HRP20000825A2 - 2-aminopyridines containing fused ring substituents as nitric oxide synthase inhibitors - Google Patents

2-aminopyridines containing fused ring substituents as nitric oxide synthase inhibitors Download PDF

Info

Publication number
HRP20000825A2
HRP20000825A2 HR20000825A HRP20000825A HRP20000825A2 HR P20000825 A2 HRP20000825 A2 HR P20000825A2 HR 20000825 A HR20000825 A HR 20000825A HR P20000825 A HRP20000825 A HR P20000825A HR P20000825 A2 HRP20000825 A2 HR P20000825A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
alkyl
ring
substituents
phenyl
disease
Prior art date
Application number
HR20000825A
Other languages
English (en)
Inventor
John Adams Lowe Iii
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of HRP20000825A2 publication Critical patent/HRP20000825A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)

Description

Pozadina izuma
Ovaj izum se odnosi na određene 2-aminopiridine koji sadrže kondenzirane prstenaste supstituente, koji pokazuju aktivnost inhibitora dušik(II)-oksid-sintaze (NOS), na farmaceutske pripravke koje ih sadrže i na njihovu upotrebu u liječenju poremećaja središnjeg živčanog sustava, upalnih poremećaja, septičkog šoka i drugih poremećaja kod sisavaca (npr. ljudi i domaćih životinja).
Postoje 3 poznata izooblika NOS-a: inducibilni oblik (I-NOS) i 2 konstitutivna oblika označena kao neuronski NOS (N-NOS), odnosno endotelni NOS (E-NOS). Svaki od ovih enzima prevodi arginin u citrulin, pri čemu nastaje molekula dušik(II)-oksida (NO), kao odgovor na različite poticaje. Smatra se da višak dušik(II)-oksida (NO) koji nastaje djelovanjem NOS-a ima ulogu u patologiji niza poremećaja i stanja kod sisavaca. Npr. smatra se da NO nastao djelovanjem I-NOS-a ima ulogu u bolestima koje uključuju sistemsku hipotenziju, npr. toksički šok i terapija određenim citokinima. Uočeno je da kod pacijenata oboljelih od raka, liječenih citokinima poput interleukina 1 (IL-1), interleukina 2 (IL-2) ili tumor-nekrotizirajućeg faktora (TNF), dolazi do citokinima izazvanog šoka i hipotenzije zbog NO kojeg proizvode makrofazi, tj. inducirani NOS (I-NOS), vidjeti "Chemical & Engineering News", Dec. 20., 33, (1993.). Inhibitori I-NOS-a mogu to poništiti. Također se smatra da I-NOS ima ulogu u patologiji bolesti središnjeg živčanog sustava poput ishemije. Primjerice, inhibicija I-NOS pokazuje poboljšanje oštećenja uzrokovanog cerebralnom ishemijom kod štakora, vidjeti "Am. J. Physiol.", 268, R286, (1995.). Supresija artritisa izazvanog adjuvansima selektivnom inhibicijom I-NOS-a je prikazana u "Eur. J. Pharmacol.", 273, 15-24, (1995.).
Smatra se da NO nastao djelovanjem N-NOS-a ima ulogu u bolestima poput cerebralne ishemije, boli i tolerancije na opijate. Npr., inhibicija N-NOS-a smanjuje obim infarkta nakon proksimalnog začepljenja srednje cerebralne arterije kod štakora, vidjeti "J. Cerebr. Blood Flow Metab.", 14, 924-929, (1994.). Uočeno je da Inhibicija N-NOS-a također ima učinka u antinocicepciji, što je dokazano aktivnošću u kasnoj fazi ispitivanja "lizanja stražnje šape" izazvanog formalinom i abdominalne konstrikcije izazvane octenom kiselinom, vidjeti "Br. J. Pharmacol.", 110, 219-224, (1993.). Osim toga, potkožna injekcija Freund-ovog adjuvansa kod štakora izaziva porast razine NOS-pozitivnih neurona u kralježničkoj moždini, što se očituje porastom osjetljivosti na bol, a što se može tretirati inhibitorima NOS-a, vidjeti "Japanese Journal of Pharmacology.", 75, 327-335, (1997.). Konačno, uočeno je da se simptomi ustezanja od droge kod glodavaca smanjuju inhibicijom N-NOS-a, vidjeti "Neuropsychopharmacol.", 13, 269-293, (1995.).
Bit izuma
Ovaj izum se odnosi na spojeve formule
[image]
gdje n i m u premoštenim prstenovima neovisno iznose 1, 2 ili 3, a ugljik u jednom od navedenih premoštenih prstenova može biti supstituiran heteroatomom odabranim između O, S i N, uz uvjet da čelni ugljik premoštenog prstena može biti supstituiran samo dušikom, a R1 i R2 se neovisno biraju od C1 do C6 alkila, koji može biti ravnolančan, razgranat ili prstenast ili sadržavati i linearne i prstenaste ili razgranate i prstenaste ostatke, pri čemu svaki od R1 i R2 može neovisno biti izborno supstituiran s 1 do 3 supstituenta, po mogućnosti od 0 do 2 supstituenta koji se neovisno biraju između halo (npr. klor, fluor, brom, jod), nitro, hidroksi, cijano, amino, (C1-C4) alkoksi i (C1-C4) alkilamino;
ili R1 i R2 tvore zajedno s dušikom na koji su vezani, piperazinski, azetidinski, piperidinski ili pirolidinski prsten ili azabiciklički prsten s 6 do 14 članova, od kojih su 1 do 3 dušici, a ostatak su ugljici,
gdje je distalni dušik u navedenom piperazinskom ili azabicikličkom prstenu izborno supstituiran grupama R3 i R4 pri čemu se R3 i R4 biraju između vodika, C1 do C6 alkila, fenila, naftila, C1 do C6 alkil–C(=O)–, HC(=O)–, C1 do C6 alkoksi–(C=O)–, fenil–C(=O)–, naftil–C(=O)–, i R6R7NC(=O)–, gdje se R6 i R7 neovisno biraju između vodika i C1 do C6 alkila, uz uvjet da kada je navedeni azabiciklički prsten spirociklički prsten, distalni dušik na navedenom spirocikličkom prstenu je izborno supstituiran s R5, gdje se R5 bira između vodika, C1 do C6 alkila, fenila, naftila, fenil-C1 do C6 alkil- i naftil-C1 do C6 alkil-;
i gdje se navedeni piperazinski, azetidinski, piperidinski i pirolidinski prstenovi mogu izborno supstituirati s jednim ili više supstituenata, po mogućnosti od 0 do 2 supstituenta, koji se neovisno biraju između C1 do C6 alkila, amino, C1 do C6 alkilamino, [di-C1-C6 alkil]amino, fenila, supstituiranih 5-6-eročlanim heterocikličkim prstenovima koji sadrže od 1 do 4 atoma dušika u prstenovima, benzoila, benzoilmetila, benzilkarbonila, fenilaminokarbonila, feniletila i fenoksikarbonila, a gdje se fenilni ostatak svakog od prethodno navedenih supstituenata može izborno supstituirati s jednim ili više supstituenata, po mogućnosti od 0 do 2 supstituenta, koji se neovisno biraju između halo, C1 do C3 alkila, C1 do C3 alkoksi, nitro, amino, cijano, CF3 i OCF3;
uz uvjet da niti jedan atom ugljika nije supstituiran s više nego jednim supstituentom odabranim između hidroksi, amino, alkoksi, alkilamino i dialkilamino;
i farmaceutski prihvatljive soli ovih spojeva.
Primjeri azabicikličkih prstenova koje može tvoriti NR1R2 su
[image]
[image]
gdje se R3 i R4 biraju između vodika, C1 do C6 alkila, fenila, naftila, C1 do C6 alkil–C(=O)–, HC(=O)–, C1 do C6 alkoksi–(C=O)–, fenil–C(=O)–, naftil–C(=O)–, i R6R7NC(=O)– gdje se R6 i R7 neovisno biraju između vodika i C1 do C6 alkila; i
R5 je odabran između vodika, C1 do C6 alkila, fenila, naftila, fenil-C1 do C6 alkil- i naftil-C1 do C6 alkil-.
Odabrani predstavnik ovog izuma odnosi se na spoj formule I, gdje je NR1R3 neki izborno supstituirani piperidinski, azetidinski, piperazinski ili pirolidinski prsten ili 3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilaminski prsten;
i gdje navedeni piperazinski, azetidinski, piperidinski, pirolidinski i 3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilaminski prstenovi mogu izborno biti supstituirani s jednim ili više supstituenata, po mogućnosti s 0 do 2 supstituenta, koji se neovisno biraju između C1 do C6 alkila, amino, C1 do C6 alkilamino, [di-C1 do C6 alkil]amino, fenila, supstituiranih 5-6-eročlanim heterocikličkim prstenovima koji sadrže od 1 do 4 atoma dušika u prstenu, benzoila, benzoilmetila, benzilkarbonila, fenilaminokarbonila, feniletila i fenoksikarbonila, gdje fenilni ostatak bilo kog gore navedenog supstituenta može biti izborno supstituiran s jednim ili više supstituenata, po mogućnosti s 0 do 2 supstituenta, koji se neovisno biraju između halo, C1 do C3 alkila, C1 do C3 alkoksi, nitro, amino, cijano, CF3 i OCF3;
i farmaceutski prihvatljive soli navedenih spojeva.
Slijedeći spojevi su traženi spojevi ovog izuma:
6-[8-(2-dimetilamino-etoksi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il]-piridin-2-ilamin;
6-[8-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il]-piridin-2-ilamin;
6-[8-(2-dimetilamino-etoksi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-etano-naftalen-5-il]-piridin-2-ilamin;
6-[8-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-etano-naftalen-5-il]-piridin-2-ilamin;
6-[8-(4-metilpiperazin-1-il-etoksi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-etano-naftalen-5-il]-piridin-2-ilamin; i
6-[8-(4-(2-fenetil)-piperazin-1-il-etoksi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il]-piridin-2-ilamin;
Ostali spojevi iz izuma uključuju slijedeće:
6-[8-(2-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-etoksi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il]-piridin-2-ilamin;
6-[8-(2-(6,7-dimetoksi-tetrahidroizohinol-2-il)-etoksi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il]-piridin-2-ilamin; i
6-[8-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoksi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il]-piridin-2-ilamin.
Ovaj izum se također odnosi na farmaceutski prihvatljive kisele adicijske soli spojeva formule I. Kiseline koje se upotrebljavaju u dobivanje farmaceutski prihvatljivih kiselih adicijskih soli gore navedenih alkalnih spojeva ovog izuma, su od onih koje tvore neotrovne soli, npr. soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anione, npr. hidrokloridne, hidrobromidne, hidrojodidne, nitratne, sulfatne, bisulfatne, fosfatne, kiselo fosfatne, acetatne, laktatne, citratne, kiselo citratne, tartaratne, bitartaratne, sukcinatne, maleatne, fumaratne, glukonatne, saharatne, benzoatne, metansulfonatne, etansulfonatne, benzensulfonatne, p-toluensulfonatne i pamoatne [tj. 1,1-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)] soli.
Ovdje navedene alkilne grupe i alkilni ostaci ovdje navedenih drugih grupa, ako nije drugačije rečeno, uključuju zasićene monovalentne ugljikovodične radikale ravnolančanih, razgranatih ili prstenastih ostataka ili njihove kombinacije.
Termin "jedan ili više supstituenata", kako se ovdje upotrebljava, odnosi se na broj supstituenata koji može biti od jedan do maksimalno mogućeg broja supstituenata ovisno o broju raspoloživih veznih mjesta.
Termini "halo" i "halogen", kako se ovdje upotrebljavaju, ako nije drugačije rečeno, uključuju klor, fluor, brom i jod.
Primjeri specifičnijih predstavnika ovog izuma uključuju:
(a) spojevi formule I u kojima je n 1;
(b) spojevi formule I u kojima je n 2;
(c) spojevi formule I u kojima je m 1;
(d) spojevi formule I u kojima je m 2;
(e) spojevi formule I u kojima je X kisik;
(f) spojevi formule I u kojima se R1 i R2 neovisno biraju između C1 do C6 alkila;
(g) spojevi formule I u kojima R1 i R2 ne tvore prsten s dušikom na kome su vezani;
(h) spojevi formule I u kojima R1 i R2 tvore zajedno s dušikom za koji su vezani, piperazinski, azetidinski, piperidinski ili pirolidinski prsten; i
(i) spojevi formule I u kojima se R1 bira od C1 do C6 alkila, a R2 je ciklopropil.
Ovaj izum se također odnosi na farmaceutski pripravak za liječenje stanja koje se bira iz grupe koju čine migrena, upalne bolesti (npr. astma i psorijaza), moždani udar, akutna i kronična bol, hipovolemički šok, traumatski šok, reperfuzijska povreda, Crohn-ova bolest, ulcerozni kolitis, septički šok, multipla skleroza, demencija povezana s AIDS-om, neurovegetativne bolesti (npr. Parkinson-ova bolest), neurotoksičnost, Alzheimer-ova bolest, ovisnost i navika na kemijska sredstva (npr. ovisnost o drogama, alkoholu i nikotinu), povraćanje, epilepsija, anksioznost, depresija, psihoze, trauma glave, sindrom respirativnog grča kod odraslih (ARDS), morfinom izazvana tolerancija i simptomi ustezanja, upalna bolest crijeva, osteoartritis, reumatoidni artritis, ovulacija, proširena kardiomiopatija, akutna povreda kralježničke moždine, Huntington-ova bolest, bolesti oka (npr. glaukom i makularna degeneracija), dijabetička nefropatija, dijabetička neuropatija i rak (npr. leukemija) kod sisavca, uključujući i čovjeka, koji sadrži količinu spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, djelotvorne u liječenju ili prevenciji takvog stanja i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
Ovaj izum se također odnosi na postupak liječenja stanja odabranih iz grupe koju čine migrena, upalne bolesti (npr. astma i psorijaza), moždani udar, akutna i kronična bol, hipovolemički šok, traumatski šok, reperfuzijska povreda, Crohn-ova bolest, ulcerozni kolitis, septički šok, multipla skleroza, demencija povezana s AIDS-om, neurovegetativne bolesti (npr., Parkinson-ova bolest), neurotoksičnost, Alzheimer-ova bolest, ovisnost i navikavanje na kemijska sredstva (npr. ovisnosti o drogama, alkoholu i nikotinu), povraćanje, epilepsija, anksioznost, depresija, psihoza, trauma glave, sindrom respirativnog grča kod odraslih (ARDS), morfinom izazvana tolerancija i simptomi ustezanja, upalna bolest crijeva, osteoartritis, reumatoidni artritis, ovulacija, proširena kardiomiopatija, akutna povreda kralježničke moždine, Huntington-ova bolest, bolesti oka (npr. glaukom i makularna degeneracija), dijabetička nefropatija, dijabetička neuropatija i rak (npr. leukemija) kod sisavca, uključujući i čovjeka, koji se sastoji u davanju navedenom sisavcu količine spoja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, djelotvorne u liječenju ili prevenciji takvog stanja.
Ovaj izum se također odnosi na farmaceutski pripravak za inhibiciju dušik(II)-oksid-sintaze (NOS) kod sisavca, uključujući i čovjeka, koji sadrži količinu spoja formule, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, djelotvornu u inhibiciji NOS-a i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
Ovaj izum se također odnosi na postupak inhibicije NOS-a kod sisavca, uključujući čovjeka, koji se sastoji u davanju navedenom sisavcu količine spoja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli djelotvorne u inhibiciji NOS-a.
Ovaj izum se također odnosi na farmaceutski pripravak za tretiranje stanja odabranih iz grupe koju čine migrena, upalne bolesti (npr., astma i psorijaza), moždani udar, akutna i kronična bol, hipovolemički šok, traumatski šok, reperfuzijska povreda, Crohn-ova bolest, ulcerozni kolitis, septički šok, multipla skleroza, demencija povezana s AIDS-om, neurovegetativne bolesti (npr., Parkinson-ova bolest), neurotoksičnost, Alzheimer-ova bolest, ovisnost i navikavanje na kemijska sredstva (npr. ovisnost o drogama, alkoholu i nikotinu), povraćanje, epilepsija, anksioznost, depresija, psihoza, trauma glave, sindrom respirativnog grča kod odraslih (ARDS), morfinom izazvana tolerancija i simptomi ustezanja, upalna bolest crijeva, osteoartritis, reumatoidni artritis, ovulacija, proširena kardiomiopatija, akutna povreda kralježničke moždine, Huntington-ova bolest, bolesti oka (npr., glaukom i makularna degeneracija), dijabetička nefropatija, dijabetička neuropatija i rak (npr. leukemija) kod sisavca, uključujući i čovjeka, koji sadrži količinu spoja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, djelotvornu u inhibiciji NOS-a i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
Ovaj izum se također odnosi na postupak tretiranja stanja odabranih iz grupe koju čine migrena, upalne bolesti (npr., astma i psorijaza), moždani udar, akutna i kronična bol, hipovolemički šok, traumatski šok, reperfuzijska povreda, Crohn-ova bolest, ulcerozni kolitis, septički šok, multipla skleroza, demencija povezana s AIDS-om, neurovegetativne bolesti (npr., Parkinson-ova bolest), neurotoksičnost, Alzheimer-ova bolest, ovisnost i navikavanje na kemijska sredstva (npr. ovisnost o drogama, alkoholu i nikotinu), povraćanje, epilepsija, anksioznost, depresija, psihoza, trauma glave, sindrom respirativnog grča kod odraslih (ARDS), morfinom izazvana tolerancija i simptomi ustezanja, upalna bolest crijeva, osteoartritis, reumatoidni artritis, ovulacija, proširena kardiomiopatija, akutna povreda kralježničke moždine, Huntington-ova bolest, bolesti oka (npr., glaukom i makularna degeneracija), dijabetička nefropatija, dijabetička neuropatija i rak (npr. leukemija) kod sisavca, uključujući i čovjeka, koji se sastoji u davanju navedenom sisavcu količine spoja formule II, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, djelotvorne u inhibiciji NOS-a.
Ovaj izum se također odnosi na spojeve formule
[image]
gdje su n, m, R1 i R2 definirani prethodno za spojeve formule I. Spojevi formule VI pogodni su kao međuprodukti u dobivanju spojeva formule I.
Ovaj izum se također odnosi na spojeve formule
[image]
gdje su n, m, R1 i R2 definirani prethodno za spojeve formule I, gdje je R8 aril, kao npr. fenil ili naftil. Spojevi formule VIII se upotrebljavaju kao međuprodukti u dobivanju spojeva formule I.
Kao što se ovdje upotrebljava, ako nije drugačije rečeno, termin "tretiranje" uključuje i termin "prevencija".
Spojevi formule I mogu sadržavati kiralne centre i stoga mogu da postojati u različitim enantiomernim i dijastereomernim oblicima. Ovaj izum se odnosi na sve optičke izomere i sve stereoizomere spojeva formule I i njihove smjese te na sve farmaceutske pripravke i postupke tretiranja prema prethodno navedenoj definiciji koje ih sadrže, odnosno upotrebljavaju.
Gore navedena formula I uključuje spojeve identične opisanima, s tim da je jedan ili više vodika, ugljika ili drugih atoma supstituiran njihovim izotopima. Takvi spojevi se mogu upotrebljavati za istraživanja i kao dijagnostička sredstva u farmakokinetičkim ispitivanjima metabolizma te u testovima vezanja.
Detaljni opis izuma
Spojevi formule I mogu se dobiti na način opisan u slijedećim shemama reakcije i diskusiji. Ako nije drugačije rečeno, n, m, R1 i R2 u shemama reakcije i diskusiji koja slijedi odgovaraju prethodnoj definiciji.
[image]
U skladu sa shemom 1, spoj formule II se dobiva reakcijom norbornilena i 2-hidroksipirona nakon čega dolazi do aromatizacije paladij oksidom, u skladu s postupkom opisanim u "Syn. Commun.", 5, 461, (1975.). Nastali spoj zatim reagira s tetrabutilamonij tribromidom u 1,2-dikloretanu na približno sobnoj temperaturi u trajanju od oko 10 minuta do oko 10 sati. Produkt ove reakcije zatim reagira s benzil bromidom i kalij karbonatom u otapalu poput acetonitrila, na približnoj temperaturi refluksa reakcijske smjese tijekom od oko 1 do 48 sati pri čemu nastaje spoj formule III.
Spoj formule III se zatim prevede u 5-benziloksi-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-8-boronsku kiselinu hlađenjem spoja formule III na oko –70 °C u bezvodnom tetrahidrofuranu (THF) i dodavanjem otopine n-butillitija. Dobivena otopina zatim reagira s trietil boratom, a zatim je se pusti da se zagrije do sobne temperature tijekom od 1 do 48 sati pri čemu nastaje 5-benziloksi-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-8-boronska kiselina. Reakcijom 5-benziloksi-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-8-boronske kiseline s 6-brom-2-(2,5-dimetilpirolil)piridinom u etanolnom otapalu, u prisustvu natrij karbonata i tetrakistrifenilfosfin paladija na približnoj temperaturi refluksa reakcijske smjese tijekom od 1 do 48 sati kako bi se dobio spoj formule IV.
Spoj formule IV može se prevesti u spoj formule V niže opisanim procesom u dva stupnja. Spoj formule IV reagira s amonij formijatom i 10 % paladijem na ugljiku, u etanolnom otapalu na približnoj temperaturi refluksa reakcijske smjese tijekom od oko 10 minuta do oko 10 sati, pri čemu se dobivaju spojevi analogni onima formule IV, pri čemu je benziloksi grupa u formuli IV supstituirana hidroksi grupom. Zatim nastaje spoj formule V reakcijom prethodno navedenog hidroksi derivata s 2-bromoetil acetatom i kalij karbonatom u acetonitrilu, na približnoj temperaturi refluksa reakcijske smjese tijekom od 1 do 48 sati.
Alkalnom hidrolizom spoja formule V, do koje dolazi reakcijom s N-etil-N-3-dimetilaminopropilkarbodiimidom (EDAC) i pogodnog spoja formule R1R2NH, dobiva se traženi spoj formule VI. Alkalna hidroliza se obično izvodi hidroksidom nekog alkalnog ili zemno alkalnog metala u smjesi THF, metanola i vode, na približno sobnoj temperaturi, tijekom od oko jednog sata do 48 sati. Reakcija spoja formule VI s odgovarajućim spojem formule R1R2NH i N-etil-N-3-dimetilaminopropilkarbodiimidom (EDAC) se izvodi u prisustvu alkalije. Primjeri pogodnih alkalija su alkalije koje se biraju između trialkilamina, karbonata alkalnih i karbonata zemno alkalnih metala. Reakcija se obično provodi u otapalu poput acetonitrila, metilen klorida ili N,N-dimetilformamida (DMF), na temperaturi koja raspona od sobne do oko 100 °C, po mogućnosti na približno sobnoj temperaturi u trajanju od oko jednog sata do 48 sati. Poželjno je da se reakcija odvija u prisustvu katalizatora poput N-hidroksisukcinamida ili hidroksibenzotriazola.
Spoj formule VI može se prevesti u traženi spoj formule I na niže opisani način. Spoj formule VI se reducira u odgovarajući spoj u kome je karbonilna grupa supstituirana metilenskom, primjerice
[image]
nakon čega se 2,5-dimetilpirolilna zaštitna grupa uklanja. Redukcija se izvodi postupcima dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike, npr. litij aluminij hidridom u tetrahidrofuranu, s ili bez aluminij klorida, ili boran metil sulfidom u tetrahidrofuranu, na temperaturi od oko –78 °C do približno temperature refluksa, po mogućnosti na temperaturi od oko –70 °C do sobne temperature, u trajanju od oko jednog sata do oko 24 sati.
Uklanjanje 2,5-dimetilpirolilne zaštitne grupe može se postići reakcijom s hidroksilamin hidrokloridom. Ova reakcija se općenito izvodi u alkoholnom ili vodeno-alkoholnom otapalu (najčešće se upotrebljava etanol kao alkohol) na temperaturi od približno sobne temperature do temperature refluksa reakcijske smjese, po mogućnosti na temperaturi refluksa, u trajanju od oko 8 sati do oko 72 sata.
Spojevi formule I identični onima formule VII, osim što imaju heteroatom u jednom od premoštenih prstenova, mogu se dobiti na isti način kao što je prikazano u Shemi 1, upotrebljavajući kao polazni materijal odgovarajući spoj analognan onom formule II, pri čemu je nesupstituirani premošteni prsten u formuli II supstituiran premoštenim prstenom koji sadrži heteroatom.
Spoj formule I identičan onom formule VII, osim što svaki premošteni prsten sadrži više ili manje atoma (koliko je dopušteno formulom I), može se dobiti načinom analognim onom opisanom u Shemi 1, upotrebljavajući kao početni materijal spoj analogan onome formule II, s premoštenim prstenovima koji sadrže odgovarajući broj atoma.
Spoj analogan spoju formule II može se dobiti prema opisu u Shemi 1, te prema prethodnom opisu, počevši od spoja formule
[image]
Spojevi formule I u kojim n je 2, a m je 1, mogu se također dobiti upotrebom 5-metoksi-1,4-dihidro-1,4-etano-naftalena kao polaznog materijala ("J. Med. Chem.", 30, 2191, (1987.)). 5-metoksi-1,4-dihidro-1,4-etano-naftalen može se prevesti u 5-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-etano-naftalen (n = 2 analog spoja formule II u Shemi 1) hidrogeniranjem, nakon čega slijedi demetiliranje. Spojevi formule I u kojima n je 2, a m je 1, mogu se tada dobiti od 5-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-etano naftalena postupkom opisanim u ostatku Sheme 1, što slijedi sintezu spoja formule II.
Spojevi formule I se također mogu dobiti od spojeva formule VIII, prema prikazu u slijedećoj Shemi 2:
[image]
U skladu sa shemom 2, R8 se bira iz grupe koju čine aril i C1 do C6 alkil, pri čemu je najbolje da aril je fenil ili naftil. Spoj formule I se dobiva hidrolizom spoja koje formule VIII kiselinom ili alkalijom. Kao primjeri kiselina koje se mogu upotrebljavati navode se, ali se njima ne ograničavaju, mineralna i sulfonska kiselina. Kao primjeri alkalija koje se mogu upotrebljavati navode se alkil hidroksid i neki metal alkil hidroksid. Hidroliza spoja formule VIII se izvodi u alkoholnom ili vodenom otapalu, na temperaturi od oko 0 do oko 100 °C u trajanju od 1 do 24 sata.
Dobivanje drugih spojeva formule I nije posebno opisano u eksperimentalnom dijelu koji slijedi, ali se može provesti kombinacijama prethodno opisanih reakcija, što je očito stručnjacima u ovom području tehnike.
U svakoj od prethodno opisanih ili prikazanih reakcija, tlak nije kritičan, ako nije drugačije rečeno. Tlakovi od oko 0,5 do oko 5 bar su općenito prihvatljivi, a okolišni tlak, npr. oko jedne atmosfere, je poželjan, ako je tako pogodno.
Spojevi formule I ("aktivni spojevi ovog izuma") alkalne prirode, mogu tvoriti veliki broj različitih soli s brojnim anorganskim i organskim kiselinama. Iako takve soli moraju biti farmaceutski prihvatljive za davanje životinjama, često je poželjno u praksi najprije iz reakcijske smjese izdvojiti spoj formule I u obliku farmaceutski neprihvatljive soli, a zatim tu sol jednostavno ponovno prevesti u slobodni alkalni spoj reakcijom s nekim alkalnim reagensom, a zatim potonju slobodnu alkaliju prevesti u farmaceutski prihvatljivu kiselu adicijsku sol. Kisele adicijske soli aktivnih alkalnih spojeva ovog izuma se lako dobivaju reakcijom alkalnog spoja s, u osnovi, ekvivalentnom količinom odabrane mineralne ili organske kiseline u vodenom ili odgovarajućem organskom otapalu, npr. metanolu ili etanolu. Poslije pažljivog otparavanja otapala, dobiva se tražena sol u krutom stanju.
Aktivni spojevi ovog izuma, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, koji se upotrebljavaju kao inhibitori NOS-a, tj. posjeduju sposobnost inhibiranja NOS enzima kod sisavaca, te se zbog toga mogu upotrebljavati kao terapeutici u liječenju gore spomenutih poremećaja i bolesti kod oboljelog sisavca.
Aktivni spojevi ovog izuma i njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu se davati oralno, parenteralno ili lokalno. Općenito, ovi spojevi se najčešće daju u dozama raspona od oko 0,01 do oko 250 mg dnevno, u jednokratnoj ili podijeljenim dozama (npr. od 1 do 4 doze dnevno), iako postoje razlike koje u svakom slučaju ovise o vrsti, težine i stanju tretiranog subjekta te o odabranom načinu davanja. Međutim, najčešće se upotrebljava razina doziranja raspona od oko 0,07 mg do oko 21 mg po kilogramu tjelesne težine dnevno. A pored svega toga, mogu se dogoditi varijacije ovisno o vrsti tretirane životinje i njene individualne reakcije na navedeni lijek, kao i o tipu odabranog farmaceutskog pripravka, te o vremenskom periodu i intervalu tijekom kojeg se takvo liječenje provodi. U nekim slučajevima, doze ispod donje granice gore navedenog raspona, mogu biti više nego dostatne, dok u drugim slučajevima se mogu davati čak i veće doze bez izazivanja bilo kakvih neželjenih posljedica, uz uvjet da se takve veće doze najprije podijele u nekoliko manjih doza davanih tijekom dana.
Aktivni spojevi ovog izuma mogu se davati sami ili u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim podlogama ili razrjeđivačima za bilo koji od prethodno navedena 3 načina primjene, a takvo davanje može se provesti u obliku jednostrukih ili višestrukih doza. Još preciznije, novi terapeutici iz ovog izuma, mogu se davati u širokom spektru različitih oblika doziranja, npr., mogu se kombinirati s različitim farmaceutski prihvatljivim inertnim podlogama u obliku tableta, kapsula, pastila, pilula, tvrdih bombona, prašaka, sprejeva, krema, melema, supozitorija, želea, gelova, pasta, losiona, masti, vodenih suspenzija, injekcijskih otopina, napitaka, sirupa i slično. Takve podloge uključuju krute razrjeđivače ili punila, sterilne vodene otopine ili različita neotrovna organska otapala i slično. Osim toga, farmaceutski pripravci za oralnu primjenu mogu se pogodno zasladiti i/ili aromatizirati. Općenito, terapeutski djelotvorni spojevi ovog izuma dolaze u ovim oblicima doziranja u koncentraciji raspona od oko 5 % do oko 70 %, težinski.
U oralnoj primjeni tablete sadrže različite dodatke, npr. mikrokristalnu celulozu, natrij citrat, kalcij karbonat, dikalcij fosfat i glicin, koji se mogu upotrijebiti zajedno s različitim dezintegransima poput škroba (posebno se upotrebljavaju kukuruzni, krumpirov ili tapiokin škrob), alginske kiseline i nekih složenih salicilata, zajedno s granulacijskim vezivima, npr. polivinilpirolidonom, saharozom, želatinom i agacijom. Osim toga, mazila poput magnezij stearata, natrij lauril sulfata i talka, su također vrlo pogodna u postupku tabletiranja. Kruti pripravci sličnog tipa mogu se također upotrebljavati kao punila u želatinskim kapsulama; u najpogodnije materijale u ovim slučajevima se ubrajaju laktoza ili mliječni šećer kao i polietilen glikoli velikih molekulskih težina. Kada se u oralnoj primjeni traže vodene suspenzije i/ili napici, aktivni sastojci se mogu kombinirati s različitim sladilima ili aromama, bojama i bojilima te, ako se želi, emulgirajućim i/ili suspendirajućim tvarima, zajedno s otapalima poput vode, etanola, propilen glikola, glicerina i njihovih različitih kombinacija.
U parenteralnoj primjeni mogu se upotrijebiti otopine aktivnog spoja ovog izuma u sezamovom ili kikirikijevom ulju ili vodenoj otopini propilen glikola. Vodene otopine se moraju puferirati (po mogućnosti pH > 8), ukoliko je potrebno i tekući razrjeđivač se prethodno mora izotonizirati. Ove vodene otopine su pogodne za injekcije kod intravenskog davanja. Uljne otopine su pogodne za injekcije kod intraartikularnog, intramuskularnog i potkožnog davanja. Izrada svih ovih otopina se mora vršiti pod sterilnim uvjetima u skladu sa standardima farmaceutske tehnologije, dobro poznata stručnjacima u ovom području tehnike.
Osim toga, moguće je davati aktivne spojeve ovog izuma lokalno, kada se tretiraju upalna stanja kože, a to se može provesti u obliku krema, želea, gelova, pasta, flastera, masti i slično, u skladu sa standardima farmaceutske prakse.
Sposobnost spojeva formule I da inhibiraju NOS može se odrediti postupcima opisanim u literaturi. Sposobnost spojeva formule I da inhibiraju endotelni NOS može se odrediti postupcima opisanim u Schmidt i drugi: "Proc. Natl. Acad. Sci. USA", 88, 365-369, (1991.) i Polock i drugi: "Proc. Natl. Acad. Sci. USA", 88, 10480-10484, (1991.). Sposobnost spojeva formule I da inhibiraju inducirani NOS može se odrediti postupcima opisanim u Schmidt i drugi: "Proc. Natl. Acad. Sci. USA", 88, 365-369, (1991.) i Garvey i drugi: "J. Biol. Chem.", 269, 26669-26676, (1974.). Sposobnost spojeva formule I da inhibiraju neuronski NOS može se odrediti postupcima opisanim u Bredt i Snyder: "Proc. Natl. Acad. Sci. USA.", 87, 682-685, (1990.). Od ispitana 2 spoja formule I, oba imaju IC50 < 10µM u inhibiciji i induciranog i neuronskog NOS-a.
Ovaj izum je pojašnjen slijedećim primjerima. Podrazumijeva se međutim da izum nije ograničen specifičnim detaljima u ovim primjerima. Tališta (T.t.) nisu korigirana. Spektri protonske nuklearne magnetske rezonancije (1H NMR) i spektri 13C nuklearne magnetske rezonancije mjere se u otopini u deuterokloroformu (CDCl3) ili u CD3OD ili CD3SOCD3, a položaji pikova su dati u dijelovima na milijun (parts per million) (ppm), u odnosu na tetrametilsilan (TMS). Oblici pika su označeni na slijedeći način: s - singlet, d - dublet, t - triplet, q - kvadruplet, m - multiplet, b - (broad), širok.
Primjer 1
6-[8-(2-dimetilamino-etoksi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il]-piridin-2-ilamin
A. 5-Hidroksi-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen
Norbronilen (18,1 g, 190mmol) reagira s nerazrijeđenim poznatim 2-hidroksipironom (5,38 g, 48 mmol) ("Syn. Commun", 5, 461, (1975.)) u hermetički zatvorenoj cijevi na temperaturi od 125 °C tijekom 2 dana, pri čemu nastaje smjesa 1,2- i 1,4- 5,6,7,8-oktahidro-5,8-metano-naft-1-ona u prinosu od 45 %, odnosno 4 %, koja se prevodi u traženi fenol refluksom tijekom 48 sati, paladij oksidom (0,5 g) i magnezij sulfatom (1,0 g) u toluenu (80 ml), s prinosom od 71 %.
1H-NMR (δ, CDCl3): 1,20 (m, 2H), 1,50 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 3,355 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 5,28 (bs, 1H), 6,59 (d, J = 8, 1H), 6,79 (d, J = 7, 1H), 6,95 (t, J = 8, 1H).
13C-NMR (δ, CDCl3): 26,4, 27,0, 39,2, 43,9, 49,0, 113,1, 113,4, 126,7, 132,4, 148,6, 150,65.
MS (%): 160 (osnovni, 100).
B. 5-Hidroksi-8-brom-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen
U tikvicu od 250 ml s okruglim dnom te dodatnim lijevkom i ulazom za N2, doda se 2,9 g (18 mmol) 5,6,7,8-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-1-ola i 50 ml 1,2-dikloretana, i, uz miješanje, otopinu od 8,7 g (18 mmol) tributilamonij tribromida u 30 ml 1,2-dikloretana u kapima tijekom 10 minuta. Poslije miješanja tijekom još 10 minuta na sobnoj temperaturi, otopina se ispere vodom, razrijedi vodenom otopinom natrij bisulfita i vodom, suši preko natrij sulfata i otparava. Smjesa dobivenog produkta i tributilamonij bromida se odvaja kromatografijom na silikagelu, uz heksan/etil acetat kao eluens, pri čemu se izdvaja ulje, 3,2 g (74 %).
1H-NMR (δ, CDCl3): 1,20 (m, 2H), 1,50 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 3,53 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 4,80 (bs, 1H), 6,46 (d, J = 9, 1H), 7,04 (d, J = 9, 1H).
C. 5-Benziloksi-8-brom-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen
To ulje se otopi u 50 ml acetonitrila i reagira s 1,7 ml (14,4 mmol) benzil bromida i 3,6 g (26,4 mmol) kalij karbonata, a zatim se refluksira 14 sati. TLC pokazuje najveću vrijednost na Rf = 0,3 u 10 % metilen kloridu/heksan (s benzil bromidom na Rf = 0,4). Reaktivna smjesa se hladi, pročišćuje u vodenoj otopini razrijeđene klorovodične kiseline/etil acetat, a organski sloj se odvaja, ispire s vodom i slanom otopinom, suši preko natrij sulfata i otparava. Ostatak se pročišćuje kromatografijom na silikagelu, upotrebljavajući metilen klorid/heksan kao eluens u dobivanju 4,1 g (94 %) ulja.
1H-NMR (δ, CDCl3): 1,21 (m, 2H), 1,50 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,940 (m, 2H), 3,57 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 6,61 (d, J = 9, 1H), 7,14 (d, J = 9, 1H), 7,3-7,5 (m, 5H).
13C-NMR (δ, CDCl3): 26,0, 26,2, 41,0, 44,7, 48,5, 70,6, 107,6, 112,6, 127,3, 127,9, 128,8, 129,1, 137,2, 137,6, 149,5, 151,5.
MS (%): 327/327 (osnovni, Br79/Br81, 100).
D. 5-Benziloksi-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-8-borna kiselina
U tikvicu od 125 ml okruglog dna s ulazom za N2, doda se 4,1 g (12,5 mmol) 5-benziloksi-8-brom-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalena i 20 ml suhog tetrahidrofurana. Otopina se hladi na –70 °C i doda se 6,5 ml (16,2 mmol) 2,5 M otopine n-butillitija u heksanu tijekom 5 minuta, a reaktivna masa se miješa 10 minuta na –70 °C. Otopina zatim reagira s 2,8 ml (16,2 mmol) trietil borata, miješa 5 minuta na –70 °C, zatim grije na sobnu temperaturu i miješa 40 sati. Reakcija se prekida s vodenom otopinom amonij klorida, pročišćuje 0,5 N klorovodičnom kiselinom i ekstrahira u etil acetat. Organski sloj se ispire slanom vodom, suši preko natrij sulfata i otparava dok se ne dobije bijela pjena nakon trituriranja heksanom, 3,6 g (100 %).
1H-NMR (δ, CDCl3): 1,2-1,4 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,92 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 5,15 i 5,17 (singleti, 2H za mono- i diarilboronsku kiselinu), 6,77 i 6,83 (dubleti, J = 8, 1H), 7,2-7,5 (m, 5H), 7,8 i 7,92 (dubleti, J = 9, 1H).
E. 2-(2,5-Dimetilpirolil)-6-[8-benziloksi-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il]-piridin
U tikvicu od 500 ml okruglog dna, s kondenzatorom i ulazom za N2, doda se 3,1 mg (12,2 mmol) 2-(2,5-dimetilpirolil)-6-brom-piridina, 3,2 mg (12,2 mmol)5-benziloksi-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-8-boronske kiseline, 5,2 g (48,8 mmol) natrij karbonata, 282 mg (0,24 mmol) tetrakistrifenilfosfin paladija, 135 ml etanola i 15 ml vode, a reakcijska smjesa se grije 13 sati na 80 °C. TLC pokazuje najveću vrijednost za Rf = 0,4 u 20 % etil acetata u heksanu i LCMS pokazuje najveći pik na P + 1 = 421. Reakcijska smjesa se hladi, pročišćuje u vodi i ekstrahira u etil acetat. Organski sloj se ispire vodom i slanom vodom, suši preko natrij sulfata i otparava. Ostatak se pročišćuje kromatografijom na silikagelu, uz heksan/etil acetat kao eluens, kako bi se izdvojilo 4,8 g (94 %) bijele krutine.
1H-NMR (δ, CDCl3): 1,33 (m, 2H), 1,50 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 2,22 (s, 6H), 3,73 (bs, 1H), 3,85 (bs, 1H), 5,15 (s, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,81(d, J = 8,5, 1H), 7,10 (d, J = 7,5, 1H), 7,2-7,5 (m, 7H), 7,845 (t, J = 8, 1H).
13C-NMR (δ, CDCl3): 13,5, 26,4, 26,7, 39,7, 43,1, 48,9, 70,1, 106,7, 107,6, 110,65, 119,0, 120,3, 121,0, 126,3, 126,4, 127,3, 127,5, 127,8, 128,5, 128,7, 136,3, 137,4, 138,0, 148,4, 151,6, 152,7, 158,0.
MS (%): 421 (osnovni + 1, 100).
F. 2-(2,5-Dimetilpirolil)-6-[8-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il]-piridin
U tikvicu od 250 ml okruglog dna, s kondenzatorom i ulazom za N2, doda se 4,8 g (11,4 mmol) 2-(2,5-dimetilpirolil)-6-[8-benziloksi-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il]-piridina, 3,0 g (47,6 mmol) amonij formijata, 130 mg 10 % paladija na ugljiku i 100 ml etanola. Reakcija se refluksira 4 sata uz dodavanje katalizatora i formijata nakon 2, odnosno 3 sata, zatim se hladi i filtrira kroz dijatomejsku zemlju (Celite (zaštićeno ime)) s etanolom i metilen kloridom. Filtrat se otparava, a ostatak se izdvaja u etil acetatu/vodeni otopina natrij bikarbonata. Organski sloj se ispire slanom vodom, suši preko natrij sulfata i otparava dok se ne dobije svijetlo smeđa krutina, 3,9 g (oko 100 %).
1H-NMR (δ, CDCl3): 1,30 (m, 2H), 1,49 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 2,212 (s, 6H), 3,59 (bs, 1H), 3,81 (bs, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,59 (d, J = 8,5, 1H), 7,11 (d, J = 8, 1H), 7,38 (d, J = 8,5, 1H), 7,5 (d, J = 8, 1H), 7,855 (t, J = 8, 1H).
13C-NMR (δ, CDCl3): 13,4, 26,4, 26,6, 3,3, 43,0, 48,9, 106,8, 107,2, 113,9, 119,2, 121,4, 127,6, 128,8, 133,5, 138,3, 148,6, 150,0, 158,4 (jedan ugljik nije naznačen).
MS (%): 329 (osnovni + 1. 100).
G. 2-(2,5-Dimetilpirolil)-6-[8-karboetoksimetoksi-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il]-piridin
U tikvicu od 250 ml okruglog dna, s kondenzatorom i ulazom za N2, doda se 3,9 g (11,9 mmol) 2-(2,5-dimetilpirolil)-6-[8-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il]-piridina, 1,6 ml (14,2 mmol) etil bromacetata, 2,0 g (14,2 mmol) kalij karbonata i 80 ml acetonitrila. Smjesa se refluksira 12 sati, hladi (TLC Rf = 0,4 u 1/3-etil acetat/heksan), pročišćuje u vodi i ekstrahira u etil acetat. Organski sloj se ispire slanom vodom, suši preko natrij sulfata i otparava. Ostatak se pročišćuje kromatografijom na silikagelu uz heksan/etil acetat kao eluens, kako bi se izdvojilo 3,95 g (80 %) ulja.
1H-NMR (δ, CDCl3): 1,29 (t, J = 7, 3H), 1,30 (m, 2H), 1,49 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,97 (m, 2H), 2,20 (s, 6H), 3,73 (bs, 1H), 3,82 (bs, 1H), 4,25 (q, J = 7, 2H), 4,67 (s, 2H), 5,89 (s, 2H), 6,63 (d, J = 9, 1H), 7,09 (d, J = 8, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,835 (t, J = 8, 1H).
13C-NMR (δ, CDCl3): 13,4, 14,1, 26,25, 26,5, 39,7, 43,0, 48,8, 61,2, 65,8, 106,6, 106,9, 110,1, 119,0, 120,9, 122,0, 127,4, 128,6, 136,4, 137,9, 148,5, 149,1, 151,8, 157,8, 169,0.
MS (%): 415 (osnovni + 1. 100).
H. 2-(2,5-Dimetilpirolil)-6-[8-karboksimetoksi-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il]-piridin
U tikvicu od 125 ml okruglog dna, s kondenzatorom i ulazom za N2, doda se 3,95 g (9,5 mmol) 2-(2,5-dimetilpirolil)-6-[8-karboetoksimetoksi-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il]-piridina, 30 ml tetrahidrofurana i 1,2 g (28,6 mmol) litij hidroksid hidrata u 30 ml vode s dodatkom metanola da se održi otopina. Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 12 sati, (LCMS P + 1 = 389), pročišćuje u razrijeđenoj vodenoj otopini klorovodične kiseline i ekstrahira u etil acetat. Organski sloj se ispire slanom vodom, suši preko natrij sulfata i otparava dok se ne dobije krutina, 2,4 g (65 %).
1H-NMR (δ, CDCl3): 1,28 (m, 2H), 1,51 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 2,13 (s, 6H), 3,715 (bs, 1H), 3,76 (bs, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 6,70 (d, J = 8,5 1H), 7,16 (d, J = 8, 1H), 7,38 (d, J = 8,5, 1H), 7,55 (d, J = 8, 1H), 7,95 (t, J = 8, 1H).
13C-NMR (δ, CDCl3): 12,3, 25,9, 26,3, 39,6, 42,85, 65,0, 110,0, 119,7, 121,8, 126,5, 127,2, 128,15, 136,0, 138,7, 148,4, 151,6, 152,1, 158,1, 171,4.
MS (%): 389 (osnovni + 1. 100).
I. 2-(2,5-Dimetilpirolil)-6-[8-(N, N-dimetilkarboksamido)metoksi-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il]-piridin
U tikvicu od 100 ml okruglog dna, s kondenzatorom i ulazom za N2, doda se 200 mg (0,52 mmol) 6-(4-karboksimetilnaftalen-1-il)-piridin-2-ilamina, 85 mg (1,04 mmol) N,N-dimetilamin hidroklorida, 397 mg (2,1 mmol) N-etil, N-3-dimetilaminopropil-karbodiimida, 381 mg (3,1 mmol) 4-dimetilaminopiridina i 10 ml suhog acetonitrila. Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 12 sati (LCMS pokazuje P + 1 = 416, a TLC pokazuje Rf = 0,2 u 5 % metanol/metilen klorid), otparava, a ostatak pročišćuje kromatografijom na silikagelu, uz metanol/metilen klorid kao eluens, kako bi se izdvojio produkt u obliku pjene, 202 mg (93,5 %).
1H-NMR (δ, CDCl3): 1,32 (m, 2H), 1,50 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,97 (m, 2H), 2,21 (s, 6H), 2,98 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,71 (bs, 1H), 3,85 (bs, 1H), 4,74 (s, 2H), 5,90 (s, 2H), 6,76 (d, J = 9 1H), 7,09 (d, J = 8, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,84 (t, J = 8, 1H).
13C-NMR (δ, CDCl3): 13,42, 26,36, 26,54, 35,65, 36,57, 39,61, 42,99, 48,85, 67,75, 106,62, 110,01, 118,99, 120,90, 126,90, 127,52, 128,58, 135,97, 138,00, 148,43, 151,52, 151,78, 157,87, 167,93.
MS (%): 416 (osnovni + 1. 100).
J. 2-(2,5-Dimetilpirolil)-6-[8-(N, N-dimetilaminoetoksi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il]-piridin
U tikvicu od 100 ml s okruglim dnom, s kondenzatorom i ulazom za N2, doda se 196 mg (1,5 mmol) amonij klorida i 10 ml suhog tetrahidrofurana. Otopina se ohladi na 0 °C i doda se 3,40 ml (3,40 mmol) 1,0 M otopine litij aluminij hidroksida u tetrahidrofuranu. Otopina se miješa 20 minuta na sobnoj temperaturi, zatim se hladi na –70 °C te se doda otopina 202 mg (0,49 mmol) 2-(2,5-dimetilpirolil)-6-[8-(N,N-dimetilkarboksamidometoksi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il]-piridina, u 10 ml suhog tetrahidrofurana. Otopina se neprestano miješa 1 sat na –70 °C, zatim 2 sata na sobnoj temperaturi ( LCMS pokazuje P + 1 = 402), zatim se pažljivo neutralizira s 5 ml 1N klorovodične kiseline. Nakon miješanja koje traje 20 minuta, reakcijskoj smjesi se doda s 6 ml 6 N vodene otopine natrij hidroksida, zatim ekstrahira metilen kloridom nekoliko puta. Organska faza se suši preko natrij sulfata i otparava dok se ne izdvoji ulje, 152 mg (77 %).
1H-NMR (δ, CDCl3): 1,28 (m, 2H), 1,48 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,96 (m, 2H), 2,22 (s, 6H), 2,37 (s, 6H), 2,78 (t, J = 6, 2H), 3,67 (bs, 1H), 3,85 (bs, 1H), 4,15 (t, J = 6, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,76 (d, J = 9 1H), 7,09 (d, J = 8, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,83 (t, J = 8, 1H).
13C-NMR (δ, CDCl3): 13,52, 26,42, 26,66, 30,35, 39,69, 43,10, 46,13, 48,91, 58,32, 66,89, 106,68, 110,21, 118,93, 120,94, 125,55, 126,28, 127,48, 128,66, 136,12, 137,98, 148,29, 151,63, 152,78, 158,10.
MS (%): 402 (osnovni + 1. 100).
K. [8-(N,N-dimetilamino-etoksi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il]-piridin-2-ilamin
U tikvicu od 100 ml okruglog dna, s kondenzatorom i ulazom za N2, doda se 152 mg (0,36 mmol) 2-(2,5-dimetilpirolil)-6-[8-(N,N-dimetilamino-etoksi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il]-piridina, 506 mg (7,6 mmol) hidroksilamin hidroklorida, 10 ml etanola i 1 ml vode. Otopina se refluksira 40 sati ( LCMS P + 1 = 324), hladi, pročišćuje u razrijeđenom vodenoj otopini klorovodične kiseline i ispire etil acetatom. Vodeni sloj se dovede na pH 12 pomoću 6 N vodene otopine natrij hidroksida i ekstrahira metilen kloridom nekoliko puta. Organski sloj se suši preko natrij sulfata i otparava do krutog, 129 mg (78 %), T.t. 130 °C (uz razgradnju) nakon prevođenja u (kako ?) hidrokloridnu sol u eteru.
1H-NMR (δ, CDCl3): 1,25 (m, 2H), 1,42 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 2,34 (s, 6H), 2,74 (t, J = 6, 2H), 3,615 (bs, 1H), 3,74 (bs, 1H), 4,11 (t, J = 6, 2H), 4,52 (bs, 2H), 6,35 (d, J = 8, 1H), 6,70 (d, J = 8, 1H), 6,80 (d, J = 7,5, 1H), 7,36 (d, J = 8, 1H), 7,42 (t, J = 8, 1H).
13C-NMR (δ, CDCl3): 26,5, 26,7, 39,8, 42,9, 46,1, 48,8, 58,3, 66,9, 105,9, 110,2, 113,2, 126,9, 127,5, 135,8, 137,8, 148,0, 152,2, 156,9, 158,2.
MS (%): 324 (osnovni + 1. 100).
Izračunate vrijednosti za C20H25N3O·2HCl 3/2H2O 1/2(C4H10O): C 57,39, H 7,66, N 9,13.
Nađene vrijednosti: C 57,58, H 7,47, N 9,09.
Primjer 2
6-[8-(2-Pirolidin-1-il-etoksi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il]-piridin-2-ilamin
Dobiva se na isti način kao u Primjeru 1 samo što se umjesto N,N-dimetilamin hidroklorida upotrebljava pirolidin u prethodno navedenom koraku 1I, prinos od 45 % kao žutosmeđa krutina, u obliku hidrokloridne soli iz etera, T.t. 80 °C (uz razgradnju).
1H-NMR (δ, CDCl3): 1,25 (m, 2H), 1,44 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,80 (m, 4H), 1,91 (m, 2H), 2,65 (m, 4H), 2,92 (t, J = 6, 2H), 3,62 (bs, 1H), 3,75 (bs, 1H), 4,16 (t, J = 6, 2H), 4,46 (bs, 2H), 6,38 (d, J = 8, 1H), 6,72 (d, J = 8, 1H), 6,82 (d, J = 7,5, 1H), 7,37 (d, J = 8, 1H), 7,45 (t, J = 8, 1H).
13C-NMR (δ, CDCl3): 23,5, 26,4, 26,6, 39,7, 42,8, 48,7, 54,8, 55,0, 67,7, 105,8, 110,2, 113,2, 126,9, 135,7, 137,7, 147,9, 152,2, 156,9, 158,0.
MS (%): 350 (osnovni + 1. 100).
Izračunate vrijednosti za C22H27N3O·2HCl 9/4H2O1/2(C4H10O): C 57,65, H 7,76, N 8,4.
Nađene vrijednosti: C 57,65, H 7,43, N 8,34.
Primjer 3
6-[8-(2-Dimetilamino-etoksi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-etano-naftalen-5-il]-piridin-2-ilamin
Dobiva se na isti način kao u Primjeru 1 upotrebljavajući kao početni materijal (umjesto 5-Hidroksi-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalena) 5-Hidroksi-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-etano-naftalen dobiven katalitičkim hidrogeniranjem paladijem na ugljiku, nakon čega se vrši demetilacija bor tribromidom u metilen kloridu poznatog ("J. Med. Chem.", 30, 2191, (1987.)) 5-metoksi-1,4-dihidro-1,4-etano-naftalena. 5-Hidroksi-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-etano-naftalen daje slijedeće podatke za 1H NMR: 1,36 (m, 4H), 1,75 (m, 4H), 2,95 (singlet s finim sprezanjem, 1H), 3,28 (singlet s finim sprezanjem, 1H), 4,62 (bs, 1H), 6,66 (d, J = 7, 1H), 6,76 (d, J = 7, 1H), 7,01 (t, J = 7, 1H), a maseni spektar daje slijedeće podatke: P = 174 (60 %, osnovni). Ostale faze se odvijaju isto kao u Primjeru 1 dok se ne dobije žutosmeđa krutina, u prinosu od 74 % kao hidrokloridna sol iz etera, T.t. 130 °C (uz razgradnju).
1H-NMR (δ, CDCl3): 1,33 (m, 4H), 1,67 (m, 4H), 2,32 (s, 6H), 2,75 (t, J = 5, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 4,09 (t, J = 5, 2H), 4,55 (bs, 2H), 6,38 (d, J = 8, 1H), 6,64 (d, J = 8, 1H), 6,77 (d, J = 8, 1H), 7,26 (d, J = 8, 1H), 7,405 (t, J = 8, 1H).
13C-NMR (δ, CDCl3): 25,49, 25,72, 29,88, 45,83, 50,21, 53,37, 58,11, 63,44, 66,85, 105,96, 109,15, 114,29, 126,87, 129,90, 132,35, 137,54, 143,23, 152,76, 157,24, 158,06.
MS (%): 338 (osnovni + 1, 100).
Izračunate vrijednosti za C21H27N3O·2HCl 3/2H2O: C 57,66, H 7,37, N 9,61.
Nađene vrijednosti: C 57,89, H 7,26, N 9,21.
Primjer 4
6-[8-(2-Pirolidin-1-il-etoksi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-etano-naftalen-5-il]-piridin-2-ilamin
Dobiva se na isti način kao u Primjeru 3, prinos od 87 %, u obliku ulja, kao hidrokloridna sol iz etera.
1H NMR (δ, CDCl3): 1,345 (m, 4H), 1,69 (m, 4H), 1,78 (m, 4H), 2,63 (m, 4H), 2,91 (t, J = 6, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 4,14 (t, J = 6, 2H), 4,49 (bs, 2H), 6,38 (d, J = 8, 1H), 6,67 (d, J = 7, 1H), 6,79 (d, J = 8, 1H), 7,27 (d, J = 8, 1H), 7,41 (t, J = 8, 1H).
13C-NMR (δ, CDCl3): 23,44, 25,52, 25,75, 26,09, 29,88, 46,00, 54,71, 54,88, 63,40, 67,90, 105,79, 109,30, 114,30, 126,89, 129,91, 132,36, 137,45, 143,18, 152,81, 157,43, 157,99.
MS (%): 364 (osnovni + 1, 100).
Izračunate vrijednosti za C22H27N3O·2HCl 5/4H2O: C 60,19, H 7,36, N 9,16.
Nađene vrijednosti: C 60,15, H 7,01, N 8,95.
Primjer 5
6-[8-(4-Metilpiperazin-1-il-etoksi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-etano-naftalen-5-il]-piridin-2-ilamin
Dobiva se na isti način kao u Primjeru 3, prinos od 78 % je u obliku žutosmeđe krutine, kao hidrokloridna sol iz etera, T.t. 200 °C (uz razlaganje).
1H NMR (δ, CDCl3): 1,33 (m, 4H), 1,68 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,4-2,8 (m, 10H), 2,81 (t, J = 6, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 4,12 (t, J = 6, 2H), 4,48 (bs, 2H), 6,38 (d, J = 8, 1H), 6,66 (d, J = 7, 1H), 6,77 (d, J = 8, 1H), 7,26 (d, J = 8, 1H), 7,41 (t, J = 7, 1H).
13C-NMR (δ, CDCl3): 25,59, 25,80, 26,16, 29,95, 45,88, 46,03, 53,55, 55,12, 57,17, 66,92, 105,91, 109,42, 114,40, 126,97, 130,05, 132,49, 137,55, 143,29, 152,80, 157,45, 158,07.
MS (%): 393 (osnovni + 1, 100).
Izračunate vrijednosti za C22H27N3O·3HCl 3/2H2O: C 54,50, H 7,24, N 10,59.
Nađene vrijednosti: C 54,83, H 7,27, N 10,29.
Primjer 6
6-[8-(4-(2-Fenetil)-piperazin-1-il-etoksi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-etano-naftalen-5-il]-piridin-2-ilamin
Dobiva se na isti način kao u Primjeru 3, prinos od 73,5 %, u obliku žutosmeđe krutine, kao hidrokloridna sol iz etera, T.t. 130 °C (uz razlaganje).
1H NMR (δ, CDCl3): 1,36 (m, 4H), 1,70 (m, 4H), 1,84(m, 2H), 2,5-2,9 (m, 12H), 3,365 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 4,18 (t, J = 8, 2H), 4,79 (bs, 2H), 6,38 (d, J = 8, 1H), 6,65 (d, J = 7, 1H), 6,79 (d, J = 8, 1H), 7,2-7,4 (m, 6H), 7,42 (t, J = 7, 1H).
13C-NMR (δ, CDCl3): 25,61, 25,83, 26,17, 30,00, 31,71, 32,59, 33,49, 53,06, 53,47, 57,17, 60,50, 66,69, 106,15, 109,25, 114,36, 126,06, 127,08, 128,40, 128,72, 129,76, 132,35, 137,70, 140,24, 143,26, 152,82, 156,33, 157,27, 158,26.
MS (%): 483 (osnovni + 1, 100).

Claims (12)

1. Spoj formule [image] naznačen time što n i m u premoštenim prstenovima neovisno iznose 1, 2 ili 3, a ugljik se u jednom od navedenih premoštenih prstenova može supstituirati heteroatomom odabranim između O, S i N, uz uvjet da na čelnom ugljiku u premoštenju može kao supstituent biti samo dušik, a R1 i R2 se neovisno biraju od C1 do C6 alkila, koji može biti ravnolančan, razgranat ili prstenast ili sadržavati i linearne i prstenaste ili razgranate i prstenaste ostatke, pri čemu bilo koji od R1 i R2 može neovisno biti izborno supstituiran s 1 do 3 supstituenta, po mogućnosti s 0 do 2 supstituenta, koji se neovisno biraju između halo, nitro, hidroksi, cijano, amino, C1 do C4 alkoksi i C1 do C4 alkilamino; ili R1 i R2 tvore zajedno s dušikom na koji su vezani, piperazinski, azetidinski, piperidinski ili pirolidinski prsten ili neki azabiciklički prsten koji sadrži od 6 do 14 članova prstena, od kojih su 1 do 3 dušici, a ostatak su ugljici, pri čemu je distalni dušik u navedenom piperazinskom ili azabicikličkom prstenu izborno supstituiran grupama R3 i R4 pri čemu se R3 i R4 biraju između vodika, C1 do C6 alkila, fenila, naftila, C1 do C6 alkil–C(=O)–, HC(=O)–, C1 do C6 alkoksi–(C=O)–, fenil–C(=O)–, naftil–C(=O)–, i R6R7NC(=O)–, pri čemu se R6 i R7 neovisno biraju između vodika i C1 do C6 alkila, uz uvjet da u slučaju kada je navedeni azabiciklički prsten spirociklički prsten, distalni dušik na navedenom spirocikličkom prstenu je izborno supstituiran s R5, gdje se R5 bira između vodika, C1 do C6 alkila, fenila, naftila, fenil–C1 do C6 alkil- i naftil–C1 do C6 alkil-; te pri čemu se navedeni piperazinski, azetidinski, piperidinski i pirolidinski prstenovi mogu izborno supstituirati s jednim ili više supstituenata, po mogućnosti od 0 do 2 supstituenta, koji se neovisno biraju između C1 do C6 alkila, amino, C1 do C6 alkilamino, [di-C1-C6 alkil]amino, fenila supstituiranih 5-6-eročlanim heterocikličkim prstenovima koji sadrže od 1 do 4 atoma dušika u prstenovima, benzoila, benzoilmetila, benzilkarbonila, fenilaminokarbonila, feniletila i fenoksikarbonila, te gdje se fenilni ostatak svakog od prethodno navedenih supstituenata može izborno supstituirati s jednim ili više supstituenata, po mogućnosti od 0 do 2 supstituenta koji se neovisno biraju između halo, C1 do C3 alkila, C1 do C3 alkoksi, nitro, amino, cijano, CF3 i OCF3; uz uvjet da niti jedan atom ugljika nije supstituiran s više nego jednim supstituentom odabranim između hidroksi, amino, alkoksi, alkilamino i dialkilamino; i farmaceutski prihvatljive soli navedenog spoja.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što se isti bira od: 6-[8-(2-dimetilamino-etoksi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il]-piridin-2-ilamina; 6-[8-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il]-piridin-2-ilamina; 6-[8-(2-dimetilamino-etoksi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-etano-naftalen-5-il]-piridin-2-ilamina; 6-[8-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-etano-naftalen-5-il]-piridin-2-ilamina; 6-[8-(4-metilpiperazin-1-il-etoksi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-etano-naftalen-5-il]-piridin-2-ilamina; i 6-[8-(4-(2-fenetil)-piperazin-1-il-etoksi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-etano-naftalen-5-il]-piridin-2-ilamina;
3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što je NR1R2 neki izborno supstituirani piperidinski, azetidinski, piperazinski ili pirolidinski prsten ili 3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilaminski prsten; gdje se navedeni piperazinski, azetidinski, piperidinski, pirolidinski i 3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilaminski prstenovi mogu izborno supstituirati s jednim ili više supstituenata, po mogućnosti od 0 do 2 supstituenta koji se neovisno biraju između C1 do C6 alkila, amino, C1 do C6 alkilamino, [di-C1-C6 alkil]amino, fenila supstituiranih heterocikličkim 5-6-eročlanim prstenovima koji sadrže od 1 do 4 atoma dušika u prstenovima, benzoila, benzoilmetila, benzilkarbonila, fenilaminokarbonila, feniletila i fenoksikarbonila, gdje se fenilni ostatak svakog od prethodno navedenih supstituenata može izborno supstituirati s jednim ili više supstituenata, po mogućnosti od 0 do 2 supstituenta koji se neovisno biraju između halo, C1 do C3 alkila, C1 do C3 alkoksi, nitro, amino, cijano, CF3 i OCF3.
4. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što NR1R2 tvori azabiciklički prsten formule [image] gdje se R3 i R4 biraju između vodika, C1 do C6 alkila, fenila, naftila, C1 do C6 alkil–C(=O)–, HC(=O)–, C1 do C6 alkoksi–(C=O)–, fenil–C(=O)–, naftil–C(=O)– i R6R7NC(=O)–, gdje se R6 i R7 neovisno biraju između vodika i C1 do C6 alkila; i R5 se bira između vodika, C1 do C6 alkila, fenila, naftila, fenil-C1 do C6 alkil- i naftil-C1 do C6 alkil-.
5. Farmaceutski pripravak za liječenje ili prevenciju stanja odabranih iz grupe u koju se ubraja migrena, upalne bolesti, astma, psorijaza, moždani udar, akutna i kronična bol, hipovolemički šok, traumatski šok, reperfuzijsko oštećenje, Crohn-ova bolest, ulcerozni kolitis, septički šok, multipla skleroza, demencija povezana s AIDS-om, neurovegetativne bolesti uključujući Parkinson-ovu bolest, neurotoksičnost, Alzheimer-ovu bolest, ovisnost i navikavanje na kemijska sredstva, povraćanje, epilepsija, anksioznost, depresija, psihoza, trauma glave, sindrom respiratornog grča kod odraslih (ARDS), morfinom izazvana tolerancija i simptomi ustezanja, upalna bolest crijeva, osteoartritis, reumatoidni artritis, ovulacija, proširena kardiomiopatija, akutna povreda kralježničke moždine, Huntington-ova bolest, očne bolesti, makularna degeneracija, dijabetička nefropatija, dijabetička neuropatija i rak kod sisavca, naznačen time što sadrži količinu spoja prema zahtjevu 1 djelotvornu u tretiranju ili prevenciji takvog stanja i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
6. Postupak liječenja ili prevencije stanja odabranih iz grupe u koju se ubraja migrena, upalne bolesti, astma, psorijaza, moždani udar, akutna i kronična bol, hipovolemički šok, traumatski šok, reperfuzijsko oštećenje, Crohn-ova bolest, ulcerozni kolitis, septički šok, multipla skleroza, demencija povezana s AIDS-om, neurovegetativne bolesti uključujući Parkinson-ovu bolest, neurotoksičnost, Alzheimer-ovu bolest, ovisnost i navikavanje na kemijska sredstva, povraćanje, epilepsija, anksioznost, depresija, psihoza, trauma glave, sindrom respiratornog grča kod odraslih (ARDS), morfinom izazvana tolerancija i simptomi ustezanja, upalna bolest crijeva, osteoartritis, reumatoidni artritis, ovulacija, proširena kardiomiopatija, akutna povreda kralježničke moždine, Huntington-ova bolest, očne bolesti, makularna degeneracija, dijabetička nefropatija, dijabetička neuropatija i rak kod sisavca, naznačen time što se sastoji u davanju navedenom sisavcu količine spoja prema zahtjevu 1 djelotvorne u tretiranju ili prevenciji takvog stanja.
7. Farmaceutski pripravak za inhibiciju dušik(II)-oksid-sintaze (NOS) kod sisavca, u skladu sa zahtjevom 1, naznačen time što sadrži količinu spoja prema zahtjevu 1 djelotvornom u inhibiciji NOS-a i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
8. Postupak inhibicije NOS-a kod sisavca naznačen time što se sastoji u davanju navedenom sisavcu količine spoja prema zahtjevu 1 djelotvorne u inhibiciji NOS-a.
9. Farmaceutski pripravak za liječenje stanja odabranih iz grupe u koju se ubraja migrena, upalne bolesti, astma, psorijaza, moždani udar, akutna i kronična bol, hipovolemički šok, traumatski šok, reperfuzijsko oštećenje, Crohn-ova bolest, ulcerozni kolitis, septički šok, multipla skleroza, demencija povezana s AIDS-om, neurovegetativne bolesti uključujući Parkinson-ovu bolest, neurotoksičnost, Alzheimer-ovu bolest, ovisnost i navikavanje na kemijska sredstva, povraćanje, epilepsija, anksioznost, depresija, psihoza, trauma glave, sindrom respiratornog grča kod odraslih (ARDS), morfinom izazvana tolerancija na i simptomi ustezanja, upalna bolest crijeva, osteoartritis, reumatoidni artritis, ovulacija, proširena kardiomiopatija, akutna povreda kralježničke moždine, Huntington-ova bolest, očne bolesti, makularna degeneracija, dijabetička nefropatija, dijabetička neuropatija i rak kod sisavca, naznačen time što sadrži količinu spoja u prema zahtjevu 1 djelotvorne u inhibiciji NOS-a i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
10. Postupak liječenja ili prevencije stanja odabranih iz grupe u koju se ubraja migrena, upalne bolesti, astma, psorijaza, moždani udar, akutna i kronična bol, hipovolemički šok, traumatski šok, reperfuzijsko oštećenje, Crohn-ova bolest, ulcerozni kolitis, septički šok, multipla skleroza, demencija povezana s AIDS-om, neurovegetativne bolesti uključujući Parkinson-ovu bolest, neurotoksičnost, Alzheimer-ovu bolest, ovisnost i navikavanje na kemijska sredstva, povraćanje, epilepsija, anksioznost, depresija, psihoza, trauma glave, sindrom respiratornog grča kod odraslih (ARDS), morfinom izazvana tolerancija i simptomi ustezanja, upalna bolest crijeva, osteoartritis, reumatoidni artritis, ovulacija, proširena kardiomiopatija, akutna povreda kralježničke moždine, Huntington-ova bolest, očne bolesti, makularna degeneracija, dijabetička nefropatija, dijabetička neuropatija i rak kod sisavca, naznačen time što se sastoji u davanju navedenom sisavcu količine spoja prema zahtjevu 1 djelotvorne u inhibiciji NOS-a.
11. Spoj formule [image] naznačen time što n i m u premoštenim prstenovima neovisno iznose 1, 2 ili 3, a ugljik u jednom od navedenih premoštenih prstenova se može supstituirati heteroatomom odabranim između O, S i N, uz uvjet da se premošteni ugljik može supstituirati samo dušikom, a R1 i R2 se neovisno biraju između C1 do C6 alkila koji može biti ravnolančan, razgranat ili prstenast ili sadržavati i razgranate i prstenaste, razgranate i prstenaste ostatke, pri čemu se bilo koji od R1 i R2 može neovisno izborno supstituirati s 1 do 3 supstituenta, po mogućnosti od 0 do 2 supstituenta, koji se neovisno biraju između halo, nitro, hidroksi, cijano, amino, (C1-C4) alkoksi i (C1-C4) alkilamino; ili R1 i R2 tvore zajedno s dušikom na koji su vezani, piperazinski, azetidinski, piperidinski ili pirolidinski prsten ili azabiciklički prsten s 6 do 14 članova, od kojih su 1 do 3 dušici, a ostatak su ugljici, gdje je distalni dušik u navedenom piperazinskom ili azabicikličkom prstenu izborno supstituiran grupama R3 i R4, gdje se R3 i R4 biraju između vodika, C1 do C6 alkila, fenila, naftila, C1 do C6 alkil–C(=O)–, HC(=O)–, C1 do C6 alkoksi–(C=O)–, fenil–C(=O)–, naftil–C(=O)–, i R6R7NC(=O)– gdje se R6 i R7 neovisno biraju između vodika i C1 do C6 alkila, uz uvjet da u slučaju kada je navedeni azabiciklički prsten spirociklički prsten, distalni dušik je na navedenom spirocikličkom prstenu izborno supstituiran s R5 gdje se R5 bira između vodika, C1 do C6 alkila, fenila, naftila, fenil-C1 do C6 alkil- i naftil-C1 do C6 alkil-; te gdje se navedeni piperazinski, azetidinski, piperidinski i pirolidinski prstenovi mogu izborno supstituirati s jednim ili više supstituenata, po mogućnosti s 0 do 2 supstituenta koji se neovisno biraju između C1 do C6 alkila, amino, C1 do C6 alkilamino, [di-C1-C6 alkil]amino, fenila supstituiranih 5-6-eročlanim heterocikličkim prstenovima koji sadrže od 1 do 4 atoma dušika u prstenovima, benzoila, benzoilmetila, benzilkarbonila, fenilaminokarbonila, feniletila i fenoksikarbonila, a gdje se fenilni ostatak svakog od prethodno navedenih supstituenata može izborno supstituirati s jednim ili više supstituenata, po mogućnosti s 0 do 2 supstituenta koji se neovisno biraju između halo, C1 do C3 alkila, C1 do C3 alkoksi, nitro, amino, cijano, CF3 i OCF3; uz uvjet da niti jedan atom ugljika nije supstituiran s više nego jednim supstituentom odabranim između hidroksi, amino, alkoksi, alkilamino i dialkilamino.
12. Spoj formule [image] naznačen time što n i m u premoštenim prstenovima neovisno iznose 1, 2 ili 3, a ugljik se u jednom od navedenih premoštenih prstenova može supstituirati heteroatomom odabranim između O, S i N, uz uvjet da se premošteni ugljik može supstituirati samo dušikom, a R1 i R2 se neovisno biraju između C1 do C6 alkila koji može biti ravnolančan, razgranat ili prstenast ili sadržavati i ravnolančane i prstenaste, razgranate i prstenaste ostatke, pri čemu se svaki od R1 i R2 može neovisno izborno supstituirati s 1 do 3 supstituenta, po mogućnosti s 0 do 2 supstituenta, neovisno odabrana između halo, nitro, hidroksi, cijano, amino, (C1-C4) alkoksi i (C1-C4) alkilamino; ili R1 i R2 tvore zajedno s dušikom na koji su vezani, piperazinski, azetidinski, piperidinski ili pirolidinski prsten ili neki azabiciklički prsten s 6 do 14 članova, od kojih su 1 do 3 dušici, a ostatak su ugljici, gdje je distalni dušik u navedenom piperazinskom ili azabicikličkom prstenu izborno supstituiran s grupama R3 i R4 pri čemu se R3 i R4 biraju između vodika, C1 do C6 alkila, fenila, naftila, C1 do C6 alkil–C(=O)–, HC(=O)–, C1 do C6 alkoksi–(C=O)–, fenil–C(=O)–, naftil–C(=O)–, i R6R7NC(=O)– gdje se R6 i R7 neovisno biraju između vodika i C1 do C6 alkila, uz uvjet da gdje je navedeni azabiciklički prsten spirociklički prsten, distalni dušik na navedenom spirocikličkom prstenu je izborno supstituiran s R5 gdje se R5 bira između vodika, C1 do C6 alkila, fenila, naftila, fenil-C1 do C6 alkil- i naftil-C1 do C6 alkil-; gdje se navedeni piperazinski, azetidinski, piperidinski i pirolidinski prstenovi mogu izborno supstituirati s jednim ili više supstituenata, po mogućnosti od 0 do 2 supstituenta koji se neovisno biraju između C1 do C6 alkila, amino, C1 do C6 alkilamino, [di-C1-C6 alkil]amino, fenila supstituiranih 5-6-eročlanim heterocikličkim prstenovima koji sadrže 1 do 4 atoma dušika u prstenovima, benzoila, benzoilmetila, benzilkarbonila, fenilaminokarbonila, feniletila i fenoksikarbonila, a gdje se fenilni ostatak svakog od prethodno navedenih supstituenata može izborno supstituirati s jednim ili više supstituenata, po mogućnosti s 0 do 2 supstituenta koji se neovisno biraju između halo, C1 do C3 alkila, C1 do C3 alkoksi, nitro, amino, cijano, CF3 i OCF3; uz uvjet da niti jedan atom ugljika nije supstituiran s više nego jednim supstituentom odabranim od hidroksi, amino, alkoksi, alkilamino i dialkilamino; i gdje se R8 bira između fenila i naftila.
HR20000825A 1998-06-03 2000-11-30 2-aminopyridines containing fused ring substituents as nitric oxide synthase inhibitors HRP20000825A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8788198P 1998-06-03 1998-06-03
PCT/IB1999/000825 WO1999062883A1 (en) 1998-06-03 1999-05-07 2-aminopyridines containing fused ring substituents as nitric oxide synthase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20000825A2 true HRP20000825A2 (en) 2001-12-31

Family

ID=22207822

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20000825A HRP20000825A2 (en) 1998-06-03 2000-11-30 2-aminopyridines containing fused ring substituents as nitric oxide synthase inhibitors

Country Status (35)

Country Link
EP (1) EP1084109B1 (hr)
JP (1) JP3444495B2 (hr)
KR (1) KR20010052515A (hr)
CN (1) CN1303379A (hr)
AP (1) AP1208A (hr)
AR (1) AR016724A1 (hr)
AT (1) ATE287876T1 (hr)
AU (1) AU765851B2 (hr)
BG (1) BG105089A (hr)
BR (1) BR9911615A (hr)
CA (1) CA2334012C (hr)
CO (1) CO5060509A1 (hr)
DE (1) DE69923448T2 (hr)
DZ (1) DZ2807A1 (hr)
EA (1) EA003991B1 (hr)
ES (1) ES2235475T3 (hr)
GT (1) GT199900078A (hr)
HR (1) HRP20000825A2 (hr)
HU (1) HUP0102236A3 (hr)
ID (1) ID27027A (hr)
IL (1) IL139734A0 (hr)
IS (1) IS5726A (hr)
MA (1) MA24872A1 (hr)
NO (1) NO20006042L (hr)
NZ (1) NZ508057A (hr)
OA (1) OA11557A (hr)
PA (1) PA8473501A1 (hr)
PE (1) PE20000554A1 (hr)
PL (1) PL344699A1 (hr)
SK (1) SK17912000A3 (hr)
TN (1) TNSN99105A1 (hr)
UY (1) UY25539A1 (hr)
WO (1) WO1999062883A1 (hr)
YU (1) YU73200A (hr)
ZA (1) ZA993699B (hr)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA003941B1 (ru) 1999-02-25 2003-10-30 Пфайзер Продактс Инк. 2-аминопиридины, содержащие конденсированные кольца в качестве заместителей
GB0004149D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds
GB0004152D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds
GB0004151D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel use
GB0004153D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel use
SE0102640D0 (sv) 2001-07-31 2001-07-31 Astrazeneca Ab Novel compounds
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW432073B (en) * 1995-12-28 2001-05-01 Pfizer Pyrazolopyridine compounds
HN1996000101A (es) * 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
NZ500927A (en) * 1996-03-29 2004-11-26 Pfizer 6-Phenylpyridyl-2-amine derivatives
PL335161A1 (en) * 1997-02-10 2000-04-10 Pfizer Prod Inc 2-amino-6-(2-substituted-4-phenoxy)-substituted pyridines
HN1998000118A (es) * 1997-08-27 1999-02-09 Pfizer Prod Inc 2 - aminopiridinas que contienen sustituyentes de anillos condensados.

Also Published As

Publication number Publication date
CN1303379A (zh) 2001-07-11
ES2235475T3 (es) 2005-07-01
PL344699A1 (en) 2001-11-19
EP1084109B1 (en) 2005-01-26
TNSN99105A1 (fr) 2005-11-10
CA2334012A1 (en) 1999-12-09
NZ508057A (en) 2003-07-25
YU73200A (sh) 2003-02-28
IS5726A (is) 2000-11-24
UY25539A1 (es) 2000-12-29
MA24872A1 (fr) 1999-12-31
NO20006042D0 (no) 2000-11-29
ATE287876T1 (de) 2005-02-15
ZA993699B (en) 2000-12-01
PE20000554A1 (es) 2000-07-08
GT199900078A (es) 2000-11-22
CO5060509A1 (es) 2001-07-30
CA2334012C (en) 2006-05-02
KR20010052515A (ko) 2001-06-25
NO20006042L (no) 2001-01-31
IL139734A0 (en) 2002-02-10
BG105089A (en) 2001-09-28
PA8473501A1 (es) 2000-09-29
WO1999062883A1 (en) 1999-12-09
ID27027A (id) 2001-02-22
DE69923448D1 (de) 2005-03-03
DZ2807A1 (fr) 2003-12-01
AU765851B2 (en) 2003-10-02
JP2002516907A (ja) 2002-06-11
EA200001143A1 (ru) 2001-06-25
HUP0102236A2 (hu) 2001-11-28
AU3438799A (en) 1999-12-20
AP9901558A0 (en) 1999-06-30
HUP0102236A3 (en) 2003-01-28
SK17912000A3 (sk) 2001-09-11
OA11557A (en) 2004-05-24
DE69923448T2 (de) 2005-12-29
AP1208A (en) 2003-09-29
AR016724A1 (es) 2001-07-25
EA003991B1 (ru) 2003-12-25
EP1084109A1 (en) 2001-03-21
BR9911615A (pt) 2001-02-06
JP3444495B2 (ja) 2003-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100367277B1 (ko) 산화질소 합성효소 억제제로서의 축합 고리 치환체를 함유하는 2-아미노피리딘
EP1007512B1 (en) Branched alkoxy-subsituted 2-aminopyridines as nos inhibitors
HRP20000825A2 (en) 2-aminopyridines containing fused ring substituents as nitric oxide synthase inhibitors
MXPA01008671A (es) 2-aminopiridinas que contienen sustituyentes de tipo anillo condensado.
EP1434624B1 (en) 2-amino-6-(2,4,5-substituted-phenyl)-pyridines for use as nitric oxide synthase inhibitors
US7012078B2 (en) 2-aminopyridines containing fused ring substituents
US6803470B2 (en) 2-amino-6-(2,4,5-substituted-phenyl)-pyridines
CZ20004494A3 (cs) 2-aminopyridiny obsahující kondenzované cyklické substituenty jako inhibitory synthasy oxidu dusnatého
CN116535424A (zh) 作为malt1抑制剂的三并环化合物及其药物组合物和应用
MXPA00011836A (en) 2-aminopyridines containing fused ring substituents as nitric oxide synthase inhibitors
US20050032847A1 (en) 2-amino-6(2,4,5-substitued-phenyl)-pyridines
AU2002341234A1 (en) 2-amino-6-(2,4,5-substituted-phenyl)-pyridines for use as nitric oxide synthase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
A1OB Publication of a patent application
OBST Application withdrawn