JPH01106867A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物

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JPH01106867A
JPH01106867A JP63244675A JP24467588A JPH01106867A JP H01106867 A JPH01106867 A JP H01106867A JP 63244675 A JP63244675 A JP 63244675A JP 24467588 A JP24467588 A JP 24467588A JP H01106867 A JPH01106867 A JP H01106867A
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JP
Japan
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formula
compound
group
hydrogen
pharmaceutically acceptable
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JP63244675A
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Francis David King
フランシス・デビッド・キング
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Beecham Group PLC
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Beecham Group PLC
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    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は有用な薬理学上の性質を有する新規な化合物、
それらを含む製薬組成物、それらの製法及び中間体及び
医薬品としてのそれらの用途に関する。
〔従来の抜材９〕 ヨーロッパ特許公開第２４２９７３号明細書は５−ＨＴ
ｓ受容体拮抗剤である一群のインドール誘導体を開示し
ている。
〔発明の概要〕
５−　ＨＴｓ受容体拮抗活性を有する一群の新規な構造
上に区別される化合物が見い出されている。
従って本発明は式（１） 〔式中Ｒ＋　　及びＲ２は独立して水素又はＣ１〜６ア
ルキルであり： ２は下位の式（ａ）　、　（ｂ）　−（ｃ）　、　（ｄ
）又は（ｅ）：（式中Ｘａ−Ｘｅけ水素、ハロゲン及び
ヒドロキシルから選ばれ； Ｒ３は水素でありそしてＲ４は水素又は０１〜６アルキ
ルであるか又はＲ３及びＲ４は−緒になって結合であり
： Ｒ５−Ｒ１１は独立して水素又はＣ，〜６アルキルから
選ばれ；そしてＲ６ばＲ４と−緒になってＲ３が水素の
とき０２〜７ポリメチレンであってもよく又はＲＩＧ及
びａｌｌは一緒になってＣ２〜フポリメチレンであって
もよい）の基である〕 の化合物又はその製薬上許容しうる塩を提供する。
Ｒ１、Ｒｚ及ヒＲ４〜Ｒ１１のアルキル又はアルキル含
有基における部分の例は、メチル、エチル、ｎ−及びイ
ソ−プロピル、ｎ−、イソ−１第二級−及び第三級−ブ
チル好ましくはメチルを含む。
−緒になったときＲ４及びＲ６又はＲＩＧ及びＲＩ　１
の適当な例はＣｚ−Ｃ３−Ｃ４，Ｃ５又はＣ６ポリメチ
レン好ましくはＣｚ、Ｃｓ、Ｃ４又はＣ’ｓ　　ポリメ
チレンを含む。
Ｘａ　、　Ｘｅは好ましくは水素、弗素、塩素及びヒド
ロキシルから選ばれ最も好ましくは水素である。
好ましくはＺＣＯ−（ＣＨｓ　ｈ一部分は４位でイミダ
ゾール環に結合する。好ましくはＲ１は５−位で結合し
た水素又はメチルでありＲ２は水素である。
２が下位の式（ａ）の基のときＲ３及びＲ３は好ましく
は両者とも水素でありＲ４及びＲ６の一つ又は両者（最
も好ましくは両者）Ｖｉアルキル基例えばメチルである
か又は−緒になって０２〜７ポリメチレンを形成する。
２が下位の式（ｂ）の基のときＲ７は好ましくはメチル
である。
Ｚが下位の式（ｃ）の基のときＣｏ　−（ＣＨ２）２−
及びＲ８の一つは１−位に結合しそして他は下位式（ｃ
）に描がれたように３−位に結合しそしてＲ８は好まし
くはメチル又はエチルである。
２が下位の式（ｄ）の基であるときＲ９は好ましくは水
素又はメチル又はエチル基である。
２が下位の式（ｅ）の基のときＲｈｏ及びＲｏの一つ又
は両者（最も好ましくは両者）はアルキル基例えばメチ
ルであるか又は−緒になってＣ２〜７ポリメチレンを形
成する。
式（１）の化合物の製薬上許容しうる塩は従来用いられ
ている酸例えば塩酸、臭化水素酸、硼酸。
燐酸、硫酸及び製薬上許容しうる有機酸例えば酢酸、酒
石酸、乳酸、マレイン酸、くえん酸、こはく酸、安息香
酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、α−ケトゲル
タール酸、α−グリセロ燐酸及びグルコース−１−燐酸
との酸付加塩を含む。
式（１）の化合物の製薬上許容しうる塩は、通常は酸例
えば塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸、くえん酸、酒石酸
、乳酸及び酢酸との酸付加塩である。
好ましくは酸付加塩は塩酸塩である。
製薬上許容しうる塩の例は式（１）の化合物の第四級誘
導体例えば化合物Ｒａ−Ｔ（式中ＲａはＣ１〜６アルキ
ル、フェニル−Ｃ＋〜６アルキル又ハ０５〜７シクロア
ルキルであり七してＴは酸の陰イオ′ンに対応する基で
ある）により第四級化された化合物を含む。Ｒの適当な
例はメチル、エチル及びｎ−及びイソ−プロピル：そし
てベンジル及びフェネチルを含む。Ｔの適当な例はＩ・
ライド例えば塩素、臭素及び沃素を含む。
式（１）の化合物の製薬上許容しうる塩の例は又分子内
塩例えば製薬上許容しうるＮ−オキシドを含む。
式（１）の化合物、それらの製薬上許容しうる塩（第四
級誘導体及びＮ−オキシド）は又製薬上許容しうる溶媒
和物例えば水和物を形成しそれは式（１）の化合物又は
その塩が本明細書で言及されるときは何時でも含まれる
。
式（１）の化合物の成るものはキラル又はプロキラル中
心を有し従って鏡像異性体を含む多くの立体異性体で存
在しうろことはもち論理群されるだろう。本発明はこれ
らの立体異性体のそれぞれ（鏡像異性体を含む）及びラ
セミ体を含むその混合物を包含する。異る立体異性体は
通常の方法により互に分離される。
式（１）のイミダゾール環は互変異性体として存在し即
ち水素原子はイミダゾール窒素原子の何れかに存在でき
ることは理解されよう。本発明は互変異性体及びその混
合物の両者を包含する。
本発明は式（Ｉ）Ｃ式中２は式（ａ）又は（ｂ）の基で
ある）の化合物又はその製薬上許容しうる塩を製造する
方法を提供しその方法は式（Ｉｔ）　：ｚｌＨ（Ｉｆ） （式中Ｚｌ　　は下位の式（ａ）又は（ｂ）の基である
）の化合物と式（■）： ｋ＜２ （式中Ｑは脱離基でありそして残りの可変基は式（１）
において規定した通りである） の化合物とを反応させ、次に任意にその製薬上許容しう
る塩を形成してもよいことよりなる。
求核基により置換可能な脱離基Ｑの例はノ１０ゲン例え
ば塩素及び臭素；Ｃ１〜４アルコキシ例えばα３０　及
びＣｚＨｓＯ−：　Ｐｈ０−：活性化ヒドロカルビルオ
キシ例えばＣ１５Ｃ６０−又はＣ１３ＣＯ−：サクシン
イミジルオキシ；及びイミダゾリルを含む。好ましくは
Ｑはハロゲンであり最も好ましくけ塩素である。
もし基ｑがハライド又はイミダゾリルならば反応は好ま
しくは極端ではない温度で不活性非ヒドロキシル溶媒例
えばベンゼン、ジクロロメタン、トルエン、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ　）又はジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ’　）　中で行われる。それは又
好ましくは酸受容体例えば有機塩基特に第三級アミン例
えばトリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン又
はピコリン（それらの成るものは又溶媒として働く）の
存在下行われる。一方、酸受容体は無機物例えば炭酸カ
ルシウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムである。０
〜１００°Ｃ特に１０〜８０℃の温度が適当である。
もし＆　Ｑ　ｉＥ　Ｃ＋〜４アルコキシ、フェノキシ、
活性化ヒドロカルビルオキシ又はサクシンイミジルオキ
シのとき反応（は好ましくは、不活性溶媒例えばトルエ
ン又はジメチルホルムアミド中で行われる。
この場合基ＱがＣｊｌ　ｓ　Ｃｏ−又はサクシンイミジ
ルオキシでありそして反応がトルエン中で還流温度で行
われることが好ましい。
式（Ｉｌｌ）の化合物がＱＣＯ（ＣＨｚ　）−基の結合
点に隣接してイミダゾイルＮ■部分（Ｒ＋／Ｒｚは水素
である）を有するとき式（ｌ［ｌ）の化合物は式（１）
’：の化合物即ち環状無水物である。
この反応の条件ばＱがＣ１〜４アルコキシのときＣ：用
いられたのと同様である。
本発明は文武（Ｉ）（式中２は下位の式（ｃ）　、　（
ｄ）又は（ｅ）の基である）の化合物又はその製薬上許
容しうる塩を製造する方法を提供しその方法は式（■）
：ｚＩＣＯＣＨ３（■） Ｃ式中２２　は下位の式（ｃ）、（ｄ）又は（ｅ）の基
である）の化合物と式（■）： の化合物とを塩基〔クライゼン・シュミット（Ｃ１ａｉ
ｓｅｎ−８ｃｈｍｉｄｔ　）　）反応の存在下反応させ
次に式（■）： Ｃ式中可変基は式（１）で規定した通りである）の得ら
れた化合物を還元し；そして次に任意にその製薬上許容
しうる塩を形成してもよいことよりなる。
クライゼンシュミット反応は外界温度で溶媒としてのエ
タノール中で塩基好ましくはアルコキシド又はヒドロキ
シトイオンを含むもの例えば水酸化ナトリウムの存在下
生ずる。
還元は好ましくは水素・白金を用いて接触水素化により
行われるがそれは還元剤例えばピリジン中のナトリウム
ボロヒドリドを用いて行うことができる。
これらの還元条件は恐らく文武（１）のカルボニル基を
還元しそれ故適切な酸化剤例えばジクロム酸ナトリウム
を用いて得られたアルコールを酸化する必要があること
は理解されよう。
一方還元はメタノール中のナトリウムボロヒトを用いて
行われ、それは式（■）のカルボニル基のみを還元し：
得られたαβ不飽和アルコールを次にエタノール注水酸
化カリウム中で還流加熱して式（１）の転位生成物を得
る。
式（ＩＩ）　、　（［１）　、　（ＩＶ）及び（Ｖ）の
化合物は周知であるか又は周知の化合物と同様に又は従
来知られているように製造される。
式（ＩＩＩ）及び（Ｖ）の化合物における２に関して、
下記を参照する必要がある。
（ａ）　　ヨーロッパ特許公開第２４７２６６号明細書
（ｂ）　　ヨーロッパ特許公開第２３５８７８号明細書
（ｃ）　　ヨーロッパ特許公開第２５５２９７号明細書
及びヨーロッパ特許出願用８８３０３３３６．７号明細
書（ｄ）　　ヨーロッパ特許公開第２００４４４号明細
書（ｅ）　　英国特許第２１２５３９８号明細書及びヨ
ーロッパ特許出願用８８３０３３３６．７号明細書（す
べてのヨーロッパ特許はビーチャム・グループの名でな
されている）。
本発明の化合物の製薬上許容しうる塩は従来の通りに形
成できる。酸付加塩は例えば式（１）の塩基化合物と製
薬上許容しうる有機又は無機酸との反応により形成でき
る。
本発明の化合物は５−　ＨＴ３受容体拮抗剤でありそし
て従ってそれは嘔吐、偏頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛
及び内臓痛の治療又は予防に一般に用いられると思われ
る。５−　ＨＴｓ拮抗剤である化合物は又ＣＮＳ障害例
えば不安及び精神病：薬剤離脱症候群：不整脈：肥満及
び胃腸障害例えば過敏性大腸症候群の治療に用いられる
可能性がある。
抗嘔吐活性は特に細胞毒剤又は照射誘発嘔吐及び悪心の
それを含む。細胞毒剤の例はシスプラチン、ドキソルビ
シン及びシクロホスファミドを含む。
本発明は文武（１）の化合物又はその製薬上許容しうる
塩及び製薬上許容しうる担体を含む製薬組成物を提供す
る。
このような組成物は混合により製造されそして適当に経
口又は非経口の投与に適合されそしてそれ自体錠剤、カ
プセル、経口液剤、粉末、顆粒、トローチ、再溶解しう
る粉末、注射及び潅流用の溶液又は懸濁液又は廃剤の形
である。経口投与可能な組成物が、それらが−船釣な用
途により都合が良いので好ましい。
経口投与用の錠剤及びカプセルは通常は単位投与物で提
供されそして従来の賦形剤例えば結合剤、充填剤、希釈
剤、打錠用剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味料及び湿
潤剤を含む。錠剤は当業者に周知の方法により例えば腸
溶性コーチ、インクによりコーティングされうる。
使用に適した充填剤はセルロース、マンニトール、ラク
トース及び他の同様な剤を含む。適当な崩壊剤は澱粉、
ポリビニルポリピロリドン及び澱粉誘導体例えばナトリ
ウム澱粉グリコラートを含む。適当な滑沢剤は例えばス
テアリン酸マグネシウムを含む。
適当な製薬上許容しうる湿潤剤はナトリウムラウリルス
ルフェートを含む。経口液剤は例えば水性又は油性の懸
濁液、溶液、エマルション、シロ、ツブ又はエリ中シル
の形であるか又は使用前に水又は他の適当な媒体により
再溶解する乾燥生成物として提供できる。このような液
剤は従来の添加物例えば懸濁剤例えばソルビトール、シ
ロップ、メチルセルロース、ゼラチン、とドロキシエチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリ
ン酸ナルミニウムゲル又は水素化食用脂肪、乳化剤例え
ばレシチン、ソルビタンモノオレエート又はアラビアゴ
ム；非水性媒体（食用油を含むことができる）例えばア
ーモンド油、分留ココナツツ油、油状エステル例えばグ
リセリンのエステル、フロピレンゲリコール又はエチル
アルコール：保存料例えばメチル又はプロピルｐ−ヒド
ロキシベンゾエート又はソルビン酸そしてもし所望なら
ば従来の香味料又は着色剤を含むことができる。
経口液剤は通常は水性又は油性の懸濁液、溶液、エマル
ション、シロップ又はエリキシルｏ形テｓるか又は使用
前に水又は他の適当な媒体により再溶解しうる乾燥生成
物として提供される。このような液剤は従来の添加物例
えば懸濁剤、乳化剤、非水性媒体（食用油を含みうる）
、保存料及び香味料又は着色剤を含むことができる。
経口組成物は混合、充填又は打錠の従来の方法により製
造できる。混合操作の繰返しは多量の充填剤を用いる組
成物中に活性剤を分布させるのに用いられうる。このよ
うな操作はもち論当業者にとり周知である。
非経口投与のため流体単位投与の形が製造され本発明の
化合物及び滅菌媒体を含む。媒体及び濃度に応じて化合
物は懸濁されるか又は溶解される。
非経口溶液は通常は化合物を媒体に溶解しそして適当な
バイアル又はアンプルに注入される前に滅菌濾過しそし
てシールすることにより製造される。
有利にはアジュバント例えば局所麻酔剤、保存料及びバ
ッファー剤も又媒体に溶解される。安定性を増大するた
めに組成物はバイアルに注入後凍結され真空下水を除く
。
非経口懸濁液は実質的に同じやり方で製造されるがただ
し化合物は溶解される代りに媒体に懸濁されそして滅菌
媒体に懸濁する前にエチレンオキシドに接触することに
より滅菌される。有利には界面活性剤又は湿潤剤が組成
物に含まれて本発明の化合物の均一の分布を助ける。
本発明はさらに哺乳動物例えばヒトにおける嘔吐、偏頭
痛、群発性頭痛、三叉神経痛、内臓痛、胃腸障害及び／
又はＣＮＳ障害の治療又は予防の方法を提供し、それは
有効量の式（１）の化合物又はその製薬上許容しうる塩
を投与することより々る。−前述の障害を治療するのに
有効な量は、本発明の化合物の相対的有効性、治療され
る障害の性質及び程度及び哨乳動物の体重に依存する。
しかし７０　ｋｇの成人用の単位投与物は通常は０．０
５〜１０００ｒｎ９例えば０．１〜５００ｍｇの本発明
の化合物を含む。単位投与物は１日１回以上例えば１日
２．３又は４回、より普通には１日１〜３回投与されて
約０．０００１〜５０■／ｋｇ１日、より普通には０．
０００２〜２５■／　＃１　／日の範囲である。
有害な毒性掌上の効果は前述の投与量の範囲のすべてで
示されない。
本発明は又活性治療物質として用いられる特に嘔吐、偏
頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、胃腸障害及び／又はＣ
ＮＳ障害の治療に用いられる式（１３の化合物又はその
製薬上許容しうる塩を提供する。
〔実施例〕
下記の実施例は本発明を説明する。
参考例１ ３−アセチル−１−メチルインダゾール（Ｄｌ）Ｈｓ 乾燥ＥｈＯ（２００Ｉｌｌ　）中の１−メチルインダゾ
ール−３−カルボン酸（８，８９）の攪拌する懸濁液を
０℃に冷却しそしてＥｔｚｏ中のメチルリチウムの１．
５Ｍ溶液８０縦により処理した。反応混合物を１８時間
室温で攪拌し５　Ｎ　ＨＣＩ　／氷（１００１ｄ）に注
ぎそして上方の有機層を分は水（５０ｎＬｔ）、２．５
ＮＮａＯＨ（５０ｒｒＬｔ）そして塩水（５０ＩＬｔ）
により次々に洗い最後に乾燥（Ｋ＊ＣＯｓ　）　した。
濾過及び蒸発により表題化合物（５，５，９）が得られ
さらに精製することなく用いた。
’ＨＮｍｒ　（ＣＤＣｌ５　）δ： ８、４０−８．１２（ｍ、　１Ｈ） ７．４２−７．００　（ｍ、３Ｈ） ４．０５（ｓａ３Ｈ） ２．６５（ｓ、３Ｈ） 実施例１ 酸塩（Ｅｌ） 塩化チオニル（ＩＱＭＺ）及びＴＭＥ″（３滴）中の３
−（４−イミダゾリル）プロピオン酸−ｆ［［（２，０
！ｌ）　Ｃｒケム・ベリ・（Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ　）　）
　６６　＊１５６　（１９３３）　）の懸濁液を３時間
室温で攪拌した。
過剰の塩化チオニルを回転蒸発により除きそして残渣ｔ
２Ｘ５０１ｄの乾燥トルエンにより再蒸発した。
残渣をＣＨｚＣ１２（１００ｒａｔ　）に懸濁しそして
ＣＨ２ＣＪ２（５０ｍｊ）中の３．３−ジメチルインド
リン（１，７９）及びトリエチルアミン（４ｒｒＬｔ）
の溶液を攪拌且冷却しつつ加えた。反応混合物を１晩攪
拌し飽和ＮａＨＣＯ３により洗すそして下方の有機層を
乾燥（ＮａｚＳＯ４）　した。有機抽出物の濃縮により
粗生成物が得られそれをシリカのカラムクロマトグラフ
ィにより精製し次第に増大する量のメタノールを含むＣ
ＨＣｌ５により溶離した。表題化合物の遊離塩基を標準
のやり方により塩酸塩に転化した。
ｍ、ｐ、２２６〜８℃。
”Ｔ（Ｎｍｒ　（Ｄ’　−ＤＭＳＯ）δ：９．１１（ｓ
、１Ｈ） ８．１５（ｄ、１Ｈ） ７．５８　（ｓ　、　１Ｈ） ７．３６（ｄ、１Ｈ） ７．２７　（ｔ　、　１Ｈ） ７．１３（ｔ、ＩＴ（） ３．９９　（ｓ　、　２Ｈ） ３．０５（ｂｒ、ｓ、４Ｈ） １．４０　（ｓ　、　６Ｈ） 実施例１に示されたやり方に従って下記の化合物を展進
した。
実施例２〜５ Ｎ　−（３，３−ジメチルインドリン−１−イル）−３
−（５−メチル−４−イミダゾリル）プロピオｍ、ｐ、
１５１〜３℃ ｌＨＮｍｒ　（ＣＤＣｌ５　）δ： ８．２２（ｄ、１Ｈ） ７．４２（ｓ、１Ｈ） ７．２６−７．００　（ｍ、　４Ｈ） ３．７１（ｓ、２Ｈ） ２．９５　（ｔ　、　２Ｔ（） ２．７１（ｔ、２Ｈ） ２．２０　（ｓ　、　３Ｈ） １．３１　（ｓ　、　６Ｈ） （Ｅ３） ｍ、ｐ、１４９　−　１５１°Ｃ １Ｈ−Ｎｍｒ　　（ｄ’　−ＩＭＳＯ）δ８．６５　（
ｂｒｓ　、　１Ｈ） ８．１３（ｄ、ＩＦ（） ７．３７　（ｓ　、　１Ｈ） ７．０５−６．８０（ｍ、３Ｈ） ３．８３（ｓ、３Ｈ） ２．８４　（ｔ　、　２’Ｅ（） ２．７１（ｔ、２Ｈ） ２．１３（ｓ、３Ｈ） （Ｅ４） ｍ、ｐ。９８−９℃ ｌＨＮｍｒ　　（ＣＤＣｌｓ）δ： ８．３２（ｄ、１Ｈ） ７．９０　（ｂｒｓ　、　１Ｈ） ７．５２（ｓ、１Ｈ） ７．１０−６．８０　（ｍ、４Ｈ） ３．８４（ｓ、３Ｈ） ３．０１（ｔ、２Ｈ） ２．７８（ｔ、２Ｈ） 瑠 ＣＨ３（Ｅ５） Ｌ−ブタノール（２００ｍｌ　）中の３−アセチル−１
−メチルインダゾール（２，５ｇ）及び５−メチル−１
−（トリフェニルメチル）−１丁（−イミダゾール−４
−カルボキシアルデヒド（５，２５，９）（ヨーロッパ
特許用０．２４２．９７３号明細書）の溶液をカリウム
ｔ−ブトオキシド（３，５９＞とともに攪拌且還流加熱
した（１時間）。冷却した反応混合物を２　Ｎ　Ｎａｚ
ＣＯｓ　（３００ｒｎｔ　）に注ぎそしてαｔｃｌｈｃ
　３　Ｘ　１５０　Ｉｎ！　）により抽出した。合わせ
た有機抽出物を乾燥（Ｋ２ＣＯ３）　Ｌ戸遇しそして濃
縮して油が得られそれｔ　ｏ（Ｃ１ｓにより溶離するシ
リカのカラムクロマトグラフィによりａ’ｇして濃縮生
成物（２，８９）として不飽和ケトンを得た。
ｍｓ、ＭＨ”５０９゜この生成物の一部（１，０，９）
　ｋＥｔＯＨ（１００ｒｒＬｔ）に懸濁しそして２日間
１０　％　Ｐｄ／Ｃ上で大気圧／室温で水素化した。触
媒を濾過により除去しＦ液を蒸発乾固した。残渣を１時
間酢酸（ＬＭ）、水（１０１ｎｔ）及びＴＨＦ　（ｌｏ
ｄ　）の混合物中で還流加熱した。溶液をＩ　ＮＨＣｌ
（５Ｑｍ　）に注ぎＥｔＯＡｃ　（２Ｘ　５０ｒｆＬｔ
　）により洗った。水性層をに２ＣＯ３によりｐＨ９に
塩基性にし生成物をＣＨｚＣＪｈ（３ｘ５０ｍ）に抽出
した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＮａｚＳＯ４）　Ｌ
濾過し蒸発して油が得られそれはＥｔｚＯによる処理に
より結晶（０，２ｇ）となった。ｍ、ｐ、１５２〜４℃
。
ｌＨＮｍｒ　（ＣＤＣＴｏ　）δ： ８．３５（ｄ、１Ｈ） ７．５０−７．２５（ｍ、　４Ｔ（） ４．１２（ｓ、３Ｈ） ３．５０　（ｔ　、　２Ｔ（） ３．００（ｔ、２Ｈ） ’２．２１（ｓ、３Ｈ）　を 薬理学 化合物を下記の方法により麻酔したラットで５−）ＩＴ
　　により生ずるフォノ・ベゾルド拳ヤーリツシュ反射
の拮抗作用について評価した。
オスのラット（２５０〜３５０　＆　）　’にウレタン
（１，２５ｇ／　ｋｇ　、腹腔内）により麻酔しそして
血圧及び心拍数をフオザード（Ｆｏｚａｒｄ　）　Ｊ、
Ｒ１らｒ　Ｊ、カルデイオバ２スキΦファーマコロｅ　
（Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ；／Ｐｈａｒｍａｃｏ１．）　
　Ｊ　　２　．２２９−２４５　　（１９８０）　　に
よ　り一゛２■記載されたように記録した。５−ＨＴの
最大下の投与ｔ（通常６μｉ／に９　）を静脈内経路に
より繰返し投与しそして心拍数の変化を定量した。化合
物ｔ　′静脈内に投与しコントロールレスポンスの５０
９ＩＩＫ５ＨＴ−発生レスポンスを低下させるのに必要
な濃度（ＥＤｓｏ　）を次に求めた。
結果を第１表に示す。
代理人　弁理士　　秋　沢　政　光 信１名 自発手続補正書

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１及びＲ＿２は独立して水素又はＣ＿１＿〜
    ＿６アルキルであり： Ｚは下位の式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）又は（ｅ
    ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｄ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｅ） （式中Ｘ＾ａ〜Ｘ＾ｅは水素、ハロゲン及びヒドロキシ
    ルから選ばれ； Ｒ＿３は水素でありそしてＲ＿４は水素又はＣ＿１〜＿
    ６アルキルであるか又はＲ＿３及びＲ＿４は一緒になつ
    て結合であり； Ｒ＿５〜Ｒ＿１＿１は独立して水素又はＣ＿１〜＿６ア
    ルキルから選ばれ；そしてＲ＿６はＲ＿４と一緒になつ
    てＲ＿３が水素のときＣ＿２〜＿７ポリメチレンであつ
    てもよく又はＲ＿１＿０及びＲ＿１＿１は一緒になつて
    Ｃ＿２〜＿７ポリメチレンであつてもよい）の基である
    〕 の化合物又はその製薬上許容しうる塩。
  2. （２）Ｚが下位の式（ａ）の基でありそして残りの可変
    基は請求項１に規定した通りである請求項１記載の式（
    I ）の化合物。
  3. （３）Ｒ＿３及びＲ＿５がともに水素でありそしてＲ＿
    ４及びＲ＿６の一つ又は両方が請求項１に規定している
    アルキル基であるか又は一緒になつてＣ＿２〜＿７ポリ
    メチレンを形成している請求項２記載の化合物。
  4. （４）Ｚが下位の式（ｂ）の基でありそして残りの変化
    基は請求項１に規定した通りである請求項１記載の式（
    I ）の化合物。
  5. （５）Ｒ＿７がメチルである請求項４記載の化合物。
  6. （６）化合物がＮ−（３，３−ジメチルインドリン−１
    −イル）−３−（４−イミダゾリル）−プロピオンアミ
    ド、 Ｎ−（３，３−ジメチルインドリン−１−イル）−３−
    （５−メチル−４−イミダゾリル）−プロピオンアミド
    、 Ｎ−（２−メトキシフエニル）−３−（５−メチル−４
    −イミダゾリル）−プロピオンアミド、Ｎ−（２−メト
    キシフェニル）−３−（４−イミダゾリル）プロピオン
    アミド、 ３−（５−メチル−４−イミダゾリル）−１−（１−メ
    チルインダゾール−３−イル）−プロパン−１−オン 又は上述の任意の製薬上許容しうる塩である請求項１記
    載の化合物。
  7. （７）ｉ）（Ｚが下位の式（ａ）又は（ｂ）の基のとき
    ）式（II）： Ｚ＾１Ｈ（II） の化合物と式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｑは脱離基でありそして残りの可変基は請求項１
    に規定した通りである） の化合物とを反応させるか；又は ｉｉ）（Ｚが下位の式（ｃ）、（ｄ）又は（ｅ）の基の
    とき）式（IV）： Ｚ＾２ＣＯＣＨ＿３（IV） （式中Ｚ＾２は下位の式（ｃ）、（ｄ）又は（ｅ）の基
    である）の化合物と式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） の化合物とを塩基（クライゼン・シユミツト）反応の存
    在下反応させ次に式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中可変基は請求項１に規定した通りである）の得ら
    れた化合物を還元し； そしてその後に任意にその製薬上許容しうる塩を形成し
    てもよい ことよりなる式（ I ）の化合物又はその製薬上許容し
    うる塩を製造する方法。
  8. （８）請求項１〜６の何れか一つの項記載の化合物及び
    製薬上許容しうる担体を含む製薬組成物。
  9. （９）活性治療物質として用いられる請求項１〜６の何
    れか一つの項記載の化合物。
  10. （１０）５−ＨＴ＿３拮抗剤として用いられる薬剤の製
    造における請求項１〜６の何れか一つの項記載の化合物
    の用途。
JP63244675A 1987-10-02 1988-09-30 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 Pending JPH01106867A (ja)

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