SK1702001A3 - New pharmaceutical uses for NOS inhibitors - Google Patents

New pharmaceutical uses for NOS inhibitors Download PDF

Info

Publication number
SK1702001A3
SK1702001A3 SK170-2001A SK1702001A SK1702001A3 SK 1702001 A3 SK1702001 A3 SK 1702001A3 SK 1702001 A SK1702001 A SK 1702001A SK 1702001 A3 SK1702001 A3 SK 1702001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
compound
pyridin
ylamine
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
SK170-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
John Adams Lowe Iii
Jolanta Nowakowski
Robert Alfred Volkmann
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of SK1702001A3 publication Critical patent/SK1702001A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nového farmaceutického použitia zlúčenín, ktoré vykazujú aktivitu inhibítorov oxid dusnatý syntázy (NOS). Predovšetkým sa vynález týka použitia inhibítorov NOS, predovšetkým selektívnych inhibítorov neuronálnej NOS (N-NOS): (a) samotných alebo v kombinácii s ďalším účinným činidlom pri liečení psoriázy; (b) v kombinácii s protizápalovým činidlom pri liečení zápalových porúch;
(c) v kombinácii s narkotickým analgetikom (napríklad opiátom, ako je morfín alebo demerol) pri liečení bolesti; (d) v kombinácii s agonistami serotonínu-lD (5HT1D) (napríklad eletriptánom alebo sumatriptánom) pri liečení migrény, histamínovej cefalalgie alebo iných vaskulárnych bolestí hlavy; (e) samotných alebo v kombinácii s inými účinnými činidlami pri zlepšovaní poznávacích schopností; a (f) samotných alebo v kombinácii s inými účinnými činidlami pri liečení porúch spánku, ako je apnoe, narkolepsia alebo insomnia.
Doterajší stav techniky
Existujú tri známe izoformy NOS: indukovatelná forma (I-NOS) a dve konštitutívne formy, ktoré sú označované ako neuronálna NOS (N-NOS) a endoteliálna NOS (E-NOS). Každý z týchto enzýmov pri odpovedi na rôzne stimuly vykonáva konverziu arginínu na citrulín, ktorá je sperovádzaná vznikom molekuly oxidu dusnatého (NO). Predpokladá sa, že nadmerná produkcia oxidu dusnatého (NO) prostredníctvom NOS hrá určitú úlohu v patológii mnohých chorôb a stavov u cicavcov. Tak sa napríklad predpokladá, že oxid dusnatý produkovaný I-NOS sa podiela na chorobách, ktoré zahŕňajú systemickú hypotenziu, ako je toxický šok a liečenie určitými cytokinmi. Ukázalo sa, že pacienti s rakovinou liečení cytokinmi, ako interleukinom 1 (IL-1), interleukinom 2 (IL-2) alebo faktorom nekrózy nádorov (TNF), sú postihnutí šokom indukovaným cytokinom a hypotenziou pôsobením oxidu dusnatého, ktorý je produkovaný makrofágmi, tzn. indukovateínou formou NOS (I-NOS) (pozri Chemical & Engineering News, 20. december, str. 33 (1993)). Inhibítory I-NOS môžu tento proces zvrátit. Tiež sa predpokladá to, že I-NOS účinkuje v patológii chorôb centrálneho nervového systému, ako je ischémia. Napríklad sa ukázalo, že inhibícia I-NOS znižuje škody spôsobené cerebrálnou ischémiou pri potkanoch (pozri Am. J. Physiol.
268, str. R286 (1995)). Potlačenie adjuvansovej indukovanej artritídy selektívnou inhibíciou I-NOS je opísané v Eur.
J. Pharmacol. 273, str. 15 až 24 (1995).
Oxid dusnatý produkovaný prostredníctvom N-NOS je považovaný za činiteía pri rôznych chorobách, ako je cerebrálna ischémia, bolesť a opiátová tolerancia. Tak napríklad, inhibícia N-NOS znižuje objem infarktu po proximálnej oklúzii strednej cerebrálnej artérie pri potkanoch (pri J. Cerebr. Blood Flow Metab., 14, str. 924 až 929 (1994)). Ukázalo sa tiež, že inhibícia N-NOS má antinoticeptívne účinky, čo dokazuje účinnosť v neskorej fáze skúšky s formalínom indukovaným olizovaním zadnej labky a skúškou abdominálnej konstrikcie indukovanej kyselinou octovou, pozri Br. J. Pharmacol. 110, str. 219 až 224 (1993). Okrem toho, subkutánna injekcia Freundovhu adjuvansu potkanom indukuje zvýšenie NOS-pozitívnych neurónov v mieche, čo sa prejavuje zvýšenou citlivosťou na bolesť, ktorú je možné liečiť inhibítormi NOS (pozri Japanese Journal of Pharmacology, 75, str. 327 až 335 (1997)). V Neuropsychopharmacol., 13, str. 269 až 293 (1995) sa uvádza že syndróm po odobraní opioidov u hlodavcov je znižovaný inhibíciou N-NOS.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je spôsob liečenia zápalových porúch, ako reumatoidnej artritídy, osteoartritídy, psoriázy alebo astmy u cicavcov, vrátane človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi podáva (a) zlúčenina inhibujúca NOS alebo jej farmaceutický vhodná soí; a (b) zlúčenina, ktorá vykazuje protizápalovú účinnosť, (ako sú sentanyl, morfín alebo meperidín alebo steroidné protizápalové zlúčeniny, ako inhibítory cyklooxygenázy), alebo jej farmaceutický vhodná sol;
pričom účinné látky definované hore v odsekoch (a) a (b) sú prítomné v množstvách, ktoré kombináciu týchto dvoch látok robia účinnú pri liečení takých porúch.
Ďalej je predmetom vynálezu spôsob liečenia chronickej alebo akútnej bolesti u cicavcov, vrátane človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi podáva (a) zlúčenina inhibujúca NOS alebo jej farmaceutický vhodná soí; a (b) narkotická analgetická zlúčenina (napríklad opiát, ako morfín alebo demerol) alebo jej farmaceutický vhodná sol;
pričom účinné látky definované hore v odsekoch (a) a (b) sú prítomné v množstvách, ktoré kombináciu týchto dvoch látok robia účinnú pri liečení chronickej alebo akútnej bolesti.
Ďalej je predmetom vynálezu farmaceutická kompozícia na liečenie zápalových porúch (ako reumatoidná artritída, osteoartritída, psoriáza alebo astma) u cicavcov, vrátane človeka, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje (a) zlúčeninu, ktorá vykazuje protizápalovú účinnosť (ako sentanyl, morfín alebo meperidin alebo steroidné protizápalové zlúčeniny, ako inhibítory cyklooxygenázy) , alebo jej farmaceutický vhodnú soľ;
(b) zlúčeninu inhibujúcu NOS alebo jej farmaceutický vhodnú sol; a (c) farmaceutický vhodný nosič;
pričom účinné látky definované hore v odsekoch (a) a (b) sú v kompozícii prítomné v množstvách, ktoré kombináciu týchto dvoch látok robia účinnú pri liečení takých porúch.
Ďalej je predmetom vynálezu farmaceutická kompozícia na liečenie chronickej alebo akútnej bolesti u cicavcov, vrátane človeka, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje (a) zlúčeninu inhibujúcu NOS alebo jej farmaceutický vhodnú sol;
(b) narkotickú analgetickú zlúčenina (napríklad opiát, ako morfín alebo demerol) alebo jej farmaceutický vhodnú sol; a (c) farmaceutický vhodný nosič;
pričom účinné látky definované hore v odsekoch (a) a (b) sú v kompozícii prítomné v množstvách, ktoré kombináciu týchto dvoch látok robia účinnú pri liečení chronickej alebo akútnej bolesti.
Ďalej je predmetom vynálezu farmaceutická kompozícia na liečenie stavu zvoleného z migrény, histamínovej cefalalgie a iných vaskulárnych bolestí hlavy u cicavcov, vrátane človeka, ktorej podstata spočíva v ton, že obsahuje (a) zlúčeninu inhibujúcu NOS alebo jej farmaceutický vhodnú sol;
(b) agonistu receptoru serotonínu-lD (5HT1D) (napríklad eletriptan alebo sumatriptan) alebo jeho farmaceutický vhodnú sol; a (c) farmaceutický vhodný nosič;
pričom účinné látky definované hore v odsekoch (a) a (b) sú v kompozícii prítomné v množstvách, ktoré kombináciu týchto dvoch látok robia účinnú pri liečení takého stavu.
Ďalej je predmetom vynálezu spôsob liečení stavu zvoleného z migrény, histamínovej cefalalgie a iných vaskulárnych bolestí hlavy u cicavcov, vrátane človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi podáva (a) zlúčenina inhibujúca NOS alebo jej farmaceutický vhodná sol; a (b) agonista receptoru serotonínu-lD (5HT1D) (napríklad eletriptan alebo sumatriptan) alebo jeho farmaceutický vhodná sol;
pričom účinné látky definovaná hore v odsekoch (a) a (b) sú prítomné v množstvách, ktoré kombináciu týchto dvoch látok robia účinnú pri liečení takého stavu.
Predmetom vynálezu je tiež ktorýkolvek z hore definovaných spôsobov, pri ktorom je zlúčeninou inhibujúcou NOS zlúčenina všeobecného vzorca I, II, III, IV, V alebo VI definovaného ďalej.
Pod pojmom liečenie, ako sa používa v tomto texte, sa rozumie reverzovanie, zmiernenie, spomalenie progresie alebo prevencia choroby alebo stavu, ku ktorému sa tento pojem vzťahuje alebo jedného alebo viacerých symptómov takej choroby alebo stavu.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia na liečenie stavu zvoleného zo súboru skladajúceho sa z porúch spánku, psoriázy a kognitívnych deficitov alebo porúch u cicavcov, vrátane človeka, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu inhibujúcu NOS všeobecného vzorca I, II, III, IV, V alebo VI definovaného ďalej v množstve, ktoré je účinné pri liečení takého stavu, a farmaceutický vhodný nosič.
Ďalej je predmetom vynálezu spôsob liečenia stavu zvoleného zo súboru skladajúceho sa z porúch spánku, psoriázy a kognitívnych deficitov alebo porúch u cicavcov, vrátane človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi podáva zlúčenina inhibujúca NOS všeobecného vzorca I,
II, III, IV, V alebo VI definovaného ďalej v množstve, ktoré je účinné pri liečení alebo prevencii takého stavu.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia na liečenie alebo prevenciu stavu zvoleného zo súboru skladajúceho sa z porúch spánku, psoriázy a kognitívnych deficitov alebo porúch u cicavcov, vrátane človeka, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I, II, III, IV, V alebo VI definovaného ďalej alebo jej farmaceutický vhodnú sol v množstve, ktoré je účinné pri inhibícii NOS, a farmaceutický vhodný nosič.
Ďalej je predmetom vynálezu spôsob liečenia stavu zvoleného zo súboru skladajúceho sa z porúch spánku, psoriázy a kognitívnych deficitov alebo porúch u cicavcov, vrátane človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi podáva zlúčenina všeobecného vzorca I, II, III, IV, V alebo VI definovaného ďalej alebo jej farmaceutický vhodná sol v množstve, ktoré je účinné pri inhibícii NOS.
Ako príklady zlúčenín inhibujúcich NOS, ktoré je možné použiť pri spôsoboch a vo farmaceutických kompozíciách podlá tohto vynálezu, je možné uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca I
kde
A predstavuje anelovaný päť- až sedemčlenný nasýtený alebo nenasýtený kruh, pričom 0 až 2 členy tohto kruhu sú heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z dusíka, kyslíka a síry, a pričom dva susedné členy kruhu nemôžu súčasne predstavovať heteroatómy;
X predstavuje kyslík alebo väzbu;
n predstavuje celé číslo 2 až 6; a
R1 a R2 predstavuje každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu, tetrahydronaftylskupinu alebo aralkylskupinu, pričom arylskupina a arylová čast aralkylskupiny predstavuje fenylskupinu alebo naftylskupinu a alkylová časť je priama alebo rozvet vená a obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, a pričom táto alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupina, tetrahydronaftylskupinu a arylová časť aralkylskupiny je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi, prednostne 0 až 2 substituentmi, ktoré sú nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z halogénu (napríklad chlóru, fluóru, brómu a jódu), nitroskupiny, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; alebo
R1 a R2 dohromady, spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria piperazinový, azetidínový, piperidínový alebo pyrolidínový kruh alebo azabicyklický zvyšok obsahujúci 6 až 14 kruhových členov, z ktorých 1 až 3 sú atómy dusíka a zvýšok sú atómy uhlíka, napríklad azabicyklický zvyšok vzorca
NR3R4
alebo
pričom a R2 môžu byt tiež viazané k skupine vzorca (CH2)n za vzniku kruhu, ktorý obsahuje 4 až 7 členov?
kde
R3 a R4 predstavuje každý vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinu, naftylskupinu, skupinu alkyl-C(=O)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, HC(=O)-, alkoxy-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, fenyl-C(=O)-, naftyl-C(=O)- alebo NR6R7NC(=O)-, kde R6 a R7 predstavuje každý nezávisle vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
R5 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinu, naftylskupinu, fenylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo naftylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti;
pričom uvedený piperazxnový, azetidínový, piperidínový alebo pyrolidínový kruh je prípadne substituovaný jedným substituentom alebo väčším počtom substituentov, prednostne 0 až 2 substituentmi, ktoré sú nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, (dialkyl)aminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, fenylskupiny substituovanej 5- alebo 6-člennými heterocyklickými kruhy obsahujúcimi 1 až 4 kruhové atómy dusíka, benzoylskupiny, benzoyImetylskupiny, benzylkarbonylskupiny, fenylaminokarbonylskupiny, fenyletylskupiny a fenoxykarbonylskupiny, pričom fenylové časti všetkých hore uvedených substituentov sú prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentmi, prednostne 0 až 2 substituentmi, ktoré sú nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z halogénu, alkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, trifluórmetylskupiny a trifluórmetoxyskupiny;
a ich farmaceutický vhodné soli.
Ako inhibítory NOS sa majú prednosť zlúčeniny všeobecného vzorca I zo súboru skladajúceho sa z
6—[4—(2-dimetylaminoetoxy)naftalen-l-yl]pyridin-2-ylamínu;
6—[4—(2-pyrolidin-l-yletoxy)naftalen-l-yl]pyridin-2-ylamínu;
6-(4-{2-[(benzo[1,3]dioxol-5-yImetyl)amino]etoxy}naftalen-l-yl)pyridin-2-ylamínu;
6-{4-[2-(6,7-dimetoxy-3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-yl)etoxy]naftalen-l-yl}pyridin-2-ylamínu;
3—{2—[4—(6-aminopyridin-2-yl)naftalen-l-yloxyjetyl}-3-azabicyklo[3,l,0]hex-6-ylamínu;
6-{4-[2-(4-fenetylpiperazin-l-yl)etoxy]naftalen-l-yl}pyridin-2-ylamínu;
6-{4-[ 2-(3-aininopyrolidin-l-yl) etoxy ] naf talen-l-yl }pyridin-2-ylamínu;
6-[4-(l-benzylpiperidin-4-yloxy)naftalen-l-yl]pyridin-2-ylamínu;
6—[4—(l-benzylpyrolidin-3-yloxy)naftalen-l-yl]pyridín-2-ylamínu;
6-[4-(piperidin-4-yloxy)naftalen-l-yl]pyridin-2-ylamínu;
6-[4-(pyrolidin-3-yloxy)naftalen-l-yl]pyridin-2-ylamínu;
6—[4—(l-izobutylpiperidin-4-yloxy)naftalen-l-yl]pyridin-2-ylamínu;
6-[4-(l-furán-2-yImetylpiperidin-4-yloxy)naftalen-l-yl ]pyridin-2-ylamínu;
6-[4-(l-izobutylpyrolidin-3-ylóxy)naftalen-l-yl]pyridin-2-ylamínu;
6-[4-(l-furán-2-ylmetylpyrolidin-3-yloxy)naftalen-l-yl]pyridin-2-ylamínu?
6-[4-(2-morfolin-4-yletoxy)naftalen-l-yl]pyridin-2-ylamínu;
6-[4-(2-diizopropylaminoetoxy)naftalen-l-yl]pyridin-2-ylamínu;
6-[4-(l-metylpiperidin-4-yloxy)naftalen-l-yl]pyridin-2-ylamínu;
6—[4—(l-metylpyrolidin-3-yloxy)naftalen-l-yl]pyridin-2-ylamínu;
6-[4-(3-dimetylaminopropoxy)naftalen-l-yl]pyridin-2-ylamínu;
6-[4-(l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-yloxy)naftalen-l-yl]pyridin-2-ylamínu;
6-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)naftalen-l-yl]pyridin-2-ylamínu;
6-{4-[2-(3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-yl)etoxy]naftalen-1-yl}pyridin-2-ylamínu;
6-{4-[2-(4-dimetylaminopiperidin-l-yl)etoxy]naftalen-1-yl}pyridin-2-ylamínu;
6-{4-[2-(terc-butylmetylamino)etoxy]naftalen-l-yl}pyridin-2-ylamínu;
6-{4-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxy]naftalen-l-yl}pyridin-2-ylamínu;
6-{4-[2-(4-fenylpiperidin-l-yl)etoxy]naftalen-l-yl}pyridin-2-ylamínu;
6-{4-[2-(7,8-dihydro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-g]izochinolin-6-yl)etoxy]naftalen-l-yl}pyridin-2-ylamínu;
6-[4-(piperidin-2-ylmetoxy)naftalen-l-yl]pyridin-2-ylamínu;
6-[4-(1-metylpiperidin-2-ylmetoxy)naftalen-1-y1]pyridin-2-ylamínu;
6—[4 — (l-metylpiperidin-3-ylmetoxy)naftalen-l-yl]pyridin-2-ylamínu;
6-[4-(2-aminocyklohexyloxy)naftalen-l-yl]pyridin-2-ylamínu;
6-[4-(piperidín-3-ylmetoxy)naftalen-l-yl]pyridin-2-ylamínu;
6-[4-(l-izobutylazetidin-3-yloxy)naftalen-l-yl]pyridin-2-ylamínu;
[
6-[4-(l-furan-2-ylmetylazetidin-3-yloxy)naftalen-l-yl ]pyridin-2-ylamínu;
6-[4-(8-metyl-8-azabicyklo[3,2,l]okt-3-yloxy)naftalen-l-yl]pyridin-2-ylamínu;
6-[4-(azetidin-3-yloxy)naftalen-l-yl]pyridin-2-ylamínu;
6-[4-(l-metylpyrolidin-2-ylmetoxy)naftalen-l-yl]pyridin-2-ylamínu;
6-[4-(azetidin-2-ylmetoxy)naftalen-l-yl]pyridin-2-ylamínu;
6-[7-(2-dimetylaminoetoxy)indan-4-yl]pyridín-2-ylamínu;
6-[7-(2-pyrolidin-l-yletoxy)indan-4-yl]pyridín-2-ylamínu;
6-{7-[2-(benzylmetylamino)etoxy]indan-4-yl}pyridín-2-ylamínu;
6-{7-[2-(4-fenetylpiperazin-l-yl)etoxy]indan-4-yl}pyridin-2-ylamínu;
6-{7-[2-(4-izobutylpiperazin-l-yl)etoxy]indan-4-yl}pyridin-2-ylamínu;
6-[7-(2-morfolin-4-yletoxy)indan-4-yl]pyridin-2-ylamínu;
6-[7-(2-diizopropylaminoetoxy)indan-4-y1Ipyridin-2-ylamínu;
6-{7—[2—(7,8-dihydro-5H-[1,3 jdioxolo[4,5-gj izochinolin-6-yl) etoxy]indan-4-yl}pyridin-2-ylamínu;
6-{7-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxy]indan-4-yl}pyridin-2-ylamínu;
6-{7-[2-(terc-butylmetylamino)etoxy]indan-4-yl}pyridin-2-ylamínu;
6-{7-[2-(4-dimetylaminopiperidin-l-y1)etoxy]indan-4-yl}pyridin-2-ylamínu;
—[8 —(2-dimetylaminoetoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-metanonaftalen-5-yl]pyridin-2Tylamínu;
6-[8-(2-pyrolidin-l-yletoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-metanonaftalen-5-yl]pyridin-2-ylamínu;
6-[4-(2-dimetylaminoetoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl]pytidin-2-ylamínu;
6-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl]pyridin-2-ylamínu;
6-{4-[2-(terc-butylmetylamino)etoxy]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl}pyridin-2-ylamínu;
6-[4-(2-diizopropylaminoetoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1 -yllpyridin-2-ylamínu;
6-[4-(2-dietylaminoetoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-yl]pyridin-2-ylamínu;
6-{4-[2-(3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-yl)etoxy]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-y1}pyridin-2-ylamínu;
6-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-y1)pyridin-2-ylamínu;
6-[4-(2-morfolin-4-yletoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-yl]pyridin-2-ylamínu;
6—{4—[2-(7,8-dihydro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-g]izochinoliri-6-yl)etoxy]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl}pyridin-2-ylamínu;
6-{4-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxy]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl}pyridin-2-ylamínu;
6-{4-[2-(4-dimetylaminopiperidin-l-yl)etoxy]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl}pyridin-2-ylamínu;
6-{4-[2-(7,8-dihydro-5H-[1,3 jdioxolo[4,5-g]izochinolin-6-yl)etoxy]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl}pyridin-2-ylamínu?
6-[4-(l-izobutylpiperidin-3-ylmetoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaf talen-l-yl ] pyridín- 2-ylamínu;
6-[4-(l-metylpiperidin-3-yímetoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl]pyridín-2-ylamínu;
6-{4-[2-(2-dietylaminoetoxy)etoxy]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl}pyridin-2-ylamínu;
6-[4-(piperidin-3-ylmetoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-yl]pyridin-2-ylamínu;
6-(4-(2-aminocyklohexyloxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl]pyridin-2-ylamínu;
6-(4-(pyrolidin-2-ylmetoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl]pyridin-2-ylamínu; a
6-[4-(2-dimetylaminoetoxy)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-l-yl]pyridín-2-ylamínu;
a ich farmaceutický vhodných solí.
Ako ďalšie príklady zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré inhibujú NOS je možné uviesE
6- [ 4- ( 2-aminocyklopentyloxy)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-yl]pyridin-2-ylamín;
6-[4-(2-aminocyklobutyloxy)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-yl]pyridin-2-ylamín;
6-[4-(2-aminocyklopropyloxy)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-yl]pyridin-2-ylamín;
6-[4-(3-aminocyklohexyloxy)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl]pyriďin-2-ylamín;
6-[4-(3-aminocyklopentyloxy)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-yl]pyriďin-2-ylamín;
6-[4-(3-aminocyklobutyloxy)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-yl]pyridin-2-ylamín;
6-[4-(4-aminocyklohexyloxy)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-yl]pyridin-2-ylamín;
6-[4—(2-aminocyklopentyloxy)naftalen-l-yl]pyridin-2-ylamín;
6-[4-(2-aminocyklobutyloxy)naftalen-l-yl]pyridin-2-ylamín;
6-[4-(2-aminocyklopropyloxy)naftalen-l-yl]pyridin-2-ylamín;
6- [ 4- (3-aminocyklohexyloxy)naftalen-l-yl]pyridin-2-ylamín;
6-[4-(3-aminocyklopentyloxy)naftalen-l-yl]pyridin-2-ylamín;
6-[ 4-( 3-aminocyklobutyloxy)naftalen-l-yl]pyridin-2-ylamín;
6-[ 4-(4-aminocyklohexyloxy)naftalen-l-yl]pyridin-2-ylamín;
6-[4-(2-aminocyklopentyloxy)indan-4-yl]pyridin-2-ylamín;
6-[4-(2-aminocyklobutyloxy)indan-4-yl]pyridin-2-ylamín;
6-[4-(2-aminocyklopropyloxy)indan-4-yl]pyridin-2-ylamín;
6-[4-(3-aminocyklohexyloxy)indan-4-yl]pyridin-2-ylamín;
6-[4-(3-aminocyklopentyloxy)indan-4-yl]pyridin-2-ylamín;
6-[4-(3-aminocyklobutyloxy)indan-4-yl]pyridin-2-ylamín;
6-[4-(4-aminocyklohexyloxy)indan-4-yl]pyridin-2-ylamín;
6-[4-piperidin-3-ylmetoxy)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-l-yl]pyridin-2-ylamín;
6-[4-(2-pyrolidinyletoxy)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-l-yl]pyridin-2-ylamín;
6-[4-(2-aminocyklohexyloxy)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-l-y1]pyridin-2-ylamín;
6-[4-(2-(4-dimetylaminopiperidin-l-yl)etoxy))-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-l-yl]pyridin-2-ylamín; a
6-[4-(2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxy))-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-l-yl]pyridin-2-ylamín.
Ako ďalšie príklady zlúčenín inhibujúcich NOS, ktoré je možné použiť pri spôsoboch a vo farmaceutických kompozíciách podľa tohto vynálezu, je možné uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca II
R'·
R' >/ 'N
(ii) kde
R1 a R2 predstavuje každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, tetrahydronaftylskupinu alebo aralkylskupinu, v ktorej arylová časť predstavuje fenyl· skupinu alebo naftylskupinu a alkylová časť je priama alebo rozvetvená a obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, pričom uvedená alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a tetrahydronaftylskupina a arylová časť uvedenej arylalkylskupiny sú prípadne substituované 1 až 3 substituentmi, prednostne 0 až 2 substituentmi, nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu (napríklad chlóru, fluóru, brómu a jódu), nitroskupiny, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; alebo
R1 a R2 dohromady, spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria piperazínový, piperidínový alebo pyrolidínový kruh alebo azabicyklický zvyšok obsahu júci 6 až 14 kruhových členov, z ktorých 1 až 3 sú atómy dusíka a zvyšok sú atómy uhlíka, napríklad azabicyklický zvyšok vzorca
kde
R3 a R4 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinu, naftylskupinu,· skupinu alkyl-C(=O)- s 1 áž 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, HC(=O)-, alkoxy-(C=O)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovéj časti, fenyl-C(=O)-, naftyl-C(=O)- alebo R7R8NC(=O)-, kde R7 a R8 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
R5 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinu, naftylskupinu, fenylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo naftylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti; a uvedený piperazinový, piperidínový alebo pyrolidínový kruh je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi, prednostne 0 až 2 substituentmi, nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, (dialkyl)aminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, fenyl substituovaného 5- alebo 6-členného heterocyklického zvyšku obsahujúceho 1 až 4 kruhové dusíky, benzoylskupiny, benzoylmetylskupiny, benzylkarbonylskupiny, fenylaminokarbonylskupiny, fenyletylskupiny a fenoxykarbonylskupiny, pričom fenylové časti ktoréhokolvek z hore uvedených substituentov sú prípadne substituované jedným alebo viacerými, prednostne 0 až 2, substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, alkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, trifluórmetylskupiny a trifluórmetoxyskupiny;
n predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;
m predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;
R8 a R9 každý nezávisle predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, arylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorej arylovou častí je fenylskupina alebo naftylskupina; alylskupinu alebo fenylalylskupinu;
X a Y predstavuje každý nezávisle metylskupinu, metoxyskupinu, hydroxyskupinu alebo vodík; a
R10 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
pričom, R8 chýba, keď n predstavuje číslo 0 a R9 chýba, keď m predstavuje číslo 0; a ich farmaceutický vhodné soli.
Ako príklady prednostných zlúčenín všeobecného vzorca II, je možné uviest zlúčeniny, kde NR1R2 predstavuje
4-fenoxykarbonylpiperazin-l-ylskupinu;
4-(4-fluórfenylacetyl)piperazin-l-ylskupinu;
4-fenyletylpiperazin-l-ylskupinu;
4-fenoxymetylkarbonylpiperazin-l-ylskupinu;
4-fenylaminokarbonylpiperazin-l-ylskupinu;
4-benzoylmetylpiperazin-l-ylskupinu; alebo
4-benzylkarbonylpiperazin-l-ylskupinu;
a ich farmaceutický vhodné soli.
Inými prednostnými zlúčeninami všeobecného vzorca II sú zlúčeniny, kde kde NR1R2 predstavuje skupinu všeobecného vzorca
kde NR3R4 predstavuje aminoskupinu.
Ďalšími prednostnými zlúčeninami všeobecného vzorca II sú zlúčeniny, kde NR1R2 predstavuje skupinu všeobecného vzorca
alebo
kde R5 predstavuje aralkylskupinu, napríklad benzylskupinu, a R6 predstavuje (4-fluór)fenylacetylskupinu.
Ako konkrétne príklady prednostných zlúčenín všeobecného vzorca II je možné uviesť
1-(4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l-yl)etanón;
1-(4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etylJpiperazin-1-yl) -2-mietoxyetanón;
1-(4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etylJpiperazin-1-y1)-2-fenoxyetanón;
(4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-1-yl)cyklopentylmetanón;
1— (4—{2 —[4 —(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyljpipérazin-l-yl)-2-fenyletanón;
3-{2-[4-(6-aminopyridin-2-ylfenyl]etyl}-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-ylamín;
2- (4- {2- [ 4-. (6-aminopyridin-2-yl) f enyl ] etyl}piperazin-1-yl)-1-fenyletanón;
1- (4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etylJpiperazin-l-yl)-2-(4-fluórfenyl)etanón;
—{4 —[2 —(4-fenetylpiperazin-1-yl)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamín;
2- (4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}pipera zin-l-yl)-1-fenyletanol;
{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-(3-oxa-9-azabicyklo[3.3.1]ηοη-7-yl)amín;
6-(4-{2-[4-(2-amino-2-fenyletyl)piperazin-l-yl]etyl}fenyl)pyridin-2-ylamín;
6-{4-[2-(4-amino-2,6-dimetylpiperidin-l-yl)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamín;
6-{4-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)etyl]fenyl}pyridin-2ylamín;
(3-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-yl)dimetylamín;
6-[4-(2-aminoetyl)fenyl]pyridin-2-ylamín;
6-{4-[2-(8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)etyl]fenyl}pyridin-2ylamín;
6-{4-[2-(4-izobutylpiperazin-l-yl)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamín;
2- (4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l yl)-N-i zopropylacetamid;
p-tolylamid 4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazín-l-karboxylovej kyseliny;
6-(4-{2-[4-(3-fenylpropyl)piperazin-l-yl]etyl}fenyl)pyridin-2-ylamín;
1— (4—{2—[4—(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazín-1 yl)-2-(4-chlórfenyl)etanón;
8-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-3-benzyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]dekán-2,4-dion;
N-(1-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyljpyrolidin-3-yl)-2-(4-fluórfenyl)acetamid;
8-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylamín;
3- {2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-3-azabicyklo[3.2.1.]okt-8-ylamín;
2- amino-l-(4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-l-yl)-3-fenylpropan-l-on;
6-{4-[2-(4-aminopiperidin-l-yl)etyl]fenyl}pyridin-2ylamín;
6-{4-[2-(4-benzhydrylpiperazin-l-yl)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamín;
6-{4-[2-(4-benzhydrylpiperidin-l-yl)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamín;
6-{4-[(cyklohexylmetylamino)metyl]fenyl}pyridin-2-ylamín;
6-{4-[(cyklohexylmetylamino)metyl]-2-metoxyfenyl}pyridin-2-ylamín;
6- [ 4-(fenetylaminometyl)fenyl]pyridin-2-ylamín,·
6- [2-metoxy-4-(fenetylaminometyl)fenyl]pyridin-2-ylamín;
6- [ 4- (4-aminopiperidin-l-ylmetyl) f enyl }pyridin-2-ylamín;
6-{4-[(cyklohexylmetylamino)metyl]-2-fluórfenyl}pyridin-2-ylamín.
Z iných zlúčenín všeobecného vzorca II je možné uviesť
1- (4-{2-14-(6-aminopyridin-2-yl)-2-metoxyfenyl]etyl}piperazin-l-yl)-2-fenyletanón;
6-{4-[2-(4-izobutylpiperazin-l-yl)etyl]-2-metoxyfenyl}pyridin-2-ylamín;
3-{2—[4—(6-aminopyridin-2-yl)-2-metoxyfenyl]etyl}-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-ylamín;
{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-2-metoxyfenyl]etyl} — (3— -oxa-9-azabicyklo[3.3.1]ηοη-7-yl)amín;
6-(4-{2-[4—(2-amino-2-fenyletyl)piperazin-l-yl]etyl}-2-metoxyfenyl)pyridin-2-ylamín;
6-{4-[2-(4-amino-2-metoxypipéridin-l-yljetyl]-2-metoxyfenyl}pyridin-2-ylamín;
2- (4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-2-metoxyfenyl]etyl}piperazin-l-yl)-N-izopropylacetamid;
6-[4-(4-aminopiperidin-l-ylmetyl)-2-metoxyfenyl}pyridin-2-ylamín;
1- (4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-2-metylfenyl]etyl}piperazin-l-yl)-2-fenyletanón;
6-{4-[2-(4-izobutylpiperazin-l-yl)etyl]-2-metylfenyl}pyridin-2-ylamín;
3- {2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-2-metylfenyl]etyl}-3-azabicyklo[3.1.0]hex-6-ylamín;
2— (4—{2—[4—(6-aminopyridin-2-yl)-2-metylfenyl]etyl}piperazin-l-yl)-1-fenyletanón;
1- (4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-2-metylfenyl]etyl}piperazin-l-yl)-2-(4-fluórfenyl)etanón;
6-{4-[2-(4-fenetylpiperazin-l-yl)etyl]-2-metylfenyl}pyridin-2-ylamín;
2- (4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-2-metylfenyl]etyl}piperazin-l-yl)-1-fenyletanol;
{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-2-metylfenyl]etyl}-(3-oxa-9-azabicyklo[3.3.l]non-7-yl)amín;
6—(4—{2—[4—(2-amino-2-fenyletyl)piperazin-l-yl]etyl}-2-metylfenyl)pyridin-2-ylamín;
6-{4-[2-(4-amino-2,6-dimetylpiperidin-l-yl)etyl]-2-metylfenyl}pyridin-2-ylamín;
2-(4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-2-metylfenyl]etyl}piperazin-l-yl)-N-izopropylacetamid;
6-[4-(4-aminopiperidin-l-ylmetyl)-2-metylfenyl}pyridin-2-ylamín;
N-(1-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}pyrolidin-3-y1)-2-fenylacetamid;
N-(1-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}pyrolidin-3-yl)-2-(3-trifluórometylfenyl)acetamid;
N-(1-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etylJpyrolidin-3-yl)-2-(4-tolylJacetamid;
N-(1-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}pyrolidin-3-yl)-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;
2-(4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-2-metoxyfenyl]etyl}piperazin-l-yl)-1-fenyletanón;
1— (4—{2—[4—(6-aminopyridin-2-yl)-2-metoxyfenyl]etyl}piperazin-l-yl)-2-(4-fluórfenyl)etanón;
N-(1-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}pyrolidin-3-y1)-2-cyklohexylacetamid;
2— (4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyljpiperazin-1-yl)-1-(4-tolyl)etanón;
2-(4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}piperazin-1-y1)-1-(4-metoxyfenyl)etanón;
2—(4—{2—[4—(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyljpiperazin-1-yl)-1-(4-chlorofenyl)etanón;
2- (4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyljetyl}piperazín -1-y1)-1-(4-fluórfenyl)etanón;
2— (4—{2—[4—(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl)piperazín -1-yl)-1-cyklohexyletanón;
1- (4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-2-fluórfenyl]etyl}piperazin-l-yl)-2-fenyletanón;
6-{4-[2-(4-izobutylpiperazin-l-yl)etyl]-2-fluórfenyl )pyridin-2-ylamín ;
3- {2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-2-fluórfenyl]etyl}-3-azabicyklo[3.1.0 Jhex-6-ylamín;
2- (4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-2-fluórfenyl]etyl}piperazin-l-yl)-1-fenyletanón;
1- (4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-2-fluórfenyl]etyl}piperazin-l-yl)-2-(4-fluórfenyl)etanón;
6-{4-[2-(4-fenetylpiperazin-l-yl)etyl]-2-fluórfenyl }pyridin-2-ylamín;
2- ( 4—{2—[4—(6-aminopyridin-2-yl)-2-fluórfenyljetyl}piperazin-l-yl)-1-fenyletanol;
{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-2-fluórfenyl]etyl}-(3-oxa-9-azabicyklo[3.3.1]ηοη-7-yl)amín;
6-(4-{2-[4-(2-amino-2-fenyletyl)piperazín-1-yl]etyl} -2-fluórfenyl)pyridin-2-ylamín;
6-{4-[2-(4-amino-2-fluórpiperidin-l-yl)etyl]-2-fluór fenyl}pyridin-2-ylamín;
2-(4-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-2-fluórfenyl]etyl}piperazin-l-yl)-N-izopropylacetamid;
6- [ 4-(4-aminopiperidin-l-ylmetyl)-2-fluórfenyl}pyridin-2-ylamín;
6-{4-[2-(4-amino-2,6-dietylpiperidin-l-yl)etyl]fenyl }pyridin-2-ylamín;
6-{4-[2-(4-amino-2,6-dibenzylpiperidin-l-yl)etyl]fenyl}pyridin-2-ylamín;
{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-(9-(4-fluór)benzyl-3-oxa-9-azabicyklo[3.3.l]non-7-yl)amín;
{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-(9-(4-chlór)benzyl-3-oxa-9-azabicyklo[3.3.l]non-7-yl)amín;
{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-(9-(4-metyl) benzyl-3-oxa-9-azabicyklo[3.3.1]non-7-yl)amín; a {2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]ety1}-(9-(4-metoxy) benzyl-3-oxa-9-azabicyklo[3.3.1]non-7-yl)amín.
Ako d’alšie príklady zlúčenín inhibujúcich NOS, ktoré je možné použiť pri spôsoboch a vo farmaceutických kompozíciách podlá tohto vynálezu, je možné uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca III
kde
X predstavuje skupinu CHOH, CH2 alebo CHR10, kde R10 dohromady s X, skupinou CH2 susediacou s X a atómom dusíka skupiny NR^R2 tvorí päť- alebo šesťčlenný nasýtený kruh;
R1, R2, R3 a R4 predstavuje každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, tetrahydronaftylskupinu, arylskupinu alebo aralkylskupinu, pričom arylskupina a arylová časť aralkylškupiny predstavuje fenylskupinu alebo naftylskupinu a alkylová časť je priama alebo rozvetvená a obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, a pričom táto alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, tetrahydronaftylskupina a arylová čast aralkylškupiny je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi, prednostne 0 až 2 substituentmi, ktoré sú nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z halogénu (napríklad chlóru, fluóru, brómu a jódu), nitroskupiny, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; alebo
R1 a R2 dohromady, spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria piperazínový, piperidínový alebo pyrolidínový kruh alebo azabicyklický zvyšok obsahujúci 6 až 14 kruhových členov, z ktorých 1 až 3 sú atómy dusíka a zvyšok sú atómy uhlíka, napríklad azabicyklický zvyšok vzorca
alebo
kde
R5 a R6 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinu, naftylskupinu, skupinu alkyl-C(=O)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, HC(=0)-, alkoxy-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, fenyl-C(=0)-, naftyl-c(=o)~ alebo R8R9NC(=O)-, kde R8 a R9 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
R6 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinu, naftylskupinu, fenylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo naftylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti; a uvedený piperazínový, piperidínový alebo pyrolidínový kruh je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi, prednostne 0 až 2 substituenty, nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, (dialkyl)aminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, fenyl substituovaného 5- alebo 6-členného heterocyklického zvyšku obsahujúceho 1 až 4 kruhové dusíky, benzoylskupiny, benzoylmetylskupiny, benzylkarbonylskupiny, fenylaminokarbonyl31 skupiny, fenyletylskupiny a fenoxykarbonylskupiny, pričom fenylové časti ktoréhokoľvek z hore uvedených substituentov sú prípadne substituované jedným alebo viacerými, prednostne 0 až 2, substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, alkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, trifluórmetylskupiny a trifluórmetoxyskupiny; a
R3 a R4 dohromady s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria prípadne substituovaný troj- až osemčlenný karbocyklický kruh?
a ich farmaceutický vhodné soli.
Ako konkrétnejšie rozpracovanie zlúčenín všeobecného vzorca III je možné uviesť (a) zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde R , R ,
R3 a R4 predstavuje každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
(b) zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde R3 a R4 predstavuje každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a R1 a R2 dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria kruh;
l (c) zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde jeden z R1 a R2 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a druhý predstavuje fenylskupinu alebo fenylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti;
*i 2 (d) zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde R-*- a R , dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria piperazínový, piperidínový alebo pyrolidínový kruh; a (e) zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde R1 a R2 predstavuje každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a R3 a R4 dohromady s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria kruh.
Ako príklady prenostných zlúčenín všeobecného vzorca III je možné uviesť
6-[2-izopropoxy-4-((4-fenetylpiperazin-l-yl)etyl)fenyl]pyridin-2-ylamín;
6-[2-izobutoxy-4-((4-fenetylpiperazin-l-yl)etyl)fenyl]pyridin-2-ylamín;
6-[2-izobutoxy-4-((4-dimetylaminoetyl)fenyl]pyridin-2-ylamín;
6-[2-izopropoxy-(N-(2-metyl)propyl)-4-(pyrolidin-3-yl)fenyl]pyridin-2-ylamín;
1-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-3-izopropoxyfenyl]-2-(4-fenetylpiperazin-l-yl)etanol;
6-[2-cyklopentyloxy-4-((4-dimetylaminoetyl)fenyl]pyridin-2-ylamín;
6-[2-cyklopentyloxy-4-((4-fenetylpiperazin-l-yl)etyl)fenyl]pyridin-2-ylamín;
a ich farmaceutický vhodné soli.
Ako príklady iných konkrétnych zlúčenín všeobecného vzorca III je možné uviesť
6- [2-cyklohexyloxy-4-((4-fenetylpiperazin-l-yl)etyl)fenyl]pyridin-2-ylamín;
6-[2-cyklobutyloxy-4-((4-fenetylpiperazin-l-yl)etyl)fenyl]pyridín-2-ylamín;
6-[2-cyklopropyloxy-4-((4-fenetylpiperazin-l-yl)etyl)fenyl] pýridin-2-ylamín;
6-[2-izopentyloxy-4-((4-fenetylpiperazin-l-yl)etyl)fenyl]pyridin-2-ylamín;
6-[2-izohexyloxy-4-((4-fenetylpiperazin-l-yl)etyl)fenyl]pyridin-2-ylamín;
6-[2-cyklopentyloxy-(N-(2-metyl)propyl)-4-(pyrolidin-3-yl)fenyl]pyridin-2-ylamín;
6-[2-cyklohexyloxy-(N-(2-metyl)propyl)-4-(pyrolidin-3-yl)fenyl]pyridin-2-ylamín;
6-[2-cyklobutyloxy-(N-(2-metyl)propyl)-4-(pyrolidin-3-yl)fenyl]pyridin-2-ylamín;
6-[2-cyklopropyloxy-(N-(2-metyl)propyl)-4-(pyrolidin-3-yl)fenyl]pyridin-2-ylamín;
6-[2-izopentyloxy-(N-(2-metyl)propyl)-4-(pyrolidin-3-yl)fenyl]pyridin-2-ylamín;
6-[2-izohexyloxy-(N-(2-metyl)propyl)-4-(pyrolidin-3-yl)fenyl]pyridin-2-ylamín;
l-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-3-izobutoxyfenyl]-2-(4-fenetylpiperazin-l-yl )etanol;
1-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-3-izopropoxyfenyl] -2-(6,7-dimetoxytetrahydroizochinol-2-yl)etanol;
1-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-3-izopropoxyfenyl]-2-(4-dimetyl· aminopiperidin-l-yl)etanol;
1-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-3-izopropoxyfenyl]-2-(dimetylamino) etanol; a
1-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-3-cyklopentyloxyfenyl]-2-(4-fen etylpiperazin-l-yl)etanol;
a ich farmaceutický vhodné soli.
Ako príklady iných zlúčenín inhibujúcich NOS, ktoré je možné použiť pri spôsoboch a vo farmaceutických kompozíciách podlá tohto vynálezu, je možné uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca IV
(IV)
R'
R1 a R2 predstavuje každý nezávisle vodík, halogén, hydro xyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyalkylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka;
G predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupinu s l až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminokarbonylalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylaminokarbonylalkylskupinu s l až 3 atómami uhlíka v každej z a lkylových častí, di(alkyl)aminokarbonylalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylových častí alebo skupinu N(R3)(R4)-alkyl s 0 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde
R3 a R4 predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, tetrahydronaftylskupinu alebo aralkylskupinu, v ktorej arylová časť predstavuje fenylskupinu alebo naftylskupinu a alkylová časť je priama alebo rozvetvená a obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, pričom uvedená alkylskupina s 1 až 7 atómami uhlíka a tetrahydronaftylskupina a arylová časť uvedenej aralkylskupiny sú prípadne substituované 1 až 3 substituentmi, prednostne 0 až 2 substituentmi, nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, nitroskupiny, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; alebo
R3 a R4 dohromady, spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pri pojené, tvoria piperazínový, piperidínový, azetidínový alebo pyrolidínový kruh alebo nasýtený alebo nenasýtený azabicyklický kruhový systém obsahujúci 6 až 14 kruhových členov, z ktorých 1 až 3 sú atómy dusíka, 0 až 2 sú atómy kyslíku a zvyšok sú atómy uhlíka, pričom uvedený piperazínový, piperidínový, azetidínový a pyrolidínový kruh a uvedený azabicyklický kruhový systém je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi, prednostne
O až 2 substituentmi, nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaininoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, fenyl substituovaného 5- alebo 6-členného heterocyklického zvyšku obsahujúceho 1 až 4 kruhové atómy dusíka, benzoylskupiny, benzoylmetylskupiny, benzylkarbonylskupiny, fenylaminokarbonylskupiny, fenyletylskupiny a fenoxykarbonylskupiny, a fenylové časti ktoréhokoľvek z hore uvedených substituentov sú prípadne substituované jedným alebo viacerými, prednostne 0 až 2, substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, alkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, trifluórmetylskupiny a trifluórmetoxyskupiny; a pričom ďalej uvedený piperazínový, piperidínový, azetidínový a pyrolidínový kruh a uvedený azabicyklický kruhový systém môžu byt pripojený k skupine -alkyl-O- s o až 4 atómami > uhlíka, ktorej kyslíkový atóm je atóm kyslíka znázornený vo všeobecnom vzorci I, prostredníctvom dusíkového atómu kruhu NR3R4 alebo ktoréhokoľvek iného atómu takého kruhu, ktorý má dostupné väzbové miesto; alebo predstavuje skupinu vzorca A (A), (?h2), kde
Z predstavuje dusík alebo skupinu CH,
n predstavuje číslo 0 alebo 1;
q predstavuje číslo 0, 1, 2 alebo 3;
P predstavuje číslo 0, 1 alebo 2; a
2-aminopiperidínový kruh znázornený hore vo všeobecnom vzorci I môže prípadne byť nahradený zvyškom vzorca
a ich farmaceutický vhodné soli.
Ako príklady zlúčenín všeobecného vzorca IV je možné uviesť zlúčeniny, kde G predstavuje skupinu N(R3)(R4) -alkyl s 0 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde N(R3)(R4) predstavuje aminoskupinu, dimetylaminoskupinu, metylbenzylaminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí alebo zvyšok vzorca
Prednosť sa venuje zlúčeninám všeobecného vzorca
Π -1
IV, kde R predstavuje vodík a R predstavuje alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a vzhľadom na pyridínový kruh znázornený vo všeobecnom vzorci IV je v polohe orto.
Ako iné zlúčeniny všeobecného vzorca IV je možné uviesť zlúčeniny, kde G predstavuje skupinu všeobecného vzorca A definovanú hore, kde Z predstavuje dusík.
Ako iné zlúčeniny všeobecného vzorca IV je možné uviesť zlúčeniny, kde R1 a R2 predstavuje každý nezávisle alkoxyskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka.
Ako iné zlúčeniny všeobecného vzorca IV je možné uviesť zlúčeniny, kde G predstavuje skupinu všeobecného vzorca A definovanú hore, kde Z predstavuje dusík, p a n predstavuje vždy číslo 1 a q predstavuje číslo 2.
Ako iné zlúčeniny všeobecného vzorca IV je možné uviesť zlúčeniny, kde je 2-aminopyridínový kruh znázornený vo všeobecnom vzorci I prítomný.
Ako príklady iných inhibítorov NOS, ktoré je možné použiť pri spôsoboch a vo farmaceutických kompozíciách podľa tohto vynálezu, je možné uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca V
kde
R1 a R2 predstavuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, metylskupinu alebo metoxyskupinu;
predstavuje skupinu všeobecného vzorca A alebo B kde /S k, (CH2) \
m nr3r4 (A) (B) predstavuje číslo 0 alebo 1;
Y predstavuje skupinu NR3R4, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo aralkylskupinu, ktorej arylová časť predstavuje fenylskupinu alebo naftylskupinu a alkylová časť je priama alebo rozvetvená a obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, pričom uvedená alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a arylová časť uvedenej aralkylskupiny sú prípadne substituované 1 až 3 substituentmi, prednostne 0 až 2 substituentmi, nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu (napríklad chlóru, fluóru, brómu alebo jódu), nitroskupiny, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, alkoxyskupiny s l až 4 atómami uhlíka a alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka;
X predstavuje dusík, keď Y predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkylskupinu alebo substi tuovanú alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo
X predstavuje skupinu CH, keď Y predstavuje skupinu
NR3R4;
q predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;
m predstavuje číslo 0, 1 alebo 2; a
R3 a R4 predstavuje každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, tetrahydronaftalén alebo aralkylskupinu, v ktorej arylová časť predstavuje fenylskupinu alebo naftylskupinu a alkylová časť je priama alebo rozvetvená a obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, pričom uvedená alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a tetra hydronaftalén a arylová čast uvedenej aralkylskupiny i sú prípadne substituované 1 až 3 substituentmi, prednostne 0 až 2 substituentmi, nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu (napríklad chlóru, fluóru, brómu alebo jódu), nitroskupiny, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; alebo
R3 a R4 dohromady, spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria piperazínový, piperidínový alebo pyrolidínový kruh alebo azabicyklický kruh obsahujúci 6 až 14 kruhových členov, z ktorých 1 až 3 sú atómy dusíka, a zvyšok sú atómy uhlíka, takým aza, bicyklickým kruhom je napríklad 3-azabicyklo[3,l,0]hex-6-ylamínový kruh, pričom uvedený piperazínový, piperidínový a pyrolidínový kruh je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi, prednostne 0 až 2 substituentmi, nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, fenylsubstituovaného 5- alebo 6-členného heterocyklického zvyšku obsahujúceho 1 až 4 kruhové atómy dusíka, benzoylskupiny, benzoylmetylskupiny, benzylkarbonylskupiny, fenylaminokarbonylskupiny, fenyletylskupiny a fenoxykarbonylskupiny, a fenylové časti ktoréhokoľvek z hore uvedených substituentov sú prípadne substituované jedným alebo viacerými, prednostne 0 až 2, substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, alkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, trifluórmetylskupiny a trifluórmetoxyskupiny;
a ich farmaceutický vhodné soli.
Prednosť sa napríklad venuje zlúčeninám všeobecného vzorca V, kde NR3R4 predstavuje
4-fenyletylpiperazin-l-ylskupinu; 4-metylpiperazin-l-ylskupinu; fenyletylaminoskupinu alebo 3-azabicyklo[3,1,0]hex-6-ylaminovú skupinu.
Ako ďalšie príklady prednostných zlúčenín je možné uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca V, kde NR3R4 predstavuje skupinu všeobecného vzorca
kde NR5R6 predstavuje skupinu NH2·
Ako príklady iných inhibítorov NOS, ktoré je možné použiť pri spôsoboch a vo farmaceutických kompozíciách podlá tohto vynálezu, je možné uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca vi
R1 \
o m
n (VI) kde n a m v premostujúcich kruhoch predstavuje každý nezávisle číslo 1, 2 alebo 3, pričom uhlík v jednom z týchto premostujúcich kruhov je prípadne nahradený heteroatómom zvoleným z kyslíka, síry a dusíka, pričom okrajový mostíkový uhlík môže byt nahradený iba dusíkom; a
R1 a R2 predstavuje každý nezávisle alkylskupinu s l až 6 atómami uhlíka, ktorá môže byt lineárna, rozvetvená alebo cyklická, alebo môže obsahovať ako lineárne, tak cyklické alebo rozvetvené a cyklické zvyšky, pričom každý z R a R je prípadne nezávisle substituovaný 1 až 3 substituentmi, prednostne 0 až 2 substituentmi, nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu (napríklad chlóru, fluóru, brómu a jódu), nitroskupiny, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a alkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; alebo
R1 a R2 dohromady, spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria piperazínový, azetidínový, piperidínový alebo pyrolidínový kruh alebo azabicyklický kruh obsahujúci 6 až 14 kruhových členov, z ktorých 1 až 3 sú atómy dusíka, a zostávajúce sú atómy uhlíka, pričom distálny atóm uhlíka na takom piperazínovom alebo azabicyklickom kruhu je prípadne substituovaný skupinami R3 a R4, kde
R3 a R4 predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinu, naftylskupinu, skupinu alkyl-C(=O)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, HC(=O)-, alkoxy-(C=0)~ s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, fenyl-C(=O)-, naftyl-C(=0)- alebo NR6R7NC(=0)-, kde R6 a R7 predstavuje každý nezávisle vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
pričom azabicyklickým kruhom je spirocyklický kruh a distálny atóm dusíka na tomto spirocyklickom kruhu je prípadne substituovaný R5, kde
R5 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinu, naftylskupinu, fenylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo naftylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti; a pričom uvedený piperazínový, azetidínový, pipeŕidínový alebo pyrolidínový kruh je prípadne substituovaný jedným substituentom alebo väčším počtom substituentov, prednostne 0 až 2 substituentmi, ktoré sú nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, (dialkyl)aminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, fenyl substituovaných
5- alebo 6-členných heterocyklických kruhov obsahujúcich 1 až 4 kruhové atómy dusíka, benzoylskupiny, benzoylmetylskupiny, benzylkarbonylskupiny, fenylaminokarbonylskupiny, fenyletylskupiny a fenoxykarbonylskupiny, pričom fenylové časti všetkých hore uvedených substituentov sú prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentmi, prednostne 0 až 2 substituentmi, ktoré sú nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z halogénu, alkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, trifluórmetylskupiny a trifluórmetoxyskupiny;
pričom žiadny z atómov uhlíka nie je substituovaný viac ako jedným substituentom zvoleným z hydroxyskupiny, aminoskupiny, alkoxyskupiny, alkylaminoskupiny a dialkylaminoskupiny;
a ich farmaceutický vhodné soli.
Ako príklady azabicyklických kruhov, ktoré môžu v hore uvedených zlúčeninách všeobecného vzorca VI predstavovať skupinu NR-'-R2, je možné uviesť skupiny vzorca
kde
R3 a R4 predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinu, naftylskupinu, skupinu alkyl-C(=O)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, HC(=O)-, alkoxy-(C=0)- s l až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, fenyl-C(=O)-, naftyl-C(=O)- alebo NR6R7NC(=O)-, kde R6 a R7 predstavuje každý nezávisle vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a
R5 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinu, naftylskupinu, fenylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo naftylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti.
Ako prednostné zlúčeniny všeobecného vzorca VI je možné uviesť zlúčeniny, kde NR^R2 predstavuje prípadne substituovaný piperidínový, azetidínový, piperazínový alebo pyrolidínový kruh alebo 3-azabicyklo[3,l,0]hex-6-ylamín; pričom uvedený piperazínový, azetidínový, piperidínový alebo pyrolidínový kruh a 3-azabicyklo[3,l,0]hex-6-ylamín je prípadne substituovaný jedným substituentom alebo väčším počtom substituentov, prednostne 0 až 2 substituentmi, ktoré sú nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, (dialkyl)aminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, fenyl substituovaných 5- alebo 6-členných heterocyklických kruhov obsahujúcich 1 až 4 kruhové atómy dusíka, benzoylskupiny, benzoyImety1skúpiny, benzylkarbonylskupiny, fenylaminokarbonylskupiny, fenyletylskupiny a fenoxykarbonylskupiny, pričom fenylové časti všetkých hore uvedených substituentov sú prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentmi, prednostne 0 až 2 substituentmi, ktoré sú nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z halogénu, alkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, trifluórmetylskupiny a trifluórmetoxyskupiny;
a ich farmaceutický vhodné soli.
Ako prednostné zlúčeniny všeobecného vzorca VI je možné uviest
6-(8-(2-dimetylaminoetoxy)-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metanonaf talen-5-yl ]pyridin-2-ylamín; a
6-[8-(2-pyrolidin-l-yletoxy)-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metanonaftalen-5-yl]pyridin-2-ylamín.
Inými zlúčeninami všeobecného vzorca VI sú
6-[8-(2-dimetylaminoetoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-etanonaftalen-5-yl]ypridin-2-ylamín;
6-(8-(2-pyrolidin-l-yletoxy)-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-etanonaftaIen-5-yl]pyridin-2-ylamín;
6-(8-(2-(4-dimetylaminopiperidin-l-yl)etoxy)-l,2,3,4-tetrahydro-l ,4-metanonaftalen-5-yl]pyridin-2-ylamín;
6-(8-(2-(6,7-dimetoxytetrahydroizochinol-2-yl)etoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-metanonaftalen-5-yl]pyridin-2-ylamín; a
6-(8-(2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxy)-l,2,3,4-tetrahydro-1,4-metanonaftalen-5-yl]pyridin-2-ylamín.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov I až VI môžu obsahovať centrá chirality, a môžu sa teda vyskytovať v rôznych enantiomérnych a diastereomérnych formách. Do rozsahu tohto vynálezu spadajú hore opísané spôsoby, použitie a farmaceutické kompozície využívajúce všetky možné optické izoméry a stereoizoméry zlúčenín všeobecného vzorca I až VI a ich zmesí.
Pod pojmom alkyl sa tu rozumie, pokiaľ to nie je uvedené inak, nasýtené jednoväzné uhľovodíkové zvyšky, ktoré majú reťazec priamy, rozvetvený alebo cyklický alebo kombinovaný.
Pod pojmom jeden alebo viac substituentov sa tu rozumie počet substituentov, ktorý zodpovedá jednému substituentu až maximálne možnému počtu substituentov, ktorý je daný počtom dostupných väzbových miest.
Pod pojmom halogén sa tu rozumie, pokiaľ tonie je uvedené inak, chlór, fluór, bróm a jód.
Do rozsahu všeobecných vzorcov I až VI znázornených hore tiež spadajú zlúčeniny, ktoré týmto všeobecným vzorcom zodpovedajú, v ktorých je však jeden alebo väčší počet atómov vodíka, uhlíka alebo iných atómov nahradený ich izotopmi.
Také zlúčeniny môžu byť užitočné ako prostriedky výskumu a diagnostiky pri metabolických farmakokinetických skúškach a väzbových skúškach.
Nasleduje podrobnejší opis vynálezu.
V nasledujúcej diskusii majú všeobecné vzorce I, II, III, IV, V a VI význam uvedený hore.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodné soli je možné pripravovať spôsobmi opísanými ďalej a v US dočasnej prihláške 60/057094, podanej 27. augusta 1997, ktorá bola nazvaná 2-aminopyridiny obsahujúce anelované kruhové substituenty, a v PCT prihláške s rovnakým názvom, podanej 5. mája 1998, ktorá nárokuje prioritu z hore uvedenej US dočasnej prihlášky 60/057094.
V nasledujúcich schémach 1 až 3 a nadväzujúcej diskusii majú všetky všeobecné symboly význam uvedený hore v definícii všeobecného vzorca I.
Schéma l
Na2CO3, Pd·
(7)
1. NBS, CCI,
2. Et.N+CN·, CH2CI2
1. HC1, HjO, EtOH
2. HCI, H2O ’ r
(X = väzba, kruh A = benzo)
(12)
R1R2NOC'
Schéma 2 pokračovanie
1. LiAIH4, aici3
2. NH2OH HCI
R1R2NZ (13)
NH, (CH2)n
Ό'
IB (X = 0, kruh A = benzo)
V
Schéma 3
1. Br2, HOAc
2. BuLi, B(OEt)3
(15)
(16) nh2ohhci
EtOH, H2O
IB (X - 0, kruh A = benzo)
V schéme 1 je znázornený spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I, kde X predstavuje väzbu a kruhom A je benzokruh. V schémach 2 a 3 je znázornený spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I, kde X predstavuje kyslík a kruhom A je benzokruh. Východiskové látky, ktoré sa používajú pri postupu pódia schém 1 a 2, sú dostupné na trhu, známe z doterajšieho stavu techniky alebo je možné ich lahko získať zo známych zlúčenín spôsobmi, ktoré odborníkom v tomto odbore budú zrejmé.
Pri postupe podlá schémy 1 sa zlúčenina všeobecného vzorca 2 ochladí v suchom tetrahydrofuráne (THF) na asi -70°C, potom sa k nej pridá roztok n-butyllítia. Výsledný roztok sa potom zmieša s trietylborátom. Vzniknutá zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 3.
Zlúčenina všeobecného vzorca 3 sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca 4 za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 5. Táto reakcia sa zvyčajne vykonává vo vodnom etanolickom rozpúšťadle v prítomnosti uhličitanu sodného a tetrakis(trifenylfosfin)paládia(0) približne pri teplote spätného toku.
Zlúčeninu všeobecného vzorca 6 je možné pripraviť takto: Najskôr sa zlúčenina všeobecného vzorca 5 nechá reagovať s N-brómsukcínimidom (NBS) a bis(l-kyano-l-aza)cyklohexánom v tetrachlórmetáne. Po asi 8 hodinách pri teplote spätného toku sa k reakčnej zmesi pridajú ďalšie dávky iniciátoru v čase asi 1, 2 a 4 hodín. Po odparení rozpúšťadla sa výsledný produkt pri asi teplote miestnosti nechá reagovať s trietylamóniumkyanidom v metylénchloride. Získa sa zlúčenina všeobecného vzorca 6.
Roztok zlúčeniny všeobecného vzorca 6 v etanole sa nasýti chlorovodíkom. Vzniknutá zmes sa zahrieva k spätnému toku a potom zahrieva vo vodnej kyseline chlorovodíkovej . Získa sa zlúčenina všeobecného vzorca 7.
Zlúčeninu všeobecného vzorca 7 pripravenú v predchádzajúcom stupni je možné premeniť na zlúčeninu všeobecného vzorca IA nasledujúcim postupom: Najskôr sa zlúčenina všeobecného vzorca 7 nechá reagovať s vhodnou zlúčeninou všeobecného vzorca R R NH a N-etyl-N-dimetylaminopropylkarbodiimidom (EDAC) v prítomnosti bázy. Ako príklady vhodných báz je možné uviesť trialkylamíny, uhličitany alkalických kovov a uhličitany kovov alkalických zemín. Táto reakcia sa zvyčajne uskutočňuje v rozpúšťadle, ako acetonitrile, metylénchloride alebo Ν,Ν-dimetylformamide (DMF), pri teplote v rozmedzí od asi teploty miestnosti do asi 100’C, prednostne pri asi teplote miestnosti. V prednostnom rozpracovaní sa reakcia vykonáva v prítomnosti katalytickej prísady, ako N-hydroxysukcínamidu alebo hydroxybenzotriazolu
Produkt z hore opísanej reakcie sa potom redukuje pri použití spôsobov dobre známych odborníkom v tomto odbore. Redukciu je napríklad možné uskutočniť pri použití lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne, prípadne v prítomnosti chloridu hlinitého, alebo pri použití komplexu borán-metylsulfid v tetrahydrofuráne, pri teplote od asi -78 do asi O’C, prednostne pri -70’C, za vzniku požadovanej zlúčeniny všeobecného vzorca IA.
Pri postupe podlá schémy 2 sa zlúčenina všeobecného vzorca 8 nechá reagovať s tetrabutylamóniumtribromidom v
1,2-dichlóretáne pri asi teplote miestnosti. Produkt tejto reakcie sa potom nechá reagovať s benzylbromidom a uhličitanom draselným v rozpúšťadle, ako acetonitrile, pri asi teplote spätného toku reakčnej zmesi. Získa sa zlúčenina všeobecného vzorca 9.
Zlúčenina všeobecného vzorca 9 sa potom spôsobom opísaným v súvislosti so schémou 1 na výrobu derivátu borónovej kyseliny všeobecného vzorca 3 premení na 1-benzyloxynaftalén-4-borónovú kyselinu.
Reakciou l-benzyloxynaftalén-4-borónovej kyseliny so zlúčeninou všeobecného vzorca 10 v etanolickom rozpúšťadle v prítomnosti uhličitanu sodného a tetrakis(trifenylfosfín)paládia pri asi teplote spätného toku reakčnej zmesi sa získa zlúčenina všeobecného vzorca 11.
Zlúčeninu všeobecného vzorca 11 je potom možné premeniť na zlúčeninu všeobecného vzorca 13 pri použití nasledujúceho dvojstupňového spôsobu. Zlúčenina všeobecného vzorca 11 sa nechá reagovať s mravčanom amónnym a 10% paládiom na uhlíku v etanolickom rozpúšťadle približne pri teplote spätného toku reakčnej zmesi. Získa sa zlúčenina podobná zlúčenine všeobecného vzorca 11, v ktorej je však benzyloxyskupina nahradená hydroxyskupinou. Zlúčenina všeobecného vzorca 12 sa potom pripraví reakciou hore uvedeného hydroxyderivátu s 2-brómetylacetátom a uhličitanom draselným v acetónitrile približne pri teplote spätného toku reakčnej zmesi.
Bázickou hydrolýzou zlúčeniny všeobecného vzorca a následnou reakciou s N-etyl-N-3-dimetylaminopropylkarbodiimidom (EDAC) a vhodnou zlúčeninou všeobecného vzorca T 9
R R NH sa získa požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca 13. Bázická hydrolýza sa zvyčajne vykonáva pri použití hydroxidu alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín v zmesi tetrahydrofuránu, metanolu a vody približne pri teplote miestnosti. Reakcia so zlúčeninou všeobecného vzorca RRNH a EDAC sa zvyčajne vykonáva pri použití spôsobu opísaného hore na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca IA zo zlúčenín všeobecného vzorca 7 znázorneného v schéme l.
Zlúčeninu všeobecného vzorca 13 je možné premenil: na požadovanú zlúčeninu všeobecného vzorca IB nasledujúcim spôsobom: Zlúčenina všeobecného vzorca 13 sa redukuje na zodpovedajúcu zlúčeninu, v ktorej je karbonylová skupina nahradená metylénskupinou a potom sa odstráni chrániaca 2,5-dimetylpyrolylskupina. Redukciu je možné vykonať: pri použití spôsobov dobre známych odborníkom v tomto odbore, napríklad pri použití lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne, prípadne v prítomnosti chloridu hlinitého, alebo pri použití komplexu borán-metylsulfid v tetrahydrofuráne, pri teplote asi -78’C až asi 0°C, prednostne pri asi -70°C.
2,5-Dimetylpyrolylovú chrániacu skupinu je možné odstraňovať: reakciou s hydrochloridom hydroxylamínu. Táto reakcia sa zvyčajne vykonáva v alkoholickom alebo vodnom alkoholičkám rozpúšťadle, pri teplote od približne teploty miestnosti do približne teploty spätného toku reakčnej zmesi prednostne približne pri teplote spätného toku, počas asi 8 až asi 72 hodín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sa od zlúčenín všeobecného vzorca IB líšia iba tým, že kruh A je odlišný od benzokruhu, je možné pripravovať podobným spôsobom pri použití vhodných zlúčenín, ktoré sa podobajú zlúčeninám všeobecného vzorca 8, v ktorých je nesubstituovaný benzokruh nahradený kruhom, ktorý je odlišný od benzokruhu a spadá do rozsahu definície kruhu A.
Pri postupe podía schémy 3 sa známy 1-fluórnaftalén všeobecného vzorca 14 brómuje brómom v kyseline octovej pri teplote od približne teploty miestnosti do približne teploty spätného toku reakčnej zmesi počas asi 1 až asi 48 hodín, a bróm je ochladený na asi -70°C v suchom tetrahydrofuráne (THF), potom sa k výslednej zmesi pridá n-butyllítium. Vzniknutý roztok sa nechá reagovať, s trietylborátom. Potom sa reakčná zmes nechá zahriať, na teplotu miestnosti. Získa sa zlúčenina všeobecného vzorca 15, ktorá sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca 4 za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 16. Táto reakcia sa zvyčajne vykonáva vo vodnom etanolickom rozpúšťadle v prítomnosti uhličitanu sodného a tetrakis(trifenylfosfin)paládia(0) približne pri teplote spätného toku. Zlúčenina všeobecného vzorca 16 sa potom nechá reagovať s alkoxidom alkalického kovu, ktorý sa získa reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca HO(CH2)nNR1R2 a hydridu sodného v polárnom rozpúštadle, ako dimetylformamide, približne pri teplote miestnosti až asi 140°C, počas asi 1 hodiny až asi 48 hodín. Takto sa získa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca 17, ktorá sa potom odblokuje za účelom odstránenia 2,5-dimetylpyrolylovej chrániacej skupiny reakciou s hydrochloridom hydroxylamínu. Táto reakcia sa zvyčajne vykonáva v alkoholickom alebo vodnom alko holickom rozpúšťadle, približne pri teplote miestnosti až približne pri teplote spätného toku reakčnej zmesi, prednostne približne pri teplote spätného toku, počas asi 8 až asi 72 hodín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré 5a od zlúčenín všeobecného vzorca IA a IB líšia tým, že kruh A je odlišný od benzokruhu, je možné pripravovať podobným spôsobom pri použití vhodných zlúčenín, ktoré sa podobajú zlúčeninám všeobecných vzorcov 2, 8 a 14 znázornených v schémach 1, 2 a 3, v ktorých je nesubstituovaný benzokruh nahra dený kruhom, ktorý je odlišný od benzokruhu a spadá do rozsahu definície kruhu A.
Spôsoby prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré nie sú konkrétne opísané v predchádzajúcich odsekoch, je možné vykonávať pri použití kombinácií reakcií uvedených hore, ktoré si odborník v tomto odbore ľahko odvodí.
Vo všetkých hore diskutovaných alebo znázornených reakciách tlak nepredstavuje kritickú veličinu, pokial to nie je uvedené inak. Pre tieto postupy sú všeobecne prijatelné tlaky od asi 50 do asi 500 kPa, prednosť však má tlak okolia tzn. tlak približne 100 kPa, s ohladom na účelnosť.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II a ich farmaceutické soli je možné pripravovať spôsobom opísaným v PCT patentovej prihláške WO97/36871, zverejnenej 9. októbra 1997.
Táto prihláška je tu citovaná náhradou za prenesenie celého jej obsahu do tohto textu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III a ich farmaceutický vhodné soli je možné pripravovať spôsobom, ktorý je opísaný ďalej a v US dočasnej patentovej prihláške 60/057739 (John A. Lowe, III.), nazvanej 6-Fenylpyridin-2-ylamínové deriváty, ktorá bola podaná 28. augusta 1997. Táto prihláška je tu citovaná náhradou za prenesenie celého jej obsahu do tohto textu.
V schémach 4 a 5 sú znázornené spôsoby výroby zlúčenín všeobecného vzorca III.
Schéma 4
NO
OH
1. CHR3R4Br, K2CO3
2. H2> Pd
B(OH)2
X .0 z^
CH
3. NaNOz, CuBr, H’
4. BuLi. B(OEt)3
CH,
(23)
Schéma
- pokračovanie
HCI, H2O,EtOH
->.
Schéma 5
(25)
R2
R3
R4 (X=CH2)
Pri postupe podlá schémy 4 sa zlúčenina všeobecného vzorca 18 nechá reagovať sa zlúčeninou všeobecného vzorca CHR3R4Br alebo CHR2R4I a uhličitanom draselným v rozpúšťadle, ako acetonitrile, približne pri teplote spätného toku reakčnej zmesi, čím sa hydroxyskupina v zlúčenine všeobecného vzorca 18 premení na skupinu vzorca -OCHR3R4. Výsledná zlúčenina sa potom redukuje približne pri teplote miestnosti pri použití plynného vodíka a 10% paládia na uhlíku v etanolickom rozpúšťadle, za vzniku 3-OCHR3R4-4-aminotoluénu, ktorý sa následne nechá reagovať s dusitanom sodným abromidom med’ným v koncentrovanej kyseline sírovej za vzniku 3-OCHR3R4-4-brómtoluénu.
3-OCHR3R4-4-brómtoluén získaný podlá predchádzajúceho odseku sa potom ochladí na asi -70C v suchom tetrahydrofuráne (THF) a potom sa k nemu pridá roztok n-butyllítia. Výsledný roztok sa potom nechá reagovať s trietylborátom. Vzniknutá zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 19.
Zlúčenina všeobecného vzorca 19 sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca 20 za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 21. Táto reakcia sa zvyčajne vykonáva vo vodnom etanolickom rozpúšťadle v prítomnosti uhličitanu sodného a tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) približne pri teplote spätného toku reakčnej zmesi.
Zlúčeninu všeobecného vzorca 23 je možné pripraviť takto: Najskôr sa zlúčenina všeobecného vzorca 21 nechá reagovať s N-brómsukcínimidom (NBS) a bis(l-kyano-l-aza)cyklohexánom (vzorca 22) v tetrachlórmetáne. Po asi 8 hodinách pri teplote spätného toku sa k reakčnej zmesi pridajú ďalšie dávky iniciátora v čase asi 1, 2 a 4 hodín. Po odparení rozpúšťadla sa výsledný produkt pri asi teplote miest64 nosti nechá reagovať s trietylamóniumkyanidom v metylénchloride. Získa sa zlúčenina všeobecného vzorca 23.
Roztok zlúčeniny všeobecného vzorca 23 v etanolu sa nasýti chlorovodíkom. Vzniknutá zmes sa zahrieva k spätnému toku a potom zahrieva vo vodnej kyseline chlorovodíkovej. Získa sa zlúčenina všeobecného vzorca 24. Hydrolýzou zlúčeniny všeobecného vzorca VIII sa získa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca 25. Bázická hydrolýza sa zvyčajne vykonáva pri použití hydroxidu alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín v zmesi etanolu a vody približne pri teplote miestnosti až približne teplote spätného toku rozpúšťadla.
Zlúčeninu všeobecného vzorca 25 pripravenú v predchádzajúcom stupni je možné premeniť na zlúčeninu všeobecného vzorca III (kde X predstavuje skupinu CH2) nasledujúcim postupom: Najskôr sa zlúčenina všeobecného vzorca 25 nechá reagovať s vhodnou zlúčeninou všeobecného vzorca R2R1NH a N-etyl-N-dimetylaminopropylkarbodiimidom (EDAC) v prítomnosti bázy. Ako príklady vhodných báz je možné uviesť trialkylamíny, uhličitany alkalických kovov a uhličitany kovov alkalických zemín. Táto reakcia sa zvyčajne vykonáva v rozpúšťadle, ako acetonitrile, metylénchloride alebo N,N-dimetylformamide (DMF) pri teplote v rozmedzí od asi teploty miestnosti do asi 100°C, prednostne pri asi teplote miestnosti. V prednostnom rozpracovaní sa reakcia vykonáva v prítomnosti katalytickej prísady, ako N-hydroxysukcínamidu alebo hydroxybenzotriazolu.
Produkt z hore opísanej reakcie sa potom redukuje pri použití spôsobov dobre známych odborníkom v tomto odbore Redukciu je napríklad možné uskutočniť pri použití lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne, prípadne v prítomnosti chloridu hlinitého, alebo pri použití komplexu borán-metyl65 sulfid v tetrahydrofuráne, pri teplote od asi -78°C do asi 0°C, prednostne pri -70°C, za vzniku požadovanej zlúčeniny všeobecného vzorca III (kde X predstavuje skupinu CH2).
Pri postupe podľa schémy 5 sa 4-bróm-3-fluórtoluén najskôr premení na derivát borónovej kyseliny, ktorý sa potom kopuluje s 6-bróm-2-(terc-butylkarbonylamino)pyridínom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 26 nasledujúcim spôsobom: Výmena halogénu za kov v 3-fluór-4-brómtoluéne sa vykonáva v tetrahydrofuráne, étere, dimetoxyetáne, hexáne alebo inom vodnom éterovom alebo uhľovodíkovom rozpúšťadle, pri teplote od -100°C približne do teploty miestnosti, pri použití butyllítia alebo iného vhodného alkyllítiového činidla, potom nasleduje reakcia s triesterom kyseliny boritej, ako trietyl- alebo triizopropylborátom, počas asi 1 až asi 48 hodín pri teplote od asi -100°C do asi teploty spätného toku. Intermediárny derivát borónovej kyseliny sa potom premení na zlúčeninu všeobecného vzorca 26 vo vodnom etanolickom rozpúšťadle v prítomnosti uhličitanu sodného a tetrakis(trifenylfosfin)paládia(0) približne pri teplote spätného toku reakčnej zmesi, pri použití 6-rbróm-2-(terc-butylkarbonylamino)pýridínu, ako kopulačného náprotivku. Zlúčenina všeobecného vzorca 26 sa potom premení na zlúčeninu všeobecného vzorca 27 vytesnením fluóru z alkoholu pri použití vhodného alkoxidu, ktorý vzniká v rozpúšťadle, ako dimetylformamide, tetrahydrofuráne alebo dioxáne, a hydridu kovu, ako hydridu sodného, pri teplote od asi teploty miestnosti do asi teploty spätného toku počas asi 5 minút až asi 5 hodín. Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca 26 sa v tomto reakčnom systému vykonáva pri teplote od teploty miestnosti do teploty spätného toku počas asi 1 hodiny až asi 48' hodín.
Zlúčenina všeobecného vzorca 27 sa potom premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca 25 nasledujúcim spôsobom. Najskôr sa zlúčenina všeobecného vzorca 27 nechá reagovať s N-brómsukcínimidom (NBS) a bis(1-kyano-l-aza)66 cyklohexánom (vzorca 22, pozri schému 4) v tetrachlórmetáne. Po asi 8 hodinách pri teplote spätného toku sa k reakčnej zmesi pridajú ďalšie dávky iniciátora v čase asi 1, 2 a 4 hodín za účelom bromácie metylskupiny takej zlúčeniny. Po odparení rozpúšťadla sa výsledný produkt pri asi teplote miestnosti nechá reagovať s trietylamóniumkyanidom v metylénchloride. Získa sa zodpovedajúca zlúčenina, v ktorej je brómový substituent nahradený kyanoskupinou. Výsledný kyanoderivát sa potom hydrolyzuje na zlúčeninu všeobecného vzorca 25. Bázická hydrolýza sa zvyčajne vykonáva pri použití hydroxidu alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín v zmesi etanolu a vody približne pri teplote miestnosti až približne teplote spätného toku rozpúšťadla.
Zlúčeninu všeobecného vzorca 25 pripravenú v predchádzajúcom stupni je možné premeniť na zlúčeninu všeobecného vzorca III nasledujúcim postupom: Najskôr sa zlúčenina všeobecného vzorca 25 nechá reagovať s vhodnou zlúčeninou všeobecného vzorca R2R1NH a N-etyl-N-dimetylaminopropylkarbodiimidom (EDAC) v prítomnosti bázy. Ako príklady vhodných báz je možné uviesť trialkylamíny, uhličitany alkalických kovov a uhličitany kovov alkalických zemín. Táto reakcia sa zvyčajne vykonáva v rozpúšťadle, ako acetonitrile, metylénchloride alebo Ν,Ν-dimetylformamide (DMF) pri teplote v rozmedzí od asi teploty miestnosti do asi 100°C, prednostne pri asi teplote miestnosti. V prednostnom rozpracovaní sa reakcia vykonáva v prítomnosti katalytickej prísady, ako N-hydroxysukcínamidu alebo hydroxybenzotriazolu.
Produkt z hore opísanej reakcie sa potom redukuje pri použití spôsobov dobre známych odborníkom v tomto odbore na požadovanú zlúčeninu všeobecného vzorca III (kde X predstavuje skupinu CH2)· Redukciu je napríklad možné uskutočniť pri použití lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne, prípadne v prítomnosti chloridu hlinitého, alebo pri použití komplexu borán-metylsulf id v tetrahydrofuráne, pri teplote od asi -78°C do asi 0°C, prednostne pri -70°C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde X predstavuje skupinu CHOH je možné pripravovať pri použití podobného spôsobu, aký je opísaný v príklade 1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X tvorí čast päť- alebo šesťčlenného nasýteného kruhu je možné pripravovať pri použití podobného spôsobu, aký je opísaný v príklade 2.
Východiskové látky, ktoré sa používajú pri postupoch podlá schém 4 a 5 sú dostupné na trhu, známe alebo je ich možné získať zo známych zlúčenín známymi spôsobmi.
Spôsoby výroby zlúčenín všeobecného vzorca III, ktoré nie sú konkrétne opísané v predchádzajúcich odsekoch, je možné vykonávať pri použití kombinácií reakcií uvedených hore, ktoré si odborník v tomto odbore iahko odvodí.
Vo všetkých hore diskutovaných alebo znázornených reakciách tlak .nepredstavuje kritickú veličinu, pokiai to nie je uvedené inak. Pre tieto postupy sú všeobecne prijatelné tlaky od asi 50 do asi 500 kPa, prednosť má však tlak okolia, tzn. tlak asi 100 kPa, s ohladom na účelnosť.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV a ich farmaceutický vhodné soli je možné pripravovať spôsobmi opísanými v PCT patentovej prihláške PCT/IB98/00112 nazvanej 4-Amino-6-(2-substituované-4-fenoxy)substituované pyridíny, podanej 29. januára 1998. Táto prihláška je tu citovaná náhradou za prenesenie celého jej obsahu do tohto textu.
Výroba zlúčenín všeobecného vzorca IV je znázornená v schémach 6 až 14.
Schéma 6
(29)
KOH/EtOH h2o
BuLi/THF
B(OCH2CH3)3 (31)
Schéma
- pokračovanie
IVA
(G-CH2C(=O)NR3R4)
IVC (G=CH2CH2NR3R4)
Schéma 8
(Bn = benzyl)
Ďalej sa postupuje ako pri použití zlúčeniny vzorca 32 v schéme 1
(38)
IVF
IVG
- 74 s c h e m a
(40)
(42)
(43) (44)
Schéma 12
10% Pd/C 23°C 345,5 kPa H2/etanol
10% Pd/C 23°C 345,5 kPa I^/etanol
IVL
S c h e m a ,12 - pokračovanie
ivi/
Schéma 13
Ί. Br2, HOAc ->_
2. BuLi. B(OEt), (45)
Pd°
1. R3R4NCH2CH2OH. NaH, DMF
2. nh2oh-hci r3r4n
IVN
Schéma 14
IVP
BOC
LiAIH4
THF
HO
R1\
(48)
R2
IVA
- 79 V schéme 6 je ilustrovaný spôsob výroby zlúčenín 1 všeobecného vzorca I, kde G predstavuje vodík, R predstavuje skupinu -OR, kde R prestavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a R2 predstavuje vodík. Tieto zlúčeniny sú v schéme 6 označené ako zlúčeniny všeobecného vzorca IA.
Pri postupe podlá schémy 6 sa zlúčenina všeobecného vzorca 28 nechá reagovať s prebytkom uhličitanu draselného a jedným ekvivalentom p-toluénsulfonylchloridu v acetóne pri teplote od asi 0 do asi 80°C, prednostne pri teplote spätného toku reakčnej zmesi. K reakčnej zmesi sa potom pridá zlúčenina všeobecného vzorca RX, kde R prestavuje alkylskupi nu s 1 až 6 atómami uhlíka a X predstavuje jód, chlór alebo bróm. Výsledná zmes sa nechá reagovať pri teplote od asi O’C do asi 80°C, prednostne pri teplote spätného toku reakčnej zmesi. Touto reakciou sa získa zlúčenina všeobecného vzorca 29, ktorá sa potom premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca 30 reakciou s hydroxidom draselným v etanole pri použití vody, ako rozpúšťadla. Táto reakcia sa vykonáva pri teplote od asi teploty miestnosti do asi teploty spätného toku reakčnej zmesi. V prednostnom rozpracovaní sa reakčná zmes zahreje k spätnému toku a pri tejto teplote nechá reagovať.
Zlúčenina všeobecného vzorca 30 sa potom nechá reagovať s uhličitanom draselným a benzylbromidom v acetóne pri teplote od asi teploty miestnosti do asi 80°C ža vzniku zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca 31. V prednostnom rozpracovaní sa táto reakcia vykonáva pri teplote spätného toku. Výsledná zlúčenina všeobecného vzorca 31 sa nechá reagovať s butyllítiom v tetrahydrofuráne pri asi -78’C, potom sa pridá trietylborát a reakčná zmes sa zahreje na teplotu okolia. Získa sa zodpovedajúci derivát fenylborónovej kyseliny všeobecného vzorca 32.
Reakciou derivátu fenylborónovej kyseliny všeobecného vzorca 32 s 2-bróm-6-(2,5-dimetylpyrol-l-yl)pyridínom vzorca 33, uhličitanom sodným a tetrakis(trifenylfosfín)paládiom(O) v zmesi etanolu a vody alebo tetrahydrofuránu a vody, ktorá sa vykonáva pri teplote od asi teploty miestnosti do asi teploty spätného toku reakčnej zmesi, prednostne pri teplote spätného toku, sa získa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca 34. Alternatívne je zlúčeninu vzorca 33 možné nahradiť zlúčeninou všeobecného vzorca 33A (33A)
kde P predstavuje chrániacu skupinu dusíka, ako trityl-, acetyl-, benzyl-, trimetylacetyl-, terc-butoxykarbonyl-, benzyloxykarbonyl-, trichlóretyloxykarbonylskupinu alebo inú vhodnú chrániacu skupinu dusíka, pričom atóm vodíka pripojený k chrániacej skupine chýba, ked R predstavuje chrániacu skupinu, ktorá s chráneným dusíkom tvorí kruh, ako v prípade, že P predstavuje 2,5-dimetylpyrolylskupinu. Také chrániace skupiny sú odborníkom v tomto odbore dobre známe. Hore uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca 33A sú dostupné na trhu, známe z odbornej literatúry alebo ich je možné získať pri použití dobre známych spôsobov a reakčných činidiel.
Benzylový substituent je zo zlúčeniny všeobecného vzorca 34 možné odstrániť tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca 34 nechá reagovať s mravčanom amónnym vo vode alebo nižšom alkoholickom rozpúšťadle, alebo v zmesi jedného alebo viacerých takých rozpúšťadiel, pri teplote od asi teploty miestnosti do asi teploty spätného toku reakčnej zmesi. Táto reakcia sa prednostne vykonáva pri teplote spätného toku v prítomnosti asi 20% hydroxidu paladnatého na uhlíku. Zí81 skaná zlúčenina všeobecného vzorca 35 sa potom premení na požadovanú zlúčeninu všeobecného vzorca IVA reakciou s hydroxylamínom v rozpúšťadle zvolenom zo súboru skladajúceho sa z vody, nižšieho alkoholu a zmesí týchto rozpúšťadiel, pri teplote od asi teploty miestnosti do asi teploty spätného toku rozpúšťadla, prednostne pri teplote spätného toku.
Spôsob znázornený v schéme 6 je rovnako možné použiť * Ί O na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca IV, kde R a R majú iný význam, ako ktorý je uvedený hore a znázornený v tejto schéme. Tento spôsob je možné realizovať pri použití zlúčeniny všeobecného vzorca 30'
ako východiskovej látky. Potom sa vykoná rad reakcií, ktoré sú opísané hore a sú v reakčnej schéme 6 znázornené ako reakcie 30 -> 31 -> 32 -> 33 -> 34 -> 35 -> IVA.
v schéme 7 je znázornený spôsob premeny zlúčenín všeobecného vzorca IV, kde G predstavuje vodík, na zlúčeniny všeobecného vzorca IV, kde G má význam odlišný od vodíka.
Pri postupe podía schémy 7 sa zlúčenina všeobecného vzorca IVA môže meniť na zodpovedajúcu zlúčeninu' všeobecného vzorca IVC tak, že sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca GX, kde X predstavuje jód, chlór alebo bróm a G predstavuje skupinu CH2CH2NR3R4, a uhličitanom draselným v dimetylformamide (DMF) alebo acetóne pri teplote od asi teploty miestnosti do asi teploty spätného toku reakčnej zmesi, prednostne pri teplote spätného toku. Zlúčeniny všeobecného vzorca IVC je možné tiež pripravovať podlá schémy 7 tak, že sa najskôr pripraví zlúčenina všeobecného vzorca
IVB, ktorá sa, pokiaľ je to žiadúce, premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca IVC. Zlúčeniny všeobecného vzorca IVB je možné pripravoval: reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca IVA so zlúčeninou všeobecného vzorca GX, kde X má hore uvedený význam a G predstavuje skupinu CH2C(=O)NR3R4, a uhličitanom draselným v dimetylformamide alebo acetóne, pri teplote od asi teploty miestnosti do asi teploty spätného toku reakčnej zmesi. Táto reakcia sa prednostne vykonáva približne pri teplote spätného toku.
Výslednú zlúčeninu všeobecného vzorca IVB je možné premeniť na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca IVC tak, že sa nechá reagovať s lítiumalumíniumhydridom a chloridom lítnym v tetrahydrofuránovom rozpúšťadle alebo reakciou s boránom v tetrahydrofuráne. Je možné použit tiež iné alumíniumhydridové redukčné činidlá, ako je diizobutylalumíniumhydrid. Rovnako je možné použiť diboránu. Táto reakcia sa zvyčajne vykonáva pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do asi teploty spätného toku reakčnej zmesi, prednostne pri teplote spätného toku. Ako vhodné rozpúšťadlá je možné použiť tiež iné organické étery, ako etyléter, dioxán a glyme. Prednosť má tetrahydrofuránu.
V schéme 8 je znázornený spôsob, ktorým je možné pripravovať určité zlúčeniny všeobecného vzorca IV so substituentmi R3· a R2 odlišnými od významov R3· a R2 znázornených v schéme 6. Také zlúčeniny sa pripravujú podobným spôsobom, ktorý je znázornený v schéme 6 s tým rozdielom, že sa reakčné stupne zahrnuté v syntéze zlúčeniny všeobecného vzorca 32 nahradia postupom podľa schémy 8. Konkrétne, ked R3 predstavuje vodík a R3- predstavuje fluór v orto polohe, premení sa zlúčenina všeobecného vzorca 36 na zodpovedajúcu fenylborónovú kyselinu podobným spôsobom, akým sa zlúčenina všeobecného vzorca 31 premení na zlúčeninu všeobecného vzorca 32 pri spôsobe podľa schémy 6. Výsledný derivát fenylborónovej kyseliny je v schéme 8 označený ako zlúčenina všeobec83 ného vzorca 32A. Podobne, ako je to znázornené v schéme 8, je zlúčeniny všeobecného vzorca IV, kde R1 a R2 predstavujú obidva metylskupiny v polohe orto vzhladom na pyridínový kruh, možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca 37 znázornená v schéme 8 premení na zodpovedajúci derivát fenylborónovej kyseliny označený ako zlúčenina všeobecného vzorca 32B pri použití podobného postupu, akým sa zlúčeniny všeobecného vzorca 31 menia na zlúčeniny všeobecného vzorca 32 podlá schémy 6. Zlúčeniny všeobecných vzorcov 32A a 32B je potom možné transformovať na požadované zlúčeniny všeobecného vzorca IV pri použití podobných postupov, aké sú znázornené v schéme 6.
V schéme 9 sú’znázornené spôsoby prípravy zlúčenín všeobecného vzorca IV, kde G .predstavuje skupinu NR3R4 a NR3R4 tvorí N-metylpyrolin-2-ylový kruh. Zlúčeniny všeobecného vzorca IV, kde G predstavuje skupinu NR3R4 a NR3R4 tvoria iný kruh obsahujúci dusík, je možné pripravovať podobný spôsobom. Pri postupe podlá schémy 9 sa zlúčenina všeobecného vzorca IVD nechá reagovať s terc-butylesterom 3-metánsulfonyloxypyrolidín-l-karboxylovej kyseliny za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 38. Na ochranu pyrolidínového dusíka je možné použiť iné chrániace skupiny dusíka, ako skupiny -C(=O)OCH2C6H5 a COOR, kde R predstavuje benzylskupinu, fenylskupinu, terc-butylskupinu apod. Metánsulfonátovú odstupujúcu skupinu je tiež možné nahradiť inou vhodnou odstupujúcou skupinou. Prednostne sa k reakčnej zmesi pridá katalytické množstvo teträbutylamóniumjodídu (TBAI). Táto alkylačná reakcia sa zvyčajne vykonáva v prítomnosti alkoxidu alkalického kovu, prednostne terc-butoxidu draselného, vo vysokovriacom polárnom organickom rozpúšťadle, ako dimetylsulfoxide (DMSO) alebo dimetylformamide, prednostne dimetylsulfoxide. Reakčná teplota leží v rozmedzí od asi 50 do asi 100°C; prednostne sa pracuje pri asi 100°C.
Redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca XII sa získa zlúčenina všeobecného vzorca IVF. Táto redukcia sa prednostne vykonáva pri použití lítiumalumíniumhydridu, ako redukčného činidla, a tetrahydrofuránu alebo iného organického éteru (napríklad etyléteru alebo glyme), ako rozpúšťadla.
Je možné rovnako použiť iné alumíniumhydridové redukčné činidlá, ako diizobutylalumíniumhydrid. Tiež je možné použiť diboránu. Hore uvedená reakcia sa zvyčajne vykonáva pri teplote od asi teploty miestnosti do asi teploty spätného toku reakčnej zmesi, prednostne približne pri teplote spätného toku.
Pri postupe podía schémy 10 sa alkyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca IVD l-(2-chlóretyl)pyrolidínom získa zlúčenina všeobecného vzorca IVE. Táto reakcia sa zvyčajne vykonáva v prítomnosti bázy, ako uhličitanu eézneho, uhličitanu draselného alebo uhličitanu sodného, prednostne uhličitanu eézneho, v rozpúšťadle, ako acetóne, dimetylsulfoxide alebo acetónitrile, prednostne acetóne, pri teplote od asi teploty miestnosti do asi teploty spätného toku, prednostne pri teplote spätného toku.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV, kde NR3R4 netvorí kruh, je tiež možné pripravovať spôsobom znázorneným v schéme 10 a opísaným hore na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca IVE. Také zlúčeniny spadajú do rozsahu všeobecného vzorca IVG, ktorý je znázornený v schéme 5.
V schéme 11 je znázornený spôsob výroby intermediárnych benzénborónových kyselín, ktorých benzénový kruh obsahuje cykloalkylový substituent. Tieto medziprodukty sa používajú pri postupoch znázornených hore v schémach 6 a 8, a dajú sa použiť pri postupoch znázornených v schémach 6 a 8 na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca IV, kde jeden alebo obidva zvyšky R1 a R2 predstavujú cykloalkylskupinu.
Pri postupe podľa schémy 11 sa zlúčenina všeobecného vzorca 39 počas asi 8 hodín zahrieva k spätnému toku v prítomnosti kovového horčíka, v tetrahydrofuráne alebo etylétere a potom sa k reakčnej zmesi pridá cyklobutanón. Touto reakciou sa získa zlúčenina všeobecného vzorca 40. Redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca 40, napríklad pri použití plynného vodíka a 10% paládia na uhlíku, v nižšom alkoholickom rozpúšťadle, ako etanole, približne pri teplote miestnosti sa získa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca 41.
Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca 41 s benzylbromidom v prítomnosti bázy, ako uhličitanu draselného, cézneho alebo sodného, v rozpúšťadle, ako acetóne, dichlóretáne, chloroformu alebo metylénchloride, pri teplote od asi teploty miestnosti do asi teploty spätného toku reakčnej zmesi, prednostne pri asi teplote spätného toku, sa získa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca 42.
Zlúčenina všeobecného vzorca 42 získaná v predchádzajúcom stupni sa potom brómuje reakciou s N-brómsukcínamidom (NBS) a silikagélom v chlórovanomuhľovodíkovom rozpúšťadle, ako tetrachlórmetáne, metylénchloride alebo chloroformu. Táto reakcia sa zvyčajne vykonáva pri teplote miest nosti. Zlúčeninu všeobecného vzorca 43 pripravenú touto reakciou je možné premeniť na derivát benzénborónovej kyseliny všeobecného vzorca 44 nasledujúcim postupom. Najskôr sa zlúčenina všeobecného vzorca 43 v rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne, ochladí na asi -78°C až asi -70°C a pridá sa k nej n-butyllítium. Reakčná zmes sa asi 1 hodinu mieša a pridá sa k nej trietylborát. Výsledná zmes sa mieša ďalšie 1 až 3 hodiny. Potom sa pri použití postupov dobre známych odborníkom v tomto odbore izoluje intermediárna benzénborónová kyselina (napríklad tak, že sa reakčná zmes rozloží chloridom amónnym, pridá sa k nej voda a potom koncentrovaná kyselina chlorovodíková a výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom) .
V schéme 12 je znázornený spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca IV, kde G predstavuje alkenylskupinu a zlúčenín všeobecného vzorca IV, kde G predstavuje vodík a R predstavuje alkylskupinu alebo alkenylskupinu. Pri postupe podľa schémy 12 sa zlúčenina všeobecného vzorca IVA premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca IVH alkylačnou reakciou, podobne ako je to opísané pre premenu zlúčenín všeobecného vzorca IVD na zlúčeniny všeobecného vzorca IVG pri postupe podľa schémy 11. Získaná zlúčenina všeobecného vzorca IVH sa zahrieva na asi 230°C, čím sa získajú zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca IVJ a IVK. Hydrogenáciou zlúčenín všeobecného vzorca IVJ a IVK pri použití spôsobov dobre známych odborníkom v tomto odbore (napríklad pri použití plynného vodíka, v etanole, za tlaku asi 343,5 kPa, v prítomnosti 10% paládia na uhlíku pri asi teplote miestnosti) sa pripravia zodpovedajúce alkylové deriváty všeobecných vzorcov IVL a IVM. Alkyláciou zlúčenín všeobecného vzorca IVL a IVM (kde G predstavuje vodík) pri použití alkylačných postupov znázornených v schémach 7, a 10 a vhodného alkylačného činidla, sa pripravia zodpovedajúce požadované zlúčeniny, kde G je odlišný od vodíka.
V schéme 13 je znázornený alternatívny spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca IV, kde G predstavuje skupinu NR3R4-alkyl s 0 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti. Pri postupe podľa schémy 13 sa zlúčenina všeobecného vzorca 45 nechá reagovať s brómom v kyseline octovej pri teplote od asi 0°C do asi 60°C, prednostne pri asi teplote miestnosti. Touto reakciou sa získa zodpovedajúca zlúčenina substituovaná brómom v polohe para vzhladom na fluórový substituent. Túto zlúčeninu je možné potom premeniť na zodpovedajúci derivát borónovej kyseliny všeobecného vzorca 46 spôsobom opísaným hore pre syntézu zlúčenín všeobecného vzorca 32 (pozri schému 6) a 44 (pozri schému 11).
Adíciou 2,5-dimetylpyrolylovej chrániacej skupiny, ktorá sa vykonáva spôsobom opísaným hore pre syntézu zlúčenín všeobecného vzorca 34 (schéma 6) sa získajú zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca 47. Zlúčenina všeobecného vzorca 47 sa potom nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca R3R4NOH a hydridom alkalického kovu, prednostne hydridom sodným, v polárnom organickom rozpúšťadle, ako dimetylformamide alebo dimetylsulfoxide, prednostne dimetylformamide, pri teplote od asi 50°C do asi 110°C, prednostne pri asi 100’C. Takto sa pripravia zlúčeniny, ktoré sú zhodné so zodpovedajúcimi požadovanými zlúčeninami všeobecného vzorca IVN až na prítomnosť 2,5-dimetylpyrolylovej chrániacej skupiny. Po odstránení chrániacej skupiny pri použití postupu opísaného hore na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca IVA (schéma 6) sa získajú požadované zlúčeniny všeobecného vzorca IVN.
V schéme 14 je znázornený spôsob syntézy zlúčenín všeobecného vzorca I, kde G predstavuje prípadne substituovanú pyrolidin-2-yl- alebo pyrolidin-3-ylskupinu. Pri postupe podľa schémy 14 sa zlúčenina všeobecného vzorca IVA nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca 49
BOC
N—i (49)
OH trifenylfosfinom a dietylazodikarboxylátom alebo iným vodorozpustným azodikarboxylátom v tetrahydrofuráne za podmienok štandardnej Mitsunobu reakcie. Zvyčajne sa tento spôsob vykonáva tak, že sa reaktanty zmiešajú pri asi 0°C a výsledná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti. (Keď alkylový substituent na pyrolidínovom dusíku v konečnom produkte vše88 obecného vzorca IVP má byt odlišný od metylskupiny, nahradí sa skupina BOC zlúčeniny všeobecného vzorca 49 skupinou vzorca -C(=O)R, kde R predstavuje požadovanú alkylskupinu.)
Zlúčeniny všeobecného vzorca 49 pripravené hore opísanou reakciou (alebo zodpovedajúce chránené zlúčeniny obsahujúce skupinu vzorca -C(=O)R) je možné premenit na požadovaný produkt všeobecného vzorca IVP (alebo podobnú zlúčeninu, ktorá namiesto metylového substituentu znázorneného vo všeobecnom vzorci IVP obsahuje inú alkylskupinu) redukciou. Túto redukciu je možné vykonať tak, že sa produkt z predchádzajúcej reakcie nechá reagovať s lítiumalumíniumhydridom a chloridom hlinitým v tetrahydrofuráne alebo boránom v tetrahydrofuráne spôsobom opísaným hore na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca IVC.
Zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca IV, kde je alkyiový substituent na pyrolidínovom dusíku (vzorec IVP) nahradený vodíkom, je možné získať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca 48 (alebo alkyiový analóg zlúčeniny všeobecného vzorca 48, pozri hore) nechá reagovať s kyselinou trifluoroctovou alebo kyselinou chlorovodíkovou v rozpúšťadle, ako dioxáne alebo étere, prednostne dioxáne pri teplote od asi 0’C do teploty spätného toku reakčnej zmesi, prednostne približne pri teplote spätného toku.
Východiskové látky, ktoré sa používajú pri postupoch podlá schém 6 až 14, ktorých syntéza nie je opísaná v predchádzajúcom texte, sú dostupné na trhu, známe z doterajšieho stavu techniky alebo je ich možné lahko získať zo známych zlúčenín spôsobmi, ktoré odborníkom v tomto odbore budú zrejmé.
Spôsoby prípravy iných zlúčenín všeobecného vzorca VI, ktoré nie sú konkrétne opísané v predchádzajúcich odse89 koch, je možné vykonávať pri použití kombinácií reakciou uvedených hore, ktoré si odborník v tomto odbore lahko odvodí.
Vo všetkých hore diskutovaných alebo znázornených reakciách tlak nepredstavuje kritickú veličinu, pokial to nie je uvedené inak. Pre tieto postupy sú všeobecne prijateľné tlaky od asi 50 do asi 500 kPa, prednosť však má tlak okolia, tzn. tlak asi 100 kPa, s ohladom na účelnosť.
Zlúčeniny všeobecného vzorca V a ich farmaceutický vhodné soli je možné pripravovať spôsobmi opísanými v PCT patentovej prihláške PCT/IB97/01446 nazvanej 6-Fenylpyridyl-2-amínové deriváty, podanej 17. novembra 1997. Tento dokument je tu citovaný náhradou za prenesenie celého jeho obsahu do tohto textu.
V nasledujúcich schémach 15 až 19 je znázornený spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca V.
Schéma 15
G=B
Schéma 16
1. alkyláciä
2. redukcia
G=A n=1,q=0
Schéma 17
VA-b
G=A, X=N n=1, q=1, Y - benzyl
Schéma 18
(60)
1. R3R4NH, NaCNB3 2. NH2OH “ HClE
G=A, q=1 X=CH, Y=NR3R4
Schéma
(63) (62)
1. NH4 +O2CH-, Pd-C
2. NH2OH'HCI
VA-d
G=A, q=0, X=N Y=H
Východiskové látky, ktoré sa používajú pri postupoch podlá schéma 15 až 19, sú dostupné na trhu, známe z doterajšieho stavu techniky alebo sa dajú lahko získať zo známych zlúčenín spôsobmi, ktoré odborníkom v tomto odbore budú zrejmé.
Pri postupe podlá schémylS sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca 50 tak, že sa 1,4-dibrómbenzén nechá reagovať s organolítnou zlúčeninou, prednostne butyllítiom, pri teplote od -100°C do asi O’C, k reakčnej zmesi sa potom pri teplote od asi 0 do asi 50°C pridá 2-(2,5-dimetylpyrolyl)pyridin v éterovom rozpúšťadle, prednostne dietylétere, počas 1 až 24 hodín. Zlúčenina všeobecného vzorca 51 sa pripraví reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca 50 s derivátom borónovej kyseliny všeobecného vzorca p-OHC(CH2)m_2(CgHgR^R2)B(OH)2 v rozpúšťadle skladajúcom sa z alkoholu, prednostne etanolu, prípadne zmiešaného s vodou a halogénovaného uhľovodíka, pri teplote od asi 25 do asi 150’C počas asi 1 až 24 hodín pri použití katalyzátoru na báze paládia. Takým kalyzátorom je buď paládium v oxidačnom stave 0 alebo paládium v oxidiačnom stave 2, zvyčajne s nadväzujúcimi fosfínovými ligandami, prednostne tetrakis(trifenylfosfín)paládium(O).
Zlúčenina všeobecného vzorca 52 sa pripraví reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca 51 s p-toluénsulfonylmetylizokyanidom v prítomnosti terc-butoxidu draselného a etanolu v éterovom rozpúšťadle, ako 1,2-dimetoxyetáne, pri teplote od asi -100 do asi 100°C počas asi 1 až 24 hodín. Zlúčenina všeobecného vzorca 53 sa pripraví zo zlúčeniny všeobecného vzorca 52 bázickou hydrolýzou nitrilu pri použití hydroxidu alkalického kovu vo vodnom alkoholickom rozpúšťadle, ako vodnom etanole, pri teplote od asi 25 do asi 125°C počas asi 30 minút až 48 hodín. Zlúčenina všeobecného vzorca 54 sa pripraví tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca 53 podrobí dehydratačnej kopulácii s amoniakom, primárnym alebo sekundárnym amínom všeobecného vzorca R3R4NH, za spoločného pôsobenia dehydratačného činidla, ako karbodiimidu, napríklad N-etyl-N-(dimetylaminopropyl )karbodiimidu, v rozpúšťadle, ktorým je halogénovaný uhlovodík alebo Ν,Ν-dialkylamid, ako dimetylformamid, pri teplote od asi 0 do asi 100’C počas asi 1 až asi 48 hodín. Zlúčenina všeobecného vzorca 55 sa pripraví tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca 54 odblokuje pri použití hydrochloridu hydroxylamínu vo vodnom alebo alkoholickom rozpúšťadle, prednostne vodnom etanole, pri teplote od asi 25 do asi 100’C počas asi 1 až 48 hodín. Tento postup môže zahŕňať odštiepenie chrániacej skupiny, ako terc-butoxykarbonylskupiny, reakciou s trifluóroctovou kyselinou alebo príbuznou polyhalogénovanou octovou kyselinou alebo plynným halogenovodíkom, ako chlorovodíkom, v halogénovanom uhlovodíku, éterovom rozpúšťadle alebo etylacetáte pri teplote od asi -70’C do asi 100’C, počas asi 10 minút až 24 hodín.
Konečná zlúčenina pri postupe podlá schémy 15, zlúčenina všeobecného vzorca VB, kde G predstavuje skupinu všeobecného vzorca B, sa pripraví tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca 55 redukuje boránom, trialkylboránom, alánom alebo lítiumaluminiumhydridom v éterovom rozpúšťadle, ako etylétere alebo tetrahydrofuráne, pri teplote od asi -100’C do asi 100’C počas asi 30 minút až 24 hodín a prípadne pri použití fluoridu cézneho a uhličitanu alkalického kovu alebo ' I , kovu alkalických zemín vo vodnom alkoholickom rozpuštadle pri teplote od asi 25 do asi 125’C počas 1 až 72 hodín.
Pri postupe podľa schémy 16 sa zlúčenina všeobecného vzorca 56 pripraví tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca 50 nechá reagovať s 3-pyridylborónovou kyselinou a katalyzátorom na báze paládia v oxidačnom stave 0 alebo 2, s ligandami, ktoré zvyčajne zahŕňajú trialkyl- alebo triarylfosfínové ligandy, ako je tetrakis(trifenylfosfín)paládium(0), vo vodnom alkoholickom rozpúšťadle pri teplote od asi 25°C do asi 125°C počas asi 1 až 48 hodín. Zlúčenina všeobecného vzorca 57 sa pripraví tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca alkyluje alkyl- alebo aralkylhalogenidom alebo sulfonátom, v éterovom, alkoholickom, vodnom alkoholickom alebo dialkylamínovom rozpúšťadle, ako dimetylformamide, pri teplote od asi 0 do asi 125°C počas asi 30 minút až 72 hodín a výsledný produkt sa redukuje bórhydridovým alebo alumíniumhydridovým činidlom, ako tetrahydroboritanom sodným, v éterovom, alkoholickom alebo vodnom alkoholickom rozpúšťadle, zvyčajne metanole, pri teplote od asi 0 do asi 125°C počas asi 1 až 72 hodín. Konečná zlúčenina pri postupe podlá schémy 16, zlúčenina všeobecného vzorca VA-a, kde G predstavuje skupinu všeobecného vzorca A, n predstavuje číslo 1 a q predstavuje číslo 0, sa pripraví tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca odblokuje reakciou s hydrochloridom hydroxylamínu v alkoholickom alebo vodnom alkoholickom rozpúšťadle, zvyčajne vodnom etanole, pri teplote od asi 25C do asi 125°C počas asi 1 hodiny až 72 hodín.
Pri postupe podlá schémy 16 v zlúčeninách všeobecného vzorca 57 a VA-a Y prednostne predstavuje benzylskupinu. Zlúčeniny všeobecného vzorca VA-a, kde Y predstavuje benzylskupinu, je možné premeniť na zodpovedajúce zlúčeniny, kde Y má význam odlišný od benzylskupiny, debenzyláciou pri použití vodíka alebo mravčanu amónneho v prítomnosti katalyzátoru na báze vzácneho kovu, ako je paládium, v éterovom, halogénovanom uhlovodíkovom, alkoholickom alebo vodnom alkoholickom rozpúšťadle, pri teplote od 0°C do 100’C počas 30 minút až 24 hodín a následnou reduktívnou amináciou alkylalebo aralkylaldehydom v prítomnosti bórhydridového reakčného činidla, ako kyánbórhydridu sodného alebo triacetoxybórhydridu, v éterovom, halogénovanom uhlovodíkovom, alkoholickom alebo vodnom alkoholickom rozpúšťadle, pri teplote od 0 do 100°C počas 1 až 72 hodín.
Pri postupe podía schémy 17 sa zlúčenina všeobecného vzorca 58 pripraví reduktívnou amináciou 2-(4-brómfenylmetyl)piperidínu benzaldehydom a bórhydridovým činidlom, ako nátriumkyánbórhydridom alebo nátriumtriacetoxybórhydridom, v éterovom, halogénovanom uhľovodíkovom, alkoholickom alebo vodnom alkoholickom rozpúšťadle, pri teplote od asi 0°C do asi 100°C počas asi 1 až 72 hodín. Zlúčenina všeobecného vzorca 59 sa pripraví tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca 58 nechá reagovať s organolítnym činidlom, zvyčajne butyllítiom a potom sa výsledná organolítna zliíčenina pridá k 2-(2,5-dimetylpyrolyl)pyridínu, v éterovom rozpúšťadle, ako etylétere, pri teplote od asi -70’C až asi 100°C počas 30 minút až 48 hodín. Konečná zlúčenina pri postupe podía schémy 17, zlúčenina všeobecného vzorca IA-b, kde G predstavuje skupinu A, n predstavuje číslo 1, q predstavuje číslo 1 a Y predstavuje benzylskupinu, sa pripraví odblokovaním zlúčeniny všeobecného vzorca 59 pri použití hydrochloridu hydroxylamínu v alkoholickom alebo vodnom alkoholickom rozpúšťadle, zvyčajne vodnom etanole, pri teplote od asi 25 do asi 125’C počas asi 1 až 72 hodín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IA-b je možné premeniť na zodpovedajúce zlúčeniny, kde Y má význam odlišný od benzylskupiny pri použití postupu, ktorý je opísaný hore pre konverziu zlúčenín všeobecného vzorca IA-a na analogické zlúčeniny, kde Y má význam odlišný od benzylskupiny.
Pri postupe podía schémy 18 sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca 60 z 6-bróm-2-(2,5-dimetylpyrolyl)pyridínu a 4-formylfenylborónovej kyseliny v prítomnosti paládiového katalyzátoru, v ktorom je paládium v oxidačnom stave 0 alebo 2, s ligandami, ktoré zvyčajne zahŕňajú trialkyl- alebo triarylfosfíny, ako je tetrakis(trifenylfosfín)paládium(0 ) , vo vodnom alkoholickom rozpúšťadle, pri teplote od asi 25°C do asi 125°C počas asi 1 až 48 hodín. Potom sa pripraví zlú99 čenina všeobecného vzorca 61 reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca 60 s enamínom ketónu alebo aldehydu, zvyčajne enamínom morfolínu alebo pyrolidínu, v aromatickom uhľovodíkovom, uhľovodíkovom alebo halogénovanom uhľovodíkovom rozpúšťadle, prednostne toluéne, pri teplote od asi 25 do asi 150°C počas asi 1 až 72 hodín, následnou vodnou hydrolýzou, zvyčajne pri použití vodnej kyseliny chlorovodíkovej a potom redukciou vodíkom alebo mravčanom amónnym v prítomnosti katalyzátoru na báze vzácneho kovu, ako paládia, v éterovom, halogénovanom uhľovodíkovom, alkoholickom alebo vodnom alkoholickom rozpúšťadle, pri teplote od asi 0 do asi 100°C počas asi 30 minút až 24 hodín. Konečná zlúčenina pri postupe podlá schémy 18, zlúčenina všeobecného vzorca VA, kde G predstavuje skupinu A, q predstavuje číslo 1, X predstavuje skupinu CH a Y predstavuje skupinu NR3R4 sa pripraví reduktívnou amináciou zlúčeniny všeobecného vzorca 61 amoniakom, primárnym amínom alebo sekundárnym amínom v prítomnosti reakčného činidla na báze bórhydridu, ako je nátriumkyánbórhydrid alebo nátriumtriacetoxybórhydrid v éterovom, halogénovanom uhľovodíkovom, alkoholickom alebo vodnom alkoholickom rozpúšťadle, pri teplote od asi 0 do asi 100°C počas asi 1 až 72 hodín a následným odblokovaním pri použití hydrochloridu hydroxylamínu v alkoholickom alebo vodnom alkoholickom rozpúšťadle, zvyčajne vodnom etanole, pri teplote od asi 25°C do asi 125°C počas 1 až 72 hodín.
Pri postupe podlá schémy 19 sa zlúčenina všeobecného vzorca 62 pripraví dehydratáciou 3-(4-brómfenyl)glutarovej kyseliny acetanhydridom alebo podobným dehydratačným činidlom, následnou reakciou s benzylamínom v uhlovodíkovom, aromatickom uhľovodíkovom alebo halogénovanom uhľovodíkovom rozpúšťadle, pri teplote od asi 25°C do asi 180°C počas 1 až 48 hodín a následnou dehydratáciou acetanhydridom alebo podobným dehydratačným činidlom, pri teplote od asi 25°C do teploty spätného toku počas 1 až 48 hodín. Zlúčenina všeobecného vzorca 63 sa pripraví tak, že sa zlúčenina vše100 obecného vzorca 64 redukuje boránom, boránmetylsulfidom, alánom alebo lítiumalumíniumhydridom v éterovom alebo uhlovodíkovom rozpúšťadle, pri teplote od asi O’C do asi 100°C počas 30 minút až 48 hodín. Zlúčenina všeobecného vzorca 64 sa zo zlúčeniny všeobecného vzorca 63 pripraví tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca 63 nechá reagovať s organolítnym činidlom, zvyčajne butyllítiom, a vzniknutá organolítna zlúčenina sa potom pridá k 2-(2,5-dimetylpyrolyl)pyridínu, v éterovom rozpúšťadle, ako etylétere, pri teplote od asi -70’C do asi 100’C, počas asi 30 minút až 48 hodín. Konečná zlúčenina pri postupe podlá schémy 19, zlúčenina všeobecného vzorca VA-d, kde G predstavuje skupinu A, Y predstavuje vodík, q predstavuje číslo 0 a X predstavuje dusík, sa pripraví debenzyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca 64 pri použití vodíka alebo mravčanu amónneho v prítomnosti katalyzátoru na báze vzácneho kovu, ako je paládium, v éterovom, halogénovanom uhľovodíkovom, alkoholickom alebo vodnom alkoholickom rozpúšťadle, pri teplote od O’C do 100’C počas 30 minút až 24 hodín a následným odblokovaním pôsobením hydrochloridu hydroxylamínu v alkoholickom alebo vodnom alkoholickom rozpúšťadle, zvyčajne vodnom etanole, pri teplote od asi 25’C'do asi 125’C počas 1 až 72 hodín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VA-d, ktoré sa pripravia pri použití postupov znázornených v schéme 19, je možné premeniť na analogické zlúčeniny, kde Y predstavuje alkylskupinu alebo aralkylskupinu, reduktívnou amináciou pri použití alkyl- alebo aralkylaldehydu v prítomnosti reakčného činidla na báze bórhydridu, ako nátriumkyánbórhydridu alebo nátriumtriacetoxybórhydridu, v éterovom, halogénovanom uhlovodíkovom, alkoholickom alebo vodnom alkoholickom rozpúšťadle, pri teplote od 0 do 100°C počas 1 až 72 hodín.
Spôsoby prípravy iných zlúčenín všeobecného vzorca V, ktoré nie sú konkrétne opísané v predchádzajúcich odse101 koch, je možné vykonávať pri použití kombinácií reakcií uvedených hore, ktoré si odborník v tomto odbore lahko odvodí.
Vo všetkých hore diskutovaných alebo znázornených reakciách tlak nepredstavuje kritickú veličinu, pokial to nie je uvedené inak. Pre tieto postupy sú všeobecne prijateľné tlaky od asi 50 do asi 500 kPa, prednosť však má tlak okolia, tzn. tlak približne 100 kPa, s ohladom na účelnosť.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VI je možné pripravovať spôsobmi opísanými v US dočasnej prihláške (John A. Lowe III.), podanej 3. júna 1998, ktorá bola nazvaná 2-Aminopyridíny obsahujúce anelované kruhové substituenty. Táto prihláška je tu citovaná náhradou za prenesenie celého jej obsahu do tohto textu.
Schéma 20 znázorňuje spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca VI
102
é m a 2 0
1. BuLi, B(OEt)3
1. NH/O2CH·, Pd/C
2. BrCH2CO2Et, K2CO3
R^NOC
(70)
Pri postupe podlá schémy 20 sa zlúčenina všeobecného vzorca 65 pripraví reakciou norbornylénu a 2-hydroxypyrónu a následnou aromatizáciou pri použití oxidu paládia spôsobom opísaným v Syn. Commun., 5, 461 (1975). Táto zlúčenina sa potom nechá reagovať s tetrabutylamóniumtribromidom v 1,2-dichlóretáne pri asi teplote miestnosti počas asi 10 minút až asi 10 hodín. Produkt tejto reakcie sa nechá reagovať s benzylbromidom a uhličitanom draselným v rozpúšťadle, ako acetonitrile, približne pri teplote spätného toku reakčnej zmesi počas asi 1 až asi 48 hodín za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 66.
103
Zlúčenina všeobecného vzorca 66 sa potom premení na 5-benzyloxy-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metanonaftalén-8-borónovú kyselinu tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca III v suchom tetrahydrofuráne (THF) ochladí na asi -70°C a pridá sa k nej roztok n-butyllítia. Výsledný roztok sa potom nechá reagovať s trietylborátom. Po 1 až 48 hodinách pri teplote miestnosti sa získa 5-benzyloxy-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metanonaftalén-8-borónová kyselina. Reakciou 5-benzyloxy-l,2,3,4-tetrahydro -1,4-metanonaftalén-8-borónovej kyseliny s 6-bróm-2-(2,5-dimetylpyrolyl)pyridínom v etanolickom rozpúšťadle v prítomnosti uhličitanu sodného a tetrakis(trifenylfosfín)paládia(O) pri asi teplote spätného toku sa po asi 1 až 48 hodinách získa zlúčenina všeobecného vzorca 67.
Zlúčeninu všeobecného vzorca 67 je potom možné premeniť na zlúčeninu všeobecného vzorca V pri použití nasledujúceho dvojstupňového spôsobu. Zlúčenina všeobecného vzorca 67 sa nechá reagovať s mravčanom amónnym a 10% paládiom na uhlíku v etanolickom rozpúšťadle približne pri teplote spätného toku reakčnej zmesi počas asi 10 minút až asi 10 hodín. Získa sa zlúčenina podobná zlúčenine všeobecného vzorca 67, v ktorej je však benzyloxyskupina nahradená hydroxyskupinou. Zlúčenina všeobecného vzorca 68 sa potom pripraví reakciou hore uvedeného hydroxyderivátu s 2-brómetylacetátom a uhličitanom draselným v acetónitrile približne pri teplote spätného toku reakčnej zmesi počas asi 1 až 48 hodín.
Bázickou hydrolýzou zlúčeniny všeobecného vzorca 68 a následnou reakciou s N-etyl-N-3-dimetylaminopropylkarbodiimidom (EDAC) a vhodnou zlúčeninou všeobecného vzorca R^R2NH sa získa požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca 69. Bázická hydrolýza sa zvyčajne vykonáva pri použití hydroxidu alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín v zmesi tetrahydrofuránu, metanolu a vody približne pri teplote miestnosti po104 čas asi 1 až asi 48 hodín. Reakcia so zlúčeninou všeobecného vzorca R R NH a EDAC sa zvyčajne vykonáva v prítomnosti bázy Ako príklady vhodných báz je možné uviesť trialkylamíny, uhličitany alkalických kovov a uhličitany kovov alkalických zemín. Táto reakcia sa zvyčajne vykonáva v rozpúšťadle, ako acetónitrile, metylénchloride alebo N,N-dimetylformamide (DMF) pri teplote v rozmedzí od asi teploty miestnosti do asi 100°C, prednostne pri asi teplote miestnosti. V prednostnom rozpracovaní sa reakcia vykonáva v prítomnosti katalytickej prísady, ako N-hydroxysukcínamidu alebo hydroxybenzotriazolu.
Zlúčeninu všeobecného vzorca 69 je možné premeniť na požadovanú zlúčeninu všeobecného vzorca I nasledujúcim spôsobom: Zlúčenina všeobecného vzorca 69 sa redukuje na zodpovedajúcu zlúčeninu, v ktorej je karbonylová skupina nahradená metylénskupinou a potom sa odstráni chrániaca 2,5-dimetylpyrolylskupina. Redukciu je možné vykonať pri použití spôsobov dobre známych odborníkom v tomto odbore, napríklad pri použití lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne, prípadne v prítomnosti chloridu hlinitého, alebo pri použití komplexu borán-metylsulfid v tetrahydrofuráne, pri teplote od asi -78°C do asi teploty spätného toku, prednostne pri asi -70’C až asi teplote miestnosti, počas asi 1 až asi 24 hodín.
2,5-Dimetylpyrolylovú chrániacu skupinu je možné odstraňovať reakciou s hydrochloridom hydroxylamínu. Táto reakcia sa zvyčajne vykonáva v alkoholickom alebo vodnom alkoholickom rozpúšťadle (prednostne pri použití etanolu ako alkoholu), pri teplote od približne teploty miestnosti do približne teploty spätného toku reakčnej zmesi, prednostne približne pri teplote spätného toku, počas asi 8 až asi 72 hodín.
105
Zlúčeniny všeobecného vzorca VI, ktorých premostujúce kruhy obsahujú heteroatóm, je možné pripravovať podobne, pri použití vhodných zlúčenín, ktoré sa podobajú zlúčeninám všeobecného-vzorca 65, avšak nesubstituovaný premosťujúci kruh v ktorých je nahradený premosťujúcim kruhom obsahujúcim heteroatóm.
Spôsoby výroby iných zlúčenín všeobecného vzorca VI, ktoré nie sú konkrétne opísané v predchádzajúcich odsekoch, je možné vykonávať pri použití kombinácií reakcií uvedených hore, ktoré si odborník v tomto odbore ľahko odvodí.
Vo všetkých hore diskutovaných alebo znázornených reakcií tlak nepredstavuje kritickú veličinu, pokiaľ to nie je uvedené inak. Pre tieto postupy sú všeobecne prijateľné tlaky od asi 50 do asi 500 kPa, prednosť sa však venuje okolitému tlaku, tzn. tlaku približne 100 kPa, s ohľadom na účelnosť.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov I až VI, ktoré majú bázickú povahu, sú schopné tvoriť rad rôznych solí s najrôznejšími anorganickými a organickými kyselinami. Napriek tomu, že tieto soli musia byť na podávanie živočíchom farmaceutický vhodné, často je v praxi žiadúce izolovať zlúčeninu všeobecného vzorca I, II, III, IV, V alebo VI z reakčnej zmesi najskôr vo forme farmaceutický nevhodnej' soli, potom túto nevhodnú soľ premeniť na voľnú bázu spracovaním alkalickým činidlom a nakoniec premeniť vzniknutú voľnú bázu na farmaceutický vhodnú adičnú soľ s kyselinou. Adičné soli účinných bázických zlúčenín podľa vynálezu s kyselinami sa lahko vyrábajú tak, že sa na východiskovú zlúčeninu v podobe bázy pôsobí v podstate ekvivalentným množstvom zvolenej minerálnej alebo organickej kyseliny vo vodnom rozpúšťadlovom prostredí alebo vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je
106 metanol alebo etanol. Požadovanú pevnú soľ je potom možné získať po šetrnom odparení rozpúšťadla.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, II, III, IV, V a VI a ich farmaceutický vhodné soli sú užitočné ako inhibítory NOS, tzn. vykazujú schopnosť inhibovať enzým NOS u cicavcov, a preto môžu účinkovať ako terapeutické činidlá pri liečení hore uvedených porúch a chorôb u postihnutých cicavcov.
Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca I až VI inhibovať NOS je možné stanoviť pri použití postupov opísaných v literatúre. Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca I až VI inhibovať endoteliálnu NOS je možné stanoviť pri použití postupov opísaných v Schmidt et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, str. 365 až 369 (1991) a Pollock et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, str. 10480 až 10484 (1991). Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca I až VI inhibovať indukovateľnú NOS je možné stanoviť pri použití postupov opísaných v Schmidt et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, str. 365 až 369 (1991) a Garvey et al., J. Biol. Chem.,
269, str. 26669 až 26676 (1994). Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca I až VI inhibovať neuronálnu NOS je možné stanoviť pri použití postupov opísaných v Bredt a Snyder Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 682 až 685 (1990).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I až VI a ich farmaceutický vhodné soli je možné podávať orálnou, parenterálnou alebo topickou cestou. Zvyčajne sa tieto zlúčeniny, v prípade, že sa používajú ako jediné účinné činidlo pri liečení psoriázy, porúch spánku alebo kognitívnych deficitov alebo porúch, najvhodnejšie podávajú v dávkach v rozmedzí od asi 0,01 mg do asi 250 mg za deň, vo forme jedinej alebo niekoľkých čiastkových dávok (tzn. jednej až štyroch dávok za deň), i keď sa samozrejme budú vyskytovať odchýlky od týchto dávok v závislosti od druhu, hmotnosti a stavu liečeného
107 subjektu a konkrétne zvolenej cesty podávania. Najvýhodnejšia denná dávka leží v rozmedzí od asi 0,07 mg do asi 21 mg na kilogram telesnej hmotnosti. Môžu sa však vyskytovať odchýlky od tohto rozmedzia v závislosti od druhu liečeného živočícha a individuálnej odpovedi na toto liečivo, ako tiež od typu zvoleného farmaceutického prostriedku a časového obdobia a intervalu, v ktorom sa liečivo podáva. V niektorých prípadoch môže byť výhodnejšia nižšia úroveň dávkovania, ako je hore uvedená spodná hranica, zatial čo v iných prípadoch môže byt vhodnejšie použit i dávky presahujúce hore uvedenú hornú hranicu, bez toho aby to vyvolalo dajaké škodlivé vedlajšie účinky, za predpokladu, že také vyššie dávky sa najskôr rozdelia do niekoľkých menších čiastkových dávok, ktorých podanie sa rozloží počas dňa.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov I až VI sa môžu podávať samotné alebo v kombinácii s farmaceutický vhodnými nosičmi alebo riedidlami niektorým z hore uvedených troch spôsobov, pričom sa môže podávať jedna alebo viac dávok.
Nové terapeutické činidlá podlá vynálezu sa môžu podávat vo forme najrôznejších dávkovacích foriem, v ktorých môžu byt zmiešané s rôznymi farmaceutický vhodnými inertnými nosičmi a spracované do podoby tabliet, toboliek, pastiliek, tvrdých bonbónov, práškov, sprejov, krémov, salves, čapíkov, želé, gélov, pást, lotiónov, mastí, vodných suspenzií, injekčných roztokov, elixírov, sirupov apod. Také nosiče zahŕňajú pevné riedidlá alebo plnivá, sterilné vodné médiá a rôzne netoxické organické rozpúšťadlá apod. Farmaceutické kompozície na orálne podávanie môžu okrem toho prídavné obsahovať sladidlá a/alebo aromatizačné prísady. Terapeuticky účinné zlúčeniny podlá vynálezu sú v takých dávkových formách prítomné v koncentrácii od asi 5,0 do asi 70 % hmotnostných.
Na orálne podávanie sa môžu použiť tablety obsahujúce rôzne excipienty, ako je mikrokryštalická celulóza, citran sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycín,
108 spolu s rôznymi rozvolňujúcimi činidlami, ako je škrob (prednostne kukuričný, zemiakový alebo tapiokový škrob), kyselina algínová a určité komplexné silikáty s granulačnými spojivami, ako je polyvinylpyrolidón, sacharóza, želatína a živica. Na tabletovacie účely môžu byť prídavné prítomné lubrikačné činidlá, ako je stearan horečnatý, nátriumlaurylsulfát a mastenec. Pevné prostriedky podobného typu môžu byť tiež prítomné ako náplne v želatínových tobolkách. V tomto prípade obsahujú použité prostriedky prednostne tiež laktózu alebo vysokomolekulárne polyetylénglykoly. Pri výrobe vodných suspenzií a/alebo elixírov, ktoré sa hodia na orálne podávanie, sa môže účinná prísada miešať s rôznymi sladidlami alebo aromatizačnými látkami, farbiacimi prísadami alebo farbivami a - pokial je to potrebné - emulgátormi a/alebo suspenznými činidlami a ďalej tiež takými riedidlami, ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerol a ich rôzne kombinácie.
Na parenterálne podávanie sa môžu použiť roztoky terapeuticky užitočných zlúčenín všeobecného vzorca I, II, III, IV, V alebo VI alebo ich farmaceutický vhodných solí buď v sezamovom alebo arašídovom oleji, alebo vo vodnom propylénglykole. Vodné roztoky by mali byť, pokial je to nutné, účelne tlmené (prednostne na pH vyššie ako 8) a kvapalné riedidlo by malo byt najskôr izotonizované. Také vodné roztoky sa hodia na intravenózne injekčné podávanie. Olejové roztoky sa hodia na intraartikulárne, intramuskulárne a subkutánne injekčné podávanie. Výroba všetkých takých roztokov za sterilných podmienok sa lahko vykonáva štandardnými farmaceutickými technológiami, ktoré sú dobre známe odborníkom v tomto odbore.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I až VI je tiež možné podávať topicky pri liečbe zápalových chorôb kože, a to sa môže prednostne vykonávať pri použití krémov, želé, gélov,
109 pást, mastí apod., ktoré sa vyrábajú podlá štandardných farmaceutických technológií.
Predmetom vynálezu sú tiež spôsoby liečenia zápalových porúch, pri ktorých sa spoločne podáva protizápalová zlúčenina a zlúčenina inhibujúca NOS ako súčasť rovnakej farmaceutickej kompozície, a spôsoby, pri ktorých sa tieto dve účinné prísady podávajú oddelene ako súčasť vhodného režimu podávania, ktorý je nastavený tak, aby sa dosiahli výhody kombinačného liečenia. Vhodný režim podávania, velkosť každej podanej dávky a konkrétne intervaly medzi podaním dávok každej účinnej látky budú pri realizácii týchto spôsobov podlá vynálezu závisieť od príčiny a závažnosti stavu. Priemernému dospelému humánnemu pacientov s hmotnosťou 70 kg sa zlúčenina inhibujúca NOS bude zvyčajne podávať v dávkach od asi 0,01 do asi 10 mg, prednostne asi 1 až asi 3 mg/kg telesnej hmotnosti liečeného subjektu za deň, a to vo forme jedinej dávky alebo niekolkých čiastkových dávok; a protizápalové činidlo sa bude podávať v dávkach od asi 0,2 do asi 30 mg/kg telesnej hmotnosti liečeného subjektu za deň, a to vo forme jedinej dávky alebo niekolkých dávok čiastkových. Môžu sa však vyskytovať odchýlky od tohto rozmedzia v závislosti od druhu liečeného živočícha a individuálnej odpovedi na toto liečivo, ako tiež od typu zvoleného farmaceutického prostriedku a časového obdobia a intervalu, v ktorom sa liečivo podáva. V niektorých prípadoch môže byt výhodnejšia nižšia úroveň dávkovania, ako je hore uvedená spodná hranica, zatial čo v iných prípadoch môže byť vhodnejšie použiť aj dávky presahujúce hore uvedenú hornú hranicu, bez toho aby to vyvolalo dajaké škodlivé vedlajšie účinky, za predpokladu, že také vyššie dávky sa najskôr rozdelia do niekolkých menších čiastkových dávok, ktorých podanie sa rozloží počas dňa.
Predmetom vynálezu sú tiež spôsoby liečenia chronickej alebo akútnej bolesti, pri ktorých sa spoločne podáva
110 analgetická zlúčenina a zlúčenina inhibujúca NOS ako súčasť rovnakej farmaceutickej kompozície, a spôsoby, pri ktorých sa tieto dve účinné prísady podávajú oddelene ako súčasť vhodného režimu podávania, ktorý je nastavený tak, aby sa dosiahli výhody kombinačného liečenia. Vhodný režim podávania, veľkosť každej podanej dávky a konkrétne intervaly medzi podaním dávok každej účinnej látky budú pri realizácii týchto spôsobov podľa vynálezu závisieť od príčiny a závažnosti stavu. Priemernému dospelému humánnemu pacientovi s hmotnosťou 70 kg sa zlúčenina inhibujúca NOS bude zvyčajne podávať v dávkach od asi 0,01 do asi 10 mg, prednostne asi 1 až asi 3 mg/kg telesnej hmotnosti liečeného subjektu za deň, a to vo forme jedinej dávky alebo niekoľkých čiastkových dávok; a analgetické činidlo sa bude podávať v dávkach od asi 0,01 do asi 1 mg/kg telesnej hmotnosti liečeného subjektu za deň, a to vo forme jedinej dávky alebo niekoľkých čiastkových dávok, prednostne od asi 1 do asi 10 mg za deň. Môžu sa však vyskytovať odchýlky od tohto rozmedzia v závislosti od druhu liečeného živočícha a individuálnej odpovedi na toto liečivo, ako tiež od typu zvoleného farmaceutického prostriedku a časového obdobia a intervalu, v ktorom sa liečivo podáva. V niektorých prípadoch môže byť výhodnejšia nižšia úroveň dávkovania, ako je hore uvedená spodná hranica, zatial čo v iných prípadoch môže byt vhodnejšie použit i dávky presahujúce hore uvedenú hornú hranicu, bez toho aby to vyvolalo dajaké škodlivé vedľajšie účinky, za predpokladu, že také vyššie dávky sa najskôr rozdelia do niekoľkých menších čiastkových dávok, ktorých podanie sa rozloží počas dňa.
Predmetom vynálezu sú tiež spôsoby liečenia migrény histamínovej cefalalgie a iných vaskulárnych bolestí hlavy, pri ktorých sa spoločne podáva agonista 5HT-^D a zlúčenina inhibujúca NOS ako súčasť rovnakej farmaceutickej kompozície, a spôsoby, pri ktorých sa tieto dve účinné prísady podávajú oddelene ako súčasť vhodného režimu podávania, ktorý
111 je nastavený tak, aby sa dosiahli výhody kombinačného liečenia. Vhodný režim podávania, velkosť každej podanej dávky a konkrétne intervaly medzi podaním dávok každej účinnej látky budú pri realizácii týchto spôsobov podlá vynálezu závisieť od príčiny a závažnosti stavu. Priemernému dospelému humánnemu pacientovi s hmotnosťou 70 kg sa zlúčenina inhibujúca NOS bude zvyčajne podávať v dávkach od asi 0,01 do asi 10 mg, prednostne asi 1 až asi 3 mg/kg telesnej hmotnosti liečeného subjektu za deň, a to vo forme jedinej dávky alebo niekolkých čiastkových dávok; a agonista 5HT1D sa bude podávať v dávkach od asi 1 do asi 100 mg, prednostne 5 až 50 mg za deň, a to vo forme jedinej dávky alebo niekolkých čiastkových dávok. Môžu sa však vyskytovať odchýlky od tohto rozmedzia v závislosti od druhu liečeného živočícha a individuálnej odpovedi na toto liečivo, ako tiež od typu zvoleného farmaceutického prostriedku a časového obdobia a intervalu, v ktorom sa liečivo podáva. V niektorých prípadoch môže byt výhodnejšia nižšia úroveň dávkovania, ako je hore uvedená spodná hranica, zatial čo v iných prípadoch môže byt vhodnejšie použit aj dávky presahujúce hore uvedenú hornú hranicu, bez toho aby to vyvolalo dajaké škodlivé vediajšie účinky, za predpokladu, že také vyššie dávky sa najskôr rozdelia do niekolkých menších čiastkových dávok, ktorých podanie sa rozloží počas dňa.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkla doch uskutočnenia. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohlade neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Teploty topenia uvádzané v nasledujúcich príkladoch sú nekorigované. Spektrá protónovej nukleárnej magnetickej rezonancie (H NMR) a spektrá C nukleárnej magnetickej rezonancie boli namerané pre roztoky v deuterochloroformu (CDC13) alebo v CD3OD alebo CD3SOCD3 a polohy pikov sú vy112 jadrené v dieloch na milión dielov (ppm) smerom dole od tetrametylsilánu (TMS). Tvary pikov sú označované nasledujúcimi skratkami: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet a br = široký.
Príklad 1
1-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)-3-izopropoxyfenyl]-2-(4-fenetylpiperazin-l-yl)etanol
A. N-terc-butylkarbonyl-6-(2-izopropoxy-4-formylfenyl)pyridin-2-ylamín
Do 100mi nádoby s gulatým dnom opatrenej spätným chladičom a prívodom plynného dusíka sa predloží 4,85 g (11,97 mmol) N-terc-butylkarbonyl-6-(2-izopropoxy-4-brómmetylfenyl)pyridin-2-ylamínu, 3,35 g (23,95 mmol) hexametyléntetramínu a 30 ml chloroformu. Výsledná zmes sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku a potom skoncentruje. Zvyšok sa vyberie do 24 ml zmesi kyseliny octovej a vody v pomere 1:1. Vzniknutý roztok sa 5 hodín zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa ochladí a jej pH sa vodným roztokom hydroxidu sodného nastaví na 10. Výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu ako elučného činidla. Získa sa 2,995 g (74 %) bielej pevnej látky.
TH NMR (CDC13): δ 1,32 (m, 15H), 4,68 (septet, J = 6, IH), 7,47 (s, IH), 7,51 (d, J = 8, IH), 7,64 (m, IH), 7,72 (t,
J = 8, IH), 7,90 (d, J = 8, IH), 8,05 (bs, IH), 8,20 (d,
J = 8, IH), 9,99 (s, IH)
MS (%): 341 (rodičovský+1, 100).
113
B. N-terc-Butylkarbonyl-6-(2-izopropoxy-4-oxiranylfenyl)pyridín-2-ylamín
Do lOOml nádoby s guľatým dnom opatrenej spätným chladičom a prívodom plynného dusíka sa predloží 2,99 g N-terc-butylkarbonyl-6-(2-izopropoxy-4-formylfenyl)pyridin-2-ylamínu, 1,79 g (8,79 mmol) trimetylsulfóniumjodídu,
0,98 g (17,59 mmol) práškovitého hydroxidu draselného, ml acetonitrilu a 0,5 ml vody. Reakčná zmes sa 2,5 hodiny zahrieva na 60°C, ochladí a prefiltruje. Filtrát sa odparí. Ďalej sa použije priamo olejovitý zvyšok (3,3 g, asi 100 %). l-H NMR (CDC13): δ 1,27 (d, J = 6, 6H) , 1,32 (s, 9h) , 2,76 (m, IH), 3,15 (m, IH), 3,87 (m, IH), 4,54 (septet, IH), 6,87 (s, IH), 6,97 (d, J = 8, IH), 7,58 (m, IH), 7,69 (m, 2H), 8,05 (bs, IH), 8,13 (d, J = 8, IH)
MS (%): 355 (rodičovský+1, 100).
C. 1-[N-terc-Butylkarbonyl-4-(6-aminopyridin-2-yl)-3-izopropoxyfenyl]-2-(4-fenetylpiperazin-l-yl)etanol
Do 25ml nádoby s guľatým dnom opatrenej spätným chladičom a prívodom plynného dusíka sa predloží 300 mg (0,847 mmol) N-terc-butylkarbonyl-6-(2-izopropoxy-4-oxiranylfenyl)pyridin-2-ylamínu, 193 mg, (1,017 mmol) N-fenetylpiperazínu, 9 ml acetonitrilu a 0,85 ml vody. Reakčná zmes sa 20 hodín zahrieva na 80°C, ochladí a rozdelí medzi etylacetát a vodný hydrogénuhličitan sodný. Organická fáza sa oddelí, premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi metanolu, metylénchloridu a hydroxidu amónneho ako elučného činidla. Získa sa 283 mg (62 %) špinavo bielej peny.
ΧΗ NMR (CDC13): δ 1,27 (d, J = 6, 6H) , 1,31 (s, 9H) , 2,4 2,9 (m, 15H), 4,56 (septet, J = 6, IH), 4,75 (m, IH), 6,99 (d, J = 8, IH), 7,06 (s, IH), 7,1 - 7,3 (m, 5H), 7,58 (d, J = 8, IH), 7,67 (m, 2H), 8,08 (bs, IH), 8,13 (d, J = 8, IH)
114 13C NMR (CDC13): δ 22,05, 27,45, 33,53, 39,71, 53,18, 60,36, 65,95, 68,41, 70,99, 111,54, 112,10, 118,26, 121,18, 126,01, 128,34, 128,61, 130,80, 137,67, 140,09, 144,34, 150,98, 154,29, 155,47, 176,99
MS (%): 545 (rodičovský+i, 100).
D. 1-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)-3-izopropoxyfenyl]-2-(4-fenetyl piperazin-l-yl)etanol
Do 25ml nádoby s guľatým dnom opatrenej spätným chladičom a prívodom plynného dusíka sa predloží 283 mg (0,52 mmol) l-[N-terc-butylkarbonyl-4-(6-aminopyridin-2-yl)-3-izopropoxyfenyl]-2-(4-fenetylpiperazin-l-yl)etanolu, ml dioxánu a 10 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa 3 dni zahrieva k spätnému toku, ochladí a naleje do vody. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom..Organická fáza sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi metanolu, metylénchloridu a hydroxidu amónneho ako elučného činidla. Získa sa 203 mg (86 %) oleja, ktorý sa pri použití chlorovodíka v tetrahydrofuráne premení na hydrochloridovú soľ (teplota topenia 148 až 165°C).
1H NMR (CDC13): δ 1,27 (d, J = 6, 6H), 2,6 - 2,9 (m, 15H), 4,48 (bs, 2H), 4,52 (septet, J = 6, IH), 4,74 (m, IH), 6,385 (d, J = 8, IH), 6,97 (d, J = 8, IH), 7,03 (s, IH), 7,1 - 7,3 (m, 6H), 7,41-(t, J = 8, IH), 7,70 (d, J = 8, IH) 13C NMR (CDC13): δ 22,16, 33,62, 53,03, 53,27, 60,45, 66,04, 68,57, 71,19, 106,47, 112,56, 115,62, 118,46, 126,09,
128,42, 128,70, 130,97, 137,27, 140,22, 143,81, 154,35, 155,52, 158,01
MS (%): 461 (rodičovský+1, 100)
Analýza pre C28H36N4°3’3HC1'2H2O: vyrátané: C 55,49, H 7,15, N 9,24, zistené: C 55,50, H 7,38, N 8,97.
115
Príklad 2
6-[2-Izopropoxy-(N-(2-metyl)propyl)-4-(pyrolidin-3-yl)1 fenyl]pyridin-2-ylamín
A. N-terc-Butylkarbonyl-6-(2-fluór-4-brómmetylfenyl)-pyridín-2-ylamín
Do 250ml nádoby s guľatým dnom opatrenej spätným chladičom a prívodom plynného dusíka sa predloží 5,0 g (17,48 mmol) N-terc-butylkarbonyl-6-(2-fluór-4-metylfenyl)pyridín-2-ylamínu, 4,36 g (24,47 mmol) N-brómsukcínimidu, 10 mg azobisdi(1,1-dimetylcyklohexyl)nitrilu a 85 ml tetrachlórmetánu. Reakčná zmes sa 30 minút pod vyhrievacou žiarovkou zahrieva k spätnému toku, ochladí a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa chromatografuje na šili kagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu ako elučného činidla. Získa sa 5,36 g (52 %) produktu vo forme oleja, ktorý vykryštalizuje z izopropylalkoholu (teplota topenia 97 až 100eC).
1H NMR (CDC13): δ 1,32 (s, 9H), 4,46 (s, 2), 7,18 (d, J = 11,5, IH), 7,24 (d, J = 8, IH), 7,49 (d, J = 8, IH), 7,74 (t, J = 8, IH), 7,88 (t, J = 8,1H), 8,06 (bs, IH), 8,21 (d, J = 8, IH) 13C NMR (CDC13): δ 27,52, 31,90, 39,85, 112,92, 116,82, 11707, 120, 37, 120,47, 124,99, 125,03, 126,75, 131,17, 131,20, 138,87, 140,42, 140,51, 150,80, 151,47, 158,99, 161,48, 177,15
MS (%): 366 (rodičovský+1, 100)
Analýza pre ci7H18N2OFBr: vyrátané: C 55,90, H 4,97, N 7,46, zistené: C 55,57, H 4,79, N 7,46.
B. N-terc-Butylkarbonyl-6-(2-fluór-4-formylfenyl)pyridin-2-ylamín
116
Do 125ml nádoby s gulatým dnom opatrenej spätným chladičom a prívodom plynného dusíka sa predloží 5,35 g (14,66 mmol) N-terc-butylkarbonyl-6-(2-fluór-4-brómmetylfenyl)-pyridin-2-ylamínu, 36 ml chloroformu a 4,10 g (29,32 mmol) hexametyléntetraamínu. Reakčná zmes sa 5 hodín zahrieva k spätnému toku, ochladí a odparí. Zvyšok sa vyberie do 29 ml 50% vodnej kyseliny octovej. Výsledný roztok sa 16 hodín zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa ochladí, vyberie do etylacetátu a etylacetátový roztok sa premyje vodným roztokom hydroxidu sodného a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu ako elučného činidla. Získa sa 3,49 g (67 %) oleja.
I-H NMR (CDC13): δ 1,325 (s, 9H) , 7,56 (m, IH) , 7,62 (d, J = 11, IH), 7,7 - 7,8 (m, 2H), 8,10 (m, 2H), 8,26 (d, J = 8,
IH), 9,99 (S, IH) 13C NMR (CDC13): δ 27,41, 39,78, 113,65, 116,41, 116,66, 120,67, 120,77, 125,66, 131,63, 137,84, 138,94, 149,83, 151,60, 159,35, 161,86, 177,14, 190,54
MS (%) 301 (rodičovský+l, 100)
Analýza pre ci7Hi7N2°2F: vyrátané: C 67,99, H 5,71, N 9,33, zistené: C 67,62, H 5,67, N 9,50.
C. Dietyl-2-fluór-4-[N-terc-butylkarbonyl-6-pyridin-2-ylamin]benzylidénmalonát
Do 125ml nádoby s gulatým dnom opatrenej prívodom plynného dusíka sa predloží 2,65 g (8,83 mmol) N-terc-butylkarbonyl-6-(2-fluór-4-formylfenyl)pyridin-2-ylamínu, 1,41 g (8,83 mmol) dietylmalonátu, 45 ml benzénu, 40 mg (0,44 mmol) piperidínu a 10 mg kyseliny benzoovej. Reakčná zmes sa 3 dni zahrieva k spätnému toku, ochladí a naleje do vody a etylacetátu. Organická vrstva sa premyje IM kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí.
117
Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu ako elučného činidla. Získa sa produkt vo forme žltého oleja (3,14 g, 80 %), ktorý sa nechá vykryštalizovať z 2-propanolu (teplota topenia 97 až 100°C).
ΧΗ NMR (CDC13): δ 1,32 (m, 15H) , 4,29 (q, J = 7, 2H)', 4,34 (q, J = 7, 2H), 7,24 (d, J = 12, IH), 7,32 (d, J = 8, IH),
7,53 (d, J = 7, IH), 7,67 (s, IH), 7,75 (t, J = 8, IH), 7,96 (t, J = 8, IH), 8,05 (bs, IH), 8,22 (d, J = 8, IH) 13C NMR (CDC13): δ 13,94, 14,12, 27,51, 39,85, 61,89, 61,97, 113,27, 116,75, 117,00, 120,53, 120,63, 125,66, 127,77, 131,10, 131,13, 135,09, 135,17, 138,95, 139,89, 150,29, 151,53, 159,04, 161,55, 163,76, 166,20, 177,16 MS (%): 443 (rodičovský+1, 100)
Analýza pre C24H27N2°5F: vyrátané: C 65,15, H 6,15, N 6,33, zistené: C 64,88 , H 6,18, N 6,59.
D. Etyl-3-[2-fluór-4-(N-terc-butylkarbonyl-6-pyridin-2-ylamin)]fenyl-3-kyánpropionát
Do 125ml nádoby s gulatým dnom opatrenej spätným chladičom a prívodom plynného dusíka sa predloží 3,12 g (7,05 mmol) dietyl-2-fluór-4-[N-terc-butylkarbonyl-6-pyridin-2-ylamxn]benzylidénmalonátu a 100 ml etanolu. K vzniknutému roztoku sa za miešania pridá roztok 460 mg (7,05 mmol) kyanidu draselného v 1,8 ml vody. Reakčná zmes sa 3 dni mieša pri teplote miestnosti, potom 38 hodín zahrieva na 60°C, ochladí, rozloží zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, vyberie do etylacetátu a premyje kyselinou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu ako elučného činidla. Získa sa 1,88 g (67 %) oleja.
1H NMR (CDC13): δ 1,24 (t, J = 7, 3H), 1,32 (s, 9H), 2,93 (ABg, J = 8, deltav = 58, 2H), 4,17 (m, 2H), 4,33 (t, J= 7, IH), 7,19 (d, J = 11, IH), 7,26 (d, J = 8, IH), 7,48 (m,
IH), 7,75 (t, J = 8, IH), 7,94 (t, J = 8, IH), 8,05 (bs,
118
1Η) , 8,225 (d, J = 8, IH) 13C NMR (CDC13): δ 14,0, 27,4, 32,5, 39,6, 39,8, 61,6, 113,0, 115,4, 115,7, 119,2, 120,6, 123,4, 127,6, 127,7,
131.7, 137,0, 198,9, 150,9, 150,3, 151,4, 159,1, 161,6,
168.7, 177,1
MS (%): 398 (rodičovský+1, 100).
E. N-terc-Butylkarbonyl-6-[2-fluór-4-(2-oxopyrolidin-3-yl)fenyl]pyridin-2-ylamín
Do 125ml Parrovej nádoby sa predloží 1,88 g (4,73 mmol) etyl-3-[2-fluór-4-(N-terc-butylkarbonyl-6-pyridin-2-ylamín) ]fenyl-3-kyánpropionátu, 35 ml etanolu, 1 g 10% paládia na uhlíku a 2 ml 6M kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa trepe za tlaku vodíka 274,8 kPa počas 20 hodín a prefiltruje cez celit. Filtrát sa odparí a zvyšok sa vyberie do etylacetátu. Etylacetátový roztok sa premyje vodným hydroxidom sodným, vysuší síranom sodným a odparí. Zvyšok sa vyberie do 35 ml suchého toluénu. Toluénový roztok sa zmieša s 3,5 ml trietylamínu. Reakčná zmes sa 18 hodín zahrieva k spätnému toku, ochladí, premyje zriedenou vodnou kyselinou chlorovodíkovou a vodným chloridom sodným, vysuší síranom sodným a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu ako elučného činidla. Získa sa 394 mg (23 %) pevnej látky s teplotou topenia 162 až 165°C.
1H NMR (CDClg): δ 1,31 (s, 9h), 2,59 (ABq, J = 8, deltav =
112, 2H), 3,27 (m, IH), 3,68 (m, 2H), 7 ,01 (d, J = 12, IH) ,
7,10 (d, J = 8, IH) , 7,19 (s, IH), 7,44 (m, IH), 7,73 (t, J
= 8, IH), 7,84 (t, J = 8, IH) , 8,20 (d, J = 8, IH), 8, 23
(bs, IH)
13c NMR (CDC13) : δ 27,465, 37 ,8, 39,6, 39,9, 49,2, 112 ,9,
114,6, 114,8, 120,2, 120,3, 122,7, 125,6, 128,2, 129,0, 131,3, 138,9, 145,7, 150,9, 151,6, 15,2, 161,7, 177,3, 177,5 MS (%): 356 (rodičovský+1, 100)
119
Analýza pre C20H22N3O2F: vyrátané: C 67,59, H 6,24, N 11,82, zistené: C 67,49, H 6,37, N 11,76.
F. 6-[2-Fluór-4-(2-oxopyrolidin-3-yl)fenyl]pyridin-2-ylamín
Zlúčenina získaná v predchádzajúcom stupni sa odblokuje 18 hodinovou reakciou s 6M kyselinou chlorovodíkovou pri 90°C, po ktorej nasleduje dvojdenná reakcia s N-etyl, N-izopropylkarbodiimidom a N-hydroxybenztriazolom s trietylamínom a 4-dimetylaminopyridínom v acetonitrile pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa spracuje etylacetátom a vodou, vysuší síranom sodným a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi metanolu a metylénchloridu ako elučného činidla. Získa sa pevná látka (167 mg, 47 %) s teplotou topenia 185 až 188’C.
1H NMR (CDC13): δ 2,49 (ABg, J = 8, deltav = 108, 2H) , 3,22 (m, IH), 3,60 (m, 2H), 4,90 (bs, 2H), 6,38 (d, J = 8, IH), 6,87 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8, IH), 7,35 (t, J = 8, IH), 7,59 (t, J = 8, IH) 13C NMR (CDC13): δ 37,6, 39,3, 49,1, 108,0, 114,1, 114,4, 122,4, 126,3, 131,0, 138,2, 144,6, 150,6, 158,6, 158,8, 161,3, 177,9
MS (%): 272 (rodičovský+l, 100).
G. 6-[2-Fluór-4-(pyrolidin-3-yl)fenyl]pyridin-2-ylamín
Do 25ml nádoby s guľatým dnom opatrenej prívodom plynného dusíka sa predloží 160 mg, (0,59 mmol) 6-[2-fluóŕ-4-(2-oxopyrolidin-3-yl)fenyl]pyridin-2-ylamínu a 8 ml suchého tetrahydrofuránu. Výsledný roztok sa ochladí na -70’C a pridá sa k nemu 5,9 ml (5,9 mmol) l,0M roztoku lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti, 2 dni mieša a potom opatrne rozloží zriedeným vodným roztokom hydroxidu sodného a vyberie do etylacetátu a vodného roztoku hydroxidu sodného Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou, vysušia síranom
120 sodným a odparia. Získa sa surový olej, ktorý sa priamo použije v nasledujúcom stupni.
ľH NMR (CDC13): S 1,8 - 2,0 a 2,2 - 2,4 (m, 2H), 2,6 - 3,7 (m, 5H), 4,80 (bs, 2H), 6,41 (d, J = 8, IH), 6,92 (m, 2H) , 7,01 (d, J = 8, IH), 7,21 (d, J = 8, IH), 7,395 (t, J = 8, IH), 7,66 (t, J = 8, IH), 7,71 (m, IH)
MS (%): 258 (100, rodičovský+l).
H. 6-[2-Fluór-(N-(2-mety1)propyl)-4-(pyrolidin-3-yl)fenyl]pyridin-2-ylamín
Do 25ml nádoby s gulatým dnom opatrenej prívodom plynného dusíka sa predloží 151 mg (0,587 mmol) 6-[2-fluór-4-(pyrolidin-3-yl)fenyl]pyridin-2-ylamínu, 85 mg (1,175 mmol) izobutyraldehydu, 75 mg (1,175 mmol) kyánbórhydridu sodného a 6 ml metanoiu. Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti a naleje do zriedenej kyseliny chlorovodíkovej . Výsledná zmes sa premyje etylacetátom. Hodnota pH vodnej vrstvy sa IM vodným roztokom hydroxidu sodného nastaví na 12 a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a odparí. Zvyšok sa chromatograf uje na silikagéli pri použití zmesi metanoiu a metylénchloridu ako elučného činidla. Získa sa 25 mg produktu vo forme oleja.
1H NMR (CDC13): δ 0,94 (d, J = 6, 6H), 1,7 - 1,9 (m, 2H) ,
2,32 (m, 3H), 2,55 (m, IH), 2,74 (m, 2H), 2,98 (m, IH) ,
3,37 (m, IH), 4,49 (bs, 2H), 6,44 (d, J = 8, IH), 7,05 (d, J =12, IH), 7,11 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, IH), 7,79 (t, J =
8, IH) 13C NMR (CDC13): 6 21,0, 27,2, 33,0, 42,7, 54,7, 61,9, 64,7, 107,2, 114,6, 114,7, 123,2, 125,4, 130,5, 137,9, 148,4,
151,6, 158,1, 159,0, 161,5
MS (%): 314 (rodičovský+l, 100)
121
1. 6-[2-Izopropoxy-(Ν-(2-metyl)propyl)-4-(pyrolidin-3-yl)fenyl]pyridin-2-ylamín
Do 25ml nádoby s guľatým dnom opatrenej spätným chladičom a prívodom plynného dusíka sa predloží 24 mg (0,077 mmol) 6-[2-fluór-(N-(2-metyl)propyl)-4-(pyrolidin-3-yl)fenyl]pyridin-2-ylamínu a 3 ml suchého dimetylformamidu. Výsledný roztok sa zahreje na 80C a pridá sa k nemu 46 mg (0,767 mmol) 2-propanolu a 37 mg (0,920 mmol) hydridu sodného (60% disperzia v oleji). Reakčná zmes sa 18 hodín mieša pri 100°C, ochladí a odparí. Zvyšok sa zmieša s dioxánom a IM vodným roztokom hydroxidu sodného za účelom štiepenia N-formylovaného vedľajšieho produktu (18 hodín pri teplote miestnosti). Reakčná zmes sa rozdelí medzi 0,5M vodný roztok hydroxidu sodného a etylacetát. Organická vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí. Zvyšok sa podrobí preparatívnej chromatografii na doskách so silikagélom pri použití zmesi metanolu, metylénchloridu a amoniaku, ako elučného činidla. Získa sa 24 mg (89 %) produktu vo forme oleja, ktorý sa premení na hydrochloridová soľ (teplota topenia 118 až 138°C).
1H NMR (CDC13): δ 0,96 (d, J = 7, 6H) , 1,25 (d, J = 6, 6H) , 1,8 (m, IH), 1,9 (m, IH), 2,4 (m, 3H), 2,64 (m, IH), 2,85 (m, 2H), 3,07 (m, IH), 3,38 (m, IH), 4,45 (m, 3H), 6,395 (d, J= 8, IH), 6,92 (m,2H), 7,22 (t, J = 8, IH), 7,42 (t, J = 7, IH), 7,64 (d, J = 8, IH) 13C NMR (CDC13): δ 21,0, 22,2, 27,2, 33,1, 43,2, 55,0, 62,0, 64,75, 71,2, 106,4, 114,5, 115,6, 119,9, 128,7, 131,0,
137,3, 146,4, 154,4, 155,4, 157,9
MS (%): 354 (rodičovský+1, 100).

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Kombinácia i
    (a) zlúčeniny inhibujúcej NOS všeobecného vzorca I, II, III, IV, V alebo VI definovanej v opise alebo jej farmaceutický vhodnej soli; a (b) zlúčeniny, ktorá vykazuje protizápalovú účinnosť, alebo jej farmaceutický vhodnej soli;
    v ktorej sú účinné látky definované v odsekoch (a) a (b) prítomné v množstvách, ktoré kombináciu týchto dvoch látok robia protizápalovo účinnú, na použitie na liečenie zápalovej poruchy u cicavca.
  2. 2. Kombinácia (a) zlúčeniny inhibujúcej NOS všeobecného vzorca I, II, III, IV, V alebo VI definovanej v opise alebo jej farmaceutický vhodnej soli; a (b) narkotickej analgetickej zlúčeniny alebo jej farmaceutický vhodnej soli;
    v ktorej sú účinné látky definované v odsekoch (a) a (b) prítomné v množstvách, ktoré kombináciu týchto dvoch látok robia účinnú pri liečení chronickej alebo akútnej bolesti, na použitie na liečenie chronickej alebo akútnej bolesti u cicavca.
  3. 3. Farmaceutická kompozícia na liečenie zápalovej poruchy u cicavca, vyznačujúca sa tým, že obsahuje
    - 123 e tí (a) zlúčeninu, ktorá vykazuje protizápalovú účinnost, alebo jej farmaceutický vhodnú soľ;
    (b) zlúčeninu inhibujúcu NOS všeobecného vzorca I,
    II, III, IV, V alebo VI definovanú v opise alebo jej farmaceutický vhodnú soľ; a (c) farmaceutický vhodný nosič;
    pričom účinné látky definované hore v odsekoch (a) a (b) sú v kompozícii prítomné v množstvách, ktoré kombináciu týchto dvoch látok robia účinnú pri liečení takej poruchy.
  4. 4. Farmaceutická kompozícia na liečenie chronickej alebo akútnej bolesti u cicavca, vrátane človeka, vyznačujúca sa tým, že obsahuje (a) zlúčeninu inhibujúcu NOS všeobecného vzorca I, II, III, IV, V alebo VI definovanú v opise alebo jej farmaceutický vhodnú soľ;
    (b) narkotickú analgetickú zlúčeninu alebo jej farmaceutický vhodnú soľ; a (c) farmaceutický vhodný nosič;
    pričom účinné látky definované hore v odsekoch (a) a (b) sú v kompozícii prítomné v množstvách, ktoré kombináciu týchto dvoch látok robia účinnú pri liečení takej poruchy.
  5. 5. Farmaceutická kompozícia na liečenie stavu zvoleného z migrény, histamínovej cefalalgie a iných vaskulárnych bolestí hlavy u cicavca, vyznačujúca sa tým, že obsahuje .· r <' c r <.
    - 124 (a) zlúčeninu inhibujúcu NOS alebo jej farmaceutický vhodnú sol;
    (b) agonistu receptoru serotonínu-lD, 5HT1D, alebo jeho farmaceutický vhodnú sol; a (c) farmaceutický vhodný nosič;
    pričom účinné látky definované hore v odsekoch (a) a (b) sú v kompozícii prítomné v množstvách, ktoré kombináciu týchto dvoch látok robia účinnú pri liečení takého stavu.
  6. 6. Kombinácia (a) zlúčeniny inhibujúcej NOS alebo jej farmaceutický vhodnej soli; a (b) agonistu receptoru serotonínu-lD, 5HT1D, alebo jeho farmaceutický vhodnej soli;
    pričom účinné látky definované v odsekoch (a) a (b) sú prítomné v množstvách, ktoré kombináciu týchto dvoch látok robia účinnú pri liečení stavu zvoleného z migrény, histamínovej cefalalgie a iných vaskulárnych bolestí hlavy, na použitie na liečenie stavu zvoleného z migrény, histamínovej cefalalgie a iných vaskulárnych bolestí hlavy u cicavca.
  7. 7. Farmaceutická kompozícia na liečenie stavu zvoleného zo súboru skladajúceho sa z porúch spánku, psoriázy a kognitívnych deficitov alebo porúch u cicavca, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu inhibujúcu NOS všeobecného vzorca I, II, III, IV, V alebo VI, definovaného v opise, v množstve, ktoré je účinné pri liečení takého stavu, a farmaceutický vhodný nosič.
    - 125
  8. 8. Zlúčenina inhibujúca NOS všeobecného vzorca I, II, III, IV, V alebo VI, definovaného v opise v množstve, ktoré je účinné pri liečení alebo prevencii porúch spánku, psoriázy a kognitívnych deficitov alebo porúch na použitie na liečenie stavu zvoleného zo súboru skladajúceho sa z porúch spánku, psoriázy a kognitívnych deficitov alebo porúch u cicavca.
  9. 9. Farmaceutická kompozícia na liečenie alebo prevenciu stavu zvoleného zo'súboru skladajúceho sa z porúch spánku, psoriázy a kognitívnych deficitov alebo porúch u cicavca, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I, II, III, IV, V alebo VI, definovaného v opise, alebo jej farmaceutický vhodnú sol v množstve, ktoré je účinné pri inhibícii NOS, a farmaceutický vhodný nosič.
  10. 10. Zlúčenina všeobecného vzorca I, II, III, IV,
    V alebo VI, definovaného v opise, alebo jej farmaceutický vhodná sol v množstve, ktoré je účinné pri inhibícii NOS na použitie na liečenie stavu zvoleného zo súboru skladajúceho sa z porúch spánku, psoriázy a kognitívnych deficitov alebo porúch u cicavca.
SK170-2001A 1998-08-11 1999-08-05 New pharmaceutical uses for NOS inhibitors SK1702001A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9615298P 1998-08-11 1998-08-11
PCT/IB1999/001389 WO2000009130A2 (en) 1998-08-11 1999-08-05 New pharmaceutical uses for nos inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK1702001A3 true SK1702001A3 (en) 2003-02-04

Family

ID=22255853

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK170-2001A SK1702001A3 (en) 1998-08-11 1999-08-05 New pharmaceutical uses for NOS inhibitors

Country Status (37)

Country Link
US (1) US20020151572A1 (sk)
EP (1) EP1109556A2 (sk)
JP (1) JP2002522498A (sk)
KR (1) KR20010085364A (sk)
CN (1) CN1323211A (sk)
AP (1) AP2001002067A0 (sk)
AR (1) AR020009A1 (sk)
AU (1) AU749439B2 (sk)
BR (1) BR9912906A (sk)
CA (1) CA2340200A1 (sk)
CO (1) CO5130011A1 (sk)
CR (1) CR6302A (sk)
CZ (1) CZ2001486A3 (sk)
DZ (1) DZ2867A1 (sk)
EA (1) EA200100125A1 (sk)
EE (1) EE200100084A (sk)
GE (1) GEP20043252B (sk)
GT (1) GT199900127A (sk)
HK (1) HK1041819A1 (sk)
HR (1) HRP20010099A2 (sk)
HU (1) HUP0103113A3 (sk)
ID (1) ID28227A (sk)
IL (1) IL141031A0 (sk)
IS (1) IS5814A (sk)
MA (1) MA26670A1 (sk)
NO (1) NO20010685L (sk)
NZ (1) NZ509298A (sk)
OA (1) OA11595A (sk)
PA (1) PA8479801A1 (sk)
PE (1) PE20001025A1 (sk)
PL (1) PL346842A1 (sk)
SK (1) SK1702001A3 (sk)
SV (1) SV1999000121A (sk)
TN (1) TNSN99154A1 (sk)
TR (3) TR200103661T2 (sk)
WO (1) WO2000009130A2 (sk)
YU (1) YU9601A (sk)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010049379A1 (en) 1997-08-27 2001-12-06 Lowe John Adams 2-aminopyridines containing fused ring substituents
US6586478B2 (en) 2000-02-22 2003-07-01 Cellegy Canada Methods and compositions for improving sleep
CA2479098A1 (en) * 2002-03-20 2003-09-25 Maree Therese Smith Methods and compositions comprising nitric oxide donors and opioid analgesics
WO2005007627A1 (ja) * 2003-07-18 2005-01-27 Nihon Nohyaku Co., Ltd. フェニルピリジン誘導体、その中間体及びこれを有効成分とする除草剤
US9120750B2 (en) 2013-03-07 2015-09-01 Northwestern University 2-Aminopyridine-based selective neuronal nitric oxide synthase inhibitors
US10759791B2 (en) 2014-11-04 2020-09-01 Northwestern University Mammalian and bacterial nitric oxide synthase inhibitors
US9951014B2 (en) 2014-11-04 2018-04-24 Northwestern University Mammalian and bacterial nitric oxide synthase inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2214604T3 (es) * 1996-03-29 2004-09-16 Pfizer Inc. Derivados de la 6-fenilpiridil-2-amina.
HN1997000027A (es) * 1996-12-06 1997-06-05 Pfizer Prod Inc Derivados de 6-fenil piridil - 2 amina
SK101199A3 (en) * 1997-02-10 2000-10-09 Pfizer Prod Inc 2-amino-6-(2-substituted-4-phenoxy)-substituted-pyridines, their use and pharmaceutical compositions based thereupon
HN1998000118A (es) * 1997-08-27 1999-02-09 Pfizer Prod Inc 2 - aminopiridinas que contienen sustituyentes de anillos condensados.
HN1998000125A (es) * 1997-08-28 1999-02-09 Pfizer Prod Inc 2-aminopiridinas con sustituyentes alcoxi ramificados
SE9703693D0 (sv) * 1997-10-10 1997-10-10 Astra Pharma Prod Novel combination

Also Published As

Publication number Publication date
NO20010685L (no) 2001-04-09
PE20001025A1 (es) 2000-10-11
GEP20043252B (en) 2004-06-25
WO2000009130A2 (en) 2000-02-24
HK1041819A1 (zh) 2002-07-26
WO2000009130A3 (en) 2000-05-18
NO20010685D0 (no) 2001-02-09
HUP0103113A2 (hu) 2002-01-28
OA11595A (en) 2004-08-19
IL141031A0 (en) 2002-02-10
EA200100125A1 (ru) 2001-08-27
EE200100084A (xx) 2002-08-15
NZ509298A (en) 2005-02-25
CZ2001486A3 (cs) 2002-06-12
PA8479801A1 (es) 2000-09-29
HRP20010099A2 (en) 2002-02-28
HUP0103113A3 (en) 2002-02-28
TNSN99154A1 (fr) 2005-11-10
CA2340200A1 (en) 2000-02-24
AU4924899A (en) 2000-03-06
EP1109556A2 (en) 2001-06-27
AU749439B2 (en) 2002-06-27
AP2001002067A0 (en) 2001-03-31
CR6302A (es) 2004-03-24
BR9912906A (pt) 2001-05-08
TR200103661T2 (tr) 2002-06-21
AR020009A1 (es) 2002-03-27
TR200100434T2 (tr) 2001-07-23
GT199900127A (es) 2001-01-30
CO5130011A1 (es) 2002-02-27
IS5814A (is) 2001-01-16
TR200401803T2 (tr) 2004-11-22
JP2002522498A (ja) 2002-07-23
DZ2867A1 (fr) 2003-12-15
SV1999000121A (es) 2000-07-06
YU9601A (sh) 2003-12-31
PL346842A1 (en) 2002-02-25
CN1323211A (zh) 2001-11-21
ID28227A (id) 2001-05-10
KR20010085364A (ko) 2001-09-07
MA26670A1 (fr) 2004-12-20
US20020151572A1 (en) 2002-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3411271B2 (ja) Ｎｏｓ阻害剤であり縮合環置換基を含む２−アミノピリジン類
EP0946512B1 (en) 6-phenylpyridyl-2-amine derivatives useful as nos inhibitors
EP1289996B1 (en) Heteroaryldiazabicycloalkanes as nicotinic cholinergic receptor ligands
SK113998A3 (en) 6-phenylpyridyl-2-amine derivatives
EP1263732A1 (en) Corticotropin releasing factor antagonists
CZ257892A3 (en) Derivative of 1,4-benzodioxan, process of its preparation and a pharmaceutical preparation in which said derivative is comprised
WO1996011930A1 (en) Cns-active pyridinylurea derivatives
AU2935300A (en) New pharmaceutical combinations for nos inhibitors
SK1702001A3 (en) New pharmaceutical uses for NOS inhibitors
JPS60188385A (ja) 置換ヘキサヒドロアリ−ルキノリジン類
SK12022001A3 (sk) 2-aminopyridíny obsahujúce ako substituenty kondenzované kruhové skupiny
US20040229911A1 (en) New pharmaceutical combinations for NOS inhibitors
AP1208A (en) 2-Aminopyridines containing fused ring substituents
JP2016528269A (ja) １ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン誘導体及び増殖性障害の治療のための当該誘導体の医薬組成物
US7012078B2 (en) 2-aminopyridines containing fused ring substituents
MXPA01001548A (en) New pharmaceutical uses for nos inhibitors
MXPA01010677A (en) Azaindole derivatives for the treatment of depression