KR900003651B1 - 치환된 헥사히드로 아릴퀴놀리진 및 이의 제조방법 - Google Patents

치환된 헥사히드로 아릴퀴놀리진 및 이의 제조방법 Download PDF

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머크 앤트 캄파니, 인코포레이티드
제임스 에프. 노톤
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Abstract

내용 없음.

Description

치환된 헥사히드로 아릴퀴놀리진 및 이의 제조방법
본 발명은 선택적 α2-아드레날린 수용체 길항제이며 α2-아드레날린 수용체의 선택적 길항작용이 예를들어 항우울제, 고혈압치료제, 또는 당뇨병 치료제 또는 혈소판 응집 억제제로서 매우 바람직한 수준에 있는 신규의 치환된 헥사히드로 아릴퀴놀리진 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다. 또한 신규의 화합물, 신규의 화합물을 함유하는 약리학적 조성물을 제조하는 방법 및 α2-아드레날린 수용체를 길항시키는 방법에 관한 것이다.
우울증의 복잡한 임상상태가 중추신경계중의 기능적 모노아민의 결핍과 연관된다는 개념이 현재 널리 받아들여지고 있다. 여러가지 생화학적 및 임상적 관찰로, 여러형태의 우울증이 뇌중의 기능적으로 중요한 부위에서의 아드레날린 활성의 감소와 연관됨을 뒷받침해 준다. 따라서 아미트립틸린(amitriptyline) 및 이미프라민(imipramine)과 같은 재래의 항우울제는 노르에피네프린 및/또는 세로토닌의 신경세포의 재흡수를 차단시켜 모노아인의 신경전파체로서의 이용을 증진시킴으로서 작용한다고 믿어진다.
신경전파체, 노로에피네프린에 대한 후시납스반응(postsynaptic responses)을 조정하는 α1-아드레날린수용체에 덧붙여, 다른 아드레날린 수용체가 교감신경 말단에서 또는 가까이 존재한다. 이러한 후자의 수용체인,α2-아드레날린 수용체는 전시납스 말단으로부터 충격-유발된 노르에피네프린의 방출을 조절함으로서 네가티브 피이드백 시스템(negative feedback system)의 일부를 형성한다.
α1-아드레날린 수용체의 활성화로 신경충격에 의해 신경말단으로부터 정상적으로 방출된 노르에피네프린의 양을 감소시키고 반면에 α2-아드레날린 수용체의 길항작용으로 노르에피네프린 방출이 증가된다 . 따라서,α2-아드레날린 수용체를 차단시키는 분자는 노르아드레날린 기능의 증진 및 아드레날린 기능의 절대적 또는 상대적 부족과 연관된 우울증의 치료에 대해 다른 방법을 제공한다.
α2-아드레날린 수용체 길항작용은 또한 당뇨병치료, 고혈압치료 및 혈소판웅집 억제작용과 연관된다.
본 발명의 신규의 화합물과 구조적으로 관련된 화합물은 존 위에드 및 브라더, 리미티드(John Wyeth and Brother, Ltd.)의 영국 특허 제1,435,573호 및 2,106,909호에 기술되어 있다.
본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, Ar은 하기와 같은 방향족 헤테로사이클을 나타내며;
Figure kpo00002
R1및 R2는 각각 1) 수소, 2) 클로로, 브로모 또는 플루오로와 같은 할로, 3) 히드록시, 4) C1-3알콕시, 또는 5) 직쇄 또는 측쇄의 C1-6알킬이며; R3는 1) 수소, 2)
Figure kpo00003
(여기서 R은 수소 또는 C1-3알킬이다), 3) 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 하기의 것으로 치한된 C1-6알킬이며 ; a) 히드록시, b) 카르복시, c) C1-3알콕시카르보닐, d) 플루오로, 클로로 또는 브로모와 같은 할로, e) C1-3알콕시, f)-CONR6R7[여기서 R6및 R7은 동일하거나 다르며 수소 또는 C1-5알킬이거나 또는 함께 직접 결합하여 피롤리디노, 또는 퍼페리디노 등과 같은 5 내지 7원 환상(membered ring)을 형성하거나 또는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자를 통해 함께 결합되어, 부착되는 질소원자와 모르폴리노, 피페라지노, N-C1-3알킬-피페라지노와 같은 6-원 헤테로사이클을 형성한다 또는 g)-NR6R ; X는
Figure kpo00004
이며 ; R4는 1)-OR8(여기서 R8은 수소 또는 치환되지 않거나 또는 하나이상의 a)-OR, 또는 b)-NRCOR로 치환된 C1-6알킬이다) 2)-N(R8)2(여기서 R8기는 동일하거나 다르다) 3)-CO2R84)-CONR6R75) 치환되지 않거나 또는 a) OR8b) 할로, c) CO2R8d) CONR6R7등으로 치환된 C1-6알킬 6) C2-5알켄일, 7)C2-5알킨일, 8) C3-6사이클로알킬, 9) O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자 2개까지를 포함하는, 이미다조, 티아졸로, 옥사졸로, 피페리디노, 피페라지노, 피리디노, 또는 피라지노 등과 같은 5 또는 6원 헤테로사이클 10) 치환되지 않거나 하나 이상의 a) 할로, b) OR 또는 c) C1-3알킬로 치환된 페닐 또는 나프틸과 같은 탄소수 6 내지 10의 카르보사이클 아릴이며, R3및 R4는, 직접 또는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로 원자를 통해 함께 결합하여, 부착되는 질소원자와 2-옥사졸리디논-1-일, 또는 석신이미도일등과 같은 5 또는 6-원 헤테로 사이클을 형성하며, R5는 1) 수소, 2) 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 a)-OR8b)NR8COR8또는 c) CO2R8등으로 치환된 C1-6알킬 3)-CO2R84)-CONR6R7이거나 : 또는 R3및 R5또는 R4및 R5는, 만일 R5가 1-또는 3-위치에 있고 모두 알킬이라면, 함께 결합하여 5-또는 6-원 환상을형성한다.
본 발명의 범위내에 있는 약리학적으로 허용되는 염은 약리학적으로 허용되는 산 부가염을 포함한다. 이러한 산 부가염을 제조하는데 유용한 산은, 특히, 할로겐화 수소산(예, 염산 및 브롬화수소산), 황산, 질산 및 인산 등과 같은 무기산 및 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 아세트산 벤조산, 2-아세트옥시벤조산, 살리실산, 석신산, 테오필린산, 8-클로로-테오필린산, 파라-아미노벤조산, 파라-아세트아미도벤조산, 메탄술폰산, 또는 에탄디술폰산 등과 같은 유기산을 포함한다.
본 발명의 바람직한 양태에서, Ar은 R1, R2-벤조[b]푸로-또는 R1, R2-벤조[b]-티에노이다. 더욱이, R1및 R2는 수소 또는 할로이고 R3는 C1-6알킬, 특히 메틸이고 R4는 C1-6알킬, 디-(C1-3알킬)아미노, 할로-C1-6알킬, 히드록시-C1-6알킬, C2-5알켄일. 카르보사이클 아릴, 5 또는 6-원 헤테로사이클, -CO2R8, C1-6알킬-CO2R8또는-C1-6알킬-CONR6R7등인 것이 바람직하다. 또한 R5는 수소 또는 C1-6알킬이고 X는-SO2-인 것이 바람직하다.
R1및 R2는 수소이고, R3는 메틸이며, R4는 C1-6알킬, 히드록시프로필, 히드록시에틸, 디메틸아미노,C1-3알콕시카르보닐에틸 또는 디메틸아미노카르보닐메틸등이고 R5는 수소인 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 신규의 화합물은 본 명세서에서 하기의 12bα·2β-배열을 가지는 것으로서 나타난다.
Figure kpo00005
이것은 α2-아드레날린 수용체 차단작용에 더 바람직한 이성체이다. 그러나, 12bα·2α, 이성체도 또한 활성적 α2-아드레날린 수용체 차단제이고 본 발명의 범주내에 고려된다. 12bα·2α 및 12bα·2β-배열이성체의 각각은 우회전성 및 좌회전성 에나티오머화될 수 있는 라세미체이다. 본 발명은 이들 순수 에난티오머 및 이의 모든 혼합물, 특히 라세미체를 포함한다.
본 발명의 신규의 화합물을 제조하는 신규의 방법은 하기 일반식(IIa)의 화합물을 일반식-XR4의 치한분을 도입시킬 수 있는 산무수물, 활성 에스테르, 혼합산무수물 또는 산 할라이드 등과 같은 아실화제[여기서 이 시약은 일반식 R4-X-할로(여기서 할로는 클로로, 브로모 또는 요오드, 바람직하게는 클로로이며, X는
Figure kpo00006
또는
Figure kpo00007
이다)인 것이 바람직하다]로 아실화(카로복실 또는 술폰일)시킴을 특징으로 한다.
Figure kpo00008
상기 반응을 트리에탈아민, 피리딘, 알칼리 금속 탄산염, 또는 염기성 음이온 교환수지 등과 같은 산 수용체의 존재하에 염소화 탄화수소, 예를들면, 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄등과 같은 불활성용매중에서 행한다. 이 반응은 통상 약 실온에서 쉽게 진행 되지만 특수한 아실할라이드 및 온도에 따라서는 0℃ 내지 반응혼합물의 비등점온도가 적당하다. 약 반시간 내지 약 48시간의 반응시간이 필요하며 대부분의 경우에 약 한시간 내지 18시간이면 충분하다.
-XR4가
Figure kpo00009
또는
Figure kpo00010
와 같은 카르바모일 또는 티오카르바모일인 화합물인 경우에, 다른 신규의 방법은 화합물(IIa)를 각각 적당한 알킬 이소시인네이트 또는 이소티오시안네이트로 처리시킴을 특징으로 한다. 상기 합성을 약 실온(20℃) 내지 100℃에서 약 5분 내지 약 2시간동안 에탄올, 프로판올, 1,2-디메톡시에탄등과 같은 불활성 유기용매 또는 저급알칸올중에서 행한다.
R3 및 XR4가 함께 결합하여 술탐 또는 락탐구조 :
Figure kpo00011
또는
Figure kpo00012
를 형성하는 화합물을 제조하는 신규의 방법은 구조식
Figure kpo00013
또는
Figure kpo00014
를 갖는 화합물을 약 20℃ 내지 60℃에서 약 1시간 내지 5시간동안 1,2-디메톡시에탄, 디글림(diglyme), THF 등과 같은 에테르성 용매중에서 3급-부톡사이드칼륨, n-부틸리튬, 나트륨 수소화물 등과 같은 강염기로 처리시킴을 특징으로 한다.
Figure kpo00015
또는
Figure kpo00016
과 같은 2-위치에 이미드 구조를 갖는 화합물을 제조하는 신규의 방법은 R3가 수소인 화합물(IIa)를 약 100 내지 150℃에서 약 2 내지 5시간동안 톨루엔과 같은 불활성용매중에서 또는 용매없이 각각 구조식
Figure kpo00017
또는
Figure kpo00018
의 상응하는 환상 디카르복실 무수들과 가열시킴을 특징으로 한다.
구조식
Figure kpo00019
또는
Figure kpo00020
또는
Figure kpo00021
의 2-위치에 환상 카르바메이트, 환상 우레아 또는 환상 술퍼아미드를 갖는 신규의 화합물은 하기 일반식(IIb)를 갖는 화합물을 약 20 내지60℃에서 약 5 내지 18시간동안 트리에틸아민, 디(이소프로필) 에틸아민 등과 같은 산 수용체의 존재하에 디메톡시에탄, 염화메틸렌 등과 같은 불활성 용매중에서 카르보닐 디이미다졸 또는 염화 술푸릴로 처리시켜 제조된다.
Figure kpo00022
환자에 있어 α2-아드레날린 수용체를 선택적으로 길항시키는 신규의 방법에서, 신규의 화합물 또는 이의약리화적으로 허용되는 염은, 1일 체중 kg당 약 0.01 내지 약 20mg, 바람직하게는 1일 체중 kg당 약 0.1내지 약 10mg의 양으로 단일 용량 또는 2 내지 4회 용량으로 투여된다.
본 발명의 신규의 화합물을 단일 활성성분으로서 또는 아미트립틸린(amitriptyline), 이미프라민(imipramine) 또는 다른 노르에피네프린 등과 같은 다른 항우울제 또는 세로토닌 재흡수 억제제 또는 모노아민 옥시다아제 억제제와 혼합하여 투여할 수 있다.
이들 용량은 우울증, 당뇨병, 고혈압 및 이상(abnormal) 혈소판 응집을 치료하는데 유용하다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염을, 상기된 용량으로경구,복강내 피하, 근육내, 경피 또는 정맥내 투여한다. 이들을, 예를들어 공지된 기술 방법으로 제조된 점제(tablets), 정제(troches), 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨퍼(wafers), 츄잉껌 등의 형으로 경구 투여하는 것이 바람직하다. 상기 치료학적으로 유용한 조성물 또는 제형중의 활성 화합물의 양은 적당한 용량이 수득되는 그러한것이다.
[실시예 1]
N-(1,3,4,6,7,12bα-헥사히드로-2H-벤조 [b]-푸로 [2,3-α]-퀴놀리진-2β-일 )-N, N', N'-트리메틸슬퍼아미드
단계 A : 3-시아노 메틸벤조[b]푸란의 제조
테트라히드로푸란(THF) 200ml중의 유분성 자유 나트륨 수소화물 2.64g(0.11몰)의 현탁액에 THF 75ml중의 디에틸시아노 메틸포스포네이트 19.47g(0 : 11몰)의 용액을 적가시킨다. H2휘발을 중지시킨후, THF 100mL 중의 3-(2H)-벤조[b]-푸라논 13.4g(0. 1몰)용액을 첨가한다. 이 용액을 70℃에서 1.5시간동안 가열시키고, 냉각시키고 5% HCl 500ml중에 붓고 에테르로 세척한다. 에테르 층을 소금물로 세척하고, 건조시키며(MgSO4), 여과시키고 농축시켜 검은 오리 15.4g을 수득한다. 이 생성물을 96 내지 100℃/0.075mmHg에서 증류시켜 방치료 결정화되는 황색 오일 10.85g을 수득한다.
단계 B:2-(3-벤조[b]푸라닐)에틸-아민의 제조
디에틸 에테르 200ml중의 3-시아노메틸벤조-[b]푸란 3.97g(0.025몰)의 용액을 에테르 400mL중의 리튬알루미늄 수소화물 3.84g(0.1몰)의 환류한 현탁액에 서서히 첨가한다. 이 반응을 3시간동안 가열시키고 냉각시키고 물을 서서히 첨가한다. 이 현탁액을 필터보호제 한 패드를 통해 여과시키고 이 여과물을 증발시켜 3. 2g의 유분성 생성물을 수득한다. 이 염산염은 융점 183 내지 185℃를 갖는다
단계 C : 3-(2-포름아미도에틸)벤조[b]푸란의 제조
2-(3-벤조[b]푸라닐)에틸아민 2.35g(0.015몰) 및 에틸 포름에이트 5ml의 용액을 60℃에서 3시간동안 가열하고, 2N HCl중에 붓고 염화메틸렌으로 세척한 다음 5% 수산화나트롬(W/V)으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키며 농축시켜 생성물 2.70g을 수득한다.
단계 D : 3,4-디히드로벤조[b]푸로-[2,3-C]피리딘의 제조
3-(2-포름아미도에틸)벤조[b]푸란 2.28g(0.012몰)을 100℃로 선가열시킨 다중인산 28g에 첨가한다. 1내지 1.5시간 후, 이 반응 혼합물을 얼음중에 붓고 잔류물을 물로 세척한다. 다중인산을 물중에 용해시키고, 셀라이트 한 패드를 통해 여과시키고 진한 암모니아로 염기성으로 만든다. 침전물을 모으고 건조시켜 융점 170 내지 171℃인 생성물 1.45g을 수득한다.
단계 E : 1,3,4,6,7,12bα-헥사히드로벤조[b]-푸로[2,3-α]퀴놀리진-2-온의 제조
60℃에서 아세토니트릴 500mL중에 용해된 3,4-디히드로벤조[b]푸로[2,3-C]피리딘 12g(0.070몰)의 용액에 2-트리메틸실록시-1,3-부타디엔 20g(0.140몰)을 첨가하고 이어서 무수 염화아연 13.6g(0.10몰)을 첨가한다. 이 혼합물을 60℃에서 1.5시간동안 가열하고, 25℃로 냉각하고 5% HCl 30mL를 첨가하고 10분동안 교반시킨다. 반응이 염기성이 될때까지 40% 수산화나트름을 첨가한다 : 물 200mL를 첨가하고 : 아세트니트릴층을 분리한다. 수용성 층을 셀라이트를 통해 여과시키고 에테르로 세척한다. 결합된 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/헥산(1 : 1))된 갈색 잔류물로 농축시켜 융점 108 내지 9℃인 생성물 8.2g을 수득한다.
실시예1, 단계 A 내지 E, 또는 경우에 따라, 단계 C 내지 E에서 실질적으로 기술된 바와 같은 방법을 사용하지만 단계 A에서 사용된 3-벤조푸라논 대신 표I에서 기술된 케톤을 사용하거나, 또는 단계 C에서 사용된 에틸아민대신 표I에서 기술된 상응하는 에틸아민을 사용하거나, 또는 단계 E에서 사용된 부타디엔 대신 표I에서 기술된 상응하는 치환된 부타디엔을 사용하여 하기 반응에 의해 표I에 기술된 Ar[2,3-a]퀴놀리진-2-온을 제조한다:
Figure kpo00023
Figure kpo00024
단계 F : N-(1,3,4,6,7,12bα-헥사히드로-2H-벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진-2β-일)-N-메틸아민의제조
0℃로 냉각된 벤젠 40mL 및 에테르 60mL 중에 용해된 1,3,4,6,7,12bα-헥사히드로벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진-2-온 2 : 41g(0.010몰)의 용액에 메틸아민 5mL를 첨가하고 이어서 벤젠 3mL중의 4염화티탄 0.56mL(0.052몰)의 용액을 첨가한다. 이 반응을 0℃에서 30분동안 교반시키고, 251℃로 데우고 2시간동안 교반시킨다. 이 혼합물을 셀라이트 1패드를 통해 여과시키고 염을 벤젠/에테르(2 : 1)로 세척한다. 여과물을 증발시키고 오일 2.55g을 수득한다. 이 오일을 에탄올 80mL중에 용해시키고 수소화붕소나트륨 0.38g(0.010몰)을 첨가한다. 이 용액을 18시간동안 교반시키고 물 100mL를 첨가한다. 30분동안 계속해서 교반시키고 에탄올을 진공하에 증발시키고 수용성층을 염화메틸렌으로 추출하고 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 농축시켜 생성물 2.56g을 수득한다. 이 생성물을 크로마토그래피(실리카겔, NH3로 포화된 클로로포름)로 정제시켜 생성물 1.77g을 수득한다. 에탄올 HCl로부터 수득된 디히드로클로라이드 염은 300℃를 가진다.
실시예 1, 단계 F에서 실질적으로 기술된 바와같은 방법을 사용하지만 여기서 사용된 중간물질 및 시약 대신에 표 II에서 기술된 Ar[2,3-a]퀴놀리진-2-온 및 일반식 R3NH2의 아민을 사용하여, 하기 반응에 의해 또한 표 II에서 기술된 N-(Ar[2,3-a]퀴놀리진-2β-일)-N-R3-아민을 제조한다.
Figure kpo00025
Figure kpo00026
단계 G : N-(1,3,4,6,7,12bα-헥사히드로-2H-벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진-2β-일)-N,N',N'-트리메틸술퍼아미드 HCl의 제조
염화메틸렌 50mL중의 단계 F로부터의 아민 2.54g(0.01몰)의 용액에 트리에틸아민 2.00g(0.020몰)을 첨가하고 이어서 염화 디메틸술파모일 2.80g(0.020몰)을 첨가한다. 이 혼합물을 36 내지 48시간동안 교반시킨 다음 5%(w/v) NaCH 100mL중에 붓고 염화메틸렌으로 추출한다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 농축시켜 3.75g의 오일을 수득하고 크로마토그래피(실리카/2% CH3OH/CHCl3)시켜 생성물 2.92g을 수득한다. 유리 염기를 에탄올 HCl로 산성화시킨다. 에테르를 첨가하여 융점 256 내지 257℃인 염산염을 수득한다.
실시예 1, 단계 G에서 실질적으로 기술된 바와같은 방법을 사용하지만 여기서 사용된 염화디메틸술파모일 및 아민 대신에 표 III에서 기술된 상당량의 화합물 R4-X-Cl 및 아민을 사용하여 하기 반용에 따라 표III에서 또한 기술된(R3)(R4X) 아민을 제조한다 :
Figure kpo00027
[표 3a]
Figure kpo00028
[표 3b]
Figure kpo00029
[표 3c]
Figure kpo00030
[표 3d]
Figure kpo00031
[표 3e]
Figure kpo00032
1-(2,3-디히드로옥시프로필)-N-(1,3,4,6,7,12bα,-헥사히드로-2H-벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진-2β-일 )-N-메틸-카르바메이트 옥살레이트
카르바메이트, 1(0.324g, 0.723mmole)을 아세톤 5mL 및 3
Figure kpo00033
HCl 5mL중에 용해시키고 실온에서 30분동안 교반시키고 ; 40% NaOH로 염기성으로 만들고, 염화메틸렌으로 추출한다. 추출물을 건조시키고,여과시키고 농축시킨다. 수득된 조 오일을 회전판 크로마토그래피(NH3포화된 CHCl3)로 정제시켜 생성물 0 : 185g(63%)을 수득한다. 모노옥살레이트 염은 융점 83 내지 86℃를 가진다.
[실시예 3]
Figure kpo00034
N-(1,3,4,6,7,12bα-헥사히드로-2H-벤조[b]푸로-[2,3-a]퀴놀리진-2β-일)-N-메틸-3-히드로옥시-프로판술폰아미드. 염산염, 4
0℃에서 에테르 10mL중에 용해된 에스테르, 3, (0.l30g, 0.32mmole)에 리튬 알루미늄 수소화물 0.016g(0.42mmole)을 첨가한다. 30분후, 이 반응물을 묽은 HCl중에 붓고 40% NaOH로 염기성으로 만든다. 이수용액을 염화메틸렌으로 추출하고 이 추출물을 건조시키고 여과시키고 농축시켜 오일로 만든다. 이 오일을 회전판상에 크로마토그래피(2% 아세톤/에틸 아세테이트)시켜 생성물 0.100g(82%)을 수득한다. HCl 염은 융점 2389 내지 341℃를 가진다.
[실시예 4]
2-[N'-(1,3,4,6,7,12bα-헥사히드로-2H-벤조-[b] 푸로 [2,3-a] 퀴놀리진-2β-일 )-N'-메틸아미노-술포닌]N, N-디메틸 아세트아미드 히드로클로라이드 헤미하이드레이트의 제조
디메틸아민히드로클로라이드(0.222g, 2.72mmole)를 건조벤젠 20mL중에 반죽시키고 0℃로 냉각시킨다. 여기에 톨루엔중의 2N 트리에틸알루미늄 1.36mL(2.72mmole)을 첨가한다. 실온에서 1.5시간동안 교반시킨 후, 에틸 2-([N-(1,3,4,6,7,12bα-헥사히드로-2H-벤조[b]푸로[2,3-a] 퀴놀리진-2β-일)-N-메틸아미노-술포닐] 아세테이트 0.275g(0.68mmole)을 벤젠 2mL중에 적가시킨다. 18시간 환류시 킨 후, 이 반응물을 냉각시키고 1
Figure kpo00035
HCl을 기체 증발이 중지될 때까지 첨가한다. 이 혼합물을 고체 Na2CO3로 알칼리성으로 만들고 필터 패드를 통해 여과시키고 에틸 아세테이트 25ml로 세척한다. 이 층을 분리하고 수용성층을 3×10mL 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기분획을 결합하고, 물 및 포화염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜 건조상태로 한다.
에틸 아세테이트로 용출시킨, 실리카겔상의 중압 칼럼 크로마토그래피로 출발 에스테르 0.06g(0.15mmole)을 수득한다. 계속해서 5%(v/v) CH3OH/CHCl3로 용출시겨 소비된 에스테르를 기준하여 62.2% 수율로 디메틸 아세트아미드 0.136g(0.33mmoI)을 수득한다. 이것을 에테르중에 용해시키고 에탄올 HCl을 적가하여 융점 151 내지 153℃인 백색 고체(아세톤/헥산)을 수득한다.
[실시예 5]
N-(1,3,4,6,7,12bα-헥사히드로-2H-벤조[b]-푸로[2,3-a]-퀴놀리진-2β-일)-N-메틸-N'-에틸 우레아. HCl.H2O
N-(1,3,4,6,7,12bα-헥사히드로-2H-벤조-[b]푸로-[2,3-a]퀴놀리진-2β-일)-N-메틸아민 0.100g(0.39mmol)을 에탄올 3mL 및 에틸 이소시아노에이트 0.5mL중에 용해시킨다.
이 반응물을 10분동안 60℃로 가열한 다음 건조상태로 증발시켜 생성물 0.110g을 수득한다. 염산염 일수화물은 융점 199 내지 202℃에서 녹는다.
실시예 5에서 실질적으로 기술된 바와같은 방법을 사용하지만 여기에 사용된 아민 및 에틸 이소시안네이트 대신에 표 IV에서 기술된 아민 및 이소시인네이트를 사용하여 하기 반응에 의해 또한 표 IV에서 기술된 우레아를 제조한다 :
Figure kpo00036
[실시예 6]
N-(1,3,4,6,7,12bα-헥사히드로-2H-벤조[b]푸로-[2,3-a]퀴놀리진-2β-일)-N-메틸-N'-에틸-티오우레아. HCl. 0.5H2O
실시예 1, 단계 F로부터의 아민 0.100g(0.39mmol)을 디메톡시에탄 3mL 및 에틸이소티오시인네이트 0.5mL중에 용해시킨다. 20분후, 이 반응물을 증발시켜 생성물(0.110g)을 수득한다. 염산염 반수화물은 199내지 201℃에서 녹는다.
실시예 6에서 실질적으로 기술된 바와같은 방법을 사용하지만 여기에 사용된 아민 및 에틸-이소티오시안네이트 대신에 표 V에서 기술된 아민 및 이소시안네이트를 사용하여 하기 반응에 의해 표 V에서 또한 기술된 티오우레아를 제조한다 :
Figure kpo00037
Figure kpo00038
[실시예 7]
N-(1,3,4,6,7,12bα-헥사히드로-2H-벤조[b]-푸로[2,3-a]-퀴놀리진-2β-일)-2-메틸프로판 술폰아미드. HCl
단계A
N-(1,3,4,6,7,12bα-헥사히드로-2H-벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진-2-일)-아민의 제조
메탄올 5mL중의 1,3,4,6,7,12bα-헥사히드로-벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진-2-온(0 10g, 0.41mmol)의 용액에 암모늄아세테이트 0.224g(2.9mmol) 및 수소화 붕소 시안산 나트륨 0.027g(0.41mmol)을 첨가한다. 이 반응물을 25℃에서 24시간동안 교반 시킨다. 메탄올을 증발시킨다. 잔류율을 6N HCl중에서 30분동안 교반시키고, 30mL의 물로 회석시키고 염화 메틸렌으로 추출한다. 수용성 층을 염기성으로 만들고 염화메틸렌으로 추출하고 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 농축시켜 68/28비의 β/α 아민으로서 생성물 0.065g을 수득한다.
단계B
N-(1,3,4,6,7,12bα-헥사히드로-2H-벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진-2β-일)-2-메틸프로판 술폰아미드의 제조
염화 메틸렌 3mL중의 상기 아민 혼합물 0.080g(0.33mmol)에 트리에틸아민 0. 050g(0.50mmol)을 첨가한다. 이 혼합물을 2시간동안 교반시키고 5% NaOH 중에 붓고 염화메틸렌으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 농축시켜 오일을 얻는다. 크로마토그래피로 순수한 β-이성체를 수득하고 풍부한 분획의 농도를 소량의 에탄올중에 흡수시키고, 에탄올 HCl로 처리하고 초기 혼탁물에 에테르를 첨가한다. 결정화를 마친 후 융점 266 내지 269℃를 갖는 생성물 0.047g을 수득한다.
실시예 7에서 실질적으로 기술된 바와같은 방법을 사용하지만 여기서 사용된 퀴놀리진-2-온, 암모늄 아세테이트 및 술포닐 클로라이드 대신에 표 VI에서 기술된 Ar[2,3-a]퀴놀리진-2-온, R3-암모늄 아세테이트 및 R4-술포닐클로라이드를 사용하여 하기 반응에 의해 또한 표 VI에서 기술된, N-(Ar[2,3-a]퀴놀리진-2β-일)-아민을 제조한다 ;
Figure kpo00039
Figure kpo00040
[실시예 8]
N-아세틸-N-(1,3,4,6,7,12bα-헥사히드로-2H-벤조[b]푸로-[2,3-a]퀴놀리진-2β-일)-2-메틸프로판 술폰아미드
건조 THF 20mL중의 N-(1,3,4,6,7,12bα-헥사히드로-2H-벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진-2β-일)-2-메틸-프로판 술폰아미드(362mg; 1.0mmol)의 용액에 NaH(26mL ; 1.1mmol)을 첨가한다. 이 반응물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, 건조 THF 5mL중의 아세틸 클로라이드(86mg; 1.1mmol)의 용액을 0℃에서 적가 시킨다. 이 반응물을 실온으로 데우고 증발시켜 건조상태로 한다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출한 다음 에탄올 HCl을 첨가하고 결정화시켜 염산염의 생성물을 수득한다.
실시예 8에서 사용된 아세틸 클로라이드 대신에 대략 등물량의 메틸 포름에이트, 부타노일 클로라이드 및 헵타노일 클로라이드를 사용하여, 각각 상응하는 ; N-포름일, N-부타노일 및 N-헵타노일-N-(1,3,4,6,7,12bα-헥사히드로-2H-벤조[b]푸로[2,3-a]-퀴놀리진-2β-일)-2-메틸프로판 술폰아미드를제조한다
[실시예 9]
N-(1,3,4,6,7,12bα-헥사히드로-2H-벤조[b]-푸로[2,3-a]퀴놀리진-2β-일)-1,3-프로판술탐
단계A
N-(1,3,4,6,7,12bα-헥사히드로-2H-벤조[b]-푸로[2,3-a]퀴놀리진-2β-일)-3-클로로프로판술폰아미드. HCl의 제조
염화메틸렌 3mL중에 용해되고 0℃로 냉각된 N-(1,3,4,6,7,12bα-헥사히드로-2H-벤조[b]푸로[2,3,-a]퀴놀리진-2β-및 2a-일)-아민 0.300g(1.24mmol)에 트리에틸 아민 0.150g(1.49mmol) 및 3-클로로프로판술포닐-클로라이드 0.242g(1.37mmol)을 첨가시킨다. 이반응물을 25℃에서 3시간동인 교반시키고, 5% NaOH중에 붓고 염화메틸렌으로 세척하고, 건조 시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시킨다. 수득된 오일을 크로마토그레피시켜(실리카/10% MeOH/CHCl3)순수 β-이성체 0.100g을 수득한다.
단계B
N-(1,3,4,6,7,12bα-헥사히드로-2H-벤조[b]-푸로[2,3-a]퀴놀리진-2β-일)-1,3-프로판술탐. HCl의 제조
상기 술폰아미드(0 092g, 0.24mmol)을 디메톡시에탄(DME) 3mL중에 용해시키고 3급-부톡시드 칼륨 0.055g(0.48mmol)을 첨가한다. 이 반응물을 60℃에서 2시간동안 가열시킨 다음 5% NaOH중에 붓고 에테르로 추출한다. 이 에테르를 소금물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4)여과시키고 농축시켜 조 생성물을 수득한다. 크로마토그래피(실리카 5% MeOH/CHCl3)로 생성물 0.062g을 수득한다. 이 생성물을 에탄올중에 흡수시키고, 에탄올 HCl로 처리하고 초기 혼탁물에 에테르를 첨가한다. 결정화가 종결되였을때 생성물을 모으고 건조시킨다. 융점 207 내지 210℃(dec).
[실시예 10]
N-(1,3,4,6,7,12bα-헥사히드로-2H-벤조[b]푸로-2,3-a]퀴놀리진-2β-일)옥사졸린-2-온 히드로-클로라이드 0.25 히드레이트
단계A
N-(1,3,4,6,7,12bα-헥사히드로-2H-벤조[b]-푸로[2,3-a]퀴놀리진-2β-일)-N-(2-히드록시에틸)아민의 제조
에탄올 아민(0.3669, 6mmol) 및 1,3,4,6,7,12bα-헥사히드로-2H-벤조[b]-푸로[2,3-a]퀴놀리진-2-온 0 : 241g(1mmol)을 건조 메탄올 20mL중에 용해시키고 pH가 6.5가 될때까지 에탄올 HCl을 첨가한다. 여기에 수소화붕소시안산나트름 0.038g(0.6mmol) 및 3A 분자체(molecular sieves)를 첨가한다. 18시간동안 교반시킨 후 NH3포화된 CHCl3를 염기성이 될때까지 첨가가고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트중에 교반시키고, 여과시키고 용매를 진공하에 제거한다. 회전원판 크로마토그래피(실리카; NH3포화된 CHCl3)로 정제시켜 총수율 61%로 α-이성체 0.063g(36%) 및 β-이성체 0.112g(64%)를 수득한다. 목적한 β-이성체를 에테르/석유 에테르로 재결정하여 융점 131 내지 132℃를 갖는 백색 침상을 수득한다 .
단계B
N-(1,3,4,6,7,12bα-헥사히드로-2H-벤조 [b]-푸로 [2,3-a] 퀴놀리진-2-β-일 )-옥사졸린-2-온히드로클로라이드 0.25히드레이트의 제조
N-(1,3,4,6,7,12bα-헥사 히드로-2H-벤조 [b]-푸로 [2,3-a]퀴놀리진-2β-일 )-N-(2-히드록시에탈)아민(0.71g, 25mmol)를 5mL 건조 톨루엔중에 용해시키고 충분한 THF를 이것이 균일하게 되도록 첨가한다, 여기에 2mL 건조 톨루엔중의 카르보닐 디이미다졸 0.205g(1.25mmol)을 적가시키고 이 반응물을 18시간 동안 합류시킨 후 냉각시키고 용매를 증발시킨다. 회전 원판 크로마토그래피(실리카; 5%(v/v)MeOH/CHCl3)로 정제시켜 N-(l,3,4,6,7,12bα-헥사히드로-2H-벤조[b]-푸로[2,3-a]퀴놀리진-2-β-일)옥사졸린-2-온 0.062g(0.2mmol)을 79%수율로 수득한다. 이것을 에틸 아세테이트중에 용해시키고 에탄올 HCl를 적가하여 융점 230℃(dec)를 갖는 황색 고체로서 염산염 0.25수화물을 수득한다.
[실시예 11]
N-(1,3,4,6,7,12bα-헥사히드로-2H-벤조[b]-푸로[2,3-a]-퀴놀리진-2β-일)석신이미드
(l,3,4,6,7,12bα-헥사히드로-2H-벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진-2β-일)아민(80mg ; 0.33mmol) 및 무수석신산(33mg ; 0.33mmol)의 혼합물을 질소하에 130℃에서 2시간동안 가열한다. 잔류물을 에틸아세테이트로 추출하고 포화 NaHCO3용액으로 세척한다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 에탄올 HCl로 산성화시키고 결정화하여 염산염의 생성물을 수득한다.
실시예 11에서의 무수 석신산 대신에 무수말레산 및 무수 글루타르산을 사용하여 , 각각 N-(1,3,4,6,7,12bα-헥사히드로-2H-벤조[b]푸로[2,3-a]퀴놀리진-2β-일)-말레이미드 ; 및 N-(1,3,4,6,7,12bα-헥사히드로-2H-벤조[b]-푸로[2,3-a]퀴놀리진-2β-일)글루타르 이미드를 수득한다.
[실시예 12]
N-(1,3,4,6,7,10bα-헥사히드로-2H-티아졸로-[4,5-a]퀴놀리진-2β-일 )-N, N' N,'-트리메틸술퍼아미드, 염 산염
[단계A]
에틸 4-옥소-피페콜리네이트, 에틸렌 케탈의 제조
건조 벤젠 250mL중의 에틸 4-옥소-피페콜리네이트(17.1g; 0.1mmol), 에틸렌 글리콜(6.8g; 0.11몰), 및 파라-톨루엔 술폰산(0.5g)의 용액을 딘-스타르크(Dean-stark)조건하에 18시간 동안 환류시킨다. 벤젠 용액을 포화 수용성 NaHCO3용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4)증발시켜 목적한 생성물을 수득한다.
[단계B]
에틸 N-(3-에톡시카르보닐-프로필)-4-옥소피페콜리네이트, 에틸렌 케탈의 제조
톨루엔 250mL중의 에틸 4-옥소피페콜리네이트, 에틸렌 케탈(12.9g ; 60mmol), 에틸 4-브로모-부티레이트(12.9g; 66mmol), 및 K2CO3(12.0g ; 86mmol)의 혼합들을 80℃에서 4시간동안 가열한다. 다음에 고체를 여과시키고, 여과물을 농축시킨다. 잔류물을 증류시켜 생성물을 수득한다.
[단계C]
1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로-2H-퀴놀리진-1.8-디온-2-카르복실산, 에틸에스테르, 8-에틸렌 케탈의 제조
에틸 N-(3-메톡시카르보닐프로필)-4-옥소피페콜리네이트, 에틸렌 케탈(3.29g; 10mmol)을 건조 톨루엔 5mL중의 NaH(오일중의 50% 분산제 0.58g; 12mmol)의 교반시킨 현탁액에 첨가한다. 다음에 이 반응물을 2시간동안 환류시킨다. 물을 첨가하고 이어서 반응물이 중성이 될때까지 아세트산을 첨가한다. 유기분획을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 조 생성물을 수득한다.
[단계D]
1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로-2H-퀴놀리진-1,8-디온, 8-에틸렌 케탈의 제조
DMSO 25mL중의 1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로-2H-퀴놀리진-1,8-디온-2-카르복실산, 에틸에스테르, 8-에필렌 케탈(2.83g, 10mmol), LiCl(0.84g ; 20mmol), 및 몰(0.36g, 20mmol)의 혼합물을 180℃에서 2시간동안 가열한다. 이 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 이것을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시킨다. 유기추출물을분리하고, 건조시키고(Na2SO4)농축시킨다. 잔류물을 실리카겔상에 크로마토그래피시켜 생성물을 수득한다.
[단계E]
2-브로모-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로-2H-퀴놀리진-1,8-디온, 8-에틸렌 케탈의 제조
건조 염화 메틸렌 20mL중의 1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로-2H-퀴놀리진-1,8-디온, 8-에틸렌 케탈(2.1g ; 10mmol)의 용액에 염화 메틸렌 10mL중의 벤질트리메틸암모늄 브로마이드 페르브로마이드(3.9g ; 10mmol)의 용액을 0℃에서 적가시킨다. 2시간 후, 이 반응 혼합물을 물로 3번 세척한다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4)진공하에 농축시켜 더 이상의 정제없이 사용되는 조생성물을 수득한다.
[단계F]
1,3,4,6,7,10b-헥사히드로-2H-티아졸로-[4,5-a]퀴놀리진-2-온, 에틸렌 케달의 제조
DMF 10mL중의 2-브로모-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로-2H-퀴놀리진-1,8-디온, 8-에틸렌 케탈(4.3g; 15mmol) 및 티오포름아미드(1.8g ; 30mmol)의 용액을 50℃에서 8시간동안 3A-분자체 2.0g과 교반시킨다. 고체를 여과시킨 후, 여과물을 물중에 붓고, 결정화시켜 생성들을 수득한다.
[단계G]
1,3,4,6,7,10b-헥사히드로-2H-티아졸로-[4,5-a]퀴놀리진-2-온의 제조.
l,3,4,6,7,10b-헥사히드로-2H-티아졸로-[4,5-a]퀴놀리진-2-온, 에틸렌 케탈(1.0g)을 아세톤 25mL 중에 용해시킨다. 6N HCl(2.0mL)을 첨가하고 이 반응물을 실온에서 4시간동안 교반시킨다. 아세톤을 전공하에 제거하고 수용성 분획을 K2CO3로 염기성으로 만든다. 이 혼합물을 염화 메틸렌(3×10mL)로 추출한다. 다음에 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 생성물을 수득한다.
실시예 1, 단계 F 및 G에서 실질적으로 기술된 방법을 따르지만 여기에 사용된 퀴놀리진-2-온 대신에 본 실시예 11의 단계 G로부터 등몰량의 퀴놀리진-2-온을 사용하여 N-(1,3,4,6,7,10bα-헥사히드로-2H-티아졸로[4,5-a]퀴놀리진-2β-일)-N-메틸아민 ; 및 N-(1,3,4,6,7,10bα,-헥사히드로-2H-티아졸로[4,5-a]퀴놀리진-2β--일)-N,N',N'-트리메틸술퍼아미도, 염산염을 차례로 제조한다.
Ar이 티아졸로이고-X-R4가 -SO2CH2CH2OH, -SO2CH2CH3및-SO2(CH2)3OH인 화합물이 유사하게 제조된다.
[실시예 13]
N-(1,3,4,6,7,10bα-헥사히드로-2H-이미다졸로[4, 5-a]퀴놀리진-2β-일)-N, N', N'-트리메틸술퍼아미드, 히드로클로라이드
단계 A ; 1,3,4,6,7,10b-헥사히드로-2H-이미다조-[4,5-a]퀴놀리진-2-온, 에틸렌 케탈의 제조
포름아미딘 아세테이트(3.1g ; 30mmol)를 에탄올 15mL중의 2-브로모-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히도로-2H-퀴놀리진-1,8-디온, 8-에틸렌 케탈(4.3g ; 15mmol)의 용액에 첨가한다. 이 반응물을 3시간동안 환류시킨 다음 농축시킨다. 잔류물을 에틴 아세테이트 및 포화 NaHCO3사이에 분배한다. 유기분획을 건조시키고(Na2SO4)증발시키고 실리카겔상에 크로마트그래피시킨 후 목적한 생성물을 수득한다.
단계 B ; 1,3,4,6,7,10b-헥사히드로-2H-이미다조-[4,5-a]퀴놀리진-2-온의 제조
1,3,4,6,7,10b-헥사히드로-2H-이마다조-[4,5-a]-퀴놀리진-2-온, 에틸렌 케탈(2.0g)을 아세톤-6N HCl (10 : 1)의 혼합물 25mL중에 용해시키고 실온에서 6시간 동안 교반시킨다. 진공하에 아세톤을 제거하고 수용성 분획을 K2CO3로 염기성으로 만든다. 이 혼합물을 염화 메틸렌으로 추출한다. 다음에 유기추출물을 건조시키고(Na2SO4)농축시켜 생성물을 수득한다.
실시예 1, 단계 F 및 G에서 실질적으로 기술된 바와같은 방법을 사용하지만 여기에 사용된 퀴놀리진-2-온 대신에, 본 실시예 13의 단계 B로부터 등몰량의 퀴놀리진-2-온을 사용하여 N-(1,3,4,6,7,10bα-헥사히드로-2H-이미다졸로[4,5-a]퀴놀리진-2β-일)-N-메틸아민; 및 N-(l,3,4,6,7,10bα-헥사히드로-2H-이미다졸로[4,5-a]퀴놀리진-2β-일)-N,N',N'-트리메틸술퍼아미드, 히드로 클로라이드를 차례로 제조한다.
Ar이 이미다조이고 -X-R4가 -SO2(CH2)2OH-, SO2(CH2)3OH 및 SO2CH2CH3인 화합물을 유사하게 제조한다.
[실시예 14]
N-(1,3,4,6,7,10bα-헥사히드로-2H-피라졸로-[3,4-a]-퀴놀리진-2β-일)-N, N', N'-트리메틸술퍼아미드, 히드로클로라이드
단계 A ; 1,3,4,6,7,10-헥사히드로-2H-피라졸로-[3,4-a]퀴놀리진-2-온, 에틸렌케탈의 제조
1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로-2H-쿼놀리진-1,8-디온, 8-에틸렌 케탈(4.2g ; 20mmol) 및 DMF-디메틸 아세탈(2.86g ; 24mmol)을 100℃에서 질소하에 16시간동안 가열한다. 다음에 검은 잔류물을 에탄올 5mL중에 용해시키고 무수 히드라진(1.28g ; 40mmol)으로 처리한다. 이 반응물을 실온에서 18시간동안 교반시킨다. 용매를 증발시키고 잔류물을 암모니아로 포화된 5% MeOH/CHCl3로 용출시키는 실리카겔상에 크로마토그레피시겨 생성물을 수득한다.
단계 B : 1,2,3,4,6,7,10-헥사히드로-2H-피라졸로-[3,4-a]퀴놀리진-2-온의 제조
1,2,3,4,6,7,10-헥사히드로-2H-피라졸로-[3,4-a]퀴놀리진-2-온, 에틸렌 케탈(1.0g)을 아세톤-6N HCl(10.1)의 혼합물 25mL중에 용해시키고 실온에서 5시간동안 교반시킨다. 아세톤을 진공하에 제거하고 수용성 분획을 K2CO3로 염기성으로 만든다. 이 혼합물을 염화 메틸렌으로 추출한다. 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 생성물을 수득한다.
실시예 1, 단계 F 및 G에서 실질적으로 기술된 바와같은 방법을 따르지만 여기서 사용된 퀴놀리진-2-온 대신에 본 실시예 14의 단계 B로부터 등몰량의 퀴놀리진-2-온을 사용하여, N-(1,3,4,6,7,10bα-헥사히드로-2H-피라졸로-[3,4-a]퀴놀리진-2β-일)-N-메틸아민 ; 및 N-(1,3,4,6,7,10bα-헥사히드로-2H-피라졸로-[3,4-a]퀴놀리진-2β-일)-N,N',N'-트리메틸술폰아미드를 차례로 제조한다.
Ar이 피라졸로이고 -XR4가 -SO2(CH2)2OH, -SO2(CH2)3OH 및 -SO2CH2CH3인 화합물을 유사하게제조한다.
[실시예 15]
N-(1,3,4,6,7,1α-헥사히드로-2H-피리도-[2,3-a]퀴놀리진-2β-일)-N, N'-N'-트리메틸술퍼아미드, 히드로클로라이드
단계 A : 2-(2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸)-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로-2H-퀴놀리진-1, 8-디온-2-카르복실산, 에틸에스테르, 8-에틸렌 케탈의 제조
1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로-2H-퀴놀리진-1,8-디온-2-카로복실산, 에틸 에스테르, 8-에틸렌케탈(5.7g ; 20mmol)을 톨루엔/DMF(1 : 1) 50mL증의 NaH(0.48g; 20mmol)의 교반시킨 현탁액에 작은 분획으로 첨가한다. 15분 후 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥솔란을 하나의 분획으로 첨가하고 이 반응물을 4시간동안 환류시킨다. 이 혼합물을 냉각시키고 물 및 에틸아세테이트 사이에 분배한다. 유기층을 물로 잘 세척하고 건조시키고(Na2SO4)농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에 크로마토그레피시켜 생성물을 수득한다.
단계 B : 2-(2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸)-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로-2H-퀴놀리진-1, 8-디온,8-에틸렌 케탈의 제조
2-(2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸)-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로-2H-퀴놀리진-l,8-디온-2-카르복실산, 에틸 에스테르, 8-에틸렌 케탈(1.9g ; 5mmol) LiCl(0.42g; 10mmol), 물(0.18g ; 10mmol), 및 20mL DMSO의 혼합물을 180℃에서 2시간동안 가열시킨다. 다음에 이 반응물을 물 100mL중에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 분획을 물로 잘 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔상에 크로마토그레피시켜 목적한 생성물을 수득한다.
단계 C : l,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,3-a]퀴놀리진-2-온, 에틸렌 케탈의 제조
25mL 무수 에탄올중의 2-(2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸)-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로-2H-퀴놀리진-1, 8-디온, 8-에틸렌 케달(1.5g ; 5mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드(0.7g ; 10mmol)의 용액을 2시간동안 환류시킨다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔상에 크로마토그래피시켜 생성물을 수득한다.
단계 D : 1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도-[2,3-a]퀴놀리진-2-온의 제조
아세톤/6N HCl(10 : 1) 50ml중의 l,3,4,6,7,11b-헥사히드로-2H-피리도[2,3-어퀴놀리진-2-온, 에틸렌 케탈(2.0g)의 용액을 실온에서 3시간동안 교반시킨다. 진공하에 아세톤을 제거하고 수용성 분획을 K2CO3로 염기성으로 만든다. 생성혼합물을 염화메틸렌으로 추출한 다음 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 생성물을 수득한다.
실시예 1, 단계 F 및 G에서 실질적으로 기술된 바와같은 방법을 사용하지만 여기서 사용된 퀴놀리진-2-온 대신에 본 실시예 15의 단계 D로 부터 등몰량의 퀴놀리진-2-온을 사용하여 N-(1,3,4,6,7,11bα-헥사히드로-2H-피리도[2,3-a]퀴놀리진-2β-일)-N-메틸아민; 및 N-(1,3,4,6,7,11bα-헥사히드로-2H-피리도[2,3-a]-퀴놀리진-2β-일)-N,N',N'-트리메틸술퍼아미드, 히드로클로라이드를 차례로 제조한다.
Ar이 피리도이고 XR4가 -SO2(CH2)2OH, -SO2(CH2)3OH 및 SO2CH2CH3인 화합물을 유사하게 제조한다.
N-(1,3,4,6,7,12bα-헥사히드로-2H-벤조[b] 푸로-[2,3-a] 퀴놀리진-2β-일 )-N-메틸-2-히드록시-에탄술폰아미드(화합물 III) 및 이의 약리학적으로 허용되는 염을 제조하는 다른 방법은 계통도에서 나타난다. 화합물을 이들 방법에 의해 라세미 혼합물 또는 각각의 단일 에난티오머로서 제조할 수 있다. 에난티오머를 편광력의 중심을 함유하는 최종 화합물 또는 중간물질을 분해함으로서 수득한다.
계통도 I은 실시예 1의 아민을 2-히드록시 에탄술폰산유도체 또는 가수분해에 불안정한 O-보호형으로 술포닐화시켜 제조함을 나타낸다.
계통도 II는 실시예 1의 케톤으로부더 차례로 제조되는 중간물질 이민을 거쳐 화합물 III을 합성시킴을 나타낸다. 이민을 술포닐화시켜 술폰-아미도 치환된 올레핀을 수득하고 이것을 환원하여 화합물 III을 형성한다.
계통도 III은 적당한 에스테르를 환원시켜 화합물 III을 수득함을 나타낸다.
계통도 IV는 실시예 7의 단계 A의 1급 아민으로부터 2급 술폰아미드를 수득하는 방법을 나타낸다. 이 중간 물질을 알킬화시켜 화합물 Ⅲ을 수득한다. 다른 방법으로는히드록시에틸화에 있어서 환원을 시켜 Ⅲ을 수득한다. 이 반응은 또한 히드록시에틸화 되는 선구물질이 보호되지 않는 경우에 작용된다.
계통도 V는 메탄술폰아미드 유도체를 동족화시켜 유기금속종(species)을 거쳐 화합물 III을 수득함을 나타낸다.
계통도 VI는 환첨가 반응에서 더 복합 부타디엔 성분을 사용하는 방법을 나타낸다. 다음에 생성 술폰 아미도 치환된 디히드로피리딘을 직접 또는 단계적으로 환원하여 화합물 III을 수득한다.
계통도 Ⅶ는 7-7α 결합으로 테트라사이클 골격을 완결하는 화합물 Ⅲ의 합성을 나타낸다. 연속적 환원으로 생성물을 수득한다.
계통도 Ⅶ은 산촉매 고리화반응에 의한 12a-12b 결합으로 테트라사이클 골격을 이루는 화합물 Ⅲ으로의합성 루우트를 나타낸다. 직접 또는 단계적인 연속 환원으로 생성물을 수득한다.
계통도 IX는 적당히 치환된 피페리딘을 3-(2-할로에틸)벤조푸란으로 알킬화시킴을 포함하는 화합물 III의 합성을 나타낸다. 이 중간물질을 제한된 조건하에 Hg(OAc)2또는 유사한 산화제로 산화시켜 이미늄 염을 만들므로써 화합물 III을 테트라사이클 골격으로 고리화시킨다. 과량의 산화제는 화합물 III으로 환원되는 테트라사이클 이미늄염의 형성을 초래한다.
계통도 X는 적당히 치환된 2-피페리돈을 염기로 처리하여 아미드 음이온을 생성하는 화합물 III의 합성을 나타낸다. 3-(2-할로에틸)-벤조푸란으로 알킬화시켜, 산성조건하에 고리화되어 테트라사이클 이미늄염을 생성할 수 있는 중간물질을 수득한다. 환원 및 탈보호로 생성물을 수득한다. 다른 방법으로는, 알킬화된 2-피페리돈을 엔아민으로 환원시킬수 있다. 산 촉매 고리화 반응으로 화합물 III을 수득한다.
계통도 XI는 O-페닐옥심을 공지된 전위반응메 의해 벤조푸란으로 만듬을 이용하는 화합물 III의 합성을 나타낸다. 적당히 치환된 피페리딘을 알킬화시키는 것은 표준 조건하에 행한다. 아민을 산화시켜 상응하는 N-옥시드에 이어 (CF3CO)2O를 생성시킴은 이미늄 중간물질로의 탈수반응을 조정한다.
시안화물을 첨가하여 아미노니트릴을 수득한다. 염기 처리 및 수용성 조작으로, 여러가지 조건하에 탈카르복실화 시킬 수 있는 케토 에스테르를 제조한다. 생성 케톤을 O-페닐 히드록실아민으로 축합하여 0-페닐옥심을 수득한다. 산으로 전위 및 고려화 반응시켜 화합물 III의 벤조푸란을 수득한다.
[계통도 1]
Figure kpo00041
[계통도 2]
Figure kpo00042
[계통도 3]
Figure kpo00043
[계통도 4]
Figure kpo00044
[계통도 5]
Figure kpo00045
[계통도 6]
Figure kpo00046
[계통도 7]
Figure kpo00047
[계통도 8]
Figure kpo00048
[계통도 9]
Figure kpo00049
Figure kpo00050
[계통도 10]
Figure kpo00051
[계통도 11]
Figure kpo00052
[계통도 12]
Figure kpo00053
[계통도 1 내지 9에 있어서 정의]
R9은 1) 수소 2)
Figure kpo00054
[여기서 R10은-H, C1-4알킬, 할로로 비치환되거나 치환된 페닐, C1-3알킬, C1-3알콕시, 또는 N(R8)2이다], 3) -CO2CH2Ar[여기서 Ar은 할로로 비치한외거나 치한된 페닐, C1-3알콕시, C1-3알킬, 또는 -N(R8)2이다] ; 4)-CO2R10, 5)-Si(R11)(여기서 R11은 C1-3알킬이다)이며 R12는 1) 수소, 2) Cl, Br, I이다.
[계통도 1 내지 9에서의 반응]
1. 술포닐 할라이드, 술포닐이미다졸, 술폰산외 활성 에스테르, 또는 무수 술폰산을 사용하는 술포닐화
2. 보호기의 제거. 이것은 R9에 따라 여러 방법으로 행할 수 있다 ; (a) 알칼리성 가수분해[1),2),3),4)], (b) 산성 가수분해[1),2),3),4),5)], (c) 가수소분해[3)], (d) 금속 수소화물에 의한 한원
3. 탈수 조건하에 1급 아민으로 처리
4. 촉매적 수소화 반응
5. 환원. 이것은 여러 방법으로 행할 수 있다 : (a) 예를들어 LiAlH4를 사용하여, 한 단계로 직접, (b)(i-BU)2AlH로 알데히드로 환원시키고 이어서 알데히드를 추가의 금속 수소화물[(i-Bu)2AlH, LiAlH4, (NaBH4)]로 더 한원시킴
6. 알킬화, 이것은 NaH와 같은 염기에 이어 CH3I로 연속처리하여 수행될 수 있다.
6a. THF 또는 디옥산과 같은 수-혼합성 유기 용매 중에서 수용성 CH2O로 히드록시 알킬화
7. 동족화, 이것을 여러 방법으로 행할 수 있다 : (a) R12가 H일때, LiN(i-Pr)2와 같은 강염기로 처리하면 카르보 음이온을 생성한다. 이 카르보음이온에 포름-알데히드를 첨가하고 이어서 산으로 중성화 시키면 화합물 III을 수득한다. (b) R12가 Cl, Br 또는 I일때, Li 또는 Mg와 같은 활성 금속으로 처리하면 상응하는 유기 금속 종(species)을 생성한다. 이 유기 금속에 포름-알데히드를 첨가하고 이어서 산으로 중성화시키면 화합물 IlI을 수득한다.
8. 실릴화 ; 염기예, LiN(i-Pr)2)에 이어 실릴화제로 처리
9. 실시예 1의 단계 E와 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 환첨가반응
10. (i-Bu)2AlH로 환원
11. 환원적 아민화; 케톤을 pH 4 내지 6에서 MeOH중에서 아민 및 NaCNBH3로 처리
12. PPA, POCl3또는 HCl로 산촉매 고리화 반응
13. 3급-부틸 하이포클로라이트로 산화시키고 이어서 염기 유도 제거반응
14. 산 염화뭍로 아실화
15. 표준 조건하에 아민의 알킬화
16. Hg(OAc)2로 산화
17. 적당히 치한된 2-피페리돈의 금속염의 질소 알킬화
18. CH3CO3H 또는 m-클로로페르벤조산으로 질소를 산화시켜 산화 아민을 생성
19. KCN의 존재하에 (CF3CO)2O로 산화아민을 처리
20. 톨루엔중의 NaH로 처리에 이어 수용성 조작
21. 탈카르복실화; 이것을 여러 방법으로 행할 수 있다 : (a) 에스테르를 알칼리로 비누화 시키고 이어서 산성화, (b) 2,6-루티딘/KI 또는 DABCO(1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄)로 가열, (c) DMSO중에서 NaCl과 가열
22. O-페닐히드록실 아민을 사용하여 옥심 형성
23. O-페닐옥심의 산 촉매 전위/고리화로 벤조푸란 형성
24. 아민을 통상의 유기 용매(CH3CN, THF, 에틸아세테이트 또는 톨루엔)중에서 SO2로 처리 ; 진공하에 과량의 SO2제거 ; (n-C4H9)3N과 같은 간섭 3급 아민 촉매에 이어 과량의 산화 에틸렌을 첨가
(25)(26) 계통도 9(R=H)상의 아민을 간단한 알코올성 용매(CH3OH, C2H5OH; C3H7OH등)중에서 알코올로부터 유도된 Li+, Na+등의 상응하는 알콕시드 1몰의 존재하에 1몰의 3급-부틸하이포클로라이트로 처리하여 아민과 평형이 되는 알콕시아민을 수득한다. 계속해서 3-(2-브로모에틸)벤조푸란(계통도 9으로 처리하여 알킬화 에폭시아민을 수득하고 가열로 고리화하여 Ⅲ을 수득한다.
27. 환원된 케톤을 피리딘 중에서 SOCL2와 같은 표준 반전 시스템으로 반전된 클로로 아미노 히드로클로라이드로 전한시킨다.
28. DMSO, DMF, NMP 등과 같은 쌍극성, 비양성자성 용매중의 클로로 화합물을 2몰의 술폰아미드 음이온, CH3N-SO2(CH2)2OH로 처리하여 Ⅲ을 수득한다.
[실시예 16]
약리학적 제형
성분 Mg/캡슐
N-(1,3,4,6,7,12ba-헥사히드로-2H-벤조[b]
푸로[2,3-a]퀴놀리진-2β-일)-N, N', N'-트 6
리메틸술퍼아미드, HCl
전분 87
스테아르산 마그네슘 7
활성성분, 전분 및 스테아르산 마그네슘을 함께 혼합한다. 이 혼합물을 캡슐당 100mg의 충진량으로 적당한 크기외 경질 탭슐을 채우는데 사용한다.
[실시예 17]
성분 Mg/캡슐
N-(1,3,4,6,7,12ba-헥사히드로-2H-벤조[b]
푸로[2,3-a]퀴놀리진-2β-일)-N-메틸-2- 6
히드록시에탄-술폰아미드, HCl
전분 87
스테아르산 마그네슘 7

Claims (12)

  1. 하기 일반식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    Figure kpo00055
    상기식에서, Ar은 R1, R2∼벤조[b]푸로-, R1, R2-벤조[b]티에노-, 피리디노-, 티아졸로-, 이미다조-, 피라졸로-, 티에노-및 푸로-로부터 선택된 방향족 헤테로사이클을 나타내며 ; R1및 R2는 독립적으로 1) 수소, 2) 할로, 3) 히드록시, 4) C1-3알콕시 또는 5) Cl-6알킬이며 ; R3은 1) 수소, 2)
    Figure kpo00056
    (여기서 R은 수소 또는 C1-3알킬이다), 3)치환되지 않거나 또는 하나 이상의 하기의 치환체에 의해 치환된 C1-6알킬이며, 이러한 치환체는 a) 히드록시, b) 카르복시, c) C1-3알콕시카르보닐, d) 할로, e) C1-3알콕시, f)-CONR6R7[여기서, R6및 R7은 동일하거나 상이하며, 수소 또는 C1-5알킬이거나, 또는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 직접 결합하여 5 내지 7원 환을 형성하거나, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 헤테로원사를 통해 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 6-원 헤테로사이콜을 형성한다] 또는 g)-NR6R7이고 ; X는
    Figure kpo00057
    또는
    Figure kpo00058
    이며 , R4는 1) OR8(여기서, R8은 수소 또는 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 a) OR 또는 b)-NRCOR에 의해 치환된 C1-6알킬이다), 2)-N(R8)2, 3)-CO2R8, 4)-CONR6R7, 5) 치환되지 않거나 또는 a) OR8, b) 할로, c) CO2R8또는 d) CONR6R7에 의해 치한된 C1-6알킬, 6) C2-5알켄일, 7) C2-5알킨일, 8) C3-6사이클로알킬, 9) N, O 및 S로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클, 10) 치환되지 않거나 하나 이상의 a) 할로 또는 b) OR에 의해 치환된 탄소수 6 내지 10의 카르보사이클릭 아릴이거나, R5는 1) 수소, 2) 치한되지 않거나 또는 하나 이상의 a)-OR8, b)-NR8COR8또는 c)-CO2R8에 의해 치환된 C1-6알킬, 3)-CO2R8또는 4)-CONR6R7이며; R3및 R4는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 직접 결합하거나, 또는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 통해 함께 결합하여 5 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하거나 ; R5가 1- 또는 3-위치에 존재하며 알킬인 경우, R3및 R5또는 R4및 R5는 함께 결합하여 5-또는 6-원 환을 형성할수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서, Ar은 R1, R2-벤조[b]푸로- 또는 R1, R2-벤조[b]티에노-이고; R1및 R2는 수소 또는 할로이며 ; R3은 Cl-6알킬이고 ; X는 -SO2-이며, R4는 C1-6알킬, 디(C1-3알킬)아미노, 할로-C1-6알킬, 히드록시-C1-6알킬, C2-5알켄일, C6-10카르보사이클릭 아릴, 5 또는 6-원 헤테로사이클, -CO2R8, C1-6알킬-CO2R8또는 C1-6알킬-CONR6R7이며; R5는 수소 또는 C1-6알킬인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제 2 항에 있어서, N-(1,3,4,6,7,12bα-헥사히드로-2H--벤조[b]푸로[2,3 a]퀴놀리진-2β-일)-N-메틸-2-히드록시에탄술폰아미드 ; N-(1.3,4,6,7,12bα--헥사히드로-2H-벤조[b]푸로[2,3a]퀴놀리진-2β-일)-N-메틸-3-히드록시프로판술폰아미드; N-(1,3,4,6,7,12bα-헥사히드로-2H-벤조[b]푸로[2,3
    Figure kpo00059
    ]퀴놀리진-2β-일)-N-메틸-3-메탄술폰아미드;(+)-N-(1,3.4,6,7,12bα-헥사히드로-2H-벤조[b]푸로[2,3a]퀴놀리진-2β-일)-N,N',N'-트리에틸술파미드 ; 또는 N-(1,3.4,6,7,12bα-헥사히드로-2H-벤조[b]티에노[2a]퀴놀리진-2β-일)-N-메틸-메탄술폰아미드 ; 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염.
  4. 하기 일반식(IIa)의 화합물을 약 0℃ 내지 불활성 용매의 환류온도에서 약 0.5 내지 48시간 동안 산수용체의 존재하에 볼활성 용매 중에서 일반식 R4-X-할로(여기서, X는-CO-,-CS- 또는 -SO2-이고, 할로는 클로로, 브로모 또는 요오드이다)의 아실화제로 처리함을 특징으로 하여 하기 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00060
    상기식에서 Ar은 R1, R2-벤조[b]푸로, R1, R2-벤조,[b]티에노-, 티에노-및 푸로-로부터 선택된 방향족 헤테로사이클을 나타내며; R1및 R2는 독립적으로 1) 수소, 2) 할로, 3) 히드록시, 4) C1-3알콕시 또는 5) C1-6알킬이며 ; R3은 1) 수소, 2)R
    Figure kpo00061
    여기서, R은 수소 또는 C1-3알킬이다), 3) 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 하기의 치환체에 의해 치환된 C1-6알킬이며; 이러한 치환체는 a) 히드록시, b)카르복시, c) C1-3알콕시카르보닐, d) 할로, e) C1-3알콕시, f)-CONR6R7[여기서, R6및 R7은 동일하거나 상이하며, 수소 또는 C1-5알킬이거나, 또는 이들이 결합된 질소원자와 함께 직접 결합하여 5 내지 7원 환을 형성하거나, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 통해 이들이 결합된 질소원자와 함께 6-원 헤테로사이클을 형성한다] 또는 g)-NR6R7이고 ; X는
    Figure kpo00062
    또는
    Figure kpo00063
    이며 ; R4는 1)-OR8(여기서, R8은 수소, 또는 치환되지 않거나 하나 이상의 a)-OR 또는 b)-NRCOR에 의해 치환된 C1-6알킬이다), 2)-N(R8)2, 3)-CO2R8, 4)-CONR6R7, 5) 치환되지 않거나 또는 a) OR8, b) 할로, c) CO2R8또는 d) CONR6R7에 의해 치환된 C1-6알킬, 6) C2-5알켄일, 7) C2-5알킨일, 8) C3-6사이클로알킬, 9) N, O 및 S로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클, 10) 치환되지 않거나 하나 이상의 a) 할로 또는 b) OR에 의해 치환된 탄소수 6 내지 10의 카르보사이클릭 아릴이거나, 또는 R5는 1)수소, 2) 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 a)-OR8, b)-NR8COR8또는 c)-CO2R8에 의해 치환된 C1-6알킬, 3)-CO2R8또는 4)-CONR6R7이며 ; R3및 R4는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 직접 결합하거나 또는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 통해 함께 결합하여 5 또는 6-원 헤테로사이클릭을 형성한다.
  5. 제 4 항에 있어서, Ar은 R1, R2-벤조[b]푸로 또는 R1, R2-벤조[b]티에노-이고 ; R1및 R1는 수소 또는 할로이며 ; R3은 C1-6알킬이고; X는-SO2-이며, R4는 C1-6알킬, 디(C1-3알킬)아미노, 할로-C1-6알킬, 히드록시-C1-6알킬, C2-5알켄일, C6-10카르보사이클릭 아릴, 5 또는 6-원 헤테로사이클, -CO2R8, C1-6알킬 -CO2R8또는 -C1-6알킬 -CONR6R7이며 ; R5는 수소 또는 C1-6알킬인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, R1및 R2는 수소이고, R3은 메틸이고, R4는 C1-6알킬, 히드록시-C1-6알킬, 디(C1-3알킬) 아미노, 2-푸르푸릴 또는 C1-3알콕시카르브닐에틸이며, R5는 수소인 일반식(I )의 화합물을 제조하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, Ar은 벤조[b]푸로-이고, R3은 -CH3이고, X는 -SO2-이며, R4는 -CH2CH3, -N(CH3)2, -CH2CH2OR 또는 -CH2CH2CH2OR(여기서, R은 수소 또는 메틸이다)인 일반식(1)의 화합물을 제조하는 방법.
  8. 제 4 항에 있어서, N-(1,3,4,6,7,12b
    Figure kpo00064
    -헥사히드로-2H-벤조[b]푸로[2,3a]퀴놀리진-2β-일)-N-메틸-2-히드록시에탄술폰아미드 ; N-(1,3,4,6,7,12b
    Figure kpo00065
    -헥사히드로-2H-벤조[b]푸로[2,3a]퀴놀리진-2β-일)-N-메틸-3-히드록시에탄술폰아미드; N-(1,3,4,6,7,12b
    Figure kpo00066
    -헥사히드로-2H-벤조[b]푸로[2,3a]퀴놀리진-2β-일)-N-메틸-3-메탄술폰아미드; (+)-N-(1,3,4,6,7,12b
    Figure kpo00067
    -헥사히드로-2H-벤조[b]푸로[2,3a]퀴놀리진-2β-일)-N,N',N'-트리메틸술파미드 ; N-(1,3,4,6,7,12b
    Figure kpo00068
    -헥사히드로-2H-벤조[b]티에노[2,3a]퀴놀리진-2β-일)-N-메틸-메탄술폰아미드 ; 또는 약리화적으로 허용되는 이들의 염을 제조하는 방법.
  9. 하기 구조식(1)의 화합물을 일반식 HOCH2CH-X-할로(여기서, X는 -CO-, -CS- 또는 -SO2-이고, 할로는 클로로, 브로모 또는 요오드이다)의 아실화제로 처리함을 특징으로하여 하기 구조식(I')의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00069
  10. 하기 일반식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 α2-아드레날린 수용체 길항 활성을 갖는 약제학적 조성물.
    Figure kpo00070
    상기식에서, Ar,R3,X,R5및 R4는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  11. 제 10 항에 있어서, Ar은 R1, R2-벤조[b]푸로- 또는 R1, R2-벤조[b]티에노-이고; R1및 R2는 수소 또는 할로이며; R3은 C1-6알킬이고; X는-SO2-이며, R4는 C1-6알킬, 디(C1-3알킬) 아미노, 할로-C1-6알킬, 히드록시-C1-6알킬, C2-5알켄일, C6-10카르보사이클릭 아릴, 5 또는 6-원 헤테로사이클, -CO2R8, C1-6알킬-CO2R8또는 -C1-6알킬-CONR6R7이며; R5는 수소 또는 C1-6알킬인 약제학적 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서, 화합물이 N-(1,3,4,6,7,12bα-헥사히드로-2H-벤조[b]푸로[2,3a]퀴놀리진-2β-인)-N-메틸-2-히드록시에탄술폰아미드; N-(1,3,4,6,7,12bα-헥사허드로-2H-벤조[b]푸로[2,3a]퀴놀리진-2β-일)-N-메틸-3-히드록시프로판술폰아미드; N-(1,3,4,6,7,12bα-헥사히드로-2H-벤조[a]푸로[2,3a]퀴놀리진-2β-일)-N-메틸-3-메탄술폰아미드(+)-N-(1,3,4,6,7,12bα-헥사히드로-2H-벤조[b]푸로[2,3a]퀴놀리진-2β-일)-N,N',N'-트리메틸술파미드또는 N-(1,3,4,6,7,12bα-헥사히드로-2H-벤조[b]-티에노[2,3a]퀴놀리진-2β-일)-N-메틸-메탄술폰아미드, 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염인 약제학적 조성물.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4690928A (en) * 1984-02-02 1987-09-01 Merck & Co., Inc. Substituted hexahydro arylquinolizines as α2 blockers
GB8420602D0 (en) * 1984-08-14 1984-09-19 Wyeth John & Brother Ltd Thienoquinolizines
DK127086A (da) * 1985-03-25 1986-09-26 Schering Corp Substituerede 1,8-naphthyridoner, fremgangsmaader til deres fremstilling og farmaceutiske kompositioner, der indeholder disse forbindelser
AU582663B2 (en) * 1985-08-10 1989-04-06 John Wyeth & Brother Limited Sulphonamides
US4686226A (en) * 1985-09-03 1987-08-11 Merck & Co., Inc. Substituted benzo[b]furo- and benzo[b]thieno quinolizines
US4814452A (en) * 1986-07-03 1989-03-21 Merck & Co., Inc. Enantioselective synthesis of 1,3,4,6,7,12b(S)-hexahydro-2H-benzo[b]furo[2,3-a]quinolizin-2-one
US4835276A (en) * 1986-07-03 1989-05-30 Merck & Co., Inc. Preparation of n-formamidoyl[(s)-1-t-butoxy-3-methyl-2-amino)]1,2,3,4 tetrahydrobenzo [b]furo [2,3-c]pyridine and derivatives
NZ221485A (en) * 1986-08-28 1991-04-26 Merck & Co Inc Hexahydroarylquinolizine derivatives and pharmaceutical compositions
US4831035A (en) * 1986-08-28 1989-05-16 Merck & Co., Inc. Substituted hexahydroarylquinolizines
US4956365A (en) * 1987-04-13 1990-09-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Decahydro-8H-isoquino(2,1-g)(1,6)naphthyridine derivatives and related compounds
CA1321751C (en) * 1989-02-21 1993-08-31 Eugene C. Crichlow Mechanism mediating ruminal stasis in ruminal lactic acidosis
JP5730896B2 (ja) 2009-12-04 2015-06-10 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ トリシクロピラゾール誘導体
GB201509006D0 (en) 2015-05-26 2015-07-08 Redx Pharma Plc Antibacterial compounds

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1470065C3 (de) * 1961-06-19 1980-07-17 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Verfahren zur Herstellung von Chinolizinderivaten
GB1435573A (en) * 1973-05-25 1976-05-12 Wyeth John & Brother Ltd Indoloquinolizines
US4181657A (en) * 1978-07-14 1980-01-01 Miles Laboratories, Inc. 2-Aminooctahydroindolo[2,3-a]quinolizines useful in treating cardiovascular disorders
GB2106909B (en) * 1981-10-07 1984-09-19 Wyeth John & Brother Ltd Benzoquinolizines

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