JPH0748372A - 医薬組成物 - Google Patents
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- JPH0748372A JPH0748372A JP6145767A JP14576794A JPH0748372A JP H0748372 A JPH0748372 A JP H0748372A JP 6145767 A JP6145767 A JP 6145767A JP 14576794 A JP14576794 A JP 14576794A JP H0748372 A JPH0748372 A JP H0748372A
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Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【構成】式Iの化合物もしくはその製薬上許容しうる塩
及び製薬上許容しうる担体よりなるヒトを含む哺乳動物
の嘔吐、不安及び/又は過敏結腸症候群の治療に用いら
れる製薬組成物。{式中Arは式a又はbの基であり;
Yは−O−又は−NH−であり;そしてZは式c,d又
はeの基であり;ただし、Arが式bの基であってYが
−NH−であるときZは式d又はeの基であるが、Ar
が式aの基であってR1 及びR2 がそれぞれ水素であり
かつXがNHでありYが−O−でありそしてZが式cの
基であってnが2でありかつR8 がCH3 である場合を
除く} 【効果】この組成物は5−HT受容体拮抗作用を有し、
かつ毒性が低いため特に制嘔剤として有用である。
及び製薬上許容しうる担体よりなるヒトを含む哺乳動物
の嘔吐、不安及び/又は過敏結腸症候群の治療に用いら
れる製薬組成物。{式中Arは式a又はbの基であり;
Yは−O−又は−NH−であり;そしてZは式c,d又
はeの基であり;ただし、Arが式bの基であってYが
−NH−であるときZは式d又はeの基であるが、Ar
が式aの基であってR1 及びR2 がそれぞれ水素であり
かつXがNHでありYが−O−でありそしてZが式cの
基であってnが2でありかつR8 がCH3 である場合を
除く} 【効果】この組成物は5−HT受容体拮抗作用を有し、
かつ毒性が低いため特に制嘔剤として有用である。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明はヒトを含む哺乳動物にお
ける嘔吐例えば細胞毒剤又は照射により生ずる悪心及び
嘔吐又は動遥病;不安;及び過敏結腸症候群(IBS)
の治療法及びこのような症状の治療用の医薬品の製造に
おける化合物の用途に関する。
ける嘔吐例えば細胞毒剤又は照射により生ずる悪心及び
嘔吐又は動遥病;不安;及び過敏結腸症候群(IBS)
の治療法及びこのような症状の治療用の医薬品の製造に
おける化合物の用途に関する。
【0002】
【従来の技術】英国特許出願第2100259号、同第
2125398号及び同第2152049号は偏頭痛の
治療に有用な5−HT受容体拮抗剤であるアザビシクリ
ック側鎖を有するアリールアミド及びエステルである一
群の化合物を記述している。英国特許出願第21538
21号は又5−HT受容体拮抗剤である一群のテトラヒ
ドロカルバゾロンを記載している。
2125398号及び同第2152049号は偏頭痛の
治療に有用な5−HT受容体拮抗剤であるアザビシクリ
ック側鎖を有するアリールアミド及びエステルである一
群の化合物を記述している。英国特許出願第21538
21号は又5−HT受容体拮抗剤である一群のテトラヒ
ドロカルバゾロンを記載している。
【0003】
【発明の概要】これらの群の化合物及び関連化合物が細
胞毒剤例えばシスプラチンそして又照射治療により引き
起こされる嘔吐応答をブロックすることが分かった。化
合物はそれ故癌治療にともなう嘔吐の治療に用いられ
る。化合物は又動遥病、不安及び過敏結腸症候群の治療
に用いられる可能性がある。
胞毒剤例えばシスプラチンそして又照射治療により引き
起こされる嘔吐応答をブロックすることが分かった。化
合物はそれ故癌治療にともなう嘔吐の治療に用いられ
る。化合物は又動遥病、不安及び過敏結腸症候群の治療
に用いられる可能性がある。
【0004】従って本発明はヒトを含む哺乳動物におけ
る嘔吐、不安及び/又は過敏結腸症候群(IBS)の治
療法を提供しその方法は有効量の下記の式(I),化1
0の化合物もしくはその製薬上許容しうる塩を投与する
ことよりなる。
る嘔吐、不安及び/又は過敏結腸症候群(IBS)の治
療法を提供しその方法は有効量の下記の式(I),化1
0の化合物もしくはその製薬上許容しうる塩を投与する
ことよりなる。
【0005】
【化10】Ar−CO−Y−Z (I)
【0006】{式中Arは式(a)、化11
【0007】
【化11】
【0008】〔式中R1 及びR2 は独立して水素、ハロ
ゲン、C1 〜6 アルキル、C1 〜4 アルコキシ、ヒドロ
キシ、1又は2個のC1 〜4 アルキル基により置換され
ていてもよいアミノ、チオール、又はC1 〜4 アルキル
チオから選ばれ;XはCH2 ,NR3 (式中R3 は水
素、C1 〜4 アルキル、C3 〜5 アルケニル、フェニル
又はフェニルC1 〜4 アルキルである)、−O−又は−
S−である〕の基であるか;
ゲン、C1 〜6 アルキル、C1 〜4 アルコキシ、ヒドロ
キシ、1又は2個のC1 〜4 アルキル基により置換され
ていてもよいアミノ、チオール、又はC1 〜4 アルキル
チオから選ばれ;XはCH2 ,NR3 (式中R3 は水
素、C1 〜4 アルキル、C3 〜5 アルケニル、フェニル
又はフェニルC1 〜4 アルキルである)、−O−又は−
S−である〕の基であるか;
【0009】又はArは式(b),化12
【0010】
【化12】
【0011】(式中R4 〜R7 は独立して水素、ハロゲ
ン、C1 〜6 アルキル、C1 〜6 アルコキシ、ヒドロキ
シ、1又は2個のC1 〜4 アルキルにより又はC1 〜4
アルカノイルアミノ又はピロリルにより置換されていて
もよいアミノであって、R4 〜R7 の一つは水素以外の
基である)の基であり;
ン、C1 〜6 アルキル、C1 〜6 アルコキシ、ヒドロキ
シ、1又は2個のC1 〜4 アルキルにより又はC1 〜4
アルカノイルアミノ又はピロリルにより置換されていて
もよいアミノであって、R4 〜R7 の一つは水素以外の
基である)の基であり;
【0012】Yは−O−又は−NH−であり;そして
【0013】Zは式(c),化13,式(d),化1
4,又は式(e),化15
4,又は式(e),化15
【0014】
【化13】
【0015】(式中nは2,3又は4であり;R8 は水
素,C1 〜7 アルキル,C3 〜5 アルケニル又は1〜2
個のハロゲン,C1 〜4 アルコキシ又はC1 〜4 アルキ
ルにより置換されていてもよいフェニルC1 〜4 アルキ
ルである)
素,C1 〜7 アルキル,C3 〜5 アルケニル又は1〜2
個のハロゲン,C1 〜4 アルコキシ又はC1 〜4 アルキ
ルにより置換されていてもよいフェニルC1 〜4 アルキ
ルである)
【0016】
【化14】
【0017】
【化15】
【0018】(式中pは1,2又は3であり;そしてR
9 はR8 について規定した通りである)の基であり;
9 はR8 について規定した通りである)の基であり;
【0019】ただしArが式(b)の基であってYが−
NH−であるときZは式(d)又は(e)の基である
が、
NH−であるときZは式(d)又は(e)の基である
が、
【0020】Arが式(a)の基であってR1 及びR2
がそれぞれ水素でありかつXがNHでありYが−O−で
ありそしてZが式(c)の基であってnが2でありかつ
R8 がCH3 である場合を除く。}
がそれぞれ水素でありかつXがNHでありYが−O−で
ありそしてZが式(c)の基であってnが2でありかつ
R8 がCH3 である場合を除く。}
【0021】式(I)においてArが式(a)の基のと
きR1 の適当な基は水素、塩素、臭素、メトキシ、エト
キシ、n−及びイソ−プロポキシ、1又は2個のメチル
基により置換されてもよいアミノ、チオール、メチルチ
オ、エチルチオ、n−及びイソ−プロピルチオを含む。
好ましくはR1 は水素である。
きR1 の適当な基は水素、塩素、臭素、メトキシ、エト
キシ、n−及びイソ−プロポキシ、1又は2個のメチル
基により置換されてもよいアミノ、チオール、メチルチ
オ、エチルチオ、n−及びイソ−プロピルチオを含む。
好ましくはR1 は水素である。
【0022】式(a)の基においてカルボニル側鎖は核
の2,3,4,5,6又は7位の環炭素原子に結合して
いようが好ましくは3,4及び5位である。最も好まし
くはカルボニル基は特に3位でXを含む環に結合してい
る。好ましくはXは規定したNR3 である。R1 は核の
4,5,6又は7位好ましくは5位で環炭素原子に結合
しそしてR2 は核の2又は3位で環炭素原子に結合して
いる。互変異性体は又式(I)により包含され例えばR
2 が2位のヒドロキシ又はチオールのときである。
の2,3,4,5,6又は7位の環炭素原子に結合して
いようが好ましくは3,4及び5位である。最も好まし
くはカルボニル基は特に3位でXを含む環に結合してい
る。好ましくはXは規定したNR3 である。R1 は核の
4,5,6又は7位好ましくは5位で環炭素原子に結合
しそしてR2 は核の2又は3位で環炭素原子に結合して
いる。互変異性体は又式(I)により包含され例えばR
2 が2位のヒドロキシ又はチオールのときである。
【0023】R3 は通常水素又はアルキルである。Ar
が式(b)の基のとき第一の群の化合物があり、その場
合R4 はハロゲン、C1 〜4 アルキルアミノ又はC1 〜
4 アルコキシであり;R5 は水素又はハロゲンであり;
R6 は水素,アミノ,ニトロ,(C1 〜4 )アルキルア
ミノ又はジ(C1 〜4 )アルキルアミノ,ハロゲン又は
1−ピロリルであり;R7 は水素又はハロゲンでありそ
して好ましくはR6 は水素、ハロゲン又はピロリル以外
である。
が式(b)の基のとき第一の群の化合物があり、その場
合R4 はハロゲン、C1 〜4 アルキルアミノ又はC1 〜
4 アルコキシであり;R5 は水素又はハロゲンであり;
R6 は水素,アミノ,ニトロ,(C1 〜4 )アルキルア
ミノ又はジ(C1 〜4 )アルキルアミノ,ハロゲン又は
1−ピロリルであり;R7 は水素又はハロゲンでありそ
して好ましくはR6 は水素、ハロゲン又はピロリル以外
である。
【0024】Arが式(b)の基のとき第二の好ましい
群の化合物がありその場合R5 の例はハロゲン例えば塩
素C1 〜6 アルキル例えばメチルそしてC1 〜6 アルコ
キシ例えばメトキシ好ましくは塩素又はメチルを含み;
R6 の例は水素, ハロゲン例えば塩素,ヒドロキシ,C
1 〜6 アルキル例えばメチルそしてC1 〜6 アルコキシ
例えばメトキシ好ましくは水素又は塩素を含み;R7 の
例は水素, ハロゲン例えば塩素、C1 〜6 アルキル例え
ばメチルそしてC1 〜6 アルコキシ例えばメトキシ好ま
しくは水素, メチル又は塩素を含みそしてR4 はしばし
ば水素である。
群の化合物がありその場合R5 の例はハロゲン例えば塩
素C1 〜6 アルキル例えばメチルそしてC1 〜6 アルコ
キシ例えばメトキシ好ましくは塩素又はメチルを含み;
R6 の例は水素, ハロゲン例えば塩素,ヒドロキシ,C
1 〜6 アルキル例えばメチルそしてC1 〜6 アルコキシ
例えばメトキシ好ましくは水素又は塩素を含み;R7 の
例は水素, ハロゲン例えば塩素、C1 〜6 アルキル例え
ばメチルそしてC1 〜6 アルコキシ例えばメトキシ好ま
しくは水素, メチル又は塩素を含みそしてR4 はしばし
ば水素である。
【0025】式(c)のR8 そして式(e)のR9 がC
1 〜7 のときの例は興味のある基としてC1 〜3 アルキ
ル例えばメチル, エチルそしてn−及びイソ−プロピル
を含む。C1 〜7 アルキルの中でC4 〜7 アルキルも興
味があり特に式(CH2 )uR14(式中uは1又は2で
ありR14は二級又は三級C3 〜6 基である)のものがあ
る。C4 〜7 アルキルの例はn−,二級−及び三級−ブ
チル,n−ペンチル,n−ヘプチル,イソ−ブチル,3
−メチルブチル,そして三級−ブチルメチルを含む。R
8 又はR9 は好ましくはメチルである。
1 〜7 のときの例は興味のある基としてC1 〜3 アルキ
ル例えばメチル, エチルそしてn−及びイソ−プロピル
を含む。C1 〜7 アルキルの中でC4 〜7 アルキルも興
味があり特に式(CH2 )uR14(式中uは1又は2で
ありR14は二級又は三級C3 〜6 基である)のものがあ
る。C4 〜7 アルキルの例はn−,二級−及び三級−ブ
チル,n−ペンチル,n−ヘプチル,イソ−ブチル,3
−メチルブチル,そして三級−ブチルメチルを含む。R
8 又はR9 は好ましくはメチルである。
【0026】R8 又はR9 がフェニルC1 〜4 アルキル
のときの例は水素,塩素,臭素、CF3 ,メトキシ,エ
トキシ,n−又はイソ−プロポキシ,メチル,エチル,
n−又はイソ−プロピルにより置換されていてもよいベ
ンジルを含む。
のときの例は水素,塩素,臭素、CF3 ,メトキシ,エ
トキシ,n−又はイソ−プロポキシ,メチル,エチル,
n−又はイソ−プロピルにより置換されていてもよいベ
ンジルを含む。
【0027】nは好ましくは2又は3最も好ましくは2
である。
である。
【0028】pはしばしば1又は2好ましくは2であ
る。
る。
【0029】アルケニル基は例えばプロペニル基であろ
う。フェニル−C1 〜3 アルキル基は例えばベンジル,
フエネチル又は3−フェニルプロピル基であろう。シク
ロアルキル基は例えばシクロペンチル,シクロヘキシル
又はシクロヘプチル基であろう。
う。フェニル−C1 〜3 アルキル基は例えばベンジル,
フエネチル又は3−フェニルプロピル基であろう。シク
ロアルキル基は例えばシクロペンチル,シクロヘキシル
又はシクロヘプチル基であろう。
【0030】式(I)の化合物の製薬上許容しうる塩は
従来用いられている酸例えば塩酸,臭化水素酸,ほう
酸、りん酸、硫酸そして製薬上許容しうる有機酸例えば
酢酸,酒石酸,マレイン酸,くえん酸,こはく酸,安息
香酸,アスコルビン酸,メタンスルホン酸,α−ケトグ
ルタール酸,α−グリセロりん酸,グルコース−1−り
ん酸との酸付加塩を含む。
従来用いられている酸例えば塩酸,臭化水素酸,ほう
酸、りん酸、硫酸そして製薬上許容しうる有機酸例えば
酢酸,酒石酸,マレイン酸,くえん酸,こはく酸,安息
香酸,アスコルビン酸,メタンスルホン酸,α−ケトグ
ルタール酸,α−グリセロりん酸,グルコース−1−り
ん酸との酸付加塩を含む。
【0031】式(I)の化合物の製薬上許容しうる塩は
通常酸例えば塩酸,臭化水素酸,りん酸,硫酸,くえん
酸,酒石酸,乳酸そして酢酸との酸付加塩である。
通常酸例えば塩酸,臭化水素酸,りん酸,硫酸,くえん
酸,酒石酸,乳酸そして酢酸との酸付加塩である。
【0032】好ましくは酸付加塩は塩酸塩である。
【0033】製薬上許容しうる塩の例は式(I)の化合
物の四級誘導体を含みそれは化合物例えばR15−T(式
中R15はC1 〜6 アルキル,フェニル−C1 〜6 アルキ
ル又はC5 〜7 シクロアルキルでありTは酸のアニオン
に相当するラジカルである)により四級化される化合物
を含む。R15の適当な例はメチル,エチルそしてn−及
びイソ−プロピル;そしてベンジル及びフエネチルを含
む。Tの適当な例はハライド例えば塩化物,臭化物及び
沃化物を含む。
物の四級誘導体を含みそれは化合物例えばR15−T(式
中R15はC1 〜6 アルキル,フェニル−C1 〜6 アルキ
ル又はC5 〜7 シクロアルキルでありTは酸のアニオン
に相当するラジカルである)により四級化される化合物
を含む。R15の適当な例はメチル,エチルそしてn−及
びイソ−プロピル;そしてベンジル及びフエネチルを含
む。Tの適当な例はハライド例えば塩化物,臭化物及び
沃化物を含む。
【0034】式(I)の化合物の製薬上許容しうる塩の
例は又分子内塩例えば製薬上許容しうるN−オキシドを
含む。
例は又分子内塩例えば製薬上許容しうるN−オキシドを
含む。
【0035】式(I)の化合物及びそれらの製薬上許容
しうる塩は又製薬上許容しうる溶媒和物例えば水和物を
形成しそれは式(I)の化合物が本明細書で示される限
り含まれる。
しうる塩は又製薬上許容しうる溶媒和物例えば水和物を
形成しそれは式(I)の化合物が本明細書で示される限
り含まれる。
【0036】式(I)の化合物のあるものがキラル又は
プロキラル中心を有しそれ故多数の立体異性の型(鏡像
異性体を含む)で存在しうることは勿論理解されよう。
本発明はこれらの立体異性の型(鏡像異性体を含む)の
それぞれそしてその混合物(ラセマートを含む)を包含
する。異なった立体異性の型は通常の方法により互いに
分離されよう。
プロキラル中心を有しそれ故多数の立体異性の型(鏡像
異性体を含む)で存在しうることは勿論理解されよう。
本発明はこれらの立体異性の型(鏡像異性体を含む)の
それぞれそしてその混合物(ラセマートを含む)を包含
する。異なった立体異性の型は通常の方法により互いに
分離されよう。
【0037】Zが式(c)の基であるときの式(I)に
おいてYはアザビシクリック鎖に対してエキソまたはエ
ンド配置にありエンド配置が好ましい。
おいてYはアザビシクリック鎖に対してエキソまたはエ
ンド配置にありエンド配置が好ましい。
【0038】式(I)内の化合物の一群は式(IA),
化16
化16
【0039】
【化16】
【0040】(式中Z1 は式(c)の基であり残りの置
換基は式(I)において規定した通りである)のもので
ある。
換基は式(I)において規定した通りである)のもので
ある。
【0041】式(I)内の化合物の他の群は式(I
B),化17
B),化17
【0042】
【化17】
【0043】(式中R5 1はハロゲン,C1 〜6 アルキル
又はC1 〜6 アルコキシであり;R6 1は水素又はC1 〜
6 アルコキシであり;R7 1はハロゲン,C1 〜6 アルキ
ル又はC1 〜6 アルコキシであり;そしてZ1は式(I
A)において規定した通りである)のものである。
又はC1 〜6 アルコキシであり;R6 1は水素又はC1 〜
6 アルコキシであり;R7 1はハロゲン,C1 〜6 アルキ
ル又はC1 〜6 アルコキシであり;そしてZ1は式(I
A)において規定した通りである)のものである。
【0044】式(IC),化18
【0045】
【化18】
【0046】(式中Z2 は式(d)の基であり残りの置
換基は前記同様である)の式(I)内の化合物の他の群
がある。
換基は前記同様である)の式(I)内の化合物の他の群
がある。
【0047】式(ID),化19
【0048】
【化19】
【0049】(式中置換基は前記同様である)の式
(I)内の化合物の他の群がある。
(I)内の化合物の他の群がある。
【0050】式(IE),化20
【0051】
【化20】 (式中Z3 は式(e)の基であり残りの置換基は前記同
様である)の式(I)内の化合物の他の群がある。
様である)の式(I)内の化合物の他の群がある。
【0052】式(IF),化21
【0053】
【化21】
【0054】(式中置換基は前記同様である)の式
(I)内の他の群の化合物がある。
(I)内の他の群の化合物がある。
【0055】式(IA)〜(IF)の置換基の適当且つ
好ましい基は式(I)の対応する置換基について記載し
た通りである。
好ましい基は式(I)の対応する置換基について記載し
た通りである。
【0056】式(I)の化合物は前述の英国特許出願に
記載されたように製造されそれらは引用として本明細書
に含まれ、又はそれらに類似した方法により製造されよ
う。
記載されたように製造されそれらは引用として本明細書
に含まれ、又はそれらに類似した方法により製造されよ
う。
【0057】細胞毒剤の例は癌の化学療法に日常用いら
れているもの例えばシスプラチン,ドキソルビシン,シ
クロホスファミド特にシスプラチンを含む。
れているもの例えばシスプラチン,ドキソルビシン,シ
クロホスファミド特にシスプラチンを含む。
【0058】式(I)の化合物又はその製薬上許容しう
る塩の投与は経口又は非経口の投与によりなされよう。
る塩の投与は経口又は非経口の投与によりなされよう。
【0059】前述の障害を治療するのに有効な量は本発
明の化合物の相対的有効性、治療される障害の性質及び
程度、哺乳動物の体重による。しかし70kgの成人用
の単位投与は通常0.5〜100mg例えば1〜500
mgの式(I)の化合物又はその製薬上許容しうる塩を
含む。単位投与物は1日1回以上例えば1日2,3又は
4回、さらに普通には1日1〜3回投与されそれは0.
001〜50mg/kg/日より普通には0.002〜
25mg/kg/日の範囲内にある。前述の投与範囲内
で有害な毒性学的作用は認められなかった。
明の化合物の相対的有効性、治療される障害の性質及び
程度、哺乳動物の体重による。しかし70kgの成人用
の単位投与は通常0.5〜100mg例えば1〜500
mgの式(I)の化合物又はその製薬上許容しうる塩を
含む。単位投与物は1日1回以上例えば1日2,3又は
4回、さらに普通には1日1〜3回投与されそれは0.
001〜50mg/kg/日より普通には0.002〜
25mg/kg/日の範囲内にある。前述の投与範囲内
で有害な毒性学的作用は認められなかった。
【0060】式(I)の化合物又はその製薬上許容しう
る塩は製薬上許容しうる担体と組み合わされる単位投与
製薬組成物の形で投与される。
る塩は製薬上許容しうる担体と組み合わされる単位投与
製薬組成物の形で投与される。
【0061】これらの組成物は混合により製造されそし
て適当に経口又は非経口の投与の形にされそしてそれ自
体錠,カプセル,経口液剤,粉末,顆粒,トローチ,再
生しうる粉末,注射しうるそして灌流しうる溶液又は懸
濁液又は座剤の形であろう。経口投与しうる組成物はそ
れらが一般的な用途により好都合なので好ましい。
て適当に経口又は非経口の投与の形にされそしてそれ自
体錠,カプセル,経口液剤,粉末,顆粒,トローチ,再
生しうる粉末,注射しうるそして灌流しうる溶液又は懸
濁液又は座剤の形であろう。経口投与しうる組成物はそ
れらが一般的な用途により好都合なので好ましい。
【0062】経口投与用の錠剤及びカプセルは通常単位
投与物で提供されそして従来の添加物例えば結合剤、充
填剤、希釈剤、打錠用剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香
料そして湿潤剤を含む。錠剤は当業者に周知の方法によ
り例えば腸溶コーテイングにより被覆されよう。
投与物で提供されそして従来の添加物例えば結合剤、充
填剤、希釈剤、打錠用剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香
料そして湿潤剤を含む。錠剤は当業者に周知の方法によ
り例えば腸溶コーテイングにより被覆されよう。
【0063】用いられるのに適した充填剤はセルロー
ス,マンニトール、ラクトース及び他の同様な剤を含
む。適当な崩壊剤は澱粉、ポリビニルポリピロリドン及
び澱粉誘導体例えばナトリウム澱粉グリコラートを含
む。適当な滑沢剤は例えばステアリン酸マグネシウムを
含む。
ス,マンニトール、ラクトース及び他の同様な剤を含
む。適当な崩壊剤は澱粉、ポリビニルポリピロリドン及
び澱粉誘導体例えばナトリウム澱粉グリコラートを含
む。適当な滑沢剤は例えばステアリン酸マグネシウムを
含む。
【0064】適当な製薬上許容しうる湿潤剤はナトリウ
ムラウリルスルフェートを含む。経口液剤は例えば水性
又は油状の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ又は
エリキシルの形であるか又は使用前に水又は他の適当な
媒体により再生しうる乾燥物として提供されよう。この
ような液剤は従来の添加物例えば懸濁剤例えばソルビト
ール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロ
キシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
ステアリン酸アルミニウムゲル又は水素化食用脂、乳化
剤例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート又はアラ
ビアゴム;非水性媒体(食用油を含んでもよい)例えば
アーモンド油、分留ココナッツ油、油状エステル例えば
グリセリンのエステル、プロピレングリコール又はエチ
ルアルコール;保存剤例えばメチル又はプロピルp−ヒ
ドロキシベンゾエート又はソルビン酸そしてもし所望な
らば従来の香料又は着色剤を含んでもよい。
ムラウリルスルフェートを含む。経口液剤は例えば水性
又は油状の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ又は
エリキシルの形であるか又は使用前に水又は他の適当な
媒体により再生しうる乾燥物として提供されよう。この
ような液剤は従来の添加物例えば懸濁剤例えばソルビト
ール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロ
キシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
ステアリン酸アルミニウムゲル又は水素化食用脂、乳化
剤例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート又はアラ
ビアゴム;非水性媒体(食用油を含んでもよい)例えば
アーモンド油、分留ココナッツ油、油状エステル例えば
グリセリンのエステル、プロピレングリコール又はエチ
ルアルコール;保存剤例えばメチル又はプロピルp−ヒ
ドロキシベンゾエート又はソルビン酸そしてもし所望な
らば従来の香料又は着色剤を含んでもよい。
【0065】経口液剤は通常水性又は油状の懸濁液、溶
液、エマルジョン、シロップ又はエリキシルの形である
か又は使用前に水又は他の適当な媒体により再生される
乾燥物として提供される。このような液剤は従来の添加
物例えば懸濁剤、乳化剤、非水性媒体(食用油を含んで
もよい)、保存剤、香料又は着色剤を含んでもよい。
液、エマルジョン、シロップ又はエリキシルの形である
か又は使用前に水又は他の適当な媒体により再生される
乾燥物として提供される。このような液剤は従来の添加
物例えば懸濁剤、乳化剤、非水性媒体(食用油を含んで
もよい)、保存剤、香料又は着色剤を含んでもよい。
【0066】経口組成物は混合、充填又は打錠の従来の
方法により製造されよう。混合操作を繰り返して多量の
充填剤を用いてこれらの組成物全体に活性剤を分配させ
よう。このような操作は勿論当業者にとり従来から行わ
れているものである。
方法により製造されよう。混合操作を繰り返して多量の
充填剤を用いてこれらの組成物全体に活性剤を分配させ
よう。このような操作は勿論当業者にとり従来から行わ
れているものである。
【0067】非経口投与により液体の単位投与の形は本
発明の化合物及び滅菌媒体を含んで製造される。媒体及
び濃度に応じて化合物は懸濁又は溶解される。非経口溶
液は通常化合物を媒体に溶解させ滅菌濾過し適当なバイ
アル又はアンプルに入れそしてシールすることにより製
造される。有利には助剤例えば局所麻酔剤、保存剤及び
緩衝剤も又媒体に溶解される。安定性を増すために組成
物はバイアルに充填された後に凍結されそして水を減圧
下除く。
発明の化合物及び滅菌媒体を含んで製造される。媒体及
び濃度に応じて化合物は懸濁又は溶解される。非経口溶
液は通常化合物を媒体に溶解させ滅菌濾過し適当なバイ
アル又はアンプルに入れそしてシールすることにより製
造される。有利には助剤例えば局所麻酔剤、保存剤及び
緩衝剤も又媒体に溶解される。安定性を増すために組成
物はバイアルに充填された後に凍結されそして水を減圧
下除く。
【0068】非経口懸濁液は実質的に同一のやり方で製
造されるが化合物は溶解される代わりに媒体に懸濁され
そして滅菌媒体に懸濁される前に酸化エチレンに曝され
ることにより滅菌される。有利には界面活性剤又は湿潤
剤が組成物に含まれて化合物の均一な分布を助ける。
造されるが化合物は溶解される代わりに媒体に懸濁され
そして滅菌媒体に懸濁される前に酸化エチレンに曝され
ることにより滅菌される。有利には界面活性剤又は湿潤
剤が組成物に含まれて化合物の均一な分布を助ける。
【0069】本発明は又ヒトを含む哺乳動物の嘔吐、不
安及び/又はIBSの治療に用いられる医薬品の製造に
おける式(I)の化合物又はその製薬上許容しうる塩の
用途を提供する。
安及び/又はIBSの治療に用いられる医薬品の製造に
おける式(I)の化合物又はその製薬上許容しうる塩の
用途を提供する。
【0070】本発明はさらに有効量の式(I)の化合物
又はその製薬上許容しうる塩及び製薬上許容しうる担体
よりなる嘔吐、不安及び/又はIBSの治療に用いられ
る製薬組成物を提供する。これらの組成物は前述の如き
やり方で製造されよう。
又はその製薬上許容しうる塩及び製薬上許容しうる担体
よりなる嘔吐、不安及び/又はIBSの治療に用いられ
る製薬組成物を提供する。これらの組成物は前述の如き
やり方で製造されよう。
【0071】
【実施例】下記の実施例1〜3及び参考例1は式(I)
の化合物の製造を説明しそして下記の薬理学上のデータ
は本発明を説明する。
の化合物の製造を説明しそして下記の薬理学上のデータ
は本発明を説明する。
【0072】実施例1
【0073】3,5−ジクロロ−〔3α−(8−メチル
−8−アザビシクロ(3.2.1)オクチル)〕−ベン
ゾエート,化22
−8−アザビシクロ(3.2.1)オクチル)〕−ベン
ゾエート,化22
【0074】
【化22】
【0075】3,5−ジクロロ安息香酸(4.78g)
を2時間乾燥ベンゼン(100ml)中の塩化チオニル
(40ml)とともに還流下加熱した。混合物を減圧下
蒸発させた。残渣を乾燥ベンゼン(50ml)により処
理し混合物を減圧下再蒸発させた。このやり方を3回行
った。残渣の赤外スペクトルは酸の酸塩化物への完全な
転換を示した。
を2時間乾燥ベンゼン(100ml)中の塩化チオニル
(40ml)とともに還流下加熱した。混合物を減圧下
蒸発させた。残渣を乾燥ベンゼン(50ml)により処
理し混合物を減圧下再蒸発させた。このやり方を3回行
った。残渣の赤外スペクトルは酸の酸塩化物への完全な
転換を示した。
【0076】乾燥テトラヒドロフラン(50ml)中の
トロピン(3.53g)を氷浴で冷却しそして窒素下ブ
チルリチウム(15.7ml;ヘキサン中1.6M溶
液)を滴下した。混合物を30分間氷浴温度に置き次に
それを減圧下蒸発させた(<30℃)。残渣を乾燥テト
ラヒドロフラン(50ml)により処理し氷浴中で冷却
した。
トロピン(3.53g)を氷浴で冷却しそして窒素下ブ
チルリチウム(15.7ml;ヘキサン中1.6M溶
液)を滴下した。混合物を30分間氷浴温度に置き次に
それを減圧下蒸発させた(<30℃)。残渣を乾燥テト
ラヒドロフラン(50ml)により処理し氷浴中で冷却
した。
【0077】乾燥テトラヒドロフラン(30ml)中の
酸塩化物(上述で得た)を滴下しそして混合物を窒素下
1晩室温で攪拌した。混合物をジクロロメタンにより希
釈し有機相を飽和炭酸ナトリウム溶液そして塩水により
洗い乾燥(Na2 SO4 )しそして蒸発させて黄色のガ
ム(6g)を得た。これを連続した溶離液としてクロロ
ホルム、クロロホルム中2%メタノール、クロロホルム
中5%メタノール次に0.5%水酸化アンモニウムを含
むクロロホルム中5%メタノールを用いシリカゲル(1
20g)のクロマトグラフィにかけた。得られた淡黄色
の固体(3.1g)を酢酸エチルにより再結晶して淡黄
色の結晶(第1段の生成物1.55g)を得た。
酸塩化物(上述で得た)を滴下しそして混合物を窒素下
1晩室温で攪拌した。混合物をジクロロメタンにより希
釈し有機相を飽和炭酸ナトリウム溶液そして塩水により
洗い乾燥(Na2 SO4 )しそして蒸発させて黄色のガ
ム(6g)を得た。これを連続した溶離液としてクロロ
ホルム、クロロホルム中2%メタノール、クロロホルム
中5%メタノール次に0.5%水酸化アンモニウムを含
むクロロホルム中5%メタノールを用いシリカゲル(1
20g)のクロマトグラフィにかけた。得られた淡黄色
の固体(3.1g)を酢酸エチルにより再結晶して淡黄
色の結晶(第1段の生成物1.55g)を得た。
【0078】一部(1.05g)を乾燥エタノール
(1.5ml)に溶解しエタノール性塩化水素(1.1
モル溶液3.1ml)を滴下した。乾燥エーテルの数滴
の添加により白色の結晶(970kg)として表題化合
物の塩酸塩を得た。融点259〜61℃。
(1.5ml)に溶解しエタノール性塩化水素(1.1
モル溶液3.1ml)を滴下した。乾燥エーテルの数滴
の添加により白色の結晶(970kg)として表題化合
物の塩酸塩を得た。融点259〜61℃。
【0079】質量スペクトルC15H17NO2 Cl2 とし
て313.0636実測値313.0645。
て313.0636実測値313.0645。
【0080】参考例1
【0081】インドール−〔3α−(8−メチル−8−
アザビシクロ(3.2.1)オクチル)〕−3−カルボ
キシレート,化23
アザビシクロ(3.2.1)オクチル)〕−3−カルボ
キシレート,化23
【0082】
【化23】
【0083】乾燥テトラヒドロフラン(20ml)中の
トロピン(6.35g)を氷浴中で冷却しそしてブチル
リチウム(ヘキサン中の1.6M溶液21.3ml)を
滴下した。混合物を氷浴温度で30分間攪拌し次にそれ
を減圧下蒸発させた(<30℃)。残渣を乾燥テトラヒ
ドロフラン(40ml)により処理し氷浴で冷却した。
トロピン(6.35g)を氷浴中で冷却しそしてブチル
リチウム(ヘキサン中の1.6M溶液21.3ml)を
滴下した。混合物を氷浴温度で30分間攪拌し次にそれ
を減圧下蒸発させた(<30℃)。残渣を乾燥テトラヒ
ドロフラン(40ml)により処理し氷浴で冷却した。
【0084】乾燥テトラヒドロフラン(20ml)中の
インドール−3−カルボン酸塩化物〔実施例1における
如く酸5gから製造〕を滴下しそして得られた混合物を
1晩窒素下で室温で攪拌した。混合物をジクロロメタン
により希釈しそして有機相を飽和炭酸カリウムそして塩
水により洗い乾燥(Na2 SO4 )し蒸発させて黄色の
固体(8.1g)を得た。これを溶離液としてジクロロ
メタン/メタノール/水酸化アンモニウム(90/10
/0.25)次に(90/10/0.5)を用いるシリ
カゲル(250g)のクロマトグラフィにかけて白色の
固体(3.93g)を得た。一部(2.93g)を酢酸
エチルにより再結晶して白色結晶として表題化合物
(1.57g)を得た。融点199〜202℃。
インドール−3−カルボン酸塩化物〔実施例1における
如く酸5gから製造〕を滴下しそして得られた混合物を
1晩窒素下で室温で攪拌した。混合物をジクロロメタン
により希釈しそして有機相を飽和炭酸カリウムそして塩
水により洗い乾燥(Na2 SO4 )し蒸発させて黄色の
固体(8.1g)を得た。これを溶離液としてジクロロ
メタン/メタノール/水酸化アンモニウム(90/10
/0.25)次に(90/10/0.5)を用いるシリ
カゲル(250g)のクロマトグラフィにかけて白色の
固体(3.93g)を得た。一部(2.93g)を酢酸
エチルにより再結晶して白色結晶として表題化合物
(1.57g)を得た。融点199〜202℃。
【0085】C17H20N2 O2 として:C,71.8
1;H,7.09;N,9.85%。
1;H,7.09;N,9.85%。
【0086】実測値:C,71.74;H,7.16;
N,9.75%。
N,9.75%。
【0087】実施例2
【0088】3,5−ジメチル−〔3α−(8−メチル
−8−アザビシクロ(3.2.1)オクチル)〕ベンゾ
エート塩酸塩,化24
−8−アザビシクロ(3.2.1)オクチル)〕ベンゾ
エート塩酸塩,化24
【0089】
【化24】
【0090】表題化合物を実施例1の化合物に類似した
方法で製造した。融点250〜252℃。
方法で製造した。融点250〜252℃。
【0091】実施例3
【0092】インドール−〔5−(2−メチル−2−ア
ザビシクロ(2.2.2)オクチル)〕−3−カルボキ
シレート,化25
ザビシクロ(2.2.2)オクチル)〕−3−カルボキ
シレート,化25
【0093】
【化25】
【0094】インドール3−カルボン酸(913mg)
を室温で塩化チオニル(10ml)とともに1晩攪拌し
た。過剰の塩化チオニルを減圧下蒸発させ(<30℃)
そして残渣を乾燥エーテルにより洗った(30×50m
l)。
を室温で塩化チオニル(10ml)とともに1晩攪拌し
た。過剰の塩化チオニルを減圧下蒸発させ(<30℃)
そして残渣を乾燥エーテルにより洗った(30×50m
l)。
【0095】一方0℃で乾燥テトラヒドロフラン(5m
l)中の2−メチル−2−アザビシクロ(2.2.2)
オクタン−5−オール(800mg)に窒素下ブチルリ
チウム(ヘキサン中の1.6M溶液3.5ml)を滴下
した。混合物を氷浴温度で30分間攪拌し次にヘキサン
を減圧下蒸発させた。残渣を乾燥テトラヒドロフラン
(20ml)に懸濁させ乾燥テトラヒドロフラン(5m
l)中の酸塩化物(上記で製造)を滴下した得られた混
合物を1晩窒素下室温で攪拌した。
l)中の2−メチル−2−アザビシクロ(2.2.2)
オクタン−5−オール(800mg)に窒素下ブチルリ
チウム(ヘキサン中の1.6M溶液3.5ml)を滴下
した。混合物を氷浴温度で30分間攪拌し次にヘキサン
を減圧下蒸発させた。残渣を乾燥テトラヒドロフラン
(20ml)に懸濁させ乾燥テトラヒドロフラン(5m
l)中の酸塩化物(上記で製造)を滴下した得られた混
合物を1晩窒素下室温で攪拌した。
【0096】混合物をジクロロメタンにより希釈し有機
相を飽和炭酸カリウム溶液そして塩水により洗い乾燥
(Na2 SO4 )しそして蒸発させて黄色のガム(97
0mg)を得た。これを連続した溶離液としてジクロロ
メタン、ジクロロメタン中2%メタノール、ジクロロメ
タン中5%メタノール次に0.5%水酸化アンモニウム
を含むジクロロメタン中5%メタノールを用いシリカゲ
ル(20g)のクロマトグラフィにかけて白色固体とし
て表題化合物(250mg)を得た。
相を飽和炭酸カリウム溶液そして塩水により洗い乾燥
(Na2 SO4 )しそして蒸発させて黄色のガム(97
0mg)を得た。これを連続した溶離液としてジクロロ
メタン、ジクロロメタン中2%メタノール、ジクロロメ
タン中5%メタノール次に0.5%水酸化アンモニウム
を含むジクロロメタン中5%メタノールを用いシリカゲ
ル(20g)のクロマトグラフィにかけて白色固体とし
て表題化合物(250mg)を得た。
【0097】
【0098】化学療法による嘔吐及び吐き気の抑制
【0099】成熟したオスのケナガイタチ(最初の体重
1.3〜1.8kg)を個々に飼育し1日1回給餌し
〔200gのチャム・パピイ・フード(Chum Pu
ppyFood)プラス50gのラブ・ダイエット(L
ab Diet)A〕そして水を自由に摂取させた。さ
らにそれぞれの動物に順化期間中毎日約0.12l(1
/4パイント)のミルクを与えた。
1.3〜1.8kg)を個々に飼育し1日1回給餌し
〔200gのチャム・パピイ・フード(Chum Pu
ppyFood)プラス50gのラブ・ダイエット(L
ab Diet)A〕そして水を自由に摂取させた。さ
らにそれぞれの動物に順化期間中毎日約0.12l(1
/4パイント)のミルクを与えた。
【0100】医薬品の静脈内投与を助けるために慢性的
な内在カテーテルをフロロツイク(Florczyk)
及びシュリーグ(Schuring)、1981〔フア
ーマコル・バイオケム・ビヘブ(Pharmacol.
Biochem.Behav.)14,255〜25
7〕により記載された技法の変法を用いて頸静脈へ外科
的に植えつけた。手術前に各動物はケタミン塩酸塩(4
0mg/動物、筋肉内)により鎮静化しハロタン−N2
O−O2 混合物により麻酔した。4日間の回復期間を置
き実験を開始した。
な内在カテーテルをフロロツイク(Florczyk)
及びシュリーグ(Schuring)、1981〔フア
ーマコル・バイオケム・ビヘブ(Pharmacol.
Biochem.Behav.)14,255〜25
7〕により記載された技法の変法を用いて頸静脈へ外科
的に植えつけた。手術前に各動物はケタミン塩酸塩(4
0mg/動物、筋肉内)により鎮静化しハロタン−N2
O−O2 混合物により麻酔した。4日間の回復期間を置
き実験を開始した。
【0101】動物の各群について予備的な研究を行って
一定且再現しうる嘔吐応答を生じさせる細胞毒剤の静脈
内の投与量レベルをきめた。適切な投与の例は各動物へ
2回静脈内へ投与された。細胞毒剤の投与30分前そし
て30〜45分後。コントロールには媒体及び細胞毒剤
のみを与えた。
一定且再現しうる嘔吐応答を生じさせる細胞毒剤の静脈
内の投与量レベルをきめた。適切な投与の例は各動物へ
2回静脈内へ投与された。細胞毒剤の投与30分前そし
て30〜45分後。コントロールには媒体及び細胞毒剤
のみを与えた。
【0102】単一の嘔吐応答は動物が吐き気の特徴的な
姿勢をとったとき開始しそして嘔吐物が排除されたか又
は噛む動作により特徴づけられる口の中に存在したとき
終わった。嘔吐応答の全体の数を細胞毒剤の投与後4時
間中求めそして嘔吐から完全に保護された動物の数をそ
れぞれの処理について求めた。
姿勢をとったとき開始しそして嘔吐物が排除されたか又
は噛む動作により特徴づけられる口の中に存在したとき
終わった。嘔吐応答の全体の数を細胞毒剤の投与後4時
間中求めそして嘔吐から完全に保護された動物の数をそ
れぞれの処理について求めた。
【0103】すべての溶液を注射用水で製造した。英国
局方シスプラチンを注射用ネオプラチン* (Neopl
atin)〔ミード・ジョンソン(Mead John
son);3ml/kgの投与容量〕,ドキソルブシン
〔アドリアマイシン* ;フアミタリア・カルロ・エルバ
・リミテッド(Farmitalia CarloEr
ba Ltd)〕,シクロホスファミド〔エンドキサナ
* ;ダブリュー・ビー・ファーマシュウチカルズ・リミ
テッド(W.B.Pharmaceuticals L
td)〕のバイアルから製造した。*商標名。
局方シスプラチンを注射用ネオプラチン* (Neopl
atin)〔ミード・ジョンソン(Mead John
son);3ml/kgの投与容量〕,ドキソルブシン
〔アドリアマイシン* ;フアミタリア・カルロ・エルバ
・リミテッド(Farmitalia CarloEr
ba Ltd)〕,シクロホスファミド〔エンドキサナ
* ;ダブリュー・ビー・ファーマシュウチカルズ・リミ
テッド(W.B.Pharmaceuticals L
td)〕のバイアルから製造した。*商標名。
【0104】得られた結果を表1に示す。
【0105】
【表1】 治療投与量 シスプラチンの 完全に保護された動物の数 (mg/kgi.v.) 投与量 /用いた動物の数 2回投与 (mg/kgi.v.) ──────────────────────────────────── 媒 体 10 1/11 化合物1 0.5 10 3/4 化合物2 0.005 10 2/4 0.05 10 3/4 0.5 10 3/4 化合物3 0.5 10 2/3 化合物4 テスト化合物0.5mg/kg、ドキソルビシン6mg
/kg及びシクロフオスファミド80mg/kgの治療
投与量で完全に保護された動物の数は化合物4について
2/3であった。
/kg及びシクロフオスファミド80mg/kgの治療
投与量で完全に保護された動物の数は化合物4について
2/3であった。
【0106】英国特許出願第2100259号、同第2
152049号、同第2125398号及び同第215
3821号に記載された如き式(I)内の他の化合物が
テストされそして上記のテストで活性があることが分か
った。
152049号、同第2125398号及び同第215
3821号に記載された如き式(I)内の他の化合物が
テストされそして上記のテストで活性があることが分か
った。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07D 453/06 (72)発明者 ガレス ジヨン サンガー イギリス国 ハートフオードシヤー州シー エム21・9ビーキユー ソウブリツジワー ス ヘジロウズ15
Claims (8)
- 【請求項1】 式(I),化1 【化1】 Ar−CO−Y−Z (I) {式中Arは式(a),化2 【化2】 〔式中R1 及びR2 は独立して水素、ハロゲン,C1 〜
6 アルキル,C1 〜4 アルコキシ,ヒドロキシ,1又は
2個のC1 〜4 アルキル基により置換されていてもよい
アミノ,チオール、又はC1 〜4 アルキルチオから選ば
れ;XはCH2 ,NR3 (式中R3 は水素,C1 〜4 ア
ルキル,C3 〜5 アルケニル,フェニル又はフェニルC
1 〜4 アルキルである),−O−又は−S−である〕の
基であるか;又はArは式(b),化3 【化3】 (式中R4 〜R7 は独立して水素,ハロゲン,C1 〜6
アルキル,C1 〜6 アルコキシ,ヒドロキシ,1又は2
個のC1 〜4 アルキルにより又はC1 〜4 アルカノイル
アミノ又はピロリルにより置換されていてもよいアミノ
であって、R4 〜R7 の一つは水素以外の基である)の
基であり;Yは−O−又は−NH−であり;そしてZは
式(c),化4,式(d),化5,又は式(e),化6 【化4】 (式中nは2,3又は4であり;R8 は水素,C1 〜7
アルキル,C3 〜5 アルケニル又は1〜2個のハロゲ
ン,C1 〜4 アルコキシ又はC1 〜4 アルキルにより置
換されていてもよいフェニルC1 〜4 アルキルである) 【化5】 【化6】 (式中pは1,2又は3であり;そしてR9 はR8 につ
いて規定した通りである)の基であり;ただし、Arが
式(b)の基であってYが−NH−であるときZは式
(d)又は(e)の基であるが、Arが式(a)の基で
あってR1 及びR2 がそれぞれ水素でありかつXがNH
でありYが−O−でありそしてZが式(c)の基であっ
てnが2でありかつR8 がCH3 である場合を除く。}
の化合物もしくはその製薬上許容しうる塩及び製薬上許
容しうる担体よりなるヒトを含む哺乳動物の嘔吐、不安
及び/又は過敏結腸症候群の治療に用いられる製薬組成
物。 - 【請求項2】 化合物が特許請求の範囲第(1)項で規
定した式(I)の化合物であり、Arが式(a)の基で
ありそしてXがNR3 (R3 は特許請求の範囲第1項で
規定した通りである)である請求項1記載の組成物。 - 【請求項3】 化合物が式(I)の化合物でありそして
Arが式(b)(式中R4 は水素でありそしてR5 ,R
6 及びR7 は独立してハロゲン、C1 〜6 アルキル又は
C1 〜6 アルコキシである)の基である請求項1記載の
組成物。 - 【請求項4】 化合物が式(IA),化7 【化7】 (式中Z1 は特許請求の範囲第(1)項で規定した式
(c)の基であり、R1 ,R3 及びYは特許請求の範囲
第(1)項で規定した通りである)の化合物である請求
項1記載の組成物。 - 【請求項5】 化合物が式(IB),化8 【化8】 (式中R5 1はハロゲン、C1 〜6 アルキル又はC1 〜6
アルコキシであり、R6 1は水素又はC1 〜6 アルコキシ
であり;R7 1はハロゲン,C1 〜6 アルキル又はC1 〜
6 アルコキシであり;そしてZ1は特許請求の範囲第
(4)項で規定した通りである)の化合物である請求項
1記載の組成物。 - 【請求項6】 化合物が式(IE),化9 【化9】 式中Z3 は式(e)の基であり、そしてR1 ,R3 及び
Yは特許請求の範囲第(1)項で規定した通りである)
の化合物である請求項1記載の組成物。 - 【請求項7】 R8 又はR9 がメチル又はエチルである
請求項1〜6の何れか一つの項記載の組成物。 - 【請求項8】 式(I)の化合物が3,5−ジクロロ−
〔3α−(8−メチル−8−アザビシクロ(3.2.
1)オクチル)〕−ベンゾエート,3,5−ジメチル−
〔3α−(8−メチル−8−アザビシクロ(3.2.
1)オクチル)〕−ベンゾエート,インドール−〔5−
(2−メチル−2−アザビシクロ(2.2.2)オクチ
ル)〕−3−カルボキシレート又はこれらの任意の製薬
上許容しうる塩よりなる群から選ばれる請求項1記載の
組成物。
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