JPS60188385A

JPS60188385A - 置換ヘキサヒドロアリ−ルキノリジン類

Info

Publication number: JPS60188385A
Application number: JP60016693A
Authority: JP
Inventors: ジヨエル　アール．ハツフ; ジヨセフ　ピー．ヴアツカ; ジヨン　ジエー．ボールドウイン
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1984-02-02
Filing date: 1985-02-01
Publication date: 1985-09-25
Also published as: DK45385D0; NZ210982A; PT79871A; KR900003651B1; DK45385A; IE850253L; ATE44529T1; IL74147A; ES539799A0; CA1240677A; GR850211B; EP0154142B1; ZA85789B; AU3822085A; AU576550B2; PT79871B; ES8609323A1; DE3571438D1; IL74147A0; KR850005843A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規な置換へキサヒドロアリールキノリジン類
またはその医薬的に使用し得る塩に関するものであり、
これらは選択的α２−アドレナリン受容体拮抗物質であ
り、そしてα２−アドレナリン受容体の選択的拮抗作用
が例えば抗抑欝剤、抗高血圧剤または抗糖尿剤または血
小板凝集阻害剤として望ましい症状に有用である。また
新規な化合物の製造方法、新規な化合物を包含している
医薬組成物およびα２−アドレナリン受容体の拮抗方法
に関するものである。

抑欝の複合臨床症状を中枢神経系のモノアミンの機能不
足に結びつける考えは現在広く容認されている。おびた
だしい数の生化学お（１１）よび臨床観察は抑欝病の多くの形態が脳の機能的に重要
な部位においてアドレナリン作用の減少と関連している
という提案を支持している。従ってアミトリブチリンお
よびイミプラミンのような典型的な抗抑欝剤がノルエピ
ネフリンお工び／またはセロトニンのニューロナールの
再吸収を遮断することによって作用すると考えられ、そ
れによって神経伝達物質としてモノアミンの有効任が増
大する。

シナプス後の応答を神経伝達物質、ノルエピネフリンに
伝達するα１−アドレナリン受容体のほかに、他のアド
レナリン受容体が交感神経末端にまたはその近くに存在
する。後者の受容体、α２−アドレナリン受容体は、シ
ナプス前の末端からノルエピネフリンの刺激誘導放出を
制御することによってノルアドレナリン神経伝達物質を
調節する負のフィードバック系の一部を形成する。α２
−アドレナリン受容体の活性化は、神経刺激によって神
経末端から通常放出されるノルエピネフリンの量（１２
）を減じる結果となり、一方α２−アドレナリン受容体の
拮抗作用はノルエピネフリン放出を増大する。それ故α
２−アドレナリン受容体を遮断する分子はノルアドレナ
リン機能を増大するもう一方の方法をおよびアドレナリ
ン機能の絶対的なまたは相対的な不足に関連する抑欝症
の治療を与える。

またα２−アドレナリン受容体拮抗作用は、抗糖尿剤、
抗高血圧剤および血小板凝集阻害作用と関連する。

本発明の新規な化合物に構造的に関連した化合物はジョ
ンワイエスアンドブラザー社の英国特許第１，４３５，
５７３号および同第２．１０６，９０９号に開示されて
いる。

本発明は、構造式■：を有する化合物またはその医薬的に使用し得る塩〔式中Ａｒはピリジノ−ベンゾフロー　チアゾロ− イミダゾ−ビラソロ−ベンツチェノ−チェノ−フローの
ような芳香族複素環を表わす。

Ｒ１およびＲ２は独立に１）水素。

２）クロロ、ブロモまたはフルオロのような八日。

３）ヒドロキシ。

４）Ｃ，３アルコキシまたは５）直鎖または分枝鎖のＣ１−。アルキルである。

（１５）ルキルである）３）置換されていない、またはａ）ヒドロキシ。

ｂ）カルボキシ。

ｃ　）　Ｃ＋−ｓアルコキシカルボニル。

ｄ）フルオロ、クロロまたはブロモのような八日。

ｅ　）　Ｃ＋−ｓアルコキシ。

ｆ）−ＣＯＮＲ’Ｒ７（式中Ｒ６およびＲ７は同一かま
たは異なり、水素またはｃ、−５アルキルであるか、または− 緒に結合してピロリジノまたはピペリジノのような５〜７員環を直接形成するか、またはＮ、Ｏお工びＳから選択されたヘテロ原子によりこれらが結合している窒素を有する６員猿の複素環、例えばモルファリノ、ピペラジノ、　Ｎ−Ｃ，。

イ１６）アルキルピペラジノを形成する）またはｇ）−ＮＲ’Ｒ７の１種またはそれ以ヒで置換されたＣ１−６アルキルである。

ＯＳ　ＯＸは−Ｃ−、−Ｃ−捷たは−Ｓ−である。

Ｒ４は　１）−ＯＲ８（式中Ｒ８は水素または置換され
ていない、またはａ）−ＯＲまたはｂ）−ＮＲＣＯＲの１積重たけそれ以ヒで置換されたＣ１−６アルキルである。）２）−Ｎ（Ｒ８）２（式中Ｒ８基は同一かまたは異なる
。）３）−ＣＯ２Ｒ８４）−ＣＯＮＲ６Ｒ７５）置換されていない、またはａ　）　Ｑ　Ｒ８ｂ）ハロｃ）ＣＯ２Ｒ８ｄ）ＣＯＮＲ’Ｒ７で置換されたＣ１−６アルキル６　）　Ｃ２−５アルケニル。

７　）　Ｃ２−５アルキニル。

８　）　Ｃ３−ａシクロアルキル。

９）イミダゾ、デアゾロ、オキサゾロ、ピペリジノ、ピ
ペラジノ、ピリジノまたはピラジノのようなＯ，ＮおよびＳから選択された２個以下のへテロ原子を包含する５または６員環の複素環１０）フェニルまたはナフチルのような、置換されてい
ない、またはａ）ハロｂ）ＯＲまたはｃ　）　Ｃ＋−ｓアルキルの１種またはそれ以ヒで置換された６〜１０個の炭素原子を有する炭素環アリールである。

Ｒ３およびＲ４は一緒に結合して、直接にまたは０、Ｎ
およびＳから選択されたヘテロ原子により、これらが結合している窒素を有する５または６員環の複素環、たとえば２−オキサゾリジノン−１−イル捷たはスフシンイミドイルを形成する。

Ｒ５は　１）水素２）置換されていない、捷たはａ）−ＯＲ８ｂ）ＮＲ８ＣＯＲ８またはＣ）ＣＯ２Ｒ８の１釉またはそれ以ヒで置換されたＣ０−。アルキル、３）−ＣＯ２Ｒ８１４）−ＣＯＮＲ’Ｒ７である、またはＲ３およびＲ５、またはＲ４およびＲ５はもしＲ５が１
−または３−位にありそして両方がアルキルである場合
には一緒に結合して５−捷たは６−員環を形成すること
ができる。〕に関するものである。

（１９）不発明の範囲内にある医薬的に使用し得る塩は、医薬的
に使用し得る酸付加塩を包含する。これらの酸付加塩を
製造するために有用な酸は、特にハロゲン酸（例えば塩
酸および臭化水素酸）、硫酸、硝酸およびリン酸のよう
な無機酸、およびマレイン酸、フマル酸、石酸、クエン
酸、酢酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、サリチ
ル酸、コハク酸、テオフィリン酸、８−クロロテオフィ
リン酸、ｐ−アミノ安息香（Ｉｌ、ｐ−アセタミド安息
香酸、メタンスルホン酸捷たはエタンスルホン酸のよう
な有機酸を包含する。

本発明の好適な態様では、ＡｒはＲ１、Ｒ２−ベンゾ［
ｂ’］フロー捷たはＲＩ、Ｒ２−ベンゾ〔ｂ〕−チェノ
である。さらにＲ１およびＲ２は水素または八日である
、およびＲ３はＣ１−６アルキル特にメチルである、お
よびＲ４はＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ＋−ｓアルキル）
アミノ、ハローＣ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−
６アルキル、Ｃ２−５アルケニル、炭素環アリール、５
または６員環の複（２０）素環、−ＣＯ２Ｒ８、Ｃ１−６アルキルＣＯ２Ｒ８また
はｃ、−ａアルキル−ＣＯＮＲ’Ｒ７であることが好適
である。またＲ１１が水素またはｃ、−６アルキルおよ
びＸが一５Ｏ２−であることが好適である。

Ｒ１およびＲ２が水素である、Ｒ３がメチルである、Ｒ
４がＣ１−６アルキノ呟　ヒドロキシプロピル、ヒドロ
キシエチＪＬ、ジメチルアミノ、ｃ、−ａアルコキシカ
ルボニルエチルまたはジメチルアミノカルボニルメチル
であるおよびＲ５け水素であることが最も好適である。

本発明の新規な化合物は、１２ｂα、２β−配置を有す
るように本明細書中で記載されＣ２−アドレナリン受容
体遮断作用に対してさらに好適な異性体である。しかし
ながら、１２ｂα、２α異性体もまた活性なα２アドレ
ナリン受容体遮断剤であり、本発明の範囲内であるとみ
なされる。１２ｂα、２αおよび１２ｂα。

２β−配置異性体の各々が石旋性および左旋性鏡像異性
体に分解することができろうセミ化合物である。本発明
はこれらの純粋な鏡像異性体並びにそのすべての混合物
、特にラセミ化合物を包含する。

本発明の新規な化合物を製造する新規な方法は構造■ａ
：を有する化合物を、式−ＸＲ’を有する置換基を導入す
ることができる酸無水物、活性化エステル、混合酸無水
物または酸ハロゲン化物のようなアシル化試薬、好適に
は構造：Ｒ”Ｘ−ハロはスルホニル）することを包含している。反応は、トリ
エチルアミン、ピリジン、アルカリ金属炭酸塩または塩
基性アニオン交換樹脂のような酸受容体の存在下塩素化
炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルム、１，２
−ジクロロエタンなどのような不活性溶媒中で行なわれ
る。反応は通常はぼ室温で容易に進行するが約０℃から
反応混合液の沸点までのあらゆる温度が特定のアシルハ
ロゲン化物および温度の反応性に依存して適当である。

約３０分から約４８時間の反応時間を必要とし、はとん
どの場合約１〜１８時間で十分でようなカルバモイルま
たはチオカルバモイル（２３）基である化合物において、別の新規な方法は化合物１’
Ｊａを適当なアルキルイソシアネートまたはイソチオシ
アネートで各々処理することを包含している。合成はほ
ぼ室温（２０℃）から１００℃で約５分から約２時間エ
タノール、プロパツール、１，２−ジメトキシエタンの
ような不活性有機溶媒または低級アルカノール中で行な
われる。

Ｒ３およびＸＲ’が一緒に結合してスルタムまを有する
化合物をカリウムｔ−ブトキシド、ｎ−ブチルリチウム
、水素化ナトリウムなどのような強塩基で１，２−ジメ
トキシエタン、（２４）ジグリム、ＴＨＦなどのようなエーテル性溶媒中約２０
〜６０℃で約１〜５時間処理するのような２位にイミド
構造を有する化合物の新規な製造方法は、Ｒ３が水素で
ある化合物］”［ａを各々構造：を有する対応する環状ジカルボン酸無水物とトルエンの
ような不活性溶媒中または溶媒不在下で約１００〜１５
０℃で約２〜５時間加熱することを包含している。

を有する環状カルバメート、環状尿素または環状スルハ
ミドを有する新規な化合物は構造：ｂ（式中Ｙは−ｏ−ｔたはＮＲ６である。）を有する化合
物をカルボニルジイミダゾールまたは塩化スルフリルで
ジメトキシエタン、塩化メチレンなどのような不活性溶
媒中約２０〜６０℃でトリエチルアミン、ジ（イソプロ
ピル）エチルアミンなどの酸受容体の存在下約５〜１８
時間処理することによって製造される。

患者のα２−アドレナリン受容体を選択的に拮抗する新
規な方法において、新規な化合物捷たけその医薬的に使
用し得る塩は、１日につき体重Ｉ　Ｋｇ当り約０．０１
〜２０ｍｇ、好ましくは１日につき体重ＩＫｇ当り約０
．１〜１０ｑ１回の服用量でまたは２〜４回の分割服用
量で投与される。

本発明の新規な化合物は、活性成分単独として捷たけア
ミトリブチリン、イミプラミンまたけ他のノルエピネフ
リンまたけセロトニン再吸収阻害剤捷たはモノアミンオ
キシダーゼ阻害剤のような他の抗抑制剤と併用して投与
することができる。

これらの服用量は、抑欝病、高血圧症および血小板凝集
異常を治療するのに有用である。

記載された用量の本発明の化合物まだはその医薬的に使
用し得る塩は経口的に腹腔内に、皮下に、筋肉内に、経
皮にまたは静脈内に投与される。好適にはそれらは経口
的に、例えば当該技術が認めた操作によって調製される
錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液
剤、シロップ剤、ウエファース、チューインガムなどの
形態にある。かかる治療的に有用な組成物捷たは製剤に
おける活性成分の量は適当な用量が得られるような量で
ある。

実施例ＩＮ　−（１，３，４，６，７，１２ｂα−へキサヒドロ
−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕フロ［２，３−ａ　］−］キノリ
ジンー２β−イル　−Ｎ、　Ｎ’、　Ｎ’−トリメチル
スル段階Ａ：３−シアノメチルベンゾ〔ｂ〕フランの製
造テトラヒドロフラン（ＴＨＦ　）　２００＋＋＋７！中
油のない水素化ナトリウム２．６１’　（０，１１モル
）の懸濁液にＴＨＦ７５−中ジエチルシアノメチルホス
ホネート１９．４７９（・０．１１モル）の溶液を滴加
した。Ｈ２放出が終った後、ＴＨＦ１００ｍ７！中３−
（２Ｈ）−ベンゾ〔ｂ〕フラノン１３．４９（０，１モ
ル）の溶液を添加した。溶液を７０℃で１．５時間加熱
し、冷却して５％Ｈα５０〇−に注入し、エーテルで洗
浄した。エーテル相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ
４）、濾過、濃縮して暗色油１５．４９を得た。生成物
を９６〜１００℃１０．０７５陥Ｈ２で蒸留して黄色油
１０．８５２を得、放置の際結晶化した。

段階Ｂ：２−（３−ベンゾ［ｂ］フラニル）エチルアミ
ンの製造ジエチルエーテル２００−中３−シアノメチルベンゾ〔
ｂ〕フラン３．９７ｆｔ（０，０２５モル）の溶液をエ
ーテル４００−中水素化リチウムアルミニウム３．８１
’　（０，１モル）の還流懸濁液に徐々に添加した。反
応は３時間加熱し、冷却し、水を徐々に添加した。懸濁
液を濾過器のパッドにより濾過し、Ｆ液を蒸発させて油
状生成物３．２ｇを得た。塩化水素塩はｍ、ｐ、１８３
〜１８５℃を有する。

段階Ｃ：３−（２−ホルムアミドエチル）ベンゾ〔ｂ〕
フランの製造２−（３−ベンゾ〔ｂ〕フラニル）エチルアミン２．３
５９　（０，０１５モル）およびギ酸エチル５　ｍｌの
溶液を６０℃で３時間加熱し、２ＮＨαに注入し、塩化
メチレンで洗浄し、順次５％水酸化ナトリウム（Ｗ／Ｖ
　）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）、濾過および濃縮し
て生成物２，７０２を得た。

段階Ｄ：３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ〕フロ〔２゜３−
ｃ〕ピリジンの製造３−（２−ホルムアミドエチル）ベンゾ［ｂｌフラン２
，２８９　（０，０１２モル）をポリリン酸２８２に添
加し、１００℃に予め加熱した。

１〜１．５時間後、反応混合液を氷に注ぎ入れ、残渣を
水で洗浄した。ポリリン酸を水に溶解し、シーライトパ
ッドで濾過し、濃アンモニアで塩基性にした。沈殿を集
め、乾燥して生成物、ｍ、ｐ、１７０〜１７１℃１．４
５９を得た。

段階Ｅ　：　１，３，４，６，７，１２　ｂα−ヘキサ
ヒドロベンゾ〔ｂ〕フロ［２，３−ａ　］キノリ６０℃
でアセトニトリル５００−に溶解した３、４−ジヒドロ
ベンゾ［ｂ］フロ［２，３−ｃ　］ピリジン１２　ｆ　
（０，０７０モル）の溶液に２＝トリメチルシロキシ−
１，３−ブタジェン２０ｆ（０，１４０モル）、次に無
水塩化亜鉛１３．６９（０，１０モル）を添加した。混
合液を６０℃で１．５時間加熱し、２５℃に冷却し、５
％ＨＣｌ３０ｍ１を添加して１０分攪拌した。反応が塩
基性になるまで４０％水酸化ナトリウムを添加し、水２
００ｍ（！を添加してアセトニトリル層を分離した。水
層をシーライトで濾過し、エーテルで洗浄した。合わせ
た有機層を乾燥（Ｎａ２５Ｏ＋　）　、濾過、濃縮して
褐色残渣を得、クロマトグラフィ処理（シリカ、酢酸エ
チル／ヘキサン（１：１））して生成物、亀ｐ。

１０８〜９℃、８．２ｇを得た。

段階Ａで使用した３−ベンゾフラノンを表■に記載され
るケトン類にまたは段階Ｃで使用したエチルアミン類を
表■に記載される対応するエチルアミン類に！ｆ、たけ
段階Ｅで使用したブタジェン類を表Ｉに記載される対応
する置換ブタジェン類に置き換えたほかは、実施例１２
段階Ａ−ＥＶたは場合によっては段階Ｃ−Ｅで記載した
操作を実質的に使用して、表■に記載されるＡｒ［２，
３＆］キノリジンー２−オン類を次の反応によって製造
する。

表■ エノーチェノ− フロ− （３１）段階Ｆ　：　Ｎ　−（１，３，４，６，７，１２ｂα−
ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕フロ〔２，３−ａ〕
キノリジン−２β　−イル） −Ｎ−メチルアミンの製造０℃に冷却したエーテル６０−およびベンゼン４０−に
溶解した１、　３．４．６．７．１２　ｂα−へキサヒ
ドロベンゾ〔ｂ〕フロ［２，３−ａ　］］キノリジンー
２−オン２，４１９０．０１０モル）の溶液にメチルア
ミン５−次にベンゼン３ｍ１．中口塩化チタンｏ、５６
ｍｇ　（０，０５２モル）溶液を添加した。反応液を０
℃で３０分間攪拌し、２５℃に暖め２時間攪拌した。混
合液をシーライトパッドで沖過し、塩をベンゼン／エー
テル（２：１）で洗浄した。Ｐ液を蒸発させ、油２５５
２を得た。油をエタノール８０　ｍｅに溶解し、ナトリ
ウムボロヒドリド０．３８ｆｔ（０，０１０モル）を添
加した。溶液を１８時間攪拌し、水１００−を添加した
。攪拌を３０分間持続し、エタノールを真空下で蒸発さ
せ、水相を塩化メチレンで抽出し、乾燥（Ｎａ２５Ｏ，
）、濾過、（３２）濃縮して生成物２．５６′ｉを得た。生成物をクロマト
グラフィ（シリカゲル、ＮＨ３で飽和したクロロホルム
）によって精製して、生成物１．７７２を生成した。エ
タノール性Ｈαから得られたジヒドロクロリド塩はｍ、
　ｐ、　３００℃　を有する。

ここで使用した中間体および試薬を表■で記載されるＡ
ｒ［２，３ａ］キノリジン−２−オン類および構造Ｒ３
ＮＨ２を有するアミン類に置き換えたほかは、実施例１
９段階Ｆで記載した操作を実質的に使用して、表■に記
載されるＮ−（Ａｒ［２，３＆〕キノリジン＝２β−イ
ル）−Ｎ−Ｒ３−アミン類を次の反応によって製造する
。

表■ １１−フルロオベンゾ〔ｂ〕フロー　ＣＨ３−Ｈチェ／
　−ｎ−ＣＪ（７−）（フロー　（部、）２　ＮＣＯＣＨ２−１−ＣＨ３１１−
ヒドロキシベンゾ〔ｂ〕フロー　ＣＨ３−Ｈｌｏ、１１
−ジメチルベンゾ［ｂ］フロー　ＣＨ３ＮＨＣ２Ｈ４−
３−ＣＯＯＣＨ３ベンゾ［ｂ’）チェノ−ＣＨ３０ＣＨ
２ＣＨ２−Ｔ（１０−メチルベンゾ〔ｂ’３チェノ−Ｃ
Ｔ（、−Ｒ９−メトキシベンゾ［ｂｌチェ八へＣ２Ｈ５
−４−ＣＯＮ　（Ｍｅ　）２１０−クロロベンゾ〔ｂ〕
チェノ−Ｃ２Ｈ３Ｏ□ＣＣｌ−Ｉ２−　Ｒ９−ブロモベ
ンゾ〔ｂ〕フロー　１（−４−ＣＨ３１１メトキシベン
ゾＣｂ’３７０−　Ｃ２）（５−Ｈベンゾ［ｂ］フロー
　ＨＯＣ２’Ｈ４−３−ＣＨ３ベンゾ〔ｂ〕フロー　ｎ
　−Ｃ３Ｈ７−Ｈベンゾ〔ｂ〕フロー　Ｈ２Ｎ０ＣＨ２
Ｃ−Ｈベンゾ［ｂ）フロー　ＣＩ（３ＣＯ−１，−Ｃ（
Ｘ）ＣＨ３ベンゾ〔ｂ〕フロー　ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ
２−Ｈ段階Ｇ　：　Ｎ−（１，３，４，６，７，１２ｂ
α−へキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾＣｂ］フロ〔２，３−
ａ〕キノリジン−２β−イル）− Ｎ、　Ｎ：　Ｎ乙トリメチルスルファミドＨαの製造塩化メチレン５〇−中段階Ｆのアミン２，５４ｆ（０，
０１モル）の溶液にトリエチルアミン２、ＯＯｆ　（０
，０２０モル）、次に塩化ジメチルスルファモイル２．
８０？　（０，０２モル）を添加した。

混合液を３６〜４８時間攪拌し、次に５％（Ｗ／Ｖ）　
ＮａＯＨ１００−に注入し、次に塩化メチレンで抽出し
た。有機層を乾燥（Ｎａ２５Ｏ，）し、沢過、濃縮して
油３．７５９を得、クロマトグラフィ処理（シリカ／２
％ＣＨ，ＯＨ／ＣＨα３）して生成物２．９２９を得た
。遊離塩基をエタノール性Ｈαで酸性化した。エーテル
を添加して塩酸塩、ｍ、　ｐ、　２５６〜２５７℃を生
成した。

ここで使用した塩化ジメチルスルファモイルおよびアミ
ンを表■に記載される化合物Ｒ’−Ｘ−αおよびアミン
類の同等量に置き換えたほかは実施例１２段階Ｇに記載
した操作を実質的に使用して、表■に記載される（Ｒ３
）（Ｒ’　Ｘ　）アミン類を次の反応に従って生成する
。

表　ＩＩＩ　（続き ζンゾ〔ｂ〕フローＣＨ３−Ｃｏ　−（）Ｃ１！Ｉ（４
１：ンゾ〔ｂ〕フローＣＴ（３−Ｃｏ　−”’Ｃ−ＯＣｗ
　Ｈ５ンゾ［ｂ）フｌ：ｌ　−ＣＨ３−８ｏ、　−ＣＨ
２ＣＨ，ＣＨＨＯ，５Ｈα、０．７５　Ｈ，０２４０−２４３Ｈ１８ＨＣＪ！、２２５Ｈ１，５Ｈα、０．５　Ｈ２Ｏ２７５−２８０Ｈ１８ＨＣ／！、２５０Ｈ１８ＨＣｇ、０．５　Ｈ，０５０ ■ Ｈ）ｌα、２５０Ｈｌ（α、３２５表　■　（続きベンゾ［ｂ）フロ　−Ｃ１（３−８Ｏ２へベンゾ［ｂ）
フロ　−ＣＨ３−８ｏ　ａ　−ＣｔＨｓ　−ベンゾ［ｂ
］　７　口’ＣＨ３−８ｏ　２　ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＣ
Ｈ３ベンゾ〔ｂ〕フロ　−ＣＨ３，−ＣＯ−ＣＨ，Ｃ０
０Ｃ，Ｈ５＼ンゾ〔ｂ〕フロ　−ＣＨ３−Ｃ０−ＣＨ，
ＯＣＨ３ＨＨα、０．５　Ｈ，ＯＨＨα、０．５　Ｈ２０４８ＨＨα、２５７−２６０ＨＨα、　１６０ＨＨα、２２７−２８ＨＨｃｌ、２０２−０４ＨＨα、２２７−２８ＨＨＣ７！、１．５　Ｈ２Ｏ；２２５−２２７（４０）表ＩＩＩ　（わベンゾ［ｂ〕フロＣ）Ｉ３−　−８ｏ２−　ＣＨ２ＣＨ
，ＣＭ、αベンゾ〔ｂ〕チＩ／　ＣＨ３−−８Ｏ２−Ｃ
，Ｈ。

ベンゾ［ｂ〕フロＣＨ３−−８ｏ、　−ＣＨ，ＣＯＯＣ
２Ｈ５；き）ＨＨα、２３４−２３６ＨＨＱ！、２４０−２４３ＨＨα、２７０−２７５Ｈ’Ｈα、　２４０ＨＨα、　２７０ＨＨα、Ｏ５Ｈ，Ｏ；１４７−１５０ＨＨＣｌ、２６０ −ＣＨ３表　■　（続き〔ｂ〕クロロゾ［Ｉｂ］フロ　−ＣＨ３−Ｃｏ　−ンゾ〔ｂ〕クロ
ロ　−ＣＨｓ　−８ｏｔ！　−−ＣＨ３−ＣＨ３ ■ ＨＨα、０．５　Ｈ２Ｏ１５１−１５３Ｈ１２２Ｈα、２８０−２８４Ｈ１６Ｈα、２９０−２９４Ｈ１４Ｈα、２６２−２６４Ｈ３Ｈα、３０５−３１０Ｈ４Ｈα、２５５（分解）（４２）表　■　（続きンゾ［ｂｌフロ　−ＣＨ３−８ｏ２−　−ＣＨ２Ｐｈ、
−メトキシベンゾ−イ：Ｈ３−８ｏ２−　−Ｅｔ〔ｂ〕
クロロゾ〔ｂ〕チェノ　−ＣＨ３−８Ｏ２−’　−ＣＨ３１
−クロロベンゾ−−ＣＨ５−８ｏｗ　−−ＣｗＨｓ　−
〔ｂ〕クロロ　１８　Ｈα、２６３−２６４Ｈ８Ｈα、２５５−２６５Ｈ１０ＨＱ！、２４４．−２４７Ｈ１８Ｈα、２６３−２６４Ｈ２Ｈα、０．５　Ｈ，０１６４−１６７Ｈ４Ｈα、　２５０Ｈ３Ｈα、０．５　Ｈ，０゜２５６−２５９Ｈ１８Ｈα、２６５−２６８表■（ゝ”　ＯＨ続き）Ｈ４ＨＣ７！、２８０ＨＩ　ＨＱ！、２６５（分解）ＨＩＨα、２６５（分解）ＨＩ　ＨＱ！、２８０−２８４Ｈ１８ＨＣＩＶ、２２５−２２７Ｈ２４Ｈα、０．５　Ｈ２Ｏ２１４−２１６Ｈ５Ｈα、２３１−２３４Ｈ４ＨＣｆ！、Ｈ，０゜表　■　（続き）Ｈ１８Ｈα、　７５Ｈ，０゜２３４−２３６Ｈ１８Ｈα、　２４７−２４８Ｈ１８Ｈα、　０．２５　Ｈ，０。

２４３−２４５　（分解）Ｈ２４０，５Ｈ，０゜１４０−１４２Ｈ８Ｈ（１１，Ｈ，０゜２４７−２５０Ｈ１６Ｈα、　０．２５　Ｈ，ＯＨ６Ｈα、２８０Ｈ４Ｈα、　２７８−２８１表　■　（続き１−クロロベンゾ−−ＣＨ３−８Ｏ２−−Ｎ（ＣＨ３）
２〔ｂ〕チエノーヒドロキシベンゾー−ＣＨ３−８ｏ２−　−Ｃ，Ｈ。

［ｂｌフロ１−イソプロピルー−ＣＨ３−８ｏ、　−−Ｃ２Ｈ。

ベンゾ〔ｂ〕チェノ；ンゾ〔ｂ〕クロロ　−ＣＨ３−８ｏ、　−−ＣＨ３ζ
ンゾ〔ｂ〕クロロ　−ＣＨ３−８ｏ２−　−ＣＨ３ζン
ゾ〔ｂ〕クロロ　−ＣＨ３−８ｏ２−　−ＣＨ３；−メ
トキシベンゾ−Ｃ，Ｎ５−ＣＯ−−Ｃｆ（、ＣＨ２ＣＨ
２−Ｎ１（２［ｂ）チェノＨ１８Ｈα、２４６−２４８Ｈ３Ｈα、３０１−３０４Ｈ６Ｈα、２２８−２３０１α−ＣＨ３２Ｈα、０．２５　Ｈ，Ｏ：２７０−２７
３３α−ＣＮ５２　Ｈα、０．２５　Ｈ，Ｏ；２６２−２
６４１β−ＣＨ３２ＨＣｌ、０．５　Ｈ，Ｏ：２５０−２５
２ −ＣＨ３３−Ｃ１ち（４６）表　■　（続き・エノー　ｎ−Ｃ２Ｈ４−５ｏ２−　ＡＶＬＯ−クロロ
ベンゾ−−Ｃ２ＬＬｔＣＯ２ＣＨ３−５ｏ２−　−ＣＨ
３［ｂ）チェノ− ９−ブロモベンゾ−Ｈ−−８Ｏ２−−Ｃ２Ｈ５〔ｂ〕フ
ロー（Ａり　）１−Ｃ３Ｈ？ ■ ■ １−ＣＯｏＣＨ３ ■ 表■（０ベンゾ［ｂｌフロ　−ＣＨ３−８Ｏ２−−ＣＨ２続き）３−ＣＨ２Ｐｈ（４８）実施例２ｌ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（１，３
，４，６，７，１２ｂα−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ］フロ［２，３−ａ　］］キノリジンー２β−イル
−Ｎ〜メチル−カルバメートオキカルバメート、↓（０
，３２４９，０，７２３ミリモル）をアセトン５イおよ
び３Ｎ　Ｈα５　ｍｅに溶解して、室温で３０分間攪拌
し、４０％ＮａＯＨで塩基性にし、塩化メチレンで抽出
する。抽出液を乾燥し、涙過して濃縮した。得られた粗
油を紡糸プレートクロマトグラフィ（ＮＩ（３飽和ＣＨ
α３）によって精製して生成物（６３）０．１ｓ５ｉｒ
を得た。モノキサレート塩はｐ、８３〜８６℃を有する
。

肩側３ −　（１，３，４，６，７，１２ｂα〜へキサヒドロ−
２Ｈ−ベンゾ［Ｉｂ］フロ［２，３−ａ　］−］半ノリ
ジンー２β−イル−Ｎ−メチル−３−ヒドロキシプロパ
ンスルホンアミドヒドロクロリド、０℃でエーテル１０
ゴに溶解したエステル、３　（０，１３Ｏｆ、０．３２
ミリモル）に水素化リチウムアルミニウム０．０１６９
　（０，４２ミリモル）を添加した。３０分後、反応液
を希Ｈαに注入し、４０％ＮａＯＨで塩基性にした。水
溶液を塩化メチレンで抽出し、抽出液を乾燥し、ｐ過、
濃縮して油を得た。油を紡糸プレート上でクロマトグラ
フィ処理（２％アセトン／酢酸エチル）して生成物０．
１００９（８２％）を得た。Ｈｃｅ塩はｍ、　ｐ、　２
３９〜２４１℃を有する。

実施例４２−　［Ｎ”　（１，３，４，６，７，１２ｂα−へキ
サヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕クロロ　２．３−　ａ　
］］キノリジンー２β−イル　Ｎ／−メチルアミノスル
ホニル］　Ｎ、　Ｎ−ジメチルアセタミドヒドロクロリ
ド半水和物ジメチルアミンヒドロクロリド（ｏ、２２２ｔ。

２．７２ミリモル）を乾燥ベンゼン２０−にスラリーに
し、０℃に冷却した。これにトルエン中２Ｎトリメチル
アルミニウム１．３５ｍＡ　（２，７２ミリモル）を添
加した。室温で１．５時間攪拌した後、エチル２−（Ｃ
Ｎ　−（１，、ａ、　４．６．７゜１２　ｂα−ヘキサ
ヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−〔ｂ〕クロロ　２．３−　ａ　
）キノリジン−２β−イル）−Ｎ−メチルアミノスルホ
ニル〕アセテートｏ、２７５ｔ　（０，６８ミリモル）
をベンゼン２ｍｌに滴加した。１８時間還流した後、反
応を冷却し、ガス放出が終わるまでＩＮＨαを添加した
。混合液を固体Ｎａ２ＣＯ３でアルカリ性にし、フィル
ターパッドで沢過し、酢酸エチル２５−で洗浄した。層
を分離し、水層を酢酸エチル３Ｘ１０ｍｌ！で抽出した
。有機留分を合わせ、水および飽和塩化ナトリウムで洗
浄し、乾燥（Ｎ　ａ２Ｓ　０４　）　および蒸発乾固し
た。酢酸エチルで溶離するシリカゲル上中間圧力ラムク
ロマトグラフィ処理して出発エステル０．０６９（０，
１５ミリモル）を得た。５％（Ｖ／Ｖ　）　ＣＨｓＯＨ
／ＣＨＣ４で溶離を続け、エステル消費に基づいて６２
．２％収率でジメチルアセタミド０．１３６９　（０，
３３ミリモル）を生成した。これをエーテルに溶解し、
エタノール性Ｈαを滴加して白色固体、ｍ、ｐ、１５１
〜１５３℃（アセトン／ヘキサン）を得た。

実施例５Ｎ−（１，３，４，６，７，１２ｂα−へキサヒドロ−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ’ｌｌフロ［２，３−ａ　’Ｊ−キノ
リジンー２β−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−エチル尿素
Ｈα、Ｈ２ＯＮ　−（１，３，４，６，７，１２ｂα−へキサヒドロ
−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕フロー［２，３−ａｌキノリジン
−２β−イル）−Ｎ−メチルアミン０．１００ｆｔ（０
，３９ミリモル）をエタノール３−およびエチルイソシ
アネート０．５−に溶解した。反応物を６０℃に１０分
間加熱し、次に蒸発乾固して生成物０．１１０ｆを得た
。ヒドロクロリド塩１水和物はｍ、ｐ、１９９〜２０２
℃で融解する。

ここで使用したアミンおよびエチルイソシアネートを表
■に記載されるアミン類およびイソシアネート類に置き
換えたほかは、実施例５で記載した操作を実質的に使用
して、表■に記載される尿素類が次の反応によって製造
される。

表■ ベンゾ〔ｂ〕フロー　−ＣＨ５ｔ−Ｃ４Ｈ９−１１−メ
トキシベンゾ〔ｂ〕フロー　−Ｃ２）（、ＣＨ３−ベン
ゾ［ｂ］チェノ−−ＣＨ３ｉｓ遼−Ｃ，Ｈ９−１１クロ
ロベンゾ〔ｂ〕フロー　一部３　ｃ、Ｈ５−実施例６Ｎ　−（１，３，４，６，７，１２ｂα＝へキサヒドロ
−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕クロ［２，３−ａ　］−］キノリ
ジンー２β−イル−Ｎ−メチル−Ｎ′−エチルチオ尿素
、ＨｔＪ、、０．５Ｈ２０実施例１１段階Ｆのアミン０．１００９　（０，３９ミ
リモル）をジメトキシエタン３−およびエチルイソチオ
シアネート０．５−に溶解した。

２０分後、反応液を蒸発させて生成物（０゜１１０９）
を得た。ヒドロクロリド塩半水和物は１９９〜２０１℃
で融解した。

ここで使用したアミンおよびエチルイソチオシアネート
を表Ｖに記載されるアミン類およびイソシアネート類に
置き換えたほかは、実施例６で記載した操作を実質的に
使用して、表■に記載されるチオ尿素類が次の反応によ
って製造される。

表■ ベンゾ［ｂ］フロー　ＣＨ３−ｔ−Ｃ，Ｈｏ−ベンゾ〔
ｂ〕フロー　ｎ　−Ｃ３Ｈ？　−Ｃ２Ｈ５−ベンゾ（Ｉ
ｂ’３チェノ−ＣＨｓ　−ＣＨ３−フロー　（ＣＨａ）
２ＮｃＯｃＨ２−ＣＩ（３−（５５）実施例７Ｎ　−（１，３，４，６，７，１２ｂα−へキサヒドロ
−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕クロ［２，３−ａ　］−］キノリ
ジンー２β−イル−２−メチルプロパンスルホンアミド
、Ｈα 段階Ａ　：　Ｎ　−（１，３，４，６，７，１２ｂα−
へキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕クロ〔２，３−ａｌ
キノリジン−２−イル）−アミンの製造メタノール５−中１．３．４．６．７．１２　ｂα−ヘ
キサヒドロベンゾ〔ｂ〕クロ［２，３−ａ　］］キノリ
ジンー２−オン　０．１０９．０．４１ミリモル）の溶
液に酢酸アンモニウム０．２２４９（２，９ミリモル）
およびナトリウムシアノボロヒドリド０．０２７９　（
０，４１ミリモル）を添加した。反応液を２５℃で２４
時間攪拌し、メタノールを蒸発し、残渣を６ＮＨａ中で
３０分間攪拌し、水３０−で希釈し、塩化メチレンで抽
出した。

水層を塩基性にし、塩化メチレンで抽出し、抽出液を乾
燥（Ｎａ２Ｓ０４）シ、濾過し、濃縮（５６）して生成物０．０６５ｆｉ’　をβ／αアミン６８／２
８比として得た。

段階Ｂ　：Ｎ−（１，ａ、４，６，７．ｘｚｂα−へキ
サヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ’ｌフロ〔２，３−ａｌキ
ノリジン−２β−イル〕− ２−メチルプロパンスルホンアミド塩化メチレン３−中上記のアミン混合物０．０８０ｆ　
（０，３３ミリモル）にトリエチルアミン０．０５０　
ｆ　（０，５０ミリモル）およびイソブチルスルホニル
クロリド００７８９（０゜５０ミリモル）を添加した。

混合液を２時間攪拌し、５％Ｎａｐ）（に注入し、塩化
メチレンで洗浄し、乾燥（Ｎａ２５Ｏ＋　）　、濾過、
濃縮して油を得た。

クロマトグラフィ処理して純粋なβ−異性体を得、濃厚
な留分を濃縮した後、最少量のエタノールに溶解し、エ
タノール性Ｈαて処理してエーテルを初期の曇りに添加
した。結晶化が完了した後、ｍ、　ｐ、　２６６〜２６
９℃を有する生成物０．０４７ｆを集めた。

ここで使用したキノリジン−２−オン、酢酸アンモニウ
ムおよび塩化スルホニルを表■に記載されるＡｒ［２，
３−ａ〕キノリジン−２−オン類、Ｒ３−酢酸アンモニ
ウム類およびＲ４−塩化スルホニル類に置き換えたほか
は、実施例７で記載した操作を実質的に使用して、表■
に記載されるＮ−（Ａｒ［２，３−ａ　：］］キノリジ
ンー２β−イルアミン類を次の反応によって製造する。

表■ ベンゾ［ｂ］　’７　ロー　ＨＯＣＨ２ＣＨ２−−８ｏ
２ＣＨ２ＣＨ（Ｃ）（３）２ベンゾ〔ｂ〕フローベンゾ〔ｂ〕チェノ＝　（ＣＨ３）２　Ｎ　（ＣＨ２）
２−−８ｏ、、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２（５９）実施例８Ｎ−アセチル−Ｎ　−（１，３，４，６，７，１２ｂα
−へキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］クロロ　２．３−
ａ〕キノリジン−２β−イル）−２−メチルプロパンス
ルホンアミド乾燥ＴＨＦ　２０−中Ｎ　−（１，３，４，６，７，１
２ｂα−へキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］クロロ２゜
３−ａ〕キノリジン−２β−イル）−２−メチルプロパ
ンスルホンアミド（３６２■、１．０ミリモル）溶液に
ＮａＨ（２６■、１．１ミリモル）を添加した。反応液
を室温で３０分攪拌した後、乾燥ＴＨＦ　５−中塊化ア
セチル（８６ｍｌｉ’、１．１ミリモル）溶液を０℃で
滴加した。

反応液を室温に暖め、蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル
で抽出し、次にエタノール性Ｈαを添加し、生成物のヒ
ドロクロリド塩を生成し、結晶化した。

実施例８で使用した塩化アセチルをギ酸メチル、塩化ブ
タノイルおよび塩化ヘプタノイルのほぼ等制量に置き換
えることによって、（６０）各々対応するＮ−ホルミル、Ｎ−ブタノイルおよびＮ−
ヘプタノイル−Ｎ−（１，３，４−、６，７゜１２　ｂ
α−へキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］クロロ　２．３
−　ａ　］］キノリジンー２β−イル−２−メチルプロ
パンスルホンアミドを製造する。

実施例９Ｎ　−（１，３，４，、６，７，１，２ｂα−ヘキサヒ
トロー２Ｈ−ベンツ〔ｂ〕クロロ　２．３−　ａ　’］
キノリジン段階Ａ　：　Ｎ　−（１，３，４，６，７，
１２ｂα−へキサヒドロ−２Ｈ−ベンツ〔ｂ〕クロロ２
，３−ａ〕キノリジン−２β−イル）− ３−クロロプロパンスルホンアミド、Ｈα 塩化メチレン３　ｍｌに溶解し、０℃に冷却したＮ　−
（１，３，４，６，７，１２ｂα−へキサヒドロ−２Ｈ
−ベンゾＣｂ］フロ［２，３−ａ　］］キノリジンー２
および２α−イル）−アミン０．３００９（１，２４ミ
リモル）にトリエチルアミン０．１５０ｆ　（１，，４
９ミリモル）および３−クロロプロパンスルホニルクロ
リド０．２４２９　（１，３７ミリモル）を添加した。

反応液を２５℃で３時間攪拌し、５％Ｎ　ａ　ＯＨに注
入し、塩化メチレンで洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）　
Ｌ、濾過、濃縮した。得られた油をクロマトグラフィ処
理（シリカ／１０％ＭｅＯＨ／ＣＨα３）して純粋なβ
−異性体０．１００９を得た。

段階Ｂ　：　Ｎ　−（１，、３，４，６，７，１２ｂα
−へキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕クロロ２，３−ａ
］キノリジン−２β−イル）− １，３−プロパンスルタム、Ｈα 上記のスルホンアミド（０，０９２ｆ　、　０．２４ミ
リモル）をジメトキシエタン（ＤＭＥ）３ｍｌに溶解し
、カリウムｔ−ブトキシド０．０５５９（０，４８ミリ
モル）を添加した。反応物を６０℃で２時間加熱し、次
に５％ＮａＯＨに注入し、エーテルで抽出した。エーテ
ルを食塩水で洗浄し、乾燥（Ｍｇ　Ｓ　０４　）、濾過
、濃縮して、粗生成物を生成した。クロマトグラフィ処
理（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨＱ！３）　して生成物
０．０６２９を得た。生成物をエタノールに溶解し、エ
タノール性Ｈαおよび初期の曇シにエーテルで処理した
。結晶化が完了した時、生成物を集め、乾燥した、ｍ、
　ｐ、　２０７〜２１０℃（分解）。

実施例１ＯＮ　−（１，３，４，６，７，１２ｂα−ヘキサヒドロ
−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］クロロ　２．３−　ａ　）−キノ
リジン−２β−イル）オキサゾリン−２−オンヒドロク
ロリド０２５　水和物段階ｐ、　：　Ｎ　−（１，３，４，６，７，１２ｂα
−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］クロロ２，３−ａ
］キノリジン−２−β−イル） −Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アエタノールアミン（０，３６６ｆ　、６ミリモル）およ
び１．３．４．６．７．１２　ｂα−へキサヒドロ−２
Ｈ−ベンゾ［ｂ］−フロー［２，３−ａ　］］キノリジ
ンー２−オを乾燥メタノール２０−に溶（６３）解し、ｐＨが６．５になるまでエタノール性Ｈαを添加
した。これにナトリウムシアノボロヒドリド０．０３８
９　（０，６ミリモル）および３β分子ふるいを添加し
た。１８時間攪拌後、ＮＨ３飽和ＣＨα３を塩基性にな
るまで添加し、溶媒を真空内で除去した。残渣を酢酸エ
チル中で攪拌し、濾過し、溶媒を真空下除去した。

紡糸盤クロマトグラフィ（シリカ、ＮＨ３飽和ＣＨＱ！
３）　によって精製して全体の収量６１％でα・−異性
体０．０６３９（３６％）およびβ−異性体０．１１２
９　（６４％）を生成した。所望のβ−異性体をエーテ
ル／石油エーテルで再結晶して、ｍ、ｐ、１３１〜１３
２℃を有する白色針状結晶を生成した。

段階Ｂ　：　Ｎ　−（１，３，４，６，７，１２ｂα−
ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］クロロ２Ｉ３−ａ〕
キノリジン−２−β−イル） −オキサゾリンー２−オン　ヒドロＮ　−（１，３，４，６，７，１２ｂα−ヘキサヒドロ
−（６４）２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕フロー［Ｉ２，３−ａ〕−キノリジ
ン−２−β−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ア
ミン（０，７１Ｊ　、０．２５ミリモル）を乾燥トルエ
ン５ｍｅに入れ、均質になるように十分量のＴＨＦを添
加した。これに乾燥トルエン２−中力ルポニルジイミダ
ソール０．２０５９（１，２５ミリモル）を滴加し、反
応液を１８時間還流し、その後冷却して溶媒を蒸発させ
た。紡糸盤クロマトグラフィ（シリカ、５％（Ｖ／Ｖ）
　ＭｅＯＨ／ＣＨ（Ｊ＋　）　によッテ精製してＮ−（
１，３，４，６，７，１２ｂα−へキサヒドロ−２Ｈ−
ベンゾ〔ｂ〕クロロ　２．３−　ａ　］］キノリジンー
２−β−イルオキサゾリン−２−オン０．０６２９（０
，２ミリモル）を７９係収率で得た。これを酢酸エチル
に溶解し、エタノール性ＨＣＩ！を滴加してｍ、ｐ、２
３０℃（分解）を有するヒドロクロリド０．２５水和物
塩を生成した。

実施例１１Ｎ　−（１，３，４，６，７，１２ｂα−へキサヒドロ
ー２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕クロ［２，３−ａ：］千キノリ　
１．３．４．６．７．１２　ｂα−へキサヒドロー２Ｈ
−ベンゾ［ｂｌフロ［２，３−ａ〕キノリジン−２β−
イル）アミン（８０ｍｌ！、０．３３ミリモル）お工び
コハク酸無水物（３３ｒｎｇ、０．３３ミリモル）の混
合物を窒素下１３０℃で２時間加熱した。残渣を酢酸エ
チルに抽出し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄した。有機
相を乾燥（Ｎａ２ｓ０４）シ、ｒ過し、エタノール性Ｈ
αで酸性化して生成物のヒドロクロリド塩を結晶化させ
た。

実施例１１のコハク酸無水物の代わりにマレイン酸無水
物お工びグルタル酸無水物を使用して各々Ｎ　−（１，
３，４，、６，７，１２ｂα−へキサヒドロ−２Ｈ−ベ
ンツ［ｂ］クロ［２，３−ａ〕キノリジン−２β−イル
）−マレイミドおよびＮ　−（１，３，４，６，７，１
２ｂα−ヘキサヒドロ−２１（−ベンゾ〔ｂ〕クロ（２
，３−ａｌキノリジン−２β−イル）グルタリミドを生
成した。

実施例１２Ｎ　−（１，３，４，６，７，１０ｂα−へキサヒドロ
−２Ｈ−チアソロ［４，、５−ａ　：ｌキノリジン−２
−β−イル）−Ｎ、Ｎ’　、Ｎ’　−トリメチル段階Ａ
：エチル　４−オキソーピペロリネー乾燥ベンゼン２５
０　ｍｅ中中子チル４−オキソーピペコリネート（１７
，１？、０．１モル）、エチレングリコール（６，８２
，０１１モル）お工びｐ−トルエンスルホン酸（０，５
９）の溶液をディーンースターク条件下で１８時間還流
した。ベンゼン溶液をＮ　ａ　ＨＣ０３飽和水溶液で洗
浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）シ、蒸発させて所望の生成
物を生成した。

段階Ｂ：エチルＮ−（３−エトキシカルボニルプロピル
）−４−オ千ソピペコリ符ト、エチレンケタールの製造トルエン２５〇−中エチル４−オキソピペコリネート、
エチレンケタール（１２，９１ｉＴ。

６０ミリモル）、エチル４−ブロモブチレート（１２，
９ｙ、６６ミリモル）およびに２ｃｏ３（１２，Ｏｆ、
８６ミリモル）の混合液を８０℃で４時間加熱した。次
に固体を沢去し、ｒ液を濃縮した。残渣を蒸留して生成
物が生じた。

段階Ｃ：　１．３．４．６．７．８．９．９　ａ−オク
タヒドロ−２Ｈ−千ノリジンー１．８−ジオンー２−カルボン酸、エチルエステル、エチルＮ−（３−エトキシカルボニルプロピル）−４−
オキソピペコリネート、エチレンケタール（３，２９！
ｉ’、１０ミリモル）を乾燥トルエン５ｒｎＩ！中Ｎａ
Ｈ（油中５０係分散液０．５８ｆ、１２ミリモル）に添
加した。次に反応液を２時間還流した。水を添加し、次
に反応液が中性になるまで酢酸を添加した。有機留分を
分離し、乾燥（Ｎａ２　ＳＯ４）　Ｌ、濃縮して粗生成
物した。

段階Ｄ　：　１．３．４．６．７．８．９．９　ａ−オ
クタヒドロ−２Ｈ−千ノリジン−１，８−ジオン、Ｄ　
Ｍ　Ｓ　Ｏ２５ｍｅ中１．、３．４．６．７．８．９．
９　ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−１，８−ジ
オン−２−カルボン酸、エチルエステル、８−エチレン
ケタール（２，８３５’、１０ミリモノリ、ＬｉＣ１（
０，８４ｔ、２０ミリモル）および水（０，３６？、２
０ミリモル）の混合液を１８０℃に２時間加熱した。反
応を室温に冷却した後、酢酸エチルと水に分配した。有
機抽出液を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）　Ｌ、濃縮し
た。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィ処理して生成
物を得た。

段階Ｅ：２−ブロモ−１，３，４，６，７，８，９，９
ａ　−オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン＝１．８−ジオン、８−エチレンケター乾燥塩化メチレン２０ゴ中１．３．４．６．７．８．．
９゜９ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−１，８−
ジオン、８−エチレンケタール（２，１２，１０ミリモ
ル）の溶液に塩化メチレン１０−中ペンシルトリメチル
アンモニウムブロミドパーブロミド（３，９ｒ、１０ミ
リモル）の溶液を０℃で滴加した。２時間後、反応混合
液を水で３回°洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２８０４
　）　Ｌ、真空下で濃縮して粗生成物を生成し、それを
さらに精製せずに使用した。

段階Ｆ　：　１．３．４．６．７．１０　ｂ−ヘキサヒ
ドロ−２Ｈ−チアゾロ［４，５−ａ　）］］キノリジン
ー２−オンエチレンケタールＤＭＦＩＯｄ中２−ブロモ−１，３，４，６，７，８゜
９．９ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−千ノリジン−１，８−
ジオン、８−エチレンケタール（４，３２，１５ミリモ
ル）およびチオホＩＩムアミド（１，８Ｓ’、３０ミリ
モル）の溶液を３八−分子ふるい２．０７と５０℃で８
時間攪拌した。

固体をｐ過しだ後、ｒ液を水に注入し、生成物を結晶化
させた。

段階Ｇ　：　１，３，４，６，７，１０　ｂ−ヘ−Ｆサ
ヒドロ−２Ｈ−チアゾロ（４，５−ａ）キノリ１、、３．４．６．７．１０　ｂ−へキサヒドロー２Ｈ
−チアゾロ［４，５−ａ　’］キノリジンー２−オン、
エチレンケタール（１，Ｏｆｆ　）をアセトン２５ゴに
溶解した。６　Ｎ　Ｈα　（２，０ｍｌ）を添加し、反
応液を室温で４時間攪拌した。アセトンを真空下除去し
、水性留分をに２ＣＯ３で塩基性にした。この混合液を
塩化メチレン（３ｘｌＯゴ）で抽出した。次に有機抽出
液を乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）シ、濃縮して生成物を生成し
た。

実施例１で使用したキノリジン−２−オンを実施例１１
、段階Ｇのキノリジン−２−オンの等モル量に置き換え
たほかは、実質的に実施例１、段階ＦおよびＧに記載し
た操作に従って順次、Ｎ　−（１，３，４，６，７，１
０ｂα−ヘキサヒドロ−２Ｈ−チアゾロ［４，５−ａ　
］］キノリジンー２β−イル−Ｎ−メチルアミンおよび
Ｎ　−（］、、　３．４．６．７．１０　ｂα−へキサ
ヒドロー２Ｈ−チアゾロ［４，５−ａ　：］］千ノリジ
ンー２β−イル−Ｎ、Ｎ’　、Ｎ’　−トリメチルスル
ファミド、ヒドロクロリドを生成した。

同様にＡｒ　がチアゾロであり、−Ｘ−Ｒ’　が−８ｏ
、　ＣＨ２ＣＨ，ＯＨ、−８ｏ。ＣＨ２ＣＨ３お工び一
８ｏ２（ＣＨ２）ｓ　ＯＨである化合物を製造した。

実施例１３Ｎ　−（１，、３，４，、６，７，１０ｂα−へキサヒ
ドロー２Ｈ−イミダゾロ［４，５−ａ　］］キノリジン
ー２β−イル−Ｎ、Ｎ’　、Ｎ’　−トリメチルスルフ
ァミド、ヒドロクロリド段階Ａ　：　１．３．４．６．７．１０　ｂ−へキサヒ
ドロー２Ｈ−イミダゾ［４，５−ａ　］］キノリジンー
２−オンエチレンケタール酢酸ホルムアミジン（３，１４，３０ミリモル）をエタ
ノール１５ｒｎｌ中２−ブロモ−１，３１４、６，７，
８，９，９ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−１，
８−ジオン、８−エチレンケタール（４，３ｆ、１５ミ
リモル）の溶液に添加した。反応液を３時間還流し、次
に濃縮した。

残渣を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３に分配した。

有機留分を乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）シ、蒸発させてシリカ
ゲル上でクロマトグラフィ処理した後所望の生成物を生
成した。

段階Ｂ　：　１．３．４．６．７．１０　ｂ−へキサヒ
ドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ａ　］キノリ１、３．
４．６．７．１０　ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イミダゾ
［４，５−ａ　］］キノリジンー２−オンエチレンケタ
ール（２，Ｏｆ　）をアセトン−６ＨＨα（１０：　１
　）の混合液２５　ｍｅに溶液に溶解し、室温で６時間
攪拌した。アセトンを真空下で除去し、水性留分をに、
ＣＱ３で塩基性にした。この混合液を塩化メチレンで抽
出した。次に有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）　Ｌ％
濃縮して生成物を生成した。

実施例１で使用したキノリジン−２−オンをこの実施例
１３、段階Ｂのキノリジン−２−オンの等モル量に置き
換えたほかは実質的に実施例１、段階Ｆお工びＧに記載
した操作に従って順次Ｎ　−（１，３，４，，６，７，
１０ｂα−へキサヒドロー２Ｈ−イミダソ′口［４，５
−ａ］千ソノリジン２β−イル）−Ｎ−メチルアミンお
よびＮ　−（１，３，４，６，７，１０ｂα−へキサヒ
ドロー２Ｈ−イミダゾロ［４，５−ａ〕キノリジン−２
β−イノリーＮ、　Ｎ’、Ｎ’−トリメチルスルファミ
ド、ヒドロクロリドを生成した。

同様にＡｒ　がイミダゾであり、−Ｘ−Ｒ’　が−Ｓ　
Ｏｔ　（ＣＬ　）ＯＨ−１ＳＯ，（ＣＨ，）ｓ　ＯＨ、
お工び５ｏ２ＣＨ，ＣＨ３である化合物を製造した。

実施例１４Ｎ　−（１，３，４，６，７，１０ｂα−ヘキサヒドロ
−２Ｈ−ピラソロ（３，４−ａ　）キノリジン−２β−
イル）−Ｎ、Ｎ’　、Ｎ’　−トリメチル段階Ａ　：　
１．３．４．６．７．１０−へキサヒドロー２Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ａ　］］キノリジンー２−オンエチレン
ケタールの製造１、３．４．６．７．８．９．９　ａ−オクタヒドロ−
２Ｈ−一千ノリジンー１，８−ジオン、８−エチレンケ
タール（４，２ｆ、２０ミリモル）およびＤＭＦ−ジメ
チルアセタール（２，８６ｙ、２４ミリモル）を窒素下
１００℃で１６時間加熱した。次に黒い残渣をエタノー
ル５　ｍｌに溶解し、無水ヒドラジン（１，２８ｆ、４
０ミリモル）で処理した。反応液を室温で１８時間攪拌
した。溶媒を蒸発させ、残渣を５チＭｅＯＨ／アンモニ
アで飽和したＣＨＣｌ３で溶離するシリカゲル上でクロ
マトグラフィ処理して生成物を得た。

段階Ｂ　：　１．２．３．４．６．７．１０−へキサヒ
ドロ＝２Ｈ−ビラソロ［３，４−ａ　］キノリ１、２．
３．４．６．７．　Ｉ　Ｏ−へキサヒドロ−２Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ａ］千ソノリジン２−オン、エチレンケ
タール（１，、Ｏｒ　）をアセトン−６ＮＨα　（１０
：１）の混合液２５ｒｎｌに溶解し、（７５）室温で５時間攪拌した。アセトンを真空下で除去し、水
性留分をに、　Ｃｏ３で塩基性にしだ。

この混合液を塩化メチレンで抽出した。次に有機抽−液
を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）　Ｌ、濃縮して生成物を生成し
た。

キノリジン−２−オンをこの実施例１４、段階Ｂのキノ
リジン−２−オンの等モル量に置き換えたほかは実質的
に実施例１、段階Ｆお工びＧに記載した操作に従って順
次、Ｎ−（１，３，４，６，７，１，Ｏｂα−へキサヒ
ドロー２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ａ　］］壬ノリジンー
２β−イル−Ｎ−メチルアミン、およびＮ　−（１゜３
、４．６．７．１０　ｂα−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ａ　］］キノリジンー２β−イル−Ｎ、
Ｎ’　、Ｎ’　−トリメチルスルホンアミドを生成した
。

同様にＡｒ　がピラゾロであり、−ＸＲ’　が−８０２
（ＣＨ２）２０Ｈ，−８ｏ２（ＣＨ２）３０Ｈお工び一
８ｏ、ＣＨ２ＣＨ３である化合物を製造した。

実施例１５（７６）Ｎ　−（１，３，４，６，７，１１，ｂα−へキサヒド
ロー２Ｈ−ピリド［２，３−ａ）キノリジン−２β−イ
ル）−Ｎ、Ｎ’　、Ｎ’　−トリメチルスル段階Ａ　：
　２−　（２−（］、　］３．−ジオキソランー２−イ
ルエチル）　−１，３，４，６，７，８゜９．９ａ−オ
クタヒドロ−２Ｈ−千ノリジンー１．８−ジオンー２−カルボン酸、エチルエステル、８−エチル１、３．４．６．７．８．９．９　ａ−オクタヒドロ−
２Ｈ−キノリジン−１，８−ジオン−２−カルボン酸、
エチルエステル、８−エチレンケタール（５，７２，２
０ミリモル）をトルエン／ＤＭＦ（１：　１　）５０ｍ
ｌ中ＮａＨ（０，４８ｆ、２０ミリモル）の攪拌懸濁液
に少量ずつ添加した。

１５分後、２−（２−ブロモエチル）　−１，、３−ジ
オキソランを一度に添加し、反応液を４時間還流した。

混合液を冷却し、水と酢酸エチルに分配した。有機層を
水で十分に洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）　シ、濃縮し
た。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィ処理して生
成物を得た。

段階Ｂ：２−（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル
）エチル）　−１，３，４，６，７゜８、９．９　ａ−
オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−１，８−ジオン、８
−エチ２−（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル
）　−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒド
ロ−２Ｈ−千ノリジンー１，８−ジオンー２−カルボン
酸、エチルエステル、８−エチレンケタール（１，９ｆ
、５ミリモル）、ＬｉＣ１！（０，４２ｆ、１０ミリモ
ル）、水（０，１８）、１０ミリモル）お工びＤＭＳＯ
２０ｍｌの混合液を１８０℃で２時間加熱した。次に反
応液を水１００ｄに注入し、酢酸エチルで抽出した。有
機留分を水で十分に洗浄し、乾燥（Ｎａ２８０４　）　
Ｌ、濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィ
処理して所望の生成物を生成した。

段階Ｃ：　１．３．４．６．７．１　ｌ　ｂ−ヘキサヒ
ドロ−２Ｈ−ピリド（２，３−ａ：１千ノリジン−２−
オン、エチレンケタールの無水エタノール２５　ｍｌ中２−　（２−（１，、３−
ジオキソラン−２−イル）エチル）　−１，、３゜４、
６．７．８．９．９　ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−キノリ
ジン−１，８−ジオン、８−エチレンケタール（１，５
ｒ、５ミリモル）およびヒドロ千ジルアミンヒドロクロ
リド（０，７ｆ、１０ミリモル）の溶液を２時間還流し
た。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグ
ラフィ処理して生成物を得た。

段階Ｄ　：　１，３，４，６，７．１　ｌ　ｂ−ヘキサ
ヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ａ’］千ノリジン−２
−オンの製造アセトン／６ＮＨα（１０：　ｌ　）５０ｒｎ！、中１
、３．４．６．７．１　ｌ　ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−
ピリド［２，３−ａ〕キノリジン−２−オン、エチレン
ケタール（２，Ｏｆ）の溶液を室温で３時間攪拌した。

アセトンを真空下で除去し、水性留分を４ｃｏ３で塩基
性にした。得られた混合液を塩化メチレンで抽出し、次
に乾燥（Ｎａ２５Ｏ＋　）Ｌ、濃縮して生成物を得た。

実施例１で使用したキノリジン−２−オンをこの実施例
段階りの千ノリジンー２−オンの等モル量に置き換えた
ほかは実質的に実施例１段階ＦおよびＧで記載した操作
を使用して順次Ｎ　−（１，、３，４，６，７，１１ｂ
α−へキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ａ）キノリ
ジン−２β−イル）ＬＮ−メチルアミンお工びＮ−（１
，３，４，６，７，１１ｂα−へキサヒドロ−２Ｈ−ピ
リド［２，３−ａ〕千ソノリジン２β−イル）−Ｎ、、
Ｎ’　、Ｎ’　−トリメチルスルファミド、ヒドロクロ
リドを生成した。

同様にＡがピリニドであり、ＸＲ’が −８０４（ＣＨ２）２０Ｈ％　−８Ｏ２ＣＣＨ２）ｓ　
ＯＨおよびＳ　Ｏｅ　ＣＨ２ＣＨ３である化合物を製造
した。

他方Ｎ　−（１，３，４，６，７，１２ｂα−へキサヒ
ドロー２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕クロ［２，３，−ａ　］］キ
ノリジンー２β−イル−Ｎ−メチル−２−ヒドロキシェ
タンスルホンアミド（化合物■）およびその医薬的に使
用し得る塩を製造する方法を流れ図で示す。化合物はこ
れらの方法によってラセミ混合物としてまたは単独の鏡
像異性体として製造することができる。

鏡像異性体は最終化合物または偏光力の中心を含有する
いずれかの中間体を分解することによって得られる。

流れ図■は実施例１のアミンを２−ヒドロキシェタンス
ルホン酸誘導体でまたは加水分解的にまたは水素化分解
的に不安定な〇−保護形態でスルホニル化することによ
って化合物■の製造方法を例示する。

流れ図１１は実施例１のケトンから順次製造される中間
体イミンを経て化合物■の合成を示す。イミンをスルホ
ニル化してスルホンアミド置換オレフィンを生成し、化
合物１■に還元する。

流れ図ＩＴＪは適当なエステルを還元して化合物■を生
成することを示す。

流れ図■は第二スルホンアミドを実施例７の段階Ａの第
一アミンから得る方法を例示する。この中間体をアルキ
ル化して化合物■を生成する。他方、ヒドロキシエチル
化の次に還元して■を生、成する。反応はヒドロキシエ
チル化される先駆体が保護されない場合にも生じること
になる。

流れ図■は有機金属化合物を経るメタンスルホンアミド
誘導体の同族体の化合物■への略図である。

流れ図ＶＩは付加環化反応において多数の複合ブタジェ
ン成分を使用する方法を例示する。

次に得られたスルホンアミド置換ジヒドロピリジン類は
直接または段階的に化合物■に還元される。

流れ図■は７−７α結合の構造が四環骨格を完成する化
合物■の合成を描く。続いて還元することによって生成
物を得る。

流れ図■は酸触媒環化による１２ａ− １２ｂ結合の構造が四環骨格を完成する化合物■への合
成経路を示す。次に直接または段階的に還元して生成物
を生じる。

流れ図■Ｘ　は、適当に置換されたピペリジンを３−、
（２−へロエチル）ベンゾフランでアルキル化すること
を包含する化合物■の合成を示す。制御された条件下こ
の中間体をＨｇ（ＯＡｃ）、または類似の酸化体をイミ
ニウム塩に酸化して化合物■の四環骨格に環化させる。

過剰の酸化体は、四環イミニウム塩の生成を生じ、化合
物■に還元される。

流れ図Ｘは、化合物Ｈの合成を示し、適当に置換された
２−ピペリドンを塩基性で処理してアミドアニオンを生
成する。３−（２−へロエチル）ベンゾフランでアルキ
ル化して中間体を生成し、酸性条件下で四環イミニウム
塩に還元することができる。還元および脱保護して生成
物を生じる。他方、アルキル化２−ピペリドンはエンア
ミンに還元するととができる。酸触媒環化は化合物■を
生成する。

流れ図Ｘ■　はＯ−フェニルオキシム類のベンゾフラン
類への公知の転位を利用する化合物の合成を例示する。

適当に置換されたピペリジンのアルキル化は標準条件下
で生じる。

アミンを対応するＮ−オキシドに酸化し次にイミニウム
中間体に（ＣＦ３Ｃｏ）２ｏ介在脱水させる。

シアン化物を添加してアミノニトリルを生成する。塩基
および水性ワークアップで処理してケトエステルを生成
し、様々な条件下で脱炭酸させることができる。得られ
たケトンをＯ−フェニルヒドロキシルアミンで縮合して
Ｏ−フェニルオ壬シムを生成する。酸は転位を生じ、化
合物■のベンゾフランに環化させる。

１０　口　）流れ図１（８６）流れ図１１流れ図１■ Ｈ３化合物■ （８７）流れ図■ Ｏ流れ図Ｖ（８８）流れ図■ ↓（１）」目と［１Ｖｌｌ− ／Ｎ、、／Ａ、１０Ｒ。

ＣＨｓ　ｓｏ。

流れ図ｖａｎ（９１）流れ図ＩＸ（９２） △ □　化合物Ｉｎ１Δ二必］二Ｍ＋流れ図ｘｒ化合物■ 流れ図Ｘ［００Ｈ α 化合物■ 流れ図Ｉ−ＸＩ　に対する定義１２）　−Ｃ−Ｒ１０（式中ＲＩＯは−Ｉ（、Ｃ，−４ア
ル千ル、置換されていない捷たけ八日、Ｃ２−３アル壬ル、Ｃ８−３フルコ千シまたはＮ（Ｒ８）２で置換されたフェニルで
ある。）３）　−ＣＯ２ＣＴ（２Ａｒ　Ｃ式中Ａｒ　は置換され
ていないまたは八日、ｃＩ−３アルコ壬シ、Ｃ１−３アルキルまたは −Ｎ（Ｒ８）２　で置換されたフェニルである。）４）　−Ｃｏ、Ｒ１０５）−８ｉ（Ｒ’す、（式中ＲＵはＣ１−、アル壬ルで
ある。）である。

Ｒ１２は１）水素、２）α、Ｂｒ、Ｉである。

流れ図ｒ−ｘｒにおける反応１、　スルホニルハライド、スルホニルイミダゾール、
スルホン酸またはスルホン酸無水物の活性化エステルを
使用するスルホン化。

２、　保護基の除去。これはＲ９に依存する数種の方法
で行なうことができる。

（ａ）アルカリ性加水分解〔１）、２）、３）、４）〕（ｂ）酸性加水分解〔２）、３）、４）、５）〕（ｃ）
水素化分解〔３）〕（ｄ）水素化金属による還元３、　脱水条件下第一アミンで処理。

４　接触水素添加。

５、　還元。これは数種の方法で行なうことができる。

（ａ）例えばＴ、ｉ＃！Ｈ４を使用する直接一段階で（
ｂ）　（ｉ−Ｂｕ）、、４４Ｈでアルデヒドに還元、次
にアルデヒドをさらに付加水素化金属［（ｉ−Ｂｕ）２＃ＨＸＩｊＡＩＨ４、（ＮａＢＨ４）
　：］で還元。

６、　アルキル化。これは、ＮａＨのような塩基次にＣ
Ｈ３Ｉ　で引き続き処理することに工つて達成すること
ができる。

６ａ、ＴＨＦまたはジオキサンのような水混和有機溶媒
中水性ＣＨ２Ｏでヒドロキシアルキル化。

７、　同族体化。これは数種の方法で行なうことができ
る。

（ａ）　Ｒ１２＝　Ｈの場合、ＬｉＮ（ｉ　−Ｐｒ　）
２　のような強塩基で処理して、カルボアニオンを生じ
る。このカルボアニオンにホルムアミドを添加、次に酸
で中和１〜で化合物１１１を得る。

（ｂ）　Ｒ”　＝　ＣＩＸＤｒ　またはＩの場合、Ｌｉ
　またはＭｇ　のような活性金属で処理して対応する有
機金属化合物を生じる。この有機金属にホルムアルデヒ
ドを添加し、次に酸で中和して化合物を得る。

８、　シリル化；塩基（例えばＬｉＮ（ｉ−Ｐｒ）、）
次にシリル化剤で処理。

９、　付加環化け、実質的に実施例１、段階Ｅと同様の
操作を行なう。

１０、　（ｉ　−Ｂｕ　）、ＡＩＨで還元。

１１、還元的アミノ化二ケトンをｐＨ４〜６、ＭｅＯＨ
中アミンおよびＮａＣＮＢＨ３で処理。

１．２．　ＰＰＡ、ＰＯＣ３またはＨＣｔ　で酸触媒環
化。

１３、次亜塩素酸ｔ−ブチルで酸化し、次に塩基で脱離
を誘導する。

１４、酸クロリドでアシル化。

１５、標準条件下でアミンをアルキル化。

１６、Ｈｇ（ＯＡｅ）ａで酸化。

１７、適当に置換された２−ピペリドンの金属塩の窒素
アルキル化。

１８　窒素をＣＨ３ＣＯ３Ｈまたはｍ−クロロ過安息香
酸でアミンオキシドに酸化。

１９、ＫＣＮ　の存在下アミンオキシドを（ＣＦ３ＣＯ
）２０　で処理。

２０、トルエン中Ｎ　ａ　Ｈ次に水性ワークアップで処
理。

２１、脱炭酸：これは数種で行なうことができる。

（ａ）エステルをアルカリでけん化次に酸化。

（ｂ）　２．６−ルチジン／ＫＩ　またはＤＡＢＣＯ（
１，４−ジアザビシクロ［２，２，２）オクタン）で加
熱。

（ｃ）ＤＭＳＯ中ＮａＱ！で加熱。

２２．０−フェニルヒドロ壬ジルアミンを使用するオキ
シム生成。

２３．０−フェニルオキシムをベンツフランに酸触媒転
位／環化。

２４、　アミンを通常の有機溶媒（ＣＩ（３ＯＮ　。

ＴＨＦ、　酢酸エチルまたはトルエン）　中８０２で処
理、真空下、過剰のＳＯ，を除去、（ｎ　−Ｃ４Ｈｏ　
）３　Ｎのような束縛第三アミン触媒、次に過剰のエチ
レンオキシドを添加。

２５、２６　流れ図ＩＸ（Ｒ＝Ｈ）のアミンを単純なア
ルコール溶媒（ＣＨ３０ＴＴＸＣ２Ｈ５０Ｔ（。

１−Ｃ３Ｈ７ＯＨなど）中、アルコールから誘導シト１
モルの存在下次亜塩素酸ブチル１モルで処理してアミン
と平衡にあるアルコ千シアミンを得る。引き続き、３−
（２−ブロモエチル）ベンゾフラン（流れ図■Ｘ）で処
理してアルキル化エト千シアミンを得、加温時に環化し
て１■を得る。

２７、還元したケトンをプリジン中５ＯＣＬ２のような
標準転化系で転化クロロアミノヒドロクロリドに転化し
た。

２８、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ　ＸＮＭＰ　等のような双極性
非プロトン性溶媒中クロロ化合物をスルホンアミドアニ
オン、ＣＨ３Ｎ５Ｏ６（ＣＨ３）ＯＨ２モルで処理して
■を生成する。

実施例１６医薬処方Ｎ　−（１，、３，４，６，７，１２ｂα−ヘキサヒド
ロ−２Ｈ−ベンツ〔ｂ〕クロロ　２．３．−　ａ　］−］千ノリジンー２
β−イルＮ。

Ｎ’、　Ｎ’−トリメチルスルファミド、Ｈα　６デンプン　８７ステアリン酸マグネシウム活性成分、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを
一緒に混和した。混合物をカプセル１個当り充填重量１
００　ｍｙで適当な大きさの硬シェルカプセルに充填す
るために使用した。

実施例１７Ｎ　−（１，３，４，６，７，１，２ｂα−へキサヒド
ロー２Ｈ−ペッツ［ｂ）フロ［２，３−ａ〕千ノリジン−２β−イル）−Ｎ− メチル−２−ヒドロ千シエタンスルホンアミド、ＨＣｌ６デンプン　８７ステアリン酸マグネシウム　７

Claims

【特許請求の範囲】１、構造式。を有する化合物またはその医薬的に使用し得る塩〔式中ＡｒはＲ１、Ｒ２−ベンツ〔ｂ〕フロー、Ｒ’、Ｒ２−
ベンゾ〔ｂ〕チェノ−、ビリジノー、チアゾロ−、イミ
ダゾ−、ピラゾロ−、チェノ−およびフローから選択さ
れる芳香族複素環を表わす。Ｒ１およびＲ２は独立に１）水素。２）八日。６）ヒドロキシ。４）Ｃニー、アルコキシまたは５）Ｃ１−６アルコキシである。Ｒ３は　１）水素２）　−Ｃ−Ｒ（式中Ｒは水素またはＣニー、アルキルである。） ′５）、置換されていないまたはａ）ヒドロキシ。ｂ）カルボキシ。Ｃ）Ｃニー３アルコキシカルボニル。ｄ）ノ＼　口ｅ）Ｃニー３アルコキシ。ｆ　）−ＣＯＮＲ’Ｒ？ｒ式中Ｒ６およびＲ７は同じか
または異なっており、水素またはＣニー５アルキルであ
るか、または−緒に結合して５−７員環を直接形成する
かまたは０゜ＮおよびＳから選択されたヘテロ原子によ
りこれらが結合している窒素を有する６員環複素環を形
成する。）またはｇ）−ＮＲ’Ｒ７の１棟またはそれ以ヒで置換されたＲ４は１．）　−ＯＲ”　（式中Ｒ８は水素または置換
されていないまたはａ）　ＯＲまたはｂ）　−ＮＲＣＯＲの１積重たはそれ以ヒで置換されたｃ、　６アルキルである。）２）−Ｎ（Ｒ８）２゜３）−ＣＯ２Ｒ８゜４）−ＣＯＮＲ”Ｒ７゜５）置換されていないまたはａ）　ＯＲ８゜ｂ）八日。ｃ）　ＣＯ２Ｒ’　ｒｄ）　Ｃ０ＮＲ’Ｒ７で置換されたｃ、６アルキル６）　Ｃ２ｓアルケニル。７）　Ｃ２ｉアルキニル。８）　Ｃｓ　ａシクロアルキル。９）Ｎ　、　０およびＳから選択された２個以下のへテ
ロ原子を有する５″ｉ！たけ６員猿の複素環。１０）置換されていないまたはａ）ハロ。ｂ）　ＯＲ、またはｃ）　Ｃ，−３アルキルの１種まだはそれ以ヒで置換された６〜１０個の炭素原子を有する炭素環アリールである。Ｒ５は　１）水素。２）置換されていないまたはａ）　−ＯＲ８１ｂ）　−ＮＲ’Ｃ０Ｒ８またはｃ）　−Ｃｏ２Ｒ８の１種またはそれ以ヒで置換されたＣ１−６アルキル。３）　−Ｃｏ２Ｒ’または４）　−Ｃ０ＮＲ’Ｒ７である。Ｒ３お工びＲ４は一緒に結合して直接に、またはＯ，Ｎ
およびＳから選択されたヘテロ原子により、これらが結合している窒素を有する５−または６−員環
の複素環を形成する。Ｒ３およびＲ５またはＲ４および
Ｒ５は、もしＲ５が１−または３位にあり、両方がアル
キルである場合には、−緒に結合して５捷たは６員壊を
結合することができる。〕。２、ＡｒがＲ１、Ｒ２−ベンゾ〔ｂ〕フローまたはＲ１
゜Ｒ２−ベンゾ〔ｂ〕チェノ−である、Ｒ１およびＲ２
が水素捷たは八日である、Ｒ３がＣ１−６アルキルであ
る、Ｘが−８０２−であるおよびＲ４がＣ１−６アルキ
ル、ジ（Ｃ１ｓアルキル）−アミノ、へローＣアルキル
、ヒドロキシ−Ｃ７−、アルキル、ｃ、、５アルケニル
、Ｃ６１０炭素環アリール、５または６員環複素環、−
ＣＯ２Ｒ８、−ｃ、６アルキルーＣＯ２Ｒ８捷たは−Ｃ
，−ａアルキルーＣＯＮＲ６Ｒ７であるおよびＲ５は水
素″ｉ！たはＣ１−６アルキルである特許請求の範囲第
１項記載の化合物またはその医薬的に使用し得る塩。３、ａ）Ｎ−（１，３，４，６，７，１２ｂα−へキサ
ヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕フロ［２，３ａ］−キノリ
ジン−２β−イル）−Ｎ−メチル−２−ヒドロキシェタ
ンスルホンアミド。ｂ）Ｎ　−（１、３、４、６、７、１２ｂα−ヘキサヒ
ドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕フロ［２，３ａ］−キノリジ
ン−２β−イル）−Ｎ−メチル−３＝ヒドロキシプロパ
ンスルホンアミド。ｃ）Ｎ　−（１＃　３　、４　、６　、７　、１２ｂα
−へキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕フロ［２，３ａ〕
−キノリジン−２β−イル）−Ｎ−メチル−３−メタン
スルホンアミド。ｄ）（＋）−Ｎ−（１，３，４，６，７，１２ｂα−ヘ
キサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕フロー［２，３ａ：］
］キノリジンー２β−イル−Ｎ、Ｎ’。Ｎ′−トリメチルスルファミドまたはｅ）Ｎ　−（１、３、４、６、７、１２ｂα−ヘキサヒ
ドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕チェノ−〔２゜３ａ）キノリ
ジン−２β−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミ
ドである特許請求の範囲第２項記載の化合物またはその医
薬的に使用し得る塩。４、医薬的に使用し得る担体および構造式：を有する化
合物またはその医薬的に使用し得る塩（式中Ａｒ、Ｒ”
＋ＸｔＲ’およびＲ４は特許請求の範囲第１項で定義し
た通りである。）のＣ２−アドレナリン受容体拮抗物質
有効量を包含しているα−アドレナリン受容体拮抗物質
作用を有する医薬組成物。５、　ＡｒはＲ１、Ｒ２ベンゾ〔ｂ〕フローまたはＲＩ
　、　Ｒ２−ベンツ〔ｂ〕−チェノ−である、Ｒ′およ
びＲ２が水素またはハロである　Ｒ３がＣ１−６アルキ
ルである。Ｘは−８０２−であるおよびＲ４がＣ１−６
アルキル、ジ（Ｃ＋−ｓアルキル）アミノ。ハローＣ２−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキ
ル＋Ｃ２５アルケニルｔｃＩ５−１゜炭素環アリール、
５または６員猿の複素環、−Ｃｏ２Ｒ８ｊ−ｃ＋−５ア
ルキル−Ｃ０２Ｒ８または−Ｃ１−６アルキルーＣ０Ｎ
Ｒ６Ｒ７であるおよびＲ５が水素またはＣ１−６アルキ
ルである特許請求の範囲第４項記載の組成物。６、化合物がａ）Ｎ　−（１、３、４、６、７１１２ｂａ−ヘキサヒ
ドロ−２Ｈ，ベンゾ〔ｂ〕フロ［２，３ａ：］−］キノ
リジンー２β−イル−Ｎ−メチル−２−ヒドロキシェタ
ンスルホンアミド。ｂ）Ｎ−（１，３，４，６，７ｔ１２ｂα−へキサヒド
ロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕フロ［２，３ａ）−キノリジン
−２β−イル）−Ｎ−メチル−３−ヒドロキシプロパン
スルホンアミド。ｃ）Ｎ　（１，３，４，６，７，１２ｂα−ヘキサヒド
ロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕フロ［２，３ａｌ−キノリジン
−２β−イル）−Ｎ−メチル−３−メタンスルホンアミ
ド。ｄ）（＋）−Ｎ−（１ｔ３＋４，６，７．１２ｂα−ヘ
キサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ）フロ〔２，３α〕キノ
リジン−２β−イル）　−Ｎ　、　Ｎ’、　Ｎ’−トリ
メチルスルファミドまたはｅ）Ｎ−（１，３，４ｔ６，７ｔ１２ｈａ−ヘキサヒド
ロ−２Ｈ−ベンツ〔ｂ〕チェノ［２，３ａ〕キノリジン
−２β−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドまたはその医薬的に使用し得る塩である特許請求の範囲
第５項記載の医薬組成物。７、構造式：％式％を有する化合物またはその医薬的に使用し得る塩（式中
Ａｒ１Ｒ３１Ｘ、Ｒ’およびＲ５は特許請求の範囲第６
項で記載した通りである。）のＣ２−アドレナリン受容
体拮抗物質有効量を治療を必要とする患者に投与するこ
とを特徴とするＣ２−アドレナリン受容体の拮抗方法。８、ＡｒはＲ１、Ｒ２−ベンゾ〔ｂ〕フロまたはＲ１、
Ｒ２−ベンゾ［ｂ）チェノである、Ｒ１およびＲ２は水
素または八日である　Ｒ３はＣ１−６アルキルである、
Ｘは−８０２−であるおよびＲ４はＣ１−６アルキＪＬ
、ジ（Ｃ＋−ｓアルキル）アミノ、ハローＣ，−ａアル
キル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−、アルケ
ニル、ｃｏ　−１０−炭素環アリール、５または６員環
複素壌、−ＣＯ２Ｒ８、Ｃ，−ａアルキル−ＣＯ２Ｒ８
またはＣ１−６アルキルーＣ０ＮＲ６Ｒ７およびＲ５は
水素または自−６アルキルである特許請求の範囲第７項
記載の方法。９、化合物が、ａ）Ｎ　（１，３，４，６，７，１２ｂα−へキサヒド
ロ−２）（−ベンゾＣｂｌフロ（２，３ａ’３−キノリ
ジン−２β−イル）−Ｎ−メチル−２−ヒドロキシェタ
ンスルホンアミド。ｂ）Ｎ−（１，３，４，６，７，１２ｂα−へキサヒド
ロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕フロ（２，３ａ：ＩＩ−キノリ
ジン−２β−イル”１−Ｎ−メチル−３−ヒドロキシプ
ロパンスルホンアミド。ｃ）Ｎ　−（１，３，４，６，７，１２ｂα−へキサヒ
ドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕フロ［２，３ａ］−キノリジ
ン−２β−イル１−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
。ｄ＞（＋ｉＮ−（１，，３，４，６，７，］、２ｂα−
へキサヒドロ−２”ｒＩ−ベンツ〔ｂ〕フロー（２，３
ａ）キノリジン−２β−イル）　−Ｎ　、　Ｎ’、　Ｎ
’−トリメチルスルファミドまたはｅ）Ｎ−（１，１３＋４．６，７，１２ｂα−へキサヒ
ドロ−２Ｈ−ベンツ〔ｂ〕チェノ−［２，３ａ　：］］
キノリジンー２β−イル−Ｎ−メチル−メタンスルホン
アミドまたはその医薬的に使用し得る塩である特許請求の範囲
第８項記載の方法。１０．１２ｂα、２β配置およびそのエナンチオマーを
有する特許請求の範囲第２項記載の化合物またはその医
薬的に使用し得る塩。