JPS6339877A

JPS6339877A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物

Info

Publication number: JPS6339877A
Application number: JP18530087A
Authority: JP
Inventors: フランシス・デビツド・キング
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1986-07-25
Filing date: 1987-07-24
Publication date: 1988-02-20
Also published as: GB8618169D0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は有用な薬理学上の性質を有する新規な化合物、
それらを含む農薬組成物、それらを製薬する方法及び中
間体及び薬剤としてのそれらの用途に関する。

〔従来の技術〕

英国特許牙２１００２５９Ａ号及び牙２１２５３９８Ａ
号明細省及びヨーロッパ特許公開牙１５８２６５号明細
書は７ザビサイクリツク側鎖を有ししかも５−　）１Ｔ
、拮抗活性を有するエステル及び７ミドを記載している
。

〔発明の概要〕

一群の新規且構造的に相違する化合物が見い出された。

これらの化合物は５−ＨＴ３拮抗活性を有する。

従って本発明は〔式中りはＮ　Ｉ−１又はＯであり；ＸはＮ又はＣＬ（式中Ｒ８は水素又はＣ１〜６アルコキ
シである）であり；ＹはＮ又はＣＲ，（式中瓜は水素、ハロゲン、　ＣＦｓ
。

Ｃフルキル、Ｃフルコキシ、　Ｃ，２，７／ｌ／　キｋ
　ｆｌ＾−６１＾−６オ、Ｃアルキルスルホニルｌ　Ｃ１、＋１フルキルスル
１〜６フィニル、Ｃ１〜、７シル、シアノ、Ｃ１〜６フルコキ
シカルボニル、Ｃ□、７７シルアミノ、ヒドロルシル。

ニトロであるか又は任意に０１〜．フルキル、Ｃ１〜、
シクロアルキル及ヒＣ５〜８シクロＹルよルＣ１〜４フ
ルキルより選ばれた１又は２個の基によりＮ−置換され
ていてもよい又はへ又はＣ，ポリメチレンによりジ置換
されていてもよい７ミノ、アミンカルボニル又はアミノ
スルホニルであるか；任意に）・ロゲン、Ｃ１〜６フル
コキシ又はＣ１〜６アルキル基の１又は２個によりフェ
ニル環において置換されていてモヨいフェニル又はフェ
ニルＣ８〜４アルキル基テする）であり；Ｒ１及び山は独立して水素又はハロゲンから選ばれ；Ｚは式（ａ）　、　（ｂｌ又は（ｃｌ（式中ｎは２又は３であり；ｐは１又は２であり；ｑは
１〜３であり；ｒは１〜３であり；そして几又は馬はＣ
Ｘ、、フルキルである）の基である〕の化合物又はその製薬上許容し５る塩を提供する。

しばしばＬはＮ）ｉである。

Ｘに関する好適な基はへ又はＣ瓜（式中用は水素、メト
キシ、エトキシ、ｎ−又はイソ−プロポキシである）を
含む。しはしばＸはＮ、ＣＨ又はＣＯＭｅである。

チル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ。

：Ｘ−ｆ　ルｆオ、メチルスルホニル、エチルスルホニ
ル、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル。

アセチル、グロビオニル、シアノ、メトキシ刀ルボニル
、エトキシカルボニル、アセチル７ミノ。

ヒドロキシル、ニトロであり；そして７ミノ、７ミノカ
ルボニル又はアミンスルホニル（任意のそれらは任意に
１又は２個のメチル基にエリ又はシクロペンチル又はシ
クロヘキシル基により置換されてい℃もよいンで夛）る
か又は瓜は任意に１又は２個のメチル、メトキシ、只ネ
、塩素又は弗素基Ｃｃ〕ｉ８好ましくはＣＣＨ，である
。

Ｒｔ及び／又は１′Ｌｔに関する基は水素、弗素、塩素
又は臭素を含む。好ましくは几及びＲｔはともに水素で
ある。

好ましくはｎは２又は３でありそしてｐ、ｑ及びｒは１
又は２である。

Ｒ５／＆の例は興味のある基としてＣ１〜、フルキル例
えばメチル、エチル及びｎ−及びイソープロビルを含む
。Ｒ５７Ｒｅは好ましくはメチル又はエチル最も好まし
くはメチルである。

山が水素又はＣ１〜、フルキルであり残りの置換基が式
（１〕において規定された通りである式（Ｉｌ内の一群
の化合物がある。

式（１〕の化合物の製薬上許容しうる塩は従来の酸例え
ば塩酸、臭化水素酸、はう酸、りん酸、硫酸及び製薬上
許容しうる有機酸例えば酢酸、酒石酸。

マレイン酸、くえん酸、こはく酸、安息香酸、アスコル
ビン酸、メタンスルホン酸、α−ケトクルタール酸、α
−グリセロりん酸及びグルコース−１−りん酸との酸付
加塩を含む。

式（Ｉ）の化合物の製薬上許容しうる塩は通常酸例えば
塩酸、臭化水素酸、りん酸、硫駿、くえん酸。

酒石酸、乳酸及び酢酸との酸付加塩である。

好ましくは酸付加塩は塩酸塩である。

製薬上許容しうる塩の例は式（Ｉｌの化合物の矛四級誘
導体例えば化合物Ｒａ−Ｔ（式中動はＣ１〜６フルキル
、フェニル−Ｃ１〜６アルキル又はＣ５〜、シクロアル
キルでありそしてＴは酸の７ニオンに相当するラジカル
である）により矛四級化された化合物を含む。飾の好適
な例はメチル、エチル及びｎ−及びｎ−及びインープロ
ピル；そしてベンジル及びフェネチルを含む。Ｔの好適
な例はハライド例えばクロリド、プロミド及びヨーダイ
トを含む。

製薬上許容しうる塩の例は又分子内塩例えばＮ−オキシ
ドを含む。

式（Ｉｌの化合物、それらの製薬上許容しうる塩（，１
−四級誘導体及びＮ−オキシドを含む）は又製薬上許容
し５る溶媒和物例えば水和物を形成するる。　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−；、゛一式
（１〕の化合物の成るものがキラル又はグロキラル中心
を有し従って鏡像異性体を含む多数の立体異性体の形で
存在しうろことはもち論理解されよう。本発明はこれら
の立体異性体の形のそれぞれ（鏡像異性体を含む）及び
その混合物（ラセミ体を含む）を包含する。

異る立体異性体の形は普通の方法により互に分離される
ことができる。

式（１〕の化合物がＬに対してエンド又はエキソ配置を
とりうろことは又理解されよう。エンド配置が好ましい
。

式（１）内の一群の化合物は式（ＩＩＩ（式中ではＮ、
Ｈ又はＣＯＣ山でありＹｌはＮ、Ｈ又は規定された如き
ｃ　＋％でありそして残りの置換基は式（１〕において
規定された通りである）の化合物である。

置換基及び好ましい置換基の例は式（Ｉ）に関して対応
する置換基について記載された通りである。

弐（１〕内の他の群の化合物は式（匍（式中ｑＩはｌ又は２でありそして残りの置換基は式（
り及び（■）において規定された通りである）のそハで
ある。

置換基及び好ましい置換基の例は式（１〕における対応
する置換基について記述された通りである。

式　　（ＩＶ）（式中ｒ１は１又は２でありそして残りの置換基は式（
Ｉ）及び（ωにおいて規定された通りである〕の式（１
〕内の他の群の化合物である。

置換基及び好ましい置換基の例は式（Ｉｌにおいて対応
する置換基として記述されている。

本発明は文武（Ｉｌの化合物又はその裏薬上許容しうる
塩の展性を提供しその方法は式（至）の化合物と式（Ｖｌ）Ｈ−Ｌ　−Ｚ’　　　　　　　（ＶＩ）の化合物又はＬ
が００ときその反応性誘導体とを反応させ、ただし式中
ｑは脱離基であり；Ｚｌは規定された２であるか又はＲａ／Ｒｅは水素化分解しうる保護基であ
り；そして残りの置換基は規定された通りであり；セして次に任意に任意のＲ１及び／又は山基をそれぞれ
他のＲＩ／Ｒｔ基へ転換してもよく、ＺｌがＺ以外のと
き２へ転換してもよく；そして任意に式（Ｉｌの得られ
た化合物の裏薬上許容しうる塩を形成してもよいことよ
りなる。

求核基により置換されうる脱離基ｑの例はハロゲン例え
ば塩素及び臭素Ｉ　Ｃ１〜４フルコキシ例えばＣｈＯ及
びＣｚＨｓＯ−、Ｐｈ０−又は活性化ヒドロカルビルオ
キシ例えばＣ１５ＣｅＯ−又はＣＩ、Ｃｏ−を含む。

もし基Ｑ、がハライドならば反応は好ましくは不活性非
ヒドロキシル性溶媒例えばベンゼン、ジクロロメタン、
トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ　）又はジメチルホルム７ミド（ＤＭＦ）中で極端
ではない温度で行われる。

それは又好ましくは酸受容体例えば有機塩基特に牙三級
アミン例えばトリエチルアミン、トリメチルアミン、ピ
リジン又はピコリン（その中の成るものは又溶媒として
機能する）の存在下で行われる。又酸受容体は無機物例
えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム
である。０°〜Ｚｏｏ℃特に１０〜８０℃の温度が好適
である。

もし基Ｑ、がＣ１，４フルコキシ、フェノキシ又は活性
化ヒドロカルビルオキシであるならば反応は好ましくは
不活性極性溶媒例えばトルエン又はジメチルホルムアミ
ド中で行われる。基Ｑ、がＣ１，ＣＯ−であることセし
て反応が還流温度でトルエン中で行われることが又好ま
しい。

ＬがＯのとき弐■の化合物はその反応性誘導体の形（そ
れはしばしば塩例えばナトリウム又はカリウムの塩であ
る）の形でありうる。

本発明はＸがＮである式（ｘｉの化合物又はその製薬上
許容しうる塩を製造する他の方法を提供しその方法は式
（■）（式中置換基は前記同様である）を環化し次に任意に任意の＆及び／又は馬基をそれぞれ
他のＲ□／１２基へ転換してもよくＺ以外のＺｌのとき
Ｚｌを２へ転換してもよくそして任意に式（１〕の得ら
れた化合物の製薬上許容しうる塩を形成してもよいこと
よりなる。

環化反応は不活性溶媒例えばキシレン又はデカリン中で
加熱することにより又は脱水剤例えばオキシ塩化りんに
より加熱することにより行われうる。

式（■）の化合物は式（壇）の化合物と式（ＩＸ）Ｑ、　−Ｃ−Ｃ−Ｌ−Ｚ’　　　　　　　ＣＤＣ＞の化
合物とを反応させることにより製造され５る。

式中Ｑ、は脱離基であり残りの置換基は前記同様である
。

Ｏ２はＱｌについて前記で規定された脱離基でありそし
て反応はＬがＮＨである式（Ｍ及び（旬の化合物間の反
応に関して本明細書において記載された条件に従って行
われる。

他のＲ８又はＲ１基へ転換しうるＲ８又はＲ２基を含む
式ｆＩｌの化合物が有用な新規な中間体であることは明
らかであろう。即ち水素置換基は従来のハロゲン化剤を
用いるハロゲン化によりハロゲン置換基へ転換しりる。

Ｚｌが２以外であるＺｌはＲ１及びＲ２について規定さ
れた１又は２個の基により任意に置換されていてもよい
ベンジルである水素化分解しうる保護基を有することが
できる。このようなベンジル基は例えばＲ７又はＲ１力
込ロゲンではないとき従来の遷移金属触媒による水素化
分解により除去されて〔式中Ｚ！は式（ｄｌ又は（ｅｌ（式中置換基は式（１）において規定された通りである
）一！して任意に式（１〕の得られた化合物の農薬上許容しう
る塩を形成してもよいことよりなる式（Ｉｌの化合物を
製造する他の方法を提供する。

本発明のこの他の方法において「Ｎ−フルキル化」は前
記に定義された任意の基Ｒａ／Ｒａによる式（力に示さ
れたへ一原子の置換よりなる。これは式（Ｘ）の化合物
と化合物鳥Ｑ、又は＆Ｑ、（式中Ｒ６及び烏は前記同様
でありセしてＯ３は脱離基である）との反応により達成
されうる。

Ｑ、に関する好適な基は求核基例えばＣＬＢｒｔＩ＋ｏ
ｓｏ、ｃＨ３又はＯ８へＣａ）１４ｐＣＨａにより置換
された基を含む。

Ｑｓ　Ｋ関する最適の基はＣＩ、１３ｒ及び工を宮む。

反応は例えば酸受容体例えば炭酸カリウムの存在下不活
性溶媒例えばジメチルホルム７ミド中の従来のフルキル
化条件下で行われうる。一般に反応は極端ではない温度
例えば外界温度又はそれより僅か上の温度で行わねる。

文武（Ｉｌの化合物中の基Ｒ５又は＆は二環中のＮ−原
子に隣接するメチレン基を含むとき「Ｎ−アルキル化」
は従来の還元的アルキル化条件下で行われうる。

式（■）の化合物とのカップリング前の式（Ｘ）の化合
物中のル又は山の分子内転換は又可能である。

このような分子内転換は上述の条件下で好都合に行われ
る。Ｒｓ／Ｒａ分子内転換前酸分解により容易に除去し
うる基例えば０２〜．フルカッイル基により任意のアミ
ン官能基を保護するのが望ましい。

式（■の化合物中のＲ５又はルが二環中にＮ−原子に隣
接するメチレン基を含むときメチレン基が−Ｃｏ−によ
り置換されるか又はメチル基がフルコキシ力ルボニルに
より置換されるとき几又は＆についてメチルである対応
する化合物を製造することが式（ｖｊのこのような化合
物の製造にしばしば好都合である。

このような化合物は次に強力な還元剤例えばりチウムア
ルミニウムヒドリドを用いて還元されて式（Ｖｌの対応
する化合物とすることができる。

式（Ｖ）　、　（■、（噌及び図の化合物は周知である
か又は周知の化合物と同様に又は従来通りに製造されう
る。

Ｚが式（ｃｌの基である弐例の化合物はヨーロッパ特許
公開牙１〕５９３３号明細書に記載された如く又はそれ
に類似の方法により製造されうる。式へり及び（３）の
化合物は新規であり本発明の様相を形成する。

式（Ｉｌの化合物において一〇〇−Ｌ−結合はそれが結
合している二環部分の環に関してエンド又はエキソ配向
を有しうろことは理解されよう。式（１）の化合物のエ
ンド及びエキソ異性体の混合物は非立体特異的に合成さ
れそして所望の異性体がそれから例えばクロマトグラフ
ィにより従来通りに分離されるか又はエンド及びエキソ
異性体はもし所望ならば式（■の化合物の対応するエン
ド又はエキソ型から分成されうる。

本発明の化合物の製薬上許容しうる塩は従来通り形成さ
れうる。

塩は例えば弐（１〕の塩基性化合物と製薬上許容しうる
有機又は無機の酸との反応により形成されうる。

本発明の化合物はｓ　−ＨＴ拮抗剤でありそして従って
一般に偏頭痛、群発性頭痛及び三叉神経痛の治療又は予
防にセして又抗嘔吐剤特に癌治療にともなう嘔吐及び悪
心の予防及び乗物酔いに用いられうるものと思われる。

このような癌治療の例は細胞毒剤例えばシスプラチン、
ドキソルビシン及びシクロホスファミド特にシスプラチ
ンセして又放射線治療を用いるものを含む。５−）ＩＴ
拮抗剤である化合物は又ＣＮＳ障害例えば不安及び神経
病；不整脈、肥満及び胃腸障害例えば神経性大腸症候群
の治療に用いられる可能性がある。

本発明は文武（Ｉｌの化合物又はその製薬上許容しうる
塩及び製薬上許容しうる担体よりなる裏薬組成物を提供
する。

このような組成物は混合により製造されそして好適には
経口又は非経口の投与に適合されそむてそれ自体錠剤、
カプセル、経口液剤、粉末、顆粒。

トローチ、再溶解しうる粉末、注射用又は潅流用の溶液
又は懸濁液又は座剤の形でありうる。経口投与しうる組
成物はそれらが一般的な用途により好都合なので好まし
い。

経口投与用の錠剤及びカプセルは一般に単位投与で提供
されそして従来の添加物例えば結合剤。

充填剤、希釈剤、打錠用剤、滑沢剤、崩壊剤１着色剤、
香味料及び湿潤剤を含む。錠剤は例えば腸溶性コーティ
ングにより当業者に周知の方法に従ってコーティングさ
れうる。

使用に好適な充填剤はセルロース、マンニトール、ラク
トース及び他の同様な剤を含む。好適な崩壊剤はでん粉
、ポリビニルポリピロリドン及びでん粉誘導体例えばナ
トリウムでん粉グリコラートを含む。好適な滑沢剤は例
えばステアリン酸マグネシウムを含む。

好適な製薬上許容しうる湿潤剤はナトリウムラ性又は油
性の懸濁ｆｉ、浴ｆｉ、エマルション、シロツブ又はエ
リキシルの形であるか又は使用前に水又は他の好適な媒
体により再溶解される乾燥生成物として提供される。こ
のような液剤は従来の添加物例えば懸濁剤例えばソルビ
トール、シロップ。

メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシルエチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸ア
ルミニウムゲル又は水素化食用脂肪。

乳化剤例えばレシチン、ンルビタンモノオレエート又は
アラビアゴム；非水性媒体（食用油を含むことができる
）例えばアーモンド油、分留ココナツツ油、油状エステ
ル例えばグリセリンのエステル、プロビレングリコール
又はエチルアルコール；保存料例えばメチル又はプロピ
ルｐ−ヒドロキシベンツエート又はソルビン酸そしても
し所望ならば従来の香味料又は着色剤を含むことができ
る。

経口液剤は通常水性又は油性の懸濁液、溶液、エマルジ
ョン、シロップ又はエリキシルの形カ又は使用前に水又
は他の好適な媒体により再溶解しうる乾燥生成物として
提供される。このような液剤は従来の添加物例えば懸濁
剤、乳化剤、非水性媒体（食用油を含むことができろ）
、保存料及び香味料又は着色剤を含むことができる。

経口用組成物は混合、充填又は打錠の従来の方法により
製造することができる。混合操作の繰返しは用いられて
多量の充填剤を用いるこれら組成物全体に活性剤を分布
させる。このような操作はもち論当業者に周知である。

非経口投与に関して液体単位投与の形は本発明の化合物
及び滅菌媒体を含んで製造される。媒体及び濃度に応じ
て化合物は懸濁又は溶解されうる。

非経口用溶液は通常化合物を媒体に溶解し滅菌濾過し次
に好適なバイフル又はアンプルに充填しそしてシールす
ることにより製造される。有利には助剤例えば局所麻酔
剤、保存料及びバッファー剤も又媒体に溶解される。安
定性を高めるために組成物はバイアルに充填後凍結され
水が真空下除去される。

非経口懸濁液は実質的に同じ方法で製造されるがただし
化合物は溶解される代りに媒体に懸濁されそして滅菌媒
体に懸濁する前にエチレンオキシドにさらすことにより
滅菌される。有利には界面活性剤又は湿潤剤が組成物に
含まれて本発明の化合物の均一な分布を助ける。

本発明はさらに偏頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛及び／
又は嘔吐（は乳動物例えばヒトにおける）の治療又は予
防法を提供しそれは有効量の式（Ｉｔの化合物又はその
製薬上許容しうる塩の投与よりなる。

前述した障害を治療するのに有効な量は本発明の化合物
の相対的有効性、治療される障害の性質及び程度及びは
乳動物の体重に依存する。

しかし７０ゆの成人に対する単位投与は通常Ｏ，Ｓ〜１
０００ＩＩ９例えば１〜５００■の本発明の化合物を含
むだろう。単位投与は１日１回以上例えば１日２．３又
は４回より普通には１日１〜３回投与されて約０．００
１へ５０η／’に９／日さらに普通には０．００２〜２
５Ｍ９／に５１〕Ｚ日の範囲にある。

有害な毒性掌上の作用は上述の投与量の範囲の丁ぺてで
は示されない。

本発明は又活性治療物質として用いられる特に偏頭痛、
群発性頭痛、三叉神経痛及び／又は嘔吐の治療に用いら
れる式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容しうる塩を提
供する。

〔実施例〕

下記の実施例は式（Ｉｌの化合物の製造を説明し下記の
参考例は中間体の製造を説明する。

参考例工（エンド）−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３
，３．１〕ノン−３−イル）エチルオキ０℃のＣＨｚＣ
１！（２００ｍ　）中の（エンド）−９−メチル−９−
アザビシクロｌ：３．３．１）ノナン−３−アミン（ｓ
、ｏ　ｉ　）及びトリエチルアミン（５ｄ）の撹拌した
溶液にＣＨｔＣｌｔ（１０ｍｌ　）中ノエチルオキザリ
ルクロリド（４，０Ｉｄ）の溶液を滴下した。１時間後
反応混合物を飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ溶液（１０Ｑｙ）に
より洗い乾燥（Ｋｔ　ＣＯｓ　）　Ｌそして減圧潰線し
た。残渣をエーテルにより処理して表題化合物（Ｄｌ）
を得た。（５，３，９）。

ｍ、ｐ、１０５−９℃ １Ｈ−ｎｍｒ　（ＣＤＣＩ、）　　６７．０　−　６．
５（ｍ、ＩＨ）４．２　　　　　　（ｍにスーパーイン
ポーズしたｑ、３Ｈ）３．２　−２．８（ｍ、２Ｈ）２．６−０．８（ｍ、１６Ｈ２，４０を含む＃５１３Ｈ
及び１．３５．ｔ、３Ｈ）− 参考例２（エンド）−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３
，３，１〕ノン−３−イル）−Ｎ’−（２−ビリジルー
メチル）オキサミド（Ｄ２）キシレン（１０１〕Ｌｌ）
中の２−７ミノメチルビリジン（０，４２９）及び（エ
ンド）−Ｎ−（９−メチル−９−１ザビシクロ（３，３
．１〕ノン−３−イル）エチルオキサメ−）　（Ｄｔ　
）　（１，ｏ、Ｆ’）の溶液を反応がＴ、Ｌ、Ｃにより
完了するまで還流加熱した。

溶媒を減圧下除きセして残渣をエーテル／ベトロールに
より処理して表題化合物（Ｄ２）を得た。

（０，６３，９）。

”Ｈ−ｎｍｒ　（ＣＤＣＩ、）６８．７−８．２（ｍ、
２Ｈ）７．７−６．８（ｍ、４Ｈ）４．５　　　（ｄ、ｚ）ｌ）４　、６−３．８　（ｍ、　ＩＨ）３．２−２．７（ｍ、２）ｉ）２．６５−０．８（ｍ、１３Ｈ２，４０を含むｌ　３　
、３Ｈ）実施例１（エンド）−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ（３
，３．１〕ノン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］−
ピリジン−３−カルボキサミド（Ｅｌ）キシレン（１ｏｄ）中の（エンド）　−Ｎ−（９−メチ
ル−９−アザビシクロ［３，３，ｔ〕ノン−３−イル）
−Ｎ’−（２−ピリジルメチル）オキサミド（Ｄ２）（
０，３ｇ）の溶液をホスホリルクロリド（０，１〕ｔｊ
？）により処理し次に１８時間還流加熱した。溶媒を次
に減圧下蒸発により除き残渣をＣＨａＣｌ、（１００ｄ
　）及びに、Ｃｏ、溶液の間に分配した。有機抽出物を
乾燥（Ｋｓ　ＣＯｓ　）　Ｌ蒸発させセしてシリカのカ
ラムクロマトグラフィにより精製して表題化合物（０，
Ｉ　Ｎ　”）を得た。

”Ｈ−ｎｍｒ　（ｄ’　涜田）δ９．４５　　　（ｄ、
ｔＨ）８．００−７．７５（ｎｎ、　ＩＨ）７．６３　　　　（ｄ、ＩＨ）７．４６　　　（ｓ、ＩＨ）７．００　　　（ｔ、ＩＨ）６．８５　　　　　（ｔ、ＩＨ）４　、６０−４　、４０　（ｍ、　ＩＨ）３．２０−３
．００（ｍ、２Ｈ）２．５４　　　　　（ｓ、３Ｈ）２．４５−２．２７（ｍ、２Ｈ）２．１５−１．９０（ｍ、３Ｈ）１．６５−１．４０（ｍ、：３Ｈ）１．０５−１．００（ｍ、２）１）ｍ、ｓ、Ｍ’　２９８．１７９８；Ｃ，、Ｈ，ハＪとし
てＭ＋２９８．１７９３゜実施例２（エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３
，２゜１〕オクト−３−イル）インドリジン−３−カル
ボキサミド（Ｅ２）ＣＨｔＣｌ、（１０ゴ）中の（エンド）−８−メチル−
８−アザビシクロＩ：３．２．１３オクタン−３−アミ
ン）　（１，０９）及びトリエチルアミン（１，Ｏｍｔ
）の溶液をＣＨ２Ｃｌ１　（１００ｙｔｌ　）中のイン
ドリジン−１−カルボニルクロリド［Ｊ、ケム。

ンサ、　（Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）　Ｃ，９０１（１９６
９））　（１，４９）の撹拌した溶液に加えた。１時間
後反応混合物をＫｔ　ＣＯｓ溶液により洗い乾燥（Ｋ、
ＣＯ，＞　Ｌそして蒸発乾固した。アルミナのカラムク
ロマトグラフィによる精製によって表題化合物（０，５
，９）を得た。

ｍｐ　１０２へ丁。

１Ｈ−ｎｍｒ　（ＣＤＣＩｓ　）　　δ　９．５６　　
　（ｄ、ＩＨ）７．４５　　　（ｄ、ｔＨ）７．０６　　　（ｄ、ｘＨ）６．９２　　　（ｔ、ｘＨ）６．７２　　　（ｔ、ＩＨ）６．４５　　　（ｄ、ｘＨ）６．２５　　　（ｂｒｄ、ＩＨ）、ｉ、ａｏ　　　（ｑ、ｔＨ）３．２３　　　（ｂｒｓ、２Ｈ）２−５０−２．１０（ｍ、７Ｈ２，３４を含む。

Ｓ　Ｔ　３Ｈ）２．００−１．７０（ｍ、４４１−１）、ｓ、　Ｎｒ’　２８３．１６８５；Ｃ１？Ｈ２１Ｎ
３０としてＭ＋２８３．１６８５゜実施例３（エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３
，２，１〕オクト−３−イル）−１−メチルインドリジ
ン−３−カルボキサミド（Ｅ３）実施例２に示された方
法に従って３−メチル−インドリジン−１−カルボニル
クロリド（０，３，９）を表題化合物（Ｅ３）（０，１
６ｇ）へ転換した。

ｍｐ１６９へ７０゜ ’Ｈ−ｎｍｒ　（ＣＤＣＩａ）δ　９．５２　　　　（
ｄ、ＩＨ）７．３８　　　　　（ｄ、ｔＨ）６．８８　　　　　　（ｓ、ｔ、２Ｈ）６．６７　　　
　　　（ｔ、ＩＨ）６．１７　　　　　　（ｄ、ｘＨ）４．２８　　　　　　（ｑ、ＩＨ）３．２５　　　　　　（ｂｒｓ、２Ｈ）２．４０−２．
１０（ｍ、ＩＯＨ２，３４を含む。

ｓ、６Ｈ）２．００−１．７５（ｍ、４）１）ｍ、ｓ、　Ｍ＋２９７．１８４４．’Ｃ１＠Ｈ２３Ｎ３
０としてＭ＋２９４．１８４１゜実施例４（エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［：
３．２．１〕オクト−３−イル）−２−メトキシインド
リジン−３−カルボキサミド（Ｅ４）実施例２に示され
た方法に従って２−メトキシ−インドリジン−１−カル
ボニルクロリド（０，３１）を表題化合物（０，２２，
９）へ転換した。

”Ｈ−ｎｍｒ　（ＣＤＣＩ、　）　　δ９．７５　　　
（ｄ、ＩＨ）７．６８　　　（ｄ、ｘＨ）７．３０　　　（ｄ、ｘＨ）６．９４　　　（ｔ、１ｌ−１）６．６８　　　（ｔ、ＩＨ）６．０８　　　（ｓ、Ｉｎ）４．３３　　　（ｑ、ＩＨ）４．０４　　　（Ｓ、３Ｈ）３．２０　　　（ｂｒｓ、２Ｈ）２．２０−２．０５（ｍ、２Ｍ）２．００−１．８５（ｍ、　２ｌ−１）１．７５　　　
（ｄ、２Ｉ−１）ｍ、ｓ、　Ｍ＋３１３．１７９４；Ｃ１ｇＨ２３Ｎ３０
としてＭ’　３１３．１７９０゜実施例５（エンド）−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３
，３，１：］］ノンー３−イル−ピリド（２，１−Ｃ〕
−８−トリアゾール−３−カルボキサミド（Ｅ５）（エンド）−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３
，３，ｘ：ｌノン−３−イル）−Ｎ’−（２−ピリジル
アミノ）オキサミド（参考例２における如く２−ヒドラ
ジノ−ピリジンから製造）（２，０ｇ）の溶液を２４時
間キシレン（２０ｏｘ／）中でトシン酸（０，１ｆｌ　
）とともにディーンφアンド・スターク装置中で還流加
熱した。キシレンを除き残渣をＮ　ａ　ＨＣＯ１水溶液
とＣＨＣｌ、　（２００ｒｔｔｌ　）との間に分配した
。クロロホルム抽出物を乾燥（Ｋ、ＣＯ，）Ｌ蒸発乾固
した。Ｅ　ｔ　ＯＡｃ／ベトａ　−ｋ　Ｋよる残渣の結
晶化により表題化合物（Ｅ５）（１，２，９）を得た。

ｍｐ　１９３〜４℃。

１Ｈ−ｎｍｒ　（ＣＤＣＩ、）δ：　ｃ＋、３６（ｄ、
ＩＨ）７．８６（ｄ、ＩＨ）７．４１（ｔ、ＩＨ）７．３３（ｄ、ｘＨ）７．０２（ｔ、ＩＨ）４．６５−４．４５　　（ｍ、ＩＨ）３．１４　　　　　　（ｂｒｄ、２Ｈ）２．６２−２．
４４（ｍ、５Ｈ２，５２を含む。

５．３）１）２．１０−１．９０（ｍ、３）１）１．６０−１．３５（ｍ、３Ｈ）１．０５−１．００（ｍ、２Ｈ）参考例１，２及び実施例工に示された方法に従って適切
に置換されたピリジン及び（エンド）−８−メチル−８
−アザビシクロＣ３，２．１〕オクタン−３−アミンを
下記の化合物へ転換した。

実施例６（エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ（３
，Ｚ、ｔ）オクト−３−イル）イミダゾ（１，５−ａ）
ピリジン−３−カルボキサミドモノ塩酸塩（Ｅ６） ’　Ｈ−ｎｍｒ　（ｄ’−ＩＭＳＯ）δ１０．３０（ｂ
ｒｓ、ＩＨ）９．３５（ｄ、ＩＨ）８．４３（ｄ、ＩＨ）７．８２（ｄ、ＩＨ）７．６３（Ｓ、１〕（）７．２０−７．００（ｍ、　２Ｈ）４．１０−４．００（ｍ、ＩＨ）３　、９０−３　、７０　（ｍ、　２Ｈ）２．６４（ｄ
、３Ｈ）２．４０−２．１０（ｍ、７）１）ｒｎ　−ｓ　−Ｍ＋２８４．１６４０　ｐ　Ｃｔｔｌ（
２ｏＮ４０としてＭ＋２８４．１６４９実施例７（エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ（３
，２，１〕オクト−３−イル）−１−メチルイミダゾＣ
１，５−ａ〕ピリジン−３−カルボキサミドモノ塩酸塩
（Ｅ７）ｅ ”Ｈ−ｎｍｒ　（ＣＤＣＩｓ　）δ １２．３５（ｂｒ　ｓ、１ｌ−１）１４６（ｂｒ　ｄ、ＩＩＪ、）７．５７（ｄ、ＩＨ）７．１０−６．８０（ｍ、２Ｈ）４．３７（Ｑ、ＩＨ）３．８０（ｂｒ　＆、２１〕）３．２５−３　、１０（ｍ、　２Ｈ）ｚ、７７（ｄ、３Ｈ）２．７ｏ−２，１０（ｍ、ＩＯＨ）ｍ、　Ｓ　−Ｍ”　２９８　、１７９９　：　Ｃ＋７Ｈ
ｎＮ４０ｚとしてＭ＋２９８．１８０４実施例２に示さ
れた方法に従い下記の化合物を製造した。

実施例８（エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ（３
，２，ｘ：ｌオクト−３−イル）−１−エチルインドリ
ジン−３−カルボキサミ）’　（Ｅ　８　）ｍ、ｐ、　
１７１−２℃ １Ｈ−ｎｍｒ　（ＣＤＣ１Ｂ）　　δ ９　、５３　（ｄｍ、　ＩＨ）７．４０（ｄｍ、ＩＨ）６．９２−６．８２（ｍ、２Ｈ６，８９を含むｌ　Ｓ　
＃　ＩＨ）６．６７（ｔｒｎ、１）１）６−１９　（ｂｒ　ｄ　＋　ＩＨ）４．２９（ｑ、ＩＨ）３．２ｓ（ｂｒｓ、２Ｈ）２．７６（（１，２Ｈ）２．４０−２．１５（ｍ、７Ｈ２，３３を含む、　Ｓ　
ｌ　３Ｈ）１．９５−１．７２（ｍ、４Ｈ）１．３０（ｔ、３ｌ−１）Ｉｆｌ、Ｓ、　Ｍ＋３１〕．２００７；Ｃ＋＊ＨｕＮ３
０として３１〕．２０１７実施例９Ｎ　−（３−キヌクリジニル）−１−エチルインドリジ
ン−３−カルボキサミド（Ｅ９）ｔｍ−ｐ、　１８５−６℃ ”Ｈ−ｎｍｒ　（ＣＤＣ１３）　　δ ｃ＋、５４（ｄｍ、ＩＨ）７．４０（ａｍ、１）１）７．０５（Ｓ、１）１）６　、８９　（ｔｍ、　ＩＨ）６．６７（１ｍ、ＩＨ）ら、０３（ｂｒｊ　　ＩＨ）４．２６−４．１２（ｍ、ＩＨ）３．４８（ｄ、ｄ、ｄ、ＩＨ）３．１０−２．６５（ｍ、７Ｈ２，７８を含む＃ｑ−２
Ｈ）ｚ、１ｚ−２，ｏｓ（ｍ、ｔＨ）１．９２−１．７０（ｍ、３Ｈ）１．６４−１．５０（ｍ、ＩＨ）１．３０（ｔ、３）１）ｍ、ｓ、　Ｍ＋２９７．１８５２：Ｃ１ｇＨ２３ＮｓＯ
として２９７．１８６３実施例１０（エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ（３
，Ｚ、ｔ）オクト−３−イル）−１−フエニルインドリ
ジン−３−カルボキサミド（ＥＩＯ）ｍ、ｐ、１　４　
８℃ ’Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣＩｓ）　　ａｐ、６５（ｄｍ＊ＩＨ）７．９０−６．６０（ｍ、９Ｈ７，１８を含む、ｓ、１
Ｈ）６．３０（ｂｒｄ、ＩＨ）４．３２（ｑ、ＩＨ）３．２０（ｂｒｓ、２Ｈ）２．５５−１．６０（ｍ、１〕Ｈ２，３４を含む＋　ｓ
　−３Ｈ）実施例１〕（エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３
，２，Ｘ］ｌオクト３−イル）−１−メトキシカルボニ
ルインドリジン−３−カルボキサｍ、ｐ、　　１　８　
３　−４　℃ ’）ｉ−ｎｍｒ　（ＣＤＣＩｓ　）　　δ９．６８（山
−１ＩＨ）８．２７（ｄｍ、ＩＨ）７．５５（ｓ、ＩＩ（）７．２８（ｍ、ＩＨ）６．９０（ｄｉ、ＩＨ）６．３Ｄｂｒｄ、１）１）、ｓ、２８（ｑ、ＩＨ）３．９４（＄、３Ｈ）３．２２（ｂｒｓ、２ｍ２．５５−１．５５（ｍ、ＩＩＨ２，３４を含む＃５Ｉ
３Ｈ）実施例１２（エンド）　−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ（
３，２．１〕オクト−３−イル）−１−シアノインドリ
ジン−３−カルボキサミド（Ｅ１２）ｍ、ｐ、１９４−
５℃ １Ｈ−ｎｍｒ　（ＣＤＣＩｇ　）　　δ９　、６２　（
ｄｍ、　１）１）７−７０（ｄｍ＋１Ｈ）７．３３（Ｓ、ＩＨ）７．３３−７．２４（ｍ、ｘＨ）６．９５（ｄｔ、ｔＨ）６．３３（ｂｒｄ、ＩＨ）４．２８（Ｑ、ＩＨ）３．２６（ｂｒｓ、２Ｈ）２．４１−２．２０（ｍ、７Ｈ２，３３を含む＋ｓ＋３
８）１．９２−　１．７４（ｍ、４Ｈ）ｍ、ｓ、　ｈｒ’　３０８．１６３７；　ＣｔａＨｓＮ
ｉＯとして３０８．１６３７実施例１３（エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ（３
，２，１〕オクト−３−イル）−１−アセチルインドリ
ジン−３−カルボキサミド（Ｅ１３　）ｍ、ｐ、　　１
　６　２−３℃ ”Ｈ−ｎｍｒ　（ＣＤＣＩｇ　）δ ９．６５（ｄ、ＩＨ）８．５１（ｄ、ＩＨ）７−４０（ｓｙｌＨ）７．３８−７．２６（ｍ、１）１）６．９６（ｔ、ＩＨ）６．３１（ｂｒｄ、ＩＨ）４．３１（ｑ、ＩＨ）３．２５（ｂｒｓ、２Ｈ）２．５７（Ｓ、３Ｈ）２．４２−２．２０（ｍ、７Ｈ２，３４を含む、ｓ、３
Ｈ）１．９５−１．７５（ｍ、４Ｈ）ｍ、　Ｓ、　Ｍ＋３２５　、１７８９　ｙ　ＣＨ）Ｈｕ
ＮｓＯｔとして３２５．１７８８実施例１４（エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロＣ３
，２，１〕オクト−３−イル）−１−１−ニトロインド
リジン−３−カルボキサミド（Ｅ１４　）ｍ−ｐ、Ｘ８
３−５℃ １Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣＩｘ）　ａ９．７４（ｄ、ＩＨ）８．４９（ｄ、ＩＨ）７．８０（Ｓ　、　ＩＨ）７．５４（ｔ、ＩＨ）７．０９（ｔ、ＩＨ）６．５２（ｂｒｄ、ＩＨ）４．３０（Ｑ、ＩＨ）３．２８（ｂｒｓ、２Ｈ）２．５０−２．１５（ｍ、７Ｈ２，３５を含む＋ｓ＋３
Ｈ）２　、　ＯＯ−１、８０（ｍ、　４Ｈ）ｍ、ｓ、　
ｈｒ′）′３２８．１５３４；　Ｃｔ７Ｈ２ＯＮａＱｓ
として３２８．１５３７薬理学フォノ・ベンシルト（ｖｏｎ　Ｂｅｚｏｌｄ）−ヤアリ
ツシュ（Ｊａｒｉｓｃｈ）反射の拮抗作用化合物を下記の方法に従って麻酔したラツ）Ｋおける５
−ＨＴにより生じたフォノ・ペンゾルドーヤ７リツシュ
反射の拮抗作用について評価した。

オスのラット（２５０Ｓ３５０ｇ）をウレタン（腹腔内
１．２５．９／ｌｖ）により麻酔しそして血圧及び心拍
数をフオザート（Ｆｏｚａｒｄ）ら［Ｊ、カルデイオバ
スク、ファーマコル−（Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）Ｊ　　２．２２９〜２４５（１
９８０）　　により記載された如く記録した。５−ＨＴ
の最大下投与！（通常６μｇ／に１〕ｉＩ）を静脈内系
路により繰返し投与し心拍数の変化を定量した。化合物
を静脈内に投与しそしてコントロールのレスポンスの５
０％へ５−　ＨＴ発生レスポンスを低下させるのに必要
な濃度（ＥＤｓｏ）を次に求めた。

実施例１及び２の化合物は１０１ｎ９／　ｐｆｌｉ、ｖ
、のＥＤ、。値を有しそして実施例３の化合物は１．６
μｇ／に！９ｉ、ｖ、のＥＤ、値を有した。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中ＬはＮＨ又はＯであり；ＸはＮ又はＣＲ＿３（式中Ｒ＿３は水素又はＣ＿１＿〜
＿６アルコキシである）であり；ＹはＮ又はＣＲ＿４（式中上は水素、ハロゲン、ＣＦ＿
３、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキ
シ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルチオ、Ｃ＿１＿〜＿６アル
キルスルホニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルスルフイニル
、Ｃ＿１＿〜＿７アシル、シアノ、Ｃ＿１＿〜＿６アル
コキシカルボニル、Ｃ＿１＿〜＿７アシルアミノヒドロ
キシル、ニトロであるか又は任意にＣ＿１＿〜＿６アル
キル、Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキル及びＣ＿３＿〜＿
８シクロアルキルＣ＿１＿〜＿４アルキルから選ばれた
１又は２個の基によりＮ−置換されていてもよい又はＣ
＿４又はＣ＿５ポリメチレンによりジ置換されていても
よいアミノ、アミノカルボニル又はアミノスルホニルで
あるか；任意にハロゲン、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ又
はＣ＿１＿〜＿６アルキル基の１又は２個によりフエニ
ル環において置換されていてもよいフエニル又はフエニ
ルＣ＿１＿〜＿４アルキル基である）であり；Ｒ＿１及
びＲ＿２は独立して水素又はハロゲンから選ばれ；Ｚは式（ａ）、（ｂ）又は（ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ）（式中ｎは２又は３であり；ｐは１又は２であり；ｑは
１〜３であり；ｒは１〜３であり；そしてＲ＿５又はＲ
＿６はＣ＿１＿〜＿４アルキルである）の基である〕の化合物又はその製薬上許容しうる塩。
（２）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）〔式中Ｘ＾１はＮ、Ｈ又はＣＯＣＨ＿３であり、Ｙ＾１
はＮ、Ｈ又はＣ−Ｒ＾１＿４｛式中Ｒ＾１＿４は水素、
弗素、塩素、臭素、ＣＦ＿３、メチル、エチル、メトキ
シ、エトキシ、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルホ
ニル、エチルスルホニル、メチルスルフイニル、エチル
スルフイニル、アセチル、プロピオニル、シアノ、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、アセチルアミノ
、ヒドロキシル、ニトロであり；そしてアミノ、アミノ
カルボニル又はアミノスルホニル（任意のそれらは任意
に１又は２個のメチル基により又はシクロペンチル又は
シクロヘキシル基により置換されていてもよい）である
か、又はＲ＾１＿４は任意に１又は２個のメチル、メト
キシ、臭素、塩素又は弗素基により置換されていてもよ
いフェニル又はベンジルである｝であり；そして残りの
置換基は特許請求の範囲第（１）項で規定した通りであ
る〕の特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
（３）Ｒ＿５がメチルである特許請求の範囲第（２）項
記載の化合物。
（４）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中置換基は特許請求の範囲第（１）及び（２）項で
規定した通りである）の特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
（５）ＹがＮ、ＣＨ又はＣＣＨ＿３である特許請求の範
囲第（１）〜（４）項の何れか一つの項記載の化合物。
（６）Ｒ＿１及び＿２がともに水素である特許請求の範
囲第（１）〜（５）項の何れか一つの項記載の化合物。
（７）化合物が（エンド）−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ〔３
．３．１〕ノン−３−イル）イミダゾ〔１，５−ａ〕−
ピリジン−３−カルボキサミド、（エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３
．２．１〕オクト−３−イル）インドリジン−３−カル
ボキサミド、（エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３
．２．１〕オクト−３−イル）−１−メチルインドリジ
ン−３−カルボキサミド、（エンド）−Ｎ−（８−メチ
ル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル
）−２−メトキシインドリジン−３−カルボキサミド、
（エンド）−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ〔３
．２．１〕ノン−３−イル）ピリド〔２，１−ｃ〕−５
−トリアゾール−３−カルボキサミド、（エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３
．２．１〕オクト−３−イル）イミダゾ〔１，５−ａ〕
−ピリジン−３−カルボキサミド、（エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３
．２．１〕オクト−３−イル）−１−メチルイミダゾ〔
１，５−ａ〕ピリジン−３−カルボキサミド、（エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３
．２．１〕オクト−３−イル）−１−エチルインドリジ
ン−３−カルボキサミド、Ｎ−（３−キヌクリジニル）
−１−エチルインドリジン−３−カルボキサミド、（エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３
．２．１〕オクト−３−イル）−１−フエニルインドリ
ジン−３−カルボキサミド、（エンド）−Ｎ−（８−メ
チル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イ
ル）−１−メトキシカルボニルインドリジン−３−カル
ボキサミド。（エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３
．２．１〕オクト−３−イル）−１−シアノインドリジ
ン−３−カルボキサミド、（エンド）−Ｎ−（８−メチ
ル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル
）−１−アセチルインドリジン−３−カルボキサミド、
（エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３
．２．１〕オクト−３−イル〕−１−ニトロインドリジ
ン−３−カルボキサミド、又はこれら化合物の任意のも
のの製薬上許容しうる塩である特許請求の範囲第（１）
項記載の化合物又はその製薬上許容しうる塩。
（８）式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）の化合物と式（VI）Ｈ−Ｌ−Ｚ＾１（VI）の化合物又はＬが０のときその反応性誘導体とを反応さ
せ、ただし式中Ｑ＿１は脱離基であり；Ｚ＾１は特許請
求の範囲第（１）項で規定されたＺであるか又はここで
Ｒ＿５／Ｒ＿６は水素化分解しうる保護基であり；そし
て残りの置換基は特許請求の範囲第（１）項で規定され
た通りであり；そして次に任意に任意のＲ＿１及び／又はＲ＿２基をそ
れぞれ他のＲ＿１／Ｒ＿２基へ転換してもよく、Ｚ＾１
がＺ以外のときＺへ転換してもよく；そして任意に式（
I ）の得られた化合物の製薬上許容しうる塩を形成し
てもよいことよりなる特許請求の範囲第（１）項記載の化合物を
製造する方法。
（９）特許請求の範囲第（１）〜（７）項の何れか一つ
の項記載の化合物及び製薬上許容しうる担体よりなる製
薬組成物。
（１０）ほ乳動物における偏頭痛、群発性頭痛、三叉神
経痛及び／又は嘔吐の治療に用いられる特許請求の範囲
第（１）項記載の化合物。