JPH029878A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は有用な薬理学的性質を有する新規化合物に、そ
れらを含有する医薬組成物に、それらを製造するための
方法及び中間体に、そして医薬としてのそれらの使用に
関する。

従来の技術 英国特許出願第２１００２５９Ａ号及び同第２１２５３
９８　Ａ号明細書はアザビシクロ側鎖を有しかつ５〜Ｈ
Ｔｓ　（５−ヒドロキシトリプタミン）拮抗活性を有す
るエステル類及びアミド類を記載している。

発明の構成 本発明において一群の新規な構造的に異なる化合物が見
出された。これらの化合物は５−　ＨＴｓ拮抗活性及び
／″！たは腸運動性向上活性を有する。

従って、本発明は式（１） （式中、ＸはＣＨまたはＮであり、 ＹはＮＨまたはＯであり、 Ｒ１は水素またはノ・ロゲンであり、 Ｒ２は式（ａ）　、　（ｂ）または（ｃ）で表わされる
基であり、 ここで、ｎは２または３であり、ｐ及びｑは各々独立し
て１〜３でアシ、そして Ｒ４またはＲＢ　はＣｌ−４アルキルであり、Ｒ３はＣ
ａ　　ｔｏアシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、置
換されていてもよいフェノキシカルボニルもしくはベン
ジルオキシカルボニル、またはてＣ１−６アルキル基で
あるかまたは一緒に０４−６ポリメテレンである）で表
わされる化合物またはその医薬として適当な塩を提供す
る。

作用 Ｒ１としての値には水素、ノ・ロゲン、フルオロ、クロ
ロ及びブロモが含まれる。Ｒ１は応々にして水素または
５−ハロ、例えば５−フルオロまたは５−クロロである
。

好ましくはＲｓ　　は水素である。

好ましくはｐ及びｑは１または２である。

Ｒ４／Ｒ５として好適な値には興味ある基としてメチル
、エチル、及びｎ−及びイソ−プロピルのよりなＣａ　
　ｓアルキルが含まれる。

Ｒ４／Ｒｅは好ましくはメチルまたはエチル、最も好ま
しくはメチルである。

Ｒ８においては以下の通シである。

アルコキシカルボニル基の例にはメト争シーニドキシ−
ｎ−及びイソ−プロポキシカルボニル、また社フェニル
環においてＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ト
リフルオロメチル、７１０ゲンもしくはニトロから選択
された１または２個の置換基により置換されていてもよ
いフェノキシカルボニルもしくはベンジルオキシカルボ
ニルが含まれる。

アシル基の例にはＣ１−６アルカノイル、例えばアセチ
ル、プロピオニル、ｎ−及びイン−ブチル、及び２，３
−ジメテルグロパノイル、フェニルｆｉにおいてＣ１４
アル中ルｓ　Ｃ１４アルコキシ、トリフルオロメチル、
ノ・ロゲンもしくはニトロから選択されたｉｔ＆は２個
の置換基により置換されていてもよいベンゾイルもしく
はベンゼンスルホニル、またはスルホニル基、例えばメ
タンスルホニルのようなＣ１８フルキルスルホニル基が
含まれる。

Ｒ６Ｒ？ＮＣＯまたはＲａＲｙＳ　（０）ｒｎであると
きの例にはＲ６及びＲγ　としての値として、メチル、
エチル、ｎ−及びイソ−プロピルが含まれ、あるいはＲ
６及びＲ７は−緒にＣａ、ＣｓまたはＣ６ポリメチレン
である。Ｒ６及びＲ７は応々にしていずれもメチルであ
る。

Ｒ３は応々にしてアセチルである。

式（１）で表わされる化合物の医薬として適当な塩には
塩酸、臭化水素酸、ホウ酸、燐酸、硫酸のような通常の
酸及び酢酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸
、安息香酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、α−
ケトグルタル酸、α−グリセロ燐酸及びグルコース−１
−燐酸のような医薬として適当な有機酸との酸付加塩が
含まれる。

式（１）で表わされる化合物の医薬として適当な壇は通
常塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、
乳酸及び酢酸のような酸との酸付加塩である。

好ましくは酸付加塩は塩酸塩である。

医薬として適当な塩の例には式（１）で表わされる化合
物の四級誘導体、例えば化合物Ｒ＋ｏ−Ｔ（式中、ＲＩ
ＧはＣ１−６アルキル、フェニル−Ｃじ１アルキルまた
はＣ５−７シクロアルキルであり、そしてＴは酸のアニ
オンに対応するラジカルである）により四級化された化
合物が含まれる。Ｒｌｏの好ましい例にはメチル、エチ
ル、及びｎ−及びインプロピル、並びにベンジル及びフ
ェネチルが含まれる。Ｔの好適な例にはクロリド、プロ
ミド及びアイオダイドのようなハライドが含まれる。

式（１）で表わされる化合物の医薬として適当な塩の例
はまた医薬として適当なＮ−オキ７ド類のような内部塩
を形成する。

式（１）で表わされる化合物及び（四級誘導体及びＮ−
オキシド類も含めて）それらの医薬として適当な塩はま
た水和物のような医薬として適当な溶媒和物も形成し、
これらはこのような化合物及び塩がここで言及される時
は必ず包含される。

勿論、式（１）で表わされる化合物のあるものはキラー
ル（ｃｈｉｒａｌ　）またはグロキラール（ｐｒｏｃ−
ｈｉｒａｌ　）中心を有しており、かくしてエナンチオ
ｉ−を含めて多数の立体異性形態で存在できることが理
解されよう。本発明は（エナンチオマーも含めて）これ
らの立体異性形態の各々にかつ（ラセミ体も含めて）そ
の混合物に及ぶ。異なる立体異性形態は常法によシ一方
を他方から分離することができる。

Ｒ１が式（ａ）で表わされるとき、式（１）で表わされ
る化合物はエンド（ｅｎｄｏ　）またはエキソ（ｅｘｏ
）異性体として存在するが、エンド異性体の方が好Ｒ３
（Ｉｔ） （式中、可変基は式（１）におけると同一の意義を有す
る）で表わされる。

可変基及び好ましい可変基の例は式（１）に関連して対
応する可変基について記載した通シである。

式（１）に包含される別の一群の化合物は式（ＩＩ）拘 （式中、ｐｌは１−または２でらシ、そして残夛の可変
基は式（１）におけると同一の意義を有する）で表わさ
れる。

可変基及び好ましい可変基の例は式（Ｈにおける対応す
る可変基について記載し九通りである。

また、式（１）に包含され、式（ＩＶ）変基は式（Ｉ）
　Ｋおけると同一の意義を有する）で表わされる別の一
群の化合物がある。

可変基及び好ましい可変基の例は式（１）において対応
する可変基として記載した通りである。

本発明はまた式（１）で表わされる化合物またはその医
薬として適当な塩の製造方法を提供し、この方法は式（
Ｖ） 肉 で表わされる化合物を式（■） ＬＲｌ　’　　　　　（Ｖｉ　） で表わされる化合物と反応させ、 ここで、Ｑｌ　は離脱基でおシ、ＬはＮＨｚ　ｉたはＯ
Ｈもしくはその反応性誘導体であり、Ｒ，ＩはＲ３（式
中、ｑｌは１または２であり、そして残りの可Ｒ４／Ｒ
５に転換されうる基である）であり、そして残りの可変
基は上記におけると同一の意義を有し、次いで、ＲｓＩ
が水素の場合、これをＲ３に転換し、所望ならば任意の
Ｒ１＊　Ｒｓ　ｌ　Ｒ４＃　Ｒｓ及び／またはＲ６基を
各々Ｒ１＊　Ｒｚ　ｙ　Ｒｓ　＋　Ｒａ　＃　Ｒｓまた
はＲ６基に転換し、次いで所望ならば得られた式（１）
で表わされる化合物の医薬として適当な塩を形成するこ
とを含む。

親核性基によジ置換されうる離脱基Ｑ１　　の例にはク
ロロ及びブロモのようなハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１４
アルカノイルオキシまたはＣＩ　　４アルコキシカルボ
ニルオキシのようなカルボメキシル系アシルオ中シ及び
ペンタクロロフェノキシのような活性化ヒドロカルビル
オキシが含まれる。あるいは、式（Ｖ）においてＲ、ｌ
が水素であシそしてＸがＮであるとき、窒素へテロ環は
離脱基、すなわち式（Ｖ）で表わされ式中ＱがＯＨであ
る化合物と塩化チオニルとの反応で得られたものとして
作用でき、ジインダシｔ：ｌ　（２ｅ３−　ａ　ｌ　２
’３’−ｄ）−ピラジン−７，１４−ジオンを与える。

もし基Ｑ１　　がハライドであるとき、反応は好ましく
は極端ではない温度で不活性非ヒドロキシル系溶媒、例
えばベンゼン、ジクロロメタン、トルエン、ジエチルエ
ーテル、ＴＨＦ　（テ）９ヒドロフラン）またはＤＭＦ
’　（ジメチルホルムアミド）中で行なわれる。これは
また好ましくは酸受容体、例えば有機塩基、特にトリエ
チルアミン、トリメチルアミン、ピリジンもしくはピコ
リンのような第三アミンの存在下で打誂れ、これらのう
ちあるものはまた溶媒としても機能できる。あるいは、
酸受容体は炭酸カルシウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸
カリウムのように無機であってもよい。０〜１００℃、
特に１０〜８０℃の温度が好適である。

もし基Ｑ＋　　がヒドロキシであるとき、反応は一般に
不活性非ヒドロキシル系溶媒、例えばジクロロメタン、
Ｔ磨゛またはＤＭＦ中で所望ならば脱水性触媒、例えば
ジシクロへキシルカルボジイミドのような存在下で行な
われる。反応は任意の極端ではない温度、例えば−１０
〜１００℃、例えばＯ−（資）℃で行なうことができる
。一般に、活性のよシ低い化合物の場合、よシ高い反応
温度が用いられ、一方活性のよシ高い化合物の場合、よ
り低い反応温度が用いられる。

もし基Ｑ１　　がカルボ中シル系アシルオキシであると
き、反応は好ましくはＱｌ　　がハライドの場合の反応
と実質的に同一の方法で行なわれる。アシルオキシ離脱
基の好適な例にはＣＩ　　４アルカノイルオキシ及びＣ
１−４アルコキシカルボニルオキシが含まれ、この場合
、反応は好ましくは不活性溶媒、例えば塩化メチレン中
で、周囲温度のような極端ではない温度にて酸受容体、
例えばトリエチルアミンの存在下で行なわれる。Ｃ１４
アルコ中ジカルボニルオキシ離脱基はＱ＋　　がヒドロ
キシである対応する化合物をクロロ蟻酸Ｃ１−４アルキ
ルで処理することによシ現場生成させうる。

もし基Ｑ１　　が活性化ヒドロカルビルオキシであると
き、反応は好ましくは不活性溶媒、例えばジメチルホル
ムアミド中で行なわれる。また活性化ヒドロカルビルオ
ギシ基がペンタクロロフェニルエステルでありかつ反応
が周囲温度で行なわれるのが好ましい。

もし離脱基Ｑ１　　が上記と同一の意義を有する窒素へ
テロ環であるとき、反応はＱｌ　　がハライドであると
きと同様な方法で行なわれる。

ＬがＯＨまたはその反応性誘導体であるとき、反応性誘
導体は応々にして壇、例えばリブラム塩である。

本発明の化合物の医薬として適当な塩は常法によシ製造
できる。

塩は例えば式（１）で表わされる塩基化合物を医薬とし
て適当な有機または無機酸と反応させることにより形成
できる。

Ｒ，＋が水素であるとき、これを周囲温度で不活性溶媒
、例えばジクロロメタン中で適当な活性化アシル部分、
好ましくは無水物として、例えばＲ３がアセチルである
とき無水酢酸を用いてアシル化することによりアシル基
であるときのＲ３に転換できる。

他のＲ３について％　Ｒ３’の転換はそれが水素である
ときＱｌが離脱基であるＲｓ　Ｑｌ　　を用いて行なう
ことができる。（ｈ　　の好適な値はＱ］　として上述
した通りである。

ＸがＣＭであるときＲ３＋が水素であるものの転換の場
合は、ジメチルホルムアミドのような溶媒中でナトリウ
ムまたはカリウム塩に対して転換を行なうのが好ましい
。

他のＲ１基に転換されうるＲ１　　基を含有する式（１
）で表わされる化合物が有用な新規中間体であることが
明らかであろう。例えば水素置換基はノヘロゲン化によ
りノ・ロゲン責換基に転換されうる。

Ｒ４’　／　Ｒｓ’の置換されていてもよいベンジル、
例えば１または２個の／＼ロゲン、例えばクロロ及びブ
ロモ、ＣＩ　　６アルコキシ及びＣｌ−６アルキル基に
より置換されているベンジルはＲ４／　Ｒ５によυ置き
代えられうる。このようなベンジル基は例えばＲ】　が
ハロゲンではない場合通常の遷移金属触媒上 使用水添分解により除Ｉでき、式（■）Ｒ，１ （式中、Ｈ，＋は式（ｄ）−または（ｅ）で表わされ、
ここで可変基は式（１）におけると同一の意義を有する
）で表わされる化合物を与える。

本発明はまた式（１）で表わされ式中Ｒｘ　が式（ａ）
または（ｃ）で表わされる化合物の別の製造方法も提供
し、この方法は式（■）で表わされる化合物をＮ−アル
中ル化し、そして所望ならば得られた式（１）で表わさ
れる化合物の医薬として適轟な塩を形成することを含む
。

本発明のこの別法において、「Ｎ−アルキル化」は式（
■）中に示され九Ｎ原子を上記と同一の意義を有する任
意の基Ｒ４／Ｒｓにより置換することを示す。これは弐
１）で表わされる化合物を化合物Ｒ４ＱｓまたはＲｓＱ
ｓ　（式中、Ｒ４及びＲｓ　は上記と同一の意義を示し
、かつＱ３　は離脱基である）と反応させることによυ
達成される。

Ｑ３　　として好適な値にはＣＬｅ　Ｂｒ　ｔ　Ｉ　ｔ
Ｏ８ＯｓｃＨｓまたはＯ２０２Ｃｓ　Ｈ４ｐＣＨｓ　の
ような親核性基により置換されうる基が含まれる。

Ｑ３　　として有利な値にはＣ１＊Ｂｒ及び工が含まれ
る。

反応は通常のアルキル化条件、例えばジメチルホルムア
ミドのような不活性溶媒中炭酸カリウムのような酸受容
体の存在下で行なうことができる。

一般に反応は周囲温度またはそれよりわずかに高温で行
なわれる。

あるいは、「Ｎ−アルキル化」は式（１）で表わされる
化合物中の基Ｒａ　　ｉたはＲｓ　が双環中のＮ原子に
隣接するメチレン基を含有するとき通常の還元的アルキ
ル化条件で達成される。

式（Ｖｌ）で表わされる化合物中のＲ４及びＲｓ　が双
環中のＮ原子に隣接するメチレン基を含有するとき、こ
のような式（■）で表わされる化°合物の製造において
、メチレン基が−ＣＯ−によシ置き代えられている、あ
るいはＲ４またはＲｓ　がメチルであるためには、メデ
ル基がエステル化カルボキシルにより置き代えられてい
るような対応する化合物を製造するのが応々にして好便
である。次いで、このような化合物は水素化アルミニウ
ムリチウムのような強還元剤を用いて式（Ｖ）で表わさ
れる対応する化合物に還元されうる。

式（Ｖ）及び（Ｍ）で表わされる化合物は公知であるか
、あるいは公知化合物の類似方法により、またはそれら
から常法により製造できる。

式（Ｍ）で表わされ式中Ｒ？が式（Ｃ）で表わされる化
合物は欧州特許公告第ＥＰ−Ａ−１１５９３３号におけ
るようにまたはそれと類似方法によシ製造できる。

式（■）で表わされる化合物は新規であり、本発明の一
観点を形成する。

式（１）で表わされる化合物において−ＣＯ　−ｙ　−
結合はそれが結合している双環部分の環に関してエンド
またはエキソ配向を有していることが理解されよう。式
（１）で表わされる化合物のエンド及びエキソ異性体は
非特異的に合成でき、所望の異性体がそれから常法によ
シ、例えばクロマトグラ応する異性体から製造してもよ
い。

本発明の化合物は５−ＨＴｓ拮抗剤であり、それ故一般
に１片頭痛、複合頭痛及び三叉神経痛の治療または予防
において、かつ嘔吐防止剤、特に癌の治療に関係した嘔
吐及び悪心、及び乗物酔いを防止するものとして使用で
きる。このような癌治療の例には細胞毒剤、例えばシス
プラチン、ドキソルビシン及びシクロホスファミド、特
にシスプラチン、並びに放射線治療が含まれる。

５−ＨＴｓ拮抗剤である化合物または不安及び精神病の
ようなＣＮＳ障害、不整脈、肥満及び刺激性腸症候群の
ような胃腸障害の治療に潜在的用途を有する。

本発明化合物はまた遅延した胃の空化、消化不良、鼓張
食道逆流及び消化性潰瘍のような障害の治療に有用々胃
運動性向上活性を有する。

本発明はまた式（１）で表わされる化合物、またはその
医薬として適当な塩及び医薬として適当な担体を含む医
薬組成物を提供する。

このような組成物は混合により製造され、経口または非
経口投与のため好適に適用でき、そのままで錠剤、カプ
セル剤、経口液体製剤、粉末剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、
液剤ｇｗ用粉末剤、注射用及び注入用溶液もしくは懸濁
液または座薬の剤型をとることができる。

経口投与用錠剤及びカプセル剤は通常単位投与量として
提供され、通常の賦形薬、例えば結合剤充填剤、希釈剤
、打錠剤、滑剤、崩壊剤、着色剤、風味剤、及び湿潤剤
を含有する。錠剤はこの分野でよ〈知られた方法に従っ
て、例えば腸溶コーチングに従ってコーテングできる。

使用に好適な充填剤にはセルロース、マンニトール、乳
糖及び他の同様な薬剤が含まれる。好適な崩壊剤にはデ
ンプン、ポリビニルポリピロリトン及びデンプングリコ
ール酸ナトリウムのようなデンプン誘導体が含まれる。

好適な滑剤には例えばステアリン酸マグネシウムが含ま
れる。

好適な医薬として適当な湿潤剤にはラウリル硫酸す）　
ＩＪウムが含まれる。経口液体製剤は例えば水性または
油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ剤、または
エリキシル剤の剤型をとることができ、あるいは使用前
に水または他の好適な媒体で液体調製するための乾燥製
品として提供されてもよい。このよう表液体展剤は通常
の添加剤、例えばンルビトール、シロップ、メチルセル
ロース、セラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲ
ルまたは水添可食性脂肪のような沈殿防止剤、レシチン
、ソルビタンモノオレエートマタはアラビアゴムのよう
な乳化剤、アーモンド油、精留ヤシ油、油状エステル（
例えばグリセリンのエステル類）、グロビレングリコー
ルまたはエチルアルコールのような（可食性油を包含し
ていてもよい）非水性媒体、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メ
チルもしくはプロピルまたはソルビン醗のような保存剤
、及び所望ならば通常の風味剤または着色剤を含有して
もよい。

経口液体製剤は通常水性または油性懸濁液、溶液、エマ
ルジョン、シロップ剤、またはエリキシル剤の剤型をと
ることができ、あるいは使用前に水または好適な媒体で
液体調製するための乾燥製品として提供されてもよい。

このような液体製剤は通常の添加剤、例えば沈殿防止剤
、乳化剤、（可食性油を包含していてもよい）非水性媒
体、保存剤及び風味剤または着色剤を含有していてもよ
い。

経口組成物はブレンド、充填または打錠の常法を用いて
製造できる。反復ブレンド操作は多量の充填剤を用いる
これら組成物中に活性剤を分布させるのに使用できる。

このような操作は勿論この分野で通常のものである。

非経口投与の場合、本発明化合物及び滅菌媒体を含有す
る液体単位投与量剤型が製造される。化合物は媒体及び
濃度に応じて溶解または懸濁のいずれかとなシうる。非
経口溶液は通常化合物を媒体に溶解し、濾過滅菌し、次
いで滅菌バイアルまたはアングルに充填し、溶封するこ
とによシ製造される。有利には、局所麻酔剤、保存剤及
び緩衝剤のような補助薬もま九媒体中に溶解される。安
定性を高めるため、組成物をバイアル充填後に凍結させ
、水を真空下で除去することができる。

非経口懸濁液は化合物を媒体中に溶解させる代シに懸濁
させ、エチレンオキシドに暴露することにより滅菌した
後滅菌媒体中に懸濁させること以外は実質的に同一の方
法で製造される。有利には本発明化合物の均一な分布を
促進するために組成物中に界面活性剤または湿潤剤を含
有させる。

本発明は更に、噌乳動物に効果的な量の式（１）で表わ
される化合物またはその医薬として適当な塩を投与する
ことを含む捕乳動物、例えば人間に上述した障害を治療
するのに効果的な量は本発明化合物の相対的薬効、治療
中の障害の性質及び程度及び哨乳動物の体重によシ異な
る。しかしながら７０ｋｇの成人に対する単位投与量は
通常０．５〜１０００　ｄ、例えば１〜５００　ｒｎ９
の本発明化合物を含有する。単位投与量は１日１回以上
、例えば１日２．３または４回、よシ普通には１日１〜
３回、すなわち約０．００１〜５０　ｍｙ　／　＃　／
日、よフ普通には０．００２〜２５〜／ｋｙ／日の範囲
で投与できる。

上述した投薬量範囲のいずれにおいても何ら不利な毒性
は示されない。

本発明は活性治療物質として使用するための、特に片頭
痛、複合頭痛、三叉神経痛及び／または鳴吐の治療に使
用するための式（１）で表わされる化合物またはその医
薬として適当な塩も提供する。

実施例 以下、実施例によシ式（１）で表わされる化合物の製造
を示し、以下の参考例により中間体の製造を示す。

参考例Ｉ Ｎ−（エンド−９−メチル−９−アザビシクロ〔３．３
．１〕ノン−３−イル）インダゾール−３−カルボキサ
ミド（Ｄｌ） ジインダシｏ　（Ｌ３−　＆　＄　２’　ｐ３’−ａ　
）ピラジン−７，１４−ジオン（ｏ、ｒｅ＆　）の頁（
２０紅）中懸濁液をエンド−９−メチル−９−アザビシ
クロ〔３．３．１〕ノナン−３−アミン（０，３１Ｊ　
）と１００℃で２時間加熱した。蒸発乾固後、残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（ＴＬＣ級アルミナ、ＣＨＣｌ
５　）によシ精製することＫより表示化合物（Ｅ２）（
０，１２＆　）を得た。

融点２０９〜２１２℃ ”ＨＮＭＲ（２７０ＭＥ（ｚ　、　ＣＤＣｌ　ｓ　）δ
　　　　１３．０１（ｂｒｓ、ＩＨ）８．３０　（ｄ　
、　ＩＨ） ７．５４（ｄ、ＬＨ） ７．３５　（ｔ　、　ＩＨ） ７．２０　（ｔ　、　ＩＨ） ７．１０（ｄ、ＩＨ） ４．５４（ｄｔｔ、ＩＨ） ３．１２（ｂｒｄ、２Ｈ） ２．６０−２．４０（ｍ、５Ｈ，２゜５３を含むｌ　３
１３Ｈ）２．１０−１．９０（ｍ、３Ｈ） １．６０−１．３５（ｍ、３Ｈ） １．１５−１．００（ｍ、２Ｈ） 実施例１ （エンド）−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ〔３
．３．１〕ノナン−３−イル）−１−アセチルインダゾ
ール−３−イルカルボキサミド（Ｅｌ）Ｃ０ＣＨｓ （エンド）−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ〔３
．３，１３ノナン−３−イル）インダゾール−３−イル
カルＭキ”ｊ　ミ）”　（０，３，！ｉ’）ＯＣＲｔｅ
１２（５Ｒ１）中溶液を無水酢酸（０，２ｄ）と共に冴
時間攪拌した。

反応物をＣＨｓ　Ｃ１２（５０ｔｎｌ　、）で希釈し、
ＮａＨＣＯｍ水浴液（１０ｄ）で洗浄し、乾燥させた（
Ｋ鵞Ｃ０５）。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルで粉末
化することにより表題化合物（Ｅｌ　）　（０，２ｇ）
を得た。融点１６７〜１６９℃。

’Ｈ−ＮＭＲ（δ、　ＣＤＣｌ　ｓ　）８．４８−８．
３９（ｍ、２Ｈ） ７．５８　（ｄｔ　、　ＩＨ） ７．４４（ｄｔ、ＩＨ） ６．８３（ｂｒｄ、ＩＨ） ４．５８　（ｄ　ｔ　ｔ　、　ＩＨ） ３．１６（ｂｒｄ、２Ｈ） ２．８２　（ｓ　、　３Ｈ） ２．６５−２．４５（ｍ、５Ｈ，２，５３を含む、ｓ、
３Ｈ）２．１０−１．９０（ｍ、３Ｈ） １．６５−１．４０（ｍ、３Ｈ） １．１０（ｂｒｄ、２Ｈ） 実施例２ （エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３
．２．１〕オクト−３−イル）−１−ベンゾイルインダ
ゾール−３−イルカルボキサミド−塩酸塩（Ｅ２） ＱＣａＨｓ （エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３
．２．１〕オクト−３−イル）インダゾール−３−イル
カルボキサミド（参照例１の化合物の類似方法に従って
製造）　（０，５６＆　）及び塩化ベンソイル（０，２
５１１）　ＣＩ　ＣＨｔＣＪｘ（ｓｏｙ　）中温合物を
室温で１晩攪拌した。反応物を濾過し、涙液を濃縮した
。残渣をＥｔｉＯで粉末化するととくよシ表題化合物（
０，２Ｆ）を得た。融点１５４〜１５７℃。

ＩＩ　−ＮＭＲ（ｄ’−ＤＭＳＯ）δ ８．５３（ｄ、ＩＨ） ８．２８　（ｄ　、　２Ｈ） ８．１７　（ｄ　、　２Ｈ） ７．７３−７．４０　（ｍ、　５Ｈ） ４．２５−４．１６　（ｍ、　ＩＨ） ３．９０−３．７９　（ｂｒａ　、　２Ｈ）２．７５（
ｓ、３Ｈ） ２．８０−２．６０　（ｍ、　２Ｈ） ２．４０−２．２０　（ｍ、　６Ｈ） 薬理学 フオンベゾル　−ヤリツシュ　　の 化合物を以下の方法に従って麻酔したラツ）において５
−ＨＴによシ誘発された７オン・ベゾルトーヤリツシュ
（ｖｏｎ　Ｂｅｚｏｌｄ　Ｊａｒｌｓｃｈ　）拮抗につ
いて評価した。

雄性ラット２５０〜３００　！！をウレタン（１，２５
ｊ；ｌ／ｋｇ腹腔内注射）で麻酔し、血圧及び６搏度数
をＦｏｚａｒｄＪ、Ｒ，ｅ　ｔａＡ！、　＋　Ｊ、　Ｃ
ａｒｄ　１ｏｖａａｃ　、ＰｈａｒｍａＣＯｌ、　２．
２２９−２４５　（１９８０）に記載されたように記録
した。最大下投与量の５−ＨＴ（通常６μｇ２４ψ）を
静脈内経路により反復投与し、６搏度数の変化を測定し
た。化合物を静脈内注射し、次いで５−ＨＴ誘発応答を
対照応答の５０チまで減少させるのに必要な濃度（ＥＤ
５ｏ）を決定した。

実施例１の化合物は２．３μ９／＃ｔのＥＤｓｏを有し
ていた。

代理人　弁理士　　秋　沢　政　光 他１名

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、ＸはＣＨまたはＮであり、 ＹはＮＨまたはＯであり、 Ｒ＿１は水素またはハロゲンであり、 Ｒ＿２は式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）で表わされる基
   であり、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ） ここで、ｎは２または３であり、ｐ及びｑは各々独立し
   て１〜３であり、そして Ｒ＿４またはＲ＿５はＣ＿１−＿４アルキルであり、Ｒ
   ＿３はＣ＿１−＿１＿０アシル、Ｃ＿１−＿６アルコキ
   シカルボニル、置換されていてもよいフェノキシカルボ
   ニルもしくはベンジルオキシカルボニル、またはＲ＿６
   Ｒ＿７ＮＣＯまたはＲ＿６Ｒ＿６ＮＳ（Ｏ）＿ｍであり
   、ここでｍは１または２であり、そしてＲ＿６及びＲ＿
   ７は各々独立してＣ＿１−＿６アルキル基であるかまた
   は一緒になつてＣ＿４−＿６ポリメチレンである）で表
   わされる化合物またはその医薬として適当な塩。
2. （２）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｙ及びｎは特許請求
   の範囲第（１）項におけると同一の意義を有し、そして
   ＣＯ−Ｙ−結合はＲ＿２に関してエンド（ｅｎｄｏ）立
   体配置をしている）で表わされる特許請求の範囲第（１
   ）項記載の化合物。
3. （３）ＸはＣＨである特許請求の範囲第（１）または（
   ２）項記載の化合物。
4. （４）ＸはＮである特許請求の範囲第（１）または（２
   ）項記載の化合物。
5. （５）Ｒ＿１は水素または５−フルオロであり、そして
   Ｒ＿４またはＲ＿５はメチルである特許請求の範囲第（
   １）〜（４）項のいずれか一つの項記載の化合物。
6. （６）Ｒ＿３はアセチルまたはベンゾイルである特許請
   求の範囲第（１）〜（５）項のいずれか一つの項記載の
   化合物。
7. （７）（エンド）−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシク
   ロ〔３．３．１〕ノメン−３−イル）−１−アセチルイ
   ンダゾール−３−イルカルボキサミド；（エンド）−Ｎ
   −（８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オク
   ト−３−イル）−１−ベンゾイルインダゾール−３−イ
   ルカルボキサミド；またはいずれか一方の医薬として適
   当な塩。
8. （８）式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） で表わされる化合物を式（VI） ＬＲ＿２′（VI） で表わされる化合物と反応させ、 〔ここで、Ｑ＿１は離脱基であり、ＬはＮＨ＿２または
   ＯＨもしくはその反応性誘導体であり、Ｒ＿２′はＲ＿
   ３または水素であり、そしてＲ＿２′はＲ＿２であり、
   ここでＲ＿４／Ｒ＿５はＲ＿４／Ｒ＿５またはＲ＿４′
   ／Ｒ＿５′（式中、Ｒ＿４′／Ｒ＿５′はＲ＿４／Ｒ＿
   ５に転換されうる基である）であり、そして残りの可変
   基は特許請求の範囲第（１）項におけると同一の意義を
   有し〕、 次いで、Ｒ＿３′が水素の場合これをＲ＿３に転換し、
   所望ならば任意のＲ＿１、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５及び
   ／またはＲ＿６基を各々Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿
   ４、Ｒ＿５またはＲ＿６基に転換し、次いで所望ならば
   得られた式（ I ）で表わされる化合物の医薬として適
   当な塩を形成することを特徴とする特許請求の範囲第（
   １）項記載の化合物を製造する方法。
9. （９）特許請求の範囲第（１）項記載の化合物及び医薬
   として適当な担体を含むことを特徴とする医薬組成物。
10. （１０）片頭痛、複合頭痛、三叉神経痛、嘔吐または易
    刺激性腸症候群の治療に使用するための特許請求の範囲
    第（１）項記載の化合物。