JPS6339877A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents
新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物Info
- Publication number
- JPS6339877A JPS6339877A JP18530087A JP18530087A JPS6339877A JP S6339877 A JPS6339877 A JP S6339877A JP 18530087 A JP18530087 A JP 18530087A JP 18530087 A JP18530087 A JP 18530087A JP S6339877 A JPS6339877 A JP S6339877A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- endo
- carboxamide
- azabicyclo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 82
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 19
- -1 Amino, aminocarbonyl Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- DEJDPCGXYWQAQI-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,5-a]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=CN2C(C(=O)N)=NC=C21 DEJDPCGXYWQAQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 2
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- FOAGVMDMGHKDDA-UHFFFAOYSA-N indolizine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=CN2C(C(=O)N)=CC=C21 FOAGVMDMGHKDDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 claims description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 2
- VAFWNXHALWBXFI-UHFFFAOYSA-N n-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-1-ethylindolizine-3-carboxamide Chemical compound N12C=CC=CC2=C(CC)C=C1C(=O)NC1C(CC2)CCN2C1 VAFWNXHALWBXFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 7
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- QJQYPZZUKLQGGT-UHFFFAOYSA-N methyl hypobromite Chemical compound COBr QJQYPZZUKLQGGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 claims 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N Oxamide Chemical compound NC(=O)C(N)=O YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- OBLVPWTUALCMGD-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium-3-carboxamide;chloride Chemical compound Cl.NC(=O)C1=CC=CN=C1 OBLVPWTUALCMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- BUSGALIQMQOJLP-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyindolizine-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(Cl)=O)C(OC)=CN21 BUSGALIQMQOJLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LZMBSYDSOVSSHB-UHFFFAOYSA-N 3-methylindolizine-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CN2C(C)=CC(C(Cl)=O)=C21 LZMBSYDSOVSSHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 244000241257 Cucumis melo Species 0.000 description 1
- 235000015510 Cucumis melo subsp melo Nutrition 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102220587327 NEDD8-activating enzyme E1 catalytic subunit_H21N_mutation Human genes 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009546 Neurogenic bowel Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000750631 Takifugu chinensis Species 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N [4,6-bis(cyanoamino)-1,3,5-triazin-2-yl]cyanamide Chemical compound N#CNC1=NC(NC#N)=NC(NC#N)=N1 FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- HXXFSFRBOHSIMQ-VFUOTHLCSA-N alpha-D-glucose 1-phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O HXXFSFRBOHSIMQ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005034 decoration Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229950010772 glucose-1-phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZMCQRUAWUACKQJ-UHFFFAOYSA-N indolizine-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)Cl)C=CN21 ZMCQRUAWUACKQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- YRJCXPFMFZIXRI-UHFFFAOYSA-N nonan-3-amine Chemical compound CCCCCCC(N)CC YRJCXPFMFZIXRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- JASMWYNKLTULAN-UHFFFAOYSA-N octan-3-amine Chemical compound CCCCCC(N)CC JASMWYNKLTULAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001253 polyvinylpolypyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical group S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は有用な薬理学上の性質を有する新規な化合物、
それらを含む農薬組成物、それらを製薬する方法及び中
間体及び薬剤としてのそれらの用途に関する。
それらを含む農薬組成物、それらを製薬する方法及び中
間体及び薬剤としてのそれらの用途に関する。
英国特許牙2100259A号及び牙2125398A
号明細省及びヨーロッパ特許公開牙158265号明細
書は7ザビサイクリツク側鎖を有ししかも5− )1T
、拮抗活性を有するエステル及び7ミドを記載している
。
号明細省及びヨーロッパ特許公開牙158265号明細
書は7ザビサイクリツク側鎖を有ししかも5− )1T
、拮抗活性を有するエステル及び7ミドを記載している
。
一群の新規且構造的に相違する化合物が見い出された。
これらの化合物は5−HT3拮抗活性を有する。
従って本発明は
〔式中りはN I−1又はOであり;
XはN又はCL(式中R8は水素又はC1〜6アルコキ
シである)であり; YはN又はCR,(式中瓜は水素、ハロゲン、 CFs
。
シである)であり; YはN又はCR,(式中瓜は水素、ハロゲン、 CFs
。
Cフルキル、Cフルコキシ、 C,2,7/l/ キk
fl^−61^−6 オ、Cアルキルスルホニルl C1、+1フルキルスル
1〜6 フィニル、C1〜、7シル、シアノ、C1〜6フルコキ
シカルボニル、C□、77シルアミノ、ヒドロルシル。
fl^−61^−6 オ、Cアルキルスルホニルl C1、+1フルキルスル
1〜6 フィニル、C1〜、7シル、シアノ、C1〜6フルコキ
シカルボニル、C□、77シルアミノ、ヒドロルシル。
ニトロであるか又は任意に01〜.フルキル、C1〜、
シクロアルキル及ヒC5〜8シクロYルよルC1〜4フ
ルキルより選ばれた1又は2個の基によりN−置換され
ていてもよい又はへ又はC,ポリメチレンによりジ置換
されていてもよい7ミノ、アミンカルボニル又はアミノ
スルホニルであるか;任意に)・ロゲン、C1〜6フル
コキシ又はC1〜6アルキル基の1又は2個によりフェ
ニル環において置換されていてモヨいフェニル又はフェ
ニルC8〜4アルキル基テする)であり; R1及び山は独立して水素又はハロゲンから選ばれ; Zは式(a) 、 (bl又は(cl (式中nは2又は3であり;pは1又は2であり;qは
1〜3であり;rは1〜3であり;そして几又は馬はC
X、、フルキルである) の基である〕 の化合物又はその製薬上許容し5る塩を提供する。
シクロアルキル及ヒC5〜8シクロYルよルC1〜4フ
ルキルより選ばれた1又は2個の基によりN−置換され
ていてもよい又はへ又はC,ポリメチレンによりジ置換
されていてもよい7ミノ、アミンカルボニル又はアミノ
スルホニルであるか;任意に)・ロゲン、C1〜6フル
コキシ又はC1〜6アルキル基の1又は2個によりフェ
ニル環において置換されていてモヨいフェニル又はフェ
ニルC8〜4アルキル基テする)であり; R1及び山は独立して水素又はハロゲンから選ばれ; Zは式(a) 、 (bl又は(cl (式中nは2又は3であり;pは1又は2であり;qは
1〜3であり;rは1〜3であり;そして几又は馬はC
X、、フルキルである) の基である〕 の化合物又はその製薬上許容し5る塩を提供する。
しばしばLはN)iである。
Xに関する好適な基はへ又はC瓜(式中用は水素、メト
キシ、エトキシ、n−又はイソ−プロポキシである)を
含む。しはしばXはN、CH又はCOMeである。
キシ、エトキシ、n−又はイソ−プロポキシである)を
含む。しはしばXはN、CH又はCOMeである。
チル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ。
:X−f ルfオ、メチルスルホニル、エチルスルホニ
ル、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル。
ル、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル。
アセチル、グロビオニル、シアノ、メトキシ刀ルボニル
、エトキシカルボニル、アセチル7ミノ。
、エトキシカルボニル、アセチル7ミノ。
ヒドロキシル、ニトロであり;そして7ミノ、7ミノカ
ルボニル又はアミンスルホニル(任意のそれらは任意に
1又は2個のメチル基にエリ又はシクロペンチル又はシ
クロヘキシル基により置換されてい℃もよいンで夛)る
か又は瓜は任意に1又は2個のメチル、メトキシ、只ネ
、塩素又は弗素基Cc〕i8好ましくはCCH,である
。
ルボニル又はアミンスルホニル(任意のそれらは任意に
1又は2個のメチル基にエリ又はシクロペンチル又はシ
クロヘキシル基により置換されてい℃もよいンで夛)る
か又は瓜は任意に1又は2個のメチル、メトキシ、只ネ
、塩素又は弗素基Cc〕i8好ましくはCCH,である
。
Rt及び/又は1′Ltに関する基は水素、弗素、塩素
又は臭素を含む。好ましくは几及びRtはともに水素で
ある。
又は臭素を含む。好ましくは几及びRtはともに水素で
ある。
好ましくはnは2又は3でありそしてp、q及びrは1
又は2である。
又は2である。
R5/&の例は興味のある基としてC1〜、フルキル例
えばメチル、エチル及びn−及びイソープロビルを含む
。R57Reは好ましくはメチル又はエチル最も好まし
くはメチルである。
えばメチル、エチル及びn−及びイソープロビルを含む
。R57Reは好ましくはメチル又はエチル最も好まし
くはメチルである。
山が水素又はC1〜、フルキルであり残りの置換基が式
(1〕において規定された通りである式(Il内の一群
の化合物がある。
(1〕において規定された通りである式(Il内の一群
の化合物がある。
式(1〕の化合物の製薬上許容しうる塩は従来の酸例え
ば塩酸、臭化水素酸、はう酸、りん酸、硫酸及び製薬上
許容しうる有機酸例えば酢酸、酒石酸。
ば塩酸、臭化水素酸、はう酸、りん酸、硫酸及び製薬上
許容しうる有機酸例えば酢酸、酒石酸。
マレイン酸、くえん酸、こはく酸、安息香酸、アスコル
ビン酸、メタンスルホン酸、α−ケトクルタール酸、α
−グリセロりん酸及びグルコース−1−りん酸との酸付
加塩を含む。
ビン酸、メタンスルホン酸、α−ケトクルタール酸、α
−グリセロりん酸及びグルコース−1−りん酸との酸付
加塩を含む。
式(I)の化合物の製薬上許容しうる塩は通常酸例えば
塩酸、臭化水素酸、りん酸、硫駿、くえん酸。
塩酸、臭化水素酸、りん酸、硫駿、くえん酸。
酒石酸、乳酸及び酢酸との酸付加塩である。
好ましくは酸付加塩は塩酸塩である。
製薬上許容しうる塩の例は式(Ilの化合物の矛四級誘
導体例えば化合物Ra−T(式中動はC1〜6フルキル
、フェニル−C1〜6アルキル又はC5〜、シクロアル
キルでありそしてTは酸の7ニオンに相当するラジカル
である)により矛四級化された化合物を含む。飾の好適
な例はメチル、エチル及びn−及びn−及びインープロ
ピル;そしてベンジル及びフェネチルを含む。Tの好適
な例はハライド例えばクロリド、プロミド及びヨーダイ
トを含む。
導体例えば化合物Ra−T(式中動はC1〜6フルキル
、フェニル−C1〜6アルキル又はC5〜、シクロアル
キルでありそしてTは酸の7ニオンに相当するラジカル
である)により矛四級化された化合物を含む。飾の好適
な例はメチル、エチル及びn−及びn−及びインープロ
ピル;そしてベンジル及びフェネチルを含む。Tの好適
な例はハライド例えばクロリド、プロミド及びヨーダイ
トを含む。
製薬上許容しうる塩の例は又分子内塩例えばN−オキシ
ドを含む。
ドを含む。
式(Ilの化合物、それらの製薬上許容しうる塩(,1
−四級誘導体及びN−オキシドを含む)は又製薬上許容
し5る溶媒和物例えば水和物を形成するる。
−;、゛一式
(1〕の化合物の成るものがキラル又はグロキラル中心
を有し従って鏡像異性体を含む多数の立体異性体の形で
存在しうろことはもち論理解されよう。本発明はこれら
の立体異性体の形のそれぞれ(鏡像異性体を含む)及び
その混合物(ラセミ体を含む)を包含する。
−四級誘導体及びN−オキシドを含む)は又製薬上許容
し5る溶媒和物例えば水和物を形成するる。
−;、゛一式
(1〕の化合物の成るものがキラル又はグロキラル中心
を有し従って鏡像異性体を含む多数の立体異性体の形で
存在しうろことはもち論理解されよう。本発明はこれら
の立体異性体の形のそれぞれ(鏡像異性体を含む)及び
その混合物(ラセミ体を含む)を包含する。
異る立体異性体の形は普通の方法により互に分離される
ことができる。
ことができる。
式(1〕の化合物がLに対してエンド又はエキソ配置を
とりうろことは又理解されよう。エンド配置が好ましい
。
とりうろことは又理解されよう。エンド配置が好ましい
。
式(1)内の一群の化合物は式(III(式中ではN、
H又はCOC山でありYlはN、H又は規定された如き
c +%でありそして残りの置換基は式(1〕において
規定された通りである)の化合物である。
H又はCOC山でありYlはN、H又は規定された如き
c +%でありそして残りの置換基は式(1〕において
規定された通りである)の化合物である。
置換基及び好ましい置換基の例は式(I)に関して対応
する置換基について記載された通りである。
する置換基について記載された通りである。
弐(1〕内の他の群の化合物は式(匍
(式中qIはl又は2でありそして残りの置換基は式(
り及び(■)において規定された通りである)のそハで
ある。
り及び(■)において規定された通りである)のそハで
ある。
置換基及び好ましい置換基の例は式(1〕における対応
する置換基について記述された通りである。
する置換基について記述された通りである。
式 (IV)
(式中r1は1又は2でありそして残りの置換基は式(
I)及び(ωにおいて規定された通りである〕の式(1
〕内の他の群の化合物である。
I)及び(ωにおいて規定された通りである〕の式(1
〕内の他の群の化合物である。
置換基及び好ましい置換基の例は式(Ilにおいて対応
する置換基として記述されている。
する置換基として記述されている。
本発明は文武(Ilの化合物又はその裏薬上許容しうる
塩の展性を提供しその方法は 式(至) の化合物と式(Vl) H−L −Z’ (VI)の化合物又はL
が00ときその反応性誘導体とを反応させ、ただし式中
qは脱離基であり;Zlは規定された2 であるか又はRa/Reは水素化分解しうる保護基であ
り;そして残りの置換基は 規定された通りであり; セして次に任意に任意のR1及び/又は山基をそれぞれ
他のRI/Rt基へ転換してもよく、ZlがZ以外のと
き2へ転換してもよく;そして任意に式(Ilの得られ
た化合物の裏薬上許容しうる塩を形成してもよいことよ
りなる。
塩の展性を提供しその方法は 式(至) の化合物と式(Vl) H−L −Z’ (VI)の化合物又はL
が00ときその反応性誘導体とを反応させ、ただし式中
qは脱離基であり;Zlは規定された2 であるか又はRa/Reは水素化分解しうる保護基であ
り;そして残りの置換基は 規定された通りであり; セして次に任意に任意のR1及び/又は山基をそれぞれ
他のRI/Rt基へ転換してもよく、ZlがZ以外のと
き2へ転換してもよく;そして任意に式(Ilの得られ
た化合物の裏薬上許容しうる塩を形成してもよいことよ
りなる。
求核基により置換されうる脱離基qの例はハロゲン例え
ば塩素及び臭素I C1〜4フルコキシ例えばChO及
びCzHsO−、Ph0−又は活性化ヒドロカルビルオ
キシ例えばC15CeO−又はCI、Co−を含む。
ば塩素及び臭素I C1〜4フルコキシ例えばChO及
びCzHsO−、Ph0−又は活性化ヒドロカルビルオ
キシ例えばC15CeO−又はCI、Co−を含む。
もし基Q、がハライドならば反応は好ましくは不活性非
ヒドロキシル性溶媒例えばベンゼン、ジクロロメタン、
トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(T
HF )又はジメチルホルム7ミド(DMF)中で極端
ではない温度で行われる。
ヒドロキシル性溶媒例えばベンゼン、ジクロロメタン、
トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(T
HF )又はジメチルホルム7ミド(DMF)中で極端
ではない温度で行われる。
それは又好ましくは酸受容体例えば有機塩基特に牙三級
アミン例えばトリエチルアミン、トリメチルアミン、ピ
リジン又はピコリン(その中の成るものは又溶媒として
機能する)の存在下で行われる。又酸受容体は無機物例
えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム
である。0°〜Zoo℃特に10〜80℃の温度が好適
である。
アミン例えばトリエチルアミン、トリメチルアミン、ピ
リジン又はピコリン(その中の成るものは又溶媒として
機能する)の存在下で行われる。又酸受容体は無機物例
えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム
である。0°〜Zoo℃特に10〜80℃の温度が好適
である。
もし基Q、がC1,4フルコキシ、フェノキシ又は活性
化ヒドロカルビルオキシであるならば反応は好ましくは
不活性極性溶媒例えばトルエン又はジメチルホルムアミ
ド中で行われる。基Q、がC1,CO−であることセし
て反応が還流温度でトルエン中で行われることが又好ま
しい。
化ヒドロカルビルオキシであるならば反応は好ましくは
不活性極性溶媒例えばトルエン又はジメチルホルムアミ
ド中で行われる。基Q、がC1,CO−であることセし
て反応が還流温度でトルエン中で行われることが又好ま
しい。
LがOのとき弐■の化合物はその反応性誘導体の形(そ
れはしばしば塩例えばナトリウム又はカリウムの塩であ
る)の形でありうる。
れはしばしば塩例えばナトリウム又はカリウムの塩であ
る)の形でありうる。
本発明はXがNである式(xiの化合物又はその製薬上
許容しうる塩を製造する他の方法を提供しその方法は式
(■) (式中置換基は前記同様である) を環化し次に任意に任意の&及び/又は馬基をそれぞれ
他のR□/12基へ転換してもよくZ以外のZlのとき
Zlを2へ転換してもよくそして任意に式(1〕の得ら
れた化合物の製薬上許容しうる塩を形成してもよいこと
よりなる。
許容しうる塩を製造する他の方法を提供しその方法は式
(■) (式中置換基は前記同様である) を環化し次に任意に任意の&及び/又は馬基をそれぞれ
他のR□/12基へ転換してもよくZ以外のZlのとき
Zlを2へ転換してもよくそして任意に式(1〕の得ら
れた化合物の製薬上許容しうる塩を形成してもよいこと
よりなる。
環化反応は不活性溶媒例えばキシレン又はデカリン中で
加熱することにより又は脱水剤例えばオキシ塩化りんに
より加熱することにより行われうる。
加熱することにより又は脱水剤例えばオキシ塩化りんに
より加熱することにより行われうる。
式(■)の化合物は式(壇)
の化合物と式(IX)
Q、 −C−C−L−Z’ CDC>の化
合物とを反応させることにより製造され5る。
合物とを反応させることにより製造され5る。
式中Q、は脱離基であり残りの置換基は前記同様である
。
。
O2はQlについて前記で規定された脱離基でありそし
て反応はLがNHである式(M及び(旬の化合物間の反
応に関して本明細書において記載された条件に従って行
われる。
て反応はLがNHである式(M及び(旬の化合物間の反
応に関して本明細書において記載された条件に従って行
われる。
他のR8又はR1基へ転換しうるR8又はR2基を含む
式fIlの化合物が有用な新規な中間体であることは明
らかであろう。即ち水素置換基は従来のハロゲン化剤を
用いるハロゲン化によりハロゲン置換基へ転換しりる。
式fIlの化合物が有用な新規な中間体であることは明
らかであろう。即ち水素置換基は従来のハロゲン化剤を
用いるハロゲン化によりハロゲン置換基へ転換しりる。
Zlが2以外であるZlはR1及びR2について規定さ
れた1又は2個の基により任意に置換されていてもよい
ベンジルである水素化分解しうる保護基を有することが
できる。このようなベンジル基は例えばR7又はR1力
込ロゲンではないとき従来の遷移金属触媒による水素化
分解により除去されて〔式中Z!は式(dl又は(el (式中置換基は式(1)において規定された通りである
) 一! して任意に式(1〕の得られた化合物の農薬上許容しう
る塩を形成してもよいことよりなる式(Ilの化合物を
製造する他の方法を提供する。
れた1又は2個の基により任意に置換されていてもよい
ベンジルである水素化分解しうる保護基を有することが
できる。このようなベンジル基は例えばR7又はR1力
込ロゲンではないとき従来の遷移金属触媒による水素化
分解により除去されて〔式中Z!は式(dl又は(el (式中置換基は式(1)において規定された通りである
) 一! して任意に式(1〕の得られた化合物の農薬上許容しう
る塩を形成してもよいことよりなる式(Ilの化合物を
製造する他の方法を提供する。
本発明のこの他の方法において「N−フルキル化」は前
記に定義された任意の基Ra/Raによる式(力に示さ
れたへ一原子の置換よりなる。これは式(X)の化合物
と化合物鳥Q、又は&Q、(式中R6及び烏は前記同様
でありセしてO3は脱離基である)との反応により達成
されうる。
記に定義された任意の基Ra/Raによる式(力に示さ
れたへ一原子の置換よりなる。これは式(X)の化合物
と化合物鳥Q、又は&Q、(式中R6及び烏は前記同様
でありセしてO3は脱離基である)との反応により達成
されうる。
Q、に関する好適な基は求核基例えばCLBrtI+o
so、cH3又はO8へCa)14pCHaにより置換
された基を含む。
so、cH3又はO8へCa)14pCHaにより置換
された基を含む。
Qs K関する最適の基はCI、13r及び工を宮む。
反応は例えば酸受容体例えば炭酸カリウムの存在下不活
性溶媒例えばジメチルホルム7ミド中の従来のフルキル
化条件下で行われうる。一般に反応は極端ではない温度
例えば外界温度又はそれより僅か上の温度で行わねる。
性溶媒例えばジメチルホルム7ミド中の従来のフルキル
化条件下で行われうる。一般に反応は極端ではない温度
例えば外界温度又はそれより僅か上の温度で行わねる。
文武(Ilの化合物中の基R5又は&は二環中のN−原
子に隣接するメチレン基を含むとき「N−アルキル化」
は従来の還元的アルキル化条件下で行われうる。
子に隣接するメチレン基を含むとき「N−アルキル化」
は従来の還元的アルキル化条件下で行われうる。
式(■)の化合物とのカップリング前の式(X)の化合
物中のル又は山の分子内転換は又可能である。
物中のル又は山の分子内転換は又可能である。
このような分子内転換は上述の条件下で好都合に行われ
る。Rs/Ra分子内転換前酸分解により容易に除去し
うる基例えば02〜.フルカッイル基により任意のアミ
ン官能基を保護するのが望ましい。
る。Rs/Ra分子内転換前酸分解により容易に除去し
うる基例えば02〜.フルカッイル基により任意のアミ
ン官能基を保護するのが望ましい。
式(■の化合物中のR5又はルが二環中にN−原子に隣
接するメチレン基を含むときメチレン基が−Co−によ
り置換されるか又はメチル基がフルコキシ力ルボニルに
より置換されるとき几又は&についてメチルである対応
する化合物を製造することが式(vjのこのような化合
物の製造にしばしば好都合である。
接するメチレン基を含むときメチレン基が−Co−によ
り置換されるか又はメチル基がフルコキシ力ルボニルに
より置換されるとき几又は&についてメチルである対応
する化合物を製造することが式(vjのこのような化合
物の製造にしばしば好都合である。
このような化合物は次に強力な還元剤例えばりチウムア
ルミニウムヒドリドを用いて還元されて式(Vlの対応
する化合物とすることができる。
ルミニウムヒドリドを用いて還元されて式(Vlの対応
する化合物とすることができる。
式(V) 、 (■、(噌及び図の化合物は周知である
か又は周知の化合物と同様に又は従来通りに製造されう
る。
か又は周知の化合物と同様に又は従来通りに製造されう
る。
Zが式(clの基である弐例の化合物はヨーロッパ特許
公開牙1〕5933号明細書に記載された如く又はそれ
に類似の方法により製造されうる。式へり及び(3)の
化合物は新規であり本発明の様相を形成する。
公開牙1〕5933号明細書に記載された如く又はそれ
に類似の方法により製造されうる。式へり及び(3)の
化合物は新規であり本発明の様相を形成する。
式(Ilの化合物において一〇〇−L−結合はそれが結
合している二環部分の環に関してエンド又はエキソ配向
を有しうろことは理解されよう。式(1)の化合物のエ
ンド及びエキソ異性体の混合物は非立体特異的に合成さ
れそして所望の異性体がそれから例えばクロマトグラフ
ィにより従来通りに分離されるか又はエンド及びエキソ
異性体はもし所望ならば式(■の化合物の対応するエン
ド又はエキソ型から分成されうる。
合している二環部分の環に関してエンド又はエキソ配向
を有しうろことは理解されよう。式(1)の化合物のエ
ンド及びエキソ異性体の混合物は非立体特異的に合成さ
れそして所望の異性体がそれから例えばクロマトグラフ
ィにより従来通りに分離されるか又はエンド及びエキソ
異性体はもし所望ならば式(■の化合物の対応するエン
ド又はエキソ型から分成されうる。
本発明の化合物の製薬上許容しうる塩は従来通り形成さ
れうる。
れうる。
塩は例えば弐(1〕の塩基性化合物と製薬上許容しうる
有機又は無機の酸との反応により形成されうる。
有機又は無機の酸との反応により形成されうる。
本発明の化合物はs −HT拮抗剤でありそして従って
一般に偏頭痛、群発性頭痛及び三叉神経痛の治療又は予
防にセして又抗嘔吐剤特に癌治療にともなう嘔吐及び悪
心の予防及び乗物酔いに用いられうるものと思われる。
一般に偏頭痛、群発性頭痛及び三叉神経痛の治療又は予
防にセして又抗嘔吐剤特に癌治療にともなう嘔吐及び悪
心の予防及び乗物酔いに用いられうるものと思われる。
このような癌治療の例は細胞毒剤例えばシスプラチン、
ドキソルビシン及びシクロホスファミド特にシスプラチ
ンセして又放射線治療を用いるものを含む。5−)IT
拮抗剤である化合物は又CNS障害例えば不安及び神経
病;不整脈、肥満及び胃腸障害例えば神経性大腸症候群
の治療に用いられる可能性がある。
ドキソルビシン及びシクロホスファミド特にシスプラチ
ンセして又放射線治療を用いるものを含む。5−)IT
拮抗剤である化合物は又CNS障害例えば不安及び神経
病;不整脈、肥満及び胃腸障害例えば神経性大腸症候群
の治療に用いられる可能性がある。
本発明は文武(Ilの化合物又はその製薬上許容しうる
塩及び製薬上許容しうる担体よりなる裏薬組成物を提供
する。
塩及び製薬上許容しうる担体よりなる裏薬組成物を提供
する。
このような組成物は混合により製造されそして好適には
経口又は非経口の投与に適合されそむてそれ自体錠剤、
カプセル、経口液剤、粉末、顆粒。
経口又は非経口の投与に適合されそむてそれ自体錠剤、
カプセル、経口液剤、粉末、顆粒。
トローチ、再溶解しうる粉末、注射用又は潅流用の溶液
又は懸濁液又は座剤の形でありうる。経口投与しうる組
成物はそれらが一般的な用途により好都合なので好まし
い。
又は懸濁液又は座剤の形でありうる。経口投与しうる組
成物はそれらが一般的な用途により好都合なので好まし
い。
経口投与用の錠剤及びカプセルは一般に単位投与で提供
されそして従来の添加物例えば結合剤。
されそして従来の添加物例えば結合剤。
充填剤、希釈剤、打錠用剤、滑沢剤、崩壊剤1着色剤、
香味料及び湿潤剤を含む。錠剤は例えば腸溶性コーティ
ングにより当業者に周知の方法に従ってコーティングさ
れうる。
香味料及び湿潤剤を含む。錠剤は例えば腸溶性コーティ
ングにより当業者に周知の方法に従ってコーティングさ
れうる。
使用に好適な充填剤はセルロース、マンニトール、ラク
トース及び他の同様な剤を含む。好適な崩壊剤はでん粉
、ポリビニルポリピロリドン及びでん粉誘導体例えばナ
トリウムでん粉グリコラートを含む。好適な滑沢剤は例
えばステアリン酸マグネシウムを含む。
トース及び他の同様な剤を含む。好適な崩壊剤はでん粉
、ポリビニルポリピロリドン及びでん粉誘導体例えばナ
トリウムでん粉グリコラートを含む。好適な滑沢剤は例
えばステアリン酸マグネシウムを含む。
好適な製薬上許容しうる湿潤剤はナトリウムラ性又は油
性の懸濁fi、浴fi、エマルション、シロツブ又はエ
リキシルの形であるか又は使用前に水又は他の好適な媒
体により再溶解される乾燥生成物として提供される。こ
のような液剤は従来の添加物例えば懸濁剤例えばソルビ
トール、シロップ。
性の懸濁fi、浴fi、エマルション、シロツブ又はエ
リキシルの形であるか又は使用前に水又は他の好適な媒
体により再溶解される乾燥生成物として提供される。こ
のような液剤は従来の添加物例えば懸濁剤例えばソルビ
トール、シロップ。
メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシルエチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸ア
ルミニウムゲル又は水素化食用脂肪。
ロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸ア
ルミニウムゲル又は水素化食用脂肪。
乳化剤例えばレシチン、ンルビタンモノオレエート又は
アラビアゴム;非水性媒体(食用油を含むことができる
)例えばアーモンド油、分留ココナツツ油、油状エステ
ル例えばグリセリンのエステル、プロビレングリコール
又はエチルアルコール;保存料例えばメチル又はプロピ
ルp−ヒドロキシベンツエート又はソルビン酸そしても
し所望ならば従来の香味料又は着色剤を含むことができ
る。
アラビアゴム;非水性媒体(食用油を含むことができる
)例えばアーモンド油、分留ココナツツ油、油状エステ
ル例えばグリセリンのエステル、プロビレングリコール
又はエチルアルコール;保存料例えばメチル又はプロピ
ルp−ヒドロキシベンツエート又はソルビン酸そしても
し所望ならば従来の香味料又は着色剤を含むことができ
る。
経口液剤は通常水性又は油性の懸濁液、溶液、エマルジ
ョン、シロップ又はエリキシルの形カ又は使用前に水又
は他の好適な媒体により再溶解しうる乾燥生成物として
提供される。このような液剤は従来の添加物例えば懸濁
剤、乳化剤、非水性媒体(食用油を含むことができろ)
、保存料及び香味料又は着色剤を含むことができる。
ョン、シロップ又はエリキシルの形カ又は使用前に水又
は他の好適な媒体により再溶解しうる乾燥生成物として
提供される。このような液剤は従来の添加物例えば懸濁
剤、乳化剤、非水性媒体(食用油を含むことができろ)
、保存料及び香味料又は着色剤を含むことができる。
経口用組成物は混合、充填又は打錠の従来の方法により
製造することができる。混合操作の繰返しは用いられて
多量の充填剤を用いるこれら組成物全体に活性剤を分布
させる。このような操作はもち論当業者に周知である。
製造することができる。混合操作の繰返しは用いられて
多量の充填剤を用いるこれら組成物全体に活性剤を分布
させる。このような操作はもち論当業者に周知である。
非経口投与に関して液体単位投与の形は本発明の化合物
及び滅菌媒体を含んで製造される。媒体及び濃度に応じ
て化合物は懸濁又は溶解されうる。
及び滅菌媒体を含んで製造される。媒体及び濃度に応じ
て化合物は懸濁又は溶解されうる。
非経口用溶液は通常化合物を媒体に溶解し滅菌濾過し次
に好適なバイフル又はアンプルに充填しそしてシールす
ることにより製造される。有利には助剤例えば局所麻酔
剤、保存料及びバッファー剤も又媒体に溶解される。安
定性を高めるために組成物はバイアルに充填後凍結され
水が真空下除去される。
に好適なバイフル又はアンプルに充填しそしてシールす
ることにより製造される。有利には助剤例えば局所麻酔
剤、保存料及びバッファー剤も又媒体に溶解される。安
定性を高めるために組成物はバイアルに充填後凍結され
水が真空下除去される。
非経口懸濁液は実質的に同じ方法で製造されるがただし
化合物は溶解される代りに媒体に懸濁されそして滅菌媒
体に懸濁する前にエチレンオキシドにさらすことにより
滅菌される。有利には界面活性剤又は湿潤剤が組成物に
含まれて本発明の化合物の均一な分布を助ける。
化合物は溶解される代りに媒体に懸濁されそして滅菌媒
体に懸濁する前にエチレンオキシドにさらすことにより
滅菌される。有利には界面活性剤又は湿潤剤が組成物に
含まれて本発明の化合物の均一な分布を助ける。
本発明はさらに偏頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛及び/
又は嘔吐(は乳動物例えばヒトにおける)の治療又は予
防法を提供しそれは有効量の式(Itの化合物又はその
製薬上許容しうる塩の投与よりなる。
又は嘔吐(は乳動物例えばヒトにおける)の治療又は予
防法を提供しそれは有効量の式(Itの化合物又はその
製薬上許容しうる塩の投与よりなる。
前述した障害を治療するのに有効な量は本発明の化合物
の相対的有効性、治療される障害の性質及び程度及びは
乳動物の体重に依存する。
の相対的有効性、治療される障害の性質及び程度及びは
乳動物の体重に依存する。
しかし70ゆの成人に対する単位投与は通常O,S〜1
000II9例えば1〜500■の本発明の化合物を含
むだろう。単位投与は1日1回以上例えば1日2.3又
は4回より普通には1日1〜3回投与されて約0.00
1へ50η/’に9/日さらに普通には0.002〜2
5M9/に51〕Z日の範囲にある。
000II9例えば1〜500■の本発明の化合物を含
むだろう。単位投与は1日1回以上例えば1日2.3又
は4回より普通には1日1〜3回投与されて約0.00
1へ50η/’に9/日さらに普通には0.002〜2
5M9/に51〕Z日の範囲にある。
有害な毒性掌上の作用は上述の投与量の範囲の丁ぺてで
は示されない。
は示されない。
本発明は又活性治療物質として用いられる特に偏頭痛、
群発性頭痛、三叉神経痛及び/又は嘔吐の治療に用いら
れる式(I)の化合物又はその製薬上許容しうる塩を提
供する。
群発性頭痛、三叉神経痛及び/又は嘔吐の治療に用いら
れる式(I)の化合物又はその製薬上許容しうる塩を提
供する。
下記の実施例は式(Ilの化合物の製造を説明し下記の
参考例は中間体の製造を説明する。
参考例は中間体の製造を説明する。
参考例工
(エンド)−N−(9−メチル−9−アザビシクロ[3
,3.1〕ノン−3−イル)エチルオキ0℃のCHzC
1!(200m )中の(エンド)−9−メチル−9−
アザビシクロl:3.3.1)ノナン−3−アミン(s
、o i )及びトリエチルアミン(5d)の撹拌した
溶液にCHtClt(10ml )中ノエチルオキザリ
ルクロリド(4,0Id)の溶液を滴下した。1時間後
反応混合物を飽和N a HCOs溶液(10Qy)に
より洗い乾燥(Kt COs ) Lそして減圧潰線し
た。残渣をエーテルにより処理して表題化合物(Dl)
を得た。(5,3,9)。
,3.1〕ノン−3−イル)エチルオキ0℃のCHzC
1!(200m )中の(エンド)−9−メチル−9−
アザビシクロl:3.3.1)ノナン−3−アミン(s
、o i )及びトリエチルアミン(5d)の撹拌した
溶液にCHtClt(10ml )中ノエチルオキザリ
ルクロリド(4,0Id)の溶液を滴下した。1時間後
反応混合物を飽和N a HCOs溶液(10Qy)に
より洗い乾燥(Kt COs ) Lそして減圧潰線し
た。残渣をエーテルにより処理して表題化合物(Dl)
を得た。(5,3,9)。
m、p、105−9℃
1H−nmr (CDCI、) 67.0 − 6.
5(m、IH)4.2 (mにスーパーイン
ポーズしたq、3H)3.2 −2.8(m、2H) 2.6−0.8(m、16H2,40を含む#513H
及び1.35.t、3H)− 参考例2 (エンド)−N−(9−メチル−9−アザビシクロ[3
,3,1〕ノン−3−イル)−N’−(2−ビリジルー
メチル)オキサミド(D2)キシレン(101〕Ll)
中の2−7ミノメチルビリジン(0,429)及び(エ
ンド)−N−(9−メチル−9−1ザビシクロ(3,3
.1〕ノン−3−イル)エチルオキサメ−) (Dt
) (1,o、F’)の溶液を反応がT、L、Cにより
完了するまで還流加熱した。
5(m、IH)4.2 (mにスーパーイン
ポーズしたq、3H)3.2 −2.8(m、2H) 2.6−0.8(m、16H2,40を含む#513H
及び1.35.t、3H)− 参考例2 (エンド)−N−(9−メチル−9−アザビシクロ[3
,3,1〕ノン−3−イル)−N’−(2−ビリジルー
メチル)オキサミド(D2)キシレン(101〕Ll)
中の2−7ミノメチルビリジン(0,429)及び(エ
ンド)−N−(9−メチル−9−1ザビシクロ(3,3
.1〕ノン−3−イル)エチルオキサメ−) (Dt
) (1,o、F’)の溶液を反応がT、L、Cにより
完了するまで還流加熱した。
溶媒を減圧下除きセして残渣をエーテル/ベトロールに
より処理して表題化合物(D2)を得た。
より処理して表題化合物(D2)を得た。
(0,63,9)。
”H−nmr (CDCI、)68.7−8.2(m、
2H)7.7−6.8(m、4H) 4.5 (d、z)l) 4 、6−3.8 (m、 IH) 3.2−2.7(m、2)i) 2.65−0.8(m、13H2,40を含むl 3
、3H)実施例1 (エンド)−N−(9−メチル−9−アザビシクロ(3
,3.1〕ノン−3−イル)イミダゾ[1,5−a]−
ピリジン−3−カルボキサミド(El) キシレン(1od)中の(エンド) −N−(9−メチ
ル−9−アザビシクロ[3,3,t〕ノン−3−イル)
−N’−(2−ピリジルメチル)オキサミド(D2)(
0,3g)の溶液をホスホリルクロリド(0,1〕tj
?)により処理し次に18時間還流加熱した。溶媒を次
に減圧下蒸発により除き残渣をCHaCl、(100d
)及びに、Co、溶液の間に分配した。有機抽出物を
乾燥(Ks COs ) L蒸発させセしてシリカのカ
ラムクロマトグラフィにより精製して表題化合物(0,
I N ”)を得た。
2H)7.7−6.8(m、4H) 4.5 (d、z)l) 4 、6−3.8 (m、 IH) 3.2−2.7(m、2)i) 2.65−0.8(m、13H2,40を含むl 3
、3H)実施例1 (エンド)−N−(9−メチル−9−アザビシクロ(3
,3.1〕ノン−3−イル)イミダゾ[1,5−a]−
ピリジン−3−カルボキサミド(El) キシレン(1od)中の(エンド) −N−(9−メチ
ル−9−アザビシクロ[3,3,t〕ノン−3−イル)
−N’−(2−ピリジルメチル)オキサミド(D2)(
0,3g)の溶液をホスホリルクロリド(0,1〕tj
?)により処理し次に18時間還流加熱した。溶媒を次
に減圧下蒸発により除き残渣をCHaCl、(100d
)及びに、Co、溶液の間に分配した。有機抽出物を
乾燥(Ks COs ) L蒸発させセしてシリカのカ
ラムクロマトグラフィにより精製して表題化合物(0,
I N ”)を得た。
”H−nmr (d’ 涜田)δ9.45 (d、
tH)8.00−7.75(nn、 IH) 7.63 (d、IH) 7.46 (s、IH) 7.00 (t、IH) 6.85 (t、IH) 4 、60−4 、40 (m、 IH)3.20−3
.00(m、2H) 2.54 (s、3H) 2.45−2.27(m、2H) 2.15−1.90(m、3H) 1.65−1.40(m、:3H) 1.05−1.00(m、2)1) m、s、M’ 298.1798;C,、H,ハJとし
てM+298.1793゜実施例2 (エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシクロ〔3
,2゜1〕オクト−3−イル)インドリジン−3−カル
ボキサミド(E2) CHtCl、(10ゴ)中の(エンド)−8−メチル−
8−アザビシクロI:3.2.13オクタン−3−アミ
ン) (1,09)及びトリエチルアミン(1,Omt
)の溶液をCH2Cl1 (100ytl )中のイン
ドリジン−1−カルボニルクロリド[J、ケム。
tH)8.00−7.75(nn、 IH) 7.63 (d、IH) 7.46 (s、IH) 7.00 (t、IH) 6.85 (t、IH) 4 、60−4 、40 (m、 IH)3.20−3
.00(m、2H) 2.54 (s、3H) 2.45−2.27(m、2H) 2.15−1.90(m、3H) 1.65−1.40(m、:3H) 1.05−1.00(m、2)1) m、s、M’ 298.1798;C,、H,ハJとし
てM+298.1793゜実施例2 (エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシクロ〔3
,2゜1〕オクト−3−イル)インドリジン−3−カル
ボキサミド(E2) CHtCl、(10ゴ)中の(エンド)−8−メチル−
8−アザビシクロI:3.2.13オクタン−3−アミ
ン) (1,09)及びトリエチルアミン(1,Omt
)の溶液をCH2Cl1 (100ytl )中のイン
ドリジン−1−カルボニルクロリド[J、ケム。
ンサ、 (Chem、Soc、) C,901(196
9)) (1,49)の撹拌した溶液に加えた。1時間
後反応混合物をKt COs溶液により洗い乾燥(K、
CO,> Lそして蒸発乾固した。アルミナのカラムク
ロマトグラフィによる精製によって表題化合物(0,5
,9)を得た。
9)) (1,49)の撹拌した溶液に加えた。1時間
後反応混合物をKt COs溶液により洗い乾燥(K、
CO,> Lそして蒸発乾固した。アルミナのカラムク
ロマトグラフィによる精製によって表題化合物(0,5
,9)を得た。
mp 102へ丁。
1H−nmr (CDCIs ) δ 9.56
(d、IH)7.45 (d、tH) 7.06 (d、xH) 6.92 (t、xH) 6.72 (t、IH) 6.45 (d、xH) 6.25 (brd、IH) 、i、ao (q、tH) 3.23 (brs、2H) 2−50−2.10(m、7H2,34を含む。
(d、IH)7.45 (d、tH) 7.06 (d、xH) 6.92 (t、xH) 6.72 (t、IH) 6.45 (d、xH) 6.25 (brd、IH) 、i、ao (q、tH) 3.23 (brs、2H) 2−50−2.10(m、7H2,34を含む。
S T 3H)
2.00−1.70(m、441−1
)、s、 Nr’ 283.1685;C1?H21N
30としてM+283.1685゜実施例3 (エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシクロ[3
,2,1〕オクト−3−イル)−1−メチルインドリジ
ン−3−カルボキサミド(E3)実施例2に示された方
法に従って3−メチル−インドリジン−1−カルボニル
クロリド(0,3,9)を表題化合物(E3)(0,1
6g)へ転換した。
30としてM+283.1685゜実施例3 (エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシクロ[3
,2,1〕オクト−3−イル)−1−メチルインドリジ
ン−3−カルボキサミド(E3)実施例2に示された方
法に従って3−メチル−インドリジン−1−カルボニル
クロリド(0,3,9)を表題化合物(E3)(0,1
6g)へ転換した。
mp169へ70゜
’H−nmr (CDCIa)δ 9.52 (
d、IH)7.38 (d、tH) 6.88 (s、t、2H)6.67
(t、IH) 6.17 (d、xH) 4.28 (q、IH) 3.25 (brs、2H)2.40−2.
10(m、IOH2,34を含む。
d、IH)7.38 (d、tH) 6.88 (s、t、2H)6.67
(t、IH) 6.17 (d、xH) 4.28 (q、IH) 3.25 (brs、2H)2.40−2.
10(m、IOH2,34を含む。
s、6H)
2.00−1.75(m、4)1)
m、s、 M+297.1844.’C1@H23N3
0としてM+294.1841゜実施例4 (エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシクロ[:
3.2.1〕オクト−3−イル)−2−メトキシインド
リジン−3−カルボキサミド(E4)実施例2に示され
た方法に従って2−メトキシ−インドリジン−1−カル
ボニルクロリド(0,31)を表題化合物(0,22,
9)へ転換した。
0としてM+294.1841゜実施例4 (エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシクロ[:
3.2.1〕オクト−3−イル)−2−メトキシインド
リジン−3−カルボキサミド(E4)実施例2に示され
た方法に従って2−メトキシ−インドリジン−1−カル
ボニルクロリド(0,31)を表題化合物(0,22,
9)へ転換した。
”H−nmr (CDCI、 ) δ9.75
(d、IH)7.68 (d、xH) 7.30 (d、xH) 6.94 (t、1l−1) 6.68 (t、IH) 6.08 (s、In) 4.33 (q、IH) 4.04 (S、3H) 3.20 (brs、2H) 2.20−2.05(m、2M) 2.00−1.85(m、 2l−1)1.75
(d、2I−1) m、s、 M+313.1794;C1gH23N30
としてM’ 313.1790゜実施例5 (エンド)−N−(9−メチル−9−アザビシクロ[3
,3,1:]]ノンー3−イル−ピリド(2,1−C〕
−8−トリアゾール−3−カルボキサミド(E5) (エンド)−N−(9−メチル−9−アザビシクロ[3
,3,x:lノン−3−イル)−N’−(2−ピリジル
アミノ)オキサミド(参考例2における如く2−ヒドラ
ジノ−ピリジンから製造)(2,0g)の溶液を24時
間キシレン(20ox/)中でトシン酸(0,1fl
)とともにディーンφアンド・スターク装置中で還流加
熱した。キシレンを除き残渣をN a HCO1水溶液
とCHCl、 (200rttl )との間に分配した
。クロロホルム抽出物を乾燥(K、CO,)L蒸発乾固
した。E t OAc/ベトa −k Kよる残渣の結
晶化により表題化合物(E5)(1,2,9)を得た。
(d、IH)7.68 (d、xH) 7.30 (d、xH) 6.94 (t、1l−1) 6.68 (t、IH) 6.08 (s、In) 4.33 (q、IH) 4.04 (S、3H) 3.20 (brs、2H) 2.20−2.05(m、2M) 2.00−1.85(m、 2l−1)1.75
(d、2I−1) m、s、 M+313.1794;C1gH23N30
としてM’ 313.1790゜実施例5 (エンド)−N−(9−メチル−9−アザビシクロ[3
,3,1:]]ノンー3−イル−ピリド(2,1−C〕
−8−トリアゾール−3−カルボキサミド(E5) (エンド)−N−(9−メチル−9−アザビシクロ[3
,3,x:lノン−3−イル)−N’−(2−ピリジル
アミノ)オキサミド(参考例2における如く2−ヒドラ
ジノ−ピリジンから製造)(2,0g)の溶液を24時
間キシレン(20ox/)中でトシン酸(0,1fl
)とともにディーンφアンド・スターク装置中で還流加
熱した。キシレンを除き残渣をN a HCO1水溶液
とCHCl、 (200rttl )との間に分配した
。クロロホルム抽出物を乾燥(K、CO,)L蒸発乾固
した。E t OAc/ベトa −k Kよる残渣の結
晶化により表題化合物(E5)(1,2,9)を得た。
mp 193〜4℃。
1H−nmr (CDCI、)δ: c+、36(d、
IH)7.86(d、IH) 7.41(t、IH) 7.33(d、xH) 7.02(t、IH) 4.65−4.45 (m、IH) 3.14 (brd、2H)2.62−2.
44(m、5H2,52を含む。
IH)7.86(d、IH) 7.41(t、IH) 7.33(d、xH) 7.02(t、IH) 4.65−4.45 (m、IH) 3.14 (brd、2H)2.62−2.
44(m、5H2,52を含む。
5.3)1)
2.10−1.90(m、3)1)
1.60−1.35(m、3H)
1.05−1.00(m、2H)
参考例1,2及び実施例工に示された方法に従って適切
に置換されたピリジン及び(エンド)−8−メチル−8
−アザビシクロC3,2.1〕オクタン−3−アミンを
下記の化合物へ転換した。
に置換されたピリジン及び(エンド)−8−メチル−8
−アザビシクロC3,2.1〕オクタン−3−アミンを
下記の化合物へ転換した。
実施例6
(エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシクロ(3
,Z、t)オクト−3−イル)イミダゾ(1,5−a)
ピリジン−3−カルボキサミドモノ塩酸塩(E6) ’ H−nmr (d’−IMSO)δ10.30(b
rs、IH) 9.35(d、IH) 8.43(d、IH) 7.82(d、IH) 7.63(S、1〕() 7.20−7.00(m、 2H) 4.10−4.00(m、IH) 3 、90−3 、70 (m、 2H)2.64(d
、3H) 2.40−2.10(m、7)1) rn −s −M+284.1640 p Cttl(
2oN40としてM+284.1649実施例7 (エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシクロ(3
,2,1〕オクト−3−イル)−1−メチルイミダゾC
1,5−a〕ピリジン−3−カルボキサミドモノ塩酸塩
(E7) e ”H−nmr (CDCIs )δ 12.35(br s、1l−1) 146(br d、IIJ、) 7.57(d、IH) 7.10−6.80(m、2H) 4.37(Q、IH) 3.80(br &、21〕) 3.25−3 、10(m、 2H) z、77(d、3H) 2.7o−2,10(m、IOH) m、 S −M” 298 、1799 : C+7H
nN40zとしてM+298.1804実施例2に示さ
れた方法に従い下記の化合物を製造した。
,Z、t)オクト−3−イル)イミダゾ(1,5−a)
ピリジン−3−カルボキサミドモノ塩酸塩(E6) ’ H−nmr (d’−IMSO)δ10.30(b
rs、IH) 9.35(d、IH) 8.43(d、IH) 7.82(d、IH) 7.63(S、1〕() 7.20−7.00(m、 2H) 4.10−4.00(m、IH) 3 、90−3 、70 (m、 2H)2.64(d
、3H) 2.40−2.10(m、7)1) rn −s −M+284.1640 p Cttl(
2oN40としてM+284.1649実施例7 (エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシクロ(3
,2,1〕オクト−3−イル)−1−メチルイミダゾC
1,5−a〕ピリジン−3−カルボキサミドモノ塩酸塩
(E7) e ”H−nmr (CDCIs )δ 12.35(br s、1l−1) 146(br d、IIJ、) 7.57(d、IH) 7.10−6.80(m、2H) 4.37(Q、IH) 3.80(br &、21〕) 3.25−3 、10(m、 2H) z、77(d、3H) 2.7o−2,10(m、IOH) m、 S −M” 298 、1799 : C+7H
nN40zとしてM+298.1804実施例2に示さ
れた方法に従い下記の化合物を製造した。
実施例8
(エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシクロ(3
,2,x:lオクト−3−イル)−1−エチルインドリ
ジン−3−カルボキサミ)’ (E 8 )m、p、
171−2℃ 1H−nmr (CDC1B) δ 9 、53 (dm、 IH) 7.40(dm、IH) 6.92−6.82(m、2H6,89を含むl S
# IH)6.67(trn、1)1) 6−19 (br d + IH) 4.29(q、IH) 3.2s(brs、2H) 2.76((1,2H) 2.40−2.15(m、7H2,33を含む、 S
l 3H)1.95−1.72(m、4H) 1.30(t、3l−1) Ifl、S、 M+31〕.2007;C+*HuN3
0として31〕.2017実施例9 N −(3−キヌクリジニル)−1−エチルインドリジ
ン−3−カルボキサミド(E9)t m−p、 185−6℃ ”H−nmr (CDC13) δ c+、54(dm、IH) 7.40(am、1)1) 7.05(S、1)1) 6 、89 (tm、 IH) 6.67(1m、IH) ら、03(brj IH) 4.26−4.12(m、IH) 3.48(d、d、d、IH) 3.10−2.65(m、7H2,78を含む#q−2
H)z、1z−2,os(m、tH) 1.92−1.70(m、3H) 1.64−1.50(m、IH) 1.30(t、3)1) m、s、 M+297.1852:C1gH23NsO
として297.1863実施例10 (エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシクロ(3
,Z、t)オクト−3−イル)−1−フエニルインドリ
ジン−3−カルボキサミド(EIO)m、p、1 4
8℃ ’H−nmr(CDCIs) a p、65(dm*IH) 7.90−6.60(m、9H7,18を含む、s、1
H)6.30(brd、IH) 4.32(q、IH) 3.20(brs、2H) 2.55−1.60(m、1〕H2,34を含む+ s
−3H)実施例1〕 (エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシクロ[3
,2,X]lオクト3−イル)−1−メトキシカルボニ
ルインドリジン−3−カルボキサm、p、 1 8
3 −4 ℃ ’)i−nmr (CDCIs ) δ9.68(山
−1IH) 8.27(dm、IH) 7.55(s、II() 7.28(m、IH) 6.90(di、IH) 6.3Dbrd、1)1) 、s、28(q、IH) 3.94($、3H) 3.22(brs、2m 2.55−1.55(m、IIH2,34を含む#5I
3H)実施例12 (エンド) −N−(8−メチル−8−アザビシクロ(
3,2.1〕オクト−3−イル)−1−シアノインドリ
ジン−3−カルボキサミド(E12)m、p、194−
5℃ 1H−nmr (CDCIg ) δ9 、62 (
dm、 1)1) 7−70(dm+1H) 7.33(S、IH) 7.33−7.24(m、xH) 6.95(dt、tH) 6.33(brd、IH) 4.28(Q、IH) 3.26(brs、2H) 2.41−2.20(m、7H2,33を含む+s+3
8)1.92− 1.74(m、4H) m、s、 hr’ 308.1637; CtaHsN
iOとして308.1637実施例13 (エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシクロ(3
,2,1〕オクト−3−イル)−1−アセチルインドリ
ジン−3−カルボキサミド(E13 )m、p、 1
6 2−3℃ ”H−nmr (CDCIg )δ 9.65(d、IH) 8.51(d、IH) 7−40(sylH) 7.38−7.26(m、1)1) 6.96(t、IH) 6.31(brd、IH) 4.31(q、IH) 3.25(brs、2H) 2.57(S、3H) 2.42−2.20(m、7H2,34を含む、s、3
H)1.95−1.75(m、4H) m、 S、 M+325 、1789 y CH)Hu
NsOtとして325.1788実施例14 (エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシクロC3
,2,1〕オクト−3−イル)−1−1−ニトロインド
リジン−3−カルボキサミド(E14 )m−p、X8
3−5℃ 1H−nmr(CDCIx) a 9.74(d、IH) 8.49(d、IH) 7.80(S 、 IH) 7.54(t、IH) 7.09(t、IH) 6.52(brd、IH) 4.30(Q、IH) 3.28(brs、2H) 2.50−2.15(m、7H2,35を含む+s+3
H)2 、 OO−1、80(m、 4H)m、s、
hr′)′328.1534; Ct7H2ONaQs
として328.1537薬理学 フォノ・ベンシルト(von Bezold)−ヤアリ
ツシュ(Jarisch)反射の拮抗作用 化合物を下記の方法に従って麻酔したラツ)Kおける5
−HTにより生じたフォノ・ペンゾルドーヤ7リツシュ
反射の拮抗作用について評価した。
,2,x:lオクト−3−イル)−1−エチルインドリ
ジン−3−カルボキサミ)’ (E 8 )m、p、
171−2℃ 1H−nmr (CDC1B) δ 9 、53 (dm、 IH) 7.40(dm、IH) 6.92−6.82(m、2H6,89を含むl S
# IH)6.67(trn、1)1) 6−19 (br d + IH) 4.29(q、IH) 3.2s(brs、2H) 2.76((1,2H) 2.40−2.15(m、7H2,33を含む、 S
l 3H)1.95−1.72(m、4H) 1.30(t、3l−1) Ifl、S、 M+31〕.2007;C+*HuN3
0として31〕.2017実施例9 N −(3−キヌクリジニル)−1−エチルインドリジ
ン−3−カルボキサミド(E9)t m−p、 185−6℃ ”H−nmr (CDC13) δ c+、54(dm、IH) 7.40(am、1)1) 7.05(S、1)1) 6 、89 (tm、 IH) 6.67(1m、IH) ら、03(brj IH) 4.26−4.12(m、IH) 3.48(d、d、d、IH) 3.10−2.65(m、7H2,78を含む#q−2
H)z、1z−2,os(m、tH) 1.92−1.70(m、3H) 1.64−1.50(m、IH) 1.30(t、3)1) m、s、 M+297.1852:C1gH23NsO
として297.1863実施例10 (エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシクロ(3
,Z、t)オクト−3−イル)−1−フエニルインドリ
ジン−3−カルボキサミド(EIO)m、p、1 4
8℃ ’H−nmr(CDCIs) a p、65(dm*IH) 7.90−6.60(m、9H7,18を含む、s、1
H)6.30(brd、IH) 4.32(q、IH) 3.20(brs、2H) 2.55−1.60(m、1〕H2,34を含む+ s
−3H)実施例1〕 (エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシクロ[3
,2,X]lオクト3−イル)−1−メトキシカルボニ
ルインドリジン−3−カルボキサm、p、 1 8
3 −4 ℃ ’)i−nmr (CDCIs ) δ9.68(山
−1IH) 8.27(dm、IH) 7.55(s、II() 7.28(m、IH) 6.90(di、IH) 6.3Dbrd、1)1) 、s、28(q、IH) 3.94($、3H) 3.22(brs、2m 2.55−1.55(m、IIH2,34を含む#5I
3H)実施例12 (エンド) −N−(8−メチル−8−アザビシクロ(
3,2.1〕オクト−3−イル)−1−シアノインドリ
ジン−3−カルボキサミド(E12)m、p、194−
5℃ 1H−nmr (CDCIg ) δ9 、62 (
dm、 1)1) 7−70(dm+1H) 7.33(S、IH) 7.33−7.24(m、xH) 6.95(dt、tH) 6.33(brd、IH) 4.28(Q、IH) 3.26(brs、2H) 2.41−2.20(m、7H2,33を含む+s+3
8)1.92− 1.74(m、4H) m、s、 hr’ 308.1637; CtaHsN
iOとして308.1637実施例13 (エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシクロ(3
,2,1〕オクト−3−イル)−1−アセチルインドリ
ジン−3−カルボキサミド(E13 )m、p、 1
6 2−3℃ ”H−nmr (CDCIg )δ 9.65(d、IH) 8.51(d、IH) 7−40(sylH) 7.38−7.26(m、1)1) 6.96(t、IH) 6.31(brd、IH) 4.31(q、IH) 3.25(brs、2H) 2.57(S、3H) 2.42−2.20(m、7H2,34を含む、s、3
H)1.95−1.75(m、4H) m、 S、 M+325 、1789 y CH)Hu
NsOtとして325.1788実施例14 (エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシクロC3
,2,1〕オクト−3−イル)−1−1−ニトロインド
リジン−3−カルボキサミド(E14 )m−p、X8
3−5℃ 1H−nmr(CDCIx) a 9.74(d、IH) 8.49(d、IH) 7.80(S 、 IH) 7.54(t、IH) 7.09(t、IH) 6.52(brd、IH) 4.30(Q、IH) 3.28(brs、2H) 2.50−2.15(m、7H2,35を含む+s+3
H)2 、 OO−1、80(m、 4H)m、s、
hr′)′328.1534; Ct7H2ONaQs
として328.1537薬理学 フォノ・ベンシルト(von Bezold)−ヤアリ
ツシュ(Jarisch)反射の拮抗作用 化合物を下記の方法に従って麻酔したラツ)Kおける5
−HTにより生じたフォノ・ペンゾルドーヤ7リツシュ
反射の拮抗作用について評価した。
オスのラット(250S350g)をウレタン(腹腔内
1.25.9/lv)により麻酔しそして血圧及び心拍
数をフオザート(Fozard)ら[J、カルデイオバ
スク、ファーマコル−(Cardiovasc。
1.25.9/lv)により麻酔しそして血圧及び心拍
数をフオザート(Fozard)ら[J、カルデイオバ
スク、ファーマコル−(Cardiovasc。
Pharmacol、)J 2.229〜245(1
980) により記載された如く記録した。5−HT
の最大下投与!(通常6μg/に1〕iI)を静脈内系
路により繰返し投与し心拍数の変化を定量した。化合物
を静脈内に投与しそしてコントロールのレスポンスの5
0%へ5− HT発生レスポンスを低下させるのに必要
な濃度(EDso)を次に求めた。
980) により記載された如く記録した。5−HT
の最大下投与!(通常6μg/に1〕iI)を静脈内系
路により繰返し投与し心拍数の変化を定量した。化合物
を静脈内に投与しそしてコントロールのレスポンスの5
0%へ5− HT発生レスポンスを低下させるのに必要
な濃度(EDso)を次に求めた。
実施例1及び2の化合物は101n9/ pfli、v
、のED、。値を有しそして実施例3の化合物は1.6
μg/に!9i、v、のED、値を有した。
、のED、。値を有しそして実施例3の化合物は1.6
μg/に!9i、v、のED、値を有した。
Claims (10)
- (1)式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中LはNH又はOであり; XはN又はCR_3(式中R_3は水素又はC_1_〜
_6アルコキシである)であり; YはN又はCR_4(式中上は水素、ハロゲン、CF_
3、C_1_〜_6アルキル、C_1_〜_6アルコキ
シ、C_1_〜_6アルキルチオ、C_1_〜_6アル
キルスルホニル、C_1_〜_6アルキルスルフイニル
、C_1_〜_7アシル、シアノ、C_1_〜_6アル
コキシカルボニル、C_1_〜_7アシルアミノヒドロ
キシル、ニトロであるか又は任意にC_1_〜_6アル
キル、C_3_〜_8シクロアルキル及びC_3_〜_
8シクロアルキルC_1_〜_4アルキルから選ばれた
1又は2個の基によりN−置換されていてもよい又はC
_4又はC_5ポリメチレンによりジ置換されていても
よいアミノ、アミノカルボニル又はアミノスルホニルで
あるか;任意にハロゲン、C_1_〜_6アルコキシ又
はC_1_〜_6アルキル基の1又は2個によりフエニ
ル環において置換されていてもよいフエニル又はフエニ
ルC_1_〜_4アルキル基である)であり;R_1及
びR_2は独立して水素又はハロゲンから選ばれ; Zは式(a)、(b)又は(c) ▲数式、化学式、表等があります▼(a) ▲数式、化学式、表等があります▼(b) ▲数式、化学式、表等があります▼(c) (式中nは2又は3であり;pは1又は2であり;qは
1〜3であり;rは1〜3であり;そしてR_5又はR
_6はC_1_〜_4アルキルである)の基である〕 の化合物又はその製薬上許容しうる塩。 - (2)式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼(II) 〔式中X^1はN、H又はCOCH_3であり、Y^1
はN、H又はC−R^1_4{式中R^1_4は水素、
弗素、塩素、臭素、CF_3、メチル、エチル、メトキ
シ、エトキシ、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルホ
ニル、エチルスルホニル、メチルスルフイニル、エチル
スルフイニル、アセチル、プロピオニル、シアノ、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、アセチルアミノ
、ヒドロキシル、ニトロであり;そしてアミノ、アミノ
カルボニル又はアミノスルホニル(任意のそれらは任意
に1又は2個のメチル基により又はシクロペンチル又は
シクロヘキシル基により置換されていてもよい)である
か、又はR^1_4は任意に1又は2個のメチル、メト
キシ、臭素、塩素又は弗素基により置換されていてもよ
いフェニル又はベンジルである}であり;そして残りの
置換基は特許請求の範囲第(1)項で規定した通りであ
る〕 の特許請求の範囲第(1)項記載の化合物。 - (3)R_5がメチルである特許請求の範囲第(2)項
記載の化合物。 - (4)式(III) ▲数式、化学式、表等があります▼(III) (式中置換基は特許請求の範囲第(1)及び(2)項で
規定した通りである) の特許請求の範囲第(1)項記載の化合物。 - (5)YがN、CH又はCCH_3である特許請求の範
囲第(1)〜(4)項の何れか一つの項記載の化合物。 - (6)R_1及び_2がともに水素である特許請求の範
囲第(1)〜(5)項の何れか一つの項記載の化合物。 - (7)化合物が (エンド)−N−(9−メチル−9−アザビシクロ〔3
.3.1〕ノン−3−イル)イミダゾ〔1,5−a〕−
ピリジン−3−カルボキサミド、 (エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシクロ〔3
.2.1〕オクト−3−イル)インドリジン−3−カル
ボキサミド、 (エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシクロ〔3
.2.1〕オクト−3−イル)−1−メチルインドリジ
ン−3−カルボキサミド、(エンド)−N−(8−メチ
ル−8−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−3−イル
)−2−メトキシインドリジン−3−カルボキサミド、
(エンド)−N−(9−メチル−9−アザビシクロ〔3
.2.1〕ノン−3−イル)ピリド〔2,1−c〕−5
−トリアゾール−3−カルボキサミド、 (エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシクロ〔3
.2.1〕オクト−3−イル)イミダゾ〔1,5−a〕
−ピリジン−3−カルボキサミド、 (エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシクロ〔3
.2.1〕オクト−3−イル)−1−メチルイミダゾ〔
1,5−a〕ピリジン−3−カルボキサミド、 (エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシクロ〔3
.2.1〕オクト−3−イル)−1−エチルインドリジ
ン−3−カルボキサミド、N−(3−キヌクリジニル)
−1−エチルインドリジン−3−カルボキサミド、 (エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシクロ〔3
.2.1〕オクト−3−イル)−1−フエニルインドリ
ジン−3−カルボキサミド、(エンド)−N−(8−メ
チル−8−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−3−イ
ル)−1−メトキシカルボニルインドリジン−3−カル
ボキサミド。 (エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシクロ〔3
.2.1〕オクト−3−イル)−1−シアノインドリジ
ン−3−カルボキサミド、(エンド)−N−(8−メチ
ル−8−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−3−イル
)−1−アセチルインドリジン−3−カルボキサミド、
(エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシクロ〔3
.2.1〕オクト−3−イル〕−1−ニトロインドリジ
ン−3−カルボキサミド、又はこれら化合物の任意のも
のの製薬上許容しうる塩である特許請求の範囲第(1)
項記載の化合物又はその製薬上許容しうる塩。 - (8)式(V) ▲数式、化学式、表等があります▼(V) の化合物と式(VI) H−L−Z^1(VI) の化合物又はLが0のときその反応性誘導体とを反応さ
せ、ただし式中Q_1は脱離基であり;Z^1は特許請
求の範囲第(1)項で規定されたZであるか又はここで
R_5/R_6は水素化分解しうる保護基であり;そし
て残りの置換基は特許請求の範囲第(1)項で規定され
た通りであり; そして次に任意に任意のR_1及び/又はR_2基をそ
れぞれ他のR_1/R_2基へ転換してもよく、Z^1
がZ以外のときZへ転換してもよく;そして任意に式(
I )の得られた化合物の製薬上許容しうる塩を形成し
てもよい ことよりなる特許請求の範囲第(1)項記載の化合物を
製造する方法。 - (9)特許請求の範囲第(1)〜(7)項の何れか一つ
の項記載の化合物及び製薬上許容しうる担体よりなる製
薬組成物。 - (10)ほ乳動物における偏頭痛、群発性頭痛、三叉神
経痛及び/又は嘔吐の治療に用いられる特許請求の範囲
第(1)項記載の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8618169 | 1986-07-25 | ||
GB868618169A GB8618169D0 (en) | 1986-07-25 | 1986-07-25 | Compounds |
GB8708940 | 1987-04-14 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6339877A true JPS6339877A (ja) | 1988-02-20 |
Family
ID=10601672
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP18530087A Pending JPS6339877A (ja) | 1986-07-25 | 1987-07-24 | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6339877A (ja) |
GB (1) | GB8618169D0 (ja) |
-
1986
- 1986-07-25 GB GB868618169A patent/GB8618169D0/en active Pending
-
1987
- 1987-07-24 JP JP18530087A patent/JPS6339877A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB8618169D0 (en) | 1986-09-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2588265B2 (ja) | 複素環式化合物 | |
EP0255297B1 (en) | Azabicyclic compounds, process for their preparation, and their pharmaceutical use | |
JPS6259278A (ja) | 新規化合物,その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
JPS62126168A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
AU626614B2 (en) | 9-aza-3(oxa or thio)bicyclo(3.3.1)nonane derivatives | |
DE3782107T2 (de) | Azabicyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung. | |
JPH01157978A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
JPS5936675A (ja) | 二環性複素環式カルボン酸アザビシクロアルキルエステルまたはアミド | |
PL151434B1 (en) | New benzimidazoline-2-oxo-1-carboxylic acid derivatives useful as 5-ht receptor antagonists. | |
JPS63280061A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
JPS62116580A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
US5556851A (en) | Cinnoline-3-carboxylic acid derivatives | |
JP2831464B2 (ja) | 3,9−ジアザビシクロ(3.3.1)ノナン−7−イル誘導体、その製造方法およびその製造用中間体ならびにそれを含有する医薬組成物 | |
JPH029878A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
JPH01106867A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
JPH02503569A (ja) | 新規な化合物 | |
JPH06503332A (ja) | ハロゲン化安息香酸のアザ二環式アミドまたはエステル | |
JPH06503331A (ja) | 医薬品 | |
JPS6339877A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
JPS6341477A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
JPH07500590A (ja) | 5−ht3アンタゴニストとして有用なピリジン−3−カルボン酸エステルまたはアミド | |
US5225419A (en) | Certain 1,8-ethano or propano-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxamides and derivatives thereof | |
GB2225574A (en) | Aryl ureas and carbamates as 5-htä antagonists | |
CA1310960C (en) | Imidazole derivatives having 5-ht3 receptor antagonist activity | |
JPS63222169A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 |