JPS62155277A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は胃腸管に対する５−ヒドロキシトリプタミン（
５−ＨＴ　）の望ましくない作用、偏頭痛、群発性頭痛
及び三叉神経痛、細胞毒剤又は放射線により誘発された
悪心及び嘔吐及び／又は不整脈（ヒトを含むは乳動物に
おける）にともなう障害の治療法に関しそしてこのよう
な症状の治療用の製造における化合物の用途に関する。

本発明は又この薬理学上の活性を有する新規なｆヒ合物
、七の製法及び医薬品としてのその用途にも関する。

〔従来の技術〕

ヨーロッパ特許公開、１’　１３１３８号及び同オ６７
６）５号明細書は、欠陥のある胃腸の運動性例えば遅延
性胃内容排出、消化不良、鼓張、食道逆流及び消化性潰
瘍に関する障害の治療に有用なドーパミン拮抗活性を有
するものとして記載されている一群の置換アザニ環化合
物を開示している。

神経系における末梢及び中枢作用の間のバランスに応じ
てそれらは又嘔吐の治療及び／又は中枢神経系の障害例
えば精神病の治療に用いられよう。

４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（３′α
−〔「メチルツー８−アザビシクロ−し３゜２．１）オ
クチル）ベンズアミドはヨーａツバ特許公開牙１３１３
８号ＢＡ＋ｉ［［Ｉ書の笑施例６に記載された化合物Ｎ
ＩＩＬ２０である。

〔発明の概要〕

この化合物及び関連する化合物はｓ−ＨＴＭ−受容体拮
抗剤でありそれ故欠陥のある胃腸の運動性セして又偏頭
痛、群発性頭痛及び三叉神経痛に関する障害の治療に有
用であることが分った。それらは又放射線及び細胞毒剤
例えばシスプラチン、ドキソルビシン及びシクロホスフ
ァミドにより誘発される嘔吐レスポンスをブロックしそ
れ故癌の治療にともなう悪心及び嘔吐の治療に用いられ
る可能性がある。化合物は又抗不整脈活性を有するもの
と思われる。

従って本発明はヒトを含むは乳動物における胃腸管にお
ける５−）ＩＴの望ましくない作用、偏頭痛、群発性頭
痛及び三叉神経痛、細胞毒剤又は放射線により誘発され
る悪心及び嘔吐及び／又は不整脈の治療法を提供しその
方法は有効量の式（Ｉ）丘 （式中Ｒはアミノ又はＣ１〜７アシルアミノであり、Ｘ
は塩素、臭素又は０１〜６アルキルチオであり、そして
ｐはＯ又は１である） の化合物又はその製薬上許容しうる塩を投与することよ
りなる。

Ｒの例はアミノ及び０１〜６アルカノイルアミノ例えば
ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ
、ｎ−及びイソ−ブチリルアミノを含む。しばしばＲ７
は了ミノ又はアセチルアミノ好ましくはアミノである。

Ｘが０１〜６アルキルチオのときの例はメチルチオ、エ
チルチオ、ｎ−及びイノ−プロビルチオ、ｎ　−、イソ
−１二級−及び三級−ブチルチオを含む。好ｆしくはＸ
はメチルチオ、エチルチオ、塩素又は臭素であり最も好
ましくは塩素又は臭素である。

ｐは０又は１好ましくはＯである。

アザニ環側鎖は式（１１におけるアミド窒素に対してエ
ンド配置にある。

式（Ｉｌの化合物の製薬上許容しうる塩は従来の酸例え
ば塩酸、臭化水素酸、はう酸、りん酸、硫酸及び製薬上
許容じうる有機酸例えば酢酸、酒石酸、マレイン酸、く
えん酸、こはく酸、安息香酸、アスコルビン酸、メタン
スルホン酸、α−ケトゲルタール酸、α−グリセロりん
酸及びグルコース−１−りん酸との酸付加塩を含む。

式（Ｉ）の化合物の製薬上許容しうる塩は通常酸例えば
塩酸、臭化水素酸、りん酸、硫酸、くえん酸、酒石酸、
乳酸及び酢酸との酸付加塩である。

好ましくは酸付加塩は塩酸塩である。

製薬上許容しうる塩の例は式（Ｉｌの化合物の四級化誘
導体を含みそれは化合物例えばＲ３゜−Ｚ（式中Ｒ１゜
はＣ１〜６アルキル、フェニルＣ８，６アルキル又はＣ
５〜、シクロアルキルでありセしてＺは酸の陰イオンに
相当する基である）により四級化された化合物を含む。

Ｒｌｏの適当な例はメチル、エチル及びｎ−及びイソ−
プロピル；そしてベンジル及びフェネチルを含む。Ｚの
適当な例はハロゲン化物例えば塩化物、臭化物及び沃化
物を含む。

製薬上許容しうる塩は又内部塩例えば製薬上許容しうる
Ｎ−オキシドを含む。

式（Ｉｌの化合物、その製薬上許容しうる塩（四級化誘
導体及びＮ−オキシドを含む２は又製薬上許容しうる溶
媒和物を形成しそしてこれらは式（Ｉ）の化合物又はそ
の塩が本明細書において述べられるとぎ含まれる。

式（Ｉｌの化合物及びその塩はヨーロッパ特許公開１１
３１３８号明細書に記載された方法に従って又はそれに
類似した方法により製造されよう。

式（Ｉｌの化合物又はその製薬上許容しうる塩は経口又
は非経口の投与法によりなされよう。

前述の障害を治療するのに有効な量は本発明の化合物の
相対的有効性、治療される障害の性質及び程度及びは乳
動物の体重に基づく。しかし７０幻の成人のための単位
投与量は通常式（Ｉｌの化合物又はその製薬上許容しう
る塩の０．１〜５０ｍｇ例えば０．２〜２０ダを含むだ
ろう。単位投与は１日１回以上例えば１日２，３又は４
回通常１日１〜３回投与されて約０．００１〜５０Ｉｎ
ｇ／ｋｃｇ／日一層普通には０．００２〜２５〜１ｋ１
７日の範囲内である。

前述の投与量範囲では有害な毒性学的作用は示されない
。

式（１）のｆヒ合物又はその製薬上許容しへる塩は製薬
上許容しうる担体と組合わされた単位投与製薬組成物の
形で投与されるのが好ましい。

このような組成物は混合により製造されそして適当には
経口又は非経口の投与に適合されそしてそれ自体錠剤、
カプセル、経口液剤、粉末、顆粒、トローチ、再溶解し
うる粉末、注射用及び潅流用溶液又は懸濁液又は座剤の
形であろう。経口投与しうる組成物が好ましい。それは
それらが一般的な用途に−１好ましいからである。

経口投与用の錠剤及びカプセルは通常単位投与で提供さ
れそして従来の添加物例えば結合剤、充填剤、希釈剤、
打錠用剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香料及び湿潤剤を
含む。錠剤は当業者に周知の方法により例えば腸溶性コ
ーティングをされてもよい。

使用されるのに適した充填剤はセルロース、マンニトー
ル、ラクトース及び他の同様な剤を含む。

適当な崩壊剤はでん粉、ポリビニルポリピロリドン及び
でん粉誘導体例えばナトリウムでん粉グリコラートを含
む。適当な滑沢剤は例えばステアリン酸マグネシウムを
含む。

適当な製薬上許容しうる湿潤剤はナトリウムラウリルサ
ルフェートを含む。経口液剤は例えば水性又は油性の懸
濁液、溶液、エマルジョン、シロップ又はエリキシルの
形であるか又は使用前に水又は他の適当な媒体により再
溶解されうる乾燥生成物として提供されよう。このよう
な液剤は従来の添加物例えば懸濁剤例えばソルビトール
、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシ
エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステ
アリン酸アルミニウムゲル又は水素化食用脂、乳化剤例
えばレシチン、ソルビタンモノオレエート又はアラビア
ゴム；非水性媒体（食用油を含む）例えばアーモンド油
、分留ココナツツ油、油性エステル例エバグリセリンの
エステル、プロピレングリコール又はエチルアルコール
；保存剤例えばメチル又はプロピルｐ−ヒドロキシベン
ゾエート又はンルピン酸そしてもし所望ならば従来の香
料又は着色剤を含んでもよい。

経口液剤は通常水性又は油性の懸濁液、溶液、エマルジ
ョン、シロップ又はエリキシルの形であるか又は使用前
に水又は他の適当な媒体により再溶解される乾燥生成物
として提供される。このような溶剤は従来の添加物例え
ば懸濁剤、乳化剤、非水性媒体（食用油を含む）、保存
剤及び香料又は着色剤を含んでもよい。

経口組成物は混合、充填又は打錠の従来の方法により製
造されよう。混合操作の繰返しは多量の充填剤を用いて
これらの組成物の全体に活性剤を分布させるのに用いら
れよう。このような操作は勿論当業者に周知である。

非経口投与のため液体の単位投与形が製造され本発明の
化合物及び滅菌媒体を含む。媒体及び濃度に応じて化合
物は懸濁又は溶解される。非経口浴液は通常地合物を媒
体に溶解し滅菌テ過しそして適当なバイアル又はアンプ
ルに充填され次にシールされることにより製造される。

有利には助剤例えば局所麻酔剤、保存剤及びバッファー
剤も又媒体に溶解される。安定性を高めるために組成物
はバイアルに充填された後に凍結されそして真空下水を
除く。

非経口懸濁液は笑質的に同一のやり方で製造されるが化
合物は溶解される代りに媒体に懸濁されそして滅菌媒体
に懸濁される前に酸化エチレンに曝すことにより滅菌さ
れる。有利には界面活性剤又は湿潤剤が組成物に含まれ
て化合物の均一な分散を助ける。

本発明は又ヒトを含むは乳動物における胃腸管における
５−）ｉＴの望ましくない作用；偏頭痛、群発性頭痛及
び三叉神経痛；細胞毒剤又は放射線により誘発された悪
心及び嘔吐及び／又は不整脈の治療に用いられる薬剤の
製造におげろ式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容しう
る塩の用途を提供する。このような治療は前述したやり
方で行われよう。

本発明は又胃腸管における５−）ＩＴの望ましくない作
用；偏頭痛、群発性頭痛及び三叉神経痛、細胞毒剤又は
放射線により誘発された悪心及び嘔吐及び／又は不整脈
の治療に用いられる製薬組成物を提供し、それは有効量
の式（１１の化合物又はその製薬上許容しうる塩及び農
薬上許容しうる担体よりなる。このような組成物は前述
のやり方で製造されよう。

本発明は又Ｘが臭素又はＣ１％Ｉｌアルキルチオである
前述の式（Ｉｌ内の新規な化合物及びその製薬上許容し
うる塩を提供する。

本発明は又Ｘが臭素又は０１〜６アルキルチオである式
（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容しうる塩を製造する
方法を提供しその方法は式（Ｉｌ１４に の化合物と式（２） の化合物とを反応させ（式中Ｑは脱離基でありそして残
りの置換基は式（Ｉ）で規定した通りである）；次に任
意にＲ７基を他のＲ２基へ転換させてもよくそして任意
に式（Ｉｌの得られた化合物の製薬上許容しうる塩を形
成させてもよいことよりなる。

求核基により置換されうる脱離基Ｑの例は）・ロゲン例
えば塩素及び臭素、ヒドロキシ、カルボキシリックアシ
ルオキシ例えばＣ，〜４アルカノイルオキシ又はＣ１，
４アルコキシカルボニルオキシ及び活性化ヒドロカルビ
ルオキシ例えばペンタクロロフェノキシを含む。

もし基Ｑがノ・ロゲン化物ならば反応は好ましくは不活
性非ヒドロキシル性溶媒例えばベンゼン、ジクロロメタ
ン、トルエン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ　（テトラヒ
ドロフラン）又はＤＭＦ　（ジメチルホルムアミド）中
で極端でない温度で行われる。それは又好ましくは酸受
容体例えば有機塩基特に三級アミン例えばトリエチルア
ミン、トリメチルアミン、ピリジン又はピコリン（その
中の或は炭酸カリウムである。０１〜１００℃特に１０
〜８０℃の温度が適当である。

もし基Ｑがヒドロキシならば反応は一般に不活性非ヒド
ロキシル性溶媒例えばジクロロメタン、ＴＨＦ又はＤＭ
Ｆ中で任意に脱水触媒例えばカルボジイミド例えばジシ
クロへキシルカルボジイミドの存在下行われる。反応は
任意の極端ではない温度例えば−ｌＯ〜１００℃例えば
０〜８０℃で行われよう。一般に反応温度が高ければ活
性化合物が少なく、一方温度が低げれば活性化合物が多
くなる。

もし基Ｑがカルボキシリックアシルオキシであれば反応
は好ましくはＱがハロゲン化物のときの反応と実質的に
同一の方法で行われる。アシルオキシ脱離基の適当な例
は０１〜４アルカノイルオキシ及び０１〜４アルコキシ
カルボニルオキシを含みその場合反応は好ましくは酸受
容体例えばトリエチルアミンの存在下極端でない温度例
えば常温で不活性溶媒例えば塩化メチレン中で行われる
。

Ｃ４〜４アルコキシカルボニルオキシ脱離基はＱがヒド
ロキシである対応する化合物をＣ８〜４アルＡ−Ａ／ク
ロロホルメートにより処理することによりその場で発生
しよ５゜ もし基Ｑが活性化されたヒドロカルビルオキシσ）とき
反応は好ましくは不活性極性溶媒例えばジメチルホルム
アミド中で行われる。又活性化されたヒドロカルビルオ
キシ基がペンタクロロフェニルエステルであることセし
て反応が常温で行われることか好ましい。

本発明の化合物の製薬上許容しうる塩は従米通り形成さ
れよう。

塩は例えば式（Ｉ）の塩基性化合物と製薬上許容しつる
有機又は無機酸との反応により形成されよう。

他のＲ７基へ転換しうるＲ７基を含む式（Ｉ）の化合物
は有用な新規な中間体であることは明らかであろう。

０８〜７アシルアミノ置換基は脱アシル化によりアミノ
置換基へ転換されそれは塩基例えばアルカリ金る 稿本酸化物により処理により行われる。

式（ｎ）及び（１１Ｇの中間体は周知であるか又は構造
的に同様な周知の化合物に用いられているのと同様な方
法により製造される。

本発明は又Ｘが臭素又は０１〜６アルキルチオである式
（ｒｌの化合物又はその製薬上許容しうる塩及び製薬上
許容しうる担体よりなる製薬組成物を提供する。

本発明は又活性治療物質として用いられる特に欠陥のあ
る胃腸の運動性及び／又は嘔吐及び／又は偏頭痛、群発
性頭痛、三叉神経痛及び／又は放射線又は細胞毒剤によ
り誘発される嘔吐及び／又は不整脈に関する障害の治療
に用いられるＸが臭素又は０１〜６アルキルチオである
式（１）の化合物又はその製薬上許容しうる塩を提供す
る。

〔実施例〕

下記の実施例及び薬理学上のデータは本発明を説明する
。

化合物醜２０（ヨーロッパ特許公開、ｉ−１３１３８号
明細書から）は（エンド）−４−アミノ−５−クロロ−
２−メトキシ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ（
３，２，１：］オクチル）ベンズアミドである。

実施例１ （エンド）−４−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシー
Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ（３，２，１）オ
クト−３−イル）ベンズアミド（Ｅｌン０℃の乾燥した
アミンのないＤＭＦ　（１ＯＮ）中の４−アミノ−５−
ブロモ−２−メトキシ安息香酸（０，５ｇ）及びトリエ
チルアミン（０，３ｄ）の撹拌しり溶液にエチルクロロ
ホルメー）（０，２２！＋７）を加えそして反応を１時
間室温に撹拌した。

Ｃ為ＣＩ、（５ゴ）中の（エンド）−８−メチル−８−
アザビシクロ（３，２，１３オクタン−３−アミン（０
，４ｆｌ　）の溶液を次に加えそして全体を１晩室温で
撹拌した。溶媒を次忙真空下回転蒸発により除去しそし
て残渣を飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ溶液（５０ｍ）とｃＨ，
Ｃｔ、（１００ｍｌ　）との間に分配した。有機抽出物
を乾燥（Ｋ、Ｃ０Ｄ１．濃縮しそして残渣をＥｔＯＡｃ
／ベトロールにより再結晶して表題化合物（Ｅｌ）（０
，３２Ｊ９）を得た。融点２２２〜３°。

”Ｈ−ＮＭＲ（７９，５Ｍｌ七、　ＣＤＣＩｇ）６　　
８．３０（ｓ、ＩＨ） ８．２７（ｄ、ＩＨ） ６．３４（Ｓ、ＩＨ） ４．７０−３．８０（ｍ、６Ｈ，３，９５，Ｓ、３Ｈを
含む）３．３０−３．００（ｍ、２Ｈ） ２．５５−１．５０（ｍ、１１）ｉ、２．３２．Ｓ、３
Ｉ４を含む〕実施例２ （エンド）−４−アミノ−５−メチルチオ−２−メトキ
シ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクｏ　（３，２，
１１オクト−３−イル〕ベンズアミド（Ｅ２） 実施例１に示されたやり方に従って４−アミノ−５−メ
チルチオ−２−メトキシ安息香酸（０，６４ｇ）を表題
化合物（Ｅ２　）　（０，６５ｉ　）ｔｃ転換シた。融
点１４６〜７°（ＥｔＣ）Ａｃ／ベトａ　−ル）薬理学 （１）　　ラットにおける胃内圧カ 冑内圧力の変化を、恒久的な胃のフィステルを、　経て
胃のルーメンにそう人された生理食塩水を満たしたカテ
ーテルを用いて絶食した意識のある抑制されたラットか
ら記録した。カテーテルを生理学的圧カドランスデュー
サーに接続しそして圧力の変化を２通電ワイヤーペンレ
コーダーに記録シた。活性のインデックスは１０分間の
期間中圧力の波の平均の高さを測定することにより得た
。

このような期間４点の値を、投与前そして化合物又は媒
体を投与した後４０分の期間に関する自然処理に用いた
。

化合物Ｎ１２０は０．１３１ｎｌｉ／ｋｌｌ　Ｓ、Ｃ，
の投与で活性であった。

（２１アミン・ペゾルドーヤアリッシュ（ｖｏｎＢｅｚ
ｏｌｄ−Ｊａｒ　１ｓｃｈ）反射の拮抗作用化合物は下
記の方法により麻酔させたラットにおける５−）１Ｔに
より引き起される７オン・ベゾルドーヤアリツシュ反射
の拮抗作用について評価された。

オフのラット（２５０〜３５０．９）をウレタン（１，
２５！ｉ／ｋｌｌ腹腔内）により麻酔圧かけそして血圧
及び心拍数をフオザード、ジエー・アール（Ｆｏｚａｒ
ｄ　Ｊ、Ｒ，）ら「ジエー−カルデイオバスク−ファー
−ｒ　：ｒ　ｏ　（Ｊ、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ、Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ、）４２゜２２９〜２４５（１９８０）に
より記載された如く記録した。５−）ＩＴの最大下の投
与量（通常６μｇＡ）を静脈内経路により繰返し与えそ
して心拍数の変化を定量した。化合物を静脈内に投与し
そして５−ＨＴにより生じたレスポンスをコントロール
レスポンスの５０％に低下させるのに必要な濃度（ＥＤ
ｆｆｉ）を次に測定した。

得られた結果を次に示す。

（３）　　イヌのハイデンハイｙ　（Ｈｅｉｄｅｎｈａ
ｉｎ）パウラにおけるルーメン内圧力 圧力の変化は予め絶食させ軽く抑制された意識のあるイ
ヌの恒久的なハイデンハインボウチのフイステルに気密
な閉鎖によりそう人された生理食塩水を満したカテーテ
ルを経て記録された。カテーテルを生理学的圧カドラン
スデューサーへ接続しそして圧力の変化を通電ワイヤー
ペンレコーダーに記録した。運動性が比較的低い活性の
相にあるとき化合物を投与し、そして少くとも４〜５分
間律動的な収縮の度合を増大させる投与量の範囲を測定
した。

実施例１の化合物はｏ、ｏｌ　”？　／　ｋｇ　ｉ　、
ｖ、の投与量で活性であった。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒはアミノ又はＣ＿１＿〜＿７アシルアミノであ
   り、Ｘは塩素、臭素又はＣ＿１＿〜＿６アルキルチオで
   あり、そしてｐは０又は１である） の化合物又はその製薬上許容しうる塩及び製薬上許容し
   うる担体よりなる胃腸管に対する５−ＨＴの望ましくな
   い作用；偏頭痛、群発性頭痛及び三叉神経痛、細胞毒性
   剤又は放射線により誘発される悪心及び嘔吐及び／又は
   不整脈の治療に用いられる製薬組成物。
2. （２）Ｒがアミノである特許請求の範囲第（１）項記載
   の組成物。
3. （３）Ｘが塩素、臭素又はメチルチオである特許請求の
   範囲第（１）項記載の組成物。
4. （４）ｐが０である特許請求の範囲第（１）項記載の組
   成物。
5. （５）式（１）の化合物が、 （エンド）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−
   Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ（３，２，１）オ
   クト−３−イル）ベンズアミド、（エンド）−４−アミ
   ノ−５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（８−メチル−８
   −アザビシクロ（３，２，１）オクト−３−イル）ベン
   ズアミド又は（エンド）−４−アミノ−５−メチルチオ
   ー２−メトキシ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ
   （３，２，１）オクト−３−イル）ベンズアミドである
   特許請求の範囲第（１）項記載の組成物。
6. （６）Ｘが臭素又はＣ＿１＿〜＿６アルキルチオである
   特許請求の範囲第（１）項記載の式（ I ）の化合物又
   はその製薬上許容しうる塩。
7. （７）化合物が（エンド）−４−アミノ−５−ブロモ−
   ２−メトキシ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ（
   ３，２，１）オクト−３−イル）ベンズアミド又は（エ
   ンド）−４−アミノ−５−メチルチオ−２−メトキシ−
   Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ（３，２，１）オ
   クト−３−イル）ベンズアミドである特許請求の範囲第
   （６）項記載の化合物。
8. （８）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） の化合物と式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） の化合物とを反応させ（式中Ｑは脱離基であり残りの置
   換基は特許請求の範囲第（１）項に規定した通りである
   ）、次に任意にＲ＿２基を他のＲ＿２基へ転換させても
   よく、そして任意に式（ I ）の得られた化合物の製薬
   上許容しうる塩を形成してもよいことよりなる特許請求
   の範囲第（６）項記載の化合物を製造する方法。
9. （９）特許請求の範囲第（６）項記載の化合物及び製薬
   上許容しうる担体よりなる特許請求の範囲第１項記載の
   製薬組成物。