JP2002516907A - 酸化窒素合成酵素阻害剤として縮合環置換基を含有する２−アミノピリジン - Google Patents

酸化窒素合成酵素阻害剤として縮合環置換基を含有する２−アミノピリジン

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、Ｒ1、Ｒ2、ｎ、及びｍが明細書に定義されている式（Ｉ）の２−アミノピリジン誘導体に関し、それらを含有する医薬組成物に関するとともに、中枢神経系及び他の疾患の治療及び予防におけるそれらの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の背景） 本発明は、酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）阻害剤としての活性を示す縮合環置換
基を含有するいくつかの２−アミノピリジンに関し、それらを含有する医薬組成
物に関するとともに、哺乳動物（例えば、ヒト及びコンパニオン・アニマル）に
おける中枢神経系疾患、炎症性疾患、敗血症性ショック及び他の疾患の治療にお
けるそれらの使用に関する。
【０００２】 ＮＯＳの３種類の既知異性体の形態として、１種類の誘発形態（Ｉ−ＮＯＳ）
、それぞれニューロンＮＯＳ（Ｎ−ＮＯＳ）及び内皮ＮＯＳ（Ｅ−ＮＯＳ）と呼
ばれる２種類の構成形態が存在する。これらの酵素のそれぞれは、さまざまな刺
激に応答して、酸化窒素（ＮＯ）の分子を生成しながらアルギニンをシトルリン
に変換する。ＮＯＳによる過剰な酸化窒素（ＮＯ）の生成は、哺乳動物における
多くの疾患や状態の病理において役割を果たすと考えられている。例えば、Ｉ−
ＮＯＳにより生成されるＮＯは、中毒性ショックなど全身性低血圧を伴う疾患及
び一部のサイトカインによる治療において役割を果たすと考えられている。イン
ターロイキン１（ＩＬ−１）、インターロイキン２（ＩＬ−２）又は腫瘍壊死因
子（ＴＮＦ）などのサイトカインで治療した癌患者は、マクロファージから生成
されるＮＯ、すなわち、誘発ＮＯＳ（Ｉ−ＮＯＳ）によるサイトカイン誘発性シ
ョック及び低血圧症に罹ることがわかっている［Chemical & Engineering News,
Dec. 20, p. 33, (1993). を参照］。Ｉ−ＮＯＳ阻害剤はこれを好転させるこ
とができる。また、Ｉ−ＮＯＳは虚血など中枢神経系疾患の病理において役割を
果たすとも考えられている。例えば、Ｉ−ＮＯＳの阻害はラットにおける脳虚血
性損傷を軽減することがわかっている［Am. J. Physiol., 268, p. R286 (1995)
)を参照］。Ｉ−ＮＯＳの選択的阻害によるアジュバント誘発関節炎の抑制が、
［Eur. J. Pharmacol., 273, p. 15-24 (1995)］において報告されている。
【０００３】 ＮＯは、脳虚血、疼痛、及びアヘン剤耐性などの疾患において役割を果たすと
考えられている。例えば、Ｎ−ＮＯＳの阻害はラットにおける近位中大脳動脈閉
塞後の梗塞容積を減少させる［J. Cerebr. Blood Flow Metab., 14, p. 924929
(1994)を参照］。Ｎ−ＮＯＳ阻害は、ホルマリン誘発性の後足なめ行動の後期に
おける活性や酢酸誘発性腹部縮窄アッセイにより証明されるように、抗侵害受容
において効果的であることもわかっている［Br. J. Pharmacol., 110, p. 219-2
24 (1993)を参照］。また、ラットにおけるフロインドアジュバントの皮下注射
は、疼痛に対する感受性の増大において明らかにされる脊髄のＮＯＳ陽性ニュー
ロンの増大を誘発し、これはＮＯＳ阻害剤で治療することができる［Japanese J
ournal of Pharmacology, 75, p. 327-335 (1997)を参照］。最後に、齧歯類に
おけるオピオイド退薬症状が、Ｎ−ＮＯＳ阻害により低減されることが報告され
ている［Neuropsychopharmacol., 13, p. 269-293 (1995)を参照］。
【０００４】 （発明の要約） 本発明は、式
【０００５】
【化５】
【０００６】 （式中、橋かけ環（bridging ring）におけるｎ及びｍは独立に１、２又は３
であり、前記橋かけ環の１個における炭素が、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテ
ロ原子で置換されていてもよく、ただし橋かけ結合炭素（bridgehead carbon、
橋頭炭素）は窒素によってのみ置換でき、Ｒ1及びＲ2は、線状、分枝状若しくは
環式であり、又は線状及び環式分枝と環式の一部分の両方を含有しうるＣ1乃至
Ｃ6アルキルから独立に選択され、ここで、Ｒ1及びＲ2の各々は、ハロ（クロロ
、フルオロ、ブロモ、ヨード）、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、（Ｃ1
−Ｃ4）アルコキシ、及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノから独立に選択される１
乃至３個の置換基、好ましくは０乃至２個の置換基で独立に任意に置換されうる
； 又はＲ1及びＲ2は、それらが結合している窒素と共に、ピペラジン、アゼチジ
ン、ピペリジン若しくはピロリジン環又はその１乃至３個が窒素であり、その残
りが炭素である６乃至１４個の環構成原子を含有するアザ二環式環を形成し； 式中、前記ピペラジン又はアザ二環式環上の遠位窒素は基Ｒ3及びＲ4で任意に
置換され、ここでＲ3及びＲ4は水素、Ｃ1乃至Ｃ6アルキル、フェニル、ナフチル
、Ｃ1乃至Ｃ6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＣ（＝Ｏ）-、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ-（
Ｃ＝Ｏ）-、フェニル-Ｃ（＝Ｏ）-、ナフチル-Ｃ（＝Ｏ）-、及びＲ6Ｒ7ＮＣ（
＝Ｏ）−、（ここで、Ｒ６およびＲ７は水素及びＣ1乃至Ｃ6アルキルから独立に
選択され）から選択され、ただし、前記アザ二環式環がスピロ環式環の場合、前
記スピロ環式環の遠位窒素がＲ５で置換されていても良く（ここでＲ5は水素、
Ｃ1乃至Ｃ6アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ1乃至Ｃ6アルキル−及
びナフチルＣ1乃至Ｃ6アルキル−から選択される）； 及び式中、前記ピペラジン環、アゼチジン環、ピペリジン環及びピロリジン環
は、Ｃ1乃至Ｃ6アルキル、アミノ、Ｃ1乃至Ｃ6アルキルアミノ、［ジ−Ｃ1乃至
Ｃ6アルキル］アミノ、フェニル置換された１乃至４個の環窒素原子を有する５
乃至６員の複素環式環、ベンゾイル、ベンゾイルメチル、ベンジルカルボニル、
フェニルアミノカルボニル、フェニルエチル及びフェノキシカルボニルから独立
に選択される１個又はそれ以上の置換基、好ましくは０乃至２個の置換基で任意
に置換されうるとともに、前述の置換基のいずれかのフェニル部分が１個又はそ
れ以上の置換基、好ましくは、ハロ、Ｃ1乃至Ｃ3アルキル、Ｃ1乃至Ｃ3アルコキ
シ、ニトロ、アミノ、シアノ、ＣＦ3及びＯＣＦ3から独立に選択される０乃至２
個の置換基で任意に置換されうる； 但し、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ及びジアルキルアミ
ノから選択される１個以上で置換される炭素原子はないということを条件とする
。）で表される化合物及び該化合物の薬学的に許容しうる塩に関する。
【０００７】 ＮＲ1Ｒ2により形成されうるアザ二環式環の例は、
【０００８】
【化６】
【０００９】 （式中、Ｒ3及びＲ4は水素、Ｃ1乃至Ｃ6アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ1
乃至Ｃ6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）、ＨＣ（＝Ｏ）−、Ｃ1乃至Ｃ6アルコキシ−（Ｃ
＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ナフチル−Ｃ（＝Ｏ）−、及びＲ6Ｒ7ＮＣ
（＝Ｏ）−から選択され、ここでＲ6及びＲ7は、水素及びＣ1乃至Ｃ6アルキルか
ら独立に選択されるとともに、 Ｒ5は水素、Ｃ1乃至Ｃ6アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ1乃至Ｃ 6 アルキル−及びナフチルＣ1乃至Ｃ6アルキル−から選択される。）である。
【００１０】 本発明の好ましい実施例は式Ｉの化合物に関し、ＮＲ1Ｒ2が任意に置換された
ピペリジン、アゼチジン、ピペラジン若しくはピロリジン環又は３アザ二環式［
３．１．０］ヘキシ−６−イルアミン環であり； 及び前記ピペリジン、アゼチジン、ピペラジン若しくはピロリジン環又は３ア
ザ二環式［３．１．０］ヘキシ−６−イルアミン環がＣ1乃至Ｃ6アルキル、アミ
ノ、Ｃ1乃至Ｃ6アルキルアミノ、［ジ−Ｃ1乃至Ｃ6アルキル］アミノ、フェニル
置換された１乃至４個の環窒素原子を有する５乃至６員の複素環式環、ベンゾイ
ル、ベンゾイルメチル、ベンジルカルボニル、フェニルアミノカルボニル、フェ
ニルエチル及びフェノキシカルボニルから独立に選択される１個又はそれ以上の
置換基、好ましくは０乃至２個の置換基で任意に置換されうるとともに、前述の
置換基のいずれかのフェニル部分が１個又はそれ以上の置換基、好ましくは、ハ
ロ、Ｃ1乃至Ｃ3アルキル、Ｃ1乃至Ｃ3アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ
Ｆ3及びＯＣＦ3から独立に選択される０乃至２個の置換基で任意に置換されるう
る化合物； 及び該化合物の薬学的に許容しうる塩に関する。
【００１１】 以下の化合物が本発明の好ましい化合物である： ６−［８−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル］ピリジン−２−イルアミン； ６−［８−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル］−ピリジン−２−イルアミ
ン； ６−［８−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−１，４−エタノ−ナフタレン−５−イル］−ピリジン−２−イルアミン； ６−［８−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−１，４−エタノ−ナフタレン−５−イル］−ピリジン−２−イルアミ
ン ； ６−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル−エトキシ）−１，２，３，４
−テトラヒドロ−１，４−エタノ−ナフタレン−５−イル］−ピリジン−２−イ
ルアミン；及び ６−［８−（４−（２−フェネチル）−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エタノ−ナフタレン−５−イル］ピリ
ジン−２−イルアミン。
【００１２】 本発明の他の化合物は以下を含む： ６−［８−（２−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル］ピリジン−２
−イルアミン； ６−［８−（２−（６，７−ジメトキシ−テトラヒドロイソキノール−２−イ
ル）−エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレ
ン−５−イル］−ピリジン−２−イルアミン；及び ６−［８−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル−エトキシ）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル］−ピリジン−
２−イルアミン。
【００１３】 本発明は、式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩にも関する。本発明の
前述した基礎化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩を調製するために使用される
酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸
塩、硫酸塩、重硫酸塩、燐酸塩、酸性燐酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸
性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩
、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびハモ酸塩［すなわ
ち、１，１−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩）］など薬
学的に許容しうるするアニオンを含有する塩を形成するものである。
【００１４】 本明細書中で呼称されるアルキル基及び本明細書中で呼称される他の基のアル
キル部分としては、別に示さない限り、直鎖、分枝鎖もしくは環式部分又はその
組合せを有する飽和一価の炭化水素基が挙げられる。
【００１５】 本明細書で用いられる「１個又はそれ以上の置換基」とは、利用可能な結合部
位の数に基づき１個乃至最大の可能な数の置換基に等しい置換基の数を指す。
【００１６】 本明細書で用いられる「ハロ」及び「ハロゲン」としては、別に示さない限り
、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードが挙げられる。
【００１７】 本発明のさらに特別の実施例の例は以下を含む： （ａ） ｎが１である式Ｉの化合物； （ｂ） ｎが２である式Ｉの化合物； （ｃ） ｍが１である式Ｉの化合物； （ｄ） ｍが２である式Ｉの化合物； （ｅ） Ｘが酸素である式Ｉの化合物 （ｆ） Ｒ1及びＲ2がＣ1乃至Ｃ6アルキルから独立に選択される式Ｉの化合物
； （ｇ） Ｒ1及びＲ2が結合される窒素との環を形成することがない式Ｉの化合
物； （ｈ） Ｒ1及びＲ2が、結合される窒素と共に、ピペラジン、アゼチジン、ピ
ペラジン又はピロリジン環を形成する式Ｉの化合物；及び （ｉ） Ｒ1がＣ1乃至Ｃ6アルキルから選択されるとともに、Ｒ2がシクロプロ
ピルである式Ｉの化合物。
【００１８】 本発明は、ヒトを含む哺乳動物における、片頭痛、炎症性疾患（例えば、喘息
及び乾癬）、発作、急性及び慢性の疼痛、血液量減少性ショック、外傷性ショッ
ク、再潅流傷害、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、多発性硬化症
、ＡＩＤＳ関連痴呆、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病）、神経毒、アル
ツハイマー病、化学薬品依存や嗜癖（例えば、薬物、アルコール又はニコチン依
存）、嘔吐、てんかん、不安、うつ病、精神病、頭部外傷、成人呼吸促進症候群
（ＡＲＤＳ）、モルヒネ誘発耐性及び退薬症状、炎症性腸疾患、骨関節炎、関節
リウマチ、排卵、拡張型心筋症、急性脊髄損傷、ハンチントン病、眼疾患（例え
ば、緑内障及び黄斑変性）、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害及び癌（例えば
、白血病）からなる群より選択される状態を治療又は予防するための医薬組成物
であって、そのような状態の治療又は予防に有効な量である式Ｉの化合物、又は
その薬学的に許容しうる塩、及び薬学的に許容しうる担体に関する。
【００１９】 本発明は、ヒトを含む哺乳動物における、片頭痛、炎症性疾患（例えば、喘息
及び乾癬）、発作、急性及び慢性の疼痛、血液量減少性ショック、外傷性ショッ
ク、再潅流傷害、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、多発性硬化症
、ＡＩＤＳ関連痴呆、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病）、神経毒、アル
ツハイマー病、化学薬品依存や嗜癖（例えば、薬物、アルコール又はニコチン依
存）、嘔吐、てんかん、不安、うつ病、精神病、頭部外傷、成人呼吸促進症候群
（ＡＲＤＳ）、モルヒネ誘発耐性及び退薬症状、炎症性腸疾患、骨関節炎、関節
リウマチ、排卵、拡張型心筋症、急性脊髄損傷、ハンチントン病、眼疾患（例え
ば、緑内障及び黄斑変性）、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害及び癌（例えば
、白血病）からなる群より選択される状態を治療又は予防する方法であって、そ
のような状態の治療又は予防に有効である量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に
許容しうる塩を前記哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
【００２０】 本発明は、ヒトを含む哺乳動物における酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）を阻害す
るための医薬組成物であって、ＮＯＳの阻害に有効な量の式Ｉの化合物、又はそ
の薬学的に許容しうる塩にも関する。
【００２１】 本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるＮＯＳを阻害する方法であって、ＮＯ
Ｓの阻害に有効な量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を前記哺乳
動物に投与することを含む方法にも関する。
【００２２】 本発明は、ヒトを含む哺乳動物における、片頭痛、炎症性疾患（例えば、喘息
及び乾癬）、発作、急性及び慢性の疼痛、血液量減少性ショック、外傷性ショッ
ク、再潅流傷害、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、多発性硬化症
、ＡＩＤＳ関連痴呆、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病）、神経毒、アル
ツハイマー病、化学薬品依存や嗜癖（例えば、薬物、アルコール又はニコチン依
存）、嘔吐、てんかん、不安、うつ病、精神病、頭部外傷、成人呼吸促進症候群
（ＡＲＤＳ）、モルヒネ誘発耐性及び退薬症状、炎症性腸疾患、骨関節炎、関節
リウマチ、排卵、拡張型心筋症、急性脊髄損傷、ハンチントン病、眼疾患（例え
ば、緑内障及び黄斑変性）、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害及び癌（例えば
、白血病）からなる群より選択される状態を治療又は予防するための医薬組成物
であって、ＮＯＳの阻害に有効な量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しう
る塩及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物にも関する。
【００２３】 本発明は、ヒトを含む哺乳動物における、片頭痛、炎症性疾患（例えば、喘息
及び乾癬）、発作、急性及び慢性の疼痛、血液量減少性ショック、外傷性ショッ
ク、再潅流傷害、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、多発性硬化症
、ＡＩＤＳ関連痴呆、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病）、神経毒、アル
ツハイマー病、化学薬品依存や嗜癖（例えば、薬物、アルコール又はニコチン依
存）、嘔吐、てんかん、不安、うつ病、精神病、頭部外傷、成人呼吸促進症候群
（ＡＲＤＳ）、モルヒネ誘発耐性及び退薬症状、炎症性腸疾患、骨関節炎、関節
リウマチ、排卵、拡張型心筋症、急性脊髄損傷、ハンチントン病、眼疾患（例え
ば、緑内障及び黄斑変性）、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害及び癌（例えば
、白血病）からなる群より選択される状態を治療又は予防するための方法であっ
て、ＮＯＳの阻害に有効な量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を
、前記哺乳動物に投与することを含む方法にも関する。
【００２４】 本発明は、式
【００２５】
【化７】
【００２６】 （式中、ｎ、ｍ、Ｒ1、及びＲ2は式Ｉの化合物について上記で定義されている。
）で表される化合物にも関する。式ＶＩの化合物は、式Ｉの化合物を調製するた
めの中間物として使用される。
【００２７】 本発明は、式
【００２８】
【化８】
【００２９】 （式中、ｎ、ｍ、Ｒ1、及びＲ2は式Ｉの化合物について上記で定義されていると
ともに、Ｒ8はフェニル又はナフチルなどアリルである。）で表される化合物に
も関する。式ＶＩＩの化合物は、式Ｉの化合物を調製するための中間物として使
用される。
【００３０】 別に示さない限り、本明細書中で用いられる「治療」という用語は、「予防」
を含むと理解されるべきである。
【００３１】 式Ｉの化合物はキラル中心を含有し、したがって、異なる鏡像異性体及びジア
ステレオマー形態で存在しうる。本発明は、式Ｉの化合物のすべての光学異性体
とすべての立体異性体及びその混合物、並びにそれらをそれぞれ含有する又は使
用する上記で定義したすべての医薬組成物及び治療方法に関する。
【００３２】 上記の式Ｉは、１個又はそれ以上の水素、炭素又は他の原子が、その同位元素
により置換されているという事実を除いては描写されたものと同ーの化合物を含
む。このような化合物は、代謝薬物動態試験及び結合アッセイにおける調査およ
び診断ツールとして有用でありうる。
【００３３】 （発明の詳細な説明） 式Ｉの化合物は、以下の反応模式図及び考察に記載された通りに調製されうる
。別に示さない限り、以下の反応模式図及び考察におけるｎ、ｍ、Ｒ1、及びＲ2 は上記に定義されている通りである。
【００３４】
【化９】
【００３５】 模式図１を参照すると、式ＩＩの化合物は、［Syn. Commun., 5,461, (1975)
］に記載された手順に従い、ノルボルレン及び２−ヒドロキシピロンの反応後に
酸化パラジウムによる芳香族化により調製される。次にそれを約１０分間乃至約
１０時間、約室温下、１，２−ジクロロエタン中の三臭化テトラブチルアンモニ
ウムと反応させる。さらにこの反応物を約１乃至４８時間、反応混合物の灌流温
度下、アセトニトリルなど溶媒中の臭化ベンジル及び炭酸カリウムで処理し、式
ＩＩの化合物を形成する。
【００３６】 次に、式ＩＩＩの化合物を、乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で約−７０
℃まで式ＩＩＩの化合物を冷却し、それにｎ−ブチルリチウムの溶液を添加する
ことにより５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタ
ノ−ナフタレン−８ホウ素酸に変換する。次に、得られた溶液をトリエチルホウ
酸塩で処理し、約１乃至４８時間、室温で暖めて、５−ベンジルオキシ−１，２
，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−８ホウ素酸を形成する
。５−ベンジルオキシ１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタ
レン−８ホウ素酸を、反応混合物の約１乃至４８時間、約灌流温度下、炭酸ナト
リウム及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムの存在下、エタノール
溶媒中で６−ブロモ−２−（２，５−ジメチルピロリル）ピリジンとの反応によ
り、式ＩＶの化合物を得る。
【００３７】 式ＩＶの化合物は、以下の２つの工程を用いて式Ｖの化合物に変換することが
できる。式ＩＶの化合物を、エタノール溶媒中、反応混合物の約灌流温度下、約
１０分間乃至約１０時間、ギ酸アンモニウム及び１０％炭素付着パラジウムと反
応させ、式ＩＶのベンジルオキシ基が水酸基で置換された、式ＩＶを有するもの
と類似の化合物を得る。次に、約１乃至４８時間、反応混合物の約灌流温度下、
アセトニトリル中２−ブロモ酢酸エチル及び炭酸カリウムと上記の水酸基誘導体
を反応させることにより式Ｖの化合物を形成する。
【００３８】 式Ｖの化合物を塩基を用いて加水分解し、続いて、Ｎ−エチル−Ｎ−３−ジメ
チルアミノプロピルカルボジイミド（ＥＤＡＣ）を用いて、式Ｒ1Ｒ2ＮＨを有す
る適当な化合物と反応させて所望の式ＶＩの化合物を得る。この塩基性加水分解
は標準的に、約１乃至４８時間、約室温下、ＴＨＦ、メタノール及び水から選ば
れる溶媒からなる混合溶媒中でアルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物を用
いて行われる。式ＶＩで表される化合物と式Ｒ1Ｒ2ＮＨで表される適切な化合物
との反応は、Ｎ−エチル−Ｎ−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（Ｅ
ＤＡＣ）を用いて、塩基の存在下に行われる。適切な塩基の例は、トリアルキル
アミン、炭酸アルカリ金属及び炭酸アルカリ土類金属から選択されるものである
。この反応は標準的に、約室温乃至約１００℃の温度、好ましくは約室温下、約
１乃至４８時間、アセトニトリル、塩化メチレン又はN，N−ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）などの溶媒中で行われる。この反応は、Ｎ−ヒドロキシスクシアミ
ド又はヒドロキシベンゾトリアゾールなどの触媒付加物の存在下に行われること
が好ましい。
【００３９】 式ＶＩの化合物は、以下の通り、式Ｉの所望の化合物に変換することができる
。式ＶＩの化合物は還元され、カルボニル基がメチレン基により置換されていな
い対応する化合物を形成する、すなわち
【００４０】
【化１０】
【００４１】 その後、２，５−ジメチルピロリル保護基が除去される。この還元は当業者に
は公知の方法、例えば、約−７８℃乃至約灌流、好ましくは約−７０℃乃至室温
下、約１乃至２４時間、塩化アルミニウムを有する又は有さないテトラヒドロフ
ラン中の水素化リチウムアルミニウム、又はテトラヒドロフラン中のボランメチ
ルスルフィドを用いて行うことができる。
【００４２】 ２，５−ジメチルピロリル保護基の除去は、塩酸ヒドロキシルアミンと反応さ
せることにより達成することができる。この反応は、反応混合物の約室温乃至約
灌流温度、好ましくは約灌流温度下、約８乃至７２時間、アルコール又は水性ア
ルコール溶媒（好ましくは、エタノールなどのアルコールを用いて）中で通常、
行うことができる。
【００４３】 式Ｉで表されその橋かけ環にヘテロ原子を含むことを除いては式ＶＩＩで表さ
れる化合物と同一である化合物は、式ＩＩと類似の化合物であってその未置換の
橋かけ環がヘテロ原子を含む橋かけ環である化合物から始めて、模式図１に示し
たものと類似の方法により調製することが出来る。
【００４４】 各橋かけ環が多かれ少なかれ（式Ｉの定義により許される限りで）原子を含む
ことを除き、式ＶＩＩのものと同一である式Ｉの化合物は、適切な数の原子を含
有する橋かけ環を有する式ＩＩの類似物で開始することにより、模式図１に示し
たものと類似のやり方で調製することができる。
【００４５】 式ＩＩと類似の化合物は、下記の式を有する化合物で開始することにより、模
式図１に示すとともに上述した通りに調製することができる。
【００４６】
【化１１】
【００４７】 ｎが２であり、ｍが１である式Ｉの化合物は、開始材料として５−メトキシ−
１，４−ジヒドロ−１，４−エタノ−ナフタレン（J. Med. Chem., 30,2191 (19
87)）を用いて調製することもできる。５−メトキシ−１，４−ジヒドロ−１，
４−エタノ−ナフタレンは、水素化後の脱メチル化により５−ヒドロキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エタノ−ナフタレン（模式図１の式ＩＩの
化合物類似のｎ＝２）に転換することができる。次に、ｎが２であり、ｍが１で
ある式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物の合成後に、模式図１の残りのものに従い
、５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エタノ−ナフタレ
ンから調製することができる。
【００４８】 式Ｉの化合物は、以下の模式図２に示した通り、式ＶＩＩＩの化合物から調製
することもできる：
【００４９】
【化１２】
【００５０】 模式図２を参照すると、Ｒ8は、アリルが好ましくはフェニル又はナフチルで
あるアリル及びＣ1乃至Ｃ6アルキルからなる群より選択される。式Ｉの化合物は
、式ＶＩＩＩの化合物を酸または塩基を用いて加水分解して得られる。使用でき
る酸の例は、鉱酸及びスルホン酸を含むがこれらに限定されない。使用できる塩
基の例としては、水酸化アルキル及び水酸化アルキル金属が挙げられる。式ＶＩ
ＩＩの化合物の加水分解は、約０乃至約１００℃の温度下、約１乃至２４時間、
アルコール又は水性溶媒中で行うことができる。
【００５１】 前述の実験部には詳細に記載されていない式Ｉの他の化合物の調製は、当業者
には明らかであろう上記の反応の組合せを用いて達成することができる。
【００５２】 上記で考察又は図示した各反応において、別に示さない限り、圧力は重要では
ない。約０．５気圧乃至約５気圧の圧力が通常、許容可能であり、常圧、すなわ
ち、約１気圧が便宜上、好ましい。
【００５３】 事実上、塩基性である式Ｉの化合物（「本発明の活性化合物」）は、種々の無
機および有機酸と種々の異なる塩を形成することができる。このような塩は、動
物に投与するのに薬学的に許容しうる必要があるが、実際には、しばしば、最初
は式Ｉの化合物を反応混合物から薬学的に許容しえない塩として単離し、次に単
純に後者をアルカリ試薬での処理により遊離塩基化合物に変換し、引き続き後者
の遊離塩基を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換するのが望ましい。本発明の活
性塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒又はメタノール若しくはエタノールなど適
切な有機溶媒中で、塩基化合物を実質的に当量の選択された鉱又は有機酸で処理
することにより容易に調製される。溶媒の慎重な蒸発により、所望の固形塩が容
易に得られる。
【００５４】 本発明の活性化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、ＮＯＳ阻害剤とし
て有用である、すなわち、それらは、哺乳動物におけるＮＯＳ酵素の阻害能を有
し、したがって、苦しんでいる哺乳動物の前述の障害及び疾患の治療における治
療薬として機能しうる。
【００５５】 本発明の活性化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、経口、非経口又は
局所経路のいずれかにより投与することができる。治療対象の種、体重及び症状
並びに選択した特定の投与経路に依存して必然的に変形が生じるが、通常、これ
らの化合物は、１回または分割した用量（すなわち、１日１乃至４回量）で、１
日約０．０１乃至約２５０ｍｇの範囲の用量で投与することが最も望ましい。し
かし、１日体重ｋｇ当たり約０．０７ｍｇ乃至約２１ｍｇの範囲である用量水準
で用いるのが最も望ましい。それでもなお、治療される動物の種及び該医薬に対
する個々の応答、同様に、選択した医薬組成物の型並びにこのような投与を行う
期間および間隔に依存して変形が生じうる。前述の範囲の下限未満の用量水準が
、十分過ぎる場合もある一方、別の場合には、更に多い用量を、何ら有害な副作
用を起こすことなく用いることができるが、但し、このような大用量は、１日を
通じた投与のため、初めにいくつかの小用量に分割する。
【００５６】 本発明の活性化合物は、前に示した３つの経路のいずれかにより、単独で、又
は薬学的に許容しうる担体若しくは希釈剤と組み合わせて投与することができ、
このような投与は、１回量または複数回量で行うことができる。さらに詳しくは
、本発明の新規な治療薬は、種々の異なる剤形で投与することができ、すなわち
、それらは、錠剤、カプセル剤、バッカル剤、トローチ剤、ハードキャンディー
剤、散剤、スプレー剤、クリーム剤、塗剤、坐剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ剤
、ローション剤、軟膏剤、水性懸濁剤、注射用液剤、エリキシル剤、シロップ剤
等の形態で種々の薬学的に許容しうる不活性な担体と組み合わせることができる
。このような担体としては、固形希釈剤又は賦形剤、滅菌水性媒体及び種々の非
毒性の有機溶媒等が挙げられる。さらに、経口医薬組成物は、適切に甘味及び／
又は着香することができる。通常、本発明の治療に有効な化合物は、このような
剤形中に約５．０％乃至約７０重量％の範囲の濃度水準で存在する。
【００５７】 経口投与には、デンプン（好ましくはトウモロコシ、バレイショ若しくはタピ
オカデンプン）、アルギン酸及び特定の複合珪酸塩類など種々の崩壊剤のほか、
ポリビニルピロリドン、白糖、ゼラチン及びアラビアゴムなど顆粒化結合剤と共
に、微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、燐酸二カルシウ
ム及びグリシンなど種々の医薬品添加物を含有する錠剤を用いることができる。
また、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクなど滑沢
剤は、しばしば、錠剤化目的にはきわめて有用である。また、同様の型の固形組
成物は、ゼラチンカプセル剤の賦形剤として用いることもでき；これに関連する
好ましい材料としては、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコー
ル類も挙げられる。経口投与用に水性懸濁剤及び／又はエリキシル剤が所望であ
る場合、有効成分は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及び
それらの種々の組み合わせなど希釈剤と共に、種々の甘味剤又は着香剤、着色剤
又は染料、並びに、そのような要求があれば、乳化剤及び／又は懸濁化剤と組み
合わせることができる。
【００５８】 非経口投与には、ゴマ若しくは落花生油のいずれか、又は水性プロピレングリ
コール中の本発明の活性化合物の液剤を用いることができる。水性液剤は、必要
に応じて適切に緩衝化（好ましくは８を超えるｐＨ）すべきであり、液体希釈剤
は、初めに等張にすべきである。これらの水性液剤は、静脈注射の目的に適して
いる。油性液剤は、関節内、筋肉内及び皮下注射の目的に適している。滅菌条件
下でのこれらすべての液剤の調製は、当業者等に周知の標準製薬技法により容易
に達成される。
【００５９】 さらに、皮膚の炎症症状を治療する場合、本発明の活性化合物を局所的に投与
することも可能であり、これは、標準製薬慣習により、クリーム剤、ゼリー剤、
ゲル剤、パスタ剤、貼布剤、軟膏剤等により行うことができる。
【００６０】 式Ｉの化合物のＮＯＳ阻害能は、文献に記載されている手法を用いて測定する
ことができる。式Ｉの化合物の内皮性ＮＯＳ阻害能は、Proc．Natl．Acad．Sci
．U.S.A.，88，pp 365-369(1991)においてシュミットらにより、及びProc．Natl
．Acad．Sci．U.S.A.，88，pp．10480-10484(1991)においてポロックらにより記
載されている手法を用いて測定することができる。式Ｉの化合物の誘導性ＮＯＳ
阻害能は、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，88，pp 365-369(1991)においてシュミ
ットらにより、及びJ.Biol.Chem.，269，pp．26669-26676(1994)においてガーヴ
ェイらにより記載されている手法を用いて測定することができる。式Ｉの化合物
の神経性ＮＯＳ阻害能は、Proc．Natl．Acad．Sci．U.S.A.，87，682-685(1990)
においてブレッドとシンダーにより記載されている手法を用いて測定することが
できる。試験した式Ｉの２つの化合物のうち、両方が誘導性又は神経性ＮＯＳの
いずれかの阻害について、ＩＣ50＜１０μＭを示した。
【００６１】 本発明を以下の実施例により具体的に説明する。しかし、本発明が、これらの
実施例の特定の細部に制限されるものではないことは、当然のことである。融点
は、未補正である。ジュウテロクロロホルム（ＣＤＣｌ3）中、又はＣＤ3ＯＤ若
しくはＣＤ3ＳＯＣＤ3中の溶液のプロトン核磁気共鳴スペクトル（1Ｈ ＮＭＲ）
及び13Ｃ核磁気共鳴スペクトルを測定しており、ピークの位置は、テトラメチル
シラン（ＴＭＳ）からの百万分率下流磁場で表している。ピークの形状は、以下
の通りに示す：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線、ｑ、四重線；ｍ、多重線
；ｂ、幅広線。
【００６２】 実施例１ ６−［８−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル］ピリジン−２−イルアミン：： Ａ．５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフ
タレン ノルボルニレン（１８．１ｇ，１９０ｍｍｏｌ） を既知 (Syn. Commun., 5,4
61, （１９７５））の２−ヒドロキシピロン（５．３８ｇ，４８ｍｍｏｌ）と無
溶媒で１２５℃下、２日間、適切に密閉管中で反応させ、それぞれ収率４５％及
び４％の１，２−及び１，４−７，８−オクタヒドロ−５，８−メタノ−ナフタ
−１−オンの混合物を得、７１％の収率でトルエン（８０ｍＬ）中酸化パラジウ
ム（０．５ｇ）及び硫酸マグネシウム（１．０ｇ）と共に４８時間、灌流するこ
とにより所望のフェノールに転換した。
【００６３】 1H-NMR (δ, CDCl3): 1.20 (m, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.90 (m,
2H), 3.355 (m, 1 H), 3.55 (m, 1 H), 5.28 (bs, 1 H), 6.59 (d, J=8,1 H),
6.79 (d, J=7,1 H), 6.95 (t, J=8, 1H). 13C-NMR (δ, CDCl3): 26.4,27.0,39.2,43.9、49.0、113.1、113.4、126.7、1
32.4、148.6, 150.65. MS (%): 160 （親、１００）。
【００６４】 Ｂ．５−ヒドロキシ−８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−
メタノ−ナフタレン 添加漏斗及びＮ2導入口を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに５，６，７，８
−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−１−オルを２．９ｇ（１８ｍｍ
ｏｌ）及び５０ｍＬの１，２−ジクロロエタンを添加し、１０分間にわたって３
０ｍＬの１，２−ジクロロエタン中に滴下、８．７ｇ（１８ｍｍｏｌ）の三臭化
トリブチルアンモニウム溶液を攪拌した。さらに１０分間、室温下で攪拌後、溶
液を水、希釈重亜硫酸ナトリウム水、及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
、蒸発させた。生成物及びトリブチルアンモニウムの混合物を、溶出液としてヘ
キサン／エチルを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、３．２ｇ（７
４％）の油を得た。
【００６５】 1H-NMR (δ, CDCl3) : 1.20 (m, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.90 (m
, 2H), 3.53 (m, 1 H), 3.58 (m, 1 H), 4.80 (bs, 1 H), 6.46 (d, J=9,1 H),
7.04 (d, J=9,1 H)。
【００６６】 Ｃ．５−ベンジルオキシ−８−ブルモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，
４−メタノ−ナフタレン 上記の油を５０ｍＬのアセトニトリル中で溶解し、１．７ｍＬ（１４.４ｍｍ
ｏｌ）の臭化ベンジル及び炭酸カリウム３．６ｇ（２６．４ｍｍｏｌ）で処理し
た後、１４時間灌流した。ＴＬＣは１０％塩化メチレン／ヘキサン中でＲ1＝０
．３で大斑点を示した（臭化ベンジルではＲ1＝０．４）。反応物を冷却し、希
釈塩酸水に注入するとともに、有機層を分離し、水及び塩水で洗浄、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を溶出液としてヘキサン／エチルを用いた
シリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、４．１ｇ（９４％）の油を得た。
【００６７】 1H-NMR (δ, CDCl3): 1.21 (m, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.940 (m
, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.61 (d, J=9,1H), 7.14
(d, J=9,1 H), 7.3-7.5 (m, 5H). 13C-NMR (δ, CDCl3): 26.0, 26.2, 41.0, 44.7, 48.5, 70.6, 107.6, 112.6,
127.3, 127.9, 128.8, 129.1, 137.2, 137.6, 149.5, 151.5. MS (%): 327/327 (親、 Br79/Br81, 100)。
【００６８】 Ｄ．５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−
ナフタレン−８−ホウ酸 Ｎ2導入口を備えた１２５ｍＬの丸底フラスコに５−ベンジルオキシ−８−ブ
ロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレンを４．１ｇ
（１２．５ｍｍｏｌ）及び２０ｍＬの乾燥テトラヒドロフランを添加した。溶液
を−７０℃で冷却し、ヘキサン中２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム６．５ｍＬ（１
６．２ｍｍｏｌ）を５分間にわたって添加するとともに、反応物を−７０℃下、
１０分間攪拌した。次に、溶液２．８ｍＬ（１６．２ｍｍｏｌ）のホウ酸トリエ
チルで処理し、−７０℃下、５分間攪拌した後、室温で暖めるとともに４０時間
攪拌した。反応物を塩化アンモニウム水で冷却して反応を停止し、０．５Ｎの塩
酸に注入し、酢酸エチルに抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥、蒸発させ、ヘキサンで摩砕後に３．６ｇ（１００％）の白色泡を得た。
【００６９】 1H-NMR (δ, CDCl3): 1.2-1.4 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.92
(m, 2H), 3.72 (m, 2H), 5.15 及び5.17 (一重線、モノ及びジアリルホウ酸で２
Ｈ）、 6.77及び6.83 (二重線、 J=8,1H), 7.2-7.5 (m, 5H), 7.8 and 7.92 (二
重線、J=9,1H)。
【００７０】 Ｅ．２−（２，５−ジメチルピロリル）−６−［８−ベンジルオキシ−１，２
，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル］−ピリジン
コンデンサ及びＮ2導入口を備えた５００ｍＬの丸底フラスコに２−（２，５
−ジメチルピロリル）−６−ブロモ−ピリジンを３．１ｍｇ（１２．２ｍｍｏｌ
）、５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラハイドロ−１，４−メタノ−
ナフタレン−８−ホウ酸を３．２ｍｇ（１２．２ｍｍｏｌ）の、炭酸ナトリウム
を５．２ｇ（４８．８ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウ
ムを２８２ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）、エタノールを１３５ｍＬ、及び水を１５
ｍＬ添加し、反応物を８０℃下、１３時間加熱した。ＴＬＣはヘキサン中２０％
酢酸エチル中でＲ1＝０．４での大斑点を示し、ＬＣＭＳはＰ＋１＝４２１で大
ピークを示した。反応物を冷却し、水に注入するとともに、酢酸エチルに抽出し
た。有機層を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた。残留
物を溶出液としてヘキサン／エチルを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィに
かけ、４．８ｇ（９４％）の白色固体を得た。
【００７１】 1H-NMR (δ, CDCl3): 1.33 (m, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.98 (m,
2H), 2.22 (s, 6H), 3.73 (bs, 1H), 3.85 (bs, 1 H), 5.15 (s, 2H), 5.92 (s
, 2H), 6.81 (d, J=8.5,1H), 7.10 (d, J=7.5, 1H), 7.2-7.5 (m, 7H), 7.845 (
t, J=8,1H). 13C-NMR (δ, CDCl3): 13.5, 26.4, 26.7, 39.7, 43.1, 48.9, 70.1, 106.7,
107.6, 110.65, 119.0, 120.3, 121.0, 126.3, 126.4, 127.3, 127.5, 127.8, 1
28.5, 128.7, 136.3, 137.4, 138.0, 148.4, 151.6, 152.7, 158.0. MS (%): 421 (親＋１，１００）。
【００７２】 Ｆ．２−（２，５−ジメチルピロリル）−６−［８−ヒドロキシ−１，２，３
，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル−ピリジン コンデンサ及びＮ2導入口を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに２−（２，５
−ジメチルピロリル）−６−［８−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル］−ピリジンを４．８ｇ（１１．
４ ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウムを３．０ｇ（４７．６ｍｍｏｌ）、１０％パ
ラジウム−オン−炭素を１３０ｍｇ、及び１００ｍＬのエタノールを添加した。
２時間及び３時間で触媒及びギ酸塩を追加して反応物を４時間攪拌した後、冷却
し、エタノール及び塩化メチレンとともに珪藻土（セライト（登録商標））を通
して濾過した。濾過物を蒸発させ、残留物を酢酸エチル／重炭酸水溶液に注入し
た。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させるとともに、蒸発させ
て３．９ｇ（約１００％）の薄茶色の固体とした。
【００７３】 1H-NMR (δ, CDCl3): 1.30 (m, 2H), 1.49 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.95 (m,
2H), 2.215 (s, 6H), 3.59 (bs, 1H), 3.81 (bs, 1H), 5.93 (s, 2H), 6.59 (d
, J=8.5,1H), 7.11 (d, J=8,1H), 7.38 (d, J=8.5,1 H), 7.50 (d, J=8, 1 H),
7.855 (t, J=8, 1 H). 13C-NMR (δ, CDCl3) : 13.4, 26.4, 26.6, 3.3, 43.0, 48.9, 106.8, 107.2,
113.9, 119.2, 121.4, 127.6, 128.8, 133.5, 138.3, 148.6, 150.0, 158.4 （
炭素１個は示さず）。
【００７４】 MS (%): 329 (親＋１，１００）。
【００７５】 Ｇ．２−（２，５−ジメチルピロリル）−６−［８−カルボエトキシメトキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル］−
ピリジン コンデンサ及びＮ2導入口を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに２−（２，５
−ジメチルピロリル）−６−［８−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル］−ピリジンを３．９ｇ（１１．９ｍ
ｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチルを１．６ｍＬ（１４．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム
を２．０ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリルを８０ｍＬ添加した。
混合物を１２時間灌流し、冷却（１／３−酢酸エチル／ヘキサン中ＴＬＣ Ｒｆ
＝０．４）、水に注入するとともに、酢酸エチルに抽出した。有機層を塩水で洗
浄、硫酸ナトリウム上で乾燥させるとともに蒸発させた。残留物を溶出液として
ヘキサン／エチルを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、３．９５ｇ
（８０％）の油を得た。
【００７６】 1H-NMR (δ, CDCl3): 1.29 (t, J=7,3H), 1.30 (m, 2H), 1.49 (m, 1H), 1.75
(m, 1H), 1.97 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 3.73 (bs, 1H), 3.82 (bs, 1 H), 4.2
5 (q, J=7,2H), 4.67 (s, 2H), 5.89 (s, 2H), 6.63 (d, J=9,1 H), 7.09 (d, J
=8,1 H), 7.49 (m, 2H), 7.835 (t, J=8,1 H). 13C-NMR (δ, CDCl3): 13.4, 14.1, 26.25, 26.5, 39.7, 43.0, 48.8, 61.2,
65.8, 106.6, 106.9, 110.1, 119.0, 120.9, 122.0, 127.4, 128.6, 136.4, 137
.9, 148.5, 149.1, 151.8, 157.8, 169.0. MS (%): 415 (親＋１，１００）。
【００７７】 Ｈ． ２−（２，５−ジメチルピロリル）−６−［８−カルボキシメトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル］−ピ
リジン コンデンサ及びＮ2導入口を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに２−（２，５
−ジメチルピロリル）−６−［８−カルボキシエトキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル］−ピリジン３．９５ｇ（９
．５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフランを３０ｍＬ、及び追加のメタノールととも
に３０ｍＬの水中水酸化リチウム水和物を１．２ｇ（２８．６ｍｍｏｌ）添加し
て溶液を維持した。反応物を１２時間、室温で攪拌し、（ＬＣＭＳ Ｐ＋１＝３
８９）、希釈塩酸水に注入するとともに、酢酸エチルに抽出した。有機層を塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させるとともに、蒸発させて２．４ｇ（６５
％）の固体とした。
【００７８】 1H-NMR (δ, CDCｌ3/CD3OD) : 1.28 (m, 2H), 1.51 (m, 1H), 1.70 (m, 1H),
1.95 (m, 2H), 2.13 (s, 6H), 3.715 (bs, 1H), 3.76 (bs, 1H), 4.67 (s, 2H),
4.81 (s, 2H), 6.70 (d, J=8.5,1H), 7.16 (d, J=8, 1 H), 7.38 (d, J=8. 5,
1 H), 7.55 (d, J=8, 1 H), 7.95 (t, J=8, 1 H). 13C-NMR (δ, CDCl3)/CD3OD): 12.3, 25.9, 26.3, 39.6, 42.85, 65.0, 110.0
, 119.7, 121.8, 126.5, 127.2, 128.15, 136.0, 138.7, 148.4, 151.6, 152.1
, 158.1, 171.4. MS (%): 389 （親＋１，１００）。
【００７９】 Ｉ． ２−（２，５−ジメチルピロリル）−６−［８−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカ
ルボキシアミド）メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−
ナフタレン−５−イル］−ピリジン コンデンサ及びＮ2導入口を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに６−（４−カ
ルボキシメチルナフタレン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミンを２００ｍ
ｇ（０．５２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−塩酸ジメチルアミンを８５ｍｇ（１．０４ｍ
ｍｏｌ）、Ｎ−エチル、Ｎ−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミドを３９
７ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジンを３８１ｍｇ（３．１
ｍｍｏｌ）、及び乾燥アセトニトリルを１０ｍＬ添加した。反応物を室温で１２
時間攪拌し（５％メタノール／塩化メチレン中でＬＣＭＳはＰ＋１＝４１６を示
し、ＴＬＣはＲ1＝０．２を示した）、乾燥させるとともに、残留物を溶出液と
してメタノール／塩化メチレンを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ
、２０２ｍｇ（９３．５％）生成物を泡として得た。
【００８０】 1H-NMR (δ, CDCｌ3): 1.32 (m, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.97 (m
, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.98 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.71 (bs, 1H), 3.85 (bs
, 1H), 4.74 (s, 2H), 5.90 (s, 2H), 6.76 (d, J=9,1 H), 7.09 (d, J=8,1 H),
7.49 (m, 2H), 7.84 (t, J=8,1 H). 13C-NMR (δ, CDCl3): 13.42, 26.36, 26.54, 35.65, 36.57, 39.61, 42.99,
48.85, 67.75,106.62,110.01,118.99,120.90,126.90,127.52,128.58,135.97,138
.00,148.43,151.52,151.78, 157.87,167.93. MS (%) : 416 （親＋１，１００）。
【００８１】 Ｊ． ２−（２，５−ジメチルピロリル）−６−［８−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４メタノ−ナフタレン−
５−イル］−ピリジン コンデンサ及びＮ2導入口を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに塩化アルミニ
ウムを１９６ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）及び乾燥テトラヒドロフランを１０ｍＬ添
加した。溶液を０℃まで冷却し、テトラヒドロフラン中１．０Ｍの水素化リチウ
ムアルミニウム溶液を３．４０ｍＬ（３．４０ｍｍｏｌ）添加した。攪拌を室温
で２０分間継続して行い、溶液を−７０℃まで冷却するとともに、１０ｍＬの乾
燥テトラヒドロフラン中２−（２，５−ジメチルピロリル）６−［８−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルボキシアミドメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，
４−メタノ−ナフタレン−−５−イル］−ピリジン溶液を２０２ｍｇ（０．４９
ｍｍｏｌ）添加した。攪拌を１時間、−７０℃で継続して行い、次に２時間室温
で行った（ＬＣＭＳはＰ＋１＝４０２を示した）後、１Ｎ塩酸５ｍＬで慎重に冷
却した。２０分間攪拌した後、反応物を６Ｎ塩化ナトリウム溶液６ｍＬで処理す
るとともに、数部分の塩化メチレンで抽出した。有機相を硫酸ナトリム上で乾燥
、蒸発させて１５２ｍｇ（７７％）の油を得た。
【００８２】 1H-NMR (δ, CDCｌ3) : 1.28 (m, 2H), 1.48 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.96 (
m, 2H), 2.22 (s, 6H), 2.37 (s, 6H), 2.78 (t, J=6,2H), 3.67 (bs, 1 H), 3.
85 (bs, 1H), 4.15 (t, J=6,2H), 5.91 (s, 2H), 6.76 (d, J=9,1H), 7.09 (d,
J=8,1 H), 7.52 (m, 2H), 7.83 (t, J=8,1H). 13C-NMR (δ, CDCl3): 13.52,26.42, 26.66, 30.35, 39.69, 43.10, 46.13, 4
8.91,58.32, 66.89, 106.68, 110.21, 118.93, 120.94, 125.55, 126.28, 136.1
2,137.98,148.29, 151.63,152.78,158.10. MS (%): 402 （親＋１，１００）。
【００８３】 Ｋ．６−［８−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−エトキシ）−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル］ピリジン−２−イルアミ
ン コンデンサ及びＮ2導入口を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに２−（２，５
−ジメチルピロリル）−６−［８−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−エトキシ）−１
，２，３，４ テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル］−ピリ
ジンを１５２ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシアミンを５０６ｍｇ（
７．６ｍｍｏｌ）、エタノールを１０ｍＬ、及び水を１ｍＬ添加した。溶液を４
０時間灌流し（ＬＣＭＳ Ｐ＋１＝３２４）、冷却、希釈塩酸水に注入するとと
もに、酢酸エチルで洗浄した。水相を６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１２に
調整し、数部分の塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せるとともに、蒸発させてエーテル中の塩酸塩に転換後に１２９ｍｇ（７８％）
の固体とした、ｍｐ １３０℃（分解温度）。
【００８４】 1H-NMR (δ, CDCl3): 1.25 (m, 2H), 1.42 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.89 (m,
2H), 2.34 (s, 6H), 2.74 (t, J=6,2H), 3.615 (bs, 1H), 3.74 (bs, 1H), 4.1
1 (t, J=6,2H), 4.52 (bs, 2H), 6.35 (d, J=8,1 H), 6.70 (d, J=8,1 H), 6.80
(d, J=7.5,1 H), 7.36 (d, J=8,1 H), 7.42 (t, J=8,1 H). 13C-NMR (δ, CDCl3): 26.5, 26.7, 39.8, 42.9, 46.1, 48.8, 58.3, 66.9,
105.9, 110.2,113.2, 126.9, 127.5, 135.8,137.8,148.0,152.2,156.9,158.2. MS (%): 324 （親＋１，１００）。
【００８５】 Ｃ20Ｈ25Ｎ3Ｏ・２ＨＣＩ３／２Ｈ2Ｏ１／２（Ｃ4Ｈ10Ｏ）について計算され
た分析値: C 57.39, H 7.66, N 9.13. 実測値: C 57.58, H 7.47, N 9.09。
【００８６】 実施例２ ６−［８−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル］−ピリジン−２−イルアミ
ン 実施例１の通りであるが、上記のステップ１１におけるＮ，Ｎ−塩酸ジメ
チルアミンの代わりにピロリジンを用いて、エーテルから塩酸塩として黄褐色の
固体として収率４５％で調製、ｍｐ ８０℃（分解温度）。 1H-NMR (δ, CDCl3) : 1.25 (m, 2H), 1.44 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.80 (m
, 4H), 1.91 (m, 2H), 2.65 (m, 4H), 2.92 (t, J=6,2H), 3.62 (bs, 1H), 3.75
(bs, 1H), 4.16 (t, J=6,2H), 4.46 (bs, 2H), 6.38 (d, J=8,1H), 6.72 (d, J
=8,1H), 6.82 (d, J=7.5,1H), 7.37 (d, J=8,1 H), 7.45 (t, J=8, 1H). 13C-NMR (δ, CDCl3): 23.5, 26.4, 26.6, 39.7, 42.8, 48.7, 54.8, 55.0, 6
7.7, 105.8, 110.2,113.2, 126.9, 135.7, 137.7, 147.9,152.2,156.9,158.0. MS (%): 350 （親＋１，１００）。
【００８７】 Ｃ22Ｈ27Ｎ3Ｏ2ＨＣｌ９／４Ｈ2Ｏ１／２（Ｃ4Ｈ10Ｏ）について計算された分
析値： C 57.65, H 7.76, N 8.40. 実測値: C 57.65, H 7.43, N 8.34。
【００８８】 実施例３ ６−［８−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−１，４−エタノ−ナフタレン−５−イル］−ピリジン−２−イルアミン: 実施例１の通り、開始材料として（5-ヒドロキシ−1,2,3,4-テトラハイドロ-1,4
-メタノ−ナフタレンの代わりに）、触媒としてパラジウム−オン−炭素による
水素化後、既知の(J. Med. Chem., 30,2191 (1987) ）５−メトキシ−１，４−
ジヒドロ−１，４−エタノ−ナフタレンの塩化メチレン中の三臭化ホウ素による
脱メチル化により調製された５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
１，４−エタノ−ナフタレンを用いて調製。５−ヒドロキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−１，４−エタノ−ナフタレは以下の1H-NMRのデータを示した。１
．３６（ｍ，４Ｈ）、１．７５（ｍ，４Ｈ）、２．９５（ファイン結合による一
重線、１Ｈ）、３．２８（ファイン結合による一重線、１Ｈ）、４．６２（ｂｓ
，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝７，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈ）、７
．０１（ｔ．Ｊ＝７，１）及び質量スペクトルデータ：Ｐ＝１７４（６０％，親
）。残りのステップは実施例１の通りに行い、エーテルからの塩酸塩として収率
７４％で黄褐固体としての生成物を得た、ｍｐ１３０℃（分解温度）。
【００８９】 1H-NMR (δ, CDCl3) : 1.33 (m, 4H), 1.67 (m, 4H), 2.32 (s, 6H), 2.75 (t
, J=5,2H), 3.35 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 4.09 (t, J=5,2H), 4.55 (bs, 2H),
6.38 (d, J=8,1H), 6.64 (d, J=8,1H), 6.77 (d, J=8,1 H), 7.26 (d, J=8,1 H)
, 7.405 (t, J=8,1 H). 13C-NMR (δ, CDCl3): 25.49, 25.72, 29.88, 45.83, 50.21, 53.37, 58.11,
63.44, 66.85, 105.96, 109.15, 114.29, 126.87, 129.90, 132.35, 137.54, 14
3.23, 152.76, 157.24, 158.06. MS (%): 338 (親＋1、100)。 Ｃ21Ｈ27Ｎ３Ｏ・２ＨＣ１３／２Ｈ2Ｏについて計算された分析値: C 57.66,
H 7.37, N 9.61. 実測値: C 57.89, H 7.26, N 9.21。 実施例４ ６−［８−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−１，４−エタノ−ナフタレン−５−イル］−ピリジン−２−イルアミ
ン： 実施例３の通り、収率８７％でエーテルから塩酸塩としての油として調
製。
【００９０】 1H-NMR (δ, CDCl3) : 1.345 (m, 4H), 1.69 (m, 4H), 1.78 (m, 4H), 2.63 (
m, 4H), 2.91 (t, J=6,2H), 3.38 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 4.14 (t, J=6,2H),
4.49 (bs, 2H), 6.38 (d, J=8,1 H), 6.67 (d, J=7,1 H), 6.79 (d, J=8,1H), 7
.27 (d, J=8,1 H), 7.41 (t, J=8,1 H). 13C-NMR (δ, CDCl3): 23.44, 25.52, 25.75, 26.09, 29.88, 46.00, 54.71,
54.88, 63.40, 67.90, 105.79, 109.30, 114.30, 126.89, 129.91, 132.36, 137
.45, 143.18, 152.81, 157.43, 157.99. MS (%): 364 （親＋１，１００）。
【００９１】 Ｃ22Ｈ27Ｎ3Ｏ２ＨＣｌ・５／４Ｈ2Ｏについて計算された分析値: C 60.19, H
7.36, N 9.16. 実測値: C 60. 15, H 7. 01, N 8. 95。 実施例５ ６−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル−エトキシ）−１，２，３，４
−テトラヒドロ−１，４−エタノ−ナフタレン−５−イル］−ピラジン−２−イ
ルアミン： 実施例３の通り、収率７８％でエーテルから塩酸塩としての黄褐
色固体として調製、ｍｐ ２００℃（分解温度）。
【００９２】 1H-NMR (δ, CDCl3) : 1.33 (m, 4H), 1.68 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.4-2.8
(m, 10H), 2.81 (t, J=6,2H), 3.37 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 4.12 (t, J=6,2H
), 4.48 (bs, 2H), 6.38 (d, J=8,1H), 6.66 (d,J=7,1 H), 6.77 (d, J=8,1 H),
7.26 (d, J=8,1 H), 7.41 (t, J=7,1 H). 13C-NMR (δ, CDCl3): 25.59, 25.80, 26.16, 29.95, 45.88, 46.03, 53.55,
55.12, 57.17, 66.92, 105.91, 109.42, 114.40, 126.97, 130.05, 132,49, 137
.55, 143.29, 152.80, 157.45, 158.07 MS (%): 393 （親＋１，１００）。
【００９３】 Ｃ22Ｈ27Ｎ3Ｏ３ＨＣＩ３／２Ｈ2Ｏについて計算された分析値: C 54.50, H 7
. 24, N 10.59. 実測値: C54.83, H 7. 27, N 10.29。 実施例６ ６−［８−（４−（２−フェネチル）−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エタノ−ナフタレン−５−イル］−ピ
リジン−２−イルアミン： 実施例３の通り、収率７３．５％でエーテルから塩
酸塩としての黄褐色固体として調製、ｍｐ １３０℃（分解温度）。
【００９４】 1H-NMR (δ, CDCl3): 1.36 (m, 4H), 1.70 (m, 4H), 1.84 (m, 2H), 2.5-2.9
(m, 12H), 3.365 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 4.18 (t, J=8,2H), 4.79 (bs, 2H),
6.38 (d, J=8,1 H), 6.65 (d, J=7,1H), 6.79 (d, J=8,1H), 7.2-7.4 (m, 6H),
7.42 (t, J=7,1H). 13C-NMR (δ, CDCl3): 25.61, 25.83, 26.17, 30.00, 31.71, 32.59, 33.49,
53.06, 53.47, 57.17, 60.50, 66.69, 106.15, 109.25, 114.36, 126.06, 127.0
8, 128.40, 128.72, 129.76, 132.35, 137.70, 140.24, 143.26, 152.82, 156.3
3, 157.27, 158.26. MS (%): 483 （親＋１，１００）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/496 Ａ６１Ｋ 31/496 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 1/08 1/08 3/10 3/10 9/02 9/02 9/04 9/04 11/00 11/00 11/06 11/06 13/12 13/12 15/08 15/08 17/06 17/06 19/02 19/02 25/00 25/00 25/02 １０１ 25/02 １０１ 25/04 25/04 25/06 25/06 25/08 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 25/36 25/36 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 35/00 35/00 Ｃ０７Ｄ 471/08 Ｃ０７Ｄ 471/08 471/10 １０３ 471/10 １０３ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA03 BA16 BA52 BB10 CA01 DA01 4C065 AA09 AA16 BB06 BB14 DD01 DD03 HH04 KK04 LL01 PP08 4C086 AA01 AA03 BC17 CB01 MA04 NA14 ZA05 ZA06 ZA08 ZA12 ZA15 ZA16 ZA59 ZA81 ZA89 ZA96 ZB11 ZB15 ZB26 ZB35

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 （式中、橋かけ環（bridging ring）におけるｎ及びｍは独立に１、２又は３
    であり、前記橋かけ環の１個における炭素が、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテ
    ロ原子で置換されていてもよく、ただし橋かけ結合炭素（bridgehead carbon）
    は窒素によってのみ置換でき、Ｒ1及びＲ2は、線状、分枝状若しくは環式であり
    、又は線状及び環式分枝と環式の一部分の両方を含有しうるＣ1乃至Ｃ6アルキル
    から独立に選択され、ここで、Ｒ1及びＲ2の各々は、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ
    、シアノ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ
    から独立に選択される１乃至３個の置換基、好ましくは０乃至２個の置換基で独
    立に任意に置換されうる； 又はＲ1及びＲ2は、それらが結合している窒素と共に、ピペラジン、アゼチジ
    ン、ピペリジン若しくはピロリジン環又はその１乃至３個が窒素であり、その残
    りが炭素である６乃至１４個の環構成原子を含有するアザ二環式環を形成し； 式中、前記ピペラジン又はアザ二環式環上の遠位窒素は基Ｒ3及びＲ4で任意に
    置換され、ここでＲ3及びＲ4は水素、Ｃ1乃至Ｃ6アルキル、フェニル、ナフチル
    、Ｃ1乃至Ｃ6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＣ（＝Ｏ）-、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ-（
    Ｃ＝Ｏ）-、フェニル-Ｃ（＝Ｏ）-、ナフチル-Ｃ（＝Ｏ）-、及びＲ6Ｒ7ＮＣ（
    ＝Ｏ）−、（ここで、Ｒ６およびＲ７は水素及びＣ1乃至Ｃ6アルキルから独立に
    選択され）から選択され、ただし、前記アザ二環式環がスピロ環式環の場合、前
    記スピロ環式環の遠位窒素がＲ５で置換されていても良く（ここでＲ5は水素、
    Ｃ1乃至Ｃ6アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ1乃至Ｃ6アルキル−及
    びナフチルＣ1乃至Ｃ6アルキル−から選択される）； 及び式中、前記ピペラジン環、アゼチジン環、ピペリジン環及びピロリジン環
    は、Ｃ1乃至Ｃ6アルキル、アミノ、Ｃ1乃至Ｃ6アルキルアミノ、［ジ−Ｃ1乃至
    Ｃ6アルキル］アミノ、フェニル置換された１乃至４個の環窒素原子を有する５
    乃至６員の複素環式環、ベンゾイル、ベンゾイルメチル、ベンジルカルボニル、
    フェニルアミノカルボニル、フェニルエチル及びフェノキシカルボニルから独立
    に選択される１個又はそれ以上の置換基、好ましくは０乃至２個の置換基で任意
    に置換されうるとともに、前述の置換基のいずれかのフェニル部分が１個又はそ
    れ以上の置換基、好ましくは、ハロ、Ｃ1乃至Ｃ3アルキル、Ｃ1乃至Ｃ3アルコキ
    シ、ニトロ、アミノ、シアノ、ＣＦ3及びＯＣＦ3から独立に選択される０乃至２
    個の置換基で任意に置換されうる； 但し、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ及びジアルキルアミ
    ノから選択される１個以上で置換される炭素原子はないということを条件とする
    。）で表される化合物及び該化合物の薬学的に許容しうる塩。
  2. 【請求項２】 好ましくは、請求項１に記載の化合物であって、前記化合物
    が、 ６−［８−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒド
    ロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル］ピリジン−２−イルアミン； ６−［８−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１，２，３，４−テト
    ラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル］−ピリジン−２−イルアミ
    ン； ６−［８−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒド
    ロ−１，４−エタノ−ナフタレン−５−イル］−ピリジン−２−イルアミン； ６−［８−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１，２，３，４−テト
    ラヒドロ−１，４−エタノ−ナフタレン−５−イル］−ピリジン−２−イルアミ
    ン ； ６−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル−エトキシ）−１，２，３，４
    −テトラヒドロ−１，４−エタノ−ナフタレン−５−イル］−ピリジン−２−イ
    ルアミン；及び ６−［８−（４−（２−フェネチル）−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−
    １，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エタノ−ナフタレン−５−イル］ピリ
    ジン−２−イルアミンから選択される化合物。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載の化合物であって、ＮＲ1Ｒ2が任意に置換さ
    れたピペリジン、アゼチジン、ピペラジン若しくはピロリジン環又は３アザ二環
    式［３．１．０］ヘキシ−６−イルアミン環であり； 及び前記ピペリジン、アゼチジン、ピペラジン若しくはピロリジン環又は３ア
    ザ二環式［３．１．０］ヘキシ−６−イルアミン環がＣ1乃至Ｃ6アルキル、アミ
    ノ、Ｃ1乃至Ｃ6アルキルアミノ、［ジ−Ｃ1乃至Ｃ6アルキル］アミノ、フェニル
    置換された１個乃至４個の環窒素原子を有する５乃至６員の複素環式環、ベンゾ
    イル、ベンゾイルメチル、ベンジルカルボニル、フェニルアミノカルボニル、フ
    ェニルエチル及びフェノキシカルボニルから独立に選択される１個又はそれ以上
    の置換基、好ましくは０乃至２個の置換基で任意に置換されうるとともに、前述
    の置換基のいずれかのフェニル部分が１個又はそれ以上の置換基、好ましくは、
    ハロ、Ｃ1乃至Ｃ3アルキル、Ｃ1乃至Ｃ3アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、
    ＣＦ3及びＯＣＦ3から独立に選択される０乃至２個の置換基で任意に置換される
    うる化合物。
  4. 【請求項４】 請求項１に記載の化合物であって、式 【化２】 （式中、Ｒ3及びＲ4が水素、Ｃ1乃至Ｃ6アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ1
    乃至Ｃ6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）、ＨＣ（＝Ｏ）-、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ-（Ｃ＝Ｏ）
    -、フェニル-Ｃ（＝Ｏ）-、ナフチル-Ｃ（＝Ｏ）-及びＲ6Ｒ7ＮＣ（＝Ｏ）−か
    ら選択され；及び Ｒ5が水素、Ｃ1乃至Ｃ6アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ1乃至Ｃ 6 アルキル−及びナフチルＣ1乃至Ｃ6アルキル−から選択される。）で表される
    化合物。
  5. 【請求項５】 哺乳動物における、片頭痛、炎症性疾患、乾癬、喘息、発作
    、急性及び慢性の疼痛、血液量減少性ショック、外傷性ショック、再潅流傷害、
    クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連痴
    呆、神経変性疾患であって、パーキンソン病、神経毒、アルツハイマー病、化学
    薬品依存や嗜癖、嘔吐、てんかん、不安、うつ病、精神病、頭部外傷、成人呼吸
    促進症候群（ＡＲＤＳ）、モルヒネ誘発耐性及び退薬症状、炎症性腸疾患、骨関
    節炎、関節リウマチ、排卵、拡張型心筋症、急性脊髄損傷、ハンチントン病、眼
    疾患、黄斑変性、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害及び癌からなる群より選択
    される状態を治療又は予防するための医薬組成物であって、そのような状態の治
    療又は予防に有効な量である請求項１に記載の化合物及び薬学的に許容しうる担
    体を含む医薬組成物。
  6. 【請求項６】 哺乳動物における、片頭痛炎症性疾患、乾癬、喘息、発作、
    急性及び慢性の疼痛、血液量減少性ショック、外傷性ショック、再潅流傷害、ク
    ローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連痴呆
    、神経変性疾患であって、パーキンソン病、神経毒、アルツハイマー病、化学薬
    品依存や嗜癖、嘔吐、てんかん、不安、うつ病、精神病、頭部外傷、成人呼吸促
    進症候群（ＡＲＤＳ）、モルヒネ誘発耐性及び退薬症状、炎症性腸疾患、骨関節
    炎、関節リウマチ、排卵、拡張型心筋症、急性脊髄損傷、ハンチントン病、眼疾
    患、黄斑変性、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害及び癌からなる群より選択さ
    れる状態を治療又は予防する方法であって、そのような状態の治療又は予防に有
    効である量の請求項１に記載の化合物を前記哺乳動物に投与することを含む方法
    。
  7. 【請求項７】 請求項１に記載の哺乳動物における酸化窒素合成酵素（ＮＯ
    Ｓ）を阻害するための医薬組成物であって、ＮＯＳの阻害に有効な量の請求項１
    に記載の化合物、及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
  8. 【請求項８】 哺乳動物におけるＮＯＳを阻害する方法であって、ＮＯＳの
    阻害に有効な量の請求項１に記載の化合物を前記哺乳動物に投与することを含む
    方法。
  9. 【請求項９】 哺乳動物における、片頭痛、炎症性疾患、乾癬、喘息、発作
    、急性及び慢性の疼痛、血液量減少性ショック、外傷性ショック、再潅流傷害、
    クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連痴
    呆、神経変性疾患であって、パーキンソン病、神経毒、アルツハイマー病、化学
    薬品依存や嗜癖、嘔吐、てんかん、不安、うつ病、精神病、頭部外傷、成人呼吸
    促進症候群（ＡＲＤＳ）、モルヒネ誘発耐性及び退薬症状、炎症性腸疾患、骨関
    節炎、関節リウマチ、排卵、拡張型心筋症、急性脊髄損傷、ハンチントン病、眼
    疾患、黄斑変性、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害及び癌からなる群より選択
    される状態を治療又は予防するための医薬組成物であって、ＮＯＳの阻害に有効
    な量の請求項１に記載の化合物及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 哺乳動物における、片頭痛炎症性疾患、乾癬、喘息、発作
    、急性及び慢性の疼痛、血液量減少性ショック、外傷性ショック、再潅流傷害、
    クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連痴
    呆、神経変性疾患であって、パーキンソン病・神経毒・アルツハイマー病・薬物
    依存や嗜癖、嘔吐、てんかん、不安、うつ病、精神病、頭部外傷、成人呼吸促進
    症候群（ＡＲＤＳ）、モルヒネ誘発耐性及び退薬症状、炎症性腸疾患、骨関節炎
    、関節リウマチ、排卵、拡張型心筋症、急性脊髄損傷、ハンチントン病、眼疾患
    、黄斑変性、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害及び癌からなる群より選択され
    る状態を治療又は予防する方法であって、ＮＯＳの阻害に有効な量の請求項１に
    記載の化合物を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
  11. 【請求項１１】 式 【化３】 （式中、橋かけ環におけるｎ及びｍは独立に１、２又は３であり、前記橋かけ
    環の１個における炭素が、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子で置換されて
    いてもよく、ただし橋かけ結合炭素は窒素によってのみ置換でき、Ｒ1及びＲ2は
    、線状、分枝状若しくは環式であり、又は線状及び環式分枝と環式の一部分の両
    方を含有しうるＣ1乃至Ｃ6アルキルから独立に選択され、ここで、Ｒ1及びＲ2の
    各々は、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ
    、及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノから独立に選択される１乃至３個の置換基、
    好ましくは０乃至２個の置換基で独立に任意に置換されうる； 又はＲ1及びＲ2は、それらが結合している窒素と共に、ピペラジン、アゼチジ
    ン、ピペリジン若しくはピロリジン環又はその１乃至３個が窒素であり、その残
    りが炭素である６乃至１４個の環構成原子を含有するアザ二環式環を形成し； 式中、前記ピペラジン又はアザ二環式環上の遠位窒素は群Ｒ3及びＲ4で任意に
    置換され、ここでＲ3及びＲ4は水素、Ｃ1乃至Ｃ6アルキル、フェニル、ナフチル
    、Ｃ1乃至Ｃ6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＣ（＝Ｏ）-、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ-（
    Ｃ＝Ｏ）-、フェニル-Ｃ（＝Ｏ）-、ナフチル--Ｃ（＝Ｏ）-、及びＲ6Ｒ7ＮＣ（
    ＝Ｏ）−、（ここで、Ｒ6及びＲ7は水素及びＣ1乃至Ｃ6アルキルから独立に選択
    され）から選択され、ただし、前記アザ二環式環がスピロ環式の場合、前記スピ
    ロ環式環の遠位窒素がＲ5で置換されていても良く（ここでＲ5は水素、Ｃ1乃至
    Ｃ6アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ1乃至Ｃ6アルキル−及びナフ
    チルＣ1乃至Ｃ6アルキル−から選択される）； 及び式中、前記ピペラジン環、アゼチジン環、ピペリジン環及びピロリジン環
    は、Ｃ1乃至Ｃ6アルキル、アミノ、Ｃ1乃至Ｃ6アルキルアミノ、［ジ−Ｃ1乃至
    Ｃ6アルキル］アミノ、フェニル置換された１個乃至４個の環窒素原子を有する
    ５乃至６員の複素環式環、ベンゾイル、ベンゾイルメチル、ベンジルカルボニル
    、フェニルアミノカルボニル、フェニルエチル及びフェノキシカルボニルから独
    立に選択される１個又はそれ以上の置換基、好ましくは０乃至２個の置換基で任
    意に置換されうるとともに、前述の置換基のいずれかのフェニル部分が１個又は
    それ以上の置換基、好ましくは、ハロ、Ｃ1乃至Ｃ3アルキル、Ｃ1乃至Ｃ3アルコ
    キシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ＣＦ3及びＯＣＦ3から独立に選択される０乃至
    ２個の置換基で任意に置換されうる； 但し、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ及びジアルキルアミ
    ノから選択される１個以上で置換される炭素原子はないということを条件とする
    。）で表される化合物。
  12. 【請求項１２】 式 【化４】 （式中、橋かけ環におけるｎ及びｍは独立に１、２又は３であり、前記橋かけ環
    の１個における炭素が、橋かけ結合炭素が窒素によってのみ置換できるという条
    件つきで、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子で置換されうるとともに、Ｒ 1 及びＲ2は、線状、分枝状若しくは環式であり、又は線状及び環式分枝と環式の
    一部分の両方を含有しうるＣ1乃至Ｃ6アルキルから独立に選択され、ここで、Ｒ 1 及びＲ2の各々は、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）
    アルコキシ、及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノから独立に選択される１乃至３個
    の置換基、好ましくは０乃至２個の置換基で独立に任意に置換されうる； 又はＲ1及びＲ2は、それらが結合している窒素と共に、ピペラジン、アゼチジ
    ン、ピペリジン若しくはピロリジン環又はその１乃至３個が窒素であり、その残
    りが炭素である６乃至１４個の環構成原子を含有するアザ二環式環を形成し； 式中、前記ピペラジン又はアザ二環式環上の遠位窒素は群Ｒ3及びＲ4で任意に
    置換され、ここでＲ3及びＲ4は水素、Ｃ1乃至Ｃ6アルキル、フェニル、ナフチル
    、Ｃ1乃至Ｃ6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＣ（＝Ｏ）-、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ-（
    Ｃ＝Ｏ）-、フェニル-Ｃ（＝Ｏ）-、ナフチル-Ｃ（＝Ｏ）-、及びＲ6Ｒ7ＮＣ（
    ＝Ｏ）−、（ここで、Ｒ6及びＲ7は水素及びＣ1乃至Ｃ6アルキルから独立に選択
    され）から選択され、ただし、前記アザ二環式環がスピロ環式環である場合、前
    記スピロ環式環状の遠位窒素がＲ5で置換されていても良く（ここで、Ｒ5は水素
    、Ｃ1乃至Ｃ6アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ1乃至Ｃ6アルキル−
    及びナフチルＣ1乃至Ｃ6アルキル−から選択され）； 式中、前記ピペラジン環、アゼチジン環、ピペリジン環及びピロリジン環は、
    Ｃ1乃至Ｃ6アルキル、アミノ、Ｃ1乃至Ｃ6アルキルアミノ、［ジ−Ｃ1乃至Ｃ6ア
    ルキル］アミノ、フェニル置換された１乃至４個の環窒素原子を有する５乃至６
    員の複素環式環、ベンゾイル、ベンゾイルメチル、ベンジルカルボニル、フェニ
    ルアミノカルボニル、フェニルエチル及びフェノキシカルボニルから独立に選択
    される１個又はそれ以上の置換基、好ましくは０乃至２個の置換基で任意に置換
    されうるとともに、前述の置換基のいずれかのフェニル部分が１個又はそれ以上
    の置換基、好ましくは、ハロ、Ｃ1乃至Ｃ3アルキル、Ｃ1乃至Ｃ3アルコキシ、ニ
    トロ、アミノ、シアノ、ＣＦ3及びＯＣＦ3から独立に選択される０乃至２個の置
    換基で任意に置換されうる； 但し、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ及びジアルキルアミ
    ノから選択される１個以上で置換される炭素原子はないということを条件とする
    ；及び 式中、Ｒ8はフェニル及びナフチルから選択される。）で表される化合物。
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