KR20010052515A - 산화질소 신타아제 억제제로서 융합된 고리 치환체를함유하는 2-아미노피리딘 - Google Patents

산화질소 신타아제 억제제로서 융합된 고리 치환체를함유하는 2-아미노피리딘 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I(여기서, R1, R2, n 및 m은 본 명세서에서 정의된 바와 같음)의 2-아미노피리딘 유도체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 중추신경계 질환 및 기타 질환을 치료 및 예방하는 그의 용도에 관한 것이다.

Description

산화질소 신타아제 억제제로서 융합된 고리 치환체를 함유하는 2-아미노피리딘{2-Aminopyridines Containing Fused Ring Substituents As Nitric Oxide Synthase Inhibitors}
본 발명은 산화질소 신타아제(NOS) 억제제로서 활성을 보이는 융합된 고리 치환체를 함유하는 특정 2-아미노피리딘, 이를 함유하는 약학 조성물, 및 포유류(예; 인간 및 인간과 동반하는 동물들)에게서 중추신경계 질환, 염증성 질환, 패혈성 쇽 및 기타 질환들을 치료하는 이들의 용도에 관한 것이다.
NOS는 세가지 공지된 동형태가 있는데- 하나는 유도성 형태(I-NOS)이고 나머지 두개는 각각 뉴론 NOS(N-NOS) 및 내피 NOS(E-NOS)라 칭하는 구조성 형태이다. 이러한 효소의 각각은 다양한 자극에 반응하여 산화질소(NO)를 생성하면서 아르기닌을 시트룰린으로 전환시킨다. NOS에 의한 과량의 산화질소(NO) 생성은 포유류에게서 수 많은 질환 및 증상의 병리학에서 역할을 담당한다고 생각된다. 예를 들면, I-NOS에 의해 생성된 NO는 독성 쇽과 같은 전신성 저혈압을 포함하는 질병들 및 특정 사이토킨으로의 치료에서 역할을 담당한다고 생각된다. 인터루킨 1(IL-1), 인터루킨 2(IL-2) 또는 종양 괴사 인자(TNF)와 같은 사이토킨으로 치료받은 암환자가 대식세포 즉, 유도성 NOS(I-NOS)로부터 생성된 NO로 인한 사이토킨 유발 쇽 및 저혈압으로 고생하는 것이 알려진 바 있다(문헌 [Chemical ＆ Engineering News, Dec. 20, p.33,(1993)] 참조). I-NOS 억제제가 이것을 반전시킬 수 있다. I-NOS는 또한 허혈과 같은 중추신경계의 질환의 병리학에서 역할을 담당한다고 생각된다. 예를 들면, I-NOS 억제가 쥐에게서 뇌의 허혈성 손상을 호전시키는 것이 관찰된 바 있다(문헌 [Am. J. Physiol., 268, p. R286(1995)] 참조). I-NOS의 선택적 억제에 의한 아쥬반트 유발 관절염의 억제가 문헌 [Eur. J. Pharmacol., 273, p.15-24(1995)]에 기재되어 있다.
N-NOS에 의해 생성된 NO는 뇌 허혈, 동통 및 아편제제 내성과 같은 질병에서 역할을 한다고 생각된다. 예를 들면, N-NOS의 억제는 쥐에게서 근위 중간 뇌 동맥 폐색 후 경색 영역을 줄인다(문헌 [J. Cerebr. Blood Flow Metab., 14, p. 924-929(1994)] 참조). N-NOS 억제는 또한 포르말린 유발 뒷발 핥기 및 아세트산 유발 복부 수축 시험의 후기에서의 활성에 의해 입증된 바와 같이, 항외상침해수용(antinociception)에 효과적이라고 나타난 바 있다(문헌 [Br. J. Pharmacol., 110, p.219-224(1993)] 참조). 또한, 쥐에게 프로인트보조액을 피하 주사하면 증가된 동통에 대한 민감성으로 증명되는, 척수에서의 NOS-양성 뉴론의 증가를 유발하는데, 이를 NOS 억제제로 치료할 수 있다(문헌 [Japanese Journal of Pharmacology, 75, p.327-335(1997)] 참조). 마지막으로, 설치류의 아편양제제 금단증상이 N-NOS 억제에 의해 감소된다고 보고된 바 있다(문헌 [Neuropsychopharmacol., 13, p.269-293(1995)] 참조).
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
상기 식에서, 다리걸친 고리내의 n 및 m은 독립적으로 1, 2 또는 3이며 상기 다리걸친 고리중 하나의 탄소는 O, S 및 N으로부터 선택된 이종원자에 의해 치환될 수 있는데, 다만 교두보 탄소는 질소로만 치환될 수 있으며, R1및 R2는 독립적으로 직쇄, 분지쇄 또는 고리일 수 있거나 직쇄 및 고리 또는 분지쇄 및 고리 부분 둘 다를 포함할 수 있는 C1내지 C6알킬로부터 독립적으로 선택되는데, 여기서 각 R1및 R2는 독립적으로, 1 내지 3 치환체, 바람직하게는 할로(예; 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도), 니트로, 히드록시, 시아노, 아미노, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2 치환체로 임의 치환될 수 있거나;
R1및 R2는 이들이 부착된 질소와 함께, 피페라진, 아제티딘, 피페리딘 또는 피롤리딘 고리를 형성하거나, 또는 1 내지 3개는 질소이고 나머지는 탄소인 6 내지 14 고리원을 함유하는 아자비시클릭 고리를 형성하는데,
여기서 상기 피페라진 또는 아자비시클릭 고리상 원위된 질소는 R3및 R4기로 임의 치환되며, R3및 R4는 수소, C1내지 C6알킬, 페닐, 나프틸, C1내지 C6알킬-C(=O)-, HC(=O)-, C1내지 C6알콕시-(C=O)-, 페닐-C(=O)-, 나프틸-C(=O)- 및 R6R7NC(=O)-(R6및 R7은 독립적으로 수소 및 C1내지 C6알킬로부터 선택된다)로부터 선택되는데, 다만 상기 아자비시클릭 고리가 스피로시클릭 고리일 경우, 스피로시클릭 고리 상 원위 질소는 R5(R5는 수소, C1내지 C6알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-C1내지 C6알킬- 및 나프틸 C1내지 C6알킬- 로부터 선택된다)로 임의 치환되고;
상기 피페라진, 아제티딘, 피페리딘 및 피롤리딘 고리는 C1내지 C6알킬, 아미노, C1내지 C6알킬아미노, [디-C1-C6알킬]아미노, 1 내지 4 고리 질소 원자를 포함하는 페닐 치환된 5 내지 6 원 복소환식 고리, 벤조일, 벤조일메틸, 벤질카르보닐, 페닐아미노카르보닐, 페닐에틸 및 페녹시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체, 바람직하게는 0 내지 2 치환체로 임의 치환될 수 있으며, 여기서 전기한 임의의 치환체의 페닐 부분은 할로, C1내지 C3알킬, C1내지 C3알콕시, 니트로, 아미노, 시아노, CF3및 OCF3로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체, 바람직하게는 0 내지 2 치환체로 임의 치환될 수 있는데;
다만 어떤 탄소 원자도 히드록시, 아미노, 알콕시, 알킬아미노 및 디알킬아미노로부터 선택된 하나의 치환체 보다 많은 치환체로는 치환되지 않는다.
NR1R2에 의해 형성될 수 있는 상기 아자비시클릭 고리의 예는 하기와 같다.
상기 식에서, R3및 R4는 수소, C1내지 C6알킬, 페닐, 나프틸, C1내지 C6알킬-C(=O)-, HC(=O)-, C1내지 C6알콕시-(C=O)-, 페닐-C(=O)-, 나프틸-C(=O)- 및 R6R7NC(=O)-(R6및 R7은 독립적으로 수소, 및 C1내지 C6알킬로부터 선택된다)로부터 선택되며;
R5는 수소, C1내지 C6알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-C1내지 C6알킬- 및 나프틸 C1내지 C6알킬- 로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시태양은 NR1R2가 임의 치환된 피페리딘, 아제티딘, 피페라진 또는 피롤리돈 고리이거나 3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-6일아민 고리인, 화학식 I의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며;
여기서 상기 피페라진, 아제티딘, 피페리딘, 피롤리딘 및 3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-6-일아민 고리는 1 이상의 치환체, 바람직하게는 C1내지 C6알킬, 아미노, C1내지 C6알킬아미노, [디-C1내지 C6알킬]아미노, 페닐, 1 내지 4 고리 질소 원자를 함유하는 치환된 5 내지 6 원 복소환식 고리, 벤조일, 벤조일메틸, 벤질카르보닐, 페닐아미노카르보닐, 페닐에틸 및 페녹시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체, 바람직하게는 0 내지 2 치환체로 치환되며, 여기서 전기한 임의의 치환체의 상기 페닐 부분은 할로, C1내지 C3알킬, C1내지 C3알콕시, 니트로, 아미노, 시아노, CF3및 OCF3로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체, 바람직하게는 0 내지 2 치환체로 치환된다.
하기 화합물이 본 발명의 바람직한 화합물이다:
6-[8-(2-디메틸아미노-에톡시)-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일]-피리딘-2-일아민,
6-[8-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일]-피리딘-2-일아민,
6-[8-(2-디메틸아미노-에톡시)-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-에타노-나프탈렌-5-일]-피리딘-2-일아민,
6-[8-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-에타노-나프탈렌-5-일]-피리딘-2-일아민,
6-[8-(4-메틸피페라진-1-일-에톡시)-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-에타노-나프탈렌-5-일]-피리딘-2-일아민, 및
6-[8-(4-(2-페닐에틸)-피페라진-1-일-에톡시)-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-에타노-나프탈렌-5-일]-피리딘-2-일아민.
본 발명의 다른 화합물들은 하기를 포함한다:
6-[8-(2-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-에톡시)-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일]-피리딘-2-일아민,
6-[8-(2-(6,7-디메톡시-테트라히드로이소퀴놀-2-일)-에톡시)-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일]-피리딘-2-일아민, 및
6-[8-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-에톡시)-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일]-피리딘-2-일아민.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다. 본 발명의 상기 염기 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 제조하는데 사용되는 산들은 무독성 산 부가염, 즉 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 질산염, 황산염, 황산수소염, 인산염, 산성인산염, 아세트산염, 락트산염, 시트르산염, 산성시트르산염, 타르타르산염, 중타르타르산염, 숙신산염, 말레산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 및 파모에이트[즉, 1,1-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)] 염과 같은 생리학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염을 형성하는 것들이다.
본 명세서에서 언급된 알킬기 및 본 명세서에서 언급된 기타 기들의 알킬 부분은, 달리 지적되지 않는다면, 직쇄, 분지쇄 또는 고리 부분 또는 이들의 조합을 갖는 포화된 일가 탄화수소 라디칼을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "1 이상의 치환체"는 이용할 수 있는 결합 부위의 숫자를 기준으로 1부터 최대 수까지의 가능한 치환체의 숫자를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 달리 지적되지 않는다면, 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
본 발명의 더 구체적인 실시태양의 예들은 하기를 포함한다:
(a) n이 1인, 화학식 I의 화합물,
(b) n이 2인, 화학식 I의 화합물,
(c) m이 1인, 화학식 I의 화합물,
(d) m이 2인, 화학식 I의 화합물,
(e) X가 산소인, 화학식 I의 화합물,
(f) R1및 R2가 C1내지 C6 알킬로부터 독립적으로 선택된, 화학식 I의 화합물,
(g) R1및 R2가 이들이 부착된 질소와 고리를 형성하지 않는, 화학식 I의 화합물,
(h) R1및 R2가 이들이 부착된 질소와 함께 피페라진, 아제티딘, 피페리딘 또는 피롤리딘 고리를 형성하는, 화학식 I의 화합물, 및
(i) R1이 C1내지 C6 알킬로부터 선택되고 R2가 시클로프로필인, 화학식 I의 화합물.
본 발명은 또한 하기 질환을 치료 또는 예방하는데 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 인간을 포함하는 포유류에게서 편두통, 염증성 질병(예; 천식 및 건선), 발작, 급성 및 만성 동통, 혈액량감소 쇽, 외상성 쇽, 재관류 손상, 크론병, 궤양성 대장염, 패혈성 쇽, 다발성경화증, AIDS 연관된 치매, 신경변성 질병(예; 파킨슨병), 뉴론 독성, 알쯔하이머병, 화학약품 의존증 및 중독(예; 약물, 알코올 및 니코틴에 대한 의존증), 구토, 간질, 불안, 우울증, 정신병, 두부 손상, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 몰핀 유발 내성 및 금단 증상, 염증성 장 질병, 골관절염, 류마티스 관절염, 배란, 확장 심근증, 급성 척수 손상, 헌팅톤무도병, 안 질병(예; 녹내장 및 황반변성), 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신증 및 암(예; 백혈병)으로 이루어진 군으로부터 선택된 증상을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하기 질환을 치료 또는 예방하는데 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류에게서 편두통, 염증성 질병(예; 천식 및 건선), 발작, 급성 및 만성 동통, 혈액량감소 쇽, 외상성 쇽, 재관류 손상, 크론병, 궤양성 대장염, 패혈성 쇽, 다발성경화증, AIDS 관련 치매, 신경변성 질병(예; 파킨슨병), 뉴론 독성, 알쯔하이머병, 화학약품 의존증 및 중독(예; 약물, 알코올 및 니코틴에 대한 의존증), 구토, 간질, 불안, 우울증, 정신병, 두부 손상, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 몰핀 유발 내성 및 금단 증상, 염증성 장 질병, 골관절염, 류마티스 관절염, 배란, 확장 심근증, 급성 척수 손상, 헌팅톤무도병, 안 질병(예; 녹내장 및 황반변성), 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신증 및 암(예; 백혈병)으로 이루어진 군으로부터 선택된 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 산화질소 신타아제(NOS)를 억제하는데 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에게서 NOS를 억제하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 산화질소 신타아제(NOS)를 억제하는데 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에게서 NOS를 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 NOS 억제 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 인간을 포함하는 포유류에게서 편두통, 염증성 질병(예; 천식 및 건선), 발작, 급성 및 만성 동통, 혈액량감소 쇽, 외상성 쇽, 재관류 손상, 크론병, 궤양성 대장염, 패혈성 쇽, 다발성경화증, AIDS 연관된 치매, 신경변성 질병(예; 파킨슨병), 뉴론 독성, 알쯔하이머병, 화학약품 의존증 및 중독(예; 약물, 알코올 및 니코틴에 대한 의존증), 구토, 간질, 불안, 우울증, 정신병, 두부 손상, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 몰핀 유발 내성 및 금단 증상, 염증성 장 질병, 골관절염, 류마티스 관절염, 배란, 확장 심근증, 급성 척수 손상, 헌팅톤무도병, 안 질병(예; 녹내장 및 황반변성), 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신증 및 암(예; 백혈병)으로 이루어진 군으로부터 선택된 증상을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 NOS 억제 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에게서 편두통, 염증성 질병(예; 천식 및 건선), 발작, 급성 및 만성 동통, 혈액량감소 쇽, 외상성 쇽, 재관류 손상, 크론병, 궤양성 대장염, 패혈성 쇽, 다발성경화증, AIDS 관련 치매, 신경변성 질병(예; 파킨슨병), 뉴론 독성, 알쯔하이머병, 화학약품 의존증 및 중독(예; 약물, 알코올 및 니코틴에 대한 의존증), 구토, 간질, 불안, 우울증, 정신병, 두부 손상, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 몰핀 유발 내성 및 금단 증상, 염증성 장 질병, 골관절염, 류마티스 관절염, 배란, 확장 심근증, 급성 척수 손상, 헌팅톤무도병, 안 질병(예; 녹내장 및 황반변성), 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신증 및 암(예; 백혈병)으로 이루어진 군으로부터 선택된 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 VI의 화합물에 관한 것이다.
상기 식에서, n, m, R1및 R2는 화학식 I의 화합물에 대해 상기한 바와 같다. 화학식 VI의 화합물은 화학식 I의 화합물을 제조하는 중간체로서 유용하다.
본 발명은 또한 하기 화학식 VIII의 화합물에 관한 것이다.
상기 식에서, n, m, R1및 R2는 화학식 I의 화합물에 대해 상기한 바와 같으며, R8은 페닐 또는 나프틸과 같은 아릴이다. 화학식VIII의 화합물은 화학식 I의 화합물을 제조하는 중간체로서 유용하다.
달리 지적된 바가 없다면, 본 명세서에서 사용된 용어 "치료하는"은 "예방하는"을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
화학식 I의 화합물은 키랄 중심을 포함할 수 있으며 따라서 상이한 에난티오머 및 디아스테레오머 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 모든 입체 이성질체 및 이들의 혼합물에 관한 것이고, 이들을 포함하는 모든 약학 조성물 또는 이들을 이용하는 상기 정의된 치료방법에 관한 것이다.
상기 화학식 I은 1 이상의 수소, 탄소 또는 다른 원자들이 그의 동위원소로 대체된 것을 제외하고는 서술된 것들과 동일한 화합물들을 포함한다. 상기 화합물들은 대사 약력학 및 결합 분석에서 연구 및 진단 도구로서 유용할 수 있다.
발명의 상세한 설명
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 및 설명에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. 다른 언급이 없다면, 하기 반응식 및 설명에서 n, m, R1및 R2는 전술한 바와 같다.
반응식 1을 설명하자면, 화학식 II의 화합물은 문헌[Syn, Commun., 5, 461(1975)]에 기술된 절차에 따라 노르보르닐렌과 2-히드록시피론의 반응에 이어 팔라듐 산화물의 방향족화에 의해 제조할 수 있다. 이어서, 실온에 근접한 온도에서 약 10분 내지 약 10 시간 동안 1,2-디클로로에탄중에서 테트라부틸암모늄 트리브로마이드와 반응시킨다. 이어서, 이 반응 생성물을 용매, 예를 들어 아세토니트릴중에서 반응 혼합물의 환류온도에서 약 1 내지 48 시간 동안 벤질 브로마이드 및 탄산카륨으로 처리하여 화학식 III의 화합물을 형성한다.
이어서, 화학식 III의 화합물을 건조 테트라히드로푸란(THF)중에서 약 -70℃로 냉각시키고, n-부틸 리튬의 용액을 첨가함으로써 화학식 III의 화합물을 5-벤질옥시-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-메타노-나프탈렌-8-보론산으로 전환시킨다. 이어서, 생성 용액을 트리에틸 보레이트로 처리하고, 약 1 내지 48 시간 동안 실온으로 가온시켜 5-벤질옥시-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-메타노-나프탈렌-8-보론산을 형성시킨다. 탄산나트륨 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐의 존재 및 반응 혼합물의 환류온도에 근접한 온도에서 약 1 내지 48 시간 동안 5-벤질옥시-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-메타노-나프탈렌-8-보론산을 에탄올 용매중에서 6-브로모-2-(2,5-디메틸피롤릴)피리딘과 반응시킴으로써 화학식 IV의 화합물을 수득한다.
화학식 IV의 화합물은 하기 2 단계 공정을 사용하여 화학식 V의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 IV의 화합물을 반응 혼합물의 환류온도에 가까운 온도 및 에탄올 용매중에서 약 10분 내지 약 10시간 동안 암모늄 포르메이트 및 10% 탄소상 팔라듐과 반응시킴으로써 화학식 IV의 화합물에 유사한 화합물(즉, 화학식 IV의 벤질옥시기가 히드록시기로 치환됨)을 수득한다. 이어서, 상기 히드록시 유도체를 반응 혼합물의 환류온도에 가까운 온도에서 약 1 내지 48 시간 동안 아세토니트릴중의 2-브로모에틸아세테이트 및 탄산칼륨과 반응시킴으로써 화학식 V의 화합물을 형성시킨다.
화학식 V의 화합물의 염기성 가수분해반응에 이어, N-에틸-N-3-디메틸아미노프로필카르보디이미드(EDAC) 및 화학식 R1R2NH를 갖는 적합한 화합물과 반응시킴으로써 원하는 화학식 VI의 화합물을 수득한다. 염기성 가수분해반응은 실온에 가까운 온도에서 약 1 내지 48 시간 동안 THF, 메탄올 및 물의 혼합물중에서 알칼리금속 또는 알칼리토금속 수산화물을 사용하여 수행하는 것이 전형적이다. 화학식6의 화합물과 N-에틸-N-3-디메틸아미노프로필카르보디이미드(EDAC) 및 화학식 R1R2NH의 적합한 화합물과의 반응은 염기의 존재하에서 수행한다. 적합한 염기로는 트리알킬아민, 알칼리금속 카르보네이트 및 알칼리토금속 카르보네이트로부터 선택된 것들이 있다. 이 반응은 대략 실온 내지 약 100℃의 온도, 바람직하게는 대략 실온에서 약 1 내지 48 시간 동안 용매, 예를 들어 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드 또는 N,N-디메틸포르마미드(DMF)중에서 수행하는 것이 전형적이다. 바람직하게는, 이 반응은 촉매성 첨가제, 예를 들어 N-히드록시숙시나미드 또는 히드록시벤조트리아졸의 존재하에서 수행한다.
화학식 VI의 화합물은 하기와 같이 화학식 I의 원하는 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 VI의 화합물을 환원시켜 카르보닐기가 메틸렌기로 치환된 상응하는 화합물, 즉 하기 화학식의 화합물을 형성하고, 그 후 2,5-디메틸피롤릴 보호기를 제거한다.
환원반응은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들자면, 약 -78℃ 내지 환류온도, 바람직하게는 약 -70℃ 내지 실온에서 약 1 내지 24 시간 동안, 염화알루미늄의 존재 또는 부재하에서 테트라히드로푸란중에서 수소화알루미늄리튬을 사용하거나 또는 테트라히드로푸란중에서 보란 메틸 술파이트를 사용하여 수행할 수 있다.
2,5-디메틸피롤릴 보호기의 제거는 히드록실아민 히드로클로라이드와의 반응에 의해 수행할 수 있다. 이 반응은 대략 실온 내지 반응 혼합물의 대략 환류온도, 바람직하게는 대략 환류온도에서 약 8 내지 72 시간 동안 알코올성 또는 수성 알코올 용매(바람직하게는, 알코올로서 에탄올을 사용함)를 사용하여 수행하는 것이 일반적이다.
다리 고리중 하나에 헤테로원자가 있다는 점을 제외하고는 화학식 VII의 화합물과 동일한 화학식 I의 화합물은 화하식2의 화합물에 유사한 적합한 화합물(즉, 화학식 II의 비치환 다리 고리는 이종원자를 포함하는 다리고리로 치환됨)로 출발하여, 반응식 1에 도시한 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
각각의 다리 고리가 약간의 원자(화학식 I에 의해 허용되는 것과 같은 수)를 포함한다는 점을 제외하고는 화학식 VII의 화합물과 동일한 화학식 I의 화합물은 적합한 수의 원자를 함유하는 다리 고리를 갖는 화하식2의 유사체로 출발하여, 반응식 1에 도시한 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 II의 화합물과 유사한 화합물은 하기 화학식을 갖는 화합물로 출발하고, 반응식 1에 도시하고 상기한 바와 같이 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물(여기서, n은 2이고 m은 1임)은 또한 출발물질로서 5-메톡시-1,4-디히드로-1,4-에타노-나프탈렌[J, Med. Chem., 30, 2191(1987)]을 사용하여 제조할 수 있다. 5-메톡시-1,4-디히드로-1,4-에타노-나프탈렌은 수소화반응에 이어 탈메틸화반응에 의해 5-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-에타노 나프탈렌(n=2인 반응식 1의 화학식 II의 화합물의 유사체)로 전환시킬 수 있다. 화학식 I의 화합물(n은 2이고 m은 1임)은 화학식 II의 화합물의 합성에 이서 반응식 1의 나머지 절차를 따라 5-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-에타노로부터 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 2에 도시한 과정에 따라 화학식 VIII의 화합물로부터 제조할 수 있다.
반응식 2에 관해 설명하면, R8은 아릴(여기서, 아릴은 페닐 또는 나프틸이 바람직함) 및 C1내지 C6알킬로 구성된 기로부터 선택된다. 화학식 I의 화합물은 산 또는 염기로 화학식 VIII의 화합물을 가수분해하여 얻는다. 사용가능한 산의 예로는 무기산 및 술폰산을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 사용가능한 염기로는 알칼리 히드록사이드 및 알칼리 금속 히드록사이드가 있다. 화학식 VIII의 화합물의 가수분해반응은 약 0 내지 약 100℃의 온도에서 약 1 내지 24 시간 동안 알코올성 또는 수성 용매중에서 수행할 수 있다.
상기 실험 부분에 특별히 기술되지 않은 화학식 I의 다른 화합물의 제조는 당업자에게 자명할 상기 반응의 조합을 사용하여 수행할 수 있다.
상기되거나 예시된 반응의 각각에서, 압력은 다른 언급이 없다면 중요한 것은 아니다. 약 0.5 내지 약 5 atm의 압력이 일반적으로 허용가능하고, 주위압, 즉 약 1 atm이 편의상 바람직하다.
사실상 염기성을 띠고 있는 화학식 I의 화합물(본 발명의 활성 화합물)은 다양한 무기 및 유기산과 각종 다른 염을 형성할 수 있다. 이러한 염을 동물에 투여하기 위해서는 약학적으로 허용가능하여야 하지만, 먼저 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용되지 않는 염으로서 반응 혼합물로부터 단리시키고, 이어서 이 염을 알칼리제로 처리하여 유리 염기 화합물로 간단히 전환시킨 다음, 유리 염기를 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 것이 종종 바람직할 수 있다. 본 발명의 활성 염기 화합물의 산 부가염은 염기 화합물을 수성 용매 매질 또는 적합한 유기 용매, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올중에서 거의 동량의 선택된 무기 또는 유기산으로 처리함으로써 용이하게 제조된다. 용매를 조심스럽게 증발시킨 직후, 원하는 고체염이 쉽게 얻어진다.
본 발명의 활성 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 NOS 억제제로서 유용하다. 즉 이 화합물 또는 염은 포유동물에게서 NOS 효소를 억제하는 능력을 가지며, 따라서 감염된 포유동물의 상기 증상 또는 질환을 치료하는 치료제로서 작용할 수 있다.
본 발명의 활성 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 경구, 비경구 또는 국부 경로를 통해 투여할 수 있다. 일반적으로, 이들 화합물의 투여량은 치료하고자 하는 객체의 종류, 체중 및 상태, 및 특별히 선택된 투여 경로에 따라 필연적으로 차이가 있지만, 단독 또는 분할 투여(즉, 하루에 1 내지 4회 투여)로 하루에 약 0.01 내지 약 250 mg의 범위로 투여하는 것이 가장 바람직하다. 그러나, 1일당 1kg의 체중당 약 0.07 내지 약 21 mg의 범위의 투여 수준이 가장 바람직하게 사용된다. 그럼에도 불구하고, 선택된 약제의 종류 및 투여 시기 및 간격외에 치료 동물의 종류 및 그의 상기 약제에 대한 개별 반응에 따라 투여량은 달라질 수 있다. 어떤 경우에는 상기 범위 하한치 보다 낮은 투여 수준이 아주 적합할 수 있지만, 다른 경우에는 하루에 수회의 작은 투여량으로 우선 분할되어 투여될 수 있다면 해로운 부작용을 일으키지 않고 더 많은 투여량을 투여할 수 있다.
본 발명의 활성 성분은 상기 3가지 경로중 한 경로를 통해 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 투여될 수 있고, 이러한 투여는 일회량 또는 복수량으로 수행할 수 있다. 특히, 본 발명의 신규한 치료제는 각종 다른 투여 형태로 투여할 수 있다. 즉, 이들은 약학적으로 허용가능한 불활성 담체와 조합하여 정제, 캡슐, 로젠지, 구내정, 경질 캔디, 분말, 스프레이, 크림, 연고(salves), 좌약, 젤리, 젤, 페이스트, 로션, 연고(ointment), 수성 현탁액, 주사용액, 엘릭서제, 시럽등의 형태로 투여할 수 있다. 이러한 담체에는 고체 희석제 또는 충전제, 무균 수성 매질 및 각종 무독성 유기 용매등이 포함된다. 또한, 경구용 약학 조성물을 적합하게 가미하고(하거나) 풍미를 가할 수 있다. 치료에 유효한 본 발명의 화합물은 상기 투여 형태에 약 5.0 중량% 내지 70 중량%의 범위의 농도 수준으로 존재하는 것이 일반적이다.
경구 투여 목적으로, 각종 부형제, 예를 들어, 미정질 셀룰로오스, 구연산나트륨, 탄산칼슘, 디칼슘 포스페이트 및 글리신을 함유하는 정제는 과립 결합제, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스, 젤라틴 및 아카시아와 함께, 각종 붕해제, 예를 들어 전분(및 바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 알긴산 및 임의의 복합 실리케이트와 함께 사용할 수 있다. 부가적으로, 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 술페이트 및 활석은 때때로 정제 제조용으로 매우 적합하다. 유사한 형태의 고체 조성물은 또한 젤라틴 캡슐에서 충전제로 사용될 수 있고, 이와 관련된 바람직한 물질로는 또한 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜외에 락토오스 또는 밀크 슈거를 들 수 있다. 수성 현탁액 및(또는) 엘릭서제가 경구 투여용으로 바람직할 경우, 활성 성분을 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 다양한 그의 조합물과 같은 희석제와 함께, 다양한 감미제 또는 풍미제, 착색물질 또는 염료 및 원한다면, 유화제 및(또는) 현탁화제와 혼합할 수 있다.
비경구 투여 목적으로, 참기름 또는 땅콩 유 또는 수성 프로필렌 글리콜중의 본 발명의 활성 화합물의 용액을 사용할 수 있다. 수용액은 필요하다면, 완충액으로 처리하여야 하며(pH는 8보다 큰 것이 바람직함), 액체 희석제는 우선 등장성이 어야 한다. 이들 수용액은 정맥 주입 목적에 적합하다. 오일성 용액은 관절내, 근육내 및 피하 주사 목적에 적합하다. 살균 조건하에서 이러한 모든 용액의 제조는 당업자들에게 공지된 표준 약학 기술에 의해 용이하게 제조할 수 있다.
부가적으로, 피부 염증 증상을 치료할 경우, 본 발명의 활성 화합물을 국소적으로 투여하는 것이 또한 가능하며, 이러한 투여는 표준 약학 관례에 따라 크림, 젤리, 젤, 페이스트, 패치, 연고 등의 방법으로 수행할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 NOS 억제력은 문헌에 기술된 절차에 따라 결정할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 내피 NOS의 억제력은 쉬미트(Schmidt)등의 문헌[Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88, pp. 365-369(1991)] 및 폴락(Pollock) 등의 문헌[Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88, pp. 10480-10484(1991)]에 기술된 절차에 따라 결정할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 유도성 NOS의 억제력은 쉬미트 등의 문헌[Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88 pp. 365-369(1991)] 및 가베이(Garvey) 등의 문헌[J. Biol. Chem., 269, pp. 26669-26676(1994)]에 기술된 절차에 따라 결정할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 뉴런 NOS의 억제력은 브레드트(Bredt) 및 스나이더(Snyder)의 문헌[Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 87, 682-685(1990)]에 기술된 절차에 따라 결정할 수 있다. 시험된 화학식 I의 두가지 화합물 둘 다 유도 또는 뉴런 NOS의 억제력이 IC50＜ 10㎛를 나타냈다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시된다. 그러나, 본 발명이 이들 실시예의 구체적이고 세부적인 사항으로 한정되는 것은 아니라는 것을 이해하여야 할 것이다. 융점은 보정되지 않았다. 양성자핵자기공명 스펙트럼(1H NMR) 및13C 핵자기공명 스펙트럼은 듀테로클로로포름(CDCl3)이나, 또는 CD3OD 또는 CD3SOCD3중의 용액에 대하여 측정되었고, 피크 위치는 테트라메틸실란(TMS)으로부터의 백만분의 부(ppm) 단위의 낮은장(downfield)으로 표현되었다. 피크 형태는 s(단일선), d(이중선), t(삼중선), q(사중선), m(다중선), b(브로드함)로 표시된다.
실시예 1
6-[8-(2-디메틸아미노-에톡시)-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일]-피리딘-2-일아민:
A. 5-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-메타노-나프탈렌
노르보르닐렌(18.1 g, 190 mmol)을 문헌[Syn. Commun., 5, 461, (1975)]에 공지되어 있는 순수한 2-히드록시피론(5.38 g, 48 mmol)과 봉합 튜브에서 125℃에서 2일간 반응시켜 수율이 각각 45% 및 4%인 1,2- 및 1,4-5,6,7,8-옥타히드로-5,8-메타노-나프트-1-온의 반응 혼합물을 얻고, 이것을 툴루엔(80 mL)중에서 팔라듐 산화물(0.5 g) 및 황산마그네슘(1.0 g)과 48시간 환류시켜 원하는 페놀로 전환시켰다(수율 71%).
B. 5-히드록시-8-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-메타노-나프탈렌
5,6,7,8-테트라히드로-1,4-메타노-나프탈렌-1-올 2.9 g(18 mmol) 및 1,2-디클로로에탄 50 mL를 첨가 깔대기 및 N2흡입기가 장착된 바닥이 원형인 플라스크(250 mL)에 가하고, 1,2-디클로에탄 30 mL중에 트리부틸암모늄 트리브로마이드 8.7 g(18 mmol) 용액을 적가하면서 10분간 교반하였다. 실온에서 10분간 더 교반한 후, 용액을 물, 묽은 수성 아황산나트륨 및 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 생성물과 트리부틸암모늄 브로마이드의 혼합물을 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 오일 3.2 g(74%)를 수득하였다.
C. 5-벤질옥시-8-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-메타노-나프탈렌
상기 오일을 아세토니트릴(50 mL)중에 용해시키고, 벤질 브로마이드 1.7 mL(14.4 mmol) 및 탄산칼륨 3.6 g(26.4 mmol)으로 처리한 다음, 14 시간 동안 환류시켰다. TLC는 10% 메틸렌 클로라이드/헥산중에서 주요점(Rf= 0.3)을 나타냈다(벤질 브로마이드중에서는 Rf= 0.4임). 반응물을 냉각시키고, 묽은 수성 염산/에틸 아세테이트에 붓고, 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 증발시켰다. 잔액을 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/헥산을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 오일 4.1 g(94%)을 수득하였다.
D. 5-벤질옥시-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-메타노-나프탈렌-8-보론산
5-벤질옥시-8-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-메타노-나프탈렌 4.1 g(12.5 mmol) 및 건조 테트라히드로푸란 20 mL를 N2흡입기가 장착된 바닥이 원형인 플라스크(125 mL)에 가하였다. 용액을 -70℃로 냉각시키고, 헥산중의 n-부틸 리튬 2.5 M 용액 6.5 mL(16.2 mmol)을 5분에 걸쳐 가하고, 반응물을 -70℃에서 10분간 교반시켰다. 이어서, 용액을 트리에틸 보레이트 2.8 mL(16.2 mmol)로 처리하고, -70℃에서 5분간 교반한 다음, 실온으로 가온시키고, 40 시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 암노늄 클로라이드 용액으로 급냉시키고, 0.5 N 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시킨 다음, 헥산으로 연마한 후, 흰색 포말 3.6 g(100%)을 얻었다.
E. 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-[8-벤질옥시-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일]-피리딘
2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-브로모-피리딘 3.1 mg(12.2 mmol), 5-벤질옥시-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-메타노-나프탈렌-8-보론산 3.2 mg(12.2 mmol), 탄산나트륨 5.2 g(48.8 mmol), 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 282 mg(0.24 mmol), 에탄올 135 mL 및 물 15 mL를 응축기 및 N2흡입기가 장착된 바닥이 원형인 플라스크(500 mL)에 가하고, 반응물을 80℃에서 13 시간 동안 가열하였다. TLC는헥산중 에틸 아세테이트 20%에서 주요점(Rf= 0.4)을 나타내었고, LCMS는 P + 1 = 421에서 주요 피크를 나타내었다. 반응물을 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔액을 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피하여 흰색 고체 4.8 g(94%)을 수득하였다.
F. 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-[8-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일]-피리딘
2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-[8-벤질옥시-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일]-피리딘 4.8 g(11.4 mmol), 암모늄 포르메이트 3.0 g(47.6 mmol), 10% 탄소상 팔라듐(130 mg) 및 에탄올 100 mL을 응축기 및 N2흡입기가 장착된 바닥이 원형인 플라스크(250 mL)에 가하였다. 촉매 및 포르메이트를 2 시간 및 3 시간 되는 시점에 더 가하면서, 반응물을 4 시간 동안 환류시키고, 이어서 냉각시키고, 에탄올 및 메틸렌 클로라이드와 함께 규조토(상표명: 셀라이트)를 통해 여과시켰다. 여액을 증발시키고 잔액을 에틸 아세테이트/중탄산나트륨 수용액에 용해시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜 엷은 갈색 고체 3.9 g(약 100%)를 얻었다.
G. 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-[8-카르보에톡시메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일]-피리딘
2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-[8-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일]-피리딘 3.9 g(11.9 mmol), 에틸 브로모아세테이트 1.6 mL(14.2 mmol), 탄산칼륨 2.0 g(14.2 mmol) 및 아세토니트릴 800 mL를 응축기 및 N2흡입기가 장착된 바닥이 원형인 플라스크(250 mL)에 가하였다. 반응물을 12 시간 동안 환류시키고, 냉각시키고(TLC는 1/3-에틸 아세테이트/헥산중에서 Rf= 0.4를 보임), 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔액을 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 오일 3.95 g(80%)을 수득하였다.
H. 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-[8-카르복시메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일]-피리딘
용액을 유지시키기 위해 추가적인 메탄올과 함께, 물 30 mL중의 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-[8-카르복시메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일]-피리딘 3.95 g(9.5 mmol), 테트라히드로푸란 30 mL 및 수산화리튬 수화물 1.2 g(28.6 mmol)을 응축기 및 N2흡입기가 장착된 바닥이 원형인 플라스크(125 mL)에 가하였다. 반응물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, (LCMS: P + 1 = 389), 묽은 수성 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜 고체 2.4 g(65%)을 얻었다.
I. 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-[8-(N, N-디메틸카르복사미도)메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일]-피리딘
6-(4-카르복시메틸나프탈렌-1-일)-피리딘-2-일아민 200 mg(0.52 mmol), N,N-디메틸아민 히드로클로라이드 85 mg(1.04 mmol), N-에틸, N-3-디메틸아미노프로필-카르보디이드 397 mg(2.1 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 381 mg(3.1 mmol) 및 건조 아세토니트릴 10 mL를 응축기 및 N2흡입기가 장착된 바닥이 원형인 플라스크(100 mL)에 가하였다. 반응물을 실온에서 12 시간 동안 교반시키고(LCMS는 P + 1 = 416을 보이고, TLC는 5%의 메탄올/메틸렌 클로라이드중에서 Rf= 0.2를 보임), 이어서 증발시키고, 잔액을 용리액으로서 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 포말 202 mg(93.5%)을 수득하였다.
J. 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-[8-(N, N-디메틸아미노에톡시)-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일]-피리딘
알루미늄 클로라이드 196 mg(1.5 mmol) 및 건조 테트라히드로푸란 10 mL를 응축기 및 N2흡입기가 장착된 바닥이 원형인 플라스크(100 mL)에 가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란중의 수소화알루미늄리튬 1.0 M 용액 3.40 mL(3.40 mmol)을 가하였다. 교반을 실온에서 20분간 지속적으로 하고, 이어서 용액을 -70℃로 냉각시키고, 건조 테트라히드로푸란 10 mL중의 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-[8-[N,N-디메틸카르복사미도메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일]-피리딘의 용액 202 mg(0.49 mmol)을 가하였다. 교반을 -70℃에서 1시간 동안 계속한 다음, 실온에서 2시간 동안 계속하고(LCMS는 P + 1 = 402를 나타냈음), 이어서 1N 농도의 염산 5 mL로 조심스럽게 급냉시켰다. 20분간 교반한 후, 반응물을 6N 농도의 수산화나트륨 수용액 6 mL로 처리하고, 메틸렌 클로라이드로 수회 추출하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 탈수시켜 오일 152 mg(77%)를 수득하였다.
K. 6-[8-(N, N-디메틸아미노-에톡시)-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일]-피리딘-2-일아민
2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-[8-(N,N-디메틸아미노-에톡시)-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일]-피리딘 152 mg(0.36 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 506 mg(7.6 mmol), 에탄올 10 mL 및 물 1L를 응축기 및 N2흡입기가 장착된 바닥이 원형인 플라스크(100 mL)에 가하였다. 용액을 40 시간 동안 환류시키고(LCMS는 P + 1 = 324를 보임), 냉각시키고, 묽은 수성 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성층을 6N 농도의 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 12로 조절하고, 메틸렌 클로라이드로 수회 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시킨 다음 에테르중에서 염산염으로 전환시켜 고체 129 mg(78%), mp 130℃(분해됨)을 얻었다.
실시예 2
6-[8-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일]-피리딘-2-일아민:
상기 단계 I에서 N,N-디메틸아민 히드로클로라이드 대신 피롤리딘을 사용한 점을 제외하고 실시예 1에서와 같은 방법을 사용하여 에테르로부터의 염산염과 같은 황갈색 고체를 45% 수율로 수득하였다(mp 80℃: 분해됨).
실시예 3
6-[8-(2-디메틸아미노-에톡시)-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-에타노-나프탈렌-5-일]-피리딘-2-일아민:
출발물질로서 5-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-메타노-나프탈렌 대신, 촉매로서 탄소상 피착 팔라듐에 의해 수소화반응시킨 다음 공지된[J. Med. Chem., 30, 2191(1987)] 5-메톡시-1,4-디히드로-1,4-에타노-나프탈렌의 메틸렌 클로라이드중 보론 트리브로마이드로 탈메틸화시켜 제조된 5-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-에타노-나프탈렌을 사용하여 실시예 1과 같이 제조하였다. 5-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-에타노-나프탈렌의1H-NMR 데이타는 1.36(m, 4H), 1.75(m, 4H), 2.95(뾰족한 커플링을 갖는 단일선, 1H), 3.28(뾰족한 커플링을 갖는 단일선, 1H), 4.62(bs, 1H), 6,66(d, J=7, 1H), 6.76(d, J=7, 1H), 7.01(t, J=7, 1H) 이었고, 질량 스펙트라 데이타는 P=174(60%, 모분자)를 나타내었다. 나머지 단계는 실시예 1과 같이 수행하여 에트르로부터 생성물을 염산염으로 황갈색 고체(수율 74%)로 얻었다[융점: 130℃(분해)]
실시예 4
6-[8-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-에타노-나프탈렌-5-일]-피리딘-2-일아민:
실시예 3에서와 같이 제조하여 에테르로부터 염산염으로 오일로서 87%의 수율로 얻었다.
실시예 5
6-[8-(4-메틸피페라진-1-일-에톡시)-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-에타노-나프탈렌-5-일]-피리딘-2-일아민:
실시예 3에서와 같이 제조하여 에테르로부터 염산염으로 황갈색 고체로서 78%의 수율로 얻었다(mp 200℃:분해됨).
실시예 6
6-[8-(4-(2-페네틸)-피페라진-1-일-에톡시)-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-에타노-나프탈렌-5-일]-피리딘-2-일아민:
실시예 3에서와 같이 제조하여 에테르로부터 염산염으로 황갈색 고체로서 73.5%의 수율로 얻었다(mp 130℃:분해됨).

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    ＜화학식 I＞
    상기 식에서, 다리걸친 고리내의 n 및 m은 독립적으로 1, 2 또는 3이며, 상기 다리걸친 고리중 하나에서 탄소는 O, S 및 N으로부터 선택된 이종원자에 의해 치환될 수 있는데, 다만 교두보 탄소는 질소로만 치환될 수 있으며, R1및 R2는 독립적으로 직쇄, 분지쇄 또는 고리일 수 있거나 직쇄 및 고리 또는 분지쇄 및 고리 부분 둘 다를 포함할 수 있는 C1내지 C6알킬로부터 독립적으로 선택되거나(여기서 각 R1및 R2는 1 내지 3개의 치환체, 바람직하게는 독립적으로 할로, 니트로, 히드록시, 시아노, 아미노, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2 치환체로 임의 치환될 수 있음), 또는
    R1및 R2는 이들이 부착된 질소와 함께, 피페라진, 아제티딘, 피페리딘 또는 피롤리딘 고리를 형성하거나, 또는 1 내지 3개는 질소이고 나머지는 탄소인 6 내지 14 고리원을 함유하는 아자비시클릭 고리를 형성하며,
    상기 피페라진 또는 아자비시클릭 고리상 원위된 질소는 R3및 R4기로 임의 치환되며, R3및 R4는 수소, C1내지 C6알킬, 페닐, 나프틸, C1내지 C6알킬-C(=O)-, HC(=O)-, C1내지 C6알콕시-(C=O)-, 페닐-C(=O)-, 나프틸-C(=O)- 및 R6R7NC(=O)-(R6및 R7은 독립적으로 수소 및 C1내지 C6알킬로부터 선택된다)로부터 선택되는데, 다만 상기 아자비시클릭 고리가 스피로시클릭 고리일 경우, 스피로시클릭 고리 상 원위 질소는 R5(R5는 수소, C1내지 C6알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-C1내지 C6알킬- 및 나프틸 C1내지 C6알킬- 로부터 선택된다)로 임의 치환되고,
    상기 피페라진, 아제티딘, 피페리딘 및 피롤리딘 고리는 C1내지 C6알킬, 아미노, C1내지 C6알킬아미노, [디-C1-C6알킬]아미노, 1 내지 4 고리 질소 원자를 포함하는 페닐 치환된 5 내지 6 원 복소환식 고리, 벤조일, 벤조일메틸, 벤질카르보닐, 페닐아미노카르보닐, 페닐에틸 및 페녹시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체, 바람직하게는 0 내지 2 치환체로 임의 치환될 수 있으며, 여기서 전기한 임의의 치환체의 페닐 부분은 할로, C1내지 C3알킬, C1내지 C3알콕시, 니트로, 아미노, 시아노, CF3및 OCF3로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체, 바람직하게는 0 내지 2 치환체로 임의 치환될 수 있고,
    다만 어떤 탄소 원자도 히드록시, 아미노, 알콕시, 알킬아미노 및 디알킬아미노로부터 선택된 하나의 치환체 보다 많은 치환체로는 치환되지 않는다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택된 화합물:
    6-[8-(2-디메틸아미노-에톡시)-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일]-피리딘-2-일아민,
    6-[8-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일]-피리딘-2-일아민,
    6-[8-(2-디메틸아미노-에톡시)-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-에타노-나프탈렌-5-일]-피리딘-2-일아민,
    6-[8-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-에타노-나프탈렌-5-일]-피리딘-2-일아민,
    6-[8-(4-메틸피페라진-1-일-에톡시)-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-에타노-나프탈렌-5-일]-피리딘-2-일아민, 및
    6-[8-(4-(2-페닐에틸)-피페라진-1-일-에톡시)-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-에타노-나프탈렌-5-일]-피리딘-2-일아민.
  3. 제1항에 있어서, NR1R2가 임의 치환된 피페리딘, 아제티딘, 피페라진 또는 피롤리돈 고리이거나 3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-6일아민 고리이고, 상기 피페라진, 아제티딘, 피페리딘, 피롤리딘 및 3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-6-일아민 고리는 C1내지 C6알킬, 아미노, C1내지 C6알킬아미노, [디-C1내지 C6알킬]아미노, 페닐, 1 내지 4 고리 질소 원자를 함유하는 치환된 5 내지 6 원 복소환식 고리, 벤조일, 벤조일메틸, 벤질카르보닐, 페닐아미노카르보닐, 페닐에틸 및 페녹시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체, 바람직하게는 0 내지 2 치환체로 치환되며, 여기서 전기한 임의의 치환체의 상기 페닐 부분은 할로, C1내지 C3알킬, C1내지 C3알콕시, 니트로, 아미노, 시아노, CF3및 OCF3로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체, 바람직하게는 0 내지 2 치환체로 치환되는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, NR1R2가 하기 화학식을 갖는 아자비시클릭 고리를 형성하는 화합물:
    상기 식에서, R3및 R4는 수소, C1내지 C6알킬, 페닐, 나프틸, C1내지 C6알킬-C(=O)-, HC(=O)-, C1내지 C6알콕시-(C=O)-, 페닐-C(=O)-, 나프틸-C(=O)- 및 R6R7NC(=O)-(R6및 R7은 독립적으로 수소, 및 C1내지 C6알킬로부터 선택된다)로부터 선택되고,
    R5는 수소, C1내지 C6알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-C1내지 C6알킬- 및 나프틸 C1내지 C6알킬- 로부터 선택된다.
  5. 포유동물에게서 하기 증상을 치료 또는 예방하는데 유효한 양의 제1항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 편두통, 염증성 질환, 건선, 천식, 발작, 급성 및 만성 동통, 혈액량감소 쇽, 외상성 쇽, 재관류 손상, 크론병, 궤양성 대장염, 패혈성 쇽, 다발성경화증, AIDS 연관된 치매, 파키슨병을 포함한 신경변성 질환, 뉴론 독성, 알쯔하이머병, 화학약품 의존증 및 중독, 구토, 간질, 불안, 우울증, 정신병, 두부 손상, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 몰핀 유발 내성 및 금단 증상, 염증성 장 질병, 골관절염, 류마티스 관절염, 배란, 확장 심근증, 급성 척수 손상, 헌팅톤무도병, 안 질환, 황반변성, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신증 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 증상을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물.
  6. 하기 증상을 치료 또는 예방하는데 유효한 양의 제1항에 따른 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 편두통, 염증성 질환, 건선, 천식, 발작, 급성 및 만성 동통, 혈액량감소 쇽, 외상성 쇽, 재관류 손상, 크론병, 궤양성 대장염, 패혈성 쇽, 다발성경화증, AIDS 연관된 치매, 파키슨병을 포함한 신경변성 질환, 뉴론 독성, 알쯔하이머병, 화학약품 의존증 및 중독, 구토, 간질, 불안, 우울증, 정신병, 두부 손상, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 몰핀 유발 내성 및 금단 증상, 염증성 장 질병, 골관절염, 류마티스 관절염, 배란, 확장 심근증, 급성 척수 손상, 헌팅톤무도병, 안 질환, 황반변성, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신증 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 증상을 치료 또는 예방하는 방법.
  7. 산화질소 신타아제(NOS)를 억제하는데 유효한 양의 제1항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물에서 NOS 억제용 약학 조성물.
  8. 산화질소 신타아제(NOS)를 억제하는데 유효한 양의 제1항에 따른 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 NOS를 억제하는 방법.
  9. NOS 억제에 유효한 양의 제1항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 편두통, 염증성 질환, 건선, 천식, 발작, 급성 및 만성 동통, 혈액량감소 쇽, 외상성 쇽, 재관류 손상, 크론병, 궤양성 대장염, 패혈성 쇽, 다발성경화증, AIDS 연관된 치매, 파키슨병을 포함한 신경변성 질환, 뉴론 독성, 알쯔하이머병, 화학약품 의존증 및 중독, 구토, 간질, 불안, 우울증, 정신병, 두부 손상, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 몰핀 유발 내성 및 금단 증상, 염증성 장 질병, 골관절염, 류마티스 관절염, 배란, 확장 심근증, 급성 척수 손상, 헌팅톤무도병, 안 질환, 황반변성, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신증 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 증상을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물.
  10. NOS 억제에 유효한 양의 제1항에 따른 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 편두통, 염증성 질환, 건선, 천식, 발작, 급성 및 만성 동통, 혈액량감소 쇽, 외상성 쇽, 재관류 손상, 크론병, 궤양성 대장염, 패혈성 쇽, 다발성경화증, AIDS 연관된 치매, 파키슨병을 포함한 신경변성 질환, 뉴론 독성, 알쯔하이머병, 화학약품 의존증 및 중독, 구토, 간질, 불안, 우울증, 정신병, 두부 손상, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 몰핀 유발 내성 및 금단 증상, 염증성 장 질병, 골관절염, 류마티스 관절염, 배란, 확장 심근증, 급성 척수 손상, 헌팅톤무도병, 안 질환, 황반변성, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신증 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 증상을 치료 또는 예방하는 방법.
  11. 하기 화학식 VI의 화합물:
    ＜화학식 VI＞
    상기 식에서, 다리걸친 고리내의 n 및 m은 독립적으로 1, 2 또는 3이며, 상기 다리걸친 고리중 하나에서 탄소는 O, S 및 N으로부터 선택된 이종원자에 의해 치환될 수 있는데, 다만 교두보 탄소는 질소로만 치환될 수 있으며, R1및 R2는 독립적으로 직쇄, 분지쇄 또는 고리일 수 있거나 직쇄 및 고리 또는 분지쇄 및 고리 부분 둘 다를 포함할 수 있는 C1내지 C6알킬로부터 독립적으로 선택되거나(여기서 각 R1및 R2는 독립적으로 할로, 니트로, 히드록시, 시아노, 아미노, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환체로 임의 치환될 수 있음), 또는
    R1및 R2는 이들이 결합된 질소와 함께, 피페라진, 아제티딘, 피페리딘 또는 피롤리딘 고리를 형성하거나, 또는 1 내지 3개는 질소이고 나머지는 탄소인 6 내지 14 고리원을 함유하는 아자비시클릭 고리를 형성하며,
    상기 피페라진 또는 아자비시클릭 고리상 원위된 질소는 R3및 R4기로 임의 치환되며, R3및 R4는 수소, C1내지 C6알킬, 페닐, 나프틸, C1내지 C6알킬-C(=O)-, HC(=O)-, C1내지 C6알콕시-(C=O)-, 페닐-C(=O)-, 나프틸-C(=O)- 및 R6R7NC(=O)-(R6및 R7은 독립적으로 수소 및 C1내지 C6알킬로부터 선택된다)로부터 선택되는데, 다만 상기 아자비시클릭 고리가 스피로시클릭 고리일 경우, 스피로시클릭 고리 상 원위 질소는 R5(R5는 수소, C1내지 C6알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-C1내지 C6알킬- 및 나프틸 C1내지 C6알킬- 로부터 선택된다)로 임의 치환되고,
    상기 피페라진, 아제티딘, 피페리딘 및 피롤리딘 고리는 C1내지 C6알킬, 아미노, C1내지 C6알킬아미노, [디-C1-C6알킬]아미노, 1 내지 4 고리 질소 원자를 포함하는 페닐 치환된 5 내지 6 원 복소환식 고리, 벤조일, 벤조일메틸, 벤질카르보닐, 페닐아미노카르보닐, 페닐에틸 및 페녹시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체, 바람직하게는 0 내지 2 치환체로 임의 치환될 수 있으며, 여기서 전기한 임의의 치환체의 페닐 부분은 할로, C1내지 C3알킬, C1내지 C3알콕시, 니트로, 아미노, 시아노, CF3및 OCF3로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체, 바람직하게는 0 내지 2 치환체로 임의 치환될 수 있고,
    다만 어떤 탄소 원자도 히드록시, 아미노, 알콕시, 알킬아미노 및 디알킬아미노로부터 선택된 하나 이상의 치환체로는 치환되지 않는다.
  12. 하기 화학식 VIII의 화합물:
    ＜화학식 VIII＞
    상기 식에서, 다리걸친 고리내의 n 및 m은 독립적으로 1, 2 또는 3이며, 상기 다리걸친 고리중 하나에서 탄소는 O, S 및 N으로부터 선택된 이종원자에 의해 치환될 수 있는데, 다만 교두보 탄소는 질소로만 치환될 수 있으며, R1및 R2는 독립적으로 직쇄, 분지쇄 또는 고리일 수 있거나 직쇄 및 고리 또는 분지쇄 및 고리 부분 둘 다를 포함할 수 있는 C1내지 C6알킬로부터 독립적으로 선택되거나(여기서 각 R1및 R2는 독립적으로 할로, 니트로, 히드록시, 시아노, 아미노, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체, 바람직하게는 0 내지 2 치환체로 임의 치환될 수 있음), 또는
    R1및 R2는 이들이 결합된 질소와 함께, 피페라진, 아제티딘, 피페리딘 또는 피롤리딘 고리를 형성하거나, 또는 1 내지 3개는 질소이고 나머지는 탄소인 6 내지 14 고리원을 함유하는 아자비시클릭 고리를 형성하며,
    상기 피페라진 또는 아자비시클릭 고리상 원위된 질소는 R3및 R4기로 임의 치환되며, R3및 R4는 수소, C1내지 C6알킬, 페닐, 나프틸, C1내지 C6알킬-C(=O)-, HC(=O)-, C1내지 C6알콕시-(C=O)-, 페닐-C(=O)-, 나프틸-C(=O)- 및 R6R7NC(=O)-(R6및 R7은 독립적으로 수소 및 C1내지 C6알킬로부터 선택된다)로부터 선택되는데, 다만 상기 아자비시클릭 고리가 스피로시클릭 고리일 경우, 스피로시클릭 고리 상 원위 질소는 R5(R5는 수소, C1내지 C6알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-C1내지 C6알킬- 및 나프틸 C1내지 C6알킬- 로부터 선택된다)로 임의 치환되고,
    상기 피페라진, 아제티딘, 피페리딘 및 피롤리딘 고리는 C1내지 C6알킬, 아미노, C1내지 C6알킬아미노, [디-C1-C6알킬]아미노, 1 내지 4 고리 질소 원자를 포함하는 페닐 치환된 5 내지 6 원 복소환식 고리, 벤조일, 벤조일메틸, 벤질카르보닐, 페닐아미노카르보닐, 페닐에틸 및 페녹시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체, 바람직하게는 0 내지 2 치환체로 임의 치환될 수 있으며, 여기서 전기한 임의의 치환체의 페닐 부분은 할로, C1내지 C3알킬, C1내지 C3알콕시, 니트로, 아미노, 시아노, CF3및 OCF3로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체, 바람직하게는 0 내지 2 치환체로 임의 치환될 수 있고,
    다만 어떤 탄소 원자도 히드록시, 아미노, 알콕시, 알킬아미노 및 디알킬아미노로부터 선택된 하나 이상의 치환체로는 치환되지 않고,
    여기서, R8은 페닐 및 나프틸로부터 선택된다.
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