JP2002522498A - Ｎｏｓ阻害剤の新規な医薬としての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、窒素酸化物シンターゼ（NOS）阻害剤としての活性を示す化合物の新規な医薬的使用に関する。特定的には、NOS阻害剤、特に選択的神経細胞性NOS（N−NOS）阻害剤の：（a）乾癬の治療のための単独または別の活性剤との組み合わせ；（b）炎症性疾患のための抗炎症剤との組み合わせ；（c）疼痛の治療のための麻薬性鎮痛剤（例えば、モルヒネまたはデメロールのような鎮痛剤）との組み合わせ；（d）認識力の増加のための単独または他の活性剤との組み合わせ；および（e）無呼吸、ナルコレシピーおよび不眠症のような睡眠障害の治療のための単独または他の活性剤との組み合わせ、での使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、酸化窒素シンターゼ（NOS）阻害剤としての活性を示す化合物の新
規な医薬的使用に関する。特定的には、本発明は、NOS阻害剤、特に選択的神経
細胞性NOS（N−NOS）阻害剤の使用：（a）単独でまたはもう一つの活性剤との組
み合わせで乾癬（psoriasis）の治療に；（b）抗炎症剤との組み合わせで炎症性
疾患の治療に；（c）麻薬性鎮痛剤（モルヒネまたはデメロールのような鎮痛剤
）との組み合わせで疼痛の治療に；（d）セロトニン−1D（5HT_1D）アゴニスト（
例えば、エレトリプタン（eletriptan）またはスマトリプタン（sumatriptan）
）との組み合わせで偏頭痛、群発性頭痛または他の血管性頭痛の治療に；（e）
単独でまたは他の活性剤との組み合わせで認識力の向上に；そして（f）単独で
または他の活性剤との組み合わせで無呼吸、ナルコレプシーおよび不眠症のよう
な睡眠障害の治療に対する使用に関する。

【０００２】 NOSには3種類の既知のイソフォーム、即ち、一つの誘導性型（I−NOS）および
二つの構造性型が存在し、それぞれ神経細胞性NOS（N−NOS）および内皮性NOS（
E−NOS）と呼ばれる。これらのそれぞれの酵素は、各種の刺激に対応して、アル
ギニンのシトルリンへの転換を行い、同時に1分子の酸化窒素（NO）を生産する
。NOSによる過剰の酸化窒素（NO）の生産は、哺乳動物の多くの疾患または状態
の病理において、ある役割を演じていると信じられている。例えば、I−NOSによ
って生産されたNOは、毒性のショックのような全身系の低血圧およびある種のサ
イトカインによる治療に関係する疾病において、役割を演ずると考えられている
。インターロイキン1（IL−1）、インターロイキン2（IL−2）または腫瘍壊死因
子（TNF）のようなサイトカインで治療されている癌患者が、マクロファージ、
即ち誘導性NOS（I−NOS）から生産されるNOにより、サイトカイン誘導のショッ
クおよび低血圧になることが示されている。Chemical ＆ Engineering News
，Dec．20，p．33（1993）参照。I−NOS阻害剤は、これを逆転することができる
。I−NOSが、虚血症のような中枢神経系の疾病の病理に役割を演じていることも
また信じられている。例えば、I−NOSの阻害は、ラットの脳虚血による損傷の回
復を示している。Am．J．Physiol．，268，p．R286（1995）参照。I−NOSの選択
的阻害によるアジュバント誘導関節炎の抑制が、Eur．J．Pharmacol．，273，p
．15〜24（1995）に報告されている。

【０００３】 N−NOSによって生産されたNOは、脳虚血、疼痛および麻酔剤耐性のような疾病
において役割を演じていると考えられている。例えば、N−NOSの阻害は、ラット
の近位の中大脳動脈閉塞症後の梗塞部の体積を減少させる。J．Cerebr．Blood Flow Metab． ，14，p．924〜929（1994）参照。N−NOS阻害は、ホルマリン誘導
の後足を舐める行為、および酢酸誘導の腹部狭窄アッセイの後期における活性に
より証明されているように、抗侵害受容においてもまた効果があることを示して
いる。Br．J．Pharmacol．，110，p．219〜224（1993）参照。更にラットに対す
るフロイントアジュバントの皮下注射は、脊髄中のNOS活性ニューロンの増加を
誘導し、これはNOS阻害剤で治療することができる疼痛に対する感受性の増加に
おいて証明されている。Japanese Journal of Pharmacology，75，p．327〜3
35（1997）参照。最後に、ネズミにおけるオピオイドの離脱は、N−NOS阻害によ
って減少することが報告されている。Neuropsychopharmacol．，13，p．269〜29
3（1995）参照。

【０００４】 発明の概要 本発明は、またヒトを含む哺乳動物の、慢性関節リウマチ、骨関節症、乾癬ま
たは喘息のような炎症性疾患の治療の方法にも関し、前記哺乳動物に： （a）NOS阻害性化合物、またはその医薬として許容できる塩；および （b）抗炎症性活性を示す化合物（センタニル（sentanyl）、モルヒネ、もし
くはメペリジン、またはシクロオキシゲナーゼの阻害剤のようなステロイド系抗
炎症性化合物のような）またはその医薬として許容できる塩； を投与することを含み、このとき上記活性剤“a”および“b”は、2種類の薬剤
の組み合わせが前記疾患の治療に有効となる量存在する。

【０００５】 本発明は、またヒトを含む哺乳動物の慢性または急性の疼痛（pain）の治療の
方法にも関し、前記哺乳動物に： （a）NOS阻害性化合物またはその医薬として許容できる塩；および （b）麻薬性鎮痛剤化合物（例えば、モルヒネまたはデメロールのような鎮痛
剤）、またはその医薬として許容できる塩； を投与することを含み、このとき上記活性剤“a”および“b”は、2種類の薬剤
の組み合わせが慢性または急性の疼痛の治療に有効となる量存在する。

【０００６】 本発明は、またヒトを含む哺乳動物の炎症性疾患（慢性関節リウマチ、骨関節
炎、乾癬または喘息のような）の治療のための医薬組成物にも関し： （a）抗炎症性活性を示す化合物（センタニル、モルヒネ、もしくはメペリジ
ン、またはシクロオキシゲナーゼの阻害剤のようなステロイド系抗炎症性化合物
のような）またはその医薬として許容できる塩； （b）NOS阻害性化合物またはその医薬として許容できる塩；および （c）医薬として許容できる担体； を含み、このとき活性剤“a”および“b”は、このような組成物中に2種類の薬
剤の組み合わせが前記疾患の治療に有効となる量存在する。

【０００７】 本発明は、またヒトを含む哺乳動物の慢性または急性の疼痛の治療のための医
薬組成物にも関し： （a）NOS阻害性化合物またはその医薬として許容できる塩； （b）麻薬性鎮痛剤化合物（例えば、モルヒネまたはデメロールのような鎮痛
剤）またはその医薬として許容できる塩；および （c）医薬として許容できる担体； を含み、このとき活性剤“a”および“b”は、このような組成物中に2種類の薬
剤の組み合わせが慢性または急性の疼痛の治療に有効となる量存在する。

【０００８】 本発明は、またヒトを含む哺乳動物の偏頭痛、群発性頭痛および他の血管性頭
痛から選択される状態の治療のための医薬組成物にも関し： （a）NOS阻害性化合物またはその医薬として許容できる塩； （b）セロトニン−1D（5HT_1D）受容体アゴニスト（例えば、エレトリプタンま
たはスマトリプタン）またはその医薬として許容できる塩；および （c）医薬として許容できる担体； を含み、このとき活性剤“a”および“b”は、このような組成物中に2種類の薬
剤の組み合わせがこのような状態の治療に有効となる量存在する。

【０００９】 本発明は、またヒトを含む哺乳動物の偏頭痛、群発性頭痛および他の血管性頭
痛から選択される状態の治療のための方法にも関し、前記哺乳動物に： （a）NOS阻害性化合物またはその医薬として許容できる塩；および （b）セロトニン−1D（5HT_1D）受容体アゴニスト（例えば、エレトリプタンま
たはスマトリプタン）またはその医薬として許容できる塩； を投与すること含み、このとき活性剤“a”および“b”は、このような組成物中
に2種類の薬剤の組み合わせがこのような状態の治療に有効となる量存在する。

【００１０】 本発明は、更にNOS阻害性化合物が、以下に定義されるような式I、II、III、I
V、VまたはVIの化合物である、上記の方法のいずれにも関する。

【００１１】 本明細書中で使用される“治療”の用語は、この用語が適用される疾患または
状態、あるいはこのような疾患または状態の一つもしくはそれ以上の兆候の進行
を逆転、緩和、阻害し、あるいはそれを予防することを指す。本明細書中で使用
される“治療する”の用語は、“治療”を直ぐ上で定義したような治療の行為を
指す。

【００１２】 本発明は、更にヒトを含む哺乳動物の睡眠障害、乾癬および認識欠損または障
害からなる群から選択される状態を治療するための、このような状態の治療に有
効な量の、以下で定義される式I、II、III、IV、VまたはVIのNOS阻害性化合物、
および医薬として許容できる担体を含む医薬組成物にも関する。

【００１３】 本発明は、更にヒトを含む哺乳動物の睡眠障害、乾癬および認識欠損または障
害からなる群から選択される状態を治療するための、このような状態の治療また
は予防に有効な量の、以下で定義される式I、II、III、IV、VまたはVIのNOS阻害
性化合物を前記哺乳動物に投与することを含む、方法にも関する。

【００１４】 本発明は、更にヒトを含む哺乳動物の睡眠障害、乾癬および認識欠損または障
害からなる群から選択される状態を治療または予防するための、NOS阻害に有効
な量の、以下で定義される式I、II、III、IV、VまたはVIの化合物、またはその
医薬として許容できる塩、および医薬として許容できる担体を含む医薬組成物に
も関する。

【００１５】 本発明は、更に哺乳動物の睡眠障害、乾癬および認識欠損または障害からなる
群から選択される状態を治療するための、前記哺乳動物にNOS阻害に有効な量の
、以下で定義される式I、II、III、IV、VまたはVIの化合物、またはその医薬と
して許容できる塩を投与することを含む方法にも関する。

【００１６】 本発明の方法および医薬組成物に使用することができる、NOS阻害性化合物の
例は、以下の式：

【００１７】

【化１】

【００１８】 ［式中、 環Aは、縮合した5〜7員の飽和または不飽和環であり、このとき環員の0〜2個
は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択されるヘテロ原子であり、但し、二つ
の隣接する環員が両方ともヘテロ原子であることはできないことを条件とし； Xは、酸素または結合であり； nは、2〜6の整数であり；そして R¹およびR²は、（C₁〜C₆）アルキル、アリール、テトラヒドロナフタレンおよ
びアラルキルから独立に選択され、このとき前記アリールおよび前記アラルキル
のアリール部分はフェニルまたはナフチルであり、そしてアルキル部分は直鎖ま
たは分枝鎖であって、かつ1〜6個の炭素原子を含み、そしてこのとき、前記（C₁ 〜C₆）アルキル、前記アリールおよび前記テトラヒドロナフタレン、並びに前記
アラルキルのアリール部分は、ハロ（塩素、フッ素、臭素、ヨウ素）、ニトロ、
ヒドロキシ、シアノ、アミノ、（C₁〜C₄）アルコキシ、および（C₁〜C₄）アルキ
ルアミノから独立に選択される1〜3個の置換基、好ましくは0〜2個の置換基で所
望により置換されていてもよく； または、R¹およびR²は、これらが結合している窒素といっしょに、ピペラジン
、アゼチジン、ピペリジンもしくはピロリジン環、または6〜14個の環員を含み
、それらの1〜3個が窒素であり、そしてそれらの残りが炭素であるアザビシクロ
環を形成し、 このとき前記アザビシクロ環の例は以下であり；

【００１９】

【化２】

【００２０】 R¹またはR²はまた、（CH₂）_n基に結合して4〜7員の環を形成してもよく； ｛式中、R³およびR⁴は、水素、（C₁〜C₆）アルキル、フェニル、ナフチル、（
C₁〜C₆）アルキル−C（＝O）−、HC（＝O）−、（C₁〜C₆）アルコキシ−（C＝O
）−、フェニル−C（＝O）−、ナフチル−C（＝O）−、およびR⁶R⁷NC（＝O）−
から選択され、このときR⁶およびR⁷は、水素および（C₁〜C₆）アルキルから独立
に選択され； R⁵は、水素、（C₁〜C₆）アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−（C₁〜C₆ ）アルキル−およびナフチル（C₁〜C₆）アルキル−から選択される。｝ そして、このとき前記ピペラジン、アゼチジン、ピペリジン、およびピロリジ
ン環は、（C₁〜C₆）アルキル、アミノ、（C₁〜C₆）アルキルアミノ、［ジ−（C₁ 〜C₆）アルキル］アミノ、1〜4個の環の窒素原子を含むフェニル置換5〜6員複素
環、ベンゾイル、ベンゾイルメチル、ベンジルカルボニル、フェニルアミノカル
ボニル、フェニルエチルおよびフェノキシカルボニルから独立に選択される1個
以上の置換基で所望により置換されていてもよく、好ましくは0〜2個の置換基で
置換されており、このとき前記置換基はいずれもフェニル部分が、ハロ、（C₁〜
C₃）アルキル、（C₁〜C₃）アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、CF₃およびOCF ₃ から独立に選択される1個以上の置換基で所望により置換されていてもよく、好
ましくは0〜2個の置換基で置換されている。］ の化合物、およびこのような化合物の医薬として許容できる塩である。

【００２１】 以下の化合物は、式Iの好ましいNOS阻害剤である： 6−［4−（2−ジメチルアミノ−エトキシ）−ナフタレン−1−イル］−ピリジ
ン−2−イルアミン； 6−［4−（2−ピロリジン−1−イル−エトキシ）−ナフタレン−1−イル］−
ピリジン−2−イルアミン； 6−（4−｛2−［（ベンゾ［1，3］ジオキソール−5−イルメチル）−アミノ］
−エトキシ｝−ナフタレン−1−イル）−ピリジン−2−イルアミン； 6−｛4−［2−（6，7−ジメトキシ−3，4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−
イル）エトキシ］−ナフタレン−1−イル｝−ピリジン−2−イルアミン； 3−｛2−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−ナフタレン−1−イルオキ
シ］−エチル｝−3−アザ−ビシクロ［3．1．0］ヘキサ−6−イルアミン； 6−｛4−［2−（4−フェネチル−ピペラジン−1−イル）−エトキシ］−ナフ
タレン−1−イル｝−ピリジン−2−イルアミン； 6−｛4−［2−（3−アミノ−ピロリジン−1−イル）−エトキシ］−ナフタレ
ン−1−イル｝−ピリジン−2−イルアミン； 6−［4−（1−ベンジル−ピペリジン−4−イルオキシ）−ナフタレン−1−イ
ル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［4−（1−ベンジル−ピロリジン−3−イルオキシ）−ナフタレン−1−イ
ル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［4−（ピペリジン−4−イルオキシ）−ナフタレン−1−イル］−ピリジン
−2−イルアミン；

【００２２】 6−［4−（ピロリジン−3−イルオキシ）−ナフタレン−1−イル］−ピリジン
−2−イルアミン； 6−［4−（1−イソブチル−ピペリジン−4−イルオキシ）−ナフタレン−1−
イル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［4−（1−フラン−2−イルメチル−ピペリジン−4−イルオキシ）−ナフ
タレン−1−イル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［4−（1−イソブチル−ピロリジン−3−イルオキシ）−ナフタレン−1−
イル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［4−（1−フラン−2−イルメチル−ピロリジン−3−イルオキシ）−ナフ
タレン−1−イル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［4−（2−モルホリン−4−イル−エトキシ）−ナフタレン−1−イル］−
ピリジン−2−イルアミン； 6−［4−（2−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−ナフタレン−1−イル］−
ピリジン−2−イルアミン； 6−［4−（1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ）−ナフタレン−1−イル
］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［4−（1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ）−ナフタレン−1−イル
］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［4−（3−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ナフタレン−1−イル］−ピリ
ジン−2−イルアミン；

【００２３】 6−［4−（1−アザ−ビシクロ［2．2．2］オクタ−3−イルオキシ）−ナフタ
レン−1−イル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［4−（2−ピペリジン−1−イル−エトキシ）−ナフタレン−1−イル］−
ピリジン−2−イルアミン； 6−｛4−［2−（3，4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル）−エトキシ］
−ナフタレン−1−イル｝−ピリジン−2−イルアミン； 6−｛4−［2−（4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル）−エトキシ］−
ナフタレン−1−イル｝−ピリジン−2−イルアミン； 6−｛4−［2−（tert−ブチル−メチル−アミノ）−エトキシ］−ナフタレン
−1−イル｝−ピリジン−2−イルアミン； 6−｛4−［2−（4−メチル−ピペラジン−1−イル）−エトキシ］−ナフタレ
ン−1−イル｝−ピリジン−2−イルアミン； 6−｛4−［2−（4−フェニル−ピペリジン−1−イル）−エトキシ］−ナフタ
レン−1−イル｝−ピリジン−2−イルアミン； 6−｛4−［2−（7，8−ジヒドロ−5H−［1，3］ジオキソロ［4，5−g］イソキ
ノリン−6−イル）−エトキシ］−ナフタレン−1−イル｝−ピリジン−2−イル
アミン； 6−［4−（ピペリジン−2−イルメトキシ）−ナフタレン−1−イル］−ピリジ
ン−2−イルアミン； 6−［4−（1−メチル−ピペリジン−2−イルメトキシ）−ナフタレン−1−イ
ル］−ピリジン−2−イルアミン；

【００２４】 6−［4−（1−メチル−ピペリジン−3−イルメトキシ）−ナフタレン−1−イ
ル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［4−（2−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−1−イル］−ピ
リジン−2−イルアミン； 6−［4−（ピペリジン−3−イルメトキシ）−ナフタレン−1−イル］−ピリジ
ン−2−イルアミン； 6−［4−（1−イソブチル−アゼチジン−3−イルオキシ）−ナフタレン−1−
イル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［4−（1−フラン−2−イルメチル−アゼチジン−3−イルオキシ）−ナフ
タレン−1−イル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［4−（8−メチル−8−アザ−ビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イルオキシ
）−ナフタレン−1−イル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［4−（アゼチジン−3−イルオキシ）−ナフタレン−1−イル］−ピリジン
−2−イルアミン； 6−［4−（1−メチル−ピロリジン−2−イルメトキシ）−ナフタレン−1−イ
ル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［4−（アゼチジン−2−イルメトキシ）−ナフタレン−1−イル］−ピリジ
ン−2−イルアミン； 6−［7−（2−ジメチルアミノ−エトキシ）−インダン−4−イル］−ピリジン
−2−イルアミン；

【００２５】 6−［7−（2−ピロリジン−1−イル−エトキシ）−インダン−4−イル］−ピ
リジン−2−イルアミン； 6−｛7−［2−（ベンジル−メチル−アミノ）−エトキシ］−インダン−4−イ
ル｝−ピリジン−2−イルアミン； 6−｛7−［2−（4−フェネチル−ピペラジン−1−イル）−エトキシ］−イン
ダン−4−イル｝−ピリジン−2−イルアミン； 6−｛7−［2−（4−イソブチル−ピペラジン−1−イル）−エトキシ］−イン
ダン−4−イル｝−ピリジン−2−イルアミン； 6−［7−（2−モルホリン−4−イル−エトキシ）−インダン−4−イル］−ピ
リジン−2−イルアミン； 6−［7−（2−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−インダン−4−イル］−ピ
リジン−2−イルアミン； 6−｛7−［2−（7，8−ジヒドロ−−5H−［1，3］ジオキソロ［4，5−g］イソ
キノリン−6−イル）−エトキシ］−インダン−4−イル｝−ピリジン−2−イル
アミン； 6−｛7−［2−（4−メチル−ピペラジン−1−イル）−エトキシ］−インダン
−4−イル｝−ピリジン−2−イルアミン； 6−｛7−［2−（tert−ブチル−メチル−アミノ）−エトキシ］−インダン−4
−イル｝−ピリジン−2−イルアミン； 6−｛7−［2−（4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル）−エトキシ］−
インダン−4−イル｝−ピリジン−2−イルアミン；

【００２６】 6−［8−（2−ジメチルアミノ−エトキシ）−1，2，3，4−テトラヒドロ−1，
4−メタノ−ナフタレン−5−イル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［8−（2−ピロリジン−1−イル−エトキシ）−1，2，3，4−テトラヒドロ
−1，4−メタノ−ナフタレン−5−イル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［4−（2−ジメチルアミノ−エトキシ）−5，6，7，8−テトラヒドロ−ナ
フタレン−1−イル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［4−（2−ピロリジン−1−イル−エトキシ）−5，6，7，8−テトラヒドロ
−ナフタレン−1−イル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−｛4−［2−（tert−ブチル−メチル−アミノ）−エトキシ］−5，6，7，8
−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル｝−ピリジン−2−イルアミン； 6−［4−（2−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−5，6，7，8−テトラヒド
ロ−ナフタレン−1−イル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［4−（2−ジエチルアミノ−エトキシ）−5，6，7，8−テトラヒドロ−ナ
フタレン−1−イル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−｛4−［2−（3，4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル）−エトキシ］
−5，6，7，8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル｝−ピリジン−2−イルアミ
ン； 6−［4−（2−ピペリジン−1−イル−エトキシ）−5，6，7，8−テトラヒドロ
−ナフタレン−1−イル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［4−（2−モルホリン−4−イル−エトキシ）−5，6，7，8−テトラヒドロ
−ナフタレン−1−イル］−ピリジン−2−イルアミン；

【００２７】 6−｛4−［2−（7，8−ジヒドロ−5H−［1，3］ジオキソロ［4，5−g］イソキ
ノリン−6−イル）−エトキシ］−5，6，7，8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−
イル｝−ピリジン−2−イルアミン； 6−｛4−［2−（4−メチル−ピペラジン−1−イル）−エトキシ］−5，6，7，
8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル｝−ピリジン−2−イルアミン； 6−｛4−［2−（4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル）−エトキシ］−5
，6，7，8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル｝−ピリジン−2−イルアミン
； 6−｛4−［2−（7，8−ジヒドロ−5H−［1，3］ジオキソロ［4，5−g］イソキ
ノリン−6−イル）−エトキシ］−5，6，7，8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−
イル｝−ピリジン−2−イルアミン； 6−［4−（1−イソブチル−ピペリジン−3−イルメトキシ）−5，6，7，8−テ
トラヒドロ−ナフタレン−1−イル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［4−（1−メチル−ピペリジン−3−イルメトキシ）−5，6，7，8−テトラ
ヒドロ−ナフタレン−1−イル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−｛4−［2−（2−ジエチルアミノ−エトキシ）−エトキシ］−5，6，7，8−
テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル｝−ピリジン−2−イルアミン； 6−［4−（ピペリジン−3−イルメトキシ）−5，6，7，8−テトラヒドロ−ナ
フタレン−1−イル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［4−（2−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−5，6，7，8−テトラヒドロ
−ナフタレン−1−イル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［4−（ピロリジン−2−イルメトキシ）−5，6，7，8−テトラヒドロ−ナ
フタレン−1−イル］−ピリジン−2−イルアミン；および 6−［4−（2−ジメチルアミノ−エトキシ）−6，7，8，9−テトラヒドロ−5H
−ベンゾシクロヘプタン−1−イル］−ピリジン−2−イルアミン； 並びに上記化合物の医薬として許容できる塩。

【００２８】 以下は式IのNOS阻害性化合物の更なる例である。

【００２９】 6−［4−（2−アミノ−シクロペンチルオキシ）−5，6，7，8−テトラヒドロ
−ナフタレン−1−イル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［4−（2−アミノ−シクロブチルオキシ）−5，6，7，8−テトラヒドロ−
ナフタレン−1−イル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［4−（2−アミノ−シクロプロピルオキシ）−5，6，7，8−テトラヒドロ
−ナフタレン−1−イル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［4−（3−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−5，6，7，8−テトラヒドロ
−ナフタレン−1−イル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［4−（3−アミノ−シクロペンチルオキシ）−5，6，7，8−テトラヒドロ
−ナフタレン−1−イル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［4−（3−アミノ−シクロブチルオキシ）−5，6，7，8−テトラヒドロ−
ナフタレン−1−イル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［4−（4−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−5，6，7，8−テトラヒドロ
−ナフタレン−1−イル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［4−（2−アミノ−シクロペンチルオキシ）−ナフタレン−1−イル］−ピ
リジン−2−イルアミン； 6−［4−（2−アミノ−シクロブチルオキシ）−ナフタレン−1−イル］−ピリ
ジン−2−イルアミン； 6−［4−（2−アミノ−シクロプロピルオキシ）−ナフタレン−1−イル］−ピ
リジン−2−イルアミン；

【００３０】 6−［4−（3−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−1−イル］−ピ
リジン−2−イルアミン； 6−［4−（3−アミノ−シクロペンチルオキシ）−ナフタレン−1−イル］−ピ
リジン−2−イルアミン； 6−［4−（3−アミノ−シクロブチルオキシ）−ナフタレン−1−イル］−ピリ
ジン−2−イルアミン； 6−［4−（4−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−1−イル］−ピ
リジン−2−イルアミン； 6−［4−（2−アミノ−シクロペンチルオキシ）−インダン−4−イル］−ピリ
ジン−2−イルアミン； 6−［4−（2−アミノ−シクロブチルオキシ）−インダン−4−イル］−ピリジ
ン−2−イルアミン； 6−［4−（2−アミノ−シクロプロピルオキシ）−インダン−4−イル］−ピリ
ジン−2−イルアミン； 6−［4−（3−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−インダン−4−イル］−ピリ
ジン−2−イルアミン； 6−［4−（3−アミノ−シクロペンチルオキシ）−インダン−4−イル］−ピリ
ジン−2−イルアミン； 6−［4−（3−アミノ−シクロブチルオキシ）−インダン−4−イル］−ピリジ
ン−2−イルアミン；

【００３１】 6−［4−（4−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−インダン−4−イル］−ピリ
ジン−2−イルアミン； 6−［4−（ピペリジン−3−イルメトキシ）−6，7，8，9−テトラヒドロ−5H
−ベンゾシクロヘプタン−1−イル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［4−（2−ピロリジニル−エトキシ）−6，7，8，9−テトラヒドロ−5H−
ベンゾシクロヘプタン−1−イル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［4−（2−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−6，7，8，9−テトラヒドロ
−5H−ベンゾシクロヘプタン−1−イル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［4−（2−（4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル）−エトキシ）−6
，7，8，9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプタン−1−イル］−ピリジン−
2−イルアミン；および 6−［4−（2−（4−メチル−ピペラジン−1−イル）−エトキシ）−6，7，8，
9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプタン−1−イル］−ピリジン−2−イル
アミン。

【００３２】 本発明の方法および医薬組成物に使用することができるNOS阻害性化合物の他
の例は、以下の式：

【００３３】

【化３】

【００３４】 の化合物、およびその医薬として許容できる塩であり、式中、 R¹およびR²は、（C₁〜C₆）アルキル、テトラヒドロナフタレンおよびアラルキ
ルから独立に選択され、このとき前記アラルキルのアリール部分はフェニルまた
はナフチルであり、そしてアルキル部分は直鎖または分枝鎖であって1〜6個の炭
素原子を含み、そしてこのとき、前記（C₁〜C₆）アルキルおよび前記テトラヒド
ロナフタレン、並びに前記アラルキルのアリール部分は、ハロ（例えば、塩素、
フッ素、臭素、ヨウ素）、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、（C₁〜C₄）ア
ルコキシ、および（C₁〜C₄）アルキルアミノから独立に選択される1〜3個の置換
基、好ましくは0〜2個の置換基で所望により置換されていてもよく； または、R¹およびR²は、これらが結合している窒素といっしょに、ピペラジン
、ピペリジンもしくはピロリジン環、または6〜14個の環員を含み、それらの中
の1〜3個が窒素であり、そしてそれらの残りが炭素であるアザビシクロ環を形成
し、このとき前記アザビシクロ環の例は、以下の式：

【００３５】

【化４】

【００３６】 ［式中、R³およびR⁴は、水素、（C₁〜C₆）アルキル、フェニル、ナフチル、（C₁ 〜C₆）アルキル−C（＝O）−、HC（＝O）−、（C₁〜C₆）アルコキシ−（C＝O）
−、フェニル−C（＝O）−、ナフチル−C（＝O）−、およびR⁷R⁸NC（＝O−）か
ら選択され、このときR⁷およびR⁸は、水素および（C₁〜C₆）アルキルから独立に
選択され； R⁵は、水素、（C₁〜C₆）アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−（C₁〜C₆ ）アルキル−およびナフチル（C₁〜C₆）アルキル−から選択される。］ であり、 そして、このとき前記ピペラジン、ピペリジン、およびピロリジン環は、（C₁ 〜C₆）アルキル、アミノ、（C₁〜C₆）アルキルアミノ、［ジ−（C₁〜C₆）アルキ
ル］アミノ、1〜4個の環の窒素原子を含むフェニル置換5〜6員複素環、ベンゾイ
ル、ベンゾイルメチル、ベンジルカルボニル、フェニルアミノカルボニル、フェ
ニルエチルおよびフェノキシカルボニルから独立に選択される1個以上の置換基
で所望により置換されていてもよく、好ましくは0〜2個の置換基で置換されてお
り、このとき前記置換基はいずれもフェニル部分が、ハロ、（C₁〜C₃）アルキル
、（C₁〜C₃）アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、CF₃およびOCF₃から独立に
選択される1個以上の置換基で所望により置換されていてもよく、好ましくは0〜
2個の置換基で置換されており； nは、0、1または2であり； mは、0、1または2であり； それぞれのR⁸およびそれぞれのR⁹は、（C₁〜C₄）アルキル、アリールがフェニ
ルおよびナフチルであるアリール−（C₁〜C₄）アルキル、アリルおよびフェナリ
ル（phenallyl）から独立に選択され； XおよびYは、メチル、メトキシ、ヒドロキシおよび水素から独立に選択され；
そして R¹⁰は、（C₁〜C₆）アルキルであり； 但し、Nが0の場合R⁸は存在せず、そしてmが0の場合R⁹は存在しないことを条件
とする。

【００３７】 式IIの好ましい化合物は、NR¹R²が： 4−フェノキシカルボニルピペラジン−1−イル； 4−（4−フルオロフェニルアセチル）ピペラジン−1−イル； 4−フェニルエチルピペラジン−1−イル； 4−フェノキシメチルカルボニルピペラジン−1−イル； 4−フェニルアミノカルボニルピペラジン−1−イル； 4−ベンゾイルメチルピペラジン−1−イル；または 4−ベンジルカルボニルピペラジン−1−イル； である化合物である。

【００３８】 式IIの他の好ましい化合物は、NR¹R²が以下の式：

【化５】

【００３９】 の基である化合物であり、式中、NR³R⁴は、NH₂である。

【００４０】 式IIの他の好ましい化合物は、NR¹R²が以下の式：

【化６】

【００４１】 の基である化合物であり、式中、R⁵は、アラルキル、例えばベンジルであり、そ
してR⁶は、（4−フルオロ）フェニルアセチルである。

【００４２】 式IIの特定の好ましい化合物は、以下を含む： 1−（4−｛2−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−フェニル］−エチル
｝−ピペラジン−1−イル）−エタンオン； 1−（4−｛2−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−フェニル］−エチル
｝−ピペラジン−1−イル）−2−メトキシ−エタンオン； 1−（4−｛2−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−フェニル］−エチル
｝−ピペラジン−1−イル）−2−フェノキシ−エタンオン； （4−｛2−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−フェニル］−エチル｝
−ピペラジン−1−イル）−シクロペンチル−メタンオン； 1−（4−｛2−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−フェニル］−エチル
｝−ピペラジン−1−イル）−2−フェニル−エタンオン； 3−｛2−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−フェニル］−エチル｝−3
−アザ−ビシクロ［3．1．0］ヘキサ−6−イルアミン； 2−（4−｛2−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−フェニル］−エチル
｝−ピペラジン−1−イル）−1−フェニル−エタンオン； 1−（4−｛2−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−フェニル］−エチル
｝−ピペラジン−1−イル）−2−（4−フルオロ−フェニル）−エタンオン； 6−｛4−［2−（4−フェネチル−ピペラジン−1−イル）−エチル］−フェニ
ル｝−ピリジン−2−イルアミン； 2−（4−｛2−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−フェニル］−エチル
｝−ピペラジン−1−イル）−1−フェニル−エタノール；

【００４３】 ｛2−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−フェニル］−エチル｝−（3
−オキサ−9−アザ−ビシクロ［3．3．1］ノナ−7−イル）−アミン； 6−（4−｛2−［4−（2−アミノ−2−フェニル−エチル）−ピペラジン−1−
イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−2−イルアミン； 6−｛4−［2−（4−アミノ−2，6−ジメチル−ピペリジン−1−イル）−エチ
ル］−フェニル｝−ピリジン−2−イルアミン； 6−｛4−［2−（4−メチル−ピペラジン−1−イル）−エチル］−フェニル｝
−ピリジン−2−イルアミン； （3−｛2−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−フェニル］−エチル｝
−3−アザ−ビシクロ［3．1．0］ヘキサ−6−イル）−ジメチル−アミン； 6−［4−（2−アミノ−エチル）−フェニル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−｛4−［2−（8−アザ−スピロ［4．5］デカ−8−イル）−エチル］−フェ
ニル｝−ピリジン−2−イルアミン； 6−｛4−［2−（4−イソブチル−ピペラジン−1−イル）−エチル］−フェニ
ル｝−ピリジン−2−イルアミン； 2−（4−｛2−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−フェニル］−エチル
｝−ピペラジン−1−イル）−N−イソプロピル−アセトアミド； 4−｛2−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−フェニル］−エチル｝−
ピペラジン−1−カルボン酸p−トリル−アミド；

【００４４】 6−（4−｛2−［4−（3−フェニル−プロピル）−ピペラジン−1−イル］−エ
チル｝−フェニル）−ピリジン−2−イルアミン； 1−（4−｛2−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−フェニル］−エチル
｝−ピペラジン−1−イル）−2−（4−クロロ−フェニル）−エタンオン； 8−｛2−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−フェニル］−エチル｝−3
−ベンジル−1，3，8−トリアザ−スピロ［4．5］デカン−2，4−ジオン； N−（1−｛2−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−フェニル］−エチル
｝−ピロリジン−3−イル）−2−（4−フルオロ−フェニル）−アセトアミド； 8−｛2−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−フェニル］−エチル｝−8
−アザ−ビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イルアミン； 3−｛2−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−フェニル］−エチル｝−3
−アザ−ビシクロ［3．2．1］オクタ−8−イルアミン； 2−アミノ−1−（4−｛2−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−フェニ
ル］−エチル｝−ピペラジン−1−イル）−3−フェニル−プロパン−1−オン； 6−｛4−［2−（4−アミノ−ピペリジン−1−イル）−エチル］−フェニル｝
−ピリジン−2−イルアミン； 6−｛4−［2−（4−ベンズヒドリル−ピペラジン−1−イル）−エチル］−フ
ェニル｝−ピリジン−2−イルアミン； 6−｛4−［2−（4−ベンズヒドリル−ピペリジン−1−イル）−エチル］−フ
ェニル｝−ピリジン−2−イルアミン；

【００４５】 6−｛4−［（シクロヘキシル−メチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−ピ
リジン−2−イルアミン； 6−｛4−［（シクロヘキシル−メチル−アミノ）−メチル］−2−メトキシ−
フェニル｝−ピリジン−2−イルアミン； 6−［4−（フェネチルアミノ−メチル）−フェニル］−ピリジン−2−イルア
ミン； 6−［2−メトキシ−4−（フェネチルアミノ−メチル）−フェニル］ピリジン
−2−イルアミン； 6−［4−（4−アミノ−ピペリジン−1−イルメチル）−フェニル］−ピリジン
−2−イルアミン； 6−｛4−［（シクロヘキシル−メチル−アミノ）−メチル］−2−フルオロ−
フェニル｝−ピリジン−2−イルアミン。

【００４６】 式IIの他の化合物は、以下を含む： 1−（4−｛2−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−2−メトキシ−フェ
ニル］−エチル｝−ピペラジン−1−イル）−2−フェニル−エタンオン； 6−｛4−［2−（4−イソブチル−ピペラジン−1−イル）−エチル］−2−メト
キシ−フェニル｝−ピリジン−2−イルアミン； 3−｛2−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−2−メトキシ−フェニル］
−エチル｝−3−アザ−ビシクロ［3．1．0］ヘキサ−6−イルアミン； ｛2−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−2−メトキシ−フェニル］−
エチル｝−（3−オキサ−9−アザ−ビシクロ［3．3．1］ノナ−7−イル）−アミ
ン； 6−（4−｛2−［4−（2−アミノ−2−フェニル−エチル）−ピペラジン−1−
イル］−エチル｝−2−メトキシ−フェニル）−ピリジン−2−イルアミン； 6−｛4−［2−（4−アミノ−2−メトキシ−ピペリジン−1−イル）−エチル］
−2−メトキシ−フェニル｝−ピリジン−2−イルアミン； 2−（4−｛2−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−2−メトキシ−フェ
ニル］−エチル｝−ピペラジン−1−イル）−N−イソプロピル−アセトアミド； 6−［4−（4−アミノ−ピペリジン−1−イルメチル）−2−メトキシ−フェニ
ル］−ピリジン−2−イルアミン； 1−（4−｛2−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−2−メチル−フェニ
ル］−エチル｝−ピペラジン−1−イル）−2−フェニル−エタンオン； 6−｛4−［2−（4−イソブチル−ピペラジン−1−イル）−エチル］−2−メチ
ル−フェニル｝−ピリジン−2−イルアミン；

【００４７】 3−｛2−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−2−メチル−フェニル］−
エチル｝−3−アザ−ビシクロ［3．1．0］ヘキサ−6−イルアミン； 2−（4−｛2−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−2−メチル−フェニ
ル］−エチル｝−ピペラジン−1−イル）−1−フェニル−エタンオン； 1−（4−｛2−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−2−メチル−フェニ
ル］−エチル｝−ピペラジン−1−イル）−2−（4−フルオロ−フェニル）−エ
タンオン； 6−｛4−［2−（4−フェネチル−ピペラジン−1−イル）−エチル］−2−メチ
ル−フェニル｝−ピリジン−2−イルアミン； 2−（4−｛2−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−2−メチル−フェニ
ル］−エチル｝−ピペラジン−1−イル）−1−フェニル−エタノール； ｛2−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−2−メチル−フェニル］−エ
チル｝−（3−オキサ−9−アザ−ビシクロ［3．3．1］ノナ−7−イル）−アミン
； 6−（4−｛2−［4−（2−アミノ−2−フェニル−エチル）−ピペラジン−1−
イル］−エチル｝−2−メチル−フェニル）−ピリジン−2−イルアミン； 6−｛4−［2−（4−アミノ−2，6−ジメチル−ピペリジン−1−イル）−エチ
ル］−2−メチル−フェニル｝−ピリジン−2−イルアミン； 2−（4−｛2−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−2−メチル−フェニ
ル］−エチル｝−ピペラジン−1−イル）−N−イソプロピル−アセトアミド； 6−［4−（4−アミノ−ピペリジン−1−イルメチル）−2−メチル−フェニル
］−ピリジン−2−イルアミン；

【００４８】 N−（1−｛2−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−フェニル］−エチル
｝−ピロリジン−3−イル）−2−フェニル−アセトアミド； N−（1−｛2−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−フェニル］−エチル
｝−ピロリジン−3−イル）−2−（3−トリフルオロメチルフェニル）−アセト
アミド； N−（1−｛2−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−フェニル］−エチル
｝−ピロリジン−3−イル）−2−（4−トリル）−アセトアミド； N−（1−｛2−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−フェニル］−エチル
｝−ピロリジン−3−イル）−2−（4−メトキシフェニル）−アセトアミド； 2−（4−｛2−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−2−メトキシ−フェ
ニル］−エチル｝−ピペラジン−1−イル）−1−フェニル−エタンオン； 1−（4−｛2−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−2−メトキシ−フェ
ニル］−エチル｝−ピペラジン−1−イル）−2−（4−フルオロ−フェニル）−
エタンオン； N−（1−｛2−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−フェニル］−エチル
｝−ピロリジン−3−イル）−2−シクロヘキシル−アセトアミド； 2−（4−｛2−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−フェニル］−エチル
｝−ピペラジン−1−イル）−1−（4−トリル）−エタンオン； 2−（4−｛2−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−フェニル］−エチル
｝−ピペラジン−1−イル）−1−（4−メトキシフェニル）−エタンオン； 2−（4−｛2−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−フェニル］−エチル
｝−ピペラジン−1−イル）−1−（4−クロロフェニル）−エタンオン；

【００４９】 2−（4−｛2−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−フェニル］−エチル
｝−ピペラジン−1−イル）−1−（4−フルオロフェニル）−エタンオン； 2−（4−｛2−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−フェニル］−エチル
｝−ピペラジン−1−イル）−1−シクロヘキシル−エタンオン； 1−（4−｛2−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−2−フルオロ−フェ
ニル］−エチル｝−ピペラジン−1−イル）−2−フェニル−エタンオン； 6−｛4−［2−（4−イソブチル−ピペラジン−1−イル）−エチル］−2−フル
オロ−フェニル｝−ピリジン−2−イルアミン； 3−｛2−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−2−フルオロ−フェニル］
−エチル｝−3−アザ−ビシクロ［3．1．0］ヘキサ−6−イルアミン； 2−（4−｛2−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−2−フルオロ−フェ
ニル］−エチル｝−ピペラジン−1−イル）−1−フェニル−エタンオン； 1−（4−｛2−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−2−フルオロ−フェ
ニル］−エチル｝−ピペラジン−1−イル）−2−（4−フルオロ−フェニル）−
エタンオン； 6−｛4−［2−（4−フェネチル−ピペラジン−1−イル）−エチル］−2−フル
オロ−フェニル｝−ピリジン−2−イルアミン； 2−（4−｛2−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−2−フルオロ−フェ
ニル］−エチル｝−ピペラジン−1−イル）−1−フェニル−エタノール； ｛2−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−2−フルオロ−フェニル］−
エチル｝−（3−オキサ−9−アザ−ビシクロ［3．3．1］ノナ−7−イル）−アミ
ン；

【００５０】 6−（4−｛2−［4−（2−アミノ−2−フェニル−エチル）−ピペラジン−1−
イル］−エチル｝−2−フルオロ−フェニル）−ピリジン−2−イルアミン； 6−｛4−［2−（4−アミノ−2−フルオロ−ピペリジン−1−イル）−エチル］
−2−フルオロ−フェニル｝−ピリジン−2−イルアミン； 2−（4−｛2−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−2−フルオロ−フェ
ニル］−エチル｝−ピペラジン−1−イル）−N−イソプロピル−アセトアミド； 6−［4−（4−アミノ−ピペリジン−1−イルメチル）−2−フルオロ−フェニ
ル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−｛4−［2−（4−アミノ−2，6−ジエチル−ピペリジン−1−イル）−エチ
ル］−フェニル｝−ピリジン−2−イルアミン； 6−｛4−［2−（4−アミノ−2，6−ジベンジル−ピペリジン−1−イル）−エ
チル］−フェニル｝−ピリジン−2−イルアミン； ｛2−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−フェニル］−エチル｝−（9
−（4−フルオロ）−ベンジル−3−オキサ−9−アザ−ビシクロ［3．3．1］ノナ
−7−イル）−アミン； ｛2−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−フェニル］−エチル｝−（9
−（4−クロロ）−ベンジル−3−オキサ−9−アザ−ビシクロ［3．3．1］ノナ−
7−イル）−アミン； ｛2−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−フェニル］−エチル｝−（9
−（4−メチル）−ベンジル−3−オキサ−9−アザ−ビシクロ［3．3．1］ノナ−
7−イル）−アミン；および ｛2−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−フェニル］−エチル｝−（9
−（4−メトキシ）−ベンジル−3−オキサ−9−アザ−ビシクロ［3．3．1］ノナ
−7−イル）−アミン。

【００５１】 本発明の方法および医薬組成物に使用することができるNOS阻害性化合物の他
の例は、以下の式の化合物：

【００５２】

【化７】

【００５３】 ［式中、 Xは、CHOH、CH₂、またはCHR¹⁰であり、このときR¹⁰は、X、Xに隣接するCH₂基
、およびNR¹R²の窒素といっしょに5または6員の飽和環を形成し； R¹、R²、R³およびR⁴は、（C₁〜C₆）アルキル、テトラヒドロナフタレン、アリ
ールおよびアラルキルから独立に選択され、このとき前記アリールおよび前記ア
ラルキルのアリール部分はフェニルまたはナフチルであり、そしてアルキル部分
は直鎖または分枝鎖であって1〜6個の炭素原子を含み、そしてこのとき、前記（
C₁〜C₆）アルキルおよび前記テトラヒドロナフタレン、並びに前記アラルキルの
アリール部分は、ハロ（例えば、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素）、ニトロ、ヒド
ロキシ、シアノ、アミノ、（C₁〜C₄）アルコキシおよび（C₁〜C₄）アルキルアミ
ノから独立に選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてもよく、好
ましくは0〜2個の置換基で置換されており； または、R¹およびR²は、これらが結合している窒素といっしょに、ピペラジン
、ピペリジンもしくはピロリジン環、または6〜14個の環員を含み、それらの中
の1〜3個が窒素であり、そしてそれらの残りが炭素であるアザビシクロ環を形成
し、このとき前記アザビシクロ環の例は以下の式：

【００５４】

【化８】

【００５５】 ｛式中、R⁵およびR⁶は、水素、（C₁〜C₆）アルキル、フェニル、ナフチル、（C₁ 〜C₆）アルキル−C（＝O）−、HC（＝O）−、（C₁〜C₆）アルコキシ−（C＝O）
−、フェニル−C（＝O）−、ナフチル−C（＝O）−、およびR⁸R⁹NC（＝O）−か
ら選択され、このときR⁸およびR⁹は、水素および（C₁〜C₆）アルキルから独立に
選択され； R⁷は、水素、（C₁〜C₆）アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−（C₁〜C₆ ）アルキル−およびナフチル（C₁〜C₆）アルキル−から選択される。｝ であり； そしてこのとき、前記ピペラジン、ピペリジン、およびピロリジン環は、（C₁ 〜C₆）アルキル、アミノ、（C₁〜C₆）アルキルアミノ、［ジ−（C₁〜C₆）アルキ
ル］アミノ、1〜4個の環の窒素原子を含むフェニル置換5〜6員複素環、ベンゾイ
ル、ベンゾイルメチル、ベンジルカルボニル、フェニルアミノカルボニル、フェ
ニルエチル、およびフェノキシカルボニルから独立に選択される1個以上の置換
基で所望により置換されていてもよく、好ましくは0〜2個の置換基で置換されて
おり、このとき前記置換基はいずれもフェニル部分が、ハロ、（C₁〜C₃）アルキ
ル、（C₁〜C₃）アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、CF₃およびOCF₃から独立
に選択される1個以上の置換基で所望により置換されていてもよく、好ましくは0
〜2個の置換基で置換されており； そしてこのとき、R³およびR⁴は、これらが結合している炭素といっしょに、所
望により置換されている3〜8員の炭素環を形成している。］ およびこのような化合物の医薬として許容できる塩である。

【００５６】 式IIIの化合物の更に特定の態様は： （a）R¹、R²、R³およびR⁴が、（C₁〜C₆）アルキルから独立に選択される、式I
IIの化合物； （b）R³およびR⁴が、（C₁〜C₆）アルキル、並びにそれらが結合している窒素
といっしょに環を形成しているR¹およびR²から独立に選択される、式IIIの化合
物； （c）R¹およびR²の一つが（C₁〜C₆）アルキルから選択され、そして他がフェ
ニルまたはフェニル−（C₁〜C₆）アルキルから選択される、式IIIの化合物； （d）R¹およびR²が、それが結合している窒素といっしょにピペラジン、ピペ
リジンまたはピロリジン環を形成している、式IIIの化合物；および （e）R¹およびR²が、（C₁〜C₆）アルキル、並びにそれらが結合している窒素
といっしょに環を形成しているR³およびR⁴から独立に選択される、式IIIの化合
物； を含む。

【００５７】 式IIIの好ましい化合物の例は： 6−［2−イソプロポキシ−4−（（4−フェネチルピペラジン−1−イル）−エ
チル）−フェニル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［2−イソブトキシ−4−（（4−フェネチルピペラジン−1−イル）−エチ
ル）−フェニル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［2−イソブトキシ−4−（4−ジメチルアミノエチル）−フェニル］−ピリ
ジン−2−イルアミン； 6−［2−イソプロポキシ−（N−（2−メチル）プロピル）−4−（ピロリジン
−3−イル）−フェニル］−ピリジン−2−イルアミン； 1−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−3−イソプロポキシ−フェニル
］−2−（4−フェネチル−ピペラジン−1−イル）−エタノール； 6−［2−シクロペンチルオキシ−4−（4−ジメチルアミノエチル）−フェニル
］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［2−シクロペンチルオキシ−4−（（4−フェネチルピペラジン−1−イル
）−エチル）−フェニル］−ピリジン−2−イルアミン； および医薬として許容できる上記化合物の塩である。

【００５８】 式IIIの特定の化合物の他の例は： 6−［2−シクロヘキシルオキシ−4−（（4−フェネチルピペラジン−1−イル
）−エチル）−フェニル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［2−シクロブチルオキシ−4−（（4−フェネチルピペラジン−1−イル）
−エチル）−フェニル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［2−シクロプロピルオキシ−4−（（4−フェネチルピペラジン−1−イル
）−エチル）−フェニル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［2−イソペンチルオキシ−4−（（4−フェネチルピペラジン−1−イル）
−エチル）−フェニル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［2−イソヘキシルオキシ−4−（（4−フェネチルピペラジン−1−イル）
−エチル）−フェニル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［2−シクロペンチルオキシ−（N−（2−メチル）プロピル）−4−（ピロ
リジン−3−イル）−フェニル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［2−シクロヘキシルオキシ−（N−（2−メチル）プロピル）−4−（ピロ
リジン−3−イル）−フェニル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［2−シクロブチルオキシ−（N−（2−メチル）プロピル）−4−（ピロリ
ジン−3−イル）−フェニル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［2−シクロプロピルオキシ−（N−（2−メチル）プロピル）−4−（ピロ
リジン−3−イル）−フェニル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［2−イソペンチルオキシ−（N−（2−メチル）プロピル）−4−（ピロリ
ジン−3−イル）−フェニル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［2−イソヘキシルオキシ−（N−（2−メチル）プロピル）−4−（ピロリ
ジン−3−イル）−フェニル］−ピリジン−2−イルアミン； 1−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−3−イソブトキシ−フェニル］
−2−（4−フェネチル−ピペラジン−1−イル）−エタノール； 1−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−3−イソプロポキシ−フェニル
］−2−（6，7−ジメトキシ−テトラヒドロイソキノール−2−イル）−エタノー
ル； 1−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−3−イソプロポキシ−フェニル
］−2−（4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル）−エタノール； 1−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−3−イソプロポキシ−フェニル
］−2−（ジメチルアミノ）−エタノール；および 1−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−3−シクロペンチルオキシ−フ
ェニル］−2−（4−フェネチル−ピペラジン−1−イル）−エタノール； および医薬として許容できる上記化合物の塩である。

【００５９】 本発明の方法および医薬組成物中で使用することができるNOS阻害性化合物の
他の例は、以下の式：

【００６０】

【化９】

【００６１】 ［式中、 R¹およびR²は、水素、ハロ、ヒドロキシ、（C₁〜C₆）アルコキシ、（C₁〜C₇）
アルキル、（C₂〜C₆）アルケニル、および（C₂〜C₁₀）アルコキシアルキルから
独立に選択され；そして Gは、水素、（C₁〜C₆）アルキル、（C₁〜C₆）アルコキシ−（C₁〜C₃）アルキ
ル、アミノカルボニル−（C₁〜C₃）アルキル−、（C₁〜C₃）アルキルアミノカル
ボニル−（C₁〜C₃）アルキル−、ジ−［（C₁〜C₃）アルキル］アミノカルボニル
−（C₁〜C₃）アルキル−、およびN（R³）（R⁴）（C₀〜C₄）アルキル−から選択
され、このときR³およびR⁴は、水素、（C₁〜C₇）アルキル、テトラヒドロナフタ
レンおよびアラルキルから独立に選択され、このとき前記アラルキルのアリール
部分はフェニルまたはナフチルであり、そしてアルキル部分は直鎖または分枝鎖
であって1〜6個の炭素原子を含み、そしてこのとき前記（C₁〜C₇）アルキルおよ
び前記テトラヒドロナフタレン、並びに前記アラルキルのアリール部分は、ハロ
、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、（C₁〜C₄）アルコキシ、および（C₁〜
C₄）アルキルアミノから独立に選択される1〜3個の置換基で所望により置換され
ていてもよく、好ましくは0〜2個の置換基で置換されており； または、R³およびR⁴は、これらが結合している窒素といっしょにピペラジン、
ピペリジン、アゼチジンもしくはピロリジン環、または6〜14個の環員を含み、
それらの1〜3個が窒素であり、それらの0〜2個が酸素であり、そしてそれらの残
りが炭素である飽和または不飽和のアザビシクロ環系を形成し； そしてこのとき、前記ピペラジン、ピペリジン、アゼチジン、およびピロリジ
ン環並びに前記アザビシクロ環系は、（C₁〜C₆）アルキル、アミノ、（C₁〜C₆）
アルキルアミノ、［ジ−（C₁〜C₆）アルキル］アミノ、1〜4個の環の窒素原子を
含むフェニル置換5〜6員の複素環、ベンゾイル、ベンゾイルメチル、ベンジルカ
ルボニル、フェニルアミノカルボニル、フェニルエチルおよびフェノキシカルボ
ニルから独立に選択される1個以上の置換基で所望により置換されていてもよく
、好ましくは0〜2個の置換基で置換されており、そしてこのとき上記置換基はい
ずれもフェニル部分が、ハロ、（C₁〜C₃）アルキル、（C₁〜C₃）アルコキシ、ニ
トロ、アミノ、シアノ、CF₃およびOCF₃から独立に選択される1個以上の置換基で
所望により置換されていてもよく、好ましくは0〜2個の置換基で置換されており
； そしてこのとき、前記ピペラジン、ピペリジン、アゼチジン、およびピロリジ
ン環並びに前記アザビシクロ環系は、−（C₀〜C₄）アルキル−O−（このとき前
記−（C₀〜C₄）アルキル−O−の酸素は、構造式Iに示された酸素原子である）に
、NR³R⁴環の窒素原子において、または利用可能な結合場所を有するこのような
環のいずれかの他の原子において結合していてもよく； またはGは、以下の式A：

【００６２】

【化１０】

【００６３】 （式中、Zは、窒素またはCHであり、nは、0または1であり、qは、0、1、2または
3であり、pは、0、1または2である。） の基であり； そしてこのとき、上記構造式Iに示されている2−アミノピペリジン環は：

【００６４】

【化１１】

【００６５】 で置き換えられていてもよい。］ の化合物およびこのような化合物の医薬として許容できる塩である。

【００６６】 式IVの化合物の例は、GがN（R³）（R⁴）（C₀〜C₄）アルキルであり、そしてN
（R³）（R⁴）がアミノ、ジメチルアミノ、メチルベンジルアミノ、（C₁〜C₄）ア
ルキルアミノ、ジ−［（C₁〜C₄）アルキル］アミノまたは以下の基：

【００６７】

【化１２】

【００６８】

【化１３】

【００６９】 の一つである化合物である。

【００７０】 式IVの好ましい化合物は、R²が水素であり、そしてR¹が（C₁〜C₃）アルコキシ
であり、そして式IVのピリジン環に関してオルト位にある化合物を含む。 式IVの他の化合物は、Gが上で定義したような式Aの基であり、Zが窒素である
化合物である。 式IVの他の化合物は、R¹およびR²が（C₁〜C₂）アルコキシから独立に選択され
る化合物である。 式IVの他の化合物は、Gが上で定義したような式Aの基であり、このときZが窒
素であり、それぞれのpおよびnが1であり、qが2である化合物である。 式IVの他の化合物は、上記式IVに示された2−アミノピリジン環が存在する化
合物である。

【００７１】 本発明の方法および医薬組成物において使用することができるNOS阻害剤の例
は、以下の式：

【００７２】

【化１４】

【００７３】 ［式中、 R¹およびR²は、水素、ヒドロキシ、メチルおよびメトキシから独立に選択され
；そして Gは、以下の式：

【００７４】

【化１５】

【００７５】 （式中、 nは、0または1であり； Yは、NR³R⁴、（C₁〜C₆）アルキルまたはアラルキルであり、このとき前記アラ
ルキルのアリール部分はフェニルまたはナフチルであり、そしてアルキル部分は
直鎖または分枝鎖であって1〜6個の炭素原子を含み、そしてこのとき前記（C₁〜
C₆）アルキルおよび前記アラルキルのアリール部分は、ハロ（例えば、塩素、フ
ッ素、臭素、またはヨウ素）、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、（C₁〜C₄ ）アルコキシおよび（C₁〜C₄）アルキルアミノから独立に選択される1〜3個の置
換基で置換されていてもよく、好ましくは0〜2個の置換基で置換されており； Xは、Yが（C₁〜C₆）アルキル、アラルキル、または置換された（C₁〜C₆）アル
キルの場合、Nであり、そしてYがNR³R⁴の場合、XはCHであり； qは、0、1または2であり； mは、0、1または2であり；そして R³およびR⁴は、（C₁〜C₆）アルキル、テトラヒドロナフタレンおよびアラルキ
ルから独立に選択され、このとき前記アラルキルのアリール部分はフェニルまた
はナフチルであり、そしてアルキル部分は直鎖または分枝鎖であって1〜6個の炭
素原子を含み、そしてこのとき、前記（C₁〜C₆）アルキルおよび前記テトラヒド
ロナフタレン、並びに前記アラルキルのアリール部分は、ハロ（例えば、塩素、
フッ素、臭素、またはヨウ素）、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、（C₁〜
C₄）アルコキシ、および（C₁〜C₄）アルキルアミノから独立に選択される1〜3個
の置換基、好ましくは0〜2個の置換基で所望により置換されていてもよく； またはR³およびR⁴は、これらが結合している窒素といっしょにピペラジン、ピ
ペリジンもしくはピロリジン環、または6〜14個の環員を含み、その1〜3個が窒
素であり、そしてその残りが炭素である飽和または不飽和のアザビシクロ環を形
成し、このとき前記アザビシクロ環の例は、3−アザ−ビシクロ［3．1．0］ヘキ
サ−6−イルアミン環であり； そしてこのとき、前記ピペラジン、ピペリジン、およびピロリジン環は、アミ
ノ、（C₁〜C₆）アルキルアミノ、［ジ−（C₁〜C₆）アルキル］アミノ、1〜4個の
環の窒素原子を含むフェニル置換5〜6員の複素環、ベンゾイル、ベンゾイルメチ
ル、ベンジルカルボニル、フェニルアミノカルボニル、フェニルエチルおよびフ
ェノキシカルボニルから独立に選択される1個以上の置換基で、好ましくは0〜2
個の置換基で所望により置換されていてもよく、そしてこのとき上記置換基はい
ずれもフェニル部分が、ハロ、（C₁〜C₃）アルキル、（C₁〜C₃）アルコキシ、ニ
トロ、アミノ、シアノ、CF₃およびOCF₃から独立に選択される1個以上の置換基、
好ましくは0〜2個の置換基で置換されていてもよい。） の基である。］ の化合物および医薬として許容できるこのような化合物の塩である。

【００７６】 式Vの好ましい化合物の例は、NR³R⁴が： 4−フェニルエチルピペラジン−1−イル； 4−メチルピペラジン−1−イル； フェネチルアミノ；または 3−アザ−ビシクロ［3．1．0］ヘキサ−6−イルアミン； である化合物である。

【００７７】 式Vの他の好ましい化合物は、NR³R⁴が以下の式：

【００７８】

【化１６】

【００７９】 ［式中、NR⁵R⁶は、NH₂である。］ の基である化合物である。

【００８０】 本発明の方法および医薬組成物において使用することができるNOS阻害剤の他
の例は、以下の式：

【００８１】

【化１７】

【００８２】 ［式中、 架橋している環中のnおよびmは、独立に1、2または3であり、そして前記架橋
環の1の1個の炭素は、橋頭炭素が窒素でのみ置換されることができることを条件
に、O、NおよびSから選択されるヘテロ原子によって置換されていてもよく、そ
してR¹およびR²は、直鎖、分枝鎖または環状であってもよく、あるいは直鎖およ
び環または分枝鎖および環分子の両方をを含んでいてもよいC₁〜C₆アルキルから
独立に選択され、このときそれぞれのR¹およびR²は、ハロ（例えば塩素、フッ素
、臭素、ヨウ素）、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、（C₁〜C₄）アルコキ
シ、および（C₁〜C₄）アルキルアミノから独立に選択される1〜3個の置換基で所
望により置換されていてもよく、好ましくは0〜2個の置換基で置換されており； またはR¹およびR²は、これらが結合している窒素といっしょに、ピペラジン、
アゼチジン、ピペリジンもしくはピロリジン環、または6〜14個の環員を含み、
その1〜3個が窒素であり、そしてその残りが炭素であるアザビシクロ環を形成し
； このとき、前記ピペラジンまたはアザビシクロ環の遠位の窒素（distal nitor
ogen）は、R³およびR⁴基で所望により置換され、このときR³およびR⁴は、水素、
C₁〜C₆アルキル、フェニル、ナフチル、C₁〜C₆アルキル−C（＝O）−、HC（＝O
）−、C₁〜C₆アルコキシ−（C＝O）−、フェニル−C（＝O）−、ナフチル−C（
＝O）−、およびR⁶R⁷NC（＝O）−から選択され、このときR⁶およびR⁷は、水素お
よびC₁〜C₆アルキルから独立に選択され、但し、前記アザビシクロ環がスピロ環
の場合、前記スピロ環の遠位の窒素は、所望によりR⁵で置換されることを条件と
し、このときR⁵は水素、C₁〜C₆アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−C₁〜
C₆アルキル−およびナフチル−C₁〜C₆アルキル−から選択され； そしてこのとき、前記ピペラジン、アゼチジン、ピペリジン、およびピロリジ
ン環は、C₁〜C₆アルキル、アミノ、C₁〜C₆アルキルアミノ、［ジ−C₁〜C₆アルキ
ル］アミノ、1〜4個の環の窒素原子を含むフェニル置換5〜6員の複素環、ベンゾ
イル、ベンゾイルメチル、ベンジルカルボニル、フェニルアミノカルボニル、フ
ェニルエチルおよびフェノキシカルボニルから独立に選択される1個以上の置換
基で、好ましくは0〜2個の置換基で所望により置換されていてもよく、そしてこ
のとき上記置換基はいずれもフェニル部分が、ハロ、C₁〜C₃アルキル、C₁〜C₃ア
ルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、CF₃およびOCF₃から独立に選択される1個以
上の置換基で置換されていてもよく、好ましくは0〜2個の置換基で置換されてお
り； 但し、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノおよびジアルキルア
ミノから選択される１個より多い置換基で置換されている炭素原子はないことを
条件とする。］ の化合物および医薬として許容できる前記化合物の塩である。

【００８３】 式VIの上記の化合物において、NR¹R²によって形成されてもよいアザビシクロ
環の例は：

【００８４】

【化１８】

【００８５】 ［式中、 R³およびR⁴は、水素、C₁〜C₆アルキル、フェニル、ナフチル、C₁〜C₆アルキル
−C（＝O）−、HC（＝O）−、C₁〜C₆アルコキシ−（C＝O）−、フェニル−C（＝
O）−、ナフチル−C（＝O）−、およびR⁶R⁷NC（＝O）−から選択され、このとき
R⁶およびR⁷は、水素およびC₁〜C₆アルキルから独立に選択され；そして R⁵は、水素、C₁〜C₆アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−C₁〜C₆アルキ
ル−およびナフチルC₁〜C₆アルキル−から選択される。］ である。

【００８６】 式VIの好ましい化合物は、NR¹R²が、所望により置換されているピペリジン、
アゼチジン、ピペラジンもしくはピロリジン環、または3−アザ−ビシクロ［3．
1．0］ヘキサ−6−イルアミン環であるものを含み； そしてこのとき、前記ピペラジン、アゼチジン、ピペリジン、ピロリジンおよ
び3−アザ−ビシクロ［3．1．0］ヘキサ−6−イルアミン環は、C₁〜C₆アルキル
、アミノ、C₁〜C₆アルキルアミノ、［ジ−C₁〜C₆アルキル］アミノ、1〜4個の環
の窒素原子を含むフェニル置換5〜6員の複素環、ベンゾイル、ベンゾイルメチル
、ベンジルカルボニル、フェニルアミノカルボニル、フェニルエチルおよびフェ
ノキシカルボニルから独立に選択される1個以上の置換基で所望により置換され
ていてもよく、好ましくは0〜2個の置換基で置換されており、そしてこのとき上
記置換基はいずれもフェニル部分が、ハロ、C₁〜C₃アルキル、C₁〜C₃アルコキシ
、ニトロ、アミノ、シアノ、CF₃およびOCF₃から独立に選択される1個以上の置換
基で置換されていてもよく、好ましくは0〜2個の置換基で置換されている。

【００８７】 以下の化合物は、式VIの好ましい化合物である： 6−［8−（2−ジメチルアミノ−エトキシ）−1，2，3，4−テトラヒドロ−1，
4−メタノ−ナフタレン−5−イル］−ピリジン−2−イルアミン；および 6−［8−（2−ピロリジン−1−イル−エトキシ）−1，2，3，4−テトラヒドロ
−1，4−メタノ−ナフタレン−5−イル］−ピリジン−2−イルアミン。

【００８８】 式VIの他の化合物は、以下である： 6−［8−（2−ジメチルアミノ−エトキシ）−1，2，3，4−テトラヒドロ−1，
4−エタノ−ナフタレン−5−イル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［8−（2−ピロリジン−1−イル−エトキシ）−1，2，3，4−テトラヒドロ
−1，4−エタノ−ナフタレン−5−イル］−ピリジン−2−イルアミン； 6−［8−（2−（4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル）−エトキシ）−1
，2，3，4−テトラヒドロ−1，4−メタノ−ナフタレン−5−イル］−ピリジン−
2−イルアミン； 6−［8−（2−（6，7−ジメトキシ−テトラヒドロイソキノール−2−イル）−
エトキシ）−1，2，3，4−テトラヒドロ−1，4−メタノ−ナフタレン−5−イル
］−ピリジン−2−イルアミン；および 6−［8−（2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−エトキシ）−1，2，3，4
−テトラヒドロ−1，4−メタノ−ナフタレン−5−イル］−ピリジン−2−イルア
ミン。

【００８９】 式I〜VIの化合物は、キラル中心を含んでいてもよく、そして従って異なった
鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形で存在してもよい。本発明は、式I〜V
Iの化合物の全ての光学異性体および全ての立体異性体およびこれらの混合物を
使用した上記の治療の方法およびこれらを含む上記の医薬組成物に関する。

【００９０】 本明細書中で使用する“アルキル”の用語は、他に明示されない限り、直鎖、
分枝鎖、または環の分子またはこれらの組み合わせを有する、飽和の一価の炭化
水素ラジカルを含む。

【００９１】 本明細書中で使用される“1個以上の置換基”の用語は、一つないし利用可能
な結合部位の数に基づいた、置換基の可能な最高の数に等しい置換基の数を示す
。

【００９２】 本明細書中で使用される“ハロ”および“ハロゲン”の用語は、他に明示され
ない限り、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素を含む。

【００９３】 上記の式I〜VIは、事実として1個以上の水素、炭素、または他の原子がその同
位元素で置き換えられていること以外は、記載した化合物と同一である化合物を
含む。このような化合物は、代謝の薬物動力学の研究および結合アッセイにおけ
る研究および診断の手段として有用であるかもしれない。

【００９４】 発明の詳細な説明 以下の説明において、式I、II、III、IV、VおよびVIは、上記に記載した発明
の概要中で定義した通りである。

【００９５】 式Iの化合物およびその医薬として許容できる塩は、以下に記載されるように
、1997年8月27日に出願されたそして“融合環置換基を含む2−アミノピリンジン
（2−Aminopyrindines Containing Fused Ring Substituents）”の標題の
米国特許仮出願60／057094中に、そして1998年5月5日に米国を指定し、そして仮
出願60／057094からの優先権を主張して出願された、同一標題を有するPCT出願
中に記載されるように調製することができる。

【００９６】 スキーム1〜3およびそれに続くスキーム1〜3の説明において、全ての置換基は
、式Iの化合物に対して先に定義されたように定義される。

【００９７】

【化１９】

【００９８】

【化２０】

【００９９】

【化２１】

【０１００】

【化２２】

【０１０１】 スキーム1は、Xが結合であり、そして環Aがベンゾである式Iの化合物を調製す
る方法を例示する。スキーム2および3は、Xが酸素であり、そして環Aがベンゾで
ある式Iの化合物を調製する方法を例示する。スキーム1および2の方法で使用さ
れる出発物質は、商業的に入手可能か、当技術で知られているか、または既知の
化合物から当業者にとっては明白な方法によって容易に得ることが可能かのいず
れかである。

【０１０２】 スキーム1において、式（2）の化合物を乾燥したテトラヒドロフラン（THF）
中で約−70℃に冷却し、そして次いでそれにn−ブチルリチウムの溶液を加える
。次いで得られた溶液をホウ酸トリエチルで処理し、そして室温まで温まらせて
、式（3）の化合物を形成する。

【０１０３】 式（3）の化合物を、式（4）の化合物と反応させて、式（5）の化合物を形成
する。この反応は、一般的に水性エタノール溶媒中で、炭酸ナトリウムおよびテ
トラキストリフェニルホスフィンパラジウムの存在中で、概略還流温度で行われ
る。

【０１０４】 式（6）の化合物は、次の方法で形成することができる。まず、式（5）の化合
物を、N−ブロモスクシンイミド（NBS）およびビス−（1−シアノ−1−アザ）−
シクロヘキサンと四塩化炭素中で反応させ、そして約1、2および4時間後に開始
剤の追加分を加えながら約8時間還流させる。溶媒を蒸発した後、この反応の産
物を塩化メチレン中のシアン化トリエチルアンモニウムと、概略室温で反応させ
て、式（6）の化合物を形成する。

【０１０５】 エタノール中の式（6）の化合物の溶液を、塩化水素で飽和させ、引き続き混
合物を還流し、そして次いで塩酸水溶液中で加熱して、式（7）の化合物を得る
。

【０１０６】 前の工程で形成された式（7）の化合物は、次の方法で式IAの化合物に転換す
ることができる。まず、式（7）の化合物を、式R²R¹NHの適当な化合物およびN−
エチル−N−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（EDAC）と、塩基の存在中
で反応させる。適当な塩基の例は、トリアルキルアミン、アルカリ金属炭酸塩お
よびアルカリ土類金属炭酸塩から選択される塩基である。この反応は、典型的に
はアセトニトリル、塩化メチレンまたはN，N−ジメチルホルムアミド（DMF）の
ような溶媒中で、概略室温〜約100℃、好ましくは概略室温の温度で行われる。
好ましくはこの反応は、N−ヒドロキシスクシンアミドまたはヒドロキシベンゾ
トリアゾールのような触媒性添加剤の存在中で行われる。

【０１０７】 前記反応の産物は、次いで当業者には公知の方法を使用して還元される。例え
ば、還元はテトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムを使用して、塩
化アルミニウムを加えてまたは加えないで、あるいはテトラヒドロフラン中の硫
化メチルボランを使用して、約−78℃〜約0℃、好ましくは約−70℃の温度で行
うことができて、式IAの所望の化合物を得る。

【０１０８】 スキーム2において、式（8）の化合物を、1，2−ジクロロエタン中の三臭化テ
トラブチルアンモニウムと、概略室温で反応させる。次いでこの反応の産物を、
アセトニトリルのような溶媒中で臭化ベンジルおよび炭酸カリウムで、概略反応
混合物の還流温度で処理して、式（9）の化合物を形成する。

【０１０９】 次いで式（9）の化合物は、スキーム1で式（3）のボロン酸誘導体の調製のた
めに先に記載した方法によって、1−ベンジルオキシ−ナフタレン−4−ボロン酸
に転換される。

【０１１０】 1−ベンジルオキシ−ナフタレン−4−ボロン酸の、エタノール溶媒中の式（10
）の化合物との、炭酸ナトリウムおよびテトラキストリフェニルパラジウムの存
在中の、概略反応混合物の還流温度での反応により、式（11）の化合物を得る。

【０１１１】 式（11）の化合物は、次の二工程の方法を使用して式（13）の化合物に転換す
ることができる。式（11）の化合物を、エタノール溶媒中でギ酸アンモニウムお
よび炭素上の10パーセントパラジウムと、概略反応混合物の還流温度で反応させ
て、式（11）のベンジルオキシ基がヒドロキシ基で置換されている式（11）を有
する化合物と類似の化合物を得る。次いで式（12）の化合物を、上記のヒドロキ
シ誘導体を、アセトニトリル中の酢酸2−ブロモエチルおよび炭酸カリウムと、
概略反応混合物の還流温度で反応させて形成する。

【０１１２】 式（12）の化合物の塩基性加水分解、それに続くN−エチル−N−3−ジメチル
アミノプロピルカルボジイミド（EDAC）および式R¹R²NHを有する適当な化合物と
の反応により、式（13）の所望の化合物を得る。塩基性加水分解は、典型的には
THF、メタノールおよび水の混合物中のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の
水酸化物を使用して、概略室温で行われる。R¹R²NHおよびEDACとの反応は、一般
的にスキーム1の式（7）の化合物から式IAの化合物を調製するために先に記載し
た方法を使用して行われる。

【０１１３】 式（13）の化合物は、次のように式IBの所望の化合物に転換することができる
。式（13）の化合物を還元して、カルボニル基がメチレン基で置換されている対
応する化合物を形成し、その後2，5−ジメチルピロリル保護基を除去する。還元
は、当業者には公知の方法を使用して、例えば、テトラヒドロフラン中の水素化
アルミニウムリチウムを使用して、塩化アルミニウムを使用してまたは使用しな
いで、あるいはテトラヒドロフラン中の硫化メチルボランを使用して、約−78℃
〜約0℃、好ましくは約−70℃の温度で、行うことができる。

【０１１４】 2，5−ジメチルピロリル保護基の除去は、ヒドロキシルアミン塩酸塩との反応
によって達成することができる。この反応は、一般的にアルコールまたは水性ア
ルコール系溶媒中で、概略室温〜概略反応混合物の還流温度、好ましくは概略還
流温度の温度で、約8〜約72時間行われる。

【０１１５】 事実として環Aがベンゾ以外であること以外は、式IBの化合物と同一である、
式Iの化合物は、式（8）の非置換ベンゾ環が、環Aの定義の範囲内であるベンゾ
以外の環で置換されている式（8）の化合物と類似である適当な化合物から出発
して、類似の方法で調製することができる。

【０１１６】 スキーム3において、既知の1−フルオロナフタレン（14）を、酢酸中の臭素で
、概略室温〜概略反応混合物の還流温度の温度で、約1〜約48時間臭素化し、そ
して臭化物を乾燥したテトラヒドロフラン（THF）中で約−70℃に冷却し、そし
て次いでそれにn−ブチルリチウムの溶液を加える。次いで得られた溶液を、ホ
ウ酸トリエチルで処理し、そして室温まで温まらせて、式（15）の化合物を形成
する。式（15）の化合物を、式（4）の化合物と反応させて、式（16）の化合物
を形成する。この反応は、一般的に水性エタノール溶媒中の、炭酸ナトリウムお
よびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムの存在中で概略還流温度で行
われる。次いで式（16）の化合物を、ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中
で、式HO（CH₂）_nNR¹R²の化合物および水素化ナトリウムから調製されたアルカ
リ金属アルコキシドで、室温〜140℃の温度で約1〜約48時間処理する。この反応
は、式（17）の対応する化合物を製造し、次いでこれをヒドロキシルアミン塩酸
塩との反応により2，5−ジメチルピロリル保護基を除去するために脱遮断する。
この反応は、一般的にアルコールまたは水性アルコール系溶剤中で概略室温〜概
略反応混合物の還流温度、好ましくは還流温度の温度で、約8〜約72時間行われ
る。

【０１１７】 事実として環Aがベンゾ以外であること以外は、式IAおよびIBの化合物と同一
である式Iの化合物は、このような出発物質の非置換ベンゾ環が、環Aの定義の範
囲内であるベンゾ以外の環で置換されている、スキーム1、2および3のそれぞれ
式（2）、（8）および（14）の化合物と類似である適当な出発物質から出発して
、類似の方法で調製することができる。

【０１１８】 前記実験の説明において特定的に記載されていない式Iの他の化合物の調製は
、当業者には明白であるように、先に記載した反応の組み合わせを使用して達成
することができる。

【０１１９】 上記で説明しまたは例示した反応のそれぞれにおいて、圧力は、他に明示され
ない限り重要ではない。約0．5気圧〜約5気圧の圧力が、一般的に受容され、そ
して周囲圧力、即ち、約1気圧が便宜上好ましい。

【０１２０】 式IIの化合物およびその医薬として許容できる塩は、米国を指定し、1997年10
月9日に公開されたPCT特許出願公開WO97／36871に記載されているように調製す
ることができる。前記出願は、その全てが本明細書中に参考文献として援用され
る。

【０１２１】 式IIIの化合物およびその医薬として許容できる塩は、以下に記載されるよう
に、そして1997年8月28日に出願された、John A．Lowe，IIIの“6−フェニルピ
リジン−2−イル誘導体（6−Phenyl−2−yl−amine Derivatives）”の標題の
米国特許仮出願60／057739に記載されるように調製することができる。前記出願
は、その全てが本明細書中に参考文献として援用される。

【０１２２】 以下のスキーム4および5は、式IIIの化合物を調製する方法を例示する。

【０１２３】

【化２３】

【０１２４】

【化２４】

【０１２５】

【化２５】

【０１２６】 スキーム4において、式（18）の化合物を、アセトニトリルのような溶媒中で
式CHR³R⁴BrまたはCHR²R⁴Iの化合物および炭酸カリウムと、概略反応混合物の還
流温度で反応させて、式（18）のヒドロキシ基を式−OCHR³R⁴を有する基に転換
する。次いで得られた化合物を、概略室温で、エタノール溶媒中で、水素ガスを
使用して、炭素上の10％パラジウムの存在中で還元して、3−OCHR³R⁴−4−アミ
ノトルエンを形成し、次いでこれを濃硫酸中で硝酸ナトリウムおよび臭化第一銅
と反応させて、3−OCR³R⁴−4−ブロモトルエンを形成する。

【０１２７】 次いで前記反応で製造された3−OCR³R⁴−4−ブロモトルエンを、乾燥したテト
ラヒドロフラン（THF）中で約−70℃に冷却し、そしてn−ブチルリチウムの溶液
をそれに加える。次いで得られた溶液をホウ酸トリエチルで処理し、そして室温
まで温まらせて、式（19）の化合物を形成する。

【０１２８】 式（19）の化合物を、式（20）の化合物と反応させて、式（21）の化合物を形
成する。この反応は、一般的に水性エタノール溶媒中で、炭酸ナトリウムおよび
テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムの存在中で、概略反応混合物の還
流温度で行われる。

【０１２９】 式（23）の化合物は、次の方法で調製することができる。まず、式（21）の化
合物を、四塩化炭素中のN−ブロモスクシンイミド（NBS）およびビス−（1−シ
アノ−1−アザ）−シクロヘキサン（式（22））と反応させ、そして約1、2およ
び4時間後に開始剤の追加分を加えながら約8時間還流する。溶媒を蒸発した後、
この反応の産物を塩化メチレン中でシアン化トリエチルアンモニウムで、概略室
温で反応させて、式（23）の化合物を形成する。

【０１３０】 エタノール中の式（23）の化合物の溶液を、塩化水素で飽和させ、引き続き混
合物を還流し、そして次いで塩酸水溶液中で加熱することにより、式（24）の化
合物を得る。式VIIIの化合物の加水分解により、式（25）の対応する化合物を得
る。塩基性加水分解は、典型的にはエタノールおよび水の混合物中のアルカリ金
属またはアルカリ土類金属水酸化物を使用して、概略室温〜概略溶媒の還流温度
の温度で行われる。

【０１３１】 前の工程で形成された式（25）の化合物は、次の方法で式III（XがCH₂である
）の化合物に転換することができる。まず、式（25）の化合物を、式R²R¹NHの適
当な化合物およびN−エチル−N−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（EDAC
）と、塩基の存在中で反応させる。適当な塩基の例は、トリアルキルアミン、ア
ルカリ金属炭酸塩およびアルカリ土類金属炭酸塩から選択される塩基である。こ
の反応は、典型的にはアセトニトリル、塩化メチレンまたはN，N−ジメチルホル
ムアミド（DMF）のような溶媒中で、概略室温〜約100℃、好ましくは概略室温の
温度で行われる。好ましくは、反応は、N−ヒドロキシスクシンアミドまたはヒ
ドロキシベンゾトリアゾールのような触媒性添加剤の存在中で行われる。

【０１３２】 次いで前記反応の産物は、当業者には公知の方法を使用して還元される。例え
ば、還元は、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムを使用して、
塩化アルミニウムを使用してまたは使用しないで、あるいはテトラヒドロフラン
中の硫化メチルボランを使用して、約−78℃〜約0℃、好ましくは約−70℃の温
度で行うことができて、式IIIの所望の化合物（XがCH₂である）を得る。

【０１３３】 スキーム5において、4−ブロモ−3−フルオロトルエンを、まずボロン酸誘導
体に転換し、そして次いで6−ブロモ−2−（t−ブチルカルボニルアミノ）ピリ
ジンとカプリングさせて、式（26）の化合物を次の方法で形成する。ハロゲン−
金属交換反応を、テトラヒドロフラン、エーテル、ジメトキシエタン、ヘキサン
または別の適当なエーテルもしくは炭化水素溶媒中の3−フルオロ−4−ブロモト
ルエンに対して、ブチルリチウムまたは別の適当なアルキルリチウム試薬を使用
して、−100℃〜概略室温の温度で行い、引き続いてホウ酸トリエチルまたはト
リイソプロピルのようなホウ酸トリエステルと、約1〜約48時間約−100℃〜概略
還流温度で反応させる。次いでボロン酸中間誘導体を、水性エタノール溶媒中で
、炭酸ナトリウムおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムの存在中
で、概略反応混合物の還流温度で、6−ブロモ−2−（t−ブチルカルボニルアミ
ノ）ピリジンをカップリングの相手として使用して、式（26）の化合物に転換す
る。次いで式（26）の化合物を、アルコールからのフッ素基を、ジメチルホルム
アミド、テトラヒドロフランまたはジオキサンのような溶媒および水素化ナトリ
ウムのような金属水素化物中で、概略室温〜概略還流温度の温度で、約5分〜約5
時間で形成される適当なアルコキシドと置換することによって、式（27）の化合
物に転換する。この反応系で式（26）の化合物との反応は、室温〜概略還流温度
の温度で、約1〜約48時間行われる。

【０１３４】 次いで式（27）の化合物は、式（25）の対応する化合物に次の方法で転換され
る。まず、式（27）の化合物を、四塩化炭素中でN−ブロモスクシンイミド（NBS
）およびビス−（1−シアノ−1−アザ）−シクロヘキサン（スキーム4の式（22
））と反応させ、そして約1、2および4時間後に開始剤の追加分を加えながら約8
時間還流して、このような化合物のメチル基を臭素化する。溶媒を蒸発した後、
この反応の産物を、塩化メチレン中のシアン化トリメチルアンモニウムと、概略
室温で反応させて、ブロモ置換基がシアノで置換された対応する化合物を形成す
る。次いで得られたシアノ誘導体を加水分解して、式（25）の対応する化合物を
形成する。塩基性加水分解は、典型的にはエタノールおよび水の混合物中でアル
カリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物を使用して、概略室温〜概略溶剤の
還流温度の温度で行われる。

【０１３５】 前の工程で形成された式（25）の化合物は、次の方法で式Iの化合物に転換す
ることができる。まず、式（25）の化合物を、式R²R¹NHの適当な化合物およびN
−エチル−N−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（EDAC）と、塩基の存在
中で反応させる。適当な塩基の例は、トリアルキルアミン、アルカリ金属炭酸塩
およびアルカリ土類金属炭酸塩から選択される塩基である。この反応は、典型的
にはアセトニトリル、塩化メチレンまたはN，N−ジメチルホルムアミド（DMF）
のような溶媒中で、概略室温〜約100℃、好ましくは概略室温の温度で行われる
。好ましくは、反応は、N−ヒドロキシスクシンアミドまたはヒドロキシベンゾ
トリアゾールのような触媒性添加剤の存在中で行われる。

【０１３６】 次いで前記反応の産物は、当業者には公知の方法を使用して還元されて、式II
Iの所望の化合物（XがCH₂である）を得る。例えば、還元は、テトラヒドロフラ
ン中の水素化アルミニウムリチウムを使用して、塩化アルミニウムを使用してま
たは使用しないで、あるいはテトラヒドロフラン中の硫化メチルボランを使用し
て、約−78℃〜約0℃、好ましくは約−70℃の温度で行うことができる。

【０１３７】 XがCHOHである式IIIの化合物は、本出願の実施例1に記載する方法と類似の方
法を使用して調製することができる。Xが5または6員の飽和環の一部である式Iの
化合物は、実施例2に記載する方法と類似の方法を使用して調製してもよい。

【０１３８】 スキーム4および5の方法で使用される出発物質は、商業的に入手可能であるか
、当技術で既知であるかまたは既知の化合物から当業者には明白であろう方法に
よって容易に得ることが可能かのいずれかである。

【０１３９】 前記実験の説明において特定的に記載されていない式IIIの他の化合物の調製
は、当業者には明白であろうように、先に記載した反応の組み合わせを使用して
達成することができる。

【０１４０】 上記で説明しまたは例示したそれぞれの反応において、圧力は、他に明示され
ない限り重要ではない。約0．5気圧〜約5気圧の圧力が、一般的に受容され、そ
して周囲圧力、即ち、約1気圧が便宜上好ましい。

【０１４１】 式IVの化合物およびその医薬として許容できる塩は、米国を指定し、そして19
98年1月29日に出願された、“4−アミノ−6−（2−置換−4−フェノキシ）置換
−ピリジン（4−Amino−6−（2−substituted−4−phenoxy）−substituted−py
ridines）”の標題のPCT特許出願PCT／IB98／00112に記載されているように調製
することができる。前記の出願は、その全体が本明細書中に参考文献として援用
される。

【０１４２】 以下のスキーム6〜14は、式IVの化合物の調製方法を例示する。

【０１４３】

【化２６】

【０１４４】

【化２７】

【０１４５】

【化２８】

【０１４６】

【化２９】

【０１４７】

【化３０】

【０１４８】

【化３１】

【０１４９】

【化３２】

【０１５０】

【化３３】

【０１５１】

【化３４】

【０１５２】

【化３５】

【０１５３】

【化３６】

【０１５４】 スキーム6は、Gが水素であり、R¹は、Rが（C₁〜C₆）アルキルであるORであり
、そしてR²が水素である、式Iの化合物を調製する方法を例示する。これらの化
合物は、スキーム1において式“IA”の化合物として言及されている。

【０１５５】 スキーム6において、式（28）の化合物を、アセトン中で過剰の炭酸ナトリウ
ムおよび一当量の塩化トシルと、約0℃〜約80℃、好ましくは反応混合物の還流
温度の温度で反応させる。次いでRが（C₁〜C₆）アルキルであり、そしてXがヨウ
素、塩素または臭素である式RXの化合物を、反応混合物に加え、そして反応混合
物を、約0℃〜約80℃の温度範囲、好ましくは混合物の還流温度で反応させる。
この反応により式（29）の化合物を得る。次いで式（29）の化合物を、水を溶媒
として、エタノール中の水酸化カリウムと反応させることによって式（30）の対
応する化合物に転換する。この反応は、概略室温〜概略反応混合物の還流温度の
温度で行うことができる。好ましくは、反応混合物を還流まで加熱し、そしてこ
の温度で反応させる。

【０１５６】 次いで式（30）の化合物を、アセトン中で炭酸カリウムおよび臭化ベンジルと
、概略室温〜約80℃の温度で反応させて、式（31）の対応する化合物を形成する
。好ましくは、反応は概略還流温度で行われる。得られた式（31）の化合物の、
テトラヒドロフラン中のブチルリチウムとの約−78℃での反応、それに続くホウ
酸トリエチルの添加、そして反応混合物を周囲温度まで温めることにより、式（
32）の対応するフェニルボロン酸誘導体を得る。

【０１５７】 式（32）のフェニルボロン酸誘導体を、エタノール／水またはTHF／水中で2−
ブロモ−6−（2，5−ジメチル−ピロール−1−イル）（33）、炭酸ナトリウムお
よびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）と、概略室温〜概
略反応混合物の還流温度、好ましくは概略還流温度の温度で反応させて、式（34
）の対応する化合物を得る。別の方法として、式（33）の反応物を、以下の式：

【０１５８】

【化３７】

【０１５９】 の別の化合物と置き換えることができ、このときPは、トリチル、アセチル、ベ
ンジル、トリメチルアセチル、t−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
ニル、トリクロロエチルオキシカルボニルまたは別の適当な窒素保護基のような
窒素保護基であり、そしてこのときPが、P＝2，5−ジメチルピロリルの場合のよ
うに、保護された窒素と環を形成している保護基の場合、保護された窒素に結合
している水素は存在しない。このような保護基は、当業者には公知である。上記
の式（33A）の化合物は、商業的に入手可能であるか、科学的な文献で既知であ
るかまたは公知の方法および試薬を使用して容易に得ることが可能かのいずれか
である。

【０１６０】 ベンジル置換基は、このような化合物を、水または低級アルコール溶媒中、あ
るいは1個以上のこれらの溶媒の混合物中でギ酸アンモニウムと、概略室温〜概
略反応混合物の還流温度の温度で反応させることによって、式（34）の化合物か
ら除去することができる。この反応は、好ましくは炭素上の20％の水酸化パラジ
ウムの存在中で、還流温度で行われる。次いで得られた式（35）の化合物を、水
、低級アルコールおよびこれらの溶媒の混合物から選択される溶媒中でヒドロキ
シルアミンと、概略室温〜概略溶剤の還流温度、好ましくは概略還流温度の温度
で反応させることによって式IVAの所望の化合物に転換する。

【０１６１】 スキーム6の方法は、更にR¹およびR²が、上記で規定し、そしてスキームに示
した以外である式IVの化合物の製造にも使用することができる。これは、以下の
式：

【０１６２】

【化３８】

【０１６３】 の化合物を出発物質として使用し、そして次いで先に記載したように反応（30）
→（31）→（32）→（33）→（34）→（35）→（IVA）としてスキーム6に示した
一連の反応を行うことによって、達成することができる。

【０１６４】 スキーム7は、Gが水素である式IVの化合物を、Gが水素以外の式IVの対応する
化合物に調製する方法を例示する。

【０１６５】 スキーム7において、式IVAの化合物を、ジメチルホルムアミドまたはアセトン
のいずれかの中で、Xがヨウ素、塩素または臭素であり、そしてGがCH₂CH₂NR³R⁴
である式GXの化合物および炭酸カリウムと、概略室温〜概略混合物の還流温度、
好ましくは概略還流温度の温度で、反応させることによって式IVCの対応する化
合物に転換することができる。式IVCの化合物は、更にスキーム7に例示するよう
に形成することができ、まず式IVBの対応する化合物を調製し、そして次いでこ
れを、所望する場合式IVCの対応する化合物に転換する。式IVBの化合物は、式IV
Aの対応する化合物を、DMFまたはアセトンのいずれかの中で、Xが上で定義した
通りであり、そしてGがCH₂C（＝O）NR³R⁴である式GXの化合物および炭酸カリウ
ムと、概略室温〜概略反応混合物の還流温度の温度で反応させることによって形
成することができる。この反応もまた、好ましくは還流温度で行われる。

【０１６６】 得られた式IVBの化合物は、THF溶媒中の水素化アルミニウムリチウムおよび塩
化アルミニウムと、あるいはTHF中のボランと反応させることによって、式IVCの
対応する化合物に転換することができる。水素化アルミニウムジイソブチルのよ
うな、他の水素化アルミニウム還元剤もまた、使用することができる。ジボラン
もまた、使用することができる。この反応は、一般的に室温〜概略反応混合物の
還流温度の温度範囲で行われ、そして好ましくは還流温度で行われる。他の適当
な溶媒は、エチルエーテル、ジオキサンおよびグリムのような他の有機エーテル
を含み、THFが好ましい溶媒である。

【０１６７】 スキーム8は、スキーム6の方法に示されたとは異なった置換基R¹およびR²を有
する式IVのある種の化合物を、どのように調製することができるかを例示する。
このような化合物は、化合物（32）の合成に関係するスキーム6の方法が、スキ
ーム8に示した方法で置き換えられた以外は、スキーム6に示した方法と同様な方
法によって調製される。特定的には、スキーム8において、R²が水素であり、そ
してR¹がオルト位にあるフッ素の場合、式（36）の化合物は、スキーム6の式（3
1）の化合物の式（32）の化合物への転換と類似の方法で、対応するフェニルボ
ロン酸に転換される。得られたフェニルボロン酸誘導体は、スキーム8で化合物
（32A）として言及される。同様に、スキーム8に示すように、R¹およびR²が両方
ともメチルであり、そして両方共にピリジン環に関してオルト位にある式IVの化
合物は、スキーム6における式（31）の化合物の式（32）の化合物への転換と類
似の方法で、式（37）の化合物を、スキーム8に示すように、化合物（32B）とし
て規定される対応するフェニルボロン酸誘導体に転換することによって調製して
もよい。次いで式（32A）および（32B）の化合物は、スキーム6に示した方法と
類似の方法を使用して、所望する対応する式IVの化合物に転換することができる
。

【０１６８】 スキーム9は、GがNR³R⁴であり、そしてNR³R⁴がN−メチルピロリン−2−イル環
を形成している式IVの化合物を調製する方法を例示する。GがNR³R⁴であり、そし
てNR³R⁴が他の窒素を含む環を形成している式IVの化合物は、同様の方法で調製
することができる。スキーム9において、式IVDの化合物を、3−メタンスルホニ
ルオキシ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルと反応させて、式
（38）の化合物を形成する。−C（＝O）OCH₂C₆H₅およびCOOR（Rはベンジル、フ
ェニル、t−ブチルまたは同様な基）のような他の窒素保護基は、ピロリジンの
窒素を保護するために使用することができる。更に、メシラート脱離基は別の適
当な脱離基に置換することができる。好ましくは、触媒量のヨウ化テトラブチル
アンモニウム（TBAI）を反応混合物に加える。このアルキル化反応は、典型的に
はジメチルスルホキシド（DMSO）またはDMFのような高沸点極性溶媒、好ましく
はDMSO中のアルカリ金属アルコキシド、好ましくはカリウムtert−ブトキシドの
存在中で行われる。反応温度は、約50℃〜約100℃の範囲であることができ、そ
して好ましくは約100℃である。

【０１６９】 式XIIの化合物の還元により、式IVFの化合物を得る。この還元は、好ましくは
水素化アルミニウムリチウムを還元剤として、そしてテトラヒドロフラン（THF
）または別の有機エーテル（例えばエチルエーテルまたはグリム）を溶媒として
使用して達成される。水素化アルミニウムジイソブチルのような、他の水素化ア
ルミニウム還元剤もまた、使用することができる。ジボランもまた、使用するこ
とができる。上記の反応は、一般的に概略室温〜概略反応混合物の還流温度、好
ましくは概略還流温度の温度で行われる。

【０１７０】 スキーム10に例示したように、式IVDの化合物の1−（2−クロロエチル）−ピ
ロリジンとのアルキル化により、式IVEの化合物を得る。この反応は、一般的に
アセトン、DMSOまたはアセトニトリル、好ましくはアセトンのような溶媒中で、
炭酸セシウム、炭酸カリウム、または炭酸ナトリウム、好ましくは炭酸セシウム
のような塩基の存在中で、概略室温〜概略還流温度、好ましくは概略還流温度の
温度で行われる。

【０１７１】 NR³R⁴が環を形成していない式IVの化合物は、スキーム10に例示し、そして式I
VEの化合物の形成のために先に記載した方法によってまた調製することができる
。スキーム5に示した構造式IVGは、このような化合物を含む。

【０１７２】 スキーム11は、上記スキーム6および8に記載された合成中で使用されるベンゼ
ンボロン酸中間体を調製する方法を例示し、このときベンゼンボロン酸のベンゼ
ン環はシクロアルキル置換基を含んでいる。このような中間体は、スキーム6お
よび8の方法において使用することができて、R¹およびR²の一つまたは両方がシ
クロアルキル基である式IVの化合物を形成する。スキーム11において、式（39）
の化合物を、THFまたはエチルエーテル中で、金属マグネシウムの存在中で約8時
間還流させ、その後反応混合物にシクロブタノンを加える。この反応により、式
（40）の化合物を得る。式（40）の化合物の、例えばエタノールのような低級ア
ルコール溶媒中で、水素ガスおよび炭素上の10％パラジウムを使用して、概略室
温の温度での還元により、式（41）の対応する化合物を得る。

【０１７３】 式（41）の化合物の、アセトン、ジクロロタン（dichlorothane）、クロロホ
ルムまたは塩化メチレンのような溶媒中の、カリウム、セシウムまたはナトリウ
ムの炭酸塩のような塩基の存在中の臭化ベンジルとの、概略室温〜概略反応混合
物の還流温度、好ましくは概略還流温度の温度での反応により、式（42）の対応
する化合物を得る。

【０１７４】 次いで上記の工程で形成された式（42）の化合物は、四塩化炭素、塩化メチレ
ンまたはクロロホルムのような塩素化炭化水素溶媒中の、N−ブロモスクシンア
ミド（NBS）およびシリカゲルとの反応によって臭素化される。この反応は、典
型的には室温で行われる。次いでこの反応で製造された式（43）の化合物は、次
の方法で式（44）のベンゼンボロン酸誘導体に転換することができる。まず、式
（43）の化合物を、THFのような溶媒中で、約−78℃〜約−70℃の温度に冷却し
、その後n−ブチルリチウムを加える。反応混合物を、約1時間撹拌した後、ホウ
酸トリエチルを加え、そして混合物を更に1〜3時間撹拌する。次いでベンゼンボ
ロン酸中間体は、当業者には公知の方法によって分離することができる（例えば
、塩化アンモニウムでクエンチし、水、続いて濃塩酸を加え、そして次いで酢酸
エチルで抽出する）。

【０１７５】 スキーム12は、Gがアルケニルである式IVの化合物、並びにGが水素であり、そ
してR²がアルキルまたはアルケニル基である式IVの化合物を製造する方法を例示
する。スキーム12において、スキーム11において式IVDの化合物を式IVGの化合物
に転換するために使用された方法と類似の、アルキル化反応を使用して、式IVA
の化合物を、式IVHを有する対応する化合物に転換する。得られた式IVHの化合物
を、約230℃に加熱することにより、式IVJおよびIVKの対応する化合物を得る。
式IVJおよびIVKの化合物の、当業者には公知の方法を使用した水素化により（例
えば、炭素上の10％パラジウムの存在中の概略室温で約3．5kg／cm²（約50ポン
ド／平方インチ）のエタノール中の水素ガスを使用して）、それぞれ式IVLおよ
びIVMの対応するアルキル誘導体を得る。式IVLおよびIVMの化合物（Gが水素であ
る）の、スキーム7、9、および10に記載したアルキル化のいずれかの方法、およ
び適当なアルキル化剤を使用したアルキル化により、Gが水素以外である対応す
る所望の化合物を得る。

【０１７６】 スキーム13は、GがNR³R⁴（C₀〜C₄）アルキルである式IVの化合物を調製する別
の方法を例示する。スキーム13において、式（45）の化合物を、酢酸中の臭素と
、約0℃〜約60℃、好ましくは概略室温の温度で反応させる。この反応は、フッ
素置換基に対してパラ位の臭素置換基を有する対応する化合物を製造し、次いで
これは、式（32）（スキーム6）および（44）（スキーム11）の化合物の合成の
ために先に記載したように、式（46）の対応するボロン酸誘導体に転換すること
ができる。

【０１７７】 式（34）の化合物の合成（スキーム6において）に対して先に記載したような
、2，5−ジメチルピロリル保護基の付加により、式（47）の対応する化合物を得
る。次いで式（47）の化合物を、式R³R⁴NOHの化合物およびアルカリ金属水素化
物、好ましくは水素化ナトリウムと、DMFまたはDMSO、好ましくはDMFのような極
性有機溶媒中で、約50℃〜約110℃、好ましくは約100℃の温度で反応させて、2
，5−ジメチルピロリル保護基の存在以外は、式IVNの対応する所望の化合物と同
一の化合物を形成する。式IVAの化合物の調製（スキーム6において）のために先
に記載したような、保護基の除去により、式IVNの所望の化合物が得る。

【０１７８】 スキーム14は、Gが所望により置換されたピロリジン−2−イルまたはピロリジ
ン−3−イル基である式Iの化合物を合成する方法を例示する。スキーム14におい
て、式IVAの化合物を以下の式：

【０１７９】

【化３９】

【０１８０】 の化合物、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボン酸塩または他
の水溶性アゾジカルボン酸塩と、THF中で、標準的なMitsunobu反応条件下で反応
させる。典型的には、反応物は、約0℃で混合され、そして次いで室温まで温ま
らせる。（メチル以外のピロリジンの窒素のアルキル置換基が、式IVPの最終産
物で所望される場合、これは式（49）のBOC基を、Rが所望するアルキル基である
式−C（＝O）Rの基で置換することによって、達成することができる）。

【０１８１】 上記の反応で形成された式（48）の化合物（または対応する−C（＝O）R保護
化合物）は、これを還元することによって、式IVP（または構造式IVPに示された
メチル置換基が別のアルキル基で置換された同様な化合物）を有する所望の産物
に転換することができる。この還元は、前の反応からの産物を、式IVCの化合物
の形成に対して先に記載したように、THF中の水素化アルミニウムリチウムおよ
び塩化アルミニウムまたはTHF中のボランと反応させることによって達成するこ
とができる。

【０１８２】 式IVPのピロリジンの窒素のアルキル置換基が水素で置換されている、式IVの
対応する化合物は、式（48）の化合物または上記で言及されているような（48）
のアルキル類似体を、トリフルオロ酢酸または塩酸と、ジオキサンまたはエーテ
ル、好ましくはジオキサンのような溶媒中で、約0℃〜概略反応混合物の還流温
度、好ましくは還流温度の温度で反応させることによって得ることができる。

【０１８３】 スキーム6〜14の方法に使用されるその合成が先に記載されていない出発物質
は、商業的に入手可能であるか、当技術で既知であるかまたは既知の化合物から
当業者にとっては明白であろう方法を使用して容易に得ること可能であるかのい
ずれかである。

【０１８４】 前記の実験の説明中で特定的に記載されなかった式IVの他の化合物の調製は、
当業者にとっては明白であろう、先に記載した反応の組み合わせを使用して達成
することができる。

【０１８５】 上記で説明しそして例示したそれぞれの反応において、圧力は、他に明示され
ない限り重要ではない。約0．5気圧〜約5気圧の圧力が一般的に受容され、そし
て周囲圧力、即ち約1気圧が便宜上好まれる。

【０１８６】 式Vの化合物およびその医薬として許容できる塩は、“6−フェニルピリジル−
2−アミン誘導体（6−Phenylpyridyl−2−amine Derivatives）”の標題の、米
国を指定し、そして1997年11月17日に出願された、PCT特許出願PCT／IB97／0144
6に記載されているように調製することができる。前記出願は、その全体が本明
細書中に参考文献として援用される。

【０１８７】 以下のスキーム15〜19は、式Vの化合物を調製する方法を例示する。

【０１８８】

【化４０】

【０１８９】

【化４１】

【０１９０】

【化４２】

【０１９１】

【化４３】

【０１９２】

【化４４】

【０１９３】 スキーム15〜19の方法に使用される出発物質は、商業的に入手可能であるか、
当技術で既知であるかまたは既知の化合物から当業者には明白であろう方法を使
用して容易に得ることが可能であるかのいずれかである。

【０１９４】 スキーム15において、化合物（50）は、1，4−ジブロモベンゼンの有機リチウ
ム試薬、好ましくはブチルリチウムと−100℃〜約0℃の温度で反応させ、引き続
きエーテル系溶媒、好ましくはジエチルエーテル中の2−（2，5−ジメチルピロ
リル）−ピリジンに加えて、約0℃〜約50℃の温度で、約1〜24時間反応させるこ
とによって調製される。化合物（51）は、（50）を、式p−OHC（CH₂）_m-2（C₆H₅ R¹R²）B（OH）₂のボロン酸誘導体と、アルコール、好ましくはエタノールからな
る溶媒中で、所望により水およびハロゲン化炭化水素と混合して、約25℃〜約15
0℃で、約1〜24時間、パラジウム−0またはパラジウム−IIの酸化状態のいずれ
かのパラジウム基剤触媒、典型的にはホスフィン配位子を持つ、好ましくはテト
ラキス−トリフェニルホスフィンパラジウムを使用して反応させることによって
調製される。

【０１９５】 化合物（52）は、（51）を、カリウムt−ブトキシドおよびエタノールの存在
中で、1，2−ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒中で、イソシアン化トシ
ルメチルと、約−100℃〜約100℃の温度で、約1〜24時間反応させることによっ
て調製される。化合物（53）は、（52）から、エタノール水溶液のような水性ア
ルコール基剤溶媒中で、アルカリ金属水酸化物を使用した、約25℃〜約125℃の
温度で、約30分〜約48時間、ニトリルを塩基性加水分解することによって調製さ
れる。化合物（54）は、（53）から、アンモニアまたは式R³R⁴NHの第一もしくは
第二アミンとの、ハロゲン化炭化水素またはジメチルホルムアミドのようなN，N
−ジアルキルアミドである溶媒中の、カルボジイミド、例えばN−エチル−N−（
ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドのような脱水剤により影響された、
約0℃〜約100℃の温度での約1〜48時間の、脱水的カップリングによって調製さ
れる。化合物（55）は、（54）から、水性またはアルコール系溶媒、好ましくは
エタノール水溶液中で、ヒドロキシルアミン塩酸塩を使用した、約25℃〜約100
℃の温度で約1〜48時間の脱遮断によって調製され、そしてt−ブトキシカルボニ
ル基のような保護基の、トリフルオロ酢酸、または同類のポリハロゲン化酢酸あ
るいはHClのようなガス状ハロゲン化水素との、ハロゲン化炭化水素、エーテル
系溶媒または酢酸エチル中の、約−70℃〜約100℃の温度で、約10分〜24時間の
反応による脱遮断を含んでもよい。

【０１９６】 スキーム15の最終化合物である、GがBであるVBは、（55）の、エチルエーテル
またはテトラヒドロフランのようなエーテル系溶媒中の、ボラン、トリアルキル
ボランの一つ、アラン、または水素化アルミニウムリチウムによる、約−100℃
〜約100℃の温度での、約30分〜24時間の還元により、そして所望によりフッ化
セシウムおよびアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩を使用して、水性ア
ルコール系溶媒中で約25℃〜約125℃の温度で、1〜72時間で調製される。

【０１９７】 スキーム16において、化合物（56）は、（50）から、3−ピリジルボロン酸お
よび典型的にはトリアルキルまたはトリアリールホスフィンを含む配位子を持つ
、パラジウム−0またはパラジウム−IIのいずれかの酸化状態のパラジウム触媒
、例えばテトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウムとの、水性アルコール
系溶媒中で、約25℃〜約125℃の温度で、約1〜48時間の反応によって調製される
。化合物（57）は、（56）から、エーテル系、アルコール系、水性アルコール系
またはジメチルホルムアミドのようなジアルキルアミン基剤溶媒中での、約0℃
〜約125℃の温度で、約30分〜72時間での、アルキルまたはアラルキルハロゲン
化物あるいはスルホン酸塩によるアルキル化、引き続くエーテル系、アルコール
系、または水性アルコール系溶媒、典型的にはメタノール中の、水素化ホウ素ナ
トリウムのような水素化ホウ素基剤または水素化アルミニウム基剤の試薬により
、約0℃〜約125℃の温度で、約1〜72時間での還元によって調製される。スキー
ム16の最終化合物である、GがAであり、nが1であり、そしてqが0である化合物VA
−aは、（57）から、アルコール系または水性アルコール系溶媒、典型的にはエ
タノール水溶液中でヒドロキシルアミン塩酸塩による、約25℃〜約125℃の温度
で、約1〜72時間の脱遮断によって調製される。

【０１９８】 スキーム16の方法において、式（57）およびVA−aのYの好ましい基は、ベンジ
ルである。Yがベンジルである式VA−aの化合物は、エーテル系、ハロゲン化炭化
水素、アルコール系、または水性アルコール系溶媒中の、パラジウムのような貴
金属触媒の存在中で、水素またはギ酸アンモニウムを使用した、0℃〜100℃の温
度で30分〜24時間の時間での脱ベンジル化、引き続くエーテル系、ハロゲン化炭
化水素、アルコール系、または水性アルコール系溶媒中の、水素化シアノボロナ
トリウムまたは水素化トリアセトキシボロナトリウムのような水素化ホウ素基剤
の試薬の存在中での、アルキルまたはアラルキルアルデヒドによる、0℃〜100℃
の温度での1〜72時間の還元的アミノ化によってYがベンジル以外の対応する化合
物に転換することができる。

【０１９９】 スキーム17において、化合物（58）は、2−（4−ブロモフェニルメチル）−ピ
ペリジンの、エーテル系、ハロゲン化炭化水素、アルコール系、または水性アル
コール系溶媒中の、ベンズアルデヒドおよび水素化シアノボロナトリウムまたは
水素化トリアセトキシボロナトリウムのような水素化ホウ素基剤の試薬による、
約0℃〜約100℃の温度での約1〜72時間の還元的アミノ化によって調製される。
化合物（59）は、化合物（58）から、化合物（58）の有機リチウム試薬、典型的
にはブチルリチウムとの反応、引き続く得られた有機リチウム試薬の、エチルエ
ーテルのようなエーテル系溶媒中の2−（2，5−ジメチルピロリル）−ピリジン
への添加によって、約−70℃〜約100℃の温度で約30分〜48時間で調製される。
スキーム17の最終化合物である、GがAであり、nが1であり、qが1であり、そして
YがベンジルであるIA−bは、化合物（59）から、アルコール系または水性アルコ
ール系溶媒、典型的にはエタノール水溶液中で、ヒドロキシルアミン塩酸塩によ
る、約25℃〜約125℃の温度で約1〜72時間の脱遮断によって調製される。

【０２００】 式IA−bの化合物は、式IA−aの化合物をYがベンジル以外の類似の化合物に転
換するために先に記載した方法を使用して、Yがベンジル以外の対応する化合物
に転換することができる。

【０２０１】 スキーム18において、化合物（60）は、典型的にはトリアルキルまたはトリア
リールホスフィンを含む配位子を伴なうパラジウム−0またはパラジウム−IIの
いずれかの酸化状態のパラジウム触媒、例えばテトラキス−トリフェニルホスフ
ィンパラジウムの存在中で、水性アルコール系溶媒中で、6−ブロモ−2−（2，5
−ジメチルピロリル）−ピリジンおよび4−ホルミルフェニルボロン酸から、約2
5℃〜約125℃の温度で、約1〜48時間で調製される。次いで化合物（61）は、（6
0）から、（60）の芳香族炭化水素、炭化水素、またはハロゲン化炭化水素溶媒
、好ましくはトルエン中の、ケトンまたはアルデヒドのエナミン、典型的にはモ
ルホリンまたはピロリジンエナミンとの、約25℃〜約150℃の温度で、約1〜72時
間の反応、引き続く典型的には塩酸水溶液よる水性の加水分解工程、そして次い
でエーテル系、ハロゲン化炭化水素、アルコール系、または水性アルコール系溶
媒中の、パラジウムのような貴金属触媒の存在中の、水素またはギ酸アンモニウ
ムによる、約0℃ないし約100℃の温度で、約30分〜24時間の還元によって調製さ
れる。スキーム18の最終化合物である、GがAであり、qが1であり、XがCHであり
、そしてYがNR³R⁴であるVAは、化合物（61）の、エーテル系、ハロゲン化炭化水
素、アルコール系、または水性アルコール系溶媒中の、水素化シアノボロナトリ
ウムまたは水素化トリアセトキシボロナトリウムのような水素化ホウ素基剤試薬
の存在中の、アンモニア、第一アミン、または第二アミンによる、約0℃ないし
約100℃の温度で、約1〜72時間の還元的アミノ化、引き続くアルコール系または
水性アルコール系溶媒中、典型的にはエタノール水溶液中の、ヒドロキシルアミ
ン塩酸塩による、約25℃ないし約125℃の温度での約1〜72時間の脱遮断によって
調製される。

【０２０２】 スキーム19において、化合物（62）は、3−（4−ブロモフェニル）−グルタル
酸から、無水酢酸または同様な脱水試薬による脱水、引き続く炭化水素、芳香族
炭化水素、またはハロゲン化炭化水素溶媒中の、ベンジルアミンとの、約25℃な
いし約180℃の温度で、約1〜48時間の反応、引き続く無水酢酸または同様な脱水
試薬による、約25℃ないし概略還流の温度での約1〜48時間の脱水によって調製
される。化合物（63）は、（64）の、エーテル系または炭化水素溶媒中の、ボラ
ン、硫化メチルボラン、アラン、または水素化アルミニウムリチウムによる、約
0℃ないし約100℃の温度で、約30分〜48時間の還元によって調製される。化合物
（64）は、化合物（63）から、化合物（63）の有機リチウム試薬、典型的にはブ
チルリチウムとの反応、引き続く得られた有機リチウム試薬のエチルエーテルの
ようなエーテル系溶媒中の、2−（2，5−ジメチルピロリル）−ピリジンへの、
約−70℃ないし約100℃の温度での添加によって、約30分〜48時間で調製される
。スキーム19の最終化合物である、GがAであり、YがHであり、qが0であり、そし
てXがNであるVA−dは、化合物（64）の、エーテル系、ハロゲン化炭化水素、ア
ルコール系、または水性アルコール系溶媒中の、パラジウムのような貴金属触媒
の存在中の、水素またはギ酸アンモニウムを使用した、約0℃ないし約100℃の温
度で、約30分〜24時間の脱ベンジル化、引き続くアルコール系または水性アルコ
ール系溶媒、典型的にはエタノール水溶液中の、ヒドロキシルアミン塩酸塩によ
る、約25℃ないし約125℃の温度で、約1〜72時間の脱遮断によって調製される。

【０２０３】 スキーム19の方法を使用して調製された式VA−dの化合物は、エーテル系、ハ
ロゲン化炭化水素、アルコール系、または水性アルコール系溶媒中の、水素化シ
アノボロナトリウムまたは水素化トリアセトキシボロナトリウムのような水素化
ホウ素基剤試薬の存在中の、アルキルまたはアラルキルアルデヒドによる、約0
℃ないし約100℃の温度で、約1〜72時間の還元的アミノ化によって、Yがアルキ
ルまたはアラルキルである類似の化合物に転換することができる。

【０２０４】 前記の実験の説明中で特定的に記載されなかった式Vの他の化合物の調製は、
当業者にとっては明白であろう、先に記載した反応の組み合わせを使用して達成
することができる。

【０２０５】 上記で説明しそして例示したそれぞれの反応において、圧力は、他に明示され
ない限り重要ではない。約0．5気圧〜約5気圧の圧力が一般的に受容され、そし
て周囲圧力、即ち約1気圧が便宜上好まれる。

【０２０６】 式VIの化合物は、以下に、そして1998年6月3日に出願された、そして“融合環
置換基を含む2−アミノピリジン（2−Aminopyridines Containing Fused Rin
g Substituents）”の標題のJohn A．Lowe，IIIの米国特許仮出願に記載され
ているように調製することができる。前記出願は、その全体が本明細書中に参考
文献として援用される。

【０２０７】 以下のスキーム20は、式VIの化合物を調製する方法を例示する。

【０２０８】

【化４５】

【０２０９】 スキーム20において、式（65）の化合物は、Syn．Commun．，5，461，（1975
）に記載されている方法による、ノルボニレンおよび2−ヒドロキシピロンの反
応、引き続く酸化パラジウムによる芳香族化によって調製される。次いでこれを
、1，2−ジクロロエタン中の、三臭化テトラブチルアンモニウムと、概略室温で
約10分〜10時間反応させる。次いでこの反応の産物を、アセトニトリルのような
溶媒中で、臭化ベンジルおよび炭酸カリウムで、概略反応混合物の還流温度で、
約1〜48時間処理して、式（66）の化合物を形成する。

【０２１０】 次いで式（66）の化合物を、式IIIの化合物を、乾燥したテトラヒドロフラン
中で約−70℃に冷却し、そしてn−ブチルリチウムの溶液をそれに加えて、5−ベ
ンジルオキシ−1，2，3，4−テトラヒドロ−1，4−メタノ−ナフタレン−8−ボ
ロン酸に転換する。次いで得られた溶液をホウ酸トリエチルで処理し、そして室
温まで温まらせて、約1〜48時間で、5−ベンジルオキシ−1，2，3，4−テトラヒ
ドロ−1，4−メタノ−ナフタレン−8−ボロン酸を形成する。エタノール溶媒中
の、炭酸ナトリウムおよびテトラキスフェニルホスフィンパラジウムの存在中の
、5−ベンジルオキシ−1，2，3，4−テトラヒドロ−1，4−メタノ−ナフタレン
−8−ボロン酸の6−ブロモ−2−（2，5−ジメチルピロリル）ピリジンとの、概
略反応混合物の還流温度での約1〜48時間の反応により、式（67）の化合物を得
る。

【０２１１】 式（67）の化合物は、次の2工程の方法を使用して、式Vの化合物に転換するこ
とができる。式（67）の化合物を、エタノール溶媒中で、ギ酸アンモニウムおよ
び炭素上の10パーセントのパラジウムと、概略反応混合物の還流温度で、約10分
ないし約10時間反応させて、式（67）を有する化合物と類似の、式（67）のベン
ジルオキシ基が、ヒドロキシ基に置換された化合物を得る。次いで式（68）の化
合物を、上記のヒドロキシ誘導体を酢酸2−ブロモエチルおよび炭酸ナトリウム
と、アセトニトリル中で概略反応混合物の還流温度で約1〜48時間反応させて形
成する。

【０２１２】 式（68）の化合物の塩基性加水分解、引き続くN−エチル−N−3−ジメチルア
ミノプロピルカルボジイミド（EDAC）および式R¹R²NHを有する適当な化合物との
反応により、式（69）の所望の化合物を得る。塩基性加水分解は、典型的にはTH
F、メタノールおよび水の混合物中の、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の
水酸化物を使用して、概略室温で約1〜48時間行われる。式R¹R²NHの適当な化合
物およびN−エチル−N−3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（EDAC）と
の反応は、塩基の存在中で行われる。適当な塩基の例は、トリアルキルアミン、
アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ土類金属炭酸塩から選択される塩基である。
この反応は、典型的にはアセトニトリル、塩化メチレンまたはN，N−ジメチルホ
ルムアミドのような溶媒中で、概略室温〜約100℃、好ましくは概略室温の温度
で、約1〜48時間行われる。好ましくは、反応はN−ヒドロキシスクシンアミドま
たはヒドロキシベンゾトリアゾールのような触媒性添加剤の存在中で行われる。

【０２１３】 式（69）の化合物は、次のように、式Iの所望の化合物に転換することができ
る。式（69）の化合物を還元して、カルボニル基がメチレン基で置換された対応
する化合物を形成し、その後2，5−ジメチルピロリル保護基を除去する。還元は
、当業者にとっては公知の方法を使用して、例えば、テトラヒドロフラン中の水
素化アルミニウムリチウムを使用して、塩化アルミニウムを使用してまたはしな
いで、あるいはテトラヒドロフラン中の硫化メチルボランを使用して、約−78℃
〜概略還流、好ましくは約−70℃〜室温の温度で、約1ないし約24時間で行うこ
とができる。

【０２１４】 2，5−ジメチルピロリル保護基の除去は、ヒドロキシルアミン塩酸塩との反応
によって達成することができる。この反応は、一般的にアルコール系または水性
アルコール系溶媒（好ましくは、エタノールをアルコールとして）中で、概略室
温〜概略反応混合物の還流温度の温度で、好ましくは概略還流温度で、約8ない
し約72時間行われる。

【０２１５】 架橋環の一つにヘテロ原子が存在する式VIの化合物は、式（65）の非置換架橋
環が、ヘテロ原子を含む架橋環によって置換されている式（65）の化合物と類似
である適当な化合物から出発して、類似の方法で調製することができる。

【０２１６】 前記の実験の説明中で特定的に記載されなかった式VIの他の化合物の調製は、
当業者にとっては明白であろう、先に記載した反応の組み合わせを使用して達成
することができる。

【０２１７】 上記で説明しそして例示したそれぞれの反応において、圧力は、他に明示され
ない限り重要ではない。約0．5気圧〜約5気圧の圧力が一般的に受容され、そし
て周囲圧力、即ち約1気圧が便宜上好まれる。

【０２１８】 本質的に塩基性である式I〜VIの化合物は、各種の無機および有機の酸と広範
囲の異なった塩を形成することが可能である。このような塩は、動物に投与する
ために医薬的に受容可能でなければならないが、最初に反応混合物から式I、II
、III、IV、VまたはVIの化合物を医薬的に受容不可能な塩として分離し、そして
次いで後者をアルカリ試薬で処理することによって遊離塩基化合物に単純に転換
して戻し、そしてその後、後者の遊離塩基を医薬として許容できる酸付加塩に転
換することが、実際上しばしば望ましい。本発明の活性な塩基化合物の酸付加塩
は、塩基化合物を、水性溶媒媒体またはメタノールもしくはエタノールのような
適当な有機溶媒中で、実質的に当量の選択された無機または有機酸で処理するこ
とによって容易に調製される。溶媒を注意深く蒸発して、所望の固体の塩が容易
に得られる。

【０２１９】 式I、II、III、IV、VおよびVIの化合物並びにその医薬として許容できる塩は
、NOS阻害剤として有用であり、即ちこれらは、哺乳動物のNOS酵素を阻害する能
力を保有し、そして従って、これらは、先に記載した疾患および疾病に苦しむ哺
乳動物の治療における治療剤として機能することが可能である。

【０２２０】 式I〜VIの化合物のNOSを阻害する能力は、文献に記載されている方法を使用し
て測定してもよい。式Iの化合物の内皮性NOSを阻害する能力は、Proc．Natl．Ac ad．Sci．U．S．A． ，88，pp．365〜369（1991）中のSchmidt等、およびProc．N atl．Acad．Sci．U．S．A． ，88，pp．10480〜10484（1991）中のPollock等によ
って記載された方法を使用することによって測定してもよい。式Iの化合物の誘
導性NOSを阻害する能力は、Proc．Natl．Acad．Sci．U．S．A．，88，pp．365〜
369（1991）中のSchmidt等、およびJ．Biol．Chem．，269，pp．26669〜26676（
1994）中のGarvey等によって記載された方法を使用して測定してもよい。式Iの
化合物の神経細胞性NOSを阻害する能力は、Proc．Natl．Acad．Sci．U．S．A．
，87，pp．682〜685（1990）中のBredtおよびSnyderによって記載された方法を
使用して測定してもよい。

【０２２１】 式I〜VIの化合物およびその医薬として許容できる塩は、経口、非経口または
局所的な経路のいずれかで投与することができる。一般的に、これらの化合物は
、乾癬、睡眠障害あるいは認識欠損または障害の治療のために単独の活性剤とし
て、一日当たり一回または分割投与（即ち、一日当たり1〜4回の投与）で、約0
．01〜約250mgの投与量の範囲で使用される場合、最も望ましく投与されるが、
治療される対象の種類、体重および状態、そして選択される特定の投与経路によ
って、必然的に変更は起こるであろう。しかしながら、一日当たり、体重のkg当
たり約0．07〜約21mgの範囲の投与量が、最も望ましく使用される。治療される
動物の種類および前記製剤に対するその個々の反応、並びに選択される医薬製剤
の種類並びにこのような投与が行われる時期および間隔によって、変更はやはり
起こるかもしれない。ある場合には、前記の範囲の下限より低い投与量が、充分
以上かも知れず、一方他の場合には更に大量の投与量が、いかなる有害な副作用
も伴なわずに使用されるかもしれないが、このような大量の投与は、まず一日に
わたって投与するためのいくつかの少量の投与量に分割されることを条件とする
。

【０２２２】 式I〜VIの化合物は、先に示した三つの投与経路のいずれかによって、単独で
あるいは医薬として許容できる担体または希釈剤との組み合わせで投与してもよ
く、そしてこのような投与は、一回または複数回の投与で行ってもよい。更に特
定的には、このような治療剤は、広範囲の異なった投与形態で投与することがで
き、即ち、これらは各種の医薬として許容できる不活性の担体と、錠剤、カプセ
ル、ロゼンジ、トローチ、硬質キャンディー、粉末、噴霧剤、クリーム、膏薬、
座薬、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏、水性懸濁液、注射用溶液、
エリキシル、シロップ、等の形態で組み合せてもよい。このような担体は、固体
の希釈剤または充填剤、滅菌水性媒体および各種の非毒性有機溶媒、等を含む。
更に、経口医薬組成物は、適当に甘味付けおよび／または香り付けすることがで
きる。一般的に、本発明の治療に有効な化合物は、約5％ないし約70重量％の範
囲の濃度でこのような投与形態に存在する。

【０２２３】 経口投与において、微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム
、リン酸二カルシウムおよびグリシンのような各種の賦形剤を含む錠剤は、デン
プン（そして好ましくはトウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン）、
アルギン酸およびある種のケイ酸塩錯体のような各種の崩壊剤と共に、ポリビニ
ルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアカシアのような粒状化結合剤とい
っしょに使用してもよい。更に、ステアリン酸マグネシウム、硫酸ラウリルナト
リウムおよびタルクのような滑材は、錠剤化の目的にしばしば非常に有用である
。同様な種類の固体組成物は、ゼラチンカプセルの充填剤として使用してもよく
；これに関連する好ましい物質は、更にラクトースまたは乳糖、並びに高分子量
のポリエチレングリコールを含む。経口投与に水性懸濁液および／またはエリキ
シルが所望される場合、活性成分は、水、エタノール、プロピレングリコール、
グリセリンおよび各種の同様なこれらの組み合わせのような希釈剤と共に、各種
の甘味剤または芳香剤、着色物質または染料、そして所望する場合、乳化剤およ
び／または懸濁剤とも組み合わせてもよい。

【０２２４】 非経口投与において、ゴマ油またはピーナツ油のいずれかあるいは水性プロピ
レングリコール中の、式I、II、III、IV、VまたはVIの化合物あるいはその医薬
として許容できる塩の溶液を使用してもよい。水溶液は、必要な場合適当に緩衝
（好ましくは8より高いpH）されなければならず、そして液体希釈物はまず等張
にされる。これらの水溶液は、静脈注射の目的に適している。油性溶液は、関節
、筋肉および皮下注射の目的に適している。滅菌条件下のこれらの全ての溶液の
調製は、当業者には公知の標準的な製薬技術によって容易に達成される。

【０２２５】 更に、皮膚の炎症状態を治療する場合、式I〜VIの化合物を局所的に投与する
こともまた可能であり、そしてこれは標準的な医薬的な経験によって、クリーム
、ゼリー、ゲル、ペースト、貼布、軟膏等によって行ってもよい。

【０２２６】 本発明は、抗炎症性化合物およびNOS阻害性化合物が、同一医薬組成物の一部
としていっしょに投与される炎症性疾患を治療する方法、およびこれら二つの活
性剤が、組み合わせ治療の利益を得るために設計された適当な投与管理の一部と
して別個に投与される方法の両者に関する。適当な投与管理、即ち投与されるそ
れぞれの投与量、およびそれぞれの活性剤が投与される間の特定の間隔は、治療
される対象、並びに状態の原因および過酷さに依存するであろう。一般的に、本
発明の方法を行うに当たって、NOS阻害性化合物は、平均70kgの成人のヒトに対
して、一日当たり治療される対象の体重kg当たり約0．01〜約10mgの範囲の量が
、一回または分割した投与で、好ましくは約1〜約3mg／kgで投与され、そして抗
炎症剤は、一日当たり治療される対象の体重kg当たり約0．2〜約30mgの範囲の量
が一回または分割した投与で投与されるであろう。治療される動物の種類および
前記製剤に対するその個々の反応、並びに選択される医薬製剤の種類並びにこの
ような投与が行われる時期および間隔によって、変更はやはり起こるかもしれな
い。ある場合には、前記の範囲の下限より低い投与量が、充分以上であるかも知
れず、一方他の場合には更に大量の投与量が、いかなる有害な副作用を伴なわず
に使用されるかもしれないが、このような大量の投与は、まず一日にわたって投
与するためのいくつかの少量の投与量に分割されることを条件とする。

【０２２７】 本発明は、鎮痛性化合物およびNOS阻害性化合物が、同一医薬組成物の一部と
していっしょに投与される慢性または急性の疼痛を治療する方法、およびこれら
二つの活性剤が、組み合わせ治療の利益を得るために設計された適当な投与管理
の一部として別個に投与される方法の両者に関する。適当な投与管理、即ち投与
されるそれぞれの投与量、およびそれぞれの活性剤が投与される間の特定の間隔
は、治療される対象、並びに状態の原因および過酷さに依存するであろう。一般
的に、本発明の方法を行うに当たって、NOS阻害性化合物は、平均70kgの成人の
ヒトに対して、一日当たり治療される対象の体重kg当たり約0．01〜約10mgの範
囲の量が、一回または分割した投与で、好ましくは約1〜約3mg／kgで投与され、
そして鎮痛剤は、一日当たり治療される対象の体重kg当たり約0．01〜約1mgの範
囲の量が一回または分割した投与で、好ましくは一日当たり約1ないし約10mgで
投与されるであろう。治療される動物の種類および前記製剤に対するその個々の
反応、並びに選択される医薬製剤並びにこのような投与が行われる時期および間
隔によって、変更はやはり起こるかもしれない。ある場合には、前記の範囲の下
限より低い投与量が、充分以上であるかも知れず、一方他の場合には更に大量の
投与量が、いかなる有害な副作用を伴なわずに使用されるかもしれないが、この
ような大量の投与は、まず一日にわたって投与するためのいくつかの少量の投与
量に分割されることを条件とする。

【０２２８】 本発明は、5HT_1DアゴニストおよびNOS阻害性化合物が、同一医薬組成物の一部
としていっしょに投与される偏頭痛、群発性頭痛および他の頭痛を治療する方法
、およびこれら二つの活性剤が、組み合わせ治療の利益を得るために設計された
適当な投与管理の一部として別個に投与される方法の両者に関する。適当な投与
管理、即ち投与されるそれぞれの投与量、およびそれぞれの活性剤が投与される
間の特定の間隔は、治療される対象、並びに状態の原因および過酷さに依存する
であろう。一般的に、本発明の方法を行うに当たって、NOS阻害性化合物は、平
均70kgの成人のヒトに対して、一日当たり治療される対象の体重kg当たり約0．0
1〜約10mgの範囲の量が、一回または分割した投与で、好ましくは約1〜約3mg／k
gで投与され、そして5HT_1Dアゴニストは、一日当たり治療される対象の体重kg当
たり約1〜約100mgの範囲の量が一回または分割した投与で、好ましくは一日当た
り約5ないし約50mgで投与されるであろう。治療される動物の種類および前記製
剤に対するその個々の反応、並びに選択される医薬製剤並びにこのような投与が
行われる時期および間隔によって、変更はやはり起こるかもしれない。ある場合
には、前記の範囲の下限より低い投与量が、充分以上であるかも知れず、一方他
の場合には更に大量の投与量が、いかなる有害な副作用を伴なわずに使用される
かもしれないが、このような大量の投与は、まず一日にわたって投与するための
いくつかの少量の投与量に分割されることを条件とする。

【０２２９】 本発明は、以下の実施例によって例示される。しかしながら、本発明がこれら
の実施例の特定の詳細に制約されるものでないことは了解されるであろう。融点
は補正されていない。プロトン核磁気共鳴スペクトル（¹H NMR）および¹³C核磁
気共鳴スペクトルは、ジューテロクロロホルム（CDCl₃）中またはCD₃ODもしくは
CD₃SOCD₃中の溶液で測定し、そしてピーク位置はテトラメチルシラン（TMS）か
らのパーツパーミリオン（ppm）間隔（downfield）で表示してある。ピークの形
は、次のように記している：s、単一線、d、二重線、t、三重線、q、四重線、m
、多重線、b、ブロード。

【０２３０】 実施例1 1−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−3−イソプロポキシ−フェニル
］−2−（4−フェネチル−ピペラジン−1−イル）エタノール A．N−t−ブチルカルボニル−6−（2−イソプロポキシ−4−ホルミルフェニル ）−ピリジン−2−イルアミン 凝縮器およびN₂入り口を備えた100mLの丸底フラスコに、4．85g（11．97mmol
）のN−t−ブチルカルボニル−6−（2−イソプロポキシ−4−ブロモメチルフェ
ニル）−ピリジン−2−イルアミン（下記実施例1Eから）、3．35g（23．95mmol
）のヘキサメチレンテトラミン、および30mLのクロロホルムを加え、そして反応
物を2時間還流した。反応物を濃縮し、そして24mLの1：1酢酸：水に溶解し、そ
して5時間還流した。反応物を冷却し、水酸化ナトリウム水溶液でpHを10に調節
し、そして酢酸エチル中に抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、そして蒸発した。残渣をヘキサン／酢酸エチルを溶出剤としたシリカ
ゲルのクロマトグラフィーにかけて、2．995g（74％）の白色の固体を得た。

【０２３１】

【数１】

【０２３２】 B．N−t−ブチルカルボニル−6−（2−イソプロポキシ−4−オキシラニルフェ ニル）−ピリジン−2−イルアミン 凝縮器およびN₂入り口を備えた100mLの丸底フラスコに、2．99g（8．79mmol）
のN−t−ブチルカルボニル−6−（2−イソプロポキシ−4−ホルミルフェニル）
−ピリジン−2−イルアミン、1．79g（8．79mmol）のヨウ化トリメチルスルホニ
ウム、0．98g（17．59mmol）の粉末化した水酸化カリウム、44mLのアセトニトリ
ル、および0．5mLの水を加えた。反応物を60℃で2．5時間加熱し、次いで冷却し
、濾過し、そして蒸発した。3．3g（約100％）の黄色の油状物を直接使用した。

【０２３３】

【数２】

【０２３４】 C．1−［N−t−ブチルカルボニル−4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−3 −イソプロポキシ−フェニル］−2−（4−フェネチル−ピペラジン−1−イル）
−エタノール 凝縮器およびN₂入り口を備えた25mLの丸底フラスコに、300mg（0．847mmol）
のN−t−ブチルカルボニル−6−（2−イソプロポキシ−4−オキシラニルフェニ
ル）−ピリジン−2−イルアミン、193mg（1．017mmol）のN−フェネチルピペラ
ジン、9mLのアセトニトリル、および0．85mLの水を加えた。反応物を80℃で20時
間加熱し、冷却し、そして酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム水溶液間に分配し
た。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発し
た。残渣をメタノール／塩化メチレン／水酸化アンモニウムを溶出剤として使用
したシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、283mg（62％）のオフホワイト
の泡状物を得た。

【０２３５】

【数３】

【０２３６】 D．1−［4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−3−イソプロポキシ−フェニ ル］−2−（4−フェネチル−ピペラジン−1−イル）−エタノール 凝縮器およびN₂入り口を備えた25mLの丸底フラスコに、283mg（0．52mmol）の
1−［N−t−ブチルカルボニル−4−（6−アミノ−ピリジン−2−イル）−3−イ
ソプロポキシ−フェニル］−2−（4−フェネチル−ピペラジン−1−イル）−エ
タノール、5mLのジオキサン、および10mLの10％の水酸化ナトリウム水溶液を加
えた。反応物を3日間還流し、冷却し、水中に注ぎ、そして酢酸エチル中に抽出
した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発した。残
渣をメタノール／塩化メチレン／水酸化アンモニウムを溶出剤として使用したシ
リカゲルのクロマトグラフィーにかけて、203mg（86％）の油状物を得て、これ
をテトラヒドロフラン中のHClを使用して塩酸塩に転換した。融点148〜165℃。

【０２３７】

【数４】

【０２３８】 実施例2 6−［2−イソプロポキシ−（N−（2−メチル）プロピル）−4−（ピロリジン
−3−イル）−フェニル］−ピリジン−2−イルアミン A．N−t−ブチルカルボニル−6−（2−フルオロ−4−ブロモメチルフェニル） −ピリジン−2−イルアミン 凝縮器およびN₂入り口を備えた250mLの丸底フラスコに、5．0g（17．48mmol）
のN−t−ブチルカルボニル−6−（2−フルオロ−4−メチルフェニル）−ピリジ
ン−2−イルアミン（実施例2B）、4．36g（24．47mmol）のN−ブロモスクシンイ
ミド、10mgのアゾビスジ−（1，1−ジメチルシクロヘキシル）ニトリル、および
85mLの四塩化炭素を加えた。反応物を加熱ランプ下で30分間還流し、冷却し、そ
して濾過した。濾液を濃縮し、そしてヘキサン／酢酸エチルを溶出剤として使用
したシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、5．36g（52％）の産物を油状物
として得て、これをイソプロパノールから結晶化して、97〜100℃の融点を得た
。

【０２３９】

【数５】

【０２４０】 B．N−t−ブチルカルボニル−6−（2−フルオロ−4−ホルミルフェニル）−ピ リジン−2−イルアミン 凝縮器およびN₂入り口を備えた125mLの丸底フラスコに、5．35g（14．66mmol
）のN−t−ブチルカルボニル−6−（2−フルオロ−4−ブロモメチルフェニル）
−ピリジン−2−イルアミン、36mLのクロロホルム、および4．10g（29．32mmol
）のヘキサメチレンテトラミンを加えた。反応物を5時間還流し、冷却し、そし
て蒸発した。残渣を29mLの50％酢酸水溶液に溶解し、そして16時間還流した。反
応物を冷却し、酢酸エチルに溶解し、そして水酸化ナトリウム水溶液および食塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発した。残渣をヘキサン／酢酸
エチルを溶出剤としたシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、3．49g（67％
）の油状物を得た。

【０２４１】

【数６】

【０２４２】 C．マロン酸ジエチル−2−フルオロ−4−［N−t−ブチルカルボニル−6−ピリ ジン−2−イルアミン］ベンジリデン N₂入り口を備えた125mLの丸底フラスコに、2．65g（8．83mmol）のN−t−ブチ
ルカルボニル−6−（2−フルオロ−4−ホルミルフェニル）−ピリジン−2−イル
アミン、1．41g（8．83mmol）のマロン酸ジエチル、45mLのベンゼン、40mg（0．
44mmol）のピペリジン、および10mgの安息香酸を加えた。反応物を3日間還流し
、冷却し、そして水および酢酸エチル中に注いだ。有機層を1Nの塩酸、重炭酸ナ
トリウム水溶液、および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発
した。残渣をヘキサン／酢酸エチルを溶出剤として使用したシリカゲルのクロマ
トグラフィーにかけて、産物を3．14g（80％）の黄色の油状物として得て、これ
を2−プロパノールから結晶化した。融点97〜100℃。

【０２４３】

【数７】

【０２４４】 D．3−シアノ−プロピオン酸エチル−3−［2−フルオロ−4−（N−t−ブチル
カルボニル−6−ピリジン−2−イルアミン）］フェニル 凝縮器およびN₂入り口を備えた125mLの丸底フラスコに、3．12g（7．07mmol）
のマロン酸ジエチル−2−フルオロ−4−［N−t−ブチルカルボニル−6−ピリジ
ン−2−イルアミン］ベンジリデンおよび100mLのエタノールを加えた。撹拌され
た溶液に、1．8mLの水中の460mg（7．05mmol）のシアン化カリウム溶液を加え、
そして反応物を室温で3日間、次いで60℃に加熱して38時間撹拌した。反応物を
冷却し、そして希塩酸でクエンチし、次いで酢酸エチルに溶解し、そして酸およ
び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発した。残渣をヘキサン
／酢酸エチルを溶出剤として使用したシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて
、1．88g（67％）の油状物を得た。

【０２４５】

【数８】

【０２４６】 E．N−t−ブチルカルボニル−6−［2−フルオロ−4−（2−オキソ−ピロリジ
ン−3−イル）−フェニル］−ピリジン−2−イルアミン 125mLのPaar瓶に、1．88g（4．73mmol）の3−シアノ−プロピオン酸エチル−3
−［2−フルオロ−4−（N−t−ブチルカルボニル−6−ピリジン−2−イルアミン
）］フェニル、35mLのエタノール、1gの炭素上の10％パラジウムおよび2mLの6N
塩酸を加えた。反応物を約2．8kg／cm²（40p．s．i．）の水素下で20時間震盪し
、Celiteを通して濾過し、そして濾液を蒸発した。残渣を酢酸エチルに溶解し、
水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発した。
残渣を35mLの乾燥したトルエンに溶解し、3．5mLのトリエチルアミンで処理し、
そして還流で18時間加熱した。次いで反応物を冷却し、希塩酸水溶液および食塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発した。残渣をヘキサン／酢酸
エチルを溶出剤として使用したシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、394m
g（23％）の融点162〜165℃の固体を得た。

【０２４７】

【数９】

【０２４８】 F．6−［2−フルオロ−4−（2−オキソ−ピロリジン−3−イル）−フェニル］ −ピリジン−2−イルアミン 上記の物質を、6Nの塩酸を使用して90℃で18時間脱遮断し、続いてアセトニト
リル中のトリエチルアミンおよび4−ジメチルアミノピリジンを伴なう、N−エチ
ル，N−イソプロピルカルボジイミドおよびN−ヒドロキシベンゾトリアゾールで
室温で2日間処理した。反応物を酢酸エチルおよび水に溶解し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、そして蒸発した。残渣をメタノール／塩化メチレンを溶出剤として使
用したシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、167mg（47％）の融点185〜18
8℃の固体を得た。

【０２４９】

【数１０】

【０２５０】 G．6−［2−フルオロ−4−（ピロリジン−3−イル）−フェニル］−ピリジン
−2−イルアミン N₂入り口を備えた25mLの丸底フラスコに、160mg（0．59mmol）の6−［2−フル
オロ−4−（2−オキソ−ピロリジン−3−イル）−フェニル］−ピリジン−2−イ
ルアミン、および8mLの乾燥したテトラヒドロフランを加えた。溶液を−70℃に
冷却し、そして5．9mL（5．9mmol）のテトラヒドロフラン中の水素化アルミニウ
ムリチウムの1．0M溶液を加えた。反応物を室温まで温め、そして2日間撹拌した
。反応物を水酸化ナトリウム希釈水溶液で注意深くクエンチし、次いで酢酸エチ
ルおよび水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、そして混合した有機層を水で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発して、粗製の油状物を得て、これを直接
次の工程で使用した。

【０２５１】

【数１１】

【０２５２】 H．6−［2−フルオロ−（N−（2−メチル）プロピル）−4−（ピロリジン−3
−イル）−フェニル］−ピリジン−2−イルアミン N₂入り口を備えた25mLの丸底フラスコに、151mg（0．587mmol）の6−［2−フ
ルオロ−4−（ピロリジン−3−イル）−フェニル］−ピリジン−2−イルアミン
、85mg（1．175mmol）のイソブチルアルデヒド、74mg（1．175mmol）の水素化シ
アノボロナトリウム、および6mLのメタノールを加えた。反応物を室温で2時間撹
拌し、希塩酸中に注ぎ、そして酢酸エチルで洗浄した。水層を1Nの水酸化ナトリ
ウム水溶液でpH12に調節し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、そして蒸発し、そして残渣をメタノール／塩化メチレンを使用し
たシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、25mg（％）の油状物を得た。

【０２５３】

【数１２】

【０２５４】 I．6−［2−イソプロピル−（N−（2−メチル）プロピル）−4−（ピロリジン −3−イル）−フェニル］−ピリジン−2−イルアミン 凝縮器およびN₂入り口を備えた25mLの丸底フラスコに、24mg（0．077mmol）の
6−［2−フルオロ−（N−（2−メチル）プロピル）−4−（ピロリジン−3−イル
）−フェニル］−ピリジン−2−イルアミンおよび3mLの乾燥したジメチルホルム
アミドを加えた。溶液を80℃に加熱し、そして46mg（0．767mmol）の2−プロパ
ノール、37mg（0．920mmol）の水素化ナトリウム（油中の60％分散物）を加えた
。反応物を100℃で18時間撹拌し、次いで冷却し、そして蒸発した。残渣をジオ
キサンおよび1Nの水酸化ナトリウム水溶液で室温で18時間処理して、一部のN−
ホルミル化副産物を切断した。反応物を0．5Nの水酸化ナトリウム水溶液および
酢酸エチル間に分配し、そして有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、そして蒸発した。残渣をメタノール／塩化メチレン／アンモニアを溶出剤と
して使用した分離用プレートシリカゲルクロマトグラフィーによるクロマトグラ
フィーにかけて、24mg（89％）の油状物を得て、これを塩酸塩に転換した。融点
118〜138℃。

【０２５５】

【数１３】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 45/08 Ａ６１Ｋ 45/08 Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 11/06 17/06 17/06 19/02 19/02 25/04 25/04 25/20 25/20 25/28 25/28 29/00 29/00 // Ｃ０７Ｄ 213/73 Ｃ０７Ｄ 213/73 401/10 401/10 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｄ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ， ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ヴォークマン，ロバート・アルフレッド アメリカ合衆国コネチカット州06355，ミ スティク，ドッグウッド・レイン 135 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA03 BA52 CA01 DA01 4C063 AA01 BB06 CC12 DD03 EE01 4C084 AA19 AA27 MA02 NA14 ZA05 ZA08 ZA15 ZA89 ZB11 ZC20 ZC75 4C086 AA01 BC17 GA07 GA08 GA12 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA05 ZA08 ZA59 ZA89 ZA96 ZB11 ZB15 ZC75

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 哺乳動物の炎症性疾患を治療する方法であって： （a）本明細書中で定義される式I、II、III、IV、VもしくはVIのNOS阻害性化
   合物、またはその医薬として許容できる塩；および （b）抗炎症性活性を示す化合物、またはその医薬として許容できる塩； を前記哺乳動物に投与することを含み、 このとき活性剤である前記“a”および“b”が、その2つの剤の組み合わせが
   前記疾患の治療に有効となる量で存在する、前記治療方法。
2. 【請求項２】 哺乳動物の慢性または急性の疼痛を治療する方法であって： （a）本明細書中で定義される式I、II、III、IV、VもしくはVIのNOS阻害性化
   合物、またはその医薬として許容できる塩；および （b）麻薬性鎮痛剤化合物、またはその医薬として許容できる塩； を前記哺乳動物に投与することを含み、 このとき活性剤である前記“a”および“b”が、その2つの剤の組み合わせが
   慢性または急性の疼痛の治療に有効となる量で存在する、前記治療方法。
3. 【請求項３】 哺乳動物の炎症性疾患を治療するための医薬組成物であって
   ： （a）抗炎症性活性を示す化合物、またはその医薬として許容できる塩； （b）本明細書中で定義される式I、II、III、IV、VもしくはVIのNOS阻害性化
   合物、またはその医薬として許容できる塩；および （c）医薬として許容できる担体； を含み、 このとき活性剤である前記“a”および“b”が、前記組成物中にその2つの剤
   の組み合わせが前記疾患の治療に有効となる量で存在する、前記医薬組成物。
4. 【請求項４】 ヒトを含む哺乳動物の慢性または急性の疼痛を治療するため
   の医薬組成物であって： （a）本明細書中で定義される式I、II、III、IV、VもしくはVIのNOS阻害性化
   合物、またはその医薬として許容できる塩； （b）麻薬性鎮痛剤化合物、またはその医薬として許容できる塩；および （c）医薬として許容できる担体； を含み、 このとき活性剤である前記“a”および“b”が、前記組成物中にその2つの剤
   の組み合わせが前記疾患の治療に有効となる量で存在する、前記医薬組成物。
5. 【請求項５】 哺乳動物の偏頭痛、群発性頭痛およびその他血管性頭痛から
   選択される状態を治療するための医薬組成物であって： （a）NOS阻害性化合物、またはその医薬として許容できる塩；および （b）セロトニン−1D（5HT_1D）受容体アゴニスト、またはその医薬として許容
   できる塩；および （c）医薬として許容できる担体； を含み、 このとき活性剤である前記“a”および“b”が、前記組成物中にその2つの剤
   の組み合わせが前記状態の治療に有効となる量で存在する、前記医薬組成物。
6. 【請求項６】 哺乳動物の偏頭痛、群発性頭痛およびその他血管性頭痛から
   選択される状態を治療するための方法であって： （a）NOS阻害性化合物、またはその医薬として許容できる塩；および （b）セロトニン−1D（5HT_1D）受容体アゴニスト、またはその医薬として許容
   できる塩； を前記哺乳動物に投与することを含み、 このとき活性剤である前記“a”および“b”が、その2つの剤の組み合わせが
   前記状態の治療に有効となる量で存在する、前記方法。
7. 【請求項７】 哺乳動物の睡眠障害、乾癬、および認識欠損または障害から
   なる群から選択される状態を治療するための医薬組成物であって、前記状態の治
   療に有効な量の本明細書中で定義される式I、II、III、IV、VまたはVIのNOS阻害
   性化合物、および医薬として許容できる担体を含む、前記医薬組成物。
8. 【請求項８】 哺乳動物の睡眠障害、乾癬、および認識欠損または障害から
   なる群から選択される状態を治療する方法であって、前記状態の治療または予防
   に有効な量の本明細書中で定義される式I、II、III、IV、VまたはVIのNOS阻害性
   化合物を、前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
9. 【請求項９】 哺乳動物の睡眠障害、乾癬および認識欠損または障害からな
   る群から選択される状態を治療または予防するための医薬組成物であって、NOS
   阻害に有効な量の本明細書中で定義される式I、II、III、IV、VもしくはVIの化
   合物またはその医薬として許容できる塩、および医薬として許容できる担体を含
   む、前記医薬組成物。
10. 【請求項１０】 哺乳動物の睡眠障害、乾癬および認識欠損または障害から
    なる群から選択される状態を治療する方法であって、NOS阻害に有効な量の本明
    細書中で定義される式I、II、III、IV、VもしくはVIの化合物またはその医薬と
    して許容できる塩を、前記哺乳動物に投与することを含む、前記治療方法。