JPH06501256A

JPH06501256A - ３，９−ジアザビシクロ（３．３．１）ノナン−７−イル誘導体、その製造方法およびその製造用中間体ならびにそれを含有する医薬組成物

Info

Publication number: JPH06501256A
Application number: JP3515796A
Authority: JP
Inventors: キング，フランシス・デイビッド; グレゴリー，ジュリアン・アンソニー
Original assignee: ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1990-09-26
Filing date: 1991-09-23
Publication date: 1994-02-10
Anticipated expiration: 2013-12-02
Also published as: HK1012356A1; MX9101236A; ZA917606B; CA2092431A1; DE69133295T2; ES2203609T3; PT99028A; PT99028B; KR930702345A; EP0550550A1; JP2831464B2; AU652187B2; WO1992005174A1; GB9020927D0; DK0550550T3; IE913352A1; TW240227B; DE69133295D1; ATE245157T1; CA2092431C

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】３．９−ジアザビシクロ（３，３，１）ノナン−７−イル誘導体、その製造方法およびその製造用中間体ならびにそれを含有する医薬組成物本発明は、薬理活性を有する新規な化合物、その製造方法およびその製造用中間体、ならびに薬剤としてのその使用に関する。

ＥＰ−Ａ−１５８２６５、ＥＰ−Ａ−２００４４４、ＥＰ−Ａ−２４７２６６、ＥＰ−Ａ−２３５８７８、ＥＰ−Ａ−２５４５８４、ＥＰ−Ａ−２５５２９７、ＥＰ−Ａ−２８９１７０、ＥＰ−Ａ−３１５３９０およびＰＣＴ／ＧＢ９１１００６３６　（ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニーＣＢｅｅｃｈａｍ　Ｇｒｏｕｐ　ｐ、　１．　ｃ、ル、ＥＰ−Ａ−１５８５３２（エイ・エイチ・ロビング・カンパニー・インコーホレイテッド（Ａ、　Ｈ，Ｒｏｂｉｎｓ　Ｃｏ１１ｐａｎｙ、　Ｉ　ｎｃ、　））、ＥＰ−Ａ−６７７７０（メレル・トラウド・ニド・コンパニｚ（Ｍｅｒｒｅｌｌ　Ｔｏｒａｕｄｅｅｔ　Ｃｏｍｐａｎｉｅ））、ＧＢ　２１２５３９８ＡおよびＧＢ　２１４５４１６Ａ　（サンド・リミテッド（Ｓａｎｄｏｚ　Ｌｉｍ１ｔｅｄ））、ＥＰ−Ａ−３２２０１６およびＥＰ−Ａ−４３６２４５（デュファ−・インターナショナル・リサーチ・ベスローテン・フエンノートンヤソブ（Ｄｕｐｈａｒ　１ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｂ、　Ｖ、　））、ＥＰ−Ａ−３０７１７２（イーライ・リリー・アンド・カンパニ（Ｅｌｉ　Ｌｉ１ｌｙ　ａｎｄＣｏｍｐａｎｙ））、ＥＰ−Ａ−３２３０７７、ＥＰ−Ａ−３０６１４８、ＧＢ　２２０８３８５ＡおよびＷｏ９１１０５７３８（ジョン・ワイス・アンド・ブラザー・リミテッド（Ｊ　ｏｈｎ　Ｗｙｅｔｈ　ａｎｄ　Ｂｒｏｔｈｅｒ　Ｌｉｍ１ｔｅｄ））、ＥＰ−Ａ−２３４８７２（アトリア・ラボラトリーズ・インコーホレイテッド（、Ａｄｒｉａ　ＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓＩｎｃ、））、ＥＰ−、Ａ−２９４２９２（アゾイア・エト・コンパニｚ（Ａｄｉｒ　ｅｔＣｏｍｐａｇｎｉｅ））、ＥＰ−Ａ−３３９９５０（ローラー・インターナショナル・　（オーバーシーズ）・インコーホレイテッド（Ｒｏｒｅｒ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　（ｏｖｅｒｓｅａｓ）。

Ｉｎｃ、））、ＥＰ−Ａ−３０９４２３（インステイトウド・デ・アンゲリ・ソシエタ・ベル・アチオ−，，（Ｉ　ｎ５ｔｉｔｕｔｏ　ｄｅ　Ａｎｇｅｌｉ　Ｓ、ｐ、　Ａ、　））、ＥＰ−Ａ−３１３３９３およびＥＰ−Ａ−４０７１３７（ヨシトミ・ファーマシニーティカル・インダストリーズ・リミテッド（Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　１ｎｄｕｓｔｒｉｅｓ　Ｌｉｍ１ｔｅｄ））。

ＥＰ−Ａ−３２８２００およびＥＰ−Ａ−３３７５４７（メルク・シャープ・アンド・ドーム・リミテッド（Ｍｅｒｃｋ　５ｈａｒｐ　ａｎｄ　Ｄｏｈｍｅ　Ｌｉｍ１ｔｅｄ））、ＥＰ−Ａ−３２９９３２（メレル・ダウ・ファーマシニーティカルズ・インコーホレイテッド（Ｍｅｒｒｅｌｌ　Ｄｏｗ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ　Ｉｎｃ、））、ＷＯ９０１０６０３９およびＷｏ　９１１０４７３８　（ローラー・インターナショナル・　（オーバーシーズ）・インコーホレイテッド）、ＥＰ−Ａ−３７８１１１（ザンボン・グループ・ソシエタ・ベル・アゾオニ（Ｚａｍｂｏｎ　Ｇｒｏｕｐ　Ｓ、ｐ、　Ａ、））、ＥＰ−Ａ−４３０１９０（シンテックス・（ニー・ニス・エイ）・インコーホレイテッド（Ｓｙｎｔｅｘ　（ＴＪ、　Ｓ、　Ａ、）Ｉ　ｎｃ、　））、およびＵＳＡ特許４９２０２１９および４９２０２２７　（０−ラー・ファーマシニーティカル・コーポレイション（Ｒｏｒｅｒ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｃｏｒｐ、）には、トロパニル、グラナチルまたはキヌクリジニルのような飽和アザビシクロ環基を有し、５−ＨＴ３レセプター・アンタゴニストである化合物の種類が開示されている。

今、飽和アザビンクロ環基がエンド−３，９−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−７−イルである新規な化合物の種類が発見された。これらの化合物は５− ＨＴ３レセプター・アンタゴニスト活性を有する。

したがって、本発明は、５−ＨＴ３レセプター・アンタゴニスト活性を有する、［式中、Ｘはフェニル基または単環式５もしくは６員へテロアリール基であり、いずれの基も所望により飽和または不飽和５〜７員炭素環式または複素環式環と縮合していでもよく；Ａは連結基；Ｚは０１−６アルキル、Ｃ３−＆シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣｌ −４アルキル、フェニル、ナフチル、フェニルＣ１−４アルキルまたはナフチルＣ１−４アルキルであり、フェニルまたはナフチル基は所望により１個以上のハロ、ＣトロアルコキシまたはＣ１−６アルキルによって置換されていてもよく：Ｒは水素またはメチルである］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供するものである。

Ｘは非置換、または、通常、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ｃｌ−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃｌ−６アルキルアミノ、Ｃ１ −７アルカノイルアミノから選択された１個以上の置換基によって置換されていてもよいか、あるいは、（縮合する場合）Ｘ上の２個の置換基が結合して飽和または不飽和の所望により置換されていてもよい炭素環式環を形成してもよい。

Ｘ内のへテロアリールおよび複素環基に関するヘテロ原子は酸素、窒素および硫黄から選択される。

ハロとしてはブロモ、りコロおよびフルオロが挙げられる。

Ｘは、芳香族炭素原子によって、または（Ｘが縮合される場合）炭素環式環炭素原子によって、または複素環式環炭もしくは窒素原子によって、Ａに結合されてもよい。Ｘが縮合され、Ａが芳香族炭素原子に結合する場合、式（１）における複素環式環のへテロ原子に結合する「縮合」炭素原子と隣接している芳香族炭素原子と結合するのが好ましい。アザグラナタン側鎖は「スピロ」配置でＡと結合してもよい。

Ｘはさらに、Ｙ　Ｒ＋。がＮ−Ｂ＝Ｎである場合、下記式（ｒＡ）において定義するとおりＡと結合してもよい。

好適なＸの例は、５−ＨＴ３レセプター・アンタゴニストに関する前記特許文献に開示されているとおりであり、これは、本明細書中に引用記載する。

好適なＡの例としては、Ｃ０ＮＨ（アミド）、ＣＯＯ（エステル）、ＮＨＣＯＮＨ（ウレイド）、Ｃ０ＮＨＣＯＮＨ（延長ウレイド）、または構造式（ｊ）：【式中、破線円は５員環におけるいずれかの位置の二重結合を表し；Ｇ、Ｈおよび ■のうち２つは酸素、硫黄、窒素および炭素から選択され、他は酸素、硫黄または窒素であり；Ｅは結合または所望によりフェニルまたはヒドロキシによって置換されていてもよいＣ１−５アルキレンであるが；またはＥは存在しないコで示される基が挙げられ、Ｇが窒素であり、Ｈがメチレンであり、■が酸素または硫黄である場合、構造式Ｕ）における複素環は「スピロ」配置でアザグラナタンと結合する。

疑問の回避のために、引用した特許文献に開示されている式（Ｉ）における好適なＸ変数は、飽和アザビシクロ環式基およびＡ（ここで、Ａは前記好適な例の１つである場合）が無関係である場合に残る構造の部分である。

Ｚは、しばしば、ベンジル、ｎ−もしくは１ｓｏ−ブチル、ｎ−もしくは１ｓｏ −プロピル、エチルまたはメチル、好ましくはｉｓｏプロピルまたはエチルである。

Ｒはメチルであるのが好ましい。

Ｚが式（１）で定義されたように所望により置換されていてもよいｃｌ−６アルキル、フェニルまたはフェニルＣｌ−４アルキルである式（１）内の化合物の群がある。

特に、本発明は、式ＣＩＡ）：Ｅ式中、ＹはＮＨまたはＯ（あるいは以下に定義されるＲｌｏと結合し）：Ｘｌは、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、または（ｇ）または（ｈ）。

Ｒ１−Ｒ１およびＲ８−Ｒｈは水素、ハロゲンまたはヒドロキシから選択され。

Ｒ１は水素、Ｒ２は水素またはＣ１−４アルキル、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって結合を表し；Ｒ３へＲ７は独立して水素またはＣ１−６アルキル。

Ｒ１が水素である場合、Ｒ４はＲ２と一緒になって０２−７ポリメチレン、または−〇一連結によって中断されたＣ２−、ポリメチレンであってもよく。

Ｒ８およびＲｏは独立して水素またはＣｉ６アルキルから選択されるか、あるいはＲａおよびＲ８は一緒になってＣ２−６ポリメチレンまたは一〇一連結によって中断されたＣ２−５ポリメチレンであり：Ｒ１゜は水素、Ｃ１−６アルコキノ、Ｃ３−８ンクロアルキルγキ／またはＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルオキシであるか；あるいはＲ１゜はＹと結合し、Ｙ−Ｒ，。はＮ−Ｂ＝Ｎであり、ここでＢはＮまたはＣＨであり：ＲＩ　１は水素、ハロ、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキル：あるいはＲＩ　１１およびＲ１＋は結合して一〇ＣＨ（Ｒ＋ｓＲ＋ａ）　Ｅ−を形成し、ここで、Ｅは（ＣＨ，）、またはＮＲ１７Ｃ○（Ｃ１，）、、ここで、ｎは１または２、ｍは０または１であり、ＲＢ、ＲＨおよびＲＢは独立して水素またはＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ１２は水素、Ｃ１−、アルコキシまたは：所望によりＣ１−６アルキル基によって置換されていてもよいアミノであるか、あるいはＲ１２はアルカノイルアミノであり：Ｒ１３はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルチオ；Ｒ＋４は水素またはＣ１−６アルキルである）で示される基、式（ｈ）の場合は、Ｃｏ−Ｙ−が１位にあり、ＲＩ５は３位にあり、水素、Ｃ１−６アルキルまたはｃｉ−ａアルコキンであるか、またはＲＩ５は４位にあり、水素、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７アンル、０１−７アシルアミノ、所望により１もしくは２個のＣ１−６アルキル、Ｃｌ−６アルコキンもしくはハロゲン基によって置換されていてもよいフェニル、あるいは所望により１または２個の０１ −６アルキルもしくはＣ３−８シクロアルキル基によって、またはＣ１−、ポリメチレンによって、またはフェニル、Ｃｌ−６アルキルスルホニル、Ｃｌ−６アルキルスルフイニル、Ｃｌ−６アルコキン、Ｃｌ−ａアルキルチオ、ヒドロキシまたはニトロによって置換されていてもよいアミン、アミノカルボニルまたはアミノスルホニル：あるいはｃｏ−ｙ−が３位にあり、Ｒｌ　５は１位にあり、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣｌ−６アルコキンであるか、またはＲＩ　５は４位にあり、水素またはＣ１−６アルコキンであり。

ＬはＣＨまたはＮである）；で示される基であり、ＺおよびＲは式ＣＩ）における定義と同じである］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供するものである。

ＺまたはＲＩ’＝Ｒ１ｇの基におけるアルキル基またはアルキル含有基の例としてはメチル、エチル、ｎ−および１ｓｏ−プロピル、ｎ−１ｉｓｏ−１ｓｅｃ− およびｔｅｒｔ　−ブチルが挙げられ、好ましくはメチルである。シクロアルキル基としては、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ３、Ｃ６、Ｃ７およびＣ８シクロアルキルが挙げられる。ハロ基としては、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが挙げられる。

結合された場合のＲ２およびＲ４またはＲ８およびＲｏの好適な例としては、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６ポリメチレンが挙げられ、好ましくはＣ２、Ｃ３、Ｃ４またはＣ５ポリメチレンである。

Ｒ，〜Ｒ１およびＲ１−Ｒｈは、好ましくは、水素、フルオロ、クロロおよびヒドロキシから選択され、最も好ましくは水素である。Ｒ５は５−１６−または７ −クロロまたはフルオロであってもよい。

Ｘが式（ａ）で示されるものである場合、Ｒ５およびＲ３のうち一方は好ましくは水素であり、Ｒ２およびＲ１のうち一方または両方とも（最も好ましくは両方）メチルのようなアルキル基であるか、または結合してＣ２−７ポリメチレンを形成するか：Ｒ２およびＲ４のうち一方が水素である場合、他方はエチルまたはｎ−もしくは１ｓｏ−プロピルであるのが好ましい。

Ｘが式（ｂ）で示されるものである場合、Ｒ５は水素またはメチルもしくはエチル基であるのが好ましい。

Ｘが式（Ｃ）で示されるものである場合、式（Ｃ）で示すようにｃｏ−ｙおよびＲ６のうち一方は１位に結合し、他方は３位に結合し、Ｒ６はメチルまたはエチルであるのが好ましい。

Ｘが式（ｄ）で示されるものである場合、Ｒ７はメチルであるのが好ましい。

Ｘが式（ｅ）で示されるものである場合、Ｒ８およびＲ８は共にメチル基であるのが好ましい。

Ｘが式（ｆ）で示されるものであり、Ｒ１゜がＣ１−６アルコキシであるかまたはＹと結合している場合、Ｒ１２はアミノであるのが好ましく、Ｒ１３はクロロまたはブロモであるのが好ましく、最も好ましくはクロロである。ＲＩＧはＣ１ −６アルコキンである場合メトキンであるのが好ましい。

Ｘが式（ｆ）で示されるものであり、Ｒ１゜が水素である場合、Ｒ９およびＲ８１はクロロまたはメチルであるのが好ましく、Ｒ１゜は水素であるのが好ましい。

関心のある式（ｆ）内のＸの他の値は、ＥＰ−Ａ−３０７１７２（イーライ・リリー・アンド・カンパ−−−（Ｅｌｉ　Ｌｉ１ｌｙ　ａｎｄ　Ｃｏｍｐａｎｙ））およびＥＰ−Ａ−３１３３９３（ヨントミ・ファーマシューティカル・インダストリーズ・リミテッド（￥ｏｓｈｉｔｏｌｌＩｉ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ　Ｌｉｍ１ｔｅｄ））に開示されているものである。

Ｘが式（ｇ）で示されるものである場合、ＲＩ４は水素またはメチルであるのが好ましい。

Ｘが式（ｈ）で示されるものであり、Ｃｏ−Ｙ−が１位にある場合、４位にある場合のＲ１５の好適な例としては、以下のもの：水素、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニル、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ｎ−および１ｓｏ−ブチリルアミノのようなＣ１−４アルカノイルアミノ、アミンスルホニル、および所望により１または２個のメチル、エチル、ｎ−もしくは１ｓｏ−プロピル、ｎ−１ｓｅｃ−１ｉｓｏ−もしくはｔｅｒｔ−ブチルまたはフェニル基で置換されていてもよいアミノおよびアミノスルホニル、ニトロ、ｎ−および１ｓｏ−プロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−および１ｓｏ−プロピルチオ、ヒドロキシ、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが挙げられるか；あるいはＲｌ　５が３位にある場合、好適な例としては、以下の基、水素、メチル、エチル、ｎ−または１ｓｏ −プロピル、メトキシおよびエトキンが挙げられる。

Ｘが式（ｈ）で示されるものであり、Ｃｏ−Ｙ−が３位にある場合、１位にある場合のＲ１５の好適な例としては、水素、メチル、エチル、ｎ−または１ｓｏ− プロピルが挙げられるか、またはＲＩ５が４位にある場合、好適な例としては、以下のもの：水素、メトキンおよびエトキシが挙げられる。

好ましいＲ１５基としては、前記定義のいずれの位置でも、水素、メチルおよびメトキシが挙げられる。Ｃｏ−Ｙ−は１位にあるのが好ましい。

ＹはＮＨであるのが好ましい。

式（Ｉ）で示される化合物の医薬的に許容される塩としては、塩酸、臭化水素酸、ホウ酸、リン酸、硫酸のような慣用の酸による酸付加塩、および酢酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、α−ケトグルタル酸、α−グリセロリン酸、およびグルコース−１−リン酸のような医薬的に許容される有機酸が挙げられる。

式（Ｉ）で示される化合物の医薬的に許容される塩は、通常、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、乳酸および酢酸のような酸による酸付加塩である。

好ましくは、酸付加塩は塩酸塩である。

医薬的に許容される塩の例は、化合物Ｒ，−Ｔ　（ここで、Ｒ８はＣ１−６アルキル、フェニル−Ｃ１−６アルキルまたはＣ５−７７クロアルキルであり、Ｔは酸のアニオンに対応する基である）によって第４級化された化合物のような式（１）で示される化合物の第４級誘導体が挙げられる。Ｒ８の好適な例としては、メチル、エチルおよびｎ−および１ｓｏ−プロピル；ならびにペンシルおよびフェネチルが挙げられる。Ｔの好適な例としては、クロリド、プロミドおよびヨーシトのようなハライドである。

医薬的に許容される塩の例としては、Ｎ−オキシドのような内部塩も挙げられる。

一塩また二環は、アザグラナタン側鎖における２個の塩化可能な窒素の存在によって形成され得ると理解されるであろう。

式（Ｉ）で示される化合物、その医薬的に許容される塩（第４級誘導体およびＮ −オキシドを含む）は、水和物のような医薬的に許容される溶媒和物を形成することもでき、これは本明細書において式（Ｉ）で示される化合物またはその塩に関する場合はいつでも含まれる。

もちろん、式（Ｉ）で示される化合物のいくっがはキラルまたはブロキラル中心を有しており、か（して、鏡像異性体を含む多くの立体異性体形態で存在することが可能であることは明確に理解されるであろう。本発明は、これらの立体異性体形態（鏡像異性体を含む）の各々、およびこれらの混合物（ラセミ体を含む）にもわたる。種々の立体異性体形態は通常の方法によってお互いに分離され得る。

本発明は、また、化合物Ｘ“−Ａ１と式（■）：［式中、Ａ、およびＡ２は、通常、アミドもしくはエステル結合によって、または前記定義の複素環（ｊ）を形成するために縮合によって、−緒に反応して前記定義の八を形成男る基であり：Ｘ゛はＸまたはそれに変換可能な基であり、Ｒ゛およびＺｏは前記定義のＲおよびＺまたは水素化分解可能な保護基である］で示される化合物とを反応させ、次いで、所望により、Ｘ′をＸに変換し、Ｒ’／Ｚ゛を、Ｒ／Ｚ以外である場合にＲ／Ｚに変換し、所望により式（Ｉ）で示される化合物の医薬的に許容される塩を形成することからなる式（Ｉ）で示される化合物の製造方法を提供するものでもある。

Ａ１およびＡ２の好適な値は、前記特許文献に開示されたものと同じである。

式Ｘ’−Ａ、で示される中間体は、一般に、前記特許文献／引用文献から公知であるか、または構造的に関連する公知化合物について使用される方法と同様の方法によって製造される。

式（ｎ）で示される中間体は、一般に、下記に従って、適当な２．６−二置換ピペラジン誘導体の縮合／環化によって製造される式（■）：で示される化合物から製造される。

特に、本発明は、Ｙが○である場合、式（■）：ＸＩ’−ＣＯＱ＋　（ＩＶ）で示される化合物と式（Ｖ）：［式中、Ｘ、°はＸｌまたはそれに変換可能な基：Ｑ１は離脱基；Ｒ″は前記Ｒまたは水素化分解可能な保護基；残りの変数は前記定義と同じである］で示される化合物またはその反応性誘導体とを反応させ、次いで、所望により、Ｘ１′をＲ，、Ｒ５、ＲｔＳＲ，、Ｒ１、Ｒ１、ＲｈまたはＲ５゜、ＲＩｌ、ＲＩｌ、Ｒ１３、Ｒ１４またはＲＩ５のいずれかを含むこのような別の基に変換することを含み、Ｘｌ′をＸｌに変換し、Ｒ’／Ｚ’を、Ｒ／Ｚ以外である場合にＲ／Ｚに変換し；所望により式（ＩＡ）で示される化合物の医薬的に許容される塩を形成することからなる式（ＩＡ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の製造方法を提供するものでもある。

求核試薬によって置換可能な離脱基Ｑ、の例としては、クロロおよびプロそのようなハロゲン、ＣＭ、○およびＣ２Ｈ５０−のようなｃｌ−、アルコキシ、ｐｈ ○−またはＣＩ！５ｃａｏ−またはＣＩ！３ｃ○−のような活性化ヒドロカルビルオキシが挙げられる。

基Ｑ、がハライドである場合、該反応は、ベンゼン、ジクロロメタン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（Ｔ）ＩＦ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような不活性ノンヒドロキシリック溶媒中、非極温（ｎｏｎ− ｅｘｔｒｅｍｅｔｅｍｐｅｒｓ　ｔｕｒｅ）で行われるのが好ましい。有機塩基のような酸アクセプター、特にトリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジンまたはピコリンのような第３級アミンの存在下で行うのが好ましく、これらのうちのいくっがは溶媒として機能することもできる。別法としては、酸アクセプターは、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのような無機物であってもよい。００〜１００’Ｃ１特に１０〜８０℃の温度が適している。

基Ｑ、がＣ１−４アルコキシ、フニノキシまたは活性ヒドロカルビルオキシである場合、該反応は、トルエンまたはジメチルホルムアミドのような不活性極性溶媒中で行うのが好ましい。基Ｑ、がＣ４，Ｃｏ−であり、該反応が還流温度でトルエン中で行われるのも好ましい。

Ｙが○である場合、式（Ｖ）で示される化合物はその反応性誘導体の形態であり得、それは、しばしば、リチウム、ナトリウムまたはカリウム塩のような塩である。

通常、Ｘ、゛はＸ、であるが、ｌＲ＋ｏがＹと結合する場合、式（ＩＡ）において、Ｘ、°は式（ｆ）［式中、Ｒ，ｏはニトロまたはアミンである］で示されるものであり、それは、次いで、ＥＰ−Ａ−３１５３９０の記載に従って、Ｙに結合され得る。

別の基に変換され得るＲ１−Ｒ１、Ｒ１、Ｒ７またはＲｏ。〜Ｒ１５基を含有する式（工Ａ）で示される化合物は、有用な新規中間体であるのが明らかであろう。すなわち、水素置換基は慣用のハロゲン化剤を使用するハロゲン化によってハロゲン置換基に変換され得るか、またはＣ１−７アルカノイルアミノ置換基は慣用の加水分解によってアミノに変換され得る。

Ｒ’／Ｚ’はＲ／Ｚ以外である場合に、所望によりハロ、ｃ、−４アルコキンおよびＣ３−４アルキルから選択される１または２個の基によって置換されていてもよいベンジルである水素化分解可能な保護基であり得る。Ｒ，〜Ｒ２、Ｒｔ、、Ｒ，、Ｒ１１〜ＲＩ５がハロゲンでない場合、このようなペンシル基は、例えば、慣用の遷移金属接触水素化分解によって除去され、Ｒ’／Ｚ’が水素である対応する化合物を得ることができる。

式（１）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の別の製造方法は、したがって、Ｒ／Ｚが水素である式（Ｉ）で示される化合物をＮ−アルキル化し、所望により、得られた式（Ｉ）で示される化合物の医薬的に許容される塩を形成することからなる。本発明のこの別の製造方法において、「Ｎ−アルキル化」は、前記定義の基Ｒ／Ｚによるアザビシクロ環Ｎ原子の置換からなる。これは、ＲおよびＺが前記定義のとおりであり、Ｑ３が離脱基である化合物ＲＱ３またはＺＱｓとの反応によって行われ得る。Ｑ３に関する好適な値としては、Ｃ１１ＳＢｒ、Ｉ、○Ｓｏ、ＣＨ，または○ＳＯ□Ｃ６Ｈ４ｐ　ＣＨ！のような核試薬によって置換された基が挙げられる。Ｑ３に関する好ましい値としては、Ｃ１％　ＢｒおよびＩが挙げられる。該反応は、例えば、炭酸カリウムのような酸アクセプターの存在下、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、慣用のアルキル化条件下で行われ得る。

一般に、該反応は、非極温、例えば室温または僅かに高い温度で行われる。別法としては、「Ｎ−アルキル化」は慣用の還元性アルキル化条件下で行われ得る。

式（ｒＶ）で示される化合物との結合前の式（Ｖ）で示される化合物におけるＲまたはＺの変換も可能である。このような変換は前記条件下で行われるのが好都合である。Ｒ／Ｚ変換の前に０２−７アルカノイル基のようなアシドリンスによりて容易に除去可能な基でアミン機能を保護するのが望ましい。

メチレン基が一〇〇−によって置換されるか、またはＲもしくはＺがメチルであり、該メチル基がアルコキソカルボニルによって置換される対応する化合物を製造することは式（Ｖ）で示される化合物の製造においてしばしば好都合である。

このような化合物は、次いで、水素化アルミニウムリチウムのような強還元剤を使用して式（ＴＶ）で示される対応する化合物に還元され得る。

式（ＩＶ）で示される化合物は公知であるか、または公知化合物と同様に、または公知化合物から常法によって製造され得る。

前記定義のとおりＲ′がＲであり、Ｚｏが２である式（ｖ）で示される化合物は新規であり、本発明の特徴を形成する。

式（Ｉ）で示される化合物は、また、前記欧州特許公開に開示されている方法と同様の方法によって製造されてもよい。

式（Ｉ）で示される化合物において、−Ａ−結合は、結合される二環式基の環に対してエンド配向を有することが明確に理解され得る。式（Ｉ）で示される化合物のエンドおよびエキソ異性体の混合物は非立体特異的に合成され得、それらから慣用的に、例えばクロマトグラフィーによって所望の異性体が分離されるか；または別法としては、エンド異性体は、所望により、式（］Ｉ）で示される化合物の対応するエンド形態から合成されることによって分離される。

本発明化合物の医薬的に許容される塩は、慣用的に形成され得る。

当該塩は、例えば、式（１）で示される塩基化合物と医薬的に許容される有機酸または無機酸との反応によって形成され得る。

本発明の化合物は、５−ＨＴ３レセプター・アンタゴニストであり、かくして、一般に、疼痛、嘔吐、ＣＮＳ疾患および胃腸疾患の治療または予防において使用され得ると思われる。疼痛としては、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛および内蔵痛が挙げられ；嘔吐としては、特に、癌治療に関連する嘔吐および催吐、術後嘔吐、および片頭痛に関連する嘔吐が挙げられる。このような癌治療の例としては、ンスプラチンを含む白金錯体およびドキソルビシンおよびシクロホスファミドのような細胞毒薬、特にンスブラチンを使用するもの、および放射線治療が挙げられる。ＣＮＳ疾患としては、不安、精神病、老年痴呆および年齢関連記憶障害（ＡＡ、ＭＩ）のような認知障害ならびに薬物依存症が挙げられる。胃腸疾患としては、刺激性腸症候群および下痢が挙げられる。

５−ＨＴ、レセプター・アンタゴニストは、肥満症および／または不整脈の治療にも有効に使用され得る。

本発明化合物のいくつかは、例えば、ＲＩ４が０１−６アルキルである場合、胃腸疾患の治療において有用な胃性ブロカイネティック活性も有し得る。

本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物を提供するものでもある。

このような組成物は、混合によって調製され、通常、経口または非経口投与に適しており、故に、錠剤、カプセル剤、経口液状調製物、粉末剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、再構成可能な粉末、注射用および輸液用溶液もしくは懸濁液または０裏の形態であり得る。経口投与用組成物はそれらが一般の使用のためにより好都合であるので好ましい。

経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、通常、単位投与形態であり、結合剤、充填剤、希釈剤、錠剤化剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、フレーバー剤、および湿潤剤のような慣用の賦形剤を含む。錠剤は、例えば、腸溶剤皮で、当該技術分野においてよく知られている方法に従って被覆されてもよい。

使用に適している充填剤としては、セルロース、マンニトール、ラクトースなどが挙げられる。好適な崩壊剤としては、デンプン、ポリビニルポリピロリドンおよびデンプングリコール酸ナトリウムのようなデンプン誘導体が挙げられる。

好適な滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウムが挙げられる。

好適な医薬的に許容される湿潤剤としては、ラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。経口液状調製物は、例えば、水性または油性懸濁液剤、溶液剤、乳液剤、シロップ剤またはエリキシル剤の形態であり得るか、または使用前に水または他の適当なビヒクルによる再構成のだめの乾燥生成物状態であってもよい。このような液状調製物は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用油、乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタンもしくはアラビアゴム：非水性ビヒクル（食用油を含み得る）、例えば、アーモンド油、分留ヤシ油、グリセリンのエステル類のような油性エステル類、プロピレングリコール、またはエチルアルコール、安定剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安恵香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸および所望により、慣用のフレーバー剤または着色剤のような慣用の添加剤を含み得る。

経口液状調製物は、通常、水性もしくは油性懸濁液剤、溶液剤、乳液剤、シロップ剤またはエリキシル剤の形態であるか、または、使用前に水または他の適当なビヒクルによる再構成用の乾燥生成物状態である。このような液状調製物は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含み得る）、保存剤、およびフレーバーまたは着色剤のような慣用の添加剤を含み得る。

経口組成物は、ブレンド、充填または錠剤化の慣用の方法によって調製され得る。反復ブレンド方法を使用して、多量の充填剤を使用してこれらの組成物の全体にわたって作用成分を分布させ得る。このような方法は、もちろん、当該技術分野において慣用的である。

非経口投与については、本発明の化合物および無菌賦形剤を含有する液状単位投与形態が調製される。当該化合物はビヒクルおよび濃度に依存して、懸濁または溶解されることができる。非経口溶液剤は、通常、ビヒクルに該化合物を溶解し、濾過滅菌し、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することによって調製される。好都合には、局所麻酔、保存剤および緩衝化剤のようなアジュバントもまたビヒクルに溶解される。安定性を増強するために、当該組成物を、バイアルへの充填および真空下での水の除去後に冷凍することができる。

非経口懸濁液剤は、化合物を溶解する代わりに賦形剤に懸濁し、酸化エチレンの暴露によって滅菌し、無菌ビヒクルに懸濁する以外は実質的に同一の方法で調製される。好都合には、界面活性剤または湿潤剤が当該組成物に含まれて、本発明の化合物の均一な分布を容易にする。

本発明は、さらに、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量の投与からなるヒトのような哺乳動物における疼痛、嘔吐、ＣＮＳ疾患および／または胃腸疾患の治療または予防方法を提供するものである。

前記の疾患を治療するための有効量は、本発明の化合物の相対的な効力、治療される疾患の性質および重篤度ならびに哺乳動物の体重に左右される。しかし、７０ｂ成人用の単位投与量は、通常、本発明化合物０．０５〜１０００＝ｐ、例えば、０．５〜５００１９を含有するであろう。単位投与量は、１日当たり１回以上、例えば、１日当たり２．３または４回、より一般に１日当たり１〜３回投与され、約０．　ＯＯＯ１〜５０ｍ９／ｈ９／Ｂ、ヨ’）一般１：ｏ、　ＯＯＯ２ −２５＊ｑ／ｈｇ／臼（ｒ）範囲である。

前記投与量範囲のいずれでも毒性副作用は示されなかった。

本発明は、式ＣＩ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の有効非毒性量および医薬的に許容される担体からなる、疼痛、嘔吐、ＣＮＳ疾患および／または胃腸疾患の治療および／または予防用医薬組成物を提供するものでもある。

本発明は、また、活性治療物質として有用な、特に疼痛、嘔吐、ＣＮＳ疾患および／または胃腸疾患の治療に有用な式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供するものでもある。

以下の実施例は、式（Ｉ）で示される化合物の調製を説明し：次の説明は、中間体の調製を説明する。

式（■）°および（Ｖ）′で示される中間体Ｄ１ｅ／ｄ　”　Ｃ）１２　ＰｈＤ７ｃ／ｄ　ＰｈＤ８ｃ／ｄ　’　ＮｍＤｅｃ／ｄ　ＭｅＤＸＯｃ／ｄ　ＥｔＤ４１ｃ／ｄ　ＰａＤ１２ｃ／ｄ　ＣｍＮｍ＝１−ナフチルメチル；Ｃｍ＝シクロヘキシルメチル。

Ｐｅ＝フェネチル。

Ｉエンドおよびエキソ異性体の混合物説明１３−ベンジル−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３，３，１コノナン−７ −アミンａ）　ＥｔｚＯ（２００Ｈ７）中の４−ブロモクロトン酸エチル（２５ｇ）を撹拌し、０℃に冷却し、ＥｔｚＯ（５０ｉＩ）中のベンジルアミン（１２，６１／）を滴下した。

該反応を室温で２日間撹拌し、濾過し、濾液をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥しくＮａ２５ｏ、）、濃縮した。残留物を１：３のＥｔｚＯ・ガソリンで溶離するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーに付して、ジエチル−４，４Ｉ−ベンジルイミノ・ジ−トランス−２−ブテノエート（１５９）を得た。

ｂ）　０℃でＭｅＯＨ（３００ｉＩ）に溶解した前記ジエステル（２９ｇ）をＩＭＳ（５，７ｉｚ）中３３％ＭｅＮＨｚの溶液で処理した。該反応混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を除去し、残留物をシリカを介して濾過し、１・１のＥｔｚＯ：ガソリンで溶離して、ジメチル−４−ベンジル−１−メチル−ピペラジニル −２，６−ジアセテート（Ｄ　１　ｂ）　（１３，９ｇ）を得た。

Ｃ）　還流に加熱し−）−１、Ｂｕ’ＯＫ　（１２，９ｇ）のトルエン（６００＋、Ａ’）中撹拌懸濁液にトルエン（１５０ｍｌ）中の該ジエステル（１３，９９）を１時間滴下した。

さらに３０分間加熱した後、ＴＬＣによって測定すると、出発物質は残存しなかった。冷却後、β−ケトエステル中間体を５Ｎ　ＨＣＩ　（２００ｍｌ）に抽出し、該酸性抽出物を激しい還流に５時間加熱した。該反応混合物を濃縮し、残留物を中和し、次いで、Ｋ２ＣＯ３で飽和し、生成物をＣＨＣＩｇ中に抽出した。

濃縮有機抽出物を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ５で溶離するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して３−ベンジル−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３，３１］ノナン−７−オン（Ｄ　１　ｃ）　（３，７９）を得た。

ｄ）　ＥｔＯＨ（５０冨Ｊ）中ｔ７）’ｒ　トン（Ｄ　１　ｃ）　（２ｇ）ヲＨｔＮＯＨ，Ｈ（Ｊ　（０゜６５ｇ）と−緒に１時間加熱還流した。該反応混合物を冷却し、約１／３の容量に濃縮し、少量のエーテルで処理し、該オキシムの塩酸塩を収集し、乾燥した（１゜７ｇ）。オキシム塩酸塩（０，９ｇ）を還流下でアミルアルコール（５０ｍＡ’）中のナトリウム（１，２９）で還元した。全てのナトリウムが溶解した後、該混合物を９０℃に冷却し、水（４ｍＡりを注意して添加し、次いで、室温に再冷却した。水層を分離し、アミルアルコールを過剰の５Ｎ　ＨＣＩで抽出した。酸性抽出物を濃縮し、中和し、次いで、Ｋ２ＣＯ３で飽和し、該生成物をＣＨＣＡＳ中に抽出し、濃縮した後、エンドおよびエキソ異性体の粗製混合物状態の標記化合物（Ｄｌｄ）（０，６ａ）　０℃で、ジエチルエーテル（５０（ｂｌ）中の４−ブロモクロトン酸メチル（５０ｇ）にジエチルエーテル（２０ｆｆ１ｊり中のベンジルアミン（２２ｍＡ’）を滴下した。該反応混合物を室温で７２時間撹拌した。沈殿物を濾過によって除去し、濾液を水（７５ｉＩ）で洗浄した。有機相を乾燥しくＭｇ　Ｓ　Ｏ４）、減圧下、溶媒を蒸発し、軽油およびジエチルエーテルで溶離するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーを使用して残留物を精製してジメチル−４，４Ｉ−ベンジルイミノ・ジ−トランス−２−ブテノエート（１７，１ｇ）を得た。

ｂ）　０℃で、メタノール（２５０＋＋ｆ）中のジメチル−４，４１−ベンジルイミノ・ジ−トランス−２−ブテノエート（１７，１９）ｌニメチルアミン（７５冨Ａ、ＩＭＳ中３３％ｖ／ｖ）を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌一二。減圧下、溶媒を蒸発し、残留物を、溶離液として軽油およびジエチルエーテルを使用するシリカ上でのクロマトグラフィーに付して、シスおよびトランス異性体の混合状態のジメチル＝１−ベンジルー４−メチル・ビベランニルー３．５− ジアセテート（９，２９９）を得た。

Ｃ）　窒素雰囲気下、室温で、トルエン（３５０ｍ／）中のカリウムｔｅｒｔ− ブトキシド（９，６７９）に、トルエン（１５０ｍｊり中のジメチル−４−ベンジル−１−メチル・ピペラジニル−２，６−ジアセテート（９，２６ｇ）を添加した。該反応混合物を還流に３時間加熱した。該反応混合物を冷却し、５Ｎ　ＨＣＩ（４Ｘ７５ｘｌ）で洗浄した。合わせた水性抽出物を還流に１３時間加熱した。該反応混合物を冷却し、減圧下、溶媒を濃縮し、残留物を固形炭酸カリウムで飽和した。該生成物をクロロホルム（４Ｘ７５ｇＩｌ）中に抽出し、有機相を乾燥しくＭｇ５Ｏ＜）、減圧下、溶媒を蒸発した。増加する量のエタノール（１０％まで）を有するクロロホルム溶離液を使用するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって３−ベンジル−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３，３，１コノナン−７−オン（Ｄ２Ｃ）（１，８９）を得た。

ｄ）　前記ケトン（１，８０９）のエタノール（５０富ｌ）中撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン・塩酸塩（０，５４ｇ）を添加した。次いで、該反応混合物を還流に２時間加熱した。該反応混合物を冷却し、減圧下、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートして３−ベンジル−９−メチル−３，９ −ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−７−オンオキシム・塩酸塩（１，８７９）を得た。

［乾燥ＴＨＦ　（３０冨ｌり中、濃Ｈ２Ｓｏ４（０，９３ｍ１’）の水素化アルミニウムリチウム（０，８８ｇ）への作用によって生じた］アランの撹拌溶液に、［３−ベンツルー９−メチル−３，９−ジアザビンクロ［３，３，１］ノナン −７−オンオキシム・塩酸塩の炭酸カリウムによる処理によって生じた］３−ベンジル−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３，３，１３ノナン−７−オンオキシムを添加した。次いで、窒素雰囲気下、該反応混合物を還流に一晩加熱した。該反応混合物を冷却し、４０％ＮａＯＨ水溶液（２ｍｌ）および水（２ｍｌりを滴下した。ジエチルエーテル（５ｉＩ）を添加し、該混合物を１時間撹拌した。得られた沈殿物を珪藻土を介する濾過によって除去し、減圧下、濾液を濃縮して、粗製の標記化合物（Ｄ２ｄ）（０゜９０９）を得た。

説明１および２、ａ）〜Ｃ）項に概略記載した方法に従って、以下の中間体を得た。

３−イソプロピル−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン −７−オン（Ｄ３ｃ）：３−ｎ−プロピル−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３，３，１コノナン −７−オン（Ｄ４ｃ）＋３−イソブチル−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン− ７−オン（Ｄ５ｃ）；３−゛ブチルー９−メチルー３．９−ジアザビシクロ［３，３，１コノナン−７ −オン（Ｄ６ｃ）；９−メチル−３−フェニル−３，９−ジアザビシクロ［３，３，１１ノナン−７ −オン（Ｄ７ｃ）：９−メチル−３−（１−ナフチルメチル）−３，９−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−７−オン（Ｄ８ｃ）；３．９−ジメチル−３，９−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−７−オン（Ｄ９Ｃ）；３−エチル−９−メチル−３，９−ジアザビンクロ［３，３，１］ノナン−７− オン（Ｄｌｏｃ）＋９−メチル−３−（２−フェネチル）−３，９−ジアザビシクロ［３，３，１コノナン−７−オン（Ｄｌｌｃ）＋３−シクロヘキシルメチル−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３，３，１１ノナン−７−オン（Ｄ１２ｃ）。

説明１ｄ）および２ｄ）に概略記載した方法に従って、以下の中間体を得た。

エンド−３−イソプロピル−９−メチル−３，９−ジアザビンクロｒ３．３．１］ノナン−７−アミン（Ｄ３ｄ）：エンド−３−”プロピル−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３，’３．１］ノナン−７−アミン（Ｄ４ｄ）＋エンド−３−イソブチル−９−メチル−３，９−ジアザビンクロ［３，３，１］ノナノー７−アミン（Ｄ５ｄ）；エンド−３−１ブチル−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−７−アミン（Ｄ６ｄ）−；エンド−９−メチル−３−フェニル−３，９−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−７−アミン（Ｄ７ｄ）；エンド−９−メチル−３−（１−ナフチルメチル）−３，９−ジアザビシクロ［３３１コノナン−７−アミン（Ｄ　８　ｄ）　：エキソ／エンドー３，９−ジメチル−３，９−ジアザピンクロー３．３．１］ノナン−７−アミン（Ｄ９ｄ）；エンド−３−エチル−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−７−アミン（Ｄ　１０　ｄ）　：エンドー９−メチルー３−（２−フェネチル）−３，９−ジアザビシクロ［３，３゜ルナノー７−アミン（Ｄｌｌｄ）；エンド−３−フクロヘキシルメチル−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３゜３６１コーノナン−７−アミン（Ｄ１２ｄ）。

ＩＸｌ　ＺＥ１ａ／　Ｘ＋　＝　（ｆ）：　ＣＨｚＰｈＥｌｂ　Ｒ＋ｏ＝○ＣＨ３、Ｒ，工＝Ｈ１Ｒｌ　２　＝　Ｎ　ＨＣＯＣＨｓ、ＮＨ２、Ｒ＋ｓ　＝　ＣＩ。

Ｌ　ＺＥ２　（Ｅｌｂと同一）　ＭｅＥ３　Ｘ　Ｉ　＝　（ｂ）　コ　ＣＨ，ＰｈＥ４　（Ｅ３と同一）　’ＰｒＥ５　（Ｅ３と同一）　”ＰｒＢ６　（Ｅ３と同一）　’ＢｕＥ７　（Ｅ３と同一）　”ＢｕＥ８　（Ｅ３と同一）　ＰｈＥ９　（Ｅ３と同一）　ＮｍＥＩＯ（Ｅ３と同一）　ＥｔＥｌｌ　（Ｅ３と同一）　ＰｅＥ１２　（Ｅ３と同一）　ＣａＦ２２　Ｘ＋　＝　（ａ）：　ＣＨｚＰｈＥ　１４　（Ｅ　１３と同一）　’ＰｒＥ１５　（Ｅｌａと同一）　ＭｅＥ　１６　（Ｅ　１３と同一）　ＥｔＥ１７　（Ｅｌａと同一）　’ＰｒＥ１８　（Ｅｌａと同一）　”ＢｕＥ　１９　（Ｅ　１３と同一）　’ＢｕＥ　２０　（Ｅ　１３と同一）　ＣｔｎＥ　２１　（Ｅ　１３と同一）　Ｈ実施例１エンド−４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（３−ベンジル −９−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−７−イル）ベンズアミド（Ｅｌａ）０℃で、塩化４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイル（０゜７５ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２　（５Ｃ１ａｌ）中撹拌溶液に粗製アミン（Ｄ　１　ｄ）　（０，６４４）およびＥｔｓＮ　（０，４ａｌ）のＣＨｚＣｈ　（２ＯＮｌ）中溶液を添加した。−晩撹拌した後、該反応混合物をＮａＨＣ○３水溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を１＝１のＣＨ（Ｊ’ｇ　ガソリンで溶離するアルミナ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して３つの画分を得た。

画分１；エキソ異性体０２４ｇ。

画分２：エンド／エキソ異性体の混合物０．４６９゜画分３．エキソ異性体（主として）化合物Ｅｌ　Ｏ，２３９゜エンド−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ＝（３−ベンジル−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−７−イル）ベンズアミド（Ｅ−辷り主たるエンド異性体（Ｅｌａ）（画分３）　（０，２３９）を、２時間加熱したＥｔＯＨ（２ＯＮｌ）およびＨｚＯ（５ｉ／）中１０％ＮａＯＨ溶液（１，０，Ａ’）で加水分解した。溶媒を除去し、残留物をＣＨＣｌ、中に抽出した。有機抽出物を乾燥し、濃縮した。残留物をアルミナを介して濾過し、ＣＨＣｌ３で溶離して所望の生成物Ｅ２（０，１２９）を得た。融点１４５〜１６２℃。これはエキソ異性体的２０％を含有した。

ＭＳＭ４４２８．４３０ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ４）＋δ：９．８（ｂｒｄ　ＩＨ）、８．１５（ｓ、　０．２Ｈ）、乙７（ｓ、０．８Ｈ）、７．５−６．８（ｍ、　５Ｈ）、６．２９（ｓ、　０．２Ｈ）、６．２１（ｓ。

０．８Ｈ）、５．７−５．５（ｍ、　０．２８）、４．６５−４．５（ｍ、　０．８Ｈ）、４．３５（ｂｒ　ｓ、　０．４８）、４．２４（ｂ　ｒ　ｓ、　１．６８）１．８６（ｓ、ｏ、６Ｈ）、３．７８（ｓ　２゜４Ｈ）、３．５（ｓ、２Ｈ）、３．０−２．３（２，５，ｓ、　３Ｈを含むｍ、９Ｈ）、１．４２（３，１，６Ｈ）。

９−ジアザピンクロー［３，３，１１ノナン−７−イル）ベンズアミド（Ｅ２）３．９−ジメチル−３，９−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−７−アミン（Ｄ９ｄ）から実施例１に記載の方法と同様の方法で標記化合物を製造した。

１−メチル−ＩＨ−インダゾール−３−カルボン酸（０，５０９）のＣＨｚＣ４（４ＱｍＡ’）中撹拌懸濁液に塩化オキサリル（０，２５ｍ１りおよびＤＭＦ３滴を添加した。

該反応混合物を室温で２時間撹拌した。減圧下、溶媒を蒸発させ、粗製の塩化１ −メチル−ＩＨ−インダゾール−３−カルボニルを得た。

塩化１−メチル−ＩＨ−インダゾール−３−カルボニル（１２７ｕ）のＣＨ２Ｃｂ　（２ＯＮｌ）中溶液に、エンド−３−ベンジル−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−７−アミン（Ｄ２ｄ）（１６０翼９）およびトリエチルアミン（９０μＩ）のＣＨ２Ｃｌ２　（５＋＋７り中溶液を添加した。該反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液をＮａＨＣ○３飽和溶液で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、減圧下、溶媒を除去して、粗製生成物を得た。

溶離液としてクロロホルムおよびエタノールを使用するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーに付して、標記化合物（Ｅ　３）　（３３ｍｇ）を得た。融点１７３〜１７６℃。

’ＨＮＭＲ（ＣＤｓ○Ｄ）４０ＱＭＨｚ；δ：１．５１（ｄ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、　３Ｈ）、２．．５１−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｄ　ｄ、　２Ｈ）、２．８０（ｄ、　２Ｈ）、２゜８７−２．９２（ｍ、　２Ｈ）、３．９２（ｓ、５Ｈ）、４．５０−４．５９（ｍ、　ＩＨ）、７゜０９−７．１８（ｍ、３Ｈ）、７．２９（ｔ、ＩＨ）、７．３５（ｄ、　２Ｈ）、７．４７（ｔ。

ＩＨ）、７．５７（ｄ、　２Ｈ）、８．２２（ｄ、ＩＨ）。

Ｍ′″４０３゜実施例４〜１２実施例３に概略記載された一般的な方法に従って、以下の化合物を得た：エンドーＮ−１−メチルー３−インダゾリル−（３−イソプロピル−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−７−イル）カルボキシアミド（Ｅ融点１８０〜１８４℃ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ７！ｓ）２５０ＭＨｚ；δ：　１．２７（ｄ、　６Ｈ）、１．４９（ｄ、２Ｈ）、２．４５−２．５９（ｍ、　５Ｈ）、２．６５−２．８０ｍ、　３Ｈ）、２．８５（ｄ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、４．６３−４．７７（ｍ、ＩＨ）、７．２２−７．３０（ｍ、ＩＨ）、７．３６−７、４７（ｍ、　２Ｈ）、８．４２（ｄ、ＩＨ）、１０．６２（ｄ、ＩＨ）。

Ｍ′″３５５エンド−Ｎ−１−メチル−３−インダゾリルー（９−メチル−３−″プロピルー３．９−ジアザビンクロ［３，３，１］ノナン−７−イル）カルボキシアミド（Ｅ５）融点１４７〜１４９°Ｃ宜ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ’　３）２５０ＭＨｚ；　δ　：　０．９７（ｔ、　３Ｈ）　、　１．５０（ｄ、２Ｈ）、１．７０−１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．４３− ２．６３（ｍ、　２Ｈ）、２．８８１−２９６（，４Ｈ）、４．０７（ｓ、　３Ｈ）、４．６３−４．７７（ｍ、ＩＨ）、７．２３−７゜３１（ｍ、ＬＨ）、７．３５−７．４８（ｍ、２Ｈ）、８．４．１　（ｄ、　Ｉ　Ｈ）、１０．７０（ｄ。

ＩＨ）。

Ｍ”３５５エンド−Ｎ−１−メチル−３−インダゾリルー（３−イソブチル−９−メチル− ３，９−ジアザビンクロ［３，３，１１ノナン−７−イル）カルボキシアミド（Ｅ６）融点１０７〜１０９°Ｃ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ７！ｓ）２５０ＭＨｚ；δ：　０．８９（ｄ、　６Ｈ）、１．５８（ｄ、　２Ｈ）、１．９５−２．１０（ｍ、　ＬＨ）、２．４０−２．７４（ｍ、９Ｈ）、２．８７（ｄ、！Ｈ）、２．９２−３．０５（ｍ、２Ｈ）、４．０９（ｓ、３Ｈ）、４．６８−４．８１（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．３１（ｍ、　ＩＨ）、７．３８−７．４８（ｍ、　２Ｈ）、８．３４（ｄ、ＩＨ）、１０．２５（ｄ、ＩＨ）。

ＭＨ”３７０エンド−Ｎ−１−メチル−３−インダゾリル−（３−″′ブチルー９−メチルー３゜９−ジアザビシクロ［３，３，１１ノナン−７−イル）カルボキシアミド（Ｅ７）融点９１〜９３℃ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ４）２５０ＭＨｚ；δ：　０．９３（ｔ、　３Ｈ）、１．３０−１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｄ、　２Ｈ）、１．６２−１．７８（ｍ、２Ｈ）、２．４７−２．６８（ｍ、９Ｈ）、２．８８（ｄ、　２Ｈ）、２．９１−２．９９（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、４．６５−４．７８（ｍ、ＬＨ）、７．２２−７．３０（ｍ、　ＩＨ）、３５−７．４７（ｍ、２Ｈ）、８．４　Ｈｄ、　ＬＨ）、１０．６７（ｄ、　Ｉ　Ｈ）。

ＭＨ″）３７０エンド−Ｎ−１−メチル−３−インダゾリル−（９−メチル−３−フェニル＝３．９−ジアザビシクロ［３，３，１１ノナン−７−イル）カルボキシアミド（Ｅ８）融点１３１〜１３４℃ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）２５０Ｈｚ；δ：　１．６９（ｄ、　２Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、３．１１−３．２０ｍ、２Ｈ）、３．２３−３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、　３Ｈ）、３、４３−３．６０（ｍ、　４Ｈ）、４．６９ −４．７２（ｍ、　ＩＨ）、６．９８（ｔ、　ＬＨ）、７、０８（ｄ、　２Ｈ）、７．１５−７．４１（ｍ、５Ｈ）、８．３１（ｄ、ＩＨ）、９．４５（ｄ、ＬＨ）。

エンド−Ｎ−１−メチル−３−インダゾリル−（３−（１−ナフチルメチル）＝９−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−７−イル）カルボキシアミド（Ｅ９）融点８９〜９２℃ ’　ＨＮＭＲ（ＣＤ　ＣＪ３）　２５０　ＭＨｚ　；δ　１．５．５（ｄ、　２Ｈ）、２．４４−２．６１　（ｍ、　５Ｈ）、２．７１−２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．８３−３．　ＯＯ（ｍ、　４Ｈ）、３６８（ｓ、３Ｈ）、４．４５（ｓ、　２Ｈ）、４．６８−４．７９（ｍ、ＩＨ）、７．１７（ｔ、　ＩＨ）、７．２４−７．５３（ｍ、５Ｈ）、７．６４（ｄ、　ＩＨ）、７．７１（ｄ、ＩＨ）、７８２−７．９１（ｍ、ＩＨ）、８．２０−８．２８（ｍ、ＩＨ）、８．４３（ｄ、ＩＨ）、１０、８７（ｄ、　ＬＨ）。

ＭＨ”４５４融点１４０〜１４３°Ｃ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ７！ｓ）２５０ＭＨｚ：６１．３０（ｔ、３Ｈ）、１．５２（ｄ、　２Ｈ）、２．４５−２．７０（ｍ、９Ｆ（）、２．８５（ｄ、　２Ｈ入２．９５（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、４．６０−４．７５（ｍ、Ｈ）、７．２０−７．３０（ｍ、Ｈ）、７゜３５−７．４６（ｍ、２Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｈ）、１０．８５（ｃｌ、Ｈ）。

ＭＳ　Ｍ”　＝　３４１融点１２９〜１３１゜ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）２５０ＭＨｚ＋６１．５７（ｄ、　２Ｈ）、２．５０ −２．６８（ｍ、５Ｈ）、２．７０−２．８４（ｍ、　２Ｈ）、２．８５−３．０５（ｍ、　６Ｈ）、３，０６−３．１８（ｍ、　２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、４．６８−４．８０（ｍ、Ｈ）、７１５−７．４８（ｍ、８Ｈ）、８．４０（ｄ、　Ｈ）、１０．５６（ｄ、Ｈ）。

ＭＳＭ”＝４１７融点８２〜８５℃ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩり２５０ＭＨ２：６０．７５−１．１５（ｍ、４Ｈ）、１４０−１．７２（ｍ、８Ｈ）、２．４５（ｄ、　２Ｈ）、２．４８−２．７２（ｍ、７Ｈ）、２．８０（ｄ、２Ｈ）、２．９４（ｂ　ｒ　ｓ、　２Ｈ）、４．１０（ｓ、　３Ｈ）、４．６２−４．７９（ｍ。

Ｈ）、７．２０−７．３’２（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．４８（ｍ、２Ｈ）、８．３２（ｄ。

Ｈ）、１０．２１（ｄ、Ｈ）。

ＭＳ（Ｅｌ）Ｍ“；　４０９実施例１３エンド−Ｎ−３，３−ジメチルインドリン−１−イル（３−ベンジル−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３，３，１１ノナン−７−イル）カルボキシアミド（Ｅｌ３）ホスゲン（９ｚＬ　トルエン中１２．５％ｖ／ｖ）のＣ’ｋｈＣｉｘ　（１５鳳ｌ）中冷却撹拌溶液に３，３−ジメチルインドリン（１，５ｇ）およびトリエチルアミン（１，４２ＫＡ）のＣＨ２ＣＡ２（１５＊Ｉり中溶液を添加した。該反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、ペンタン（１００冨り中に注ぎ、５Ｎ硫酸（５冨りおよび食塩水（５ｉｎ）で洗浄した。有機相を乾燥しくＭｇ５Ｏ＜）、減圧下、溶媒を蒸発させて粗製塩化１−（２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル）インドリルカルボニル（１，７９）を得た。

室温で、塩化１−（２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル）インドリルカルボニル（７７１冨ｇ）のＣＨ２ＣＡ２　（１５ｍ１）中撹拌溶液に、ＣＨｘＣＩｚ　（１５ｍＡ’）中のエンド−３−ベンジル−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−７−アミン（Ｄ　２　ｄ）　（９０２１９）およびトリエチルアミン（５１２μｌ）を添加した。

該反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液をＮａＨＣＯｓ水溶液で洗浄し、乾燥しくＭｇ　Ｓ　Ｏ４）、溶媒をロータリー・エバポレーションによって除去した。溶離液としてクロロホルムおよびエタノールを使用するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって標記化合物（Ｅｌ３）（３６０ｎ）を得た。融点１８８〜１９１℃。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ７！ｓ）２５０ＭＨｚ；δ：　１．２９（ｓ、　６Ｈ）、１．４８（ｄ、２Ｈ）、２．４０−２．５７（ｍ、５Ｈ）、２．６２−２．７８（ｍ、　４Ｈ）、２．８３−２゜９０（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、　２Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、４．３９−４．４２（ｍ。

ＩＨ）、６．９０（ｔ、ＩＨ）、７．０５−７．４６（ｍ、８Ｈ）、７．８１（ｄ、ＬＨ）、８７８（ｄ、ＩＨ）。

実施例１４〜２０実施例１３に概略記載した一般的な方法に従って；塩酸塩の場合は、エーテル性ＨＣ１による遊離塩基の処理によって、以下の化合物を得た。

エンド−Ｎ−３，３−ジメチルインドリン−１−イル（３−イソプロピル−９− メチル−３，９−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−７−イル）カルボキシアミド（Ｅ１４）融点１０９〜１１１℃ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＡ’ｓ）２５０ＭＨｚ；δ：　１．０５（ｄ、　６Ｈ）、１．３３（ｓ、　６Ｈ）、１．４７（ｄ、　２Ｈ）、２．４１−２．７５（ｍ、　１０Ｈ）、２．８８−２．９６（ｍ。

２Ｈ）、３．６５（ｓ、　２Ｈ）、４．２４−４．３８（ｍ、ＩＨ）、６．９０（ｔ、ＩＨ）、７゜０６−７、１９（ｍ、　２Ｈ）、７．８０（ｄ、ＩＨ）、８．５８（ｄ、　ＬＨ）。

ＭＨ”３７１融点１７３〜１７５’ ’ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊｓ）４００ＭＨｚ；δ：　１．３４（ｓ、６Ｈ）、１．４５（ｄ、　２Ｈ）、２．３１（ｓ、　３Ｈ）、２．４０−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．５２（ｓ、　３Ｈ）、２゜５５−２．６５（ｍ、　２Ｈ）、２．６９（ｄ、　２Ｈ）、２．８８（ｂ　ｒ　ｓ、　２Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、４．２５−４．３６　（ｍ、　Ｈ）、６．９０（ｔ、Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｈ）、７゜１５（ｔ、Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｈ）、９．１５（ｄ、Ｈ）。

ＭＳ　Ｍ”　＝　３４２エンド−Ｎ−３，３−ジメチルインドリン−１−イル（３−エチル−９−メチル −３，９−ジアザビンクロ［３，３，１］ノナン−７−イル）カルボキンアミド（Ｅｌ融点１５０゜ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ｓ）２５０ＭＨｚ；δ：　１．０５（ｔ、　３Ｈ）、１．３５（ｓ、　６Ｈ）、１．４６（ｄ、　２Ｈ）、１．４０−２．６０（ｍ、　９Ｈ）、２．７５（ｄ、　２Ｈ）、２゜９０（ｂ　ｒ　ｓ、　２Ｈ）、３．６０（ｓ、　２Ｈ）、４．２５−４．４０（ｍ、Ｈ）、６．９０（ｔ。

Ｈ）、７．０５−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｈ）、８．９５（ｄ、Ｈ）。

ＭＳ　ＭＨ”　＝　３５７融点１３９〜１４２℃ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ４）２５０ＭＨｚ−遊離塩基：δ：　０．８０（ｔ、　３Ｈ）、１゜３２（ｓ、６Ｈ）、１．４５（ｄ、　２Ｈ）、１．６２−１．７９（ｍ、２Ｈ）、２．２６−２゜４６（ｍ、２Ｈ）、２．４７−２．５７（ｍ、７Ｈ）、２．７４（ｄ、　２Ｈ）、２．８２−２゜８９（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、　２Ｈ）、４．２１−４．３３（ｍ、ＬＨ）、６．８９（ｔ。

ＩＨ）、７．０１−７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、１）、９．０２（ｄ、　ＩＨ）。

ＭＨ＋　３７１　（遊離塩基）融点１３５〜１３８℃ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＡ’３）２５０ＭＨｚ−遊離塩基：δ：　０．８５（ｔ、３Ｈ）　、１゜１５−１．５２（ｍ、１２Ｈ）、２．３０−２．５６（ｍ、９Ｈ）、２．７６（ｄ、２Ｈ）、２．８３−２．９２（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、４．２３−４．３７（ｍ、ＬＨ）、６．６０（ｔ、ＬＨ）、７．０６−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、ＩＨ）、９．００（ｄ、ＬＨ）。

ＭＨ”　３８５　（遊離塩基）チル−３，９−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−７−イル）カルボキシアミド・塩酸塩（Ｅ　１９）融点１４１〜１４４℃ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ４）２５０ＭＨｚ　（遊離塩基）；δ、０．６９（ｄ、６Ｈ）、１゜３０（ｓ、６Ｈ）、１．４９（ｄ、　２Ｈ）、２．１７（ｄ、　２Ｈ）、２．３９−２．５５（ｍ。

８Ｈ）、２．６５−２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．８１−２．９０（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｓ。

２Ｈ）、４．２５−４．３７（ｍ、ＩＨ）、６．８８（ｔ、　ＬＨ）、６．９８ −７．１５（ｄ。

ＩＨ）、７．５１（ｄ、ＬＨ）、８．６９（ｄ、　ＩＨ）。

ＭＨ″″３８５（遊離塩基）エンド−Ｎ−３，３−ジメチルインドリン−１−イル（３−ンクロヘキシルメチルー９−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３゜３．１］ノナン−７−イル）カルボキンアミド・塩酸塩（Ｅ２０）融点１３０℃ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）２５０ＭＨｚ；δ：　０．５５−０．８０（ｍ、　２Ｈ）、１．３３（ｓ、６Ｈ）を含む０．８５−１．３８（ｍ、８Ｈ）、１．４０ −１．９０（ｍ、１０Ｈ）、２、２２（ｄ、　２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）を含む２．４０−２．５９（ｍ、　７Ｈ）、２．７４（ｄ、２Ｈ）、２．８５（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、　２Ｈ）、４．２９−４．４３（ｍ。

Ｈ）、６．９０（ｔ、Ｈ）、７．０５−７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｈ）。

ＭＳ　Ｍ”　＝　４２５室温で４時間、メタノール（５０ｍＡ）中、５％Ｐｄ／Ｃ触媒によってエンド− Ｎ−３，３−ジメチルインドリン−１−イル（３−ベンジル−９−メチル−３，９−ジアザビンクロ［３，３，１１ノナン−７−イル）カルボキンアミド（Ｅ１３）（３５０１ｇ）を水素添加した。該触媒を濾過によって除去し、！液を蒸発して標記化合物（Ｅ２１）（１４９肩ｇ）を得た。

融点２４８〜２５１℃ 宜ＨＮＭＲ（ＣＤＣＪｓ）２５０ＭＨｚ；　δ　：　１．３５（ｓ、　６Ｈ）　、　１．６８（ｄ、２Ｈ）、２．５０−２．６７（ｍ、３Ｈ）、２．７５（ｓ、　３Ｈ）、２．９９（ｄ、２Ｈ）、３゜１７−３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、　２Ｈ）、３．６１−３．７１（ｍ、２Ｈ）、４゜３７−４．４９（ｍ、ＩＨ）、６．８９−６．９７（ｍ、　ＩＨ）、７．０６−７．２０（ｍ。

２Ｈ）、７．８８（ｍ、ＩＨ）。

Ｍ′″　３２９５−ＨＴ３レセプター・アンタゴニスト活性以下の方法に従って、麻酔したラットにおける５−ＨＴによって誘発されたフォノ・ベツォルトーヤーリッンユ反射のアンタゴニストについて化合物を評価する。

雄性ラット２５０〜３５０ｇをウレタン（腹腔内１．２５　ｙ／ｂｇ）で麻酔し、フオザード・ジエイ・アール（Ｆｏｚａｒｄ　Ｊ、Ｒ，）ら、ジャーナル・オン・カルジオバスキュラー・ファーマコロジー（Ｊ　、　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ、　ＰｈａｒＩＩａｃｏｌ、　）、２．２２９−２４５（１９８０）の記載に従って血圧および心拍数を記録する。５−ＨＴの最大下投与量（通常、６μｇ／ｈｇ）を静脈内経路によって繰り返し投与し、定量された心拍数を変化させる。化合物を静脈内投与し、次いで、対照応答の５０％への５−ＨＴ誘発応答を低下させるのに必要な濃度（ＥＤｓ。）を測定する。

国際調査報告６１ｍ　ＰＣＴＡｓＡ／２１０　（駒−−−１−１ａｈｗｌ（２１１−ｐｓｔ＋　２８６’ｔ１国際調査報告ＧＢ　９１０１６２９Ｓ＾　ＳＩＥ１９０フロントページの続き（７２）発明者　グレゴリ−、ジュリアン・アンソニーイギリス国ハダーズフィールド・エイチディー５・８エイワイ、モールドグリーン、オズポーン・ストリート１８番

Claims

【特許請求の範囲】１．５−ＨＴ３レセプター・アンタゴニスト活性限有する、式（Ｉ）：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｘはフェニル基または単環式５もしくは６員ヘテロアリール基であり、いずれの基も所望により飽和または不飽和５〜７員炭素環式または複素環式環と縮合していてもよく；Ａは連結基；ＺはＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１ −４アルキル、フェニル、ナフチル、フェニルＣ１−４アルキルまたはナフチルＣ１−４アルキルであり、フェニルまたはナフチル基は所望により１個以上のハロ、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルによって置換されていてもよく；Ｒは水素またはメチルである］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。２．ＡがＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＮＨ、ＣＯＮＨＣＯＮＨまたは構造式（ｊ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ｊ）［式中、破線円は５員環におけるいずれかの位置の二重結合を表し；Ｇ、ＨおよびＩのうち２つは酸素、硫黄、窒素および炭素から選択され、他は酸素、硫黄または窒素であり；Ｅは結合または所望によりフェニルもしくはヒドロキシによって置換されていてもよいＣ１−５アルキレンである］で示される基である請求項１記載の化合物。３．式（ＩＡ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＡ）［式中、ＹはＮＨまたはＯ（あるいは以下に定義されるＲ１０と結合し）；Ｘ１は式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、または（ｇ）または（ｈ）；▲ 数式、化学式、表等があります▼（ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｇ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｈ）（式中、Ｒａ〜ＲｅおよびＲｃ〜Ｒｈは水素、ハロゲンまたはヒドロキシから選択され；Ｒ１は水素、Ｒ２は水素またはＣ１−４アルキル；あるいはＲ１およびＲ２は− 緒になって結合を表し；Ｒ３〜Ｒ７は独立して水素またはＣ１−６アルキル；Ｒ１が水素である場合、Ｒ４はＲ２と−緒になってＣ２−７ポリメチレン、または −Ｏ−連結によって中断されたＣ２−６ポリメチレンであってもよく；Ｒ８およびＲ９は独立して水素またはＣ１−６アルキルから選択されるか、あるいはＲ８およびＲ９は−緒になってＣ２−６ポリメチレンまたは−Ｏ−連結によって中断されたＣ２−５ポリメチレンであり；Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルニコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルオキシまたはＣ３−８シクロアルキルＣ１−４アルキルオキシであるか；あるいはＲ１０はＹと結合してＹ−Ｒ１０がＮ−Ｂ＝Ｎを表し、ここでＢはＮまたはＣＨであり；Ｒ１１は水素、ハロ、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキル；あるいはＲ１０およびＲ１１は結合して−ＯＣＨ（Ｒ１５Ｒ１６）−Ｅ−限形成し、ここで、Ｅは（ＣＨ２）ｎまたはＮＲ１７ＣＯ（ＣＨ２）ｍ、ここで、ｎは１または２、ｍは０または１であり、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は独立して水素またはＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ１２は水素、Ｃ１−６アルコキシまたは；所望によりＣ１−６アルキル基によって置換されていてもよいアミノであるか、あるいはＲ１２はアルカノイルアミノであり；Ｒ１３はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルチオ；Ｒ１４は水素またはＣ１−６アルキルである）で示される基、式（ｈ）の場合は、ＣＯ−Ｙ−は１位にあり、Ｒ１５は３位にあり、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであるか、またはＲ１５は４位にあり、水素、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−７アシル、Ｃ１−７アシルアミノ、所望により１または２個のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシもしくはハロゲン基によって置換されていてもよいフェニル、あるいは所望により１または２個のＣ１− ６アルキルもしくはＣ３−８シクロアルキル基によって、またはＣ４−５ポリメチレンによって、またはフェニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシまたはニトロによって置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルであるか；あるいはＣＯ−Ｙ−は３位にあり、Ｒ１５は１位にあり、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであるか、またはＲ１５は４位にあり、水素またはＣ１−６アルコキシであり；ＬはＣＨまたはＮである）；で示される基であり、ＺおよびＲは請求項１の定義と同じである］で示される請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。４．Ｘが式（ａ）で示される基であり、Ｒ１およびＲ３のうち−方が水素であり、Ｒ２およびＲ４が共にＣ１−６アルキル基であるか、または結合してＣ２−７ポリメチレンを形成する請求項３記載の化合物。５．Ｘが式（ｂ）で示される基であり、Ｒ５が水素またはメチルもしくはエチル基である請求項３記載の化合物。６．Ｘが式（ｄ）で示される基であり、Ｒ７がメチルである請求項３記載の化合物。７．Ｘが、Ｒ１０がメトキシであり、Ｒ１２がアミノであり、Ｒ１３がクロロまたはブロモである式（ｆ）で示される基である請求項３記載の化合物。８．Ｚがベンジル、ｎ−もしくはイソ−ブチル、ｎ−もしくはイソ−プロピル、エチルまたはメチルである請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。９．エンド−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（３−ベンジル−９ −メチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）ベンズアミド。１０．エンド−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（３，９−ジメチル−３，９−ジアザビシクロ−［３．３．１］ノナン−７−イル）ベンズアミド。１１．エンド−Ｎ−１−メチル−３−インダゾリル−（３−ベンジル−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）カルボキシアミド。１２．エンド−Ｎ−１−メチル−３−インダゾリル−（３−イソプロピル−９− メチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）カルボキシアミド。１３．エンド−Ｎ−１−メチル−３−インダゾリル−（９−メチル−３−ｎプロピル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）カルボキシアミド。１４．エンド−Ｎ−１−メチル−３−インダゾリル−（３−イソブチル−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）カルボキシアミド。１５．エンド−Ｎ−１−メチル−３−インダゾリル−（３−ｎブチル−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）カルボキシアミド。１６．エンド−Ｎ−１−メチル−３−インダゾリル−（３−（１−ナフチルメチル）−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）カルボキシアミド。１７．エンド−Ｎ−１−メチル−３−インダゾリル−（３−エチル−９−メチル −３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）カルボキシアミド。１８．エンド−Ｎ−１−メチル−３−インダゾリル−（９−メチル−３−フェネチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）カルボキシアミド。１９．エンド−Ｎ−１−メチル−３−インダゾリル−（３−シクロヘキシルメチル−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）カルボキシアミド。２０．エンド−Ｎ−３，３−ジメチルインドリン−１−イル−（３−ベンジル− ９−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）カルボキシアミド。２１．エンド−Ｎ−３，３−ジメチルインドリン−１−イル−（３−イソプロピル−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）カルボキシアミド。２２．エンド−Ｎ−３，３−ジメチルインドリン−１−イル−（３，９−ジメチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）カルボキシアミド。２３．エンド−Ｎ−３，３−ジメチルインドリン−１−イル−（３−エチル−９ −メチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）カルボキシアミド。２４．エンド−Ｎ−３，３−ジメチルインドリン−１−イル−（３−ｎプロピル −９−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）カルボキシアミド。２５．エンド−Ｎ−３，３−ジメチルインドリン−１−イル−（３−ｎブチル− ９−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）カルボキシアミド。２６．エンド−Ｎ−３，３−ジメチルインドリン−１−イル−（３−イソブチル −９−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）カルボキシアミド。２７．エンド−Ｎ−３，３−ジメチルインドリン−１−イル−（３−シクロヘキシルメチル−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７− イル）カルボキシアミド・塩酸塩。２８．エンド−Ｎ−３，３−ジメチルインドリン−１−イル−（９−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）カルボキシアミド。２９．請求項９〜２８のいずれか１項記載の化合物の医薬的に許容される塩。３０．実質的に実施例のいずれか１つに関係して本明細書に記載した請求項１記載の化合物。３１．化合物Ｘ′−Ａ１と式（ＩＩ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ａ１およびＡ２は、通常、アミトドもしくはエステル結合によって、または請求項２に記載の複素環（ｊ）を形成するために縮合によって、−緒に反応して請求項１記載のＡを形成する基であり；Ｘ′はＸまたはそれに変換可能な基であり、Ｒ′およびＺ′は請求項１記載のＲおよびＺまたは水素化分解可能な保護基である］で示される化合物とを反応させ、次いで、所望により、Ｘ′をＸに変換し、Ｒ′／Ｚ′を、Ｒ／Ｚ以外である場合にＲ／Ｚに変換し、所望により、式（Ｉ）で示される化合物の医薬的に許容される塩を形成することからなる請求項１記載の化合物の製造方法。３２．式（ＩＶ）：Ｘ１′−ＣＯＱ１（ＩＶ）で示される化合物と、式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）［式中、Ｘ１′はＸ′またはそれに変換可能な基；Ｑ１は離脱基；Ｒ′は前記定義のＲまたは水素化分解可能な保護基；残りの変数は前記定義と同じである］で示される化合物またはＹがＯである場合はその反応性誘導体とを反応させ、次いで、所望により、基Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｇ、ＲｈまたはＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５のいずれかの別のこの基への変換を含むＸ１′のＸ１への変換圧し、Ｒ ′／Ｚ′を、Ｒ／Ｚ以外である場合にＲ／Ｚに変換し、所望により、式（ＩＡ）で示される化合物の医薬的に許容される塩を形成することからなる請求項３記載の化合物の製造方法。３３．Ｒ′がＲであり、Ｚ′がＺである請求項３２記載の式（Ｖ）で示される中間体。３４．エンド−３−ベンジル−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−アミン。３５．エンド−３−イソプロピル−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−アミン。３６．エンド−３−ｎプロピル−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−アミン。３７．エンド−３−イソブチル−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−アミン。３８．エンド−３−ｎブチル−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−アミン。３９．エンド−９−メチル−３−フェニル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−アミン。４０．エンド−９−メチル−３−（１−ナフチルメチル）−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−アミン。４１．エキソ／エンド−３，９−ジメチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−アミン。４２．エンド−３−エチル−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−アミン。４３．エンド−９−メチル−３−（２−フェネチル）−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−アミン。４４．エンド−３−シクロヘキシルメチル−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−アミン。４５．式（ＩＩＩ）′： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）′［式中、ＺおよびＲは請求項１における定義と同じである］で示される化合物。４６．３−ベンジル−９−メチル−３，９−ジアザピシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン。４７．３−イソプロピル−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン。４８．３−ｎ−プロピル−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン。４９．３−イソブチル−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン。５０．３−ｎブチル−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン。５１．９−メチル−３−フェニル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン。５２．９−メチル−３−（１−ナフチルメチル）−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン。５３．３，９−ジメチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７− オン。５４．３−エチル−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン −７−オン。５５．９−メチル−３−（２−フェネチル）−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン。５６．３−シクロヘキシルメチル−９−メチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン。５７．請求項１〜３０のいずれか１項記載の化合物および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物。５８．請求項１記載の化合物の有効量および医薬的に許容される担体からなる疼痛、嘔吐、ＣＮＳ疾患または胃腸疾患の治療に有用な医薬組成物。５９．活性治療物質として有用な請求項１〜３０のいずれか１項記載の化合物。６０．疼痛、嘔吐、ＣＮＳ疾患または胃腸疾患の治療に有用な請求項１〜３０のいずれか１項記載の化合物。６１．疼痛、嘔吐、ＣＮＳ疾患または胃腸疾患の治療用薬物の製造における請求項１〜３０のいずれか１項記載の化合物の使用。６２．請求項１記載の化合物の有効量の投与からなる、哺乳動物における疼痛、嘔吐、ＣＮＳ疾患または胃腸疾患の治療方法。