklicky reťazec, alebo môže zahrnovať ako priame ako cyklické rozvetvené a cyklické reťazce a každý R1 a R2 môže nezávisle byť pripadne substituovaný jedným až tromi substituentami, výhodne žiadným až dvoma substituentami znamenajúcimi skupinu nezávisle zvolenú zo skupiny zahŕňajúcu halogén, nitro, hydroxy, kyan, amino, (C1-C4) alkoxy a (Ci~ C4) alkylamino;
alebo R1 a R2 tvorí společné s atómom dusíka ke ktorému sú pripojené piperazínový, azetidínový, piperidínový alebo pyrrolidínový kruh, alebo azabicyklícky kruh obsahujúci 6 až 14 členov v kruhu, z ktorých 1 až 3 znamenajú dusík a zvyšok tvorí atómy uhlíka, kde distálny atóm dusíka uvedeného piperazínového alebo azabicyklíckeho kruhu je prípadne substituovaný skupinami R3 a
R4 kde R3 a R4 znamenajú skupinu nezávisle zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej vodík, Ci až C6 alkyl, fenyl, naftyl, Ci až Ce ·· ·· ······ ·· ···· · · · ··· • · · · · · • · · · · · ··· · οο · ········ □ο ···« ·· ·· ·· ·· · alkyl-C(=0)-, HC(=0)-, Ci až C6 alkoxy-(C=0)-, fenyl-C(=0)-, naftyl-C(=0)-, a R6R7NC(=O)-, kde R6 a R7 každý nezávisle znamenajú vodík alebo Ci až Οβ alkylovú skupinu, s takou výhradou, že keď uvedený azabicyklicky kruh je spirocyklícky kruh, distálny dusík v uvedenom spirocyklíckom kruhu je prípadné substituovaný R5, kde R5 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcu vodík, Ci až Cs alkyl, fenyl, naftyl, fenyl-Ci až C6 alkyl-, a naftyl-Ci až C6 alkyl-;
a kde uvedený piperazínový, azetidínový, piperidínový a pyrrolidínový kruh môže byť prípadne substituovaný jedným alebo vícerými substituentami, výhodne žiadným až dvoma substituentami, znamenajúcimi skupinu nezávisle zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej Ci až C6 alkyl, amino, Ci až C6 alkylamino, [di-Ci-C6 alkyl]amino, fenyl substituovaný 5- až 6-člennými heterocyklíckymi kruhmi obsahujúcimi 1 až 4 kruhové atómy dusíka, benzoyl, benzoylmethyl, benzylkarbonyl, fenylaminokarbonyl, fenylethyl a fenoxykarbonyl, kde fenylové časti ktorékoľvek z predcházejúcich skupín môžu byť prípadné substituované jedným alebo viacej substituentami, výhodne žiadnou až dvomi skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, Ci až C3 alkyl, Ci až C3 alkoxy, nitro, amino, kyan, CF3 a OCF3;
s tou výhradou, že žiadny atóm uhlíka nie je substituovaný viacej ako jedným substituentom znamenajúcom skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej hydroxy, amino, alkoxy, alkylamino a dialkylamino;
a farmaceutický prijateľné soli uvedenej zlúčeniny.
2. Zlúčenina, výhodne zlúčenina podľa nároku 1 zvolená zo skupiny zahŕňajúcej ·· ···· ·· ·· ·· ···· ·· · · · · • ·· · · · · · · ··· · · · · · ΛΑ ·········
39 ···· ·· ·· ·· ·· ·
6-[8-(2-dimetylamino-etoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-metano-naftalén-5-yl]-pyridin-2-ylamin;
6—[8—(2-pyrrolidín-l-yl-etoxy)-1,2,3, 4-tetrahydro-l, 4-metano-naftalén-5-yl]-pyridín-2-ylamín;
6-[8-(2-dimetylamino-etoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-etano-naftalén-5-yl]-pyridín-2-ylamín;
6—[8 —(2-pyrrolidin-l-yl-etoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-etano-naftalén-5-yl]-pyridín-2-ylamin;
6—[8 —(4-metylpiperazin-l-yl-etoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-1, 4-etano-naftalén-5-yl]-pyridín-2-ylamín; a
6—[8—(4-(2-fenetyl)-piperazín-l-yl-etoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-1, 4-etano-naftalén-5-yl]-pyridin-2-ylamín.
3. Zlúčenina podlá nároku 1, kde NI^R2 znamená prípadne substituovaný piperidínový, azetidínový, piperazinový alebo pyrrolidínový kruh alebo 3-aza-bicyklo[3.1.0]hex-6-ylamínový kruh;
a kde uvedený piperazinový, azetidínový, piperidínový, pyrrolidínový kruh a 3-aza-bicyklo[3.1.0]hex-6-ylamínový kruh je prípadne substituovaný jedným alebo viacej substituentami, výhodne žiadným až dvoma substituentami, znamenajúcimi skupinu nezávisle zvolenú zo skupiny zahŕňajúcu Ci až C6 alkyl, amino, Ci až C6 alkylamino, [di-Ci-Cg alkyljamino, fenyl substituovaný 5- až 6-člennými heterocyklíckymi kruhmi obsahujúcimi 1 až 4 kruhové atómy dusíka, benzoyl, benzoylmetyl, benzylkarbonyl, fenylaminokarbonyl, fenyletyl a fenoxykarbonyl, kde fenylové ·· << ···· časti ktorékoľvek z predcházejúcich skupín môžu byť pripadne substituované jedným alebo viacej substituentami, výhodne žiadnou až dvoma skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, Ci až C3 alkyl, Ci až C3 alkoxy, nitro, amino, kyan,CF3 a OCF3.
4. Zlúčenina podľa nároku 1, kde NR^2 tvorí azabicyklícký kruh majúci vzorec ze skupiny zahŕňajúcej
R3R4N alebo • · ·· ·· ···· ·· ···· ·· · · · · • ·· · · · · · • · · · · · ··· · kde R3 a R4 znamenajú skupinu nezávisle zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej vodík, Ci až Ce alkyl, fenyl, naftyl, Cx až C6 alkyl-C(=0)-, HC(=O)-, Ci až Ce alkoxy-(C=0)-, fenyl-C(=0)-, naftyl-C (=0)-, a R6R7NC (=0)-, kde R6 a R7 každý nezávisle znamenajú vodík alebo Ci až Ce alkylovú skupinu; a
R5 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej vodík, Ci až C6 alkyl, fenyl, naftyl, fenyl-Ci až C6 alkyl-, a naftylCi až C6 alkyl-.
5. Farmaceutická kompozícia určená pre liečbu alebo prevenciu stavu zo skupiny zahŕňajúcej migrénu, zápalové choroby, psoriázu, astma, mŕtvicu, akútnu a chronickú bolesť, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfúzne poškodenie, Crohnovu chorobu, ulceratívnu kolitídu, septický šok, sklerózu multiplex, demenciu spojenú s AIDS, neurodegeneratívne choroby zahŕňajúce Parkinsonovu chorobu, neuronálnu toxicitu, Alzheimerovu chorobu, závislosti a návyky na chemické látky, vracanie, epilepsiu, úzkosť, depresiu, psychózy, traumata hlavy, syndróm dychovej tiesne dospelých (ARDS), toleranciu na morfín a symptómy po vysadení, zápalovú črevnú chorobu, osteoartritídu, revmatoidnú artritídu, ovuláciu, rozšírenú kardiomyopatiu, akútne poškodenie miechy, Huntingtonovu chorobu, očné choroby, makulárnu degeneráciu, diabetickú neuropatiu, diabetickú nefropatiu a rakovinu cicavcov, v y z n ačujúca sa tým, že uvedená kompozícia obsahuje množstvo zlúčeniny podlá nároku 1, ktoré je účinné pre liečbu ·· ·· ·· ···· ·· ···· ·· · ··· • ·· · · · · · ·· ··· · ··· ·
42 ······ ·· ·· ·· · alebo pre prevenciu vyššie uvedených stavov a farmaceutický prijateľný nosič.
6. Spôsob liečby alebo prevencie stavu zo skupiny zahŕňajúcej migrénu, zápalové choroby, psoriázu, astma, mŕtvicu, akútnu a chronickú bolesť, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfúzne poškodenie, Crohnovu chorobu, ulceratívnu kolitídu, septický šok, sklerózu multiplex, demenciu spojenú s AIDS, neurodegeneratívne choroby zahŕňajúce Parkinsonovu chorobu, neuronálnu toxicitu, Alzheimerovu chorobu, závislosti a návyky na chemické látky, vracanie, epilepsiu, úzkosť, depresiu, psychózy, traumata hlavy, syndróm dychovej tiesne dospelých (ARDS), toleranciu na morfín a symptómy po vysadeniu, zápalovú črevnú chorobu, osteoartritídu, revmatoidnu artritídu, ovuláciu, rozšírenú kardiomyopatiu, akútne poškodenie miechy, Huntingtonovu chorobu, očné choroby, diabetickú neuropatiu, diabetickú nefropatiu a rakovinu cicavcov,v yznačuj úc i sa t ý m , že uvedená liečba zahŕňa podávanie danému cicavcu množstvo zlúčeniny podľa nároku 1, ktoré je účinné pre liečbu alebo pre prevenciu vyššie uvedených stavov.
7. Farmaceutická kompozícia pre inhibiciu syntázy oxidu dusnatého (NOS) u cicavca podľa nároku lvyznačuj íca sa t ý m , že obsahuje množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 ktoré je účinné pre inhibiciu NOS a farmaceutický prijateľný nosič.
8. Spôsob inhibície syntázy oxidu dusnatého (NOS) u cicavca vyznačujíci sa tým, že zahŕňa podávanie danému cicavcu množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 ktoré je účinné pre inhibiciu NOS.
9. Farmaceutická kompozícia určená pre liečbu alebo prevenciu stavu zo skupiny zahŕňajúcej migrénu, zápalové choroby, ·· ·· ·· ···· ·· · ···· ·· · ···· ··· · · · ··· ·· ··· e ··· · · ··· «e·· ··· ···· ·· ·· ·· ·· ··· psoriázu, astma, mŕtvicu, akútnu a chronickú bolesť, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfúzne poškodenie, Crohnovu chorobu, ulceratívnu kolitídu, septický šok, sklerózu multiplex, demenciu spojenú s AIDS, neurodegeneratívne choroby zahŕňajúce Parkinsonovu chorobu, neuronálnu toxicitu, • Alzheimerovu chorobu, závislosti a návyky na chemické látky, vracanie, epilepsiu, úzkosť, depresiu, psychózy, traumata hlavy, syndróm dychovej tiesne dospelých (ARDS), toleranciu na morfín a symptómy po vysadeniu, zápalovú črevnú chorobu, osteoartritídu, revmatoidnu artritídu, ovuláciu, rozšírenú kardiomyopatiu, akútne poškodenie miechy, Huntingtonovu chorobu, očné choroby, makulárnu degeneráciu, diabetickú neuropatiu, diabetickú nefropatiu a rakovinu cicavcov,v y z n ačujúca sa tým, že uvedená kompozícia obsahuje množstvo zlúčeniny podlá nároku 1, ktoré je účinné pre inhibíciu NOS a farmaceutický prijateľný nosič.
10. Spôsob liečby alebo prevencie stavu zo skupiny zahŕňajúcej migrénu, zápalové choroby, psoriázu, astma, mŕtvicu, akútnu a chronickú bolesť, hypovolemický šok, traumatický šok, reperfúzne poškodenie, Crohnovu chorobu, ulceratívnu kolitídu, septický šok, sklerózu multiplex, demenciu spojenú s AIDS, neurodegeneratívne choroby zahŕňajúce Parkinsonovu chorobu, neuronálnu toxicitu, Alzheimerovu chorobu, závislosti a návyky * na chemické látky, vracanie, epilepsiu, úzkosť, depresiu, psychózy, traumata hlavy, syndróm dychovej tiesne dospelých (ARDS), toleranciu na morfin a symptómy po vysadeniu, zápalovú črevnú chorobu, osteoartritídu, revmatoidnu artritídu, ovuláciu, rozšírenú kardiomyopatiu, akútne poškodenie miechy, Huntingtonovu chorobu, očné choroby, diabetickú neuropatiu, diabetickú nefropatiu a rakovinu cicavcov,v yznačuj úc i sa t ý m , že uvedená liečba zahŕňa podávanie danému cicavcu množstvo zlúčeniny podlá nároku 1, ktoré je účinné pre inhibíciu NOS.
·· ····
11. Zlúčenina obecného vzorca (VI)
RjRjNOC kde n a m v môstkových kruhoch nezávisle znamenajú 1, 2 nebo 3 a atóm uhlíka v jednom z uvedených môstkových kruhov môže být nahradený heteroatómom zvoleným zo skupiny zahŕňajúcej 0, S a N s tou výhradou, že vrcholový atóm uhlíka môže být nahradený iba dusíkom, a R1 a R2 každý nezávisle znamenajú Ci až C& alkylovú skupinu, ktorá môže mať priamy, rozvetvený alebo cyklický reťazec, alebo môže zahŕňať ako priame tak cyklické rozvetvené a cyklické reťazce a každý R1 a R2 môže nezávisle být prípadne substituovaný jedným až tromi substituentami, výhodne žiadnym až dvoma substituentami znamenajúcimi skupinu nezávisle zvolenú ze skupiny zahŕňajúcej halogén, nitro, hydroxy, kyan, amino, (C1-C4)alkoxy a (Ci» C4) alkylamino;
nebo R a R tvorí společne s atómom dusíka ku ktorému sú pripojené piperazínový, azetidínový, piperidínový alebo pyrrolidínový kruh, nebo azabicyklícky kruh obsahujúci 6 až 14 členov v kruhu z nichž 1 až 3 znamenajú dusík a zvyšok tvorí atómy uhlíka, kde distálny atóm dusíka uvedeného piperazínového alebo azabicyklíckeho kruhu je prípadne substituovaný skupinami R3 a ·· ·· ·· ···· ·· ···· ·· · · · · • ·· · · · · · ······ ····
45 ······ ·· ·· ·· ·
R4 kde R3 a R4 znamenajú skupinu nezávisle zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej vodík, Ci až Cg alkyl, fenyl, naftyl, Ci až C6alkyl-C(=0)-, HC(=O)-, Ci až Οε alkoxy-(C=0)-, fenyl-C(=0)-, naftyl-C(=0)-, a R6R7NC(=O)~, kde R6 a R7 každý nezávisle znamenajú vodík alebo Ci až C6 alkylovú skupinu, s tou výhradou, že keď uvedený azabicyklicky kruh je spirocyklicky kruh, distálny dusík v uvedenom spirocyklíckom kruhu je prípadne substituovaný R5, kde R5 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej vodík, Ci až Cg alkyl, fenyl, naftyl, fenyl-Ci až C6 alkyl-, a naftyl-Ci až Cg alkyl-;
a kde uvedený piperazínový, azetidínový, piperidínový a pyrrolidínový kruh môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viacej substituentami, výhodne žiadným až dvoma substituentami, znamenajúcimi skupinu nezávisle zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej Ci až Cg alkyl, amino, Ci až Cg alkylamino, [di-Ci-Cg alkyljamino, fenyl substituovaný 5- až 6-člennými heterocyklíckymi kruhmi obsahujúcimi 1 až 4 kruhové atómy dusíka, benzoyl, benzoylmetyl, benzylkarbonyl, fenylaminokarbonyl, fenyletyl a fenoxykarbonyl, kde fenylové časti ktorékoľvek z predcházejúcich skupín môžu byť prípadne substituované jedným alebo viacej substituentami, výhodne žiadnou až dvoma skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, Ci až C3 alkyl, Ci až C3 alkoxy, nitro, amino, kyan, CF3 a OCF3;
s tou výhradou, že žiadný atóm uhlíka nie je substituovaný viacej ako jedným substituentom znamenajúcim skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej hydroxy, amino, alkoxy, alkylamino a dialkylamino.
12. Zlúčenina obecného vzorca (VIII) ·· ·· ·· ···· ·· ···· ·· · · · • ·· · · · · · ·· ··· · ··· · ···· ·· ·· ·· ·· ··· kde n a m v môstkových kruhoch nezávisle znamenajú 1, 2 nebo 3 a atóm uhlíka v jednom z uvedených môstkových kruhov môže být nahradený heteroatómom zvoleným zo skupiny zahŕňajúcej 0, S a N s tou výhradou, že vrcholový atóm uhlíka môže být nahradený iba dusíkom, a R1 a R2 každý nezávisle znamenajú Cx až C6 alkylovú skupinu, ktorá môže mať priamy, rozvetvený alebo cyklicky reťazec, alebo môže zahŕňať ako priame tak cyklické rozvetvené a cyklické reťazce a každý R1 a R2 môže nezávisle byť prípadne substituovaný jedným až tromi substituentami, výhodne žiadným až dvoma substituentami znamenajúcimi skupinu nezávisle zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej halogén, nitro, hydroxy, kyan, amino, Ci až C4 alkoxy a Ci až C4 alkylamino;
alebo R1 a R2 tvorí společne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené piperazínový, azetidínový, piperidínový alebo pyrrolidínový kruh, alebo azabicyklícky kruh obsahujúci 6 až 14 členov v kruhu, z nichž 1 až 3 znamenajú dusík a zvyšok tvorí atómy uhlíka, kde distálny atóm dusíka uvedeného piperazínového alebo azabicyklíckeho kruhu je prípadne substituovaný skupinami R3 a R4 kde R3 a R4 znamenajú skupinu nezávisle zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej vodík, Ci až C6 alkyl, fenyl, naftyl, Ci až Cgalkyl-C(=0)-, HC(=O)-, C2 až Cg alkoxy-(C=0)-, fenyl-C(=0)-, naftyl-C (=0)-, a R6R7NC(=O)-, kde R6 a R7 každý nezávisle ·· ·· • · · · • ·· ·· ···· • · · • · · • · · ···· ·· φ · · · ·· ·· • · · ·· ··· znamenajú vodík alebo Ci až Ce alkylovú skupinu, s tou výhradou, že keď uvedený azabicyklícky kruh je spirocyklícky kruh, distálny dusík v uvedenom spirocyklíckom kruhu je prípadne substituovaný R5, kde R5 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej vodík, Ci až Ce alkyl, fenyl, naftyl, fenyl-Ci až Cg alkyl-, a naftyl-Ci až C6 alkyl-;
kde uvedený piperazinový, azetidínový, piperidínový a • pyrrolidínový kruh môže byť pripadne substituovaný jedným alebo viacej substituentami, výhodne žiadným až dvoma substituentami, znamenajúcimi skupinu nezávisle zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej Ci až C6 alkyl, amino, Ci až C6 alkylamino, [di-Ci-C6 alkyl]amino, fenyl substituovaný 5- až 6-člennými heterocyklíckymi kruhmi obsahujúcimi 1 až 4 kruhové atómy dusíka, benzoyl, benzoylmetyl, benzylkarbonyl, fenylaminokarbonyl, fenyletyl a fenoxykarbonyl, kde fenylové časti ktorékoľvek z predchádzajúcich skupín môžu byť prípadne substituované jedným alebo viacej substituentami, výhodne žiadnou až dvoma skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, Ci až C3 alkyl, Ci až C3 alkoxy, nitro, amino, kyan, CF3 a OCF3;
s tou výhradou, že žiadný atóm uhlíka nie je substituovaný viacej ako jedným substituentom znamenajúcim skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej hydroxy, amino, alkoxy, • alkylamino a dialkylamino, a • 8 kde R znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej fenyl a naftyl.
SK1791-2000A 1998-06-03 1999-05-07 2-aminopyridny obsahujce kondenzovan cyklick substituenty ako inhibtory syntzy oxidu dusnatho SK17912000A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8788198P 1998-06-03 1998-06-03
PCT/IB1999/000825 WO1999062883A1 (en) 1998-06-03 1999-05-07 2-aminopyridines containing fused ring substituents as nitric oxide synthase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK17912000A3 true SK17912000A3 (sk) 2001-09-11

Family

ID=22207822

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1791-2000A SK17912000A3 (sk) 1998-06-03 1999-05-07 2-aminopyridny obsahujce kondenzovan cyklick substituenty ako inhibtory syntzy oxidu dusnatho

Country Status (35)

Country Link
EP (1) EP1084109B1 (sk)
JP (1) JP3444495B2 (sk)
KR (1) KR20010052515A (sk)
CN (1) CN1303379A (sk)
AP (1) AP1208A (sk)
AR (1) AR016724A1 (sk)
AT (1) ATE287876T1 (sk)
AU (1) AU765851B2 (sk)
BG (1) BG105089A (sk)
BR (1) BR9911615A (sk)
CA (1) CA2334012C (sk)
CO (1) CO5060509A1 (sk)
DE (1) DE69923448T2 (sk)
DZ (1) DZ2807A1 (sk)
EA (1) EA003991B1 (sk)
ES (1) ES2235475T3 (sk)
GT (1) GT199900078A (sk)
HR (1) HRP20000825A2 (sk)
HU (1) HUP0102236A3 (sk)
ID (1) ID27027A (sk)
IL (1) IL139734A0 (sk)
IS (1) IS5726A (sk)
MA (1) MA24872A1 (sk)
NO (1) NO20006042L (sk)
NZ (1) NZ508057A (sk)
OA (1) OA11557A (sk)
PA (1) PA8473501A1 (sk)
PE (1) PE20000554A1 (sk)
PL (1) PL344699A1 (sk)
SK (1) SK17912000A3 (sk)
TN (1) TNSN99105A1 (sk)
UY (1) UY25539A1 (sk)
WO (1) WO1999062883A1 (sk)
YU (1) YU73200A (sk)
ZA (1) ZA993699B (sk)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2200813T3 (es) * 1999-02-25 2004-03-16 Pfizer Products Inc. 2-aminopiridinas que contienen sustituyentes de anillo condesado.
GB0004151D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel use
GB0004153D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel use
GB0004149D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds
GB0004152D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds
SE0102640D0 (sv) 2001-07-31 2001-07-31 Astrazeneca Ab Novel compounds
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW432073B (en) * 1995-12-28 2001-05-01 Pfizer Pyrazolopyridine compounds
HN1996000101A (es) * 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
EP1471055A1 (en) * 1996-03-29 2004-10-27 Pfizer Inc. 6-phenylpyridyl-2-amine derivatives
AU744313B2 (en) * 1997-02-10 2002-02-21 Pfizer Products Inc. 2-amino-6-(2-substituted-4-phenoxy)-substituted-pyridines
HN1998000118A (es) * 1997-08-27 1999-02-09 Pfizer Prod Inc 2 - aminopiridinas que contienen sustituyentes de anillos condensados.

Also Published As

Publication number Publication date
AU765851B2 (en) 2003-10-02
AR016724A1 (es) 2001-07-25
OA11557A (en) 2004-05-24
YU73200A (sh) 2003-02-28
JP2002516907A (ja) 2002-06-11
CA2334012C (en) 2006-05-02
GT199900078A (es) 2000-11-22
AP9901558A0 (en) 1999-06-30
EA200001143A1 (ru) 2001-06-25
NO20006042D0 (no) 2000-11-29
HUP0102236A3 (en) 2003-01-28
NO20006042L (no) 2001-01-31
ID27027A (id) 2001-02-22
WO1999062883A1 (en) 1999-12-09
IL139734A0 (en) 2002-02-10
BG105089A (en) 2001-09-28
KR20010052515A (ko) 2001-06-25
DZ2807A1 (fr) 2003-12-01
PL344699A1 (en) 2001-11-19
PA8473501A1 (es) 2000-09-29
IS5726A (is) 2000-11-24
HUP0102236A2 (hu) 2001-11-28
EP1084109A1 (en) 2001-03-21
TNSN99105A1 (fr) 2005-11-10
NZ508057A (en) 2003-07-25
CA2334012A1 (en) 1999-12-09
ZA993699B (en) 2000-12-01
EA003991B1 (ru) 2003-12-25
ES2235475T3 (es) 2005-07-01
EP1084109B1 (en) 2005-01-26
DE69923448T2 (de) 2005-12-29
CN1303379A (zh) 2001-07-11
AU3438799A (en) 1999-12-20
BR9911615A (pt) 2001-02-06
UY25539A1 (es) 2000-12-29
ATE287876T1 (de) 2005-02-15
CO5060509A1 (es) 2001-07-30
DE69923448D1 (de) 2005-03-03
MA24872A1 (fr) 1999-12-31
AP1208A (en) 2003-09-29
PE20000554A1 (es) 2000-07-08
HRP20000825A2 (en) 2001-12-31
JP3444495B2 (ja) 2003-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2203976T3 (es) 2-aminopiridinas que contienen sustituyentes de anillos condensados.
AU766080B2 (en) 6-phenylpyridyl-2-amine derivatives useful as NOS inhibitors
EP1471055A1 (en) 6-phenylpyridyl-2-amine derivatives
EP1007512B1 (en) Branched alkoxy-subsituted 2-aminopyridines as nos inhibitors
SK17912000A3 (sk) 2-aminopyridny obsahujce kondenzovan cyklick substituenty ako inhibtory syntzy oxidu dusnatho
SK12022001A3 (sk) 2-aminopyridíny obsahujúce ako substituenty kondenzované kruhové skupiny
IE903616A1 (en) Neuroprotectant Agents
US7012078B2 (en) 2-aminopyridines containing fused ring substituents
CZ20004494A3 (cs) 2-aminopyridiny obsahující kondenzované cyklické substituenty jako inhibitory synthasy oxidu dusnatého
MXPA00011836A (en) 2-aminopyridines containing fused ring substituents as nitric oxide synthase inhibitors
MXPA00002030A (en) 2-aminopyridines containing fused ring substituents as nos inhibitors
MXPA00002028A (en) Branched alkoxy-subsituted 2-aminopyridines as nos inhibitors