JPH06510782A - ５−ｈｔ作動薬および拮抗薬としてのピロロベンズオキサジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ５−ＨＴ作動薬および拮抗薬としてのどロロペンズオキサジン誘導体技術分野 この発明は、新規とロロペンズオキサジン誘導体およびそれらの医薬として許容 しうる塩に関する。より詳しくは、この発明は、５−ヒドロキシトリプタミン（ ５−ＨＴ）拮抗および作動などの薬理学的活性を有する新規ピロロベンズオキサ ジン誘導体およびそれらの医薬として許容しうる塩、それらの製造方法、それら を含有する医薬組成物、ならびにそれらの医薬としての用途に関する。

従って、この発明の一つの目的は、５−）ＩＴ受容体の効力ある選択的拮抗薬お よび作動薬として有用な新規とロロベンズオキサジン誘導体およびそれらの医薬 として許容しうる塩を提供することである。

この発明の他の目的は、前記のとロロペンズオキサジン誘導体またはその塩の製 造方法を提供することである。

この発明のさらに他の目的は、前記のとロロペンズオキサジン誘導体およびそれ らの医薬として許容しうる塩を有効成分として含有する医薬組成物を提供するこ とである。

この発明のいま一つの目的は、ヒトまたは動物における精神病（たとえば精神分 裂症、踵病なと）、不安症、うつ病などの中枢神経系（ＣＮＣ）疾患；頭ｖ６（ たとえば片頭痛、群発性頭痛、血管性頭痛など）および神経痛（たとえば三叉神 経痛など）の痛みや疼痛；消化不良症、消化性潰瘍、逆流性食道炎および鼓腸、 ならびに過敏性腸症候群（ＩＢｓ）と共に生じる胃腸機能不全の症状などの胃腸 疾患；癌治療に関連する吐き気または嘔吐；動揺病；など、特に吐き気または嘔 吐の治ｗＩまたは予防に有用である５−ＨＴ拮抗薬として、およびヒトまたは動 物における便秘症（過敏性腸症候群など）、消化不良症、逆流性食道炎、吐き気 または嘔吐などの胃腸疾患の治療または予防に有用である５−ＨＴ作動薬として 、前記のピロロベンズオキサジン誘導体またはそれらの医薬として許容しうる塩 の用途を提供することである。

背景技術 第四位置にアルキルアミン置換基を有することを特徴とする４Ｈ−ピロロ［ｚ、 ｔ−ｃｌ［１，４）ベンズオキサジンは、米国特許第４．０３５．４９５号に開 示されており、さらにその特許は、前記の化合物が抗高血圧性および中枢神経系 の抑制作用を有していることも開示している。

発明の開示 この発明のピロロベンズオキサジン誘導体は新規であり１式（１）；［式中、Ｒ １は水素またはハロゲン、 Ｒ１およびＲｊはそれぞれ水素または低級アルキル基、Ｒ４は低級アルキルアミ ノ基；低級アルキル基で置換されていてもよいアザビシクロ（Ｃ＝−Ｃ＋ｓンア ルキル基；またはハロゲンで任意に置換されたアル（低級）アルキル基で置換さ れていてもよい窒素含有複素環基、Ｒ１は水素、ハロゲン、低級アルキル基、ア シル基またはアシルアミノ基、 ＸはＣ０ＮＨ−またはＮＨＣＯＮＨ−１Ａは低級アルキレン基および ｎはＯまたは１の整数をそれぞれ意味する。］で表わされる。

この発明の化合Ｔｈ［Ｉ］に関して、１個以上の不斉炭素原子の存在のため、光 学的にまたは幾何学的に異性の対があることがあり、これらの異性体またはそれ らの混合物は、この発明の化合物［１１の範囲に入る。

特に、この発明の化合物（［１は、エンドまたはエキソ構造を採用することがで き、そのような場合は、エンド構造が好ましい。

光学的または幾何学的異性体は、通常の方法で、一方が他方から分離できる。

本発明に従って、目的化合物［１１は下記の諸方法によって製造すること製造法 ２ またはそれらの塩 またはその塩 （上記各式中、Ｒ１、Ｒ１，Ｒｍ、Ｒ４、Ｒ”、Ａおよびｎは、それぞれ、前記 定義の通りである６） 上記製造法で用いる原料化合物１１目は新規であり、下記の諸方法で製造するこ とができる。

製造法Ａ ［ＩＶ］　［ＶＩ］ 製造法Ｂ 製造法Ｃ ［■］ （上記各式中、Ｒ１、Ｒ′、Ｒ１およびＲ１は、それぞれ、前記定義の通りであ り、 Ｒ１，はハロゲン、 Ｒｔ、とＲ１□は低級アルキル基、 Ｒ″１はハロゲン、 Ｒ’は保護されたカルボキシ基、 Ｒ′は保護されたヒドロキシ基、 をそれぞれ示す。） この明細書の以上および以下の記述において、この発明の範囲に包含される種々 の定義の好適な例および実例を次に詳細に説明する。

「低級」とは、特記ない限り、炭素原子数１ないし６を意味する。

好適な「低級アルキル基」としては、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖また は分岐（低級）アルキル、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、 ブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを挙げることができる。

「（低級）アルキルアミノ」の好適な「低級アルキル基」部分としては、上記に 示すものと同じものを挙げることができる。

好適な「低級アルキルアミノ基」としては、「モノ（低級）アルキルアミノ」（ たとえばメチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミン、ヘキシルアミノな どコおよび「ジ（低級）アルキルアミノ」（たとえばジメチルアミノ、ジエチル アミノ、ジプロピルアミノ、メチルエチルアミノなど）などを挙げることができ る。

好適な「低級アルキレン基」としては、１ないし６個の炭素原子を有するもので あり、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、メチ ルトリメチレン、ジメチルエチレン、ヘキサメチレンなどを挙げることができる 。　好適な「ハロゲン」としては、塩素、臭素、ヨウ素およびフッ素を挙げるこ とができる。

好適な「アル（低級）アルキル基」としては、ベンジル、フェネチル、ベンズヒ ドリル、トリチルなどを挙げることができる。

好適な「アザビシクロ（Ｃ，−Ｃ，、）アルキル基」としては、上記のような低 級アルキル基（たとえばメチル、エチルなど）によって置換されていてもよいア ザビシクロ［３，２，１１オクチル、アザビシクロ［２，２，２１オクチル、ア ザビシクロ［３，３，１］ノニルなどを挙げることができ、なかでも好ましい例 としては、低級アルキル基によって置換されていてもよいアザビシクロ（Ｃ，− Ｃ，。）アルキル基を、さらにより好ましい例としては、低級アルキル基によっ て置換されていてもよいアザビシクロオクチルを挙げることができる。

好適な「保護されたカルボキシ基」としては、カルバモイル；低級アルキルスル ホニルカルバモイル（たとえばメチルスルホニルカルバモイル、エチルスルホニ ルカルバモイル、プロピルスルホニルカルバモイル、イソプロピルスルホニルカ ルバモイル、ブチルスルホニルカルバモイル、第三級ブチルスルホニルカルバモ イル、ペンチルスルホニルカルバモイル、第三級ペンチルスルホニルカルバモイ ル、ヘキシルスルホニルカルバモイルなど）、アリールスルホニルカルバモイル （たとえばフェニルスルホニルカルバモイル、ナフチルスルホニルカルバモイル など）などのアシルカルバモイル；エステル化されたカルボキシ基であって、そ のエステルが、低級アルキルエステル（たとえばメチルエステル、エチルエステ ル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエ ステル、第三級ブチルエステル、ペンチルエステル、第三級ペンチルエステル、 ヘキシルエステルなど）、低級アルケニルエステル（たとえばビニルエステル、 アリルエステルなど）、低級アルキニルエステル（たとえばエチニルエステル、 プロピニルエステルなど）、モノ（またはジまたはトリ）７１０（低級）アルキ ルエステル（たとえば２−ヨードエチルエステル、２．２．２−　）リクロロエ チルエステルなど）、低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル（たと えばアセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシメチルエステル、１−アセ トキシプロピルエステル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメ チルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、１−アセトキシエチルエス テル、２−プロピオニルオキシエチルエステル、ｌ−イソブチリルオキシエチル エステルなど）、低級アルカンスルホニル（低級）アルキルエステル（たとえば メシルメチルエステル、２−メシルエチルエステルなど）、フェニル（低級）ア ルキルエステルなどの１個以上の適当な置換基で置換されていてもよいアル（低 級）アルキルエステル（たとえばベンジルエステル、４−メトキシベンジルエス テル、４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエステル、トリチルエステル、 ジフェニルメチルエステル、ビス（メトキシフェニル）メチルエステル、３．４ −ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ第三級ブチルベン ジルエステルなど）、低級アルコキシカルボニルオキシ（低級）アルキルエステ ル（たとえばメトキシカルボニルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルオ キシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシエチルエステルなど）、アロイ ルオキシ（低級）アルキルエステル（たとえばベンゾイルオキシメチルエステル 、ベンゾイルオキシエチルエステル、トルオイルオキシエチルエステルなど）、 １個以上の適当な置換基を有していてもよいアリールエステル（たとえばフェニ ルエステル、トリルエステル、第三級ブチルフェニルエステル、キシリルエステ ル、メシチルエステル、クメニルエステルなど）などのエステル化されたカルボ キシ基；などを挙げることができる。

好適な［保護されたヒドロキシ基」としては、炭素原子ｌないし６個を有する低 級アルカノイルオキシ（たとえばホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニ ルオキシ、ブチリルオキシ、インブチリルオキシ、バレリルオキシ、インバレリ ルオキシ、ピバロイルオキシ、ヘキサノイルオキシなど）、スルホニルオキシ（ たとえばメシルオキシ、トシルオキシなど）などのアシルオキシを挙げることが できる。

好適な「窒素含有複素環基」としては、窒素原子１ないし２個を有する５または ６員の不飽和複素単環基、たとえば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピ リジル、ピリミジニル、１．２．３．６−テトラヒドロピリジルなど窒素原子１ ないし２個および／または酸素原子１ないし２個を有する５または６員の飽和複 素単環基、たとえば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラ ジニル、モルホリニルナト；和複素単環基、たとえば、チアゾリジニル、チオモ ルホリニルなどを挙げることができる。

好適なアシル基としては、脂肪族アシル、芳香族アシル、芳香族基で置換された 脂肪族アシルを挙げることができる。

この脂肪族アシルとしては、飽和または不飽和の非環式または環式のもの、たと えば低級アルカノイル（たとえばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル 、イソブチリル、バレリル、インバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルなど）、 低級アルコキシカルボニル（たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル 、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニルなど ）、低級アルカンスルホニル（たとえばメタンスルホニル、エタンスルホニル、 プロパンスルホニル、ブタンスルホニル、ペンタンスルホニル、ヘキサンスルホ ニルなど）、低級アルケノイル（たとえばアクリロイル、メタアクリロイル、ク ロトノイルなど）、カルバモイルなどを挙げることができる。

芳香族アシルとしては、アロイル（たとえばベンゾイル、トルオイル、キシロイ ルなど）などを挙げることができる。

芳香族基で置換された脂肪族アシルとしては、フェニル（低級）アルカノイル（ たとえばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニルヘキサノイルなど ）などのアル（低級）アルカノイル、フェニル（低級）アルコキシカルボニル（ たとえばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルなど）などの アル（低級）アルコキシカルボニル、フェノキシ（低級）アルカノイル（たとえ ばフェノキシアセチル、フェノキシプロピオニルなど）などを挙げることができ る。

「アシルアミノ」の「アシル」部分の好適な例としては、上記に示すものと同じ ものを挙げることができる。好適な「アシルアミノ」どしては、低級アルカノイ ルアミノ（たとえばホルミルアミノ、アセチルアミノなど）などを挙げることが できる。

目的化合物［＋１の好適な医薬として許容しうる塩は、慣用の無毒性の塩であっ て、有機酸塩（たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、 酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩 など］、無機酸塩（たとば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など）、アミ ノ酸との塩（たとえばアルギニン塩、オルニチン塩など１などを挙げることがで きる。

原料化合物［＋１１の好適な医薬として許容しうる塩は、慣用の無毒性の塩であ って、塩基との塩、たとえばアルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム 塩なと１、アルカリ土類金属塩（たとばカルシウム塩、マグネシウム塩など］な どを挙げることができる。

この発明の目的化合物［１１の製造法は、次に詳述される。

製造法１ 目的化合物［１ａｌまたはその塩は、化合物［１１］またはカルボキシ基におけ るその反応性誘導体またはそれらの塩を、化合物［１１１１またはアミノ基にお けるその反応性誘導体またはそれらの塩と反応させることによって製造すること ができる。

化合物［＋１１のカルボキシ基における好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲ ン化物、酸無水物、活性アミド、活性エステルなどを挙げることができる。

反応性誘導体の好適な例としては、酸塩化物；酸アジ化物；置換された燐酸（た とえばジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロ ゲン化燐酸など）、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、スルホン酸（ たとえばメタンスルホン酸など］、脂肪族カルボン酸［たとえば酢酸、プロピオ ン酸、酪酸、イソ酪酸、ビパル酸、ペンタン酸、インペンタン酸、２−エチル酪 酸、トリクロロ酢酸など）または芳香族カルボン酸（たとえば安息香酸なと）な どの酸との混合酸無水物；対称酸無水物、イミダゾール、４−置換イミダゾール 、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性アミド；また は活性エステル（たとえばシアンメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジ メチルイミノメチル［（ＣＨ３）２Ｎ＋＝ＣＨ刊エステル、ビニルエステル、プ ロパルギルエステル、ｐ−二トロフェニルエステル、２．４−ジニトロフェニル エステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシ ルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、 ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチ ルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、 ８−キノリルチオエステルなど］、またはＮ−ヒドロキシ化合物（たとえばＮ、 Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、ｌ−ヒドロキシ−２−（ＩＨ）−ピリドン、 Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、ｌ−ヒドロキシ −ＩＨ−ベンゾトリアゾールなど］などとのエステルを挙げることができる。こ れらの反応性誘導体は、使用される化合物［＋１１の種類に応じて任意に選択で きる。　化合Ｔｈ［ＩＩｌの反応性誘導体の好適な塩としては、化合物［＋１に ついて示された塩と同じものを挙げることができる。

化合物（ｌｌｌ］のアミン基における好適な反応性誘導体としては、化合物［１ １１１と、アルデヒド、ケトンなどのカルボニル化合物との反応によって形成さ れるシッフ塩基型イミノまたはその互変異性のエナミン型異性体。

化合物［１１１１と、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、モノ（トリメチ ルシリル）アセトアミド、ビス（トリメチルシリル）尿素などのシリル化合物と の反応によって形成されるシリル誘導体；化合物（ＩＩＩ］と、三塩化燐または ホスゲンとの反応によって形成される誘導体；などをあげることができる。

化合物［１１１１とその反応性誘導体の好適な塩としては、化合物［＋１につい て示された塩と同じものを挙げることができる。

この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アルコ ール（たとえばメタノール、エタノールなど）、アセトン、ジオキサン、アセト ニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、二塩化エチレン、テトラヒドロフラン 、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、または他の有機溶媒 中で行われる。これらの慣用の溶媒は水と混合してもよい。

この反応において、化合物ｔｉｌｌが遊離酸またはその塩の形で使用される場合 、この反応は慣用の縮合剤の存在下で行われることが好ましく、縮合剤の例とし ては、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド；Ｎ−シクロへキシル−Ｎ′ −モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロへキシル−Ｎ’−（４−ジエチ ルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ、Ｎ−ジエチルカルボジイミド； Ｎ、Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドミノプロピル）カルボジイミド；Ｎ， Ｎ’−カルボニルビス−ゾール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシル イミンンジフェニルケテンーＮ−シクロへキシルイミン；エトキシアセチレン； １−アルコキシ−１−クロロエチレン１トリアルキル亜燐酸塩、ポリ燐酸エチル ；ポリ燐酸イソプロピル；オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）；三塩化燐；ジフェ ニルホスホリルアジド；塩化ジフェニルホスホン；塩化チオニル；塩化オキサリ ル；低級アルキルハロホルメート［たとえばエチルクロロホルメート、インプロ ビルクロロホルメートなど］；トリフェニルホスフィン；２−エチル−７−ヒト ロキシベンズインキサゾリウム塩；水酸化２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニ ル）インオキサシリウム分子内塩；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ ）−６−クロロ−ＩＨ−ベンゾトリアゾール；Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドを 塩化チオニル、ホスゲン、クロロ蟻酸トリクロロメチル、オキシ塩化燐などと反 応させて調製されるいわゆるビルスマイヤー試薬などを挙げることができる。

この反応は、アルカリ金属重炭酸塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン、 Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ、Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン などの有機または無機の塩基の存在下でも実施可能である。

反応温度は特に限定されず、通常、冷却、室温または加温下で行われる。

製造法２ （１）中間体［ＸＩＩ］の製造 中間体［ＸＩＩ］は、化合物［１！１またはカルボキシ基におけるその反応性誘 導体またはそれらの塩を転位反応に付すことによって製造することができる。

化合物［＋１１のカルボキシ基における好適な反応性誘導体としては、製造法１ において示された反応性誘導体と同じものを挙げることができる。

好適な転位反応としては、クルチウス転位反応、ロッセン転位反応、ホフマン転 位反応などを挙げることができる。

クルチウス転位反応において、中間体［ＸＩＩ］は、化合物［＋１１またはカル ボキシ基におけるその反応性誘導体またはそれらの塩をアジド誘導体と反応させ ることによって製造することができる。

好適なアジド誘導体としては、ジフェニルホスホロアジデート、アジ化ナトリウ ムなどを挙げることができる。

この反応は、通常、慣用の溶媒、たとえばクロロフォルム、塩化メチレン、四塩 化炭素、トルエン、水、メタノール、エタノール、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ ドなどの溶媒中で行われる。

反応温度は特に限定されず、通常、加温または加熱下で行われる。

中間体［ＸＩＩ］は、単離されることなく次の反応に使用できる。

（２）目的化合物［１ｂｌの製造 目的化合物［１ｂｌまたはその塩は、化合物［ＸＩＩ］を化合物［１１目または アミノ基におけるその反応性誘導体またはそれらの塩と反応させることによって 製造することができる。

化合物ｆｌｌ１１のアミノ基における好適な反応性誘導体としては、製造法１に おいて示された反応性誘導体と同じものを挙げることができる。

この反応は製造法１と実質的に同じ方法で行うことができ、そのためこの反応の 反応モードならびに反応条件（たとえば塩基、縮合剤、溶媒、反応温度など］は 、製造法１における記載を参照することができる。

化合物［１ａｌと（Ｉｂｌは化合物ｆｉ１の範囲に含まれ、したがって、これら の化合物［１ａｌと１１ｂ］の好適な塩は、上記の化合物（１１について示され たものと同じものを挙げることができる。

製造法人−■ 化合物［ＶＴ　］は、化合物（閏を化合物（Ｖは反応させることによって製造す ることができる。

この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえばジクロロメ タン、ベンゼンまたは他の溶媒中で行われる。

この反応は有機または無機の酸の存在下で行われることが好ましい。

好適な酸としては、有機酸（たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢 酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−）ルエンスルホン酸など）および無機酸（たとえば 塩酸、臭化水素酸、硫酸など）を挙げることができる。

反応温度は特に限定されず、通常、加温ないし加熱下で行われる。

製造法人−■ 化合物［＋１ａｌまたはその塩は、化合物［Ｖｌｌをカルボキシ保護基の脱離反 応に付すことによって製造することができる。

この反応は、加水分解、還元などの慣用の方法にしたがって行われる。

保護基がエステルである場合は、その保護基は加水分解により脱離できる。加水 分解は塩基、またはルイス酸を含む酸の存在下で行われることが好ましい。

好適な塩基としては、アルカリ金属（たとえばナトリウム、カリウムなど）、ア ルカリ土類金属（たとえばマグネシウム、カルシウムなど）、その水酸化物、炭 酸塩または重炭酸塩、トリアルキルアミン（たとえばトリメチルアミン、トリエ チルアミンなど）などを挙げることができる。

好適な酸としては、有機酸（たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢 酸、トリフルオロ酢酸など）および無機酸（たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸な ど）を挙げることができる。

還元は、４−ニトロベンジル、２−ヨードエチル、２．２．２−　）ジクロロエ チルなどの保護基の脱離に好ましく適用できる。この脱離反応に適用できる還元 方法としては、金属（たとえば亜鉛、亜鉛アマルガムなど）、またはクロム化合 物の塩（たとえば塩化第一クロム、酢酸第一クロムなど）と有機または無機の酸 （たとえば酢酸、プロピオン酸、塩酸など）との組合せを用いる還元；および慣 用の金属触媒（たとえばパラジウム炭など）の存在下で行う慣用の触媒性還元な どを挙げることができる。

この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、たとえば水、アルコール（ たとえばメタノール、エタノールなど）、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、 それらの混合物または他の溶媒中で行われる。液体の塩基または酸も溶媒として 使用できる。反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で行われる。

製造法Ｂ 化合物［１１ｃｌまたはその塩は、化合物（Ｉｌｂｌまたはその塩をハロゲン化 することによって製造することができる。

この反応の好適なハロゲン化剤としては、慣用のもの、例として、ハロゲン（た とえば塩素、臭素、ヨウ素など１、スルフリルハロゲン化物（たとえば塩化スル フリル、臭化スルフリルなど）、Ｎ−ハロスクシンイミド（たとえばＮ−クロロ スクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミドなど］、ピリジニウムヒトロバリド 過ハロゲン化物（たとえばピリジニウム臭化水素酸塩過臭化物、ピリジニウム塩 酸塩過塩化物など］、第四級アンモニウム過ハロゲン化物（たとえばフェニルト リメチルアンモニウム過臭化物など］、ω−トリハロアセトフェノン（たとえば ω−トリブロモアセトフェノンなと）、臭化銅、臭化カリウム、セレニウム酸塩 化物などを挙げることができる。

これらのハロゲン化剤は、使用される原料化合物［１１ｂｌの種類に応じて選択 できる。

この反応は、通常、慣用の溶媒、たとえばクロロフォルム、塩化メチレン、四塩 化炭素、酢酸などの溶媒中、ハロゲン化水素［たとえば臭化水素、塩化水素など ］と、酢酸、水、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなどとの混合物中で行われる。

反応温度は特に限定されず、通常、冷却、室温、もしくは加温または加熱下で行 われる。

製造法Ｃ−■ 化合物［ＶＩＩ］は、化合物［ＩＶａｌをヒドロキシ保護基の導呑反応に付すこ とによって製造することができる。

この反応に使用される薬剤としては、慣用のアシル化剤などの上記に示されたよ うな、ヒドロキシ保護基の導入を可能にするものと同じものを挙げることができ る。

好適なアシル化剤としては、上記の製造法人−〇の説明に示された有機酸または その反応性誘導体を挙げることができる。

有機酸の好適な反応性誘導体としては、慣用のもの、例として、酸ハロゲン化物 （たとえば酸塩化物、酸臭化物など）、酸アジ化物、酸無水物、活性アミド、活 性エステル、インシアネート（たとえばアリールイソシアネート（フェニルイソ シアネートなど）など］を挙げることができる。

遊離酸がアシル化剤として使用される場合には、アシル化反応は、Ｎ。

Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの慣用の縮合剤の存在下で行われる ことが好ましい。

この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、たとえばメタノール、エタ ノール、プロパツール、ジクロロメタン、とリジン、テトラヒドロフラン、クロ ロホルムなどの溶媒中で行われる。

反応温度は特に限定されず、冷却ないし加熱下で行われる。

製造法Ｃ−■ 化合物［Ｖｌ＋［］は、化合物［ＶＩ目をビルスマイヤー反応に付すことによっ て製造することができる。

ビルスマイヤー反応は、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびオキシハロゲン化 燐（オキシ塩化燐など）またはホスゲンなどの存在下で行われる。

この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アセト ン、ジオキサン、アセトニトリル、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、ジエチ ルエーテルまたは他の有機溶媒中で行われる。Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドも 溶媒として使用できる。

反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下で行われる。

製造法Ｃ−■ 化合物［［ＸＩは、化合物［１１１をヒドロキシ保護基の脱離反応に付すことに よって製造することができる。

この脱離反応は、製造法人−■に示されているような加水分解；還元；などの慣 用の方法にしたがって行われる。

そのため、この反応の反応モードならびに反応条件［たとえば酸、塩基、還元剤 、溶媒、反応温度など］は、製造法人−■における記載を参照することができる 。

製造法Ｃ−■ 化合物［ＸＩは、化合物［ＩＸ］を還元することによって製造することができる 。

化学還元および触媒性還元を含むこの反応は、慣用の方法で行うことができる。

化学還元に使用される好適な還元剤としては、金属［たとえば錫、亜鉛、鉄など ］、そのような金属および／または金属化合物［塩化クロム、酢酸クロムなど］ と有機または無機の酸［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸 、ｐ−）ルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸など）との組合せ、アルミニウム 水素化物（たとえばリチウムアルミニウム水素化物、ナトリウムアルミニウム水 素化物、アルミニウム水素化物、リチウムトリメトキシアルミニウム水素化物、 リチウムトリ第三級ブトキシアルミニウム水素化物など）などの金属水素化物、 ホウ化水素化合物（たとえばホウ化水素ナトリウム、ホウ化水素リチウム、シア ノホウ化水素ナトリウム、ホウ化水素テトラメチルアンモニウム、ボラン、ジボ ランなど］、燐化合物（たとえば三塩化燐、三臭化燐、トリフェニルホスフィン 、トリエチルホスフィンなど）などを挙げることができる。

触媒性還元に使用される好適な触媒としては、慣用の触媒、例として、白金触媒 （たとえば白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線など］ 、パラジウム触媒（たとえばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、 パラジウム炭、コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム− 炭酸バリウムなど）、ニッケル触媒［たとえば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラ ネーニッケルなど］、コバルト触媒（たとえば還元コバルト、ラネーコバルトな ど）、鉄触媒（還元鉄、ラネー鉄など］、銅触媒（還元銅、ラネー銅、ウルマン 銅など）などを挙げることができる。

還元は、通常、溶媒中で行われる。使用される好適な溶媒としては、水、アルコ ール（たとえばメタノール、エタノール、プロパツールなど）、アセトニトリル 、または他の慣用の有機溶媒、例として、ジエチルエーテル、ジオキサン、テト ラヒドロフランなど、またはそれらの混合物を挙げることができる。さらに、化 学還元に使用される前記の液体の酸も、溶媒として使用できる。

反応は冷却ないし加温下で行われることが好ましい。

製造法Ｃ−■ 化合物（Ｘ１］は、化合物［ＸＩを環化反応に付すことによって製造することが できる。

この環化反応は脱水剤の存在下でおこなわれる。

この反応に使用される好適な脱水剤としては、慣用の有機または無機のもの、例 とｌ−で、無機のハロゲン化合物（たとえば塩化チオニル、五塩化燐、オキシ塩 化燐、三臭化燐、塩化第二錫、四塩化チタンなど］；スルホニルハロゲン化物［ たとえば塩化メシル、塩化トシル、塩化ベンゼンスルホニルなど］；カルボジイ ミド化合物（たとえばＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロ へキシル−Ｎ′−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３− ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなど）；他の燐化合物（たとえば五酸 化燐、ポリ燐酸塩エステルなど）；ホスフィン化合物［たとえばトリエチルホス フィン、トリフェニルホスフィンなど）とアゾジカルボキシレートエステル化合 物（たとえばジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキ シレートなど）との組合せ；など、 またはそれらの任意の混合物を挙げることができる。

この反応は、通常、慣用の溶媒、たとえばジエチルエーテル、Ｎ、Ｎ−ジメチル ホルムアミド、ピリジン、酢酸、蟻酸、ベンゼン、四塩化炭素、クロロホルム、 塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、スルホランなどの溶媒中で行 われる。さらに、上記の脱水剤が液体である場合、それらもまた、溶媒として使 用できる。

反応温度は特に限定されず、通常、室温、もしくは冷却ないし加熱下で行われる 。

製造法Ｃ−■ 化合物［１１ｄｌまたはその塩は、化合物［ＸＩ　］をカルボキシ保護基の脱離 反応に付すことによって製造することができる。この反応は製造法Ａ−■と実質 的に同じ方法で行うことができ、そのためこの反応の反応モードならびに反応条 件［たとえば酸、塩基、還元剤、溶媒、反応温度など］は、製造法Ａ−■におけ る記載を参照することができる。

ここで、化合物［１１ａｌないし［ＩＩｄｌは化合物ｆｌｌｌの範囲に含まれ、 したがって、これらの化合物［１１ａｌないし［Ｉ［ｄｌの好適な塩は、上記の 化合物［■Ｉ］について示されたものと同じものを挙げることができる。

製造法１と２および製造法Ａ−■、ＢとＣ−■により得られた化合物は、慣例の 方法にしたがって、それらの前記の医薬として許容しうる塩に変換できる。

この発明の目的化合物［１１は、抽出、沈殿、分別品出、再結晶、クロマトグラ フィなどの慣用の方法で分離、精製することができる。

この発明の目的化合物［＋１は、新規であり、５−ＨＴ拮抗薬、特に５−ＨＴ３ 拮抗薬、さらには５−ＨＴ作動薬、特に５−ＨＴ４作動薬などの薬理学的活性を 示し、精神病（たとえば精神分裂症、繰病なと）、不安症、うつ病などの中枢神 経系（ＣＮＣ）疾患１頭痛（たとえば片頭痛、群発性頭痛、血管性頭痛など）お よび神経痛（たとえば三叉神経痛など）の痛みや疼痛；消化不良症、消化性潰瘍 、逆流性食道炎および鼓腸、ならびに過敏性腸症候群（ＩＢｓ）と共に生じる胃 腸機能不全の症状などの胃腸疾患；癌治療に関連する吐き気または嘔吐；動揺病 ；便秘症などの治療または予防に、５−ＨＴ拮抗薬および作動薬として有用であ る。

さらに、この発明の目的化合物［１１は、肥満症；肺塞栓症；不整脈；薬物嗜癖 または物質乱用から生じる禁断症候群；ストレスに関係する精神障害；鼻炎；お よびセロトニン誘導鼻障害などに対する治療および／または予防薬として有用で ある。

目的化合物ｆｉ１の有用性を例示するために、この発明の代表的化合物の薬理学 的活性を以下に示す。

（１）ペンゾルドージャリッシュ反射の阻害試験方法： １．２５　ｇ／ｋｇウレタンを腹腔内に投与して、体重２６０ないし３５０ｇの 雄性スプラダードーリーラットに麻酔をかけた。

血圧と心拍数を、圧変換器を用いて、左総頚動脈から連続的に監視した。薬物の 静脈注射（ｉｖ）のため、右大腿静脈にカニユーレを挿入した。呼吸を容易にす るため、気管にもカニユーレを挿入した。

；　コントロールの徐脈反応をもたらすために、ラットに、２−メチル−５−ヒ ドロキシトリプタミン（３２μｇ／ｋｇ、　ｉｖ）の急速大量注射をした。心拍 数が基準数に戻った後、ラットに、試験化合物を投与し、続いて５分の間隔で、 もう一度２−メチルー５−ヒドロキシトリプタミン（３２μｇ／ｋｇ、　ｉｖ） の大量注射をした。

試験結果： （２）シスプラチン誘発嘔吐の阻害 試験方法： 体重的１０　ｋｇの非絶食の雌性ピーグル犬にたいして、試験化合物または食塩 水を、シスプラチン投与（３，２ｍｇ／ｋｇ、　ｉｖ）の１０分前と９０分後に 、静脈に二回注入した。

シスプラチンを、０．９χの温暖食塩水内で溶解し、最終濃度を３　ｍｇ／ｍｌ とし、直ちに使用した。ピーグル大を、シスプラチン投与後の５時間に渡りて、 嘔吐に関して観察した。

試験結果： （３）モルモットの分離回腸の収縮性反応試験方法： モルモットの回腸の分離細片を、０．３ないし０．６ｇの静止張力を有するタイ ロード溶液（３７℃）を含む容器内に設定した。

５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）（１０−’Ｍ）を用いて、収縮活性を 観察後、それぞれの化合物（１０−’Ｍ）に対する反応を調べた。

試験結果： 治療のために投与する場合、この発明の目的化合物［＋１を、前記化合物を有効 成分として、経口および非経口投与ならびに外用に適した有機または無機の固体 または液体の賦形剤などの医薬として許容しうる担体との混合物として含有する 慣用の医薬製剤の形で用いる。前記医薬製剤は、錠剤、顆粒、散剤、カプセル剤 などの固形状であってもよく、液剤、懸濁液、シロップ、乳剤、レモナーデ剤な どの液状であってもよい。

必要ならば、上記製剤に、補助剤、安定化剤、湿潤剤、その他の常用添加剤、た とえば乳糖、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、白 土、蔗糖、トウモロコシ澱粉、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、 オリーブ油、カカオ脂、エチレングリコールなどを配合してもよい。

化合物［１１の用量は、患者の年令および症状または病気の種類、適用せんとす る化合物［１１の種類などによっても変動するが、一般には、１日当たり約０． ０１ｍｇないし約５００ｍｇまたはそれ以上の量を患者−人当たりに投与すれば よい。この発明の目的化合物［１１の平均１回量を、約０．０５ｍｇ、　０．１ ｍｇ、０、２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、　１０ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇ、 １００ｍｇとして、病気の治療に用いればよい。

以下の製造例および実施例は、この発明をさらに詳しく説明するために示したも のである。

製造例１ エチル３−アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾエート（７，０２ｇ）、 ２．５−ジメトキシテトラヒドロフラン（６，４５ｇ）、ジオキサン（４０ｍｌ ）と酢酸（２５ｍｌ）の混合物を１００℃で３．５時間加熱する。反応混合物を 真空中で溶媒留去し、残留物を塩化メチレンで希釈する。塩化メチレン溶液を重 炭酸ナトリウム水溶液、水と塩水で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、真空中で溶媒留去する。残留物をクロロホルム−ヘキサン混合物（ＣＩ） を溶離溶媒として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、エチル５−ピロ ロ−２−ヒドロキシ−３−（ピロル−１−イル）ベンゾエート（８，５０ｇ）を 得る。

ｍｐ　：　１０６−１０７℃ ＴＲ（１））−ル）　：　１６７５．　１５８５　ｃｍ−１ＢＭＲ（ＣＤＣｌ２ ．δ）　：　１．４４　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ−７，２Ｈｚ）、　４．４５　（２Ｈ ，ｑ。

Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　６．３４　（２）１．　ｍ）、　７．０５　（２Ｈ，ｌ１ １）、　７．４６　（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ＝２．６Ｈｚ）、　７．７７　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２．６）１ｚ）、１ １．４０　（ＩＨ。

Ｓ） 製造例２ エチル５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（ピロル−１−イル）ベンゾエート（ １８ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（１，７ｇ）、アセトン（１５０ｍ ｌ）とベンゼン（９５０ｍｌ）の混合物を７０℃で７２時間加熱する。冷却後、 反応混合物を水と塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒 留去する。残留物油をジクロロメタン−ヘキサン混合物（ＣＩ）を溶離溶媒とし て用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、エチル８−クロロ−４，４−ジ メチル−４８−ピロロ［２，１−Ｃ１日、４］ベンズオキサジン−６−カルボキ シレート（１４，６ｇ）を油として得る。

ＩＲにエート）　：　１７２５．　１７１０．　１６７５．　１５９０．　１５ ５５．　１４９０　ｃｍ−１ＢＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．４０　（３Ｈ ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．６４　（６Ｈ，ｓ）。

４．３７　（２Ｈ，Ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　６．０２　（１日、　ｍ）、　６． ３３　（ＩＨ，ｔ。

Ｊ＝３Ｈｚ）、　７．０５　（ＩＨ，ｍ）、　７．４２　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２ Ｈｚ）、　７．５２（１１４，ｄ、　Ｊ＝２）１ｚ） 製造ｆｆｎ３ エチル８−クロロ−４，４−ジメチル−４Ｈ−ピロロ［２，１−ｃｌ［１，４１ ベンズオキサジン−６−カルボキシレート（６４０ｍｇ）、３Ｎ水酸化ナトリウ ム水（４ｍｌ）とエタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で３時間撹拌する。溶媒 留去後、残留物を水で希釈し、ジクロロメタンで洗浄する。水層を３Ｎ塩酸で酸 性にし、ジクロロメタンで三回抽出する。有機層を水と塩水で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒留去する。残留物を酢酸エチル−ヘキサン から再結晶し、８−クロロ−４，４−ジメチル−４Ｈ−ピロロｆ２．１−ｃｌ［ １，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸（４１３ｍｇ）を得る。

ｍｐ　：　１８４−１８７℃ ＩＲ（ヌン’ｙ−ル）　：　３２３０．　１７４２．　１５９５．　１４９０　 ｃｍ−１ＢＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．５７　（６８，ｓ）、　６． １２　（ＩＨ，ｉ）、　６．３゜（ＩＮ、　ｍ）、　７．４３　（ＩＨ，ｍ）、 　７．５８　（ＩＨ，ｍ）、　８．０１　（ＩＨ。

ｍ）、１３．１６　（１）１．　ｂｒ　ｓ）製造例４ エチル５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（ピロル−１−イル）ベンゾニー）（ １，０ｇ）、無水酢酸（１ｍｌ）、ピリジン（１ｍｌ）とジクロロメタン（５ｍ ｌ）の混合物を室温で４０時間撹拌する。溶媒留去後、油性残留物をトルエンで 希釈し、真空中で溶媒留去する。この操作を三回繰り返し、ピリジンと無水酢酸 を除去する。１．１６ｇのエチル２−アセトキシ−５−クロロ−３−（ピロル− １−イル）ベンゾエートを油として得て、これを、さらに精製することなく、次 の反応で使用する。

ＩＲ（薄層）　：　１７７５．１７２５．１５８５．１４９０　ｃｍ−１ＢＭＲ （ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．３８　（３８，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　２．２１ 　（３）１．　ｓ）。

４．３５　（２Ｎ、　ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　６．３２　（２Ｈ，ｍ）、　６． ８５　（２Ｈ，ｍ）。

７．５４　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ）、　７．９４　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２Ｈ ｚ）製造ｆＩＡ５ ０℃に冷却したＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（０，３５７ｇ）にオキシ塩化燐 （０，４２ｍｌ）を滴下して加える。混合物を０℃で１ｏ分間撹拌し、さらに室 温で１５分間撹拌する。、０℃に冷却したこの混合物に、１，２−ジクロロエタ ン（５ｍｌ）と、１．２−ジクロロエタン（９ｍｌ）中のエチル２−アセトキシ −５−クロロ−３−（ピロル−１−イル）ベンゾエート１．１ｇ）の溶液を加え る。混合物を室温で２０分間撹拌し、さらに７０℃で１時間撹拌する。反応混合 物を水（２０ｍｌ）中の三水化酢酸ナトリウム（４，３ｇ）の溶液で処理し、６ ０℃で２０分間撹拌する。冷却後、反応混合物をジクロロメタンで二回抽出する 。有機層を水と塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒留 去する。シリカゲル（１χメタノール−ジクロロメタン）カラムクロマトグラフ ィーに付し、エチル２−アセトキシ−５−クロロ−３−（２−ホルミルピロル− １−イル）ベンゾエート（ｏ、８２ｇ）を結晶として得る。

ｍｐ　：　１２５−１２８℃ ＩＲ（１／’１−４）　：　１７６５．　１７２５．１６６０．１５８５．１５ ２５　ｃｍ−１ＢＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．３７　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝ ７Ｈｚ）、　２．０６　（３Ｂ、　ｓ）。

４．３４　（２Ｈ，Ｑ、　Ｊ＝７Ｈ２）、　６．４１　（ＩＨ，ｍ）、　６．９ ２　（ＩＨ，ｍ）。

７．１０　（ＩＨ，ｍ）、　７．５５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２）１ｚ）、　８． ０９　（１）１．　ｄ。

Ｊ＝２Ｈｚ）、　９．５２　（ＩＨ，ｓ）製造ＶＡ６ 室温でエチル２−アセトキシ−５−クロロ−３−（２−ホルミルピロル−１−イ ル）ベンズエート（０，７９１ｇ）、エタノール（１０ｍｌ）とテトラヒドロフ ラン（８ｍｌ）の混合物に、メタノール（０，６ｍ１）中の２８２ナトリウムメ トキシドを加える。３０分間撹拌後、反応混合物を酢酸と水の混合物（１：１． ６　ｍｌ）で処理し、真空中で溶媒留去する。残留物を水で希釈し、ジクロロメ タンで二回抽出する。有機層を水と塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、溶媒留去する。残留物をシリカゲル（ジクロロメタン−ヘキサン、　Ｃ１） カラムクロマトグラフィーに付し、エチル５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（ ２−ホルミルピロル−１−イル）ベンゾニー）　（２３０Ｈ）ｅ４％６゜ｍｌ） 　：　１０５−１１０℃ ＩＲＣ１＞”＊−ｈ）　’　３１００．　２７２０．　１６７５．　１６１０． 　１５９０．　１５３０　ｃｍ−１ＢＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．４４　 （３）１．　ｔ、　Ｊ＝７）１ｚ）、　４．４３　（２Ｈ，ｑ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、　６．４５　（ＩＨ，ｍ）、　６．９９　（ＩＨ，ｓ）、　７． １４　（ＩＨ。

ｍ）、　７．４６　（］、Ｈ，ｍ）、　７．４６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ） 、　７．９１　（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ）、　９．５４　（ＬＨ，Ｓ）、１１．２０　（ＩＨ，Ｓ）製 造例７ ０℃でエチル５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（２−ホルミルピロル−１−イ ル）ベンゾエート（２，７５ｇ）、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）とエタノー ル（１５ｍｌ）の混合物に、少量の水素化ホウ素ナトリウム（０，７０ｇ）を１ 時間かけて加える。３０分間撹拌後、反応混合物を真空中で溶媒留去する。残留 物を水で希釈し、水性シュウ酸で酸性にし、クロロホルムで抽出する。有機層を 炭酸水素ナトリウム水溶液、水と塩水で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、真空中で溶媒留去する。油性残留物（エチル５−クロロ−２−ヒドロキ シ−３〜（２−ヒドロキシメチルピロル−１−イル）ベンゾエート）を得て、こ れをさらに精製することなく、次の反応で使用する。

ＩＲ（薄層）　：　３３５０．１６８０．１６１０．１５９０　ｃｍ−１ＢＭＲ （ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．４５　（３Ｈ，ｔ、　Ｊｌ＝７Ｈｚ）、　１．８ ７　（ＩＨ，ｔ。

Ｊ’６Ｈｚ）、　４．４４　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　４．４６　（２Ｂ 、　ｑ。

Ｊ’７Ｈｚ）、　６．３０　（ＩＨ，ｍ）、　６．３６　（１）１．　ｍ）、　 ６．７３　（１）ｌ。

ｍ）、　７．５５　（Ｉｔ（、ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ）、　７．９１　（１Ｂ、　ｄ 、　Ｊ＝３Ｈｚ）。

１１．３９　（ＩＨ，Ｓ＞ 製造例８ ０℃で粗原料のエチル５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシメチ ルピロル−１−イル）ベンゾエート、トリフェニルホスフィン（３，６８ｇ）と テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ） 中のジエチルアゾジカルボキシレート（２，４５ｇ）の溶液を加える。混合物を 室温にて窒素雰囲気下で１４時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ジクロロ メタンで抽出する。有機層を水と塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後 、真空中で溶媒留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジク ロロメタン−ヘキサン、　２：１）に付して精製し、エチル８−クロロ−４Ｈ− ピロロ［２，１−ｃｌ［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボキシレー）　（ １，１６ｇ）を得る。

ｍｐ　：　９０−９５℃ ＩＲ（ヌノ’ｉ−ル）　：　１７２５．　１６００．　１５６５．　１４９５　 ｃｍ−１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．３９　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ ）、　４．３５　（２Ｈ，Ｑ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、　５．２２　（２）１．　ｓ）、　６．１０　（ＩＨ，ｍ）、　 ６．３５　（ＬＨ。

ｍ）、　７．０８　（ＩＨ，ｍ）、　７．４４　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２）１ｚ） 、　７．５２　（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ＝２）１ｚ） 製造ｒＩＡ９ 製造例３と同様にして下記の化合物を得る。

８−クロロ−４日−ピロロ［２，１−ｃｌ［１，４］ベンズオキサジン−６−カ ルボン酸ｍｐ　：　Ｚｏｏ−２１０℃（ジクロルメタン−トルエン）ＩＲ（ｙン ”ｖ−４）　：　２７００　２３００．　１６６５．　１６００．　１５６０　 ｃｍ　ＩＮ＠Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　５．２４　（２）１．　ｓ）、　 ６．１１　（ＩＨ，ｍ）、　６．３３（１Ｎ、　ｍ）、　７．４２　（１Ｎ、　 ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ）、　７．６１　（ＩＨ，ｍ）、　８．０２（ＩＮ、　ｄ、　 Ｊ＝２Ｈｚ）、　１３．２５　（ＩＨ，ｓ）製造例１０ ８−クロロ−４，４−ジメチル−４Ｈ−ピロロ［２，１−ｃｌ［１，４］ベンズ オキサジン−６−カルボン酸（３，０ｇ）と、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ ３０ｍｌ）中のＮ−クロロスクシンイミド（１，４４ｇ）の混合物を０℃で４時 間撹拌後、室温で１４時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン で抽出する。有機層を水と塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、真空 中で溶媒留去する。

残留物をトルエン−ヘキサンから再結晶し、１．８−ジクロロ−４，４−ジメチ ル−４Ｈ−ピロロ［２，１−ｃｌ［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸 （２，２８ｇ＞を得る。

ｍｐ　：　１３０−１３５℃ ＩＲ（ｊン’ｙ−４）　：　２８００−２４００．　１７００．　１６７５．　 １５９５．　１５７０　ｃｍ−１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．５５ 　（６Ｈ，ｓ）、　６．２２　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ’４Ｈｚ）、　６．４１　（１）１．　ｄ、　Ｊ＝４ｔ（ｚ）、　７．５４　 （Ｉｔ（、ｄ。

Ｊ＝２Ｈｚ）、　８．２２　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２）１ｚ）、　１３．２３　（ １）１．　Ｓ）製造例１１ エチル５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（ピロル−１−イル）ベンズエート（ ７，０ｇ）、トリエチルアミン（１３，３ｇ）、水（５ｍｌ）とエタノール（８ ０ｍｌ）の混合物を１０χパラジウム炭触媒（０，７ｇ）を用いて、大気圧にて 室温で水素化する。５時間後、混合物を濾過し、真空中で溶媒留去する。得られ た残留物をメタノールから結晶化し、エチル　２−ヒドロキシ−３−（ピロル− １−イル）ベンゾエート（２，８６ｇ）を得る。Ｐ液を濃縮し、シリカゲル（ヘ キサン−ジクロロメタン、　３：２）クロマトグラフィーに付し、メタノールか らの再結晶化の後、エチル２−ヒドロキシ−３−（ピロル−１−イル）ベンゾエ ート（１，２９ｇ）をもウ一度得る。

ｍｐ：５６−５８℃ ＩＲ（ヌン′３−ル）　：　１６７０．　１６０５．　１５８５．　１４９５　 ｃｍ＋−１ＮＭＲ（１）ＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．３７　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ −７，１Ｈｚ）、　４．４２　（２Ｈ。

ｑ、　Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　６．２３　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ’２．２Ｈｚ）、　７ ．０４　（ＩＨ，ｔ。

Ｊ＝７．９Ｈｚ）、　７．１３　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝２．２Ｈｚ）、　７．６４ 　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝１．６．７．８Ｈｚ）、　７．８０　（１）１．　ｄｄ、　Ｊ−１，６，８ ，０Ｈｚ）製造例１２ 製造例１と同様にして下記の化合物を得る。

（１）エチル５−メタンスルホニル−２−ヒドロキシ−３−（ピロル−１−イル ）−ベンゾエート ＋ｎｐ　：　１８５−１８８℃（ｉＰＥ−ｎ−ヘキサンから）ＩＲ（Ｊ／’１− ４）　：　１６９５．　１５９０　ｃｍ−１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　： 　１．４０　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７１（ｚ）、　３．３１　（３Ｈ。

ｓ）、　４．４８　（２Ｈ，ｑ、　）７１（ｚ）、　６．２９　（２Ｈ，ｍ）、 　７．２４　（２Ｈ。

ｍ）、　８．０７　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２．３Ｈｚ）、　８．２２　（１１（、 ｄ。

Ｊ’２．３Ｈｚ）、　１１．８０　（ＩＨ，ｓ）Ｃ，、Ｈ，、ＮＯ，Ｓ元素分析 計算値：Ｃ５４，３６χ、Ｈ４，８９χ、Ｎ４．５３χ実測値：　Ｃ５４，９９ χ、　Ｈ４，８７Ｌ　Ｎ　４．３３Ｚ（２）　エチル５−アセチルアミノ−２− ヒドロキシ−３−（ピロル−１−イル）ベンゾエート ｍｌ）　：　１５４−１５５℃（ＡｃＯＥｔ−ｉ　ＰＥから）ＩＲ（ヌ／’ｉ− ル）　：　３３５０．　１，６６０．　１６１０．　１５６５　ｃｍ−１ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　＋　１．３８　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ−７Ｈｚ）、　２． ０４　（３Ｈ。

ｓ）、　４．４１　（２Ｈ，Ｑ、　Ｊ”７Ｈｚ）、　６．２４　（２Ｈ，ｍ）、 　７．０８　（２Ｈ。

ｍ）、　Ｂ、ＯＱ　（Ｉｔ−１，ｄ、　Ｊ’２．６）１ｚ）、　８．１２　（ｌ Ｈ，ｄ。

Ｊ＝２．６Ｈｚ）、　１０．０８　（ＩＨ，ｓ）、　１０．９６　（ＩＨ，ｓ） Ｃ＋　＋Ｈ＋　ａＮ＋０４元業分析計算ｔｆ：Ｃ６２，４９！、Ｈ５，５９χ、 　Ｎ　９．７２Ｚ実測値：　Ｃ６２，８６Ｌ　Ｈ５，７２χ、　Ｎ　９．７２ｍ （３）エチル２−ヒドロキシ−５−メチル−３−（ピロル−１−イル）ベンゾエ ートｍｐ　：　６７−６８℃ ＩＲ（ヌシ）−ル）　：　１６７０．　１６２０．　１４８０　ｃｍ−１ＮＭＲ （ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．４４　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　２． ３２　（３）１゜ｓ）、　４．４３　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ’７．１Ｈｚ）、　６． ３−６．４　（２８，ｍ）。

７．０−７．１　（２Ｈ，ｍ）、　７．２９　（ＩＨ，ｓ）、　７．６０　（Ｉ Ｈ，ｓ）。

１１．２０　（ＬＨ，ｓ） 製造例１３ 製造例２と同様にして下記の化合物を得る。

（１）油としてエチル４，４−ジメチル−４Ｈ−ピロロ（２，１−ｃ　ｌ［１， ４１ベンズオキサジン−６−カルボキシレート ＩＲ（ニー））　：　１７２５．　１６０５．　１５９５．　１５５５．　１４ ９５　ｃ＋ｎ−ｎ−１Ｎ　（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．３２　（３Ｈ，ｔ、　 Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　１．５７　（６Ｈ。

Ｓ）、　４．２９　（２Ｈ，Ｑ、　Ｊ＝７．ＩＨ２）、　６．１１　（ＬＨ，ｍ ）、　６．２８（ＬＨ，ｔ、　Ｊ’３．３Ｈｚ）、　７．１２　（ｉｔ（、ｔ、 　Ｊ＝７．９Ｈｚ）、　７．４３（１）１．　ｄｄ、　Ｊ＝１．５．７．８１１ ｚ）、　７．４９　（ＩＨ，ｍ）、　７．８５　（１）１゜ｄｄ、　Ｊ＝１．５ ．８．０Ｈｚ） （２）油としてエチル８−メタンスルホニル−４，４−ジメチル−４１−ピロロ （２，１−ｃｌ［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボキシレートＮＭＲ（Ｄ ＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．３９　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７ｔ（ｚ）、　１．６ ３　（６Ｈ。

ｓ）、　３．３４　（３Ｈ，ｓ）、　４．３６　（２Ｎ、　ｑ、　Ｊ’７Ｈｚ） 、　６．１９　（ＩＨ。

ｍ）、　６．２９　（ＩＨ，０１）、　７．７１　（ＩＨ，ｍ）、　７．９６　 （ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝２．２Ｈｚ）、　８．３８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２．２Ｈｚ）（３）エチル ８−アセチルアミノ−４，４−ジメチル−４Ｈ−ピロロ（２，１−ｃ　］（１， ４１ベンズオキサジンー６−カルボキシレートｍｐ’　１３９−１４０℃（Ａｃ ＯＥｔ−ｉＰＥから）ＩＲ（ヌシｌ！−ル）　：　３３５０．　１７２０．　１ ６６０．　１６１０．　１５５０　ｃｍ−１ＨＭ）ｌ　（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ） 　：　１．３２　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ−７Ｈｚ）、１．５６　（６Ｈ。

ｓ）、２．０６　（３８，ｓ）、４．２９　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７１（ｚ）、　６ ．１１　（ＩＨ。

ｍ）、６．３０　＜ｌＨ，ｍ）、７．２５　（ＩＨ，ｍ）、７．６１　（ＩＮ、 　ｄ。

Ｊ＝２．４Ｈｚ＞、　８．０１　（Ｉｌｌ　ｄ、Ｊ＝２．４１（Ｚ）、１０．１ ０　（ＩＩ（、５）（４）油としてエチル４．４−ジメチル−８−メチル−４Ｈ −ピロロ（２，１−ｃｌ［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボキシレートＩ Ｒ（＝−ト）　：　１７２０．１６１０．　１５９０．　１５５５．　１４９０ 　ｃＨｌｌ−１−１Ｎ　（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．４０　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ ＝７．１Ｈｚ）、　１．６３　（６）１゜ｓ）、　２．３６　（３Ｈ，ｓ）、　 ４．３７　（２Ｎ、　ｑ、　Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　６．００（ＩＨ，ｍ）、　６ ．３０　（１■、　ｍ）、　７．０７　（ＩＨ，ｍ）、　７．２７　（ＩＨ。

ｓ）、　７．３６　（ＬＨ，ｍ） 製造例１４ 製造例３と同様にして下記の化合物を得る。

（１）　４．４−ジメチル−４Ｈ−ビｏ　ｏ　［２，１−ｃ）［ｔ、　４）ベン ズオキサジン−６−カルボン酸 ｍｐ　：　１６２−１６７℃（＃酸エチルーヘキサンフＩＲ（ヌ／′１−ル）　 ＋　２７００−２１００．　１７００．　１６７５．　１６０５．　１５９０　 ｃｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．５６　（６）１．　ｓ）、　 ６．１０　（ＩＨ，ｍ）、　６．２８（ＩＨ，ｔ、　３．０Ｈｚ）、　７．０９ 　（Ｉｔ（、ｔ、　Ｊ＝７．９）１ｚ）、　７．４３　（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ４．５．７．８Ｈｚ）、　７．４８　（１１（、ｍ）、　７．８０　（ ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝１．５．７．８Ｈｚ） （２）８−メタンスルホニル−４，４−ジメチル−４１１−ピロロ［２，１−ｃ 　］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸 ｍｐ　：　１９７−１９８℃（＾ｃＯＥｔ−ｉＰＥから）ＩＲ（Ｊ＞’ｙ−ｋ） 　：　１７２０．　１６００．　１５６５　ｃ＋＋＋−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６．δ）　：　１．６２　（６Ｈ，ｓ）、　３．３２　（３Ｈ，ｓ）、　６．１ ８（ＩＨ，ｍ）、　６．３６　（ＬＨ，ｍ）、　７．６９　（１８，ｍ）、　７ ．９５　（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ＝２．２Ｈｚ）、　８．３３　（１）１．　ｄ、　Ｊ＝２．２Ｈｚ）Ｃ ，、Ｈ，、ＮＯ，Ｓ元素分析計算値：Ｃ５６，０６に、　Ｈ４，７０Ｚ、　Ｎ　 ４．３５ｇ実測値：　Ｃ５５，５３χ、　Ｈ４，９０χ、　Ｎ　４．２１χ（３ ）８−ア七チノげミノ−４，４−ジメチル−４Ｈ−ピｏｏ［２，１−ｃｌ［１， ４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸 ｍｐ：２４５℃（分解）　（ＡｃＯＥｔ−ｉＰＥがら）ＩＲ（７）’ｙ−４）　 ：　３３２０．　１７２０．　１６９０．　１６０５．　１５５０　ＣＩＣｌ− １Ｎ　（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．５５　（６Ｈ，ｓ）、　２．０５　（ ３）１．　ｓ）、　６．１０（ＩＨ，ｍ）、　６．３０　（ＩＨ，ｍ）、　７． ２３　（ＩＨ，ｍ）、　７．６１　（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ＝２．４Ｈｚ）、　７．９７　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２．４Ｈｚ）、　１ ０．０５　（ＩＨ，ｓ）Ｃ＋　Ｊ＋　ａＮ＊（Ｌ元素分析計算値：Ｃ６３，９９ χ、　Ｈ５，３７χ、Ｎ９．３３χ実測値：Ｃ６３，７９２，Ｈ５，４４Ｌ　Ｎ 　９．１８Ｚ（４）８−メチル−４，４−ジメチル−４８−ピロｏ（２，１−ｃ ｌ［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸 ｍｐ　：　１５８−１６１℃ ＴＲ（１シ”ｗ−ｂ）　：　２７００−２１００．　１６８５．　１６１５．　 １４９０　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．５４　（６Ｈ，ｓ ）、　２．３３　（３Ｈ，ｓ）、　６．０８（ＩＨ，ｍ）、　６．２６　（ＩＨ ，ｍ）、　７．２７　（１１（、ｍ）、　７．４５　（１）１゜ｄｄ、　Ｊ＝１ ．５．３．０）１ｚ）、　７．６６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１．７Ｈｚ）、　１２ ．７（ＩＨ，ｂｒ　ｓ） 実施例１ 製造例３で得られた８−クロロ−４，４−ジメチル−４■−ピロロ［２，１−ｃ 　］［１，４］］ベンズオキサジンー６−カルボン酸１．０　ｇ）、１，３−ジ シクロへキシルカルボジイミド（７４３ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ ール水和物（５５１ｍｇ）とＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の混合 物を室温で１　時間撹拌する。この混合物にＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ ｍｌ）中の１−アザビシクロ［２，２，２１オクチル−３−アミン（０，５０ｇ ）の溶液を加える。１０分後、混合物をトリエチルアミン（０，５０ｍりで処理 後、室温で１４時間撹拌する。形成された沈殿物を一過し、Ｐ液を真空中で溶媒 留去する。残留物を水で希釈し、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、ジ クロロメタンで三回抽出する。有機層を水と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム で乾燥後、真空中で溶媒留去する。残留物をシリカゲル（１ｏｚメタノール−ク ロロホルム）カラムクロマトグラフィーに付し、油（１，１８ｇ）を得て、それ をエタノール中の塩化水素で処理後、メタノール−エーテルから結晶化し、　Ｎ −（１−アザビシクロ［２，２，２１オクト−３−イル）−８−りｏロー４．４ −ジメチル−４Ｈ−ピｏａ（２，１−ｃｌ［１，４］ベンズオキサジン−６−カ ルボキサミド塩酸塩（１，０２ｇ）を得る。

ｍｐ　＋　１５７−１６５℃ ＩＲ（し’　ｙ−ル）　＋　３３６０．　２５５０．　１６５０．　１，５８５ ．　１５３０．　１４８５　ｃｍ　ＩＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１． ５５　（３Ｈ，Ｓ）、　１．６０　（３Ｈ，Ｓ）。

１．６５−２．２０　（５Ｈ，ｍ）、　３．００−３．８０　（６Ｈ，ｍ）。

４．２９　（ＩＨ，ｍ）、　６．１５　（ＩＨ，ｍ）、　６．３１　（ＩＨ，ｍ ）。

７．３２　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ’２Ｈｚ）、　７．６０　（ＩＨ，ｍ）。

７．９７　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ）、　８．５９　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈ ｚ）実施（Ｎ２ 実施例１と同様にして下記の化合物を得る。

（１）エンド−Ｎ−（８〜メチル−８−アザビシクロ＋３．２．１１オクト−３ −イル）−８−クロＤ　−４，４−ジメチル−４Ｈ−ビｏｏ［２，１ｃｌ［１， ４１ベンズオキサジン−６−カルボキサミド塩酸塩 ｍｐ　：　１６４−１６６℃（メタノール−エーテル）ＩＲ（ヌンＩ！−ル’） 　：　３４００．　２７００．　２５５０．　１６５０．　１５９０．　１５２ ５゜１４９０　ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．６０　（６Ｈ，ｓ）、　２．００−２ ．８０　（８Ｈ，ｍ）。

２．６４　（３）１．　ｍ）、　３．８０−４．００　（３Ｎ、　ｍ）、　６． １６　（ＩＨ，ｍ）。

６．３２　（ＩＨ，ｍ）、　７．３３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−２Ｈｚ）、　７．６ ０　（ＩＨ，ｍ）。

７．９８　（ＩＨ，ｄ、　、ｈ２１１ｚ）、　８．３４　（１，Ｈ，ｄ、　Ｊ＝ ４Ｈｚ）（２）８−クロロ−４，４−ジメチル−Ｎ−［［４−（４−フルオロベ ンジル）−モルホリン−２−イル］メチル）−４Ｈ−ピロロ［２，１−ｃｌ［１ ，４］ベンズオキサジン−６−カルボキサミド塩酸塩 ｍｐ　：　２１６−２２２℃（メタノール−エーテル）ＩＲ（ｌン’ｙ−ル）　 ：　３３５０．　２４００．　１６６０．　１５９０．　１５３０　ｃｍ−１Ｈ ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．５８　（３Ｈ，ｓ）、　１．６１　（３ Ｈ，ｓ）。

２．８０−３．８０　（６１（、ｍ）、　４．Ｃ１５Ｃ３Ｈ，ｃａ）。

４．３４　（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、　６．１６　（ＩＨ，ｍ）、　６．３１　（Ｉ Ｈ，ｍ）。

７．２９　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．４９　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２Ｆ Ｉｚ）。

７．６１　（ＩＨ，ｓ）、　７．７１　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ’９Ｈｚ）。

８．０２　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ）、　８．３８　（ＩＩ（、ｍ）＋１２． ０３　（ＩＨ，ｂｒ　５） （３）　Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル）−８−クロロ−４，４−ジメチ ル−４Ｈ−ピロロ［２，１−ｃＨｌ、４］ベンズオキサジン−６−カルポキサミ ド塩酸塩ｍｐ　：　２０３−２０５℃（エタノール−エーテル）ＩＲ（ヌ／１！ −ル）　：　３４００．　２６５０．　１６５０．　１５９０．　１５１０．　 １４９０　ｃｏ＋−１■ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．２５　（３Ｈ， ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）、１．６３　（６Ｈ。

ｓ）、３．１２−３．２４　（６Ｈ，ｍ）、３．６９　（２Ｈ，Ｑ、Ｊ’６Ｈｚ ）。

６．１４　（ＩＨ，ｍ）、６．３１　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ）。

７．４８　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝２１１ｚ）、　７．５９　（ＩＨ，ｍ）。

８．００　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ’２Ｈｚ）、　８．４３　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝６Ｈ ｚ）実施例３ 製造例９で得た計クロロー４Ｈ−ピロロｆ２．１−ｃ　］［１，４］ベンズオキ サジン−６−カルボン酸を原料とし、実施例１と同様にして下記の化合物を得る 。

（１）　Ｎ−（１−アザビシクロ［２，２，２１オクト−３−イル）−８−クロ ロ−４Ｈ−ピロロ（２，１−ｃａｌｌ、４１ベンズオキサジン−６−カルボキサ ミド塩酸塩ｍｐ二〉２５０℃（メタノール−エーテルＩＲ　（ヌンゞ３−ル）　 ：　３３００．　２４７０，　１６６０，　１６４０．　１５９５．　１５５０ 。

１４９５　ｃｍ−１ ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．６０−２．２０　（５Ｈ．　ｍ）。

３、１０−３．４０　（５Ｈ．　ｍ）、３．６３　（ＩＨ．　ｔ．　Ｊ４０Ｈｚ ）。

４、２７　（１）１．　ｍ）、５．２９　（２Ｈ，　ｓ）、６．１２　（ＬＨ． 　ｍ）。

６、３３　（ＩＨ．　ｍ）、７．３０　（ＩＨ．　ｄ．　Ｊ＝２Ｈｚ）、７．６ ２　（１）１．　ｍ）。

７、９７　（ＩＨ，　ｄ．　Ｊ＝２ｔ−１ｚ）、８．７０　（１）１．　ｄ．　 Ｊ＝６Ｈｚ）。

１０、４２　（ＩＨ，　ｂｒ　ｓ） （２）エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３，２．１］オクト−３ −イル）−８−クロロ−４Ｈ−ピロロ［２．１−ｃｌ［１．４］ベンズオキサジ ン−６−カルボキサミド塩酸塩ｍｐ　：　２１３−２１８℃（メタノール−エー テル）ＩＲ　（Ｊ／’ｉ−４）　：　３４００，　１６６０．　１６５０．　１ ５８５．　１５３０　ｃｍ−１■ＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　２．００ −２．８０　（８Ｈ，　ｍ）、２．６５　（３Ｈ，　ｍ）。

３、７０−４．１０　（３Ｈ，　ｍ）、　５．３１　（２Ｈ．　ｓ）、　６．１ ４　（１．Ｈ，　＋ｏ）。

６、３４　（ＩＨ．　ｍ）、　７．３３　（１Ｂ，　ｄ．　Ｊ−２Ｈｚ）、７． ６３　（ＩＨ．　ｍ）。

７、９９　（ＩＨ．　ｄ．　Ｊ＝２Ｈｚ）、　８．４９　（ＬＨ．　ｄ．　Ｊ＝ ５Ｈｚ）、１０．６２（ＩＨ．　ｍ） 実施例４ 製造例１０で得た１．８−ジクｏｏ−４．４−ジメチル−４Ｈ−ビｏｏ［２．１ −ｃｌ［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸を原料とし、実施例１と同 様にして下記の化合物を得る。

Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２１オクト−３−イル）−１，計ジクロロー ４，４−ジメチル−４Ｈ−ピロロ［２．　１−ｃｌｆｌ，４］ベンズオキサジン −６−カルボキサミド塩酸塩＋ｎｐ　：　２３２−２３７℃（エタノール−エー テル）ＩＲ　（ヌ／１！−ル）　：　３２５０．　２５５０．　２４５０．　１ ６４５．　１５９０．　１５４０　ｃｍ−１■ＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　 ：　１．５２　（３Ｈ．　ｓ）、　１．５７　（３Ｈ；　ｓ）。

１、６５−２．２０　（５Ｈ．　ｍ）、　３．００−３．４０　（５Ｈ，　ｍ） 、　３．６３　（ＩＨ。

ｂｒ　ｔ，　Ｊ＝１３Ｈｚ）、　４．２８　（１）１．　ｍ）、　６．２４　（ ＩＨ．　ｄ。

Ｊ＝４Ｈｚ）、　６．４２　（ＬＨ，　ｄ．　Ｊ＝４Ｈｚ）、　７．４４　（Ｉ Ｈ．　ｄ。

Ｊ’２）１ｚ）、　８．１７　（ＩＨ，　ｄ．　Ｊ＝２Ｈｚ）、　８．６４　（ ＩＨ，　ｄ。

Ｊ＝６Ｈｚ）、　１０．４７　（ＩＨ．　ｓ）実施例５ ４、４−ジメチル−４Ｈ−ピロロ［２．　１−ＣＩ［１，　４］ベンズオキサジ ン−６−カルボン酸（０．５０ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 （３１４　ｍｇ）と、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ ジイミド塩酸塩（３９３　ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中 溶液を０℃で３０分間撹拌する．１−アザビシクロ［２，２．２１オクチル−３ −アミンニ塩酸塩（４５０　１１Ｉｇ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ ｍｌ）中のＮ−メチルモルホリン（６００　ｍｇ）の溶液を加え、混合物を０℃ で２時間撹拌後、室温で１４時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、３Ｎ水酸 化ナトリウム水溶液で塩基性にし、ジクロロメタンで三回抽出する。

有機層を水と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、真空中で溶媒留去す る。残留物をシリカゲル（１５ｚメタノール−クロロホルム）カラムクロマトグ ラフィーに付し、油（０．７２　ｇ）を得て、それをジオキサン中の塩化水素で 処理後、メタノール−エーテルから結晶化し、Ｎ−（１−アザビシクロ（２。

２、２］オクト−３−イル）−４．　４−ジメチル−４Ｈ−ピロロ［２．１−Ｃ Ｉ［１．４１ベンズオキサジン−６−カルボキサミド塩酸塩（５８９　ｍｇ）を 得る。

ｍｐ　：　２３５−２３８℃（メタノール−エーテル）ＩＲ　（Ｊ）’ｙ−ル） 　：　３３７０，　１６４５．　１５８５．　１５３５　ｃｍ−１■ＭＲ　（Ｄ ＭＳＯ−ｄ６，δ）　：　１．５６　（３Ｈ，　ｓ）、　１．６２　（３Ｈ．　 ｓ）。

１、６５−２．３０　（５Ｈ．　ｍ）、　３．００−３．４０　（５Ｈ．　ｍ） 、　３．６０　（ＩＨ。

ｍ）、　４．３２　（ｌｔｌ，　ｍ）、　６．１２　（ＬＨ．　ｍ）、　６．２ ９　（ＩＨ，　ｔ。

Ｊ＝３．２Ｈｚ）、　７．１３　（ＬＨ，　ｔ．　Ｊ＝７．９Ｈｚ）、　７．３ ６　（ＬＨ．　ｄｄ。

Ｊ＝］．５，　７．８Ｈｚ）、　７．５１　（ＩＨ．　ｍ）、　７．８０　（Ｉ Ｈ．　ｄｄ。

Ｊ＝１．５．　７．９Ｈｚ）、　８．５０　（ＩＨ．　ｄ．　Ｊ＝６．４Ｈｚ） 、　１０．９９　（ＩＨ。

ｂｒ　ｓ） 実施例６ 実施例５と同様にして下記の化合物を得る。

（１）エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３，２．１１オクト−３ −イル）−４．　４−ジメチル−４Ｈ−ピロロ［２，　１−ｃｌ［１．４］ベン ズオキサジン−６−カルボキサミド塩酸塩　ｍｐ　：　＞２５０℃（メタノール −エーテル）ＩＲ　（１）＋　ｇ−ル）　＋　３４７０．　１６３５．　１５９ ０．　１５２０　ｃｍ−１■ＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　＋　１．６１　（ ６）１、ｓ）、　２．００−２．８０　（８Ｈ．　ｍ）。

２、６５　（３Ｎ，　ｍ）、　３．８０−４．１０　（３Ｎ．　ｍ）、　６。１ ４　（ＩＨ，　ｍ）。

６、３０　（ＩＨ，　ｔ，　Ｊ＝３．３Ｈｚ）、　７．１３　（ＩＨ，　ｔ．　 Ｊ＝７．９Ｈｚ）。

７、４２　（ＬＨ．　ｄｄ．　Ｊ４．６，　７．８Ｈｚ）、　７．５０　（ＩＨ ．　ｍ）、　７．７９（ＩＨ，　ｄｄ，　Ｊ４．５．　７．９Ｈｚ）、　８．２ ６　（ｌＨ，　ｄ，　Ｊ＝４．４Ｈｚ）。

１０、７０　（ＩＨ．　ｂｒ　ｓ） （２）エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３，２．１１オクト−３ −イル）−４．　４−ジメチル−８−メチル−４Ｈ−ピロｏ（２．　１−ｃｌ［ １，４］ベンズオキサジン−６−カルボキサミド塩酸塩 ｍｐ　：　２１４−２１６℃（ｄｅｃ．）　（メタノール−酢酸エチル）ＩＲ　 （７ン１　テール）　：　３４５０．　１６３０．　１５９０　ｃｍ−１■ＭＲ 　（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．６０　（６Ｈ．　ｓ）、　２．０−２．９ 　（１１ｔＬ　ｍ）。

２、３３　（３１（、　Ｓ）、　３．６−４．０　（３）（、　ｍ）、　６．１ ２　（ＩＨ．　ｍ）。

６、２８　０■．　ｍ）、　７．２６　（１）１．　ｄ，　Ｊ＝１．５Ｈｚ）、 　７．４９　（ＩＨ。

ｄｄ，　Ｊ＝１．４，　２、９ｔ（ｚ）、　７．６６　（１１（、　ｄ，　Ｊ＝ １．８Ｈｚ）、　８．２５（ＩＨ，　ｄ．　Ｊ＝４．４Ｈｚ）、　１０、９　（ ＩＨ，　ｂｒ　ｓ）（３）　Ｎ−（１−アザビシク帽２，２，２１オクト３−イ ル）−４．４−ジメチル−８−メチル−４Ｈ−ピロロ［２．　１−ｃ　］［　１ ，　４］ベンズオキサジン−６−カルボキサミド塩酸塩ｍＩ）　：　＞２５０℃ （メタノール−エーテル）ＩＲ　（１メｉ−ル）　：　３３５０，　１６４０． 　１５９０　ｃｍ−１■ＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）　：　１．５４　（３Ｈ ，　ｓ）、　１．６０　（３１４，　ｓ）。

１、６−２．３　（６ｔ（、　ｍ）、　２．３３　（３Ｎ，　ｓ）、　３．０− ３．４　（４Ｈ，　ｍ）。

３、５−３．６　（ＬＨ．　ｍ）、　４．２−４．６　（ＩＩ（、　ｍ）、　６ ．１１　（ＩＨ，　ｄｄ。

Ｊ＝１．４，　３．４Ｈｚ）、　６．２７　（ＩＨ．　ｍ）、　７．１９　（Ｌ Ｈ，　ｄ。

Ｊ＝１．４Ｈｚ）、　７．４８　（ＬＨ，　ｄｄ．　Ｊ＝１．４，　２．９ｔｌ ｚ）、　７．６５　（ＩＨ。

ｄ，　Ｊ＝１．６１（ｚ）、　８．４５　（ＩＩＬ　ｄ．　Ｊ＝６．４８Ｚ）、 　１０．９３　（ＩＨ。

ｂｒ　ｓ） 実施例７ ８−りｏｏ−４，４−ジメチル−４日−ピｏｏ［２，１−ｃｌ［１，４］ベンズ オキサジン−６−カルボン酸（２７８ｍｇ）、ジフェニルホスホロアジデート（ ２７５ｍｇ）とトリエチルアミン（１０１ｍｇ）のトルエン（５ｍｌ）中溶液を ８０’Ｃで１．５時間加熱する。冷却後、反応混合物を真空中で溶媒留去し、残 留物をＮ、Ｎ−ジメチルボルムアミド（３ｍｌ）で溶解する。その溶液に、エン ド−８−メチル−８−アザビシクロ（３，２，１１オクト３−イノげミン（３２ ０ｍｇ）とトリエチ７げミン（４００ｍｇ）を加える。

１８時間撹拌後、その溶液をＩＮ水酸化ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメ タンで三回抽出する。有機層を水と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後 、真空中で溶媒留去する。残留物をシリカゲル（２０χメタノール−クロロホル ム）カラムクロマトグラフィーに付し、１−（８−クロロ−４，４−ジメチル− ４Ｈ−ピロロ［２，１−ｃｌ［１，４］ベンズオキサジニル）−３−（エンド− ８−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト３−イル）尿素（１１０ｍ ｇ）を得る。

ｍｐ：　２３０−２３６℃ ＩＲ（ｊ）’ｖ−４）　：　３２５０．　１６４０．　１６１０．　１５４５　 ｃｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．６１　（６Ｈ，ｓ）、　１． ５０−２．１０　（８Ｈ，ｍ）。

２．１６　（３Ｈ，ｓ）、　３．０１　（２Ｎ、　ｂｒ　ｓ）、　３．７４　（ ＩＨ，ｎ＋）。

６．１０　（ＩＨ，ｍ）、　６．２５　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝３．２Ｈｚ）、　７ ．００　（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ＝５．７Ｈｚ）、　７．３５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２．４）１ｚ）、　 ７．５０　（ＩＨ。

ｍ）、　８．０５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２．４Ｈｚ）、　８．１７　（ＩＨ，ｓ ）実施例８ 実施例７と同様にして下記の化合物を得る。

油として３−（１−アザビシクロ［２，２，２１オクト−３−イル）−１−（８ −クロロ−４，４−ジメチル−４Ｈ−ピロロＩ２．１−ｃｌ［１，４］ベンズオ キサジニル）尿素ＩＲ（薄層）　：　３２５０．１６８０．１６０５．１５４０ 　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．６２　（６）１．　ｓ）、 　１．６５−２．３０　（５）１．　ｍ）。

３．００−３．６０　（５Ｈ，ｍ）、　３．９２　（ＩＨ，ｍ）、　４．１４　 （１）１．　ｍ）。

６．０８　（ＬＨ，ｍ）、　６．２５　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ−３，２Ｈｚ）、　７ ．３８　（ＬＨ。

ｍ）、　７．４９　（ＬＨ，ｍ）、　８．０１　（ＬＨ，ｍ）、　８．６３　（ ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝５．５Ｈｚ）、　８．７２　（ＩＨ，ｓ）実施例９ ８−メタンスルホニル−４，４−ジメチル−４Ｈ−ピロロ（２，１−ｃｌ［１， ４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸（０，９６ｇ）、１．３−ジシクロへキ シルカルボジイミド（０゜６２ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 （０，４６ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中混合物を室温で １時間撹拌する。撹拌の結果得られた混合物に、エンド−８−メチル−８−アザ ビシクロ［３，２，１１オクチル−３−アミン二塩酸塩（０，５４ｇ）と、トリ エチルアミン（０，９１ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中混 合物を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌する。混合物を真空中で溶媒留去 し、残留物を酢酸エチルと水の混合物で溶解する。

分離（５た有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒留 去する。残留物をクロロホルムとメタノールの混合物（９９：１）を溶離溶媒と して用いるアルミナカラムクロマトグラフィーに付し、目的生成物を含む両分を 真空中で溶媒留去する。残留物を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混合物 から再結晶化し、エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１１ オクト−３−イル）−８−メタンスルホニル−４，４−ジメチル−４Ｈ−ピロロ 【２゜１−ＣＩ［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボキサミド（０，４９ｇ ）を得る。

ｍｐ　：　１７３−１７４℃ ＩＲ（Ｊンｊ、−４）　：　３４００．　１６５０．　１５９０．　１５２０　 ｃｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．６８　（６Ｈ，ｓ）、　１． ７４−２．１７　（８Ｌ　１１）。

２．２０　（３）１．　ｓ）、　３．０４　（２）１．　ｍ）、３．３０　（３ ｔ（、ｓ）、　４．０１（１）１．　ｍ）、６．２２　（ＬＨ，ｍ）、　６．３ ７　（ＬＨ，ｍ）、７．７０　（ＩＨ。

ｍ）、７．９９　（１）１．　ｄ、Ｊ＝２．２１１ｚ）、８．１３　（ＩＨ，ｄ 。

Ｊ−５，７８Ｚ）、８．３０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−２，２Ｈｚ）Ｃｔ３Ｈ！ＩＮ、 ０．５−）１．０元素分析計算値：Ｃ５９，８５！、Ｈ６，７７χ、Ｈ９，１０ χ実測値：　Ｃ５９，８４χ、　Ｈ６，８８χ、Ｈ９，０６χ実施例１０ 実施例９と同様にして下記の化合物を得る。

エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−３−イル ）−８−アセチルアミノ−４，４−ジメチル−４Ｈ−ピロロ（２，１−ｃｌ（１ ，４］ベンズオキサジン−６−カルボキサミド ｍｌ）　：　２１５−２１６℃（ＡｃＯＥｔ−ｉＰＥから）ＩＲ（ヌン′３−ル ）　：　３４００．　３２６０．　１６８５．　１６４０．　１６００．　１５ ６０゜１５１０　ｃ＋ｎ−ｎ −１Ｎ　（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．６５　（６Ｈ，ｓ）、　１．６５− ２．２０　（８）１．　ｍ）。

２．０６　（３Ｈ，ｓ）、　２．１９　（３Ｈ，ｓ）、　３．０５　（２Ｈ，ｂ ｒ　ｓ）。

４．０５　（ＩＨ，ｍ）、　６．１５　（１）１．　ｍ）、　６．３２　（１） １．　ｍ）、　７．２５（ＩＨ，ｍ）、　７．７３　（１）１．　ｄ、　Ｊ−２ ，５Ｈｚ）、　８．１０　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝２．５Ｈｚ）、　８．１５　（１）１．　ｄ、　Ｊ−６，２）１ｚ）、　１ ０．１１　（１）１．　Ｓ）Ｃ□Ｈ８゜Ｎ、０．・１１５Ｈ，Ｏ元素分析計算値 ：Ｃ６７，６４χ、Ｈ７，１９χ、　Ｎ　１３．１４χ実測値：　Ｃ６７，５４ χ、　Ｈ７，３９χ、　Ｎ　１３．０６χ実施例１１ 実施例１と同様にして下記の化合物を得る。

Ｎ−（１−アザビシクロ［２，２，２１オクト−３−イル）−８−メタンスルホ ニル−４，４−ジメチル−４■−ピロロ［２，１−ｃｌ［１，４１ベンズオキサ ジン−６−カルボキサミド塩酸塩 ｍｐ：　＞２６０℃（メタノール−エーテルから）ＩＲ（Ｊン’ｙ−ル）　：　 ３４５０．　３３２０．　２５２０．　１６４０．　１５９０．　１５４０　ｃ ｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．６０　（３Ｈ，ｓ）、　１．６ ４　（３Ｈ，ｓ）。

１．６５−２．２５　（５Ｈ，ｍ）、　３．２２　（３Ｈ，ｓ）、　３．０８− ３．７０　（６）１゜ｍ）、　４．３３　（ＩＨ，ｍ）、　６．１９　（１１（ 、ｌ！ｌ）、　６．３６　（ＩＨ，ｍ）。

７．７０　（ＩＨ，ｍ）、　７．７９　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２．１）１ｚ）、　 ８．２９　（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ＝２．１）１ｚ）、　８．７１　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ’６．４Ｈｚ）Ｃ， 、Ｈ，、ＮＩＯ，５ＨＣＩ・１／２Ｈ＊Ｏ元素分析計算値：Ｃ５５，６２χ、） １６．１５χ、Ｈ８，８４χ実測値：　Ｃ５５，２２χ、Ｈ６，４８χ、Ｈ８， ４３χ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ１は水素またはハロゲン、 Ｒ２およびＲ３はそれぞれ水素または低級アルキル基、Ｒ４は低級アルキルアミ ノ基；低級アルキル基で置換されていてもよいアザビシクロ（Ｃ５−Ｃ１７）ア ルキル基；またはハロゲンで任意に置換されたアル（低級）アルキル基で置換さ れていてもよい窒素含有複素環基、Ｒ５は水素、ハロゲン、低級アルキル基、ア シル基またはアシルアミノ基、 Ｘは▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります ▼、Ａは低級アルキレン基および ｎは０または１の整数 をそれぞれ意味する。〕で表わされる化合物および医薬として許容しうるその塩 。 ２．Ｒ４が低級アルキルアミノ基；低級アルキル基で置換されていてもよいアザ ビシクロ（Ｃ７−Ｃ１０）アルキル基；またはハロゲンで任意に置換されたベン ジル基で置換されていてもよい窒素原子１ないし２個および／または酸素原子１ ないし２個を有する５または６員の飽和複素単環基およびＲ５は水素、ハロゲン 、低級アルキル基、低級アルカンスルホニル基または低級アルカノイルアミノ基 である請求項１に記載の化合物。 ３．Ｒ２およびＲ３がそれぞれ低級アルキル基およびｎが０である請求項２に記 載の化合物。 ４．Ｒ４が低級アルキル基によって置換されていてもよいアザビシクロ（Ｃ７− Ｃ１０）アルキル基である請求項３に記載の化合物。 ５．Ｒ１が水素でＲ５がハロゲンである請求項４に記載の化合物。 ６．Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼である請求項５に記載の化合物。 ７．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ１は水素またはハロゲン、 Ｒ２およびＲ３はそれぞれ水素または低級アルキル基、Ｒ４は低級アルキルアミ ノ基；低級アルキル基で置換されていてもよいアザビシクロ（Ｃ５−Ｃ１２）ア ルキル基；またはハロゲンで任意に置換されたアル（低級）アルキル基で置換さ れていてもよい窒素含有複素環基、Ｒ５は水素、ハロゲン、低級アルキル基、ア シル基またはアシルアミノ基、 Ｘは▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります ▼、Ａは低級アルキレン基および ｎは０または１の整数 をそれぞれ意味する。〕で表わされる化合物またはその塩の製造法であって、 （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物、またはカルボキシ基におけるその反応誘導体またはそれら の塩を、式 Ｈ２Ｎ−（Ａ）ｎ−Ｒ４ で表わされる化合物、またはアミノ基におけるその反応誘導体またはそれらの塩 と反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物またはその塩（上記各氏中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ 、Ａおよびｎ はそれぞれ前記定義の通りである）を得るか、または（２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物、またはカルボキシ基におけるその反応誘導体またはそれら の塩を転位反応に付して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物を得て、次いで式 Ｈ２Ｎ−（Ａ）ｎ−Ｒ４ で表わされる化合物またはアミノ基におけるその反応誘導体またはそれらの塩と 反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物またはその塩（上記各式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ 、Ａおよびｎはそれぞれ前記定義の通りである）を得ることを特徴とする前記製 造法。 ８．医薬として許容しうる担体とともに請求項１に記載の化合物または医薬とし て許容しうるその塩を有効成分として含有する医薬組成物。 ９．請求項１に記載の化合物または医薬として許容しうるその塩をヒトまたは動 物に投与することからなる胃腸疾患の治療方法。 １０．請求項１に記載の化合物または医薬として許容しうるその塩の医薬として の用途。 １１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ１は水素またはハロゲン、 Ｒ２およびＲ３はそれぞれ水素または低級アルキル基およびＲ５は水素、ハロゲ ン、低級アルキル基、アシル基またはアシルアミノ基をそれぞれ意味する。〕 で表わされる化合物および医薬として許容しうるその塩。