MXPA04007936A - Compuestos de aril-sustituidos para el tratamiento de enfermedades. - Google Patents

Abstract

La invencion proporciona compuestos de la Formula I: (I). Estos compuestos pueden estar en la forma de sales o composiciones farmaceuticas, mezclas racemicas o enantiomeros puros de los mismos. Los compuestos de la Formula I son utiles en productos farmaceuticos para tratar enfermedades o condiciones en la que a7 se sabe que va a implicarse.

Description

COMPUESTOS ARIL-SUSTITUIDOS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES CAMPO DE LA INVENCIÓN Los receptores de acetilcolina nicotínica (los nAChR) juegan un gran papel en la actividad del sistema nervioso central (CNS). Particularmente, se conocen por estar implicados en la cognición, conocimiento, humor, emoción y neuroprotección. Existen diversos tipos de receptores de acetilcolina nicotínica, y cada uno parece tener un papel diferente para regular la función del CNS. La nicotina afecta todos los receptores, y tiene una variedad de actividades. Desafortunadamente, no todas las actividades son deseables. De hecho, una de las propiedades menos deseables de nicotina es su naturaleza adictiva y la proporción baja entre eficacia y seguridad. La presente invención se relaciona a moléculas que tienen un efecto mayor a al los nAChR cuando se compara a otros miembros estrechamente relacionados de esta familia del receptor de entrada de ligando grande. De este modo, la invención proporciona compuestos que son moléculas de fármaco activas con menos efectos secundarios. La invención también se relaciona a la síntesis de, y aislamiento de compuestos intermedios y finales. Específicamente, la presente invención se relaciona a la síntesis esteroespecífica de (3f?,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-amina o sales de la misma.

A TECEDE NTE S DE LA INVENC I Ó N Los receptores superficiales celulares son, en general, objetivos de fármaco excelentes y validados. Los nAChR comprenden una gran familia de canales de ion de entrada de ligando que controla la actividad neuronal y la función del cerebro. Estos receptores tienen una estructura pentamérica. En mamíferos, esta familia genética se compone de nueve subunidades alfa y cuatro beta que se co-ensamblan para formar subtipos múltiples de receptores que tienen una farmacología distinta. La acetilcolina es el endógeno regulador de todos los subtipos, mientras que la nicotina no activa selectivamente todos los nAChR. El al nAChR es un sistema receptor que ha probado ser un objetivo difícil para prueba. El al nAChR nativo no es rutinariamente capaz de expresarse establemente en la mayoría de las líneas celulares de mamífero (Cooper and Millar, J. Neurochem., 1997, 68(5):2140-51 ). Otra característica que hace ensayos funcionales del desafío de al nAChR es que el receptor se inactiva rápidamente (100 milisegundos). Esta inactivación rápida limita en gran medida los ensayos funcionales que pueden utilizarse para medir la actividad del canal. Recientemente, Eisele et al., ha indicado que un receptor quimérico formado entre el dominio de unión del ligando N-terminal del al nAChR (Eiseíe et al., Nature, 366(6454), p 479-83, 1993), y el dominio C-terminal que forma el poro del receptor 5-HT3 expresados bien en oocitos Xenopu's mieñtrás que retiene la sensibilidad agonista nicotínica. Eisele et al, utilizó el término N de la forma aviar (pollo) del receptor al nAChR y el término C de la forma de ratón del gen 5-HT3. Sin embargo, bajo condiciones fisiológicas el al nAChR es un canal de calcio mientras que el 5-HT3R es un canal de sodio y potasio. Ciertamente, Eisele et al., enseña que el pollo al nAChR/ratón 5HT3R se conduce bastante diferente que el al nAChR nativo con el elemento de poro que no conduce calcio, pero realmente se bloquea por iones de calcio. La WO 00/73431 A2 reporta en condiciones de ensayo bajo las cuales puede hacerse 5-HT3R para conducir calcio. Este ensayo puede utilizarse para seleccionar la actividad agonista en este receptor. La Patente Norteamericana 5,977,144 describe las composiciones para anabaseínas de bencilideno y cinamilideno y métodos para utilizar estas composiciones para tratar condiciones asociadas con defectos o mal funcionamiento de receptores cerebrales de subtipos nicotínicos. Estas composiciones dirigen el subtipo del receptor al con poca o ninguna activación del a4ß2 u otros subtipos del receptor. La Patente Norteamericana 5,919,793 describe derivados heterocíclicos útiles para disminuir niveles de colesterol en plasma sanguíneo.

La Patente Norteamericana 5,741,819 describe derivados de arilsulfonilbenceno y su uso como inhibidores del factor Xa como siendo útiles para el tratamiento de" trastornos oclusivos trombóticos venosos y arteriales, inflamación, cáncer, y enfermedades neurodegenerativas. La Patente Norteamericana 5,723,103 describe benzamidas sustituidas y análogos de radioligando y métodos para utilizar los compuestos para la identificación de los receptores 5-HT3 y la detección y tratamiento de condiciones anormales asociadas con la misma. La Patente Norteamericana 5,561,149 describe el uso de ácido mono o bicíclico carbocíclico, o heterocíclico carboxílico, éster o amida o un imidazolil carbazol en la fabricación de un medicamento adecuado para el tratamiento de trastornos siquiátricos relacionados con la tensión, para incrementar la vigilia, para el tratamiento de rinitis o trastornos inducidos por serotonina y/o co-administración con otro agente activo para incrementar la biodisponibilidad del mismo, o para administración nasal. La Patente Norteamericana 5,273,972 describe 3-quinuclidinil arilcarboxamidas 2-sustituidas novedosas y ariltiocarboxamidas y arilcarboxilatos correspondientes que tienen utilidad como agentes terapéuticos que exhiben procinética gástrica, efectos antagonistas (serotonina) de 5-HT y ansiolíticos, antieméticos en animales de sangre caliente.

La Patente Norteamericana 5,237,066 describe enantiómeros de configuración S absoluta de derivados amida de 3-aminoquinuclidina, el proceso para prepararlos y su uso como productos medicinales que tiene actividad en consideración de movimientos gástricos y actividades antieméticas. La Patente Norteamericana 5,236,931 describe 3-quinuclidinilbenzamidas novedosas y benzoatos que tienen utilidad como agentes terapéuticos que exhiben efectos ansiolíticos, antisicóticos, mejoramiento de cognición, antieméticos y procinéticos gástricos en animales de sangre caliente. La Patente 5,206,246 describe R-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)benzamidas y tiobenzamidas ansiolíticas, sus N-óxidos y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Un compuesto preferido es R-( + )-4-amino-N-( 1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-cloro-2-metoxibenzamida. La Patente Norteamericana 5,106,843 describe compuestos heterocíclicos útiles como antagonistas de 5-HT3 La Patente Norteamericana 5,084,460 describe métodos de tratamiento terapéutico con N-(3-quinuclidinil)-2-hidroxibenzamidas y tiobenzamidas. Los agentes terapéuticos se describen como exhibiendo efectos ansiolóticos antisicóticos y cognitivos mejorados en animales de sangre caliente. La Patente Norteamericana 5,070,095 describe 1-(azabiciclo[2.2.2]oct-3- o -4-il)benzamidas novedosas sustituidas en el anillo benceno con el grupo aminometilenam ¡no sustituido básico que ha sido encontrado que es útil en tratar vómito, incluyendo vómito debido a terapia ~á ñ tica rice r de radiación y química, ansiedad y evacuación gástrica deteriorada. La Patente Norteamericana 5,057,519 describe antagonistas 5-HT3 como siendo útiles en reducir tolerancia a opiáceos. La Patente Norteamericana 5,039,680 describe antagonistas 5-HT3 para evitar o reducir dependencia o agentes que inducen dependencia. La Patente Norteamericana 5,025,022 describe un método para tratar y evitar esquizofrenia y/o sicosis utilizando S-N-(1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)benzamidas y tiobenzamidas, sus N-óxidos y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Un compuesto preferido es S(-)-4-amino-N-(1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-cloro-2-metoxibenzamida. La Patente Norteamericana 5,017,580 describe mejoramiento de memoria de R-N-(1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)benzamidas y tiobenzamidas, sus N-óxidos y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Un compuesto preferido es R-( + )-4-amino-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-cloro-2-metoxi benzamida. La Patente Norteamericana 4,908,370 describe N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)benzamidas y tiobenzamidas ansiolíticas que tienen actividad ansiolítica, en particular, actividad contra ansiedad inducida por el retiro de sustancias ingeridas tales como narcóticos. La Patente Norteamericana 47877,794 describe composiciones de 2-alcoxi-N-( 1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)benzamida y tiobenzamida y el uso de las mismas para tratar esquizofrenia. La Patente Norteamericana 4,877,780 describe benzamidas N-sustituidas antieméticas que tienen propiedades farmacéuticas que las hacen útiles como agentes antieméticos con efectos secundarios indeseables reducidos. La Patente Norteamericana 4,870,181 describe un proceso para la preparación de 2-a Icoxi- N-( 1 -azab¡c¡clo[2.2.2]octan-3-il)aminobenzamida. La Patente Norteamericana 4,835,162 describe agonistas y antagonistas para nicotina para desestimulo de fumar. La Patente Norteamericana 4,820,715 describe quinuclidinilbenzamidas anti-eméticos. Los compuestos son particularmente útiles en el tratamiento de vómito inducido por quimioterapia en pacientes con cáncer. Algunos de los compuestos son también útiles en trastornos relacionados a motilidad gástrica deteriorada. La Patente Norteamericana 4,803,199 describe esteres y amidas del ácido heterocíclico farmacéuticamente útiles o peperidinas puenteadas por alquileno como antagonistas M de serotonina. La Patente Norteamericana 4,798,829 describe derivados 1 -azabiciclo[3.2.2]nonano que tienen motilidad gástrica que mejoran la actividad y/o actividad anti-emética y/o actividad antagonista del receptor 5-HT. La Patente Norteamericana 4,721,720 describe un método para tratar vómito, ansiedad y/o síndrome de intestino irritable. La Patente Norteamericana 4,717,563 decribe 2-alcoxi-N-(1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)benzamidas y tiobenzamidas en un método para aliviar vómito provocado por fármacos anticáncer sin platino. La Patente Norteamericana 4,657,911 describe derivados de 3-aminoquinuclidina y la aplicación de los mismos como aceleradores de función motora gastro-intestinal y como potenciadores de medicamento. La Patente Norteamericana 4,605,652 describe un método para mejorar la memoria o corregir la deficiencia de memoria con arilamido (y ariltioamido)-azabicicloalcanos, y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, hidratos y alcoholatos de la misma. La Patente Norteamericana 4,593,034 describe 2-alcoxi-N-(1 -azabiciclo [2.2.2] oct-3-il)benzamidas y tiobenzamidas que tienen actividad gastrocinética y anti-emética. La Patente Norteamericana 4,093,734 describe amidas del ácido aminobenzoico útiles como ansiolíticos, anticonvulsivos, antieméticos y antiulcerogénicos. La Patente Norteamericana '3,702,324 "describe 3,-4,-5 trimetoxibenzamidas de anilinas sustituidas y de alquilpiperidinas que ejercen un efecto específico en el sistema nervioso central y un efecto un poco más pequeño en la función muscular, y de este modo tiene utilidad como tranquilizantes. La WO 01/76576 A2 describe una composición farmacéutica para el tratamiento de dolor agudo, crónico y/o dolor neuropático y migrañas. La WO 01/60821 A1 describe biarilcarboxamidas novedosas y su uso en terapia, especialmente en el tratamiento de profilaxis de condiciones sicóticas y deterioro intelectual. La WO 01/36417 A1 describe N-azabiciclo-amida novedosas y su uso en terapia, especialmente en el tratamiento de profilaxis de trastornos sicóticos y trastornos de deterioro intelectual. La WO 00/73431 A2 describe dos ensayos de unión para medir directamente la afinidad y selectividad de compuestos en o.l nAChR y 5-HT3R. El uso combinado de estos ensayos funcionales y de unión puede utilizarse para identificar compuestos que son agonistas selectivos del a7 nAChR. La WO 92/15579 describe inhibidores de escualeno sintasa poliaromáticos de amina terciaria multicíclica y método para el tratamiento para disminuir los niveles de colesterol en suero que utilizan los compuestos. La WO 92/11259 describe amidas azabicíclicas o esteres de ácidos benzoico halogenados que tienen actividad _d.e^ antagonista del receptor 5-HT3. FR 2 625 678 describe N-(quinuclidin-3-il)-benzamidas y tiobenzamidas útiles como agentes de control de dieta. En Bioorg. & Med. Chem. Lett. 11 (2001)319-321 el tropisetron antagonista de 5-HT3 (ICS 205-930) se discute como un potente y selectivo agonista parcial del receptor nicotínico oc7. En Behavioral Brain Res., 113 (2000) 169-181, se discute que el receptor nicotínico «7 de cerebro puede ser un objetivo terapéutico importante para el tratamiento de enfermedad de Alzehimer que utiliza DMXBA que se conoce como GTS-21.

ARTE PREVIO La presente invención describe compuestos de la Fórmula I : Fórmula I en donde X es O o S; Azabiciclo es Ro es H, alquilo inferior, alquilo sustituido inferior, o alquilo halogenado inferior; R-\ es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, alquilo halogenado, y arilo, R2 es F, Cl, Br, I, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo o arilo, a condición de que cuando Azabiciclo es I, R2 es alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo, o arilo, a condición de que R2 se ausente cuando cualquiera de k2, k3, k4, k5 o k6 sea 0; k2 es 0 ó 1 ; k3 es 0 ó 1 ; k4 es 0 ó 1 ; k5 es 0, 1 ó 2; k6 es 0, 1 ó 2; R3 es H, F, Cl, Br, I, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, alquenilo halogenado, alquinilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, arilo, R7, R9, -OR8, -OR17, -SR8, -S(0)2Re, -S(0)R8, -OS(0)2R8, -N R8R8, -NR15R15, -C(0)R8, -C(0)R16, -C(S)R8, -C(0 ) O R8, - C N , - C (O )NR8 R 8, -G(O-) NR15R 15, -N R8C(0)R8, -S(0)2NR8R8, -NR8S(0)2R8, -N02, -N(R8)C(0)N R8R8, -N(H)C(0)N(H)R8, alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, fenilo, fenilo que tiene 1-4 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I y R21 , naftilo o naftilo que tiene 1-4 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I, R2i ; R4 es -O-R5, -S-R5, -S(0)-R5, -C(0)-R5 o alquilo sustituido en el carbono co con R5 en donde el carbono ? se determina contando la cadena de carbono más grande de la porción alquilo con el carbono C-1 que es el carbono unido al anillo fenilo de la molécula núcleo y el carbono ? que es el carbono más remoto del carbono C-1; R5 es arilo, R7 o R9; R7 es porciones monocíclicas heteroaromáticas de 5 miembros que contienen dentro del anillo 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados de -O-, =N-, -N(Ri4)-, y -S-, y que tiene 0.1 sustituyentes seleccionados de R12 y 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br o I. o R7 es una porción de anillo combinado de 9 miembros que tiene un anillo de 6 miembros combinado a un anillo de 5 miembros y que tiene la fórmula en donde cada A es independientemente CR18 o N, a condición de que hasta una A sea N, E1 y E2 sean independientemente seleccionados de CR18, O, S o NR14 y G sean CR18, a condición de que Ríe o R14 de E1, E2 y G puedan ser una unión cuando --- forma una unión doble y a condición de que además R18 o Ri4 puedan ser una unión para unir R7 a una porción a la cual se une; Cada R8 es independientemente H, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo sustituido, R7, R9, fenilo o fenilo sustituido; R9 es porciones monocíclicas heteroaromáticas de 6 miembros que contienen dentro del anillo 1-3 heteroátomos seleccionados de =N y que tiene 0-1 sustituyentes seleccionados de R12 y 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br o i , o R9 es porciones bicíclicas heteroaromáticas de 10 miembros que contienen en el interior uno o ambos anillos 1-3 heteroátomos seleccionados de =N-, incluyendo quinolinilo o isoquinolinilo, cada porción de anillo combinada de 10 miembros que tiene 0-1 sustituyentes seleccionados de R12 y 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br o I y que tiene una unión para unir Rg a una porción a la cual se une cuando lo permite la valencia; " ~ Cada R10 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado de R13, cicloalquilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado de R13, heterocicloalquilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado de R 13, alquilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, fenilo o fenilo que tiene 1 sustituyente seleccionado de R2o y además que tiene 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br o I; Cada R11 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, cicloalquilo halogenado, o heterocicloalquilo halogenado; R12 es -OR-M , -SR11, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo' sustituido, -NRnR , -C(0)R , -NO2, -C(0)NR 11 R-i 1 , -CN, -NRiiC(0)Rii, -S(0)2N R, 1 R , o -NR11S(0)2R11; R13 es -OR11 , -SR , -NR R , -C(0)R , -C(0)NR11Rn , -CN, -CF3, -NR1iC(0)R11, -S(0)2N R, , , -NRnS(0)2R o -N02; R-14 es una unión, H, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo sustituido, fenilo, fenilo que tiene 1 sustituyente seleccionado de R2o y además que tiene 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br o I; Cada R15 es independientemente alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo sustituido, R7, R9, fenilo o fenilo sustituido; Cada Ríe es independientemente cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo sustituido, R7, Rg, fenilo o fenilo sustituido; Cada R-|7 es independientemente cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo halogenado, o heterocicloalquio sustituido; Cada Ríe es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, -OR , -SR , -N(R11)2, -C(0)R , -N02, -C(0)N(Rn)2, -CN, -NRnC(0)Rn, -S(0)2N(R )2 o -NRnS(0)2Rn, F, Cl, Br, o I, o una unión; R 9 es H, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicloalquilo sustituido, fenilo o fenilo que tiene 1 sustituyente seleccionado de R2o y además que tiene 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br o I; R20 es alquilo, cicloalquilo, heterocicloa Iq u ilo , alquilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalq uilo halogenado, -OR , -SRn, -NfR,^, -C(0)R , -C(0)N(R11)2, -CN, -NR C(0)Rii, -S(0)2N(Rii)2, -NRiiS(0)2Rii, -N02, alquilo sustituido con 1-4 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I o R-|3, cicloalquilo sustituido con 1-4 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I, o R13 o heterocicloalquilo sustituido con 1-4 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I o R13; cada R21 es independientemente alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo sustituido, R7, Rg, fenilo, o fenilo que tiene 1 sustituyente seleccionado de R2o y que tiene además 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br o I; o composición farmacéutica, sal farmacéuticamente aceptable, mezcla racémica, o enantiómero puro de la misma. Los compuestos de la Fórmula I se utilizan para tratar una enfermedad o condición, en donde las enfermedades, trastornos y/o condición es cualquiera o más o combinación de lo siguiente: síntomas cognitivos y falta de atención de Alzheimer, neurodegeneración asociada con enfermedades tales como enfermedad de Alzheimer, demencia pre-senil (deterioro cognitivo moderado), demencia senil, esquizofrenia, sicosis, -trastornos. _d_e falta de atención, trastorno de hiperactividad por falta de atención, depresión, ansiedad, trastornos de ansiedad general, trastorno de tensión post-traumática, trastornos de humor y afectivos, esclerosis lateral amiotrófica, síndrome marginal, daño cerebral traumático, problemas de comportamiento y cognitivos en general y asociados con tumores cerebrales, complejo de demencia por SIDA, demencia asociada con el síndrome de Down, demencia asociada con Cuerpos de Lewy, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, disquinesia tardía, enfermedad de Pick, desregulación de consumo alimenticio incluyendo bulimia y anorexia nerviosa, síntomas de retracción asociados con el cese de fumar y cese dependiente de fármaco, Síndrome de Gilíes de la Tourette, degeneración macular relacionada con la edad, glaucoma, neurodegeneración asociada con glaucoma, o síntomas asociados con dolor. Las modalidades de la invención pueden incluir una o más o una combinación de lo siguiente. El compuesto de la Fórmula I, en donde X es O. El compuesto de la Fórmula I, en donde X es S. El compuesto de la Fórmula I, en donde Azabiciclo es cualquiera o más de I, II, III, IV, V o VI. Otro grupo de compuestos de la Fórmula I incluye compuestos en donde es cualquiera de lo siguiente: H, alquilo, cicloalquilo, alquilo halogenado, y arilo. Otro grupo de compuestos de la Fórmula I incluye compuestos en donde Ri es H, alquilo inferior, o cicloalquilo inferior. Otro grupo de compuestos de la Fórmula I incluye compuestos en donde Azabiciclo es II, V, o VI y en donde cada k2, k5 y k6 es independientemente 0 ó 1. Otro grupo de compuestos de la Fórmula I incluye compuestos en donde R2 es alquilo inferior, alquilo halogenado inferior, alquilo sustituido inferior, o se ausenta a condición que k2, k3, k4, k5 o k6 sea 0. Cuando k2, k3, k4, k5 o k6 es 0, R2 está "ausente". Otro grupo de compuestos de la Fórmula I incluye compuestos en donde R1 es H o alquilo inferior, y'en donde R2 es alquilo inferior o está ausente. Otro grupo de compuestos de la Fórmula I incluye compuestos en donde Azabiciclo es I y en donde R2 es alquilo inferior, alquilo halogenado inferior, o alquilo sustituido inferior, o en donde Azabiciclo es III o IV y en donde R2 está ausente, alquilo inferior, o alquilo sustituido inferior. Otro grupo de compuestos dentro de la presente invención incluye compuestos en donde X es O. La presente invención también incluye compuestos en donde R0 es H. Otros compuestos dentro el alcance de la presente invención están en donde R0 es metilo. La presente invención también incluye compuestos en donde R-? es H. Otros compuestos dentro del alcance de la presente invención están en donde Ri es alquilo, cicloalquilo, alquilo halogenado o arilo. La presente invención también incluye compuestos en donde R2 está ausente, a condición de que R2 esté presente cuando Azabiciclo sea I. Otros. . compuestos dentro del alcance de la presente invención están en donde R2 es alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo o arilo. Otro grupo de compuestos dentro de la presente invención incluye compuestos en donde R3 es cualquiera o más de lo siguiente: H, F, Cl, Br, I, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, alquenilo halogenado, alquinilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, arilo, R7, R9, -OR8, -OR17, -SR8, -S(0)2Re, -S(0)R8, -OS(0)2R8, -NR8R8, -NR15Ri5, -C(0)R8, -C(0)Ri6, -C(S)R8, -C(0)OR8, -CN, -C(0)NR8R8, -C(0)NR15R15, -NR8C(0)R8, -S(0)2NR8R8, NR8S(0)2R8, -N02, -N(R8)C(0)N R8R8 , -N(H)C(0)N(H)R8, alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, fenilo, fenilo que tiene 1-4 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I y R2i, naftilo o naftilo que tiene 1-4 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I, R2i. Otro grupo de compuestos dentro de la presente invención incluye compuestos en donde R3 es H. Otro grupo de compuestos dentro de la presente invención incluye compuestos en donde R3 es cualquiera o más de lo siguiente: H, F, Cl. Br, I, alquilo inferior, alquilo halogenado inferior, -OR8, -OR17, -N(R8)2,-NR15R15, -C(0_)N(R8)2, -NR8C(0)R8. Otro grupo de compuestos ' dentro de la - presente invención incluye compuestos en donde cada R8 es independientemente cualquiera de uno o más de lo siguiente: H, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicloalquilo sustituido, heterocicloalq uilo, heterocicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo sustituido, R7, R9, fenilo o fenilo sustituido. Otro grupo de compuestos dentro de la presente invención incluye compuestos en donde cada Río es independientemente cualquiera de uno o más de lo siguiente: H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo sustituido con 1 sustituyente seleccinado de R13, cicloalquilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado de R13, heterocicloalquilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado de R13, alquilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, fenilo o fenilo que tiene 1 sustituyente seleccionado de R20 y además que tiene 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br o I. Otro grupo de los compuestos dentro de la presente invención incluye compuestos en donde R14 es cualquiera de uno o más de lo siguiente: una unión, H, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo sustituido, fenilo, fenilo que tiene 1 sustituyente seleccionado de R20 y que tiene además 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br o I . Otro grupo de compuestos dentro de la presente invención incluye compuestos en donde cada R es independientemente cualquiera de uno o más de lo siguiente: alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo sustituido, R7, R9, fenilo, o fenilo sustituido; otro grupo de compuestos dentro de la presente invención incluye compuestos en donde cada R16 es independientemente cualquiera de uno o más de lo siguiente: cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo halogenado, heterocicloalqulo sustituido, R7, R9, fenilo o fenilo sustituido. Otro grupo de compuestos dentro de la presente invención incluye compuestos en donde R17 es cualquiera de uno o más de lo siguiente: cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo halogenado, o heterocicloalquilo sustituido. Otro grupo de compuestos dentro de la presente invención incluye compuestos en donde cada R18 es independientemente cualquiera de uno o más de lo siguiente: H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo alogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, -O , -SRn, - ( R 11 ) 2 , -C(0)R , ' NO;, -C(0)N(R11)2, -CN, -NR C(0)Rn, -S ( 0)2 N ( R 1 )2 , o -N Ri 1S(0)2 i i , F, Cl, Br o I o una unión. Otro grupo de compuestos dentro de la presente invención incluye compuestos en donde R4 es cualquiera de uno o más de lo siguiente: -O-R5, -S-R5, -S(0)-Rs, -C(0)-Rs. Otro grupo de compuestos dentro de la presente invención incluye compuestos en donde R5 es arilo, R7 o Rg. El carbono ? se determina contando la cadena de carbono más larga de la porción del tipo alquilo con el carbono C-1 que es el carbono unido al anillo fenilo de la molécula núcleo y el carbono ? que es el carbono más lejano, por ejemplo separado por el número más grande de átomos de carbono en la cadena, a partir del carbono C-1. La molécula núcleo es el Azabiciclo-(porción del tipo carboxamida)-fenilo: Por lo tanto, cuando se determina el carbono ?, el carbono C-1 será el carbono unido al anillo fenilo de la molécula núcleo y el carbono ? será el carbono" más- remoto del carbono C-1. Otro grupo de compuestos dentro de la presente invención incluye compuestos en donde R4 es alquilo sustituido en el carbono ? con R5 en donde el carbono ? se determina contando la cadena de carbono más larga de la porción alquilo con el carbono C-1 que es el carbono unido al anillo fenilo de la molécula núcleo y el carbono ? que es el carbono más remoto del carbono C- 1. Otro grupo de compuestos dentro de la presente invención incluye compuestos en donde R4 se une al anillo fenilo de la molécula núcleo a C4 y en donde R3 se une al anillo fenilo de la molécula núcleo en un carbono adyacente al carbono C-4, incluyendo: Alguien con experiencia ordinaria en la técnica reconocerá que en donde el alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo halogenado, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo halogenado, o alquinilo sustituido se deja lo siguiente, respectivamente, se dejan también: alquilo inferior, alquilo halogenado inferior, alquilo sustituido inferior, alquenilo inferior, alquenilo halogenado inferior, alquenilo sustituido inferior, alquinilo inferior, alquinilo halogenado inferior, o alquinilo sustituido inferior. - ¦¦- Una modalidad adicional de la presente invención incluye los compuestos de la presente invención, composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto activo como la base libre o como una sal farmacéuticamente aceptable y un portador farmacéuticamente aceptable, y métodos para tratar las enfermedades identificadas. En otro aspecto,, la invención incluye tratar un mamífero que sufre de esquizofrenia o sicosis administrando compuestos de la Fórmula I junto con fármacos a ntisicóticos (también llamados agentes anti-sicóticos). Los compuestos de la presente invención y los fármacos anti-sicóticos pueden administrarse simultáneamente o en intervalos separados. Cuando se administran simultáneamente, los compuestos de la presente invención y los fármacos antisicóticos pueden incorporarse en una sola composición farmacéutica. Alternativamente, dos composiciones separadas es decir, una que contiene compuestos de la presente invención y al menos otra que contiene fármacos antisicóticos, pueden administrarse simultáneamente. Una modalidad adicional de la presente invención proporciona un método que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica que contiene el compuesto al mamífero. La presente invención también incluye composición o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente agente o agentes anti-sicóticos. La composición o composiciones farmacéuticas se administran rectal, tópica, oral, sublingual o parenteralmente para un intervalo terapéuticamente efectivo. La composición farmacéutica que contiene el compuesto de la Fórmula I se administra para suministrar el compuesto en una cantidad de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal del mamífero por día. La composición farmacéutica se administra también para suministrar el compuesto en una cantidad de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal del mamífero por día. La presente invención también incluye un método para tratar utilizando un compuesto de acuerdo con la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o uso de un compuesto de acuerdo con la Fórmula I o sal farmacéuticamente aceptable de la misma para preparar un medicamento para tratar, una enfermedad o condición, en donde el mamífero recibiría alivio sintomático a partir de la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva del agonista receptor de acetilcolina nicotínica a7.

La presente invención también incluye un método para tratar utilizando un compuesto de acuerdo con la Fórmula I o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o uso de un compuesto ._ de acuerdo con la Fórmula I o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para tratar, una enfermedad o condición, en donde el mamífero recibiría alivio sintomático a partir de la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva del agonista receptor de acetilcolina nicotínica a7, en donde la enfermedad, o condición es cualquiera de uno o más o combinación de lo siguiente: síntomas de falta de atención y cognitivos de Alzehimer, neurodegeneración asociada con enfermedades tales como enfermedad de Alzehimer, demencia pre-senil (deterioro cognitivo suave), demencia senil, esquizofrenia, sicosis, trastorno de falta de atención, trastorno de hiperactividad por falta de atención, depresión, ansiedad, trastorno de ansiedad general, trastorno de tensión post traumática, trastornos afectivos y de humor, esclerosis lateral amiotrófica, síndrome marginal, daño cerebral traumático, problemas de comportamiento y cognitivos en general y asociados con tumores cerebrales, complejo de demencia por SIDA, demencia asociada con síndrome de Down, demencia asociada con Cuerpos de Lewy, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, disquinesia tardía, enfermedad de Pick, desregulación de consumo alimenticio incluyendo bulimia y anorexia nerviosa, síntomas de retiro asociados con el cese de fumar y cese de dependencia de fármacos, Síndrome de Gilíes de la Tourette, degeneración macular relacionada con la edad, glaucoma, neurodegeneración asociada con glaucoma, ó síntomas asociados-con dolor. Los compuestos de la Fórmula I (Azabiciclo es I) tiene centro o centros asimétricos en el anillo quinuclidina. Los compuestos de la presente invención incluyen quinuclidinas con la configuración 3R o configuración 3S y también incluye mezclas racémicas, los estereoisómeros separados, y composiciones de grados variables de pureza estereoquímica. Por ejemplo, y sin limitación, los compuestos de la Fórmula I incluyen compuestos con estereoespecificidad que incluyen: estereoquímica 3R estereoquímica 3S Los compuestos de la Fórmula I (Azabiciclo es II) tienen centro o centros asimétricos en el anillo [2.2. ]azabiciclo en C3 y C4. El alcance de esta invención incluye mezclas racémicas de grados variables de purezas estereoquímicas, los estereoisómeros separados, y composiciones de grados variables de purezas estereoquímicas de la Fórmula I que son endo-4S, endo-4R, exo-4S, exo-4R: endo- S endo-AR exoAS exo-AR El isómero endo es el isómero en donde el sustituyente sin hidrógeno en C3 del compuesto [2.2.1 jazabicíclico se proyecta hacia el más grande de los dos puentes restantes. El isómero exo es el isómero en donde el sustituyente sin hidrógeno en C3 del compuesto [2.2.1 Jazabicíclico se proyecta hacia el más pequeño de los dos puentes restantes. De este modo, pueden haber cuatro isómeros separados: exo-4(R), exo-4(S), endo-4(R) , y endo-4(S) . Los compuestos de la Fórmula I (Azabiciclo III) tienen el centro o centros asimétricos en el anillo [2.2.1 jazabicíclico en C1 , C4 y C5. El alcance de esta invención incluye mezclas racémicas de grados variables de purezas estereoquímicas, los estereoisómeros separados, y composiciones de grados variables de purezas estereoquímicas de la Fórmula I que es (1 R,4R,5S) , (1R, 4R.5R), ^S,4S,5R), (1S,4S,5S): endo-\R,4R,5R endo-lS,4S,5S exo-lR,4R,5S exo-lS,4S R El isómero endo es el isómero en donde el sustituyente sin hidrógeno en C5 del compuesto [2.2.1]azabicíclico se proyecta hacia el más grande de los dos puentes restantes. El isómero exo es el isómero en donde el sustituyente sin hidrógeno es C5 del compuesto [2.2.1]azabicíclico se proyecta hacia el más pequeño de los dos puentes restantes. De este r ódó, puede haber cuatro isómeros separados: exo(1 R,4R,5S), exo-(1 S,4S,5R), endo-(1S,4S,5S), endo-(1 R,4R,5R). Los compuestos de la Fórmula I (Azabiciclo IV) tienen el centro o centros asimétricos en el anillo [2.2.1 ]azabicí clico en C1, C4 y C6. El alcance de esta invención incluye mezclas racémicas de grados variables de purezas estereoquímicas, los estereoisómeros separados y composiciones de grados variables de purezas estereoquímicas de Fórmula I que son exo-(1S,4R,6S), exo-(1 R.4S.6R), endo-(1 S.4R.6R), y endo-(1R,4S,6S): endo-\R,4S,6S endo-lS,4R,6R exo-\R,4S,6R exo-lS,4R S El isómero endo es el isómero en donde el sustituyente sin hidrógeno en C6 del compuesto [2.2.1 ]azabicícl ico se proyecta hacia el más grande de los dos puentes restantes. El isómero exo es el isómero en donde el sustituyente sin hidrógeno en C6 del compuesto [2.2.1 ]azabicíclico se proyecta hacia el más pequeño de los dos puentes restantes. De este modo, pueden haber cuatro isómeros separados: exo-(1 S,4R,6S) , exo-(1 R,4S,6R), endo-(1S.4R.6R), y endo-(1 R,4S,6S) .

Los compuestos de la Fórmula I (Azabiciclo es V) tienen centro o centros asimétricos en el anillo [3.2.1 Jazabicíclico en C3 y C5. El alcance de sta invención incluye mezclas racémicas de grados variables de purezas estereoquímicas, los estereoisómeros separados, y composiciones de grados variables de purezas estereoquímicas de la Fórmula I que son endo-3S, 5R, endo-3R,5S, exo-3R,5R, exo-3S,5S: endo-3S, 5R endo-3R, 5S exo-3R, 5R exo-3S, 5S Los compuestos de la Fórmula I (Azabiciclo es VI) tienen centros asimétricos en el anillo [3.2.2]azabicíclico con un centro que está en C3 cuando R2 está ausente. El alcance de esta invención incluye mezclas racémicas de grados variables de purezas estereoquímicas, los estereoisómeros separados, y composiciones de grados variables de purezas estereoquímicas de la Fórmula I que son 3(S) y 3(R) 3(5) 3(R) Los compuestos de la presente invención que tienen la estereoquímica específica tienen diferentes niveles de actividad y que para un conjunto dado de valores para los sustituyentes variables un isómero puede preferirse sobre los otros isómeros.

Aunque es deseable que la pureza estereoquímica sea tan alta como sea posible, la pureza absoluta no se requiere. Esta invención implica mezclas racémicas y composiciones de grados variables de purezas estereoquímicas cuando el Azabiciclo se sustituye con únicamente la amida/tioamida o se sustituye con sustituyentes además de la amida/tioamida, por ejemplo, R2 es alquilo. Cuando las mezclas racémicas y composiciones se referencian, esto significa las mezclas racémicas y composiciones de grados variables de purezas estereoquímicas. Se prefiere llevar a cabo síntesis estereoselectiva y/o someter al producto de reacción a etapas de purificación apropiadas para producir materiales enantioméricamente puros sustancialmente. Los procedimientos sintéticos estereoselectivos adecuados para producir materiales enantioméricamente puros son bien conocidos en la técnica, como son procedimientos para purificar mezclas racémicas en fracciones enantioméricamente puras. La síntesis estereoselectiva y/o someter el producto de reacción a etapas de purificación apropiadas produce materiales enantioméricamente puros, sustancialmente. Los procedimientos sintéticos estereoselectivos adecuados para producir materiales enantioméricamente puros se conocen bien en la técnica, como son procedimientos para purificar mezclas racémicas en fracciones enantioméricamente puras.

Otra modalidad de los compuestos de la Fórmula incluye cualquiera de uno o más o una combinación de I siguientes configuraciones para compuestos: (¡) (M) (iii) en donde (i) el compuesto es una mezcla de diastereoisómeros, (ii) el compuesto tiene la estereoquímica absoluta R en C-3 como se discute en la presente y la estereoquímica es inespecífica en C-6, o (iii) el compuesto tiene la estereoquímica absoluta S en C-3 como se discute en la presente y la estereoquímica es inespecífica en C-6. Otra modalidad de los compuestos de la Fórmula I incluye cualquiera de uno o más o una combinación de las siguientes configuraciones para los compuestos: en donde (i) R2 está ausente; (¡í) R2 es alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo, o arilo; (iii) R2 es alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo o arilo; o (iv) la porción 2.2.1 tiene la estereoquímica exo-4(S) ... absoluta y R2 tiene cualquier definición como se discute en la presente. Otra modalidad de los compuestos de la Fórmula I incluye cualquiera de uno o más o una combinación de las siguientes configuraciones para los compuestos: en donde (i) R2 está ausente; (ii) R2 es F, Cl, Br, I, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo o arilo; o (iii) R2 es alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo, o arilo. Otra modalidad de los compuestos de la Fórmula I incluye cualquiera de uno o más o una combinación de las siguientes configuraciones para los compuestos: en donde (i) R2 está ausente; (¡i) R2 es F, Cl, Br, I, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo o arilo; o ( i i i ) R 2 es alquilo, alquilo ha I o g en a do , a I q u i I o . _ sustituido, cicloalquilo, o arilo. Otra modalidad de los compuestos de la Fórmula I incluye cualquiera de uno o más o una combinación de la siguiente configuración es para los compuestos: en donde (i) R2 está ausente; (ii) R2 tiene cualquier definición como se discute en la presente y en donde el Azabiciclo tiene la estereoquímica absoluta de 3R, 5R (iii) k5 es 2, en donde R2-a es alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo, o arilo, y en donde R2-b es F, Cl, Br, I, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo, o arilo; (iv) k5 es 1 , en donde R2 es alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo o arilo; o (v) k5 es 1, en donde R2 es F, Cl, Br, I, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo o arilo. Otra modalidad de los compuestos de la Fórmula I incluye cualquiera de uno o más o una combinación de las siguientes configuraciones para los compuestos: en donde (i) R2 está ausente; (ii) k6 es 2, en donde cada R2-a es alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo, o arilo y en donde cada R2-b es F, Cl, Br, I, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo o arilo; (iii) k6 es 1, en donde R2 es alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo, o arilo; o (iv) k6 es 1, en donde R2 es F, Cl, Br, I, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo o arilo. Otro aspecto de la presente invención incluye, por representación pero no por limitación, cualquier compuesto nombrado o ejemplificado como un compuesto único o cualquier combinación de la misma y sal farmacéuticamente aceptable de la misma, discutida en la presente. La invención también se relaciona a la síntesis de, y aislamiento de intermediarios estereoespecíficos y compuestos finales. Específicamente, la presente invención se relaciona a la síntesis estereoselectiva (3f?,5 )-1 -azabiciclo[3.2.1 ]octan-3- amina, o sales de la misma. Aunque existen procedimientos conocidos para realizar 1 -azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-amina, la separación de los diferentes estereoisómeros como se describe en la presente ocurre sin utilizar un procedimiento de separación HPLC quiral. El procedimiento dentro detesta invención resulta en una síntesis selectiva eficiente de (3R-5R)-1-azabic¡clo[3.2.1]octan-3-amina. Otro aspecto de la presente invención incluye un método para realizar (3f?,5RJ-1-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina o sal de la misma. Un proceso para producir (3R, 5R)- -azabic¡clo[3.2.1 ]octan-3-amina o una sal de la misma, a partir de 1 -[(S)-1 -feniletil]pirrolidin-3-acetato de (3/?)-metilo, comprende: el proceso para producir cloruro de (5R)-3-oxo-1 -[(1 S)-1 -fe n i I e t i I ] - 1 -azoniabiciclo[3.2.1 ]octano a partir de 1-[(S)-1 -feniletiljpirrolidin-3-acetato de (3 R)-vnet \o; el proceso para producir (5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 Joctan-3-ona o una sal del mismo a partir de cloruro de (5 ?)-3-oxo-1 -[(1S)-1-feniletil]-1-azoniabiciclo[3.2.1]octano; y el proceso para producir {SR.SR)-' -azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-amina o una sal de la misma a partir de (5 ?)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-ona o una sal de la misma. Otros procesos comprenden: el proceso para producir -[(S)-1 -feniletil]pirrolidin-3-acetato de (3/?)-metilo a partir de (3f?)-1 -[(S)-1 -fenetil]-3-(cianometil)pirrolidina; el proceso para producir cloruro de (5 ?)-3-oxo-1-[(1 S)-1 -feniletil]-1-azoniabiciclo[3.2.1.Joctano a partir de 1-[(S)-1-feniletil]pirrolidin-3-acetato de (3R)-metilo; el proceso para producir (5f?)-1-azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-ona o una sal del mismo a partir de cloruro de (5R)-3-oxo-1 -[(1 S)-1 - fe n i i e t i I ] - -azoniabiciclo[3.2.1 ]octano; ; " y el proceso para producir (3R,5R)-'\-azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-amina o una sal de la misma a partir de (5R)-'] -azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-ona o una sal de la misma. Otro proceso comprende: el proceso para producir ácido (3S)-1 -[(S)-1 -feniletil]-5-oxo-3-pirrolidin-carboxílico a partir de (S)-(-)-a-metilbencilamina; el proceso para aislar ácido (3S)-1-([S)-1-feniletil]-5-???-3-pirrolidin-carboxílico a partir de una mezcla racémica utilizando un solvente de precipitación sin provocar la precipitación de otros isómeros, en donde el solvente puede incluir un alcohol primario, incluyendo pero no limitado al metanol; el proceso para producir (3S)-1-[(S)-1-feniletil]-3-(hidroximetil)pirrolidina a partir de ácido (3S)-1 -[(S)-1 -fen ileti l]-5-???-3-pirrolidin-carboxílico; el proceso para producir (3S)-1 -[(S)-1 -feniletil]-3-(clorometil)pirrolidina a partir de (3S)-1 -[(S)-1 -fenetil]-3-(hidroximetil)pirrolidina; el proceso para producir (3ft)-1 -[(S)-1 -feniletil]-3-(cianometil)pirrolidina a partir de (3S)-1 -[(S)-1 -fen ileti l]-3-(clorometil)pirrolidina; el proceso para producir 1 -[(S)-1 -f en i let i I] p i rrol id i n -3- acetato de (3R)-metilo a partir de (3fl)-1 -[(S)-1 -fenetil]-3-(cianometil)pirrolidina; el proceso para producir cloruro de (SRJ-3-???-? -[{-1 S) .. , 1 -fe n i I et i I ] - 1 -azoniabiciclo[3.2.1 ]octano a partir de 1 - [( S)- 1 -feniletil]pirrolidin-3-acetato de (3R)-metilo; el proceso para producir (5f?)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-ona o sal de la misma a partir de cloruro de (5f?)-3-oxo-1 -[( 1 S)-1 -fe n i I e t i I ] - -aza n iab i c i c I o [ 3.2.1 ] octano ; y el proceso para producir (3R, 5f?)-1 -azabic¡clo[3.2.1 ]octa ?-3-a m ina o sal de la misma a partir de (5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-ona o sal de la misma. Otros procesos comprenden: el proceso para producir ácido (3S)-1 -(S)-1 -fenetil]-5-oxo-3-pirrolidin-carboxílico a partir de (S)-(-)-a-metilbencilamina; el proceso para producir (3S)-1 -[(S)-1 -fenetil]-3- (hidroximetil)pirrolidina a partir de ácido (3S)-1-[(S)-1 -fenetil]-5-???-3-pirrolidin-carboxílico; el proceso para producir (3S)-1-[(S)-1-fenetil]-3-(clorometil)pirrolidina a partir de (3S)-1 -[(S)-1 -fenetil]-3-(hidroximetil)pirrolidina; el proceso para producir (3R)-1 -[(S)-1-fenetil]-3-(cianometil)pirrolidina a partir de (3S)-1-[(S)-1-fenetil]-3-(clorometil)pirrolidina; el proceso para producir 1 -[(S)-1 -feniletil] pirrolidin-3-acetato de (3R)-metilo a partir de (3R)-1 -[(S)-1 -fen ilet i l]-3- (cianometil)pirrolidina; el proceso para producir cloruro de (5R)-3-oxo-1 -[(S)-1 -f e n i I e t i l ] - 1 -azoniabiciclo[3.2.1 joctano á partir de 1 -[(1 S)-1 -feniletil]pirrolidin-3-acetato de (3R)-metilo; el proceso para producir (5R)- 1 -azabiciclo[3.2.1 ]octa n- 3-ona o una sal de la misma a partir de cloruro de (5R)-3-oxo-1 -[(1 S)-1-feniletil]-1-azoniabiciclo[3.2.1 Joctano; el proceso para producir (SR^R)-1]-azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-amina o una sal de la misma a partir de (5 ?)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-ona o una sal de la misma. Aspectos y modalidades adicionales de la invención pueden llegar a ser aparentes para aquellos expertos en la técnica a partir de una revisión de la siguiente descripción detallada, tomada junto con los ejemplos y las reivindicaciones anexas. Aunque la invención es susceptible de la modalidades de varias formas, se describen más adelante modalidades específicas de la invención con el entendimiento de que la presente descripción se pretende como ilustrativa, y no se pretende para limitar la invención a las modalidades específicas descritas en la presente.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Sorprendentemente, se ha encontrado que compuestos de la Fórmula I: V VI Ro es H, alquilo inferior, alquilo sustituido inferior, o alquilo halogenado inferior; R-i es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, alquilo halogenado y arilo; R2 es F, Cl, Br, I, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo o arilo, a condición de que cuando Azabiciclo sea I, R2 es alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo, o arilo, a condición de que R2 esté ausente cuando cualquiera de k2, k3, k4, ks o k6 sea 0; k2 es O ó 1; k3 es O ó 1 ; k4 es O ó 1 ; " — k5 es O, 1 ó 2; k6 es O, 1 ó 2; R3 es H, F, Cl, Br, I, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, alquenilo halogenado, alquinilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, arilo, R7, Rg, -OR8, -OR , -SR8, -S(0)2RB, -S(0)RB. -OS(0)2R8, -NR8R8, -NR15Ri5, -C(0)R8, -C(0)Ri6, -C(S)R8, -C(0)OR8, -CN, -C(0)NR8R8, -C(0)NR15R15L -NR8C(0)R8, -S(0)2NR8R8, -NR8S(0)2R8, -N02, -N(R8)C(0)NR8R8l -N(H)C(0)N(H)R8, alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, fenilo, fenilo que tiene 1-4 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I y R2i , naftilo, o naftilo que tiene 1-4 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I, R2i; R4 es -0-R5, -S-R5, -S(0)-R5, -C(0)-R5 o alquilo sustituido en el carbono co con R5 en donde el carbono ? se determina contando la cadena de carbono más larga de la porción alquilo con el carbono C-1 que es el carbono unido al anillo fenilo de la molécula de núcleo y el carbono ? que es el carbono más remoto del carbono C-1; R5 es arilo, R7 o R9; R7 es porciones monocíclicas heteroaromáticas de 5 miembros que contienen dentro del anillo 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados de -?-, =N, -N(Ri4)-, y -S-, y . _ tiene 0.1 sustituyentes seleccionados de R12 y 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br o I, o R es una porción de anillo combinada de 9 miembros que tiene un anillo de 5 miembros combinado a un anillo de 6 miembros y que tiene la fórmula en donde cada A es independientemente CR 8 o N, a condición de que únicamente hasta uno A sea N, E1 y E2 se seleccionen independientemente de CR18, O, S o NR14 y G sea CR'ie> a condición de que R18 o R 4 de E1, E2, y G pueda ser una unión cuando --- forma una doble unión y además a condición de que Ríe o R-|4 puedan ser una unión para unir R7 a una porción a la cual se une. Cada R8 es independientemente H, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo sustituido, R7, R9, fenilo o fenilo sustituido; R9 es porciones monocíclicas heteroaromáticas de 6 miembros que contienen dentro del anillo 1-3 heteroátomos seleccionados de =N y que tiene 0-1 sustituyentes seleccionados de R12 y 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de F , C I , B r o I , o " R9 es porciones bicíclicas heteroaromáticas de 10 miembros que contienen dentro de uno o ambos anillos 1-3 heteroátomos seleccionados de = N-, incluyendo quinolinilo o isoquinolinilo, cada porción de anillo combinada de 10 miembros que tiene 0-1 sustituyentes seleccionados de R12 y 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br o I y tiene una unión para unir R9 a una porción a la cual se une en donde se deja la valencia; Cada R-io es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado de R13, cicloalquilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado de R13, heterocicloalquilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado de R13, alquilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, fenilo o fenilo que tiene 1 sustituyente seleccionado de R20 y que tiene además 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, Br o I; Cada R(1 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, cicloalquilo halogenado, o heterocicloalquilo halogenado; R12 es -OR11, -SR11, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, -NR R , -C(0)Rn, -N02, -C(0)NRiiRii, -CN, - N R 11 C (0 ) R 11 , ~-S"(O)2NR'i 1R11 , o - - - - - NRllS(0)2 Rl1; R13 es -OR„, SR , -R„Rn, -C(0)NRu, -CíOJNR R , -CN-, -GF3, -NRnC(0)R , -S(0)2NR1 iR , -N S(0)2R1 , o -N02; R es una unión, H, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo sustituido, fenilo, fenilo que tiene 1 sustituyente seleccionado de R2o y que tiene además 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br o I; Cada Ri5 es independientemente alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo sustituido, R7, Rg, fenilo o fenilo sustituido; Cada R-I6 es independientemente cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo sustituido, R7, Rg, fenilo o fenilo sustituido; Cada R17 es independientemente cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo halogenado o heterocicloalquilo sustituido; Cada R18 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloaíq uílo sustitu ido , -OR1 ^ , -SR ., -C(0)Rn, -N02, -C(0)N(R )2, -CN, -N R11 C(0)Ri 1 , -S(0)2N(R )2 o -N R-n S(0)2Ri i , F, Cl, Br, o I o una unión; Ri9 es H, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicloalquilo sustituido, fenilo, o fenilo que tiene 1 sustituyente seleccionado de R20 y que tiene además 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br o I; R20 es alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, -ORn, -SR , -N(R11)2l -C(0)Rn, -C(0)N(R11)2, -CN, -NR11C(0)R11 , -S(0)2N(R )2, -NRnS(0)2Rii , -N02l alquilo sustituido con 1-4 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I o R13, cicloalquilo sustituido con 1-4 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I, o R13, o heterocicloalquilo sustituido con 1-4 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I o Ri3; cada R2i es independientemente alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo sustituido, R7, R9, fenilo, o fenilo que tiene 1 sustituyente seleccionado de R20 y además tiene 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br o I; Arilo es fenilo, feniló sustituido, naftilo, o naftilo sustituido; Fenilo sustituido es un fenilo cualquiera que tiene 1-4 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br o I o que tiene 1 sustituyente seleccionado de Ri2 y 0.3 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br o I; Naftilo sustituido es una porción de naftaleno cualquiera que tiene 1-4 sustituyente independientemente seleccionado de F, Cl, Br o I, o que tiene 1 sustituyente seleccionado de Ri2 y 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br o I, en donde la sustitución puede ser independientemente en únicamente un anillo o ambos anillos de la porción de naftaleno; Alquilo es ambas porciones de cadena lineal y ramificada que tienen 1-6 átomos de carbono; Alquilo inferior es ambas porciones de cadena lineal y ramificada que tienen de 1-4 átomos de carbono; Alquilo halogenado es una porción alquilo que tiene de 1-6 átomos de carbono y que tiene 1 a (2n + 1) sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, Br o I en donde n es el número máximo de átomos de carbono en la porción; El alquilo halogenado inferior es una porción alquilo que tiene de 1-4 átomos de carbono y que tiene 1 a (2n + 1) sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br o I en donde n es el número máximo de átomos de carbono en la porción : " Alquilo sustituido es una porción alquilo de 1-6 átomos de carbono y que tiene 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, o I y además tiene 1 sustituyente seleccionado de -OR10, -SRi0, -N(R10)2, -C(O)Ri0, -C(O)N(R10)2, -CN, -NR10C(O)Ri0, -S(O)2N(R10)2, -NR10S(O)2R10, -N02, R7, R9, fenilo o fenilo que tiene 1 sustituyente seleccionado de R2o y que tiene además 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br o I; Alquilo sustituido inferior es alquilo inferior que tiene 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, o I, y que tiene además 1 sustituyente seleccionado de -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -CN, -NR10C(O)R10, -S(O)2N(R10)2, -NR10S(O)2R10, -N02 o fenilo, en donde cada R10 es independientemente H, alquilo inferior, cicloalq u ilo, heterocicloalquilo, o fenilo; en donde cualquier alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, o fenilo se sustituye opcionalmente con hasta dos halógenos y hasta uno de otro sustituyente independientemente seleccionado de -OR , -SR , -N(R )2, -C(0)R,,, -C(0)N(R11)2, -CN , -CF3, - RT , C(0)R1 , , -S(0)2N(R1i)2l en donde cada R es independientemente H, alquilo inferior, cicloalquilo inferior, heterocicloalquilo, alquilo halogenado inferior, cicloalquilo halogenado inferior, o heterocicloalquilo halogenado; Alquenilo es porciones de cadena lineal y ramificada que tienen de 2-6 átomos de carbono y que tienen al menos una doble unión carbono-carbono; Alquenilo inferior es porciones de cadena lineal o ramificada que tienen de 2-4 átomos de carbono y que tienen al menos una doble unión carbono-carbono; Alquenilo halogenado es una porción de alquenilo insaturada que tiene de 2-6 átomos de carbono y que tiene 1 a (2n-1) sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, Br o I en donde n es el número máximo de átomos de carbono en la porción; Alquenilo halogenado inferior es una porción de alquenilo insaturada que tiene de 2-4 átomos de carbono y que tiene 1 a (2n-1) sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, Br o I en donde n es el número máximo de átomos de carbono en la porción; Alquenilo sustituido es una porción alquenilo insaturada que tiene de 2-4 átomos de carbono y que tiene 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de F, o Cl y que tiene además 1 sustituyente seleccionado de R7, R9 -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(0)Rio, -C(O)N(R10)2, -NR10C(O)RIQ, -S(0)2N(Rio)2, -NR 0S(0)2 io, -CN, fenilo o fenilo que tiene 1 sustituyente seleccionado de R20 y que tiene además 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br ó I; Alquenilo sustituido inferior es alquenilo inferior que tiene 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de F, o Cl y que tienen además 1 sustituyente seleccionado de -OR 0, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -CN, -NR10C(O)R10, -S(O)2N(Ri0)2, -NRi0S(0)2Rio, -N02, o fenilo, en donde cada R10 es independientemente H, alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, o fenilo, en donde cualquier alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, o fenilo se sustituye opcionalmente con hasta dos halógenos y hasta uno de otro sustituyente independientemente seleccionado de OR , -SR , -N(R )2, -C(0)R11, -C(0)N(R11)2, -CN, -CF3, -N R 11 C(O) R11 , -S(0)2N ( R , , )2, -NR11S(0)2Rn, o -NO2 y en donde cada R es independientemente H, alquilo inferior, cicloalquilo inferior, heterocicloalquilo, alquilo halogenado inferior, cicloalquilo halogenado inferior, o heterocicloalquilo halogenado; Alquinilo es porciones de cadena lineal o ramificada que tienen de 2-6 átomos de carbono y que tienen al menos una triple unión de carbono-carbono; Alquinilo inferior es porciones de cadena lineal y ramificada que tienen de 2-4 átomos de carbono y que tiene al menos una triple unión de carbono-carbono; Alquinilo halogenado es una porción alquinilo insaturada que tiene de 3-6 átomos de carbono y "que tiene 1 a (2n-3) sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br o I en donde n es el número máximo de átomos de carbono en la porción; Alquinilo halogenado inferior es una porción alquinilo insaturada que tiene de 3-4 átomos de carbono y que tiene 1 a (2n-3) sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br o I en donde n es el número máximo de átomos de carbono en la porción; Alquinilo sustituido es una porción alquinilo insaturada que tiene de 3-6 átomos de carbono y que tiene 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de F, o Cl, y además tiene 1 sustituyente seleccionado de R7, R9, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -NR10C(O)R10, -S(O)2N(R10)2, -N R- 0S(O)2 i o -CN, fenilo, o fenilo que tiene 1 sustituyente seleccionado de R2o y que tiene además 0.3 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br o I; Alquinilo sustituido inferior es alquinilo inferior que tiene 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de F, o Cl, y que tiene además 1 sustituyente seleccionado de OR-io, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(0)N(Rio)2. -CN, -NR10C(0)Rio, -S(O)2N(R10)2, -NRi0S(0)2Rio, -N02, o fenilo. en donde cada Ri0 es independientemente H, alquilo inferior, cicloalquiio, heterocicloalquilo, o fenilo, en donde cualquier alquilo inferior, cicloalquiio, heterocicloalquilo o fenilo se sustituye opcioñalmente con hasta dos halógenos y hasta uno de otro sustituyente independientemente seleccionado de -ORn, -SRn, - (R )2, ¦C(0)Rn, -C (0) N( RM )2, -CN, -CF3, -N R , C(O) , -S(0)2N(Rii)2l en donde cada R 11 es independientemente H, alquilo inferior, cicloalquiio inferior, heterocicloalquilo, alquilo halogenado inferior, cicloalquiio halogenado inferior o heterocicloalquilo halogenado; Cicloalquiio es una porción alquilo cíclica que tiene de 3-6 átomos de carbono; Cicloalquiio halogenado es una porción cíclica que tiene de 3-6 átomos de carbono y que tiene 1-4 sustituyentes independientemente seleccionados de F, o Cl; Cicloalquiio sustituido es una porción cíclica que tiene de 3-6 átomos de carbono y que tiene 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de F o Cl y que tienen además 1 sustituyente seleccionado de -OR10> -SR10, -N(R 0)2, -C(O)Ri0, -CN, -C(O)N(R10)2. -NR10C(O)R10, -S(O)2N(R10)2, -NR10S(0)2Rio, -NO2, fenilo o fenilo que tiene 1 sustituyente seleccionado de R2o y que tiene además 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br o I; Heterocicloalquilo es una porción cíclica que tiene 4-7 átomos con 1-2 átomos dentro del anillo que es -S-, -N(R 9)-, u -O-; Heterocicloalquilo haldgenado es una porción cíclica que tiene de 4-7 átomos con 1-2 átomos dentro del anillo que es -S-, -N(R19)-, u -O-; y que tiene 1-4 sustituyentes independientemente seleccionados de F, o Cl; Heterocicloalquilo sustituido es una porción cíclica que tiene de 4-7 átomos con 1-2 átomos dentro del anillo que es -S-, -N(R19)- u -O- y que tiene 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de F, o Cl y que tiene además 1 sustituyente seleccionado de -OR10, -SRi0, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -CN, -NR10C(O)R10, -N02l -S(O)2N(R10)2, -NR10S(0)2Rio, fenilo o fenilo que tiene 1 sustituyente seleccionado de R2o y que además tiene 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br o I; o composición farmacéutica, sal farmacéuticamente aceptable, mezcla racémica, o enantiómero puro de la misma, útil para tratar cualquiera de o combinación de síntomas de falta de atención, y cognitivos de Alzheimer, neurodegeneración asociada con enfermedades tales como enfermedad de Alzheimer, demencia pre-senil (deterioro cognitivo ligero), demencia senil, esquizofrenia, sicosis, trastorno de falta de atención, trastorno de hiperactividad por falta de atención, depresión, ansiedad, trastorno de ansiedad general, trastorno de tensión post traumática, trastornos del humor y afectivos, esclerosis lateral amiotrófica, síndrome marginal, daño cerebral traumático, problemas de comportamiento y cognitivos en general y asociados con tumores cerebrales, complejos "de' demencia por SIDA, .._ demencia asociada con síndrome de Down, demencia asociada con Cuerpos de Lewy, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, disquinesia tardía, enfermedad de Pick, des reg u lación de consumo alimenticio que incluye bulimia y anorexia nerviosa, síntomas de retiro asociados con cese de fumar y cese de dependencia de fármacos, Síndrome de Gilíes de la Tourette, degeneración macular relacionada con la edad, glaucoma, neurodegeneración asociada con glaucoma, o síntomas asociados con dolor. En otro aspecto, la invención incluye métodos para tratar un mamífero que sufre de esquizofrenia o sicosis administrando compuestos de la Fórmula I junto con fármacos antisicóticos. Los compuestos de la Fórmula I y los fármacos anti-sicóticos pueden administrarse simultáneamente o en intervalos separados. Cuando se administran los compuestos simultáneamente de la Fórmula I y los fármacos anti-sicóticos pueden incorporarse en una sola composición farmacéutica. Alternativamente, dos composiciones separadas, es decir, una conteniendo compuestos de la Fórmula I y la otra conteniendo fármacos anti-sicóticos, pueden administrarse simultáneamente. La presente invención también incluye los intermediarios, los procesos para realizarlos y los compuestos de la presente invención, composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos activos, y métodos para tratar las enfermedades identificadas. Pueden utilizarse abreviaturas que son bien conocidas por alguien con experiencia ordinaria en la técnica (por ejemplo, "Ph" para fenilo, "Me" para metilo, "Et" para etilo, "h" o "hr" para hora u horas, min para minuto o minutos, y "rt" o "RT" para temperatura ambiente). Todas las temperaturas están en grados centígrados. La temperatura ambiente está dentro del rango de 15- 25 grados Celsius. AchR se refiere a receptor de acetilcolina. nAChR se refiere al receptor de acetilcolina nicotínica. Demencia pre-senil es también conocida como deterioro cognitivo ligero. 5HT3R se refiere al receptor 3 del tipo de serotonina; a-btx se refiere a a-bungarotoxina. FLIPR se refiere a un dispositivo comercializado por Molecular Devices, Inc., diseñado para medir precisamente fluorescencia celular en un ensayo de célula completada de rendimiento total. (Schroeder et al., J. Biomolecular Screening, 1(2), p 75-80, 1996). TLC se refiere a cromatografía de capa delgada. HPLC se refiere a cromatografía líquida de presión elevada.

MeOH se refiere a metanol. EtOH se refiere a etanol. IPA se refiere a alcohol isopropílicoY THF se refiere a tetrahidrofurano. DMSO se refiere a dimetilsulfóxido. DMF se refiere a N,N-dimetilformamida. EtOAc se refiere a acetato de etilo. TMS se refiere a tetrametilsilano. TEA se refiere a trietilamina. DIEA se refiere a A/,A/-diisopropiletilamina. MLA se refiere a metillicaconitina. Éter se refiere a éter dietílico. HATU se refiere a hexaf luorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-¡l)-N,N,N',N'-tetrametiluronio. CDI se refiere a carbonil diimidazol; NMO se refiere a N-metilmorfolin-N-óxido. TPAP se refiere a perrutenato de tetrapoliamonio. Halógeno es F, Cl, Br o I. Na2S04 se refiere a sulfato de sodio. K2CO3 se refiere a carbonato de potasio. MgS04 se refiere a sulfato de magnesio. Cuando Na2S0 , K2C03 o MgS04 se utilizan como un agente de secado, éste es anhidro. El contenido de átomo de carbono de varias porciones que contienen hidrocarburo se indican por un prefijo designando el número máximo y mínimo de átomos de carbono en la porción, es decir, el prefijo C¡.j indica una porción del número entero "i" al número entero "j" de átomos de carbono inclusive. De este modo, por ejemplo, alquilo de Ci_6 se refiere a alquilo de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos no inclusive de compuestos heteroarilo que caen dentro de la definición de R7 y R9 incluyen, pero no se limitan a, tienilo, benzotienilo, piridilo, tiazolilo, quinolilo, pirazinilo, pirimidilo, imidazolilo, furanilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, benzisotiazolilo, benzisoxazolilo, benzimidazolilo, indolilo, benzoxazol ilo , pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirrolilo, isoquinolinilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, pidridazinilo, triazinilo, isoindolilo, purinilo, oxadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftridinilo, y furopiridinilo. Ejemplos no inclusivos de heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, morfolino, pirrolidino, piperidino, piperazina, acetidino, acetidinono, oxindolo, dihidroimidazolo, y pirrolidinono. Mamífero quiere decir ser humano y otros mamíferos. Salmuera se refiere a una solución de cloruro de sodio saturado acuoso. Equ significa equivalentes molares. IR se refiere a espectroscopia infrarroja.

Lv se refiere a grupos salientes dentro de una molécula, incluyendo Cl, OH o anhídrido mezclado. NMR se refiere a espectroscopia de resonancia magnética nuclear (protón), cambios químicos se reportan en ppm (d) campo abajo de TMS. MS se refiere a espectroscopia en masa expresada como m/e o unidad de masa/carga. HRMS se refiere a espectroscopia de masa de resolución elevada expresada como m/e o unidad de masa/carga. [M + H]+ se refiere a un ion compuesto del original más un protón. [M-H]" se refiere a un ion compuesto del original menos un protón. [M + Na]+ se refiere a un ion compuesto del original más un ion de sodio. [M + K]+ se refiere a un ion compuesto del original más un ion de potasio. El se refiere a impacto de electrón. ESI se refiere a ionización electroaspersión. Cl se refiere a ionización química. FAB se refiere a bombardeo atómico rápido. Los compuestos de la presente invención pueden estar en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables que incluyen bases inorgánicas y bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables, y sales preparadas a partir de ácidos inorgánicos, y ácidos orgánicos. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen aluminio, amonio, calcio, férrico, ferroso, litio, magnesio, potasio, sodio, zinc y similares. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de - — _ origen natural, aminas cíclicas, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, ?,?-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetano, etanolamina, etilendiamina, N-etílmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperídina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina y similares. Las sales derivadas de ácidos inorgánicos incluyen sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fosforoso y similares. Las sales derivadas de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácidos alquil carboxílicos de Ci-6, ácidos di-carboxílicos, y ácidos tri-carboxílícos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido adípico, ácido cítrico y ácidos aril y alq uilsulfónico tales como ácidos toluensulfónico y similares. Por el término "cantidad efectiva" de un compuesto como proporcionado en la presente quiere decir una cantidad no tóxica pero suficiente de los compuestos para proporcionar el efecto deseado. Como se señala posteriormente, la cantidad exacta requerirá variarse de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, edad, y condición general del sujeto, la severidad de la enfermedad que se trata, el o los compuestos particulares utilizados, el modo de administración, y similares. De este modo, no es posible especificar una "cantidad efectiva" exacta. Sin embargo, una cantidad apropiada efectiva puede determinarse por alguien con experiencia ordinaria en la técnica utilizando únicamente experimentación rutinaria. La cantidad del o de los compuestos terapéuticamente efectivos que se administran y el régimen de dosis para tratar una condición de enfermedad con los compuestos y/o composiciones de esta invención depende de una variedad de factores, incluyendo la edad, peso, sexo y condición médica del sujeto, la severidad de la enfermedad, la ruta y frecuencia de administración, y el o los compuestos particulares empleados, y de este modo puede variar ampliamente. Las composiciones contienen portadores y excipientes bien conocidos además de una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la Fórmula I. Las composiciones farmacéuticas pueden contener un ingrediente activo en el rango de aproximadamente 0.001 a 100 mg/kg/día de un adulto, preferiblemente en el rango de aproximadamente 0.1 a 50 mg/kg/día para un adulto. Una dosis diaria total de aproximadamente 1 a 1000 mg del ingrediente activo puede ser apropiada para un adulto. La dosis diaria puede administrarse de una a cuatro dosis por día. Además del o de los compuestos de la Fórmula I, la composición para uso terapéutico puede también comprender uno o más materiales o excipientes portadores farmacéuticamente aceptables, no tóxicos. El término material "portador" o "excipiente" en la presente significa cualquier sustancia, no en sí un agente terapéutico, utilizado como un portador y/o diluyente y/o adyuvante, o vehículo para suministro de un agente terapéutico a un sujeto o agregarse a una composición farmacéutica para mejorar sus propiedades de manejo y almacenamiento o para permitir o facilitar la formación de una unidad de dosis de la composición en un artículo discreto tal como una cápsula o tableta adecuada para administración oral. Los excipientes pueden incluir a modo de ilustración y no de limitación, diluyentes, desintegrantes, agentes aglutinantes, adhesivos, agentes humectantes, polímeros, lubricantes, glidante, sustancias agregadas para enmascarar o contrarrestar un sabor desagradable u olor, sabores, tintes, fragancias, y sustancias agregadas para mejorar la apariencia de la composición. Los excipientes aceptables incluyen lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres celulósicos de ácidos alcanoicos, alq u ilésteres de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma acacia, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y/o alcohol polivinílico, y luego se tabletea o encapsula para administración conveniente. Tales cápsulas o tabletas pueden contener una formulación de liberación controlada como puede proporcionarse en una dispersión del compuesto activo en hidroxipropilmetilcelulosa, u otros métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica.

Para administración oral, la composición farmacéutica puede estar en la forma de, por ejemplo, una tableta, cápsula, suspensión o líquido. Si se desea, otros ingredientes activos pueden incluirse en la composición. Además de la dosificación oral, observada anteriormente, las composiciones de la presente invención pueden administrarse por cualquier ruta adecuada, en la forma de una composición farmacéutica adaptada a tal ruta, y en una dosis efectiva para el tratamiento pretendido. Las composiciones pueden, por ejemplo, administrarse parenteralmente, por ejemplo, intravascular, intraperitoneal, subcutánea o intramuscularmente. Para administración parenteral, pueden utilizarse como un portador adecuado solución salina, solución de dextrosa, o agua. Las formulaciones para administración parenteral pueden estar en la forma de soluciones o suspensiones de inyección estéril isotónicas no acuosas o acuosas. Estas soluciones y suspensiones pueden prepararse a partir de polvos estériles o gránulos que tienen uno o más de los portadores o diluyentes mencionados para uso en las formulaciones de administración oral. Los compuestos pueden disolverse en agua, polietilenglicol, propilenglicol, EtOh, aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, alcohol bencílico, cloruro de sodio, y/o varios reguladores. Otros adyuvantes y modos de administración son bien y ampliamente conocidos en la técnica farmacéutica. El receptor del tipo 3 de serotonina (5HT3R) es un miembro de una superfamilia de canales de ion de entrada de ligando, que incluyen nAChR de músculo y neuronal, el receptor de glicina, y el receptor del tipo A del ácido ?-aminobutírico. Como los otros miembros de esta superfamilia del receptor, el 5HT3R exhibe un grado grande de homología de secuencia con al nAChR pero funcionalmente los dos canales de ion de entrada de ligando son muy diferentes. Por ejemplo, al nAChR se inactiva rápidamente, es altamente permeable al calcio y se activa por acetilcolina y nicotina. Por otro lado, 5HT3R se inactiva lentamente, es relativamente impermeable a calcio y se activa por serotonina. Estos experimentos sugieren que proteínas al nAChR y 5HT3R tienen el mismo grado de homología, pero funcionan muy diferentes. De hecho, la formacología de los canales es muy diferente. Por ejemplo, Ondansetron, un antagonista 5HT3R altamente selectivo tiene poca actividad en al nAChR. Lo inverso es también cierto. Por ejemplo, GTS-21 un agonista al nAChR altamente selectivo, tiene poca actividad en 5HT3R. al nAChR es un canal de Ca + + de entrada de ligando formado por un homopentámero de subunidades al. Estudios previos han establecido que a-bung arotoxina (oc-btx) une la selectividad a este subtipo al nAChR homopetamérico, y que al riAChR tiene un sitio de unión de afinidad elevada para a-btx y metilicaconitina (MLA). al nAChR se expresa en niveles elevados en el hipocampo, área tegmental ventral -y proyecciones colinérgicas ascendentes a partir de nucleus basilis a áreas talomocorticales. Los agonistas al nAChR incrementan la liberación neurotransmisora, e incrementa la cognición, despertar, atención, aprendizaje y memoria. Datos a partir de estudios farmacológicos humanos y animales establecen que las trayectorias neuronales colinérgicas nicotínicas controlan muchos aspectos importantes de función cognitiva incluyendo atención, aprendizaje y memoria (Levin, E.D., Psychopharmacology, 108:417-31, 1992; Levin, E.D. and Simón B.B., Psychopharmacology, 138:217-30, 1998). Por ejemplo, se sabe bien que la nicotina incrementa la cognición y atención en humanos. ABT-418 un compuesto que activa a4ß2 y a7nAChR, mejora la cognición, y atención en pruebas clínicas de enfermedad de Alzheimer y trastornos de falta de atención (Potter, A., et al., Psychopharmacology (Berl)., 142(4): 334-42, Mar. 1999; Wilens, T.E. et al., Am., J. Psychiatry, 156(12): 1931 -7, Dec. 1999). Es también claro que la nicotina y los agonistas al nAChR selectivos pero débiles incrementan la cognición y atención en roedores y primates no humanos. La esquizofrenia es una enfermedad multifuncional compleja provocada por factores de riesgo genéticos y no genéticos que producen una constelación de síntomas positivos y negativos. Los síntomas positivos incluyen ilusiones falsas y alucinaciones y los síntomas negativos incluyen falta de afecto, atención, cognición y procesamiento de- información. Ningún elemento biológico único ha emergido como un factor patogénico dominante en esta enfermedad. Más bien, es probable que la esquizofrenia sea un síndrome que se produce por la combinación de muchos factores de riesgo de penetración baja. Estudios farmacológicos establecen que los antagonistas del receptor de dopamina son efectivos en tratar las características sicóticas aparentes (síntomas positivos) de esquizofrenia tales como alucinaciones y falsas ilusiones. Clozapina, un fármaco antisicótico "atípico" es novedoso debido a su efectividad para tratar síntomas positivos y algunos negativos de esta enfermedad. La utilidad de la clozapina como un fármaco se limita en gran medida debido a que el uso continuo conduce a un riesgo incrementado de ag ranulocitosis y espasmo. Ningún otro fármaco antisicótico es efectivo para tratar los síntomas negativos de esquizofrenia. Esto es significativo debido a que la restauración del funcionamiento cognitivo es el mejor pronosticador de un resultado clínico y funcional exitoso de pacientes esquizofrénicos (Green, M.F., Am J Psychiatry, 153:321-30, 1996). Por extensión, es claro que se necesitan mejores fármacos para tratar los trastornos cognitivos de esquizofrenia para restaurar un mejor estado de salud mental a pacientes con este trastorno. Un aspecto de la falta cognitiva de esquizofrenia puede medirse utilizando la prueba potencial relacionada con el evento auditivo (P50) de sensibilidad sensorial. En esta prueba, los registros electroencefalográficos (EEG) de actividad neuronal de este hipocampo se utilizan para medir la respuesta del sujeto a una serie de "ruiditos" auditivos (Adler, L.E. et al., Biol.. Psychiatry, 46:8-18, 1999). Individuos normales responden al primer chasquido con mayor grado que el segundo chasquido. En general, los pacientes esquizofrénicos y ezquizotipicos responden a ambos ruidos más o menos lo mismo (Cullum, C.M. et al., Schizophr. Res., 10:131-41, 1993). Estos datos reflejan una incapacidad esquizofrénica para "filtrar" o ignorar información sin importancia. La falta de sensibilidad sensorial parece ser una de las características patológicas clave de esta enfermedad (Cadenhead, K.S. et al., Am. J. Psychiatry, 157:55-9, 2000). Estudios múltiples muestran que la nicotina normaliza la falta sensorial de esquizofrenia (Adler, L.E., et al., Am. J. Psychiatry, 150:1856-61 , 1993). Estudios farmacológicos indican que el efecto de la nicotina en sensibilidad sensorial es a través de 7 nAChR (Adler, L.E., et al., Schizophr. Bull. 24:189-202, 1998). Más bien, los datos bioquímicos indican que los esquizofrénicos tienen 50% menos de receptores a7 nAChR en el hipocampo, dando esto una pérdida racional o parcial de funcionalidad a7 nAChR (Freedman, R. et al., Biol. Psychiatry, 38:22-33, 1995). De manera interesante, los datos genéticos indican que un polimorfismo en la región promotora del gen a7 nAChR se asocia fuertemente con la falta de sensibilidad sensorial en esquizofrenia (Freedman, R., et al., Proc. Nati Acad. Sci. USA, 94(2):587-92, 1997; Myles-Worsley, M . eral .7 Am. d. Meé. Genet, 88(5) : 544-50, 1999). A la fecha, ninguna mutación en la región de codificación del a7 nAChR ha sido identificada. De este modo, los esquizofrénicos expresan el mismo a7 nAChR como los no esquizofrénicos. Los agonistas a7 nAChR selectivos pueden encontrarse utilizando un ensayo funcional en FLIPR (véase WO 00/73431 A2). FLIPR se designa para leer la señal fluorescente a partir de cada pozo de una placa de 96 ó 384 pozos tan rápido como dos veces un segundo por hasta 30 minutos. Este ensayo puede utilizarse para medir exactamente la farmacología funcional de a7 nAChR y 5HT3R. Para conducir tal ensayo, alguien utiliza líneas celulares que expresan formas funcionales del a7 nAChR utilizando el canal a7/5-HT3 como el fármaco objetivo y líneas celulares que expresan 5HT3R funcional. En ambos casos, el canal de ion de entrada de ligando se expresa en células SH-EP1. Ambos canales de ion pueden producir señal robusta en el ensayo FLIPR. Los compuestos de la presente invención son agonsitas a7 nAChR y pueden utilizarse para tratar una amplia variedad de enfermedades. Por ejemplo, pueden utilizarse para tratar esquizofrenia, o sicosis. Esquizofrenia es una enfermedad que tiene múltiples aspectos. Los fármacos actualmente disponibles son generalmente señalados para controlar los aspectos positivos de esquizofrenia, tales como falsas ilusiones. Un fármaco, Clozapina, se señala en un espectro más amplio de síntomas asociados con la esquizofrenia. Este fármaco tiene muchos efectos secundarios y de este modo, no es adecuado para muchos pacientes. De este modo, existe una necesidad para un fármaco para tratar faltas cognitivas y de atención asociadas con esquizofrenia. Igualmente, exsite una necesidad de un fármaco para tratar faltas cognitivas y de atención asociadas con trastornos esquizo-afectivos, o síntomas similares encontrados en parientes de pacientes esquizofrénicos. La sicosis es un trastorno mental caracterizado por deterioro grotesco de la percepción del paciente de la realidad. El paciente puede sufrir de falsas ilusiones, y alucinaciones, y puede ser incoherente en su lenguaje. Su comportamiento puede ser agitado y con frecuencia incomprensible por aquellos alrededor de él. En el pasado, el término sicosis ha sido aplicado a muchas condiciones que no cumplen la definición más estricta dada anterior. Por ejemplo, los trastornos del humor se llamaban como trastornos anímicos. Existe una variedad de fármacos anti-sicóticos. Los fármacos anti-sicóticos convencionales incluyen Clorpromazina, Flufenazina, Haloperidol, Loxapina, Mesoridazina , Molindona, Perfenazina, Pimozida, Tioridazina, Tiotixeno y Trifluoperazina.

Estos fármacos tienen todos una afinidad del receptor 2 de dopamina. Estos fármacos anti-sicóticos convencionales tienen diversos efectos secundarios, incluyendo sedación, ganancia en el peso, temblores, niveles de prolactina elevados, acatisia (agitación nerviosa motora), distonía y rigidez muscular. Estos fármacos pueden también provocar disquinesia tardía. Desafortunadamente, sólo aproximadamente 70% de los pacientes con esquizofrenia responden a fármacos anti-sicóticos convencionales. Para estos pacientes, están disponibles fármacos anti-sicóticos atípicos. Los fármacos anti-sicóticos atípicos generalmente son capaces de aliviar síntomas positivos de sicosis mientras que también mejoran los síntomas negativos de la sicosis a un grado mayor que los anti-sicóticos convencionales. Estos fármacos pueden mejorar faltas neurocognitivas. Los efectos secundarios extrapiramidales (motores) no son probables de ocurrir con los fármacos anti-sicóticos atípicos, y de este modo, estos fármacos anti-sicóticos atípicos tienen un riesgo menor de producir disquinesia tardía. Finalmente, estos fármacos anti-sicóticos atípicos provocan poca o ninguna elevación de prolactina. Desafortunadamente, estos fármacos no son libres de efectos secundarios. Aunque estos fármacos cada uno produce diferentes efectos secundarios, como un grupo de los efectos secundarios incluye: agranulocitosis; riesgo incrementado de convulsiones, ganancia en peso, somnolencia, mareo, taquicardia, volumen eyaculatorio disminuido, y prolongación ligera de intervalo QTc. En una terapia de combinación para tratar síntomas múltiples de enfermedades tales como esquizofrenia, los compuestos de la Fórmula I y los fármacos anti-sicóticos pueden administrarse simultáneamente o en intervalos separados. Cuando se administran simultáneamente, los compuestos de la Fórmula I y los fármacos anti-sicóticos pueden incorporarse en una sola composición farmacéutica, por ejemplo, una composición de terapia de combinación farmacéutica. Alternativamente, dos composiciones separadas, es decir, una que contiene compuestos de la Fórmula I y la otra conteniendo fármacos anti-sicóticos, puede administrarse simultáneamente. Ejemplos de fármacos anti-sicóticos, además de aquellos listados anteriormente, incluyen, pero no se limitan a, Thorazina, Mallaril, Trilafon, Navane, Stelazina, Permitilo, Prolixina, Risperdal, Zyprexa, Seroquel, ZELDOX, Acetofenazina, Carfenazina, Clorprotixeno, Droperidol, Loxapina, Mesoridazina, Molindona, Ondansetron, Pimozida, Proclorperazina y Promazina. Una composición de terapia de combinación farmacéutica puede incluir cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos de la Fórmula I y una cantidad terapéuticamente efectiva de fármacos anti-sicóticos. Estas composiciones pueden formularse con excipientes comunes, diluyentes, o portadores, y comprimirse en tabletas, o elíxires o soluciones formuladas para administración oral conveniente o administrada por rutas intravenosas intramusculares. Los compuestos pueden administrarse rectal, tópica, oral, sublingual, o parenteralmente y pueden formularse como formas de dosis de alivio sostenido y similares. Cuando se administran por separado, las cantidades terapéuticamente efectivas de las composiciones que contienen compuestos de la Fórmula I y fármacos anti-sicóticos se administran en un horario diferente. Uno puede ser administrado antes, los otros siempre y cuando el tiempo entre las dos administraciones cae dentro de un intervalo terapéuticamente efectivo. Un intervalo terapéuticamente efectivo es un periodo de tiempo que empieza cuando uno de cualquier (a) de los compuestos de la Fórmula I, o (b) el fármaco anti-sicótico se administra a un ser humano y terminando en el límite del efecto benéfico en el tratamiento de esquizofrenia o sicosis de la combinación de (a) y (b). Los métodos de administración de los compuestos de la Fórmula I y los fármacos anti-sicóticos pueden variar. De este modo, cualquier agente o ambos agentes pueden administrarse rectal, tópica, oral, sublingual, o parenteralmente. Como se discute, los compuestos de la presente invención son agonistas o nAChR. Por lo tanto, como otro aspecto de la presente invención, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse para tratar una variedad de enfermedades incluyendo síntomas de falta cognitiva y de atención de Alzheimer, neurodegeneración asociada con enfermedades tales como enfermedad de Alzheimer, demencia pre-senil (también conocida como deterioro cognitivo ligero), y demencia senil. La enfermedad de Alzheimer tiene muchos aspectos, incluyendo falta cognitiva y de atención. Actualmente, estas carencias son tratadas con inhibidores de colinesterasa. Estos inhibidores disminuyen el desajuste de acetilcolina , y por lo tanto proporcionan un incremento no específico general en la actividad del sistema nervioso colinérgico. Ya que los fármacos son no específicos, tienen una amplia variedad de efectos secundarios. De este modo, existe una necesidad para un fármaco que estimula una porción de las trayectorias colinérgicas y por lo tanto proporciona mejora en las faltas cognitivas y de atención asociadas con enfermedad de Alzheimer sin los efectos secundarios creados por estimulación no específica de las trayectorias colinérgicas. La neurodegeneración es un problema común asociado con enfermedades tales como enfermedad de Alzheimer. Aunque los fármacos actuales tratan alguno de los síntomas de esta enfermedad, no controlan la patología fundamental de la enfermedad. Por consiguiente, sería deseable proporcionar un fármaco que pueda disminuir el progreso de la enfermedad de Alzheimer. La demencia pre-senil (deterioro cognitivo ligero) se relaciona al deterioro de memoria en lugar de los problemas de falta de atención y de otra manera al funcionamiento cognitívo no deteriorado. El deterioro" cognitívo ligero se distingue de la demencia senil en que el deterioro cognitívo ligero implica un problema más persistente y problemático de pérdida de memoria por la edad del paciente. No existe actualmente medicamento específicamente identificado para tratar deterioro cognitívo ligero, debido un poco a la novedad para identificar la enfermedad. Por lo tanto, existe una necesidad de un fármaco para tratar los problemas de memoria asociados con deterioro cognitívo ligero. La demencia senil no es un solo estado de enfermedad. Sin embargo, las condiciones clasificadas bajo este nombre frecuentemente incluyen faltas cognitivas y de atención. Generalmente, estas faltas no son tratadas. Por consiguiente, existe una necesidad para un fármaco que proporciona mejora en las faltas cognitivas y de atención asociadas con demencia senil. Como se discute, los compuestos de la presente invención son agonistas a7 nAChR. Por lo tanto, aún otras enfermedades para tratarse con compuestos de la presente invención incluyen tratar las faltas cognitivas y de atención así como la neurodegeneración asociada con cualquiera de uno o más o combinación de lo siguiente. Trastorno de falta de atención, trastorno de hiperactividad por falta de atención, depresión, ansiedad, trastorno de ansiedad general, trastorno de tensión post traumática, trastornos del humor y afectivos, esclerosis lateral amiotrófica, síndrome marginal, daño cerebral traumático, problemas de comportamiento y cognitivos asociados con tumores cerebrales, complejo de demencia por _SIDA, demencia asociada con síndrome de Down, demencia asociada con Cuerpos de Lewy, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, disquinesia tardía, enfermedad de Pick, desregulación de consumo alimenticio incluyendo bulimia y anorexia nerviosa, síntomas de retiro asociados con cese de fumar, y cese de dependencia de fármaco, Síndrome Gilíes de la Tourette, degeneración macular relacionado con la edad, glaucoma, neurodegeneración asociada con glaucoma o síntomas asociados con dolor. El trastorno de falta de atención se trata generalmente con metilfenidato, una molécula similar a anfetamina que tiene algún potencial para abuso. Por consiguiente, seria deseable proporcionar un fármaco que trate la atención de trastorno de falta de atención mientras que tiene menos efectos secundarios que el fármaco actualmente utilizado. El trastorno de hiperactividad por falta de atención, de otra manera conocido como ADHD, es un trastorno neuroconductista que afecta el 3-5% de todos los niños americanos. ADHD se relaciona al cognitivo solo o a las acciones de comportamiento y cognitivas interfiriendo con una capacidad de la persona para permanecer en una tarea y para ejercer inhibición apropiada con la edad. Varios tipos de ADHD existen: un subtipo predominantemente distraído, un subtipo predominantemente impulsivo-hiperactivo, y un subtipo combinado. El tratamiento puede incluir medicamentos tales como metilfenidato, dextroanfetamina, o pemolina, que actúan para disminuir impulsividad e hiperactividad y para incrementar atención. No existe ninguna "cura" para ADHD actualmente. Los niños con el trastorno rara vez lo superan; por lo tanto existe una necesidad para medicamentos apropiados. La depresión es un trastorno de humor de longitudes ariables de normalmente varios meses a más de dos años y de grados variables de sentimientos implicando tristeza, desesperación, y abatimiento. Los antidepresivos heterocíclicos (los HCA) son actualmente la clase más grande de antidepresivos, pero los inhibidores de la oxídasa monoamina (los MAOI) se utilizan en tipos particulares de depresión. Efectos secundarios comunes a partir de los HCA son sedación y ganancia en peso. En pacientes envejecidos con enfermedad cerebral orgánica, los efectos secundarios a partir de los HCA pueden también incluir síntomas de convulsiones y conductístas. Los efectos secundarios principales a partir de utilizar los MAOI ocurre a partir de interacciones dietéticas y de fármacos. Por lo tanto, los agentes con pocos efectos secundarios serían útiles. Los trastornos de ansiedad (trastornos con ansiedad prominente o evidencia fóbica), representan un área de necesidades médicas no adecuadas en el tratamiento de enfermedad siquiátrica. Véase Diagnostic & Statitstical Manual of Mental Disorders, IV (1994), pp 393-394, para varias formas de enfermedad de ansiedad. .... . El trastorno de ansiedad general (GAD) ocurre cuando una persona se preocupa acerca de cosas tales como familia, salud, o trabajo cuando no existe razón para preocuparse y es incapaz de no preocuparse. Aproximadamente 3 a 4% de la población americana tiene GAD durante el curso de un año. El GAS golpea más frecuentemente a gente en la niñez o adolescencia, pero puede comenzar en adultos, también. Esto afecta a mujeres más frecuentemente que a hombres. Actualmente, el tratamiento implica terapia conductista cognitiva, técnicas de relajación, e información de vuelta para controlar la tensión muscular y medicamentos tales como benzodiazepinas, imipramina y buspirona. Estos fármacos son efectivos, pero todos tienen adeudos de efectos secundarios. Por lo tanto, existe una necesidad de un agente farmacéutico para dirigir los síntomas con pocos efectos secundarios. La ansiedad también incluye trastorno de tensión post-traumática (PTSD), que es una forma de ansiedad activada por memorias de un evento traumático que afecta directamente el paciente o que el paciente puede haber atestiguado. El trastorno comúnmente afecta sobrevivientes de casos traumáticos incluyendo ataque sexual, ataque físico, guerra, tortura, desastre natural, un accidente automovilístico, un accidente de aeroplano, una situación de secuestro o una muerte de campamento. La aflicción también puede afectar a rescatistas en un choque de aeroplano o un tiroteo, alguien quien atestigua un accidente trágico o alguien quien ha perdido un amor. El tratamiento por PTSD incluye terapia conductista-cognitiva, sicoterapia en grupo, y medicamentos tales como Clonazepam, Lorazepam e inhibidores de re-incorporación de serotonina tales como Fluoxetina, Sertralina, Paroxetina, Citalopram y Fluvoxamina. Estos medicamentos ayudan a controlar la ansiedad así como depresión. Varias formas de terapia de exposición (tales como desensibilización sistémica e inundación imaginaria) han sido utilizadas todas con pacientes PTSD. El tratamiento de exposición para PTSD implica volver a vivir el trauma, bajo condiciones controladas, con la ayuda de facilitar el procesamiento del trauma. Por lotanto, existe una necesidad para mejorar los agentes farmacéuticos para tratar trastorno de tensión pos-traumática. Los trastornos de humor y afectivos caen dentro de un grupo grande de enfermedades, incluyendo depresión monopolar, y trastorno de humor bipolar. Estas enfermedades se tratan con tres clases mayores de compuestos. El primer grupo es el antidepresivo heterocíclico (HCA). Este grupo incluye los antidepresivos tricíclicos bien conocidos. El segundo grupo de compuestos utilizado para tratar trastornos de humor es los inhibidores de monoamina oxidasa (MAOI) que se utilizan en tipos particulares de enfermedades. El tercer fármaco es litio. Los efectos secundarios a partir HCA son sedación y ganancia en peso. En pacientes envejecidos -con enfermedad cerebral orgánica, los efectos secundarios de los HCA pueden también incluir convulsiones y síntomas conductistas. Los efectos secundarios principalesa partir del uso de los MAOI ocurren a partir de interacciones de dietas y fármacos. Los efectos secundarios benignos a partir del uso de litio incluyen, pero no se limitan a, ganancia en peso, náusea, diarrea, poliuria, polidísia y temblor. Los efectos secundarios tóxicos del litio pueden incluir dolor de cabeza persistente, confusión mental y pueden lograr convulsión y arritmias cardiacas. Por lo tanto, los agentes con menos efectos secundarios o interacciones con alimentos u otros medicamentos serían útiles. El síndrome marginal, aunque no se conoce bien como trastorno bipolar, es más común. La gente que tiene síndrome marginal sufre de un trastorno de regulación de emociones. Los agentes farmacéuticos se utilizan para tratar síntomas específicos, tales como depresión o distorsiones del pensamiento. El síndrome de ¡nmunodeficiencia adquirida (SIDA) resulta de una infección con el virus de ¡nmunodeficiencia humano (VIH). Este virus ataca células seleccionadas y deteriora la función apropiada de los sistemas inmune, nervioso y otros. La infección por VIH puede provocar otros problemas, tales como, pero sin limitarse a, dificultades en el pensamiento, o de otra manera conocido como complejo de demencia por SIDA. Por lo tanto, existe una necesidad de fármacos para aliviar la confusión y decadencia tríe n t a I de personas con SIDA. La esclerosis lateral amiotrófica, también conocida como enfermedad de Lou Gehrig, pertenece a una clase de trastornos conocidos como enfermedades de neuronas motoras en donde las células nerviosas específicas en el cerebro y cordón espinal se degeneran gradualmente para afectar negativamente el control del movimiento voluntario. Actualmente, no existe cura para la esclerosis lateral amiotrófica aunque los pacientes pueden recibir tratamientos para algunos de sus síntomas y aunque el Riluzol se ha mostrado que prolonga la supervivencia de los pacientes. Por lo tanto, existe una necesidad para un agente farmacéutico para tratar esta enfermedad. El daño cerebral traumático ocurre cuando el cerebro se daña a partir de un ataque físico repentino en la cabeza. Los síntomas del daño cerebral traumático incluyen confusión y otros problemas cognitivos. Por lo tanto, existe una necesidad para dirigir los síntomas de confusión y otros problemas cognitivos. Los tumores cerebrales son crecimientos anormales de tejido encontrados en el interior del cráneo. Los síntomas de tumores cerebrales incluyen problemas de comportamiento y cognitivos. La cirugía, radiación y quimioterapia se utilizan para tratar el tumor, pero otros agentes son necesarios para dirigir los síntomas asociados. Por lo tanto, existe una necesidad para dirigir los síntomas de problemas de comportamiento y cognitivos. Las personas con síndrome de Down tienen en todo o al menos algunas de sus" células una porción extra, crítica del cromosoma número 21. Los adultos quienes tienen síndrome de Down se sabe que están en riesgo de demencia de tipo Alzheimer. Actualmente, no existe tratamiento probado para síndrome de Down. Por lo tanto, existe una necesidad para dirigir la demencia asociada con síndrome de Down. La degeneración genéticamente programada de neuronas en ciertas áreas del cerebro provoca enfermedad de Huntington. Síntomas tempranos de enfermedad de Huntington incluyen cambios bruscos de humor, o problemas para aprender nuevas cosas o recordar un dato. La mayoría de los fármacos utilizados para tratar los síntomas de la enfermedad de Huntington tiene efectos secundarios tales como fatiga, agitación nerviosa, o hiperexcitabilidad. Actualmente, no existe tratamiento para detener o revertir la progresión de la enfermedad de Huntington. Por lo tanto, existe una necesidad de un agente farmacéutico para dirigir los síntomas con pocos efectos secundarios. La demencia con Cuerpos de Lewy es un trastorno neurodegenerativo que implica estructuras anormales conocidas como cuerpos de Lewy encontrados en ciertas áreas del cerebro. Los síntomas de demencia con cuerpos de Lewy incluyen, pero no se limitan a, deterioro cognitivo fluctuante con delirio episódico.

Actualmente, el tratamiento se relaciona para dirigir los síntomas parkinsonianos y siquiátricos. Sin embargo, la medicina para controlar temblores o pérdida del movimiento muscular pueden actuar de hecho la enfermedad fundamental de demencia con cuerpos de Lewy. Por lo tanto, existe una necesidad de un agente farmacéutico para tratar demencia con cuerpos de Lewy. La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurológico caracterizado por temblor, hipoquinesia y rigidez muscular. Actualmente, no existe tratamiento para detener la progresión de la enfermedad. Por lo tanto, existe una necesidad de un agente farmacéutico para dirigir al Parkinson. La disquinesia tardía se asocia con el uso de fármacos antisicóticos convencionales. Esta enfermedad se caracteriza por movimientos involuntarios más frecuentemente manifestados por el fruncimiento de los labios y la lengua y/o retorcimiento de los brazos o piernas. La incidencia de la disquinesia tardía es aproximadamente 5% por año del fármaco expuesto entre pacientes que toman fármacos antisicóticos convencionales. En aproximadamente 2% de personas con la enfermedad, la disquinesia tardía es severamente desfigurante. Actualmente, no existe tratamiento generalizado para disquinesia tardía. Además, la remoción de los fármacos que provocan el efecto no siempre es una opción debido a que los problemas son fundamentales. Por lo tanto, existe una necesidad para un agente farmacéutico para dirigir los síntomas de disquinesia tardía.

La enfermedad de Pick resulta a partir de un deterioro lentamente progresivo de habilidades sociales y cambios en la personalidad "con los síntomas resultantes que son deterioro del intelecto, memoria y lenguaje. Los síntomas comunes incluyen pérdida de memoria, falta de espontaneidad, dificultad en pensar o concentrarse, y disturbios del lenguaje. Actualmente, no existe tratamiento específico o cura para la enfermedad de Pick pero algunos síntomas pueden tratarse con colinérgicos y antidepresivos que amplifican la serotonina. Además, los medicamentos antisicóticos pueden aliviar síntomas en pacientes FTD quienes experimentan falsas ilusiones o alucionaciones. Por lo tanto, existe una necesidad para un agente farmacéutico para tratar el deterioro progresivo de habilidades sociales y cambios en la personalidad y para dirigir los síntomas con pocos efectos secundarios. Las desregulaciones de consumo de alimentos asociadas con enfermedad de ingestión, incluyen bulimia nerviosa y anorexia nerviosa, implican trayectorias neurofisiológicas. La anorexia nerviosa es dura de tratar debido a que los pacientes no acceden o permanecen después de entrar a los programas. Actualmente, no existe tratamiento efectivo para personas que sufren de anorexia severa nerviosa. La terapia conductiva cognitiva ha ayudado a pacientes que sufren de bulimia nerviosa; sin embargo, la velocidad de respuesta es sólo aproximadamente 50% y el tratamiento actual no dirige adecuadamente la regulación emocional. Por lo tanto existe una necesidad para agentes farmacéuticos para dirigir problemas neurofisiológicos que subrayan^ enfermedades de desregulación de consumo alimenticio. Fumar cigarros ha sido reconocido como un problema de salud pública mayor por un largo tiempo. Sin embargo, a pesar de la percepción pública del peligro para la salud, el hábito de fumar permanece extraordinariamente persistente y es difícil de romper. Existen muchos métodos de tratamiento disponibles, y aún la gente continua fumando. La administración de nicotina transdérmicamente, o en una base de goma de mascar son tratamientos comunes. Sin embargo, la nitotina tiene un gran número de acciones en el cuerpo, y de este modo puede tener muchos efectos secundarios. Es claro que existe tanto una necesidad como una demanda para permanencia larga para un método conveniente y relativamente fácil para ayudar a los fumadores a reducir o eliminar el consumo de cigarros. Un fármaco que podría estimular selectivamente sólo ciertos de los receptores de la nicotina sería útil en programas de cese de fumar. Los programas de cese de fumar pueden implicar dosis oral del fármaco de elección. El fármaco puede estar en la forma de tabletas. Sin embargo, se prefiere administrar la dosis diaria durante las horas de vigilia, por la administración de una serie de dosis incrementadas durante el día. El método preferido de tal administración es una gragea lentamente disolvente, trocisco, o goma de mascar, en donde el fármaco se dispersa. Otro fármaco para tratar" adicción por nicotina es Zyban. Esto no es un reemplazo de la nicotina, como son la goma y el parche'."" 'Más -bien, esto trabaja en otras áreas del cerebro, y su efectividad es para ayudar a controlar los deseos de nicotina o pensamientos acerca del uso del cigarro en gente que trata de quitarlo. Zyban no es muy efectivo y los fármacos efectivos son necesarios para ayudar a los fumadores en su deseo por dejar de fumar. Estos fármacos pueden administrarse transdérmicamente a través del uso de parches para la piel. En ciertos casos, los fármacos pueden administrarse por inyección subcutánea, especialmente si las formulaciones de liberación sostenida se utilizan. El uso y dependencia del fármaco es un fenómeno complejo, que no puede ser encapsulado dentro de una sola definición. Fármacos diferentes tienen diferentes efectos, y por lo tanto diferentes tipos de dependencia. La dependencia del fármaco tiene dos causas básicas, que es, tolerancia y dependencia física. Existe tolerancia cuando el usuario debe tomar dosis progresivamente más grandes para producir el efecto originalmente logrado con dosis más pequeñas. Existe dependencia física cuando el usuario ha desarrollado un estado de adaptación fisiológica a un fármaco, y existe un síndrome de deshabituación (abstinencia) cuando el fármaco no se toma mucho. Un síndrome de abstinencia puede ocurrir ya sea cuando el fármaco se discontinua o cuando un antagonista desplaza el fármaco a partir de su sitio de unión en los receptores celulares, por lo que se contrarresta este efecto. La dependencia del fármaco no siempre requiere dependencia física. Además la dependencia de fármaco con frecuencia implica dependencia psicológica, que es, un sentimiento de placer o satisfacción, cuando se toma el fármaco. Estos sentimientos conducen al usuario a repetir la experiencia del fármaco o para evitar el desagrado de estar necesitado del fármaco. Los fármacos que producen dependencia física fuerte, tales como nicotina, heroína y alcohol son con frecuencia abusados, y el patrón de dependencia es difícil de romper. Los fármacos que producen dependencia actúan en el CNS y generalmente reducen ansiedad y tensión; producen júbilo, euforia u otros cambios de humor agradables; proporcionando al usuario sentimientos de capacidad mental y física incrementada; o alterar la percepción sensorial en alguna manera agradable. Enre los fármacos que son comúnmente abusados son alcohol etílico, opioides, ansíolíticos, hipnóticos, canabis (marihuana), cocaína, anfetaminas y alucinógenos. El tratamiento actual para gente adicta al fármaco con frecuencia implica una combinación de medicamentos y terapias de comportamiento. Los medicamentos, tales como metadona o LAAM (levo-alfa-acetil-metadol), son efectivos para suprimir los síntomas de abstinencia y anhelo de fármaco asociados con adicción narcótica, de este modo reduciendo el uso del fármaco ¡legal y mejorando las oportunidades del individuo que continúa en el tratamiento. El método de abstinencia de ayuda médica primaria para adicción narcótica es interrumpir al paciente de un fármaco comparable que produce síntomas de abstinencia suaves, y luego gradualmente amainar el medicamento sustituto. El medicamento usado más frecuentemente es metadona, tomada oralmente una vez al día. Los pacientes inician en la dosis más baja que evita los signos más severos de abstinencia y luego la dosis se reduce gradualmente. Los sustitutos pueden utilizarse también para la abstinencia de sedantes. Los pacientes pueden interrumpir los sedantes que actúan mucho tiempo, tales como diazepam o fenobarbital, que se reducen gradualmente. El Síndrome de Gilíes de la Tourette es un trastorno neurológico heredado. El trastorno se caracteriza por sonidos vocales incontrolables llamados tics y movimientos involuntarios. Los síntomas generalmente se manifiestan en un inviduo antes de los 18 años. El trastorno del movimiento puede empezar con simples tics que progresan a tics complejos múltiples, incluyendo unos respiratorios y vocales. Los tics vocales comienzan como ruidos de gruñidos o ladridos e implican articulaciones compulsivas. La Caprolalia (compulsiones escatológ ¡cas involuntarias) ocurre en 50% de los pacientes. Tics severos y coprolalia pueden ser física y socialmente desactivados. Los tics tienden a ser más complejos que la vibración espasmódica del músculo, pero menos fluibles que los movimientos coreicos, a partir de los cuales deben ser diferenciados. El paciente puede suprimirlos voluntariamente por segundos o minutos. Los tics actualmente simples se tratan con frecuencia con benzodiacepinas. Para tics complejos y simples, puede utilizarse Clonidina. El uso a largo plazo de Clonidina no provoca disquinesia tardía; el efecto adverso limitante es hipotensión. En casos más severos, pueden requerirse antisicóticos, tales como Haloperidol, pero los efectos secundarios de disforia, parkinsonismo, akatisia y disquinesia tardía pueden limitar el uso de tales antisicóticos. Existe una necesidad para métodos sguros y efectos para tratar este síndrome. La degeneración macular relacionada con la edad (AMD) es una enfermedad del ojo común de la mácula que es un área diminuta en la retina que ayuda a producir sombra, visión central requerida para actividades "rectas en avance" que incluyen lectura y conducción. Las personas con AMD pierden su visión 'clara, central. AMD toma dos formas: húmeda y seca. En AMD seca, existe un deterioro lento de células sensibles a la luz en la mácula. No existe actualmente cura para AMD seca. En AMD húmeda, nuevos vasos sanguíneos frágiles crecen detrás de la mácula como AMD seca que empeoran y estos vasos con frecuencia chorrean sangre y fluido para provocar daño rápido a la mácula conduciendo rápidamente a la pérdida de la visión central. La cirugía láser puede tratar algunos casos de AMD húmeda. Por lo tanto, existe una necesidad de un agente farmacéutico para dirigir AMD. El glaucoma está dentro de un grupo de enfermedades que ocurren a partir de un incremento en la presión infraocular que provoca cambios patológicos en el disco óptico y afecta negativamente el campo de visión. Los medicamentos para tratar glaucoma disminuyen la cantidad de fluido que entra al ojo o incrementan el drenaje de fluidos a partir del ojo para disminuir la presión intraocular. Sin embargo, fármacos actuales tienen desventajas tales como no trabajar con el tiempo o provocan efectos secundarios de manera que el profesional para el cuidado del ojo tiene que prescribir otros fármacos o modificar la prescripción del fármaco que se utiliza. Existe una necesidad para métodos seguros y efectivos para tratar problemas que se manifiestan en glaucoma. Los periodos isquémicos en glaucoma causan liberación de aminoácidos excitotóxicos y estimulan formas inducibles de cintasa de óxido nítrico (¡NOS) conduciendo a neurodegeneración . Los agonistas nicotínicos de alfa 7 pueden estimular la liberación de los aminoácidos inhibidores tales como GABA que desalentarán hiperexcitabilidad. Los agonistas nicotínicos alfa 7 son también neuroprotectores directamente en cuerpos celulares neuronales. De este modo, los agonistas nicotínicos alfa 7 tienen el potencial de ser neuroprotectores en glaucoma.

Personas aquejadas con dolor con frecuencia tienen que ser referidos como "tríada terrible" del sufrimiento del dolor, resultando "en insomnio y tristeza, todo de lo cual son duros en el individuo aquejado y la familia del individuo. El dolor puede manifiestarse en varias formas, incluyendo pero no limitándose a, dolores de cabeza de toda severidad, dolor de espalda, neurogénico y dolor de otras afecciones tales como artritis y cáncer a partir de existencia o de terapia para erradicarlo. El dolor puede ser crónico (dolor persistente por meses o años) o agudo (dolor inmediato corto de vida para informar a la persona de posible daño y necesidad de tratamiento). Personas que sufren de dolor responden diferentemente a terapias individuales con grados variables de éxito. Existe una necesidad para métodos seguros y efectivos para tratar dolor. Finalmente, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en terapia de combinación con fármacos típicos y atípicos anti-sicóticos (también llamados un agente anti-sicótico). Todos los compuestos dentro de la presente invención son útiles para y pueden también utilizarse en combinación entre sí para preparar composiciones farmacéuticas. Tal terapia de combinación disminuye la dosis efectiva del fármaco a nti-s icótico y reduce por lo tanto los efectos secundarios de los fármacos anti-sicóticos. Algunos fármacos típicos anti-sicóticos que pueden utilizarse en la práctica de la invención incluyen Haldol. Algunos fármacos anti-sicóticos atípicos incluyen Ziprasidona, Olanzapina, Resperidona y Quetiapina. Los compuestos de la Fórmula I pueden prepararse como se muestra en el Esquema 1. La etapa clave en la preparación de esta clase de compuestos es el acoplamiento de una porción de amino-azabicíclica con el cloruro de ácido requerido (Lv = Cl), anhídrido mezclado (por ejemplo, Lv = difenil fosforilo, bis(-2-oxo-3-oxazolidinil)fosfinilo, o aciloxi de la fórmula general de 0-C(0)-RLv, en donde RLv incluye fenilo o f-butilo), o ácido carboxílico (Lv = OH) en la presencia de un agente de activación. Los reactivos de activación adecuados son bien conocidos en la técnica, por ejemplo véase Kiso, Y., Yajima, H. "Peptides pp. 39-91. San Diego, Ca, Academic Press, (1995) e incluye, pero no se limita a agentes tales como carbodiimidas, sales de fosfonio y uronio (tales como HATU).

Esquema 1 Generalmente, el ácido se activa utilizando HATU o se convierte a la azida de acilo utilizando DPPA. La amina apropiada se agrega a una solución del anhídrido o azida apropiados para dar los compuestos finales deseados, pero si la amina está en la forma de una sal acida, se hace reaccionar primero con TEA antes de agregar el anhídrido o azida. En algunos casos, el éster (Lv que es OMe o OEt) puede hacerse reaccionar directamente con la "amina en un solvente alcohólico calentado a temperatura de reflujo para dar los compuestos de la Formula I. Será aparente para aquellos expertos en la técnica que los ácidos carboxílicos requeridos pueden obtenerse comercialmente o pueden sintetizarse por procedimientos conocidos. El ácido requerido en el Ejemplo 1 se sintetiza por acetilación del fenol correspondiente con acetilcloruro. Los ácidos en los Ejemplos 2, 8-16 se sintetizan a partir de los ésteres correspondientes por hidrólisis. Los procedimientos de hidrólisis normales son bien conocidos en la técnica. Preferiblemente, el éster se trata con hidróxido de litio acuoso en un solvente tal como dioxano. Los ésteres requeridos se sintetizan a partir de la reacción de un fenol y ácido arilborónico como se describe en Tet. Lett., 2937-2940 (1998). El fenol y el ácido borónico se hacen reaccionar en la presencia de una sal de cobre como acetato de cobre (II) y una base como TEA (Esquema 2). Los ácidos para los Ejemplos 3-7 están comercialmente disponibles. Los ácidos requeridos para los Ejemplos 17-22 se sintetizan a partir de los ésteres correspondientes por hidrólisis como se describe anteriormente. Los ésteres se sintetizan por la reacción de un tiofenol con un haluro de arilo como se describe en Synlett, 1579-1581 (1999). A decir, el tiofenol, y el yoduro de arilo se calientan en la presencia de una fuente de paladio (0) tal como tetrakis(tr¡fenilfosfin)paladio(0) y una base, preferiblemente ter-butóxido de sodio.

Esquema 2 Existe una variedad de métodos para construir tioamidas. Uno puede tratar la amida correspondiente con un reactivo tal como reactivo Lawesson (2,4-bis(4-metoxifenil)-1 ,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfuro) (véase Lawesson et al., en Bull. Soc. Chim. Bel., 229 (1978)), o P4Si0 (véase Chem. Rev., 45 (1961)). Alternativamente uno puede utilizar un éster d itiocarboxílico para formar una tioamida a partir de la amida correspondiente. A/-(2-azabiciclo[2.2.1]hept)-5-amina y 6-amina: [2.2.1]-6-Amina en donde Lv puede ser -CH2Ph, -CH(Me)Ph, -OH, -OMe o -OCH2Ph. Los precursores de amina respectivos para Azabiciclo III y Azabiciclo IV pueden prepararse por reducción de una oxima o una ¡mina de la A/-2-azabiciclo[2.2.1 ]-heptanona correspondiente por métodos conocidos por un experto en la técnica (véase J. Labelled Compds. Radiopharm. , 53-60 (1995), J. Med. Chem. 988-995, (1998), Synth. Común. 1895-1911 (1992), Synth. Commun. 2009-2015 (1996)). Las oximas pueden prepararse por tratamiento de /V-2-azabiciclo[2.2.1]heptanonas con clorhidrato de hid roxilamina en la presencia de una base. Las iminas pueden prepararse por tratamiento de las ?/-2-azabiciclo[2.2.1 jheptanonas con una amina primaria bajo condiciones de deshidratación. Las ?/-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptanonas pueden prepararse por procedimientos conocidos (véase Tet. Lett. 1419-1422 (1999), J. Med. Chem. 2184-2191 (1992), J. Med. Chem. 706-720 (2000), J. Org. Chem., 4602-4616 (1995)). Alguien con experiencia ordinaria en la técnica reconocerá que los métodos descritos para la reacción del 3-amino-1 -azabiciclo[2.2.1 ]heptano no sustituido (R2=H) son igualmente aplicables a compuestos sustituidos (R2 ? H). Para cuando Azabiciclo I tiene sustitución en C-2, los compuestos pueden prepararse a partir de alcoholes nitro apropiadamente sustituidos utilizando procedimientos descritos en Tetrahedron (1997), 53, p. 11121 como se muestra posteriormente. Los métodos para sintetizar alcoholes nitro son bien conocidos en la técnica (véase J. Am. Chem. Soc. (1947), 69, p. 2608). El esquema siguiente es una modificación dé la síntesis de exo-3- amino-1 -azabiciclo[2.2.1 ]heptano como la sal bis(h id ro para- toluensulfonato), descrita en detalle en la presente, para mostrar cómo obtener estos precursores amina. La sal deseada pueden hacerse utilizando procedimientos estándares. exo-2-sub-[2.2.1]-3 Amina Para Azabiciclo II en donde R2 se presenta en la posición C-6, los compuestos pueden también prepararse por modificación o intermediarios descritos en la síntesis de exo-3-amino-1 -azabiciclo[2.2.1 ]heptano como la sal bis ( h id ro para-toluensulfonato), descrita en detalle en la presente. Por ejemplo, Int 6 puede oxidizarse al aldehido y tratarse con un reactivo organometálico para proporcionar el Int 20 utilizando procedimientos descritos en Tetrahedron (1999), 55, p. 13899. El Int 20 puede convertirse en la amina utilizando métodos descritos para la síntesis de exo-3-amino-1-azabiciclo[2.2.1]heptano como la sal b i s ( h i d ro para-toluensulfonato). Una vez que se obtiene la amina, la sal deseada puede hacerse utilizando procedimientos estándares.

Los esquemas utilizados son para realizar exo-3-amino-1 -azabiciclo[2.2.1]heptano. Sin embargo, las modificaciones discutidas son aplicables para hacer el isómero endo también.

Existen varios métodos por los cuales el precursor amina para Azabiciclo I pueden obtenerse.

Las oximas pueden prepararse por tratamiento de las 3-q u inuclid ¡nonas con clorhidrato de hidroxilamina en la presencia de la base. Las iminas pueden prepararse por tratamiento de las 3-quinuclidinonas con una amina primaria bajo condiciones deshidratantes. Las 3-hidroxiquinuclidinas pueden prepararse por reducción de las 3-quinuclidinonas. Las 3-quinuclidinonas 6-sustituidas pueden prepararse por procedimientos conocidos (véase J. Gen. Chem. Russia 3791-3795, (1963), J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 409-420 (1991), J. Org. Chem. 3982-3996 (2000)).

AMINAS Preparación de las 1 -azabiciclo-2.2.1 -aminas : Síntesis de (3R, 4S)-3-ami no- 1 -azabiciclo[2.2.1 ]heptano como la sal bis(h¡dro para-toluensulfonato) (exo-[2.2.1]-Amina): exo[2.2.1]-Am¡na Etapa A. Preparación de 2-(benzoiloxi)-1 -nitroetano (Int 1). Se agrega cloruro de benzoilo (14.9 mL, 128 mmoles) a una solución agitada de nitroetanol (9.2 mL, 128 mmoles) en benceno seco (120 mL). La solución se llevó a reflujo durante 24 horas y luego se concentró in vacuo. El producto sin purificar se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice. La elusión con hexanos-EtOAc (80:20) produce el Int 1 como un sólido blanco (rendimiento 68%): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.0, 7.6, 7.4, 4.9, 4.8.

Etapa B. Preparción del E-4-(bencilamino)-2-butenoato de etilo (Int 2). Se agrega E-4-bromo-2-butenoato de etilo (10 ml_, 56 mmoles, grado técnico) a una solución agitada de bencilamina (16 ml_, 146 mmoles) en CH2CI2 (200 ml_) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 15 minutos, y se diluye con éter (1 L). La mezcla se lava con solución de NaHC03 acuosa saturada (3x) y agua, se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra ¡n vacuo. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice. La elusión con hexanos-EtOAc (70:30) produce Int 2 como un aceite transparente (rendimiento 62%): 1H N MR (300 MHz, CDCI3) d 7.4-7.2, 7.0, 6.0, 4.2, 3.8, 3.4, 2.1-1.8, 1.3.

Etapa C. Preparación del etiléster del ácido trans-4-nitro-1 -(fenilmetil)-3-pirrolidinacético Se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos una solución de Int 1 (6.81 g, 34.9 mmoles) y el Int 2 (7.65 g, 34.9 mmoles) en EtOH (70 mL) se agita a temperatura ambiente durante 15 horas y se concentra entonces in vacuo. El residuo se diluye con éter (100 mL) y solución de NaHC03 acuosa saturada (100 mL). La capa orgánica se separa y se seca sobre Na2S04, se filtra y concentra in vacuo. El producto sin purificar se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice. La elusión con hexanos-EtOAc (85:15) produce Int 3 como un aceite transparente (rendimiento 76%): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.4-7.3, 4.8-4.7, 4.1 , 3.8-3.6, 3.3-3.0, 2.7-2.6, 2.4-2.3, 1.2.

Etapa D. Preparación del etiléster del ácido trans-4-amino-1-(fenilmetil)-3-pirrolidinacético Se coloca en una botella de Parr una mezcla de Int 3 (3.28 g, 11.2 mmoles) y RaNi (1.5 g) en EtOH (100 ml_) y se hidrogena durante 4 horas bajo una atmósfera de hidrógeno (46 psi) a temperatura ambiente. La mezcla se filtra a través de una almohadilla de Celite, y el solvente se remueve in vacuo para producir Int 4 como un aceite transparente (rendimiento 100%): H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.3-7.2, 4.1 , 3.6, 3.2, 3.0-2.9, 2.8, 2.8-2.6, 2.6-2.4, 2.30-2.2, 1.2.

Etapa E. Preparación del etiléster del ácido trans-4-(1 ,1-dimet¡letoxicarbonilamido)-1-(fenilmetil)-3-pirro lina cé tico (Int 5). Se agrega di-íer-butild ¡carbonato (3.67 g, 16.8 mmoles) a una solución agitada del Int 4 (2.94 g, 11.2 mmoles) en CH2CI2 (30 mL) enfriado en una baño con hielo. La reacción se deja calentar a temperatura ambiente y agitar durante la noche. La mezcla se concentra in vacuo. El producto sin purificar se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice. La elusión con hexanos-EtOAc (80:20) produce Int 5 como un sólido blanco (rendimiento 77%): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.4-7.2, 5.1-4.9, 4.1, 4.0-3.8, 3.6, 3.2-3.0, 2.8-2.6, 2.5-2.4, 2.3-2.1, 1.4, 1.3.

Etapa F. Preparación de la trans(ter-butoxicarbonilamino)-4-(2-hidroxietil)-1-(N-fenilmetil)pirrolidina (Int 6). Se agrega en pequeñas porciones polvo de LiAIH (627 mg, 16.5 mmoles) en pequeñas porciones a una solución agitada del Int 5 (3.0 g, 8.3 mmoles) en THF anhidro (125 ml_) en un baño de -5o. La mezcla se agita durante 20 minutos en un baño -5°C, luego se extingue por la adición secuencial de agua (0.6 ml_) 15% (p/v) NaOH acuoso (0.6 ml_) y agua (1.8 ml_). Se agrega K2C03 anhidro en exceso, y la mezcla se agita durante 1 hora, luego se filtra. El filtrado se concentra in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice. La elusión con EtOAc produce el Int 6 como un sólido blanco (rendimiento 94%): 1H NMR (300 MHz, CDCI3)5 7.4-7.3, 5.3-5.2, 4.1-4.0, 3.9-3.7, 3.3-3.2, 2.8-2.7, 2.3-2.1 , 1.7, 1.5.

Int 6 es una mezcla racémica que puede resolverse a través de cromatografía utilizando una columna AD de empaque quiral Diacel. A partir de los dos enantiómeros así obtenidos, el enantiómero ( + ), [oc]25D + 35 (c 1.0, MeOH) da lugar a los compuestos exo-4-S finales enantioméricamente puros correspondientes, mientras que el enantiómero (-), [a]25?-34 (c 0.98, MeOH), da lugar a compuestos finales exo-4-R enantioméricamente puros. Los métodos descritos en la presente utilizan el enant.iómero ( + ) de Int 6 para obtener los compuestos exo-4-S finales enantioméricamente puros. Sin embargo, los métodos utilizados son igualmente aplicables al enantiómero (-) del Int 6, haciendo cambios no críticos a los métodos proporcionados en la presente para obtener los compuestos finales exo-4-R enantioméricamente puros.

Etapa G. Preparación de exo 3-(fer-butoxicarbonilamino)-1-azabiciclo[2.2.1]heptano (Int 7). Se agrega TEA (8.0 g, 78.9 mml) a una solución agitada del Int 6 (2.5 g, 7.8 mmoles) en CH2CI2 (50 mL) y la reacción se enfría en un baño con hielo-agua. Se agrega en gotas entonces CH3SO2CI (5.5 g, 47.8 mmoles), y la mezcla se agita durante 10 minutos en un baño con hielo-agua. La mezcla amarilla resultante se diluye con solución de NaHCC>3 acuosa saturada, se extrae con CH2CI2 varias veces hasta que no permanezca ningún producto en la capa acuosa por TLC. Las capas orgánicas se combinan, se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04 y se concentran in vacuo. El residuo se disuelve en EtOH (85 mL) y se calienta a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente, se transfiere a una botella de Parr y se trata con 10% de catalizador Pd/C (1.25 g). La botella se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno (53 psi) durante 16 horas. La mezcla se filtra a través de celite, y se agrega catalizador recien preparado (10% de Pd/C, 1.25 g). La hidrogenólisis continúa durante la noche. El proceso se repite tres veces más hasta que se completa la hidrogenólisis. La mezcla final se filtra a través de Celite y se concentra in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice. La elusíón con CHCI3-MeOH-NH4OH (90:9.5:0.5) produce Int 7 como un sólido blanco (rendimiento 46%): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 5.6-5.5, 3.8-3.7, 3.3-3.2, 2.8-2.7, 2.0-1.8, 1.7-1.5, 1.5.

Etapa H. Preparación de bis(hid xo-para-toluensulfonato) de exo-3-amino-1 -azabiciclo[2.2.1 ]heptano Se agrega monohidrato del ácido para-toluensulfónico (1.46 g, 7.68 mmoles) a una solución agitada del Int 7 (770 mg, 3.63 mmoles) en EtOH (50 mL). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 10 horas, seguida por enfriamiento a temperatura ambiente. El precipitado se recolecta por filtración al vacío y se lava con EtOH frío para dar exo-[2.2.1 ]-Amina como un sólido blanco (rendimiento 84%): H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.7, 7.3, 3.9-3.7, 3.7-3.3, 3.2, 2.4, 2.3-2.2, 1.9-1.8.

Síntesis del er;do-3-amino-1 -azabiciclo[2.2.1 ]heptano - — como la s al bis (hidro- para- 1 o I u en sulfonato) ( e n d o - [ 2.2.1 ] - A m i na ) : Etapa I. Preparación de 5-hidroxi-6-oxo-1 ,2,3,6- tetrahidropiridin-4-carboxilato de etilo (Int 10). Se agrega EtOH absoluto (92.0 mL, 1.58 moles) a una suspensión mecánicamente agitada de etóxido de potasio (33.2 g, 395 mmoles) en tolueno seco (0.470 L). Cuando la mezcla es homogénea, se agrega 2-pirrolid inona (33.6 g, 395 mmoles) y luego se agrega una solución de oxalato de di etilo (53.1 mL, 390 mmoles) en tolueno (98 mL) a través de un embudo de adición. Después de que termina la adición, se agregan secuencialmente tolueno (118 mL) y EtOH (78 mL). La mezcla se calienta a reflujo durante 18 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se agrega HCI acuoso (150 mL de una solución de 6.0 M). La mezcla se agita mecánicamente durante 15 minutos. La capa acuosa se extrae con CH2CI2, y las capas orgánicas combinadas se secan (MgS04) se filtran y se concentran in vacuo a un residuo amarillo. El residuo se recristaliza a partir de EtOAc para producir el Int 10 como un sólido amarillo (rendimiento 10%): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 11.4, 7.4, 4.3, 3.4, 2.6, 1.3.

Etapa J. Preparación de c/s-3-hidroxi-2-oxopiperidin-4-carboxilato de etilo (Int 11). Se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno (52 psi) una mezcla del Int 10 (15 g, 81 mmoles) y 5% de rodio en carbono (2.0 g) en ácido glacial acético. La mezcla se agita durante 72 horas. La mezcla se filtra a través de Celite, y el filtrado se concentra in vacuo para producir el Int 11 como un sólido blanco (rendimiento 98%): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 6.3, 4.2, 4.0-3.8, 3.4, 3.3-3.2, 2.2, 1.3.

Etapa K. Preparación de c s-4-(hidroximetil)piperidin-3-ol (Int 12). Se agrega el Int 11 (3.7 g, 19.9 mmoles) como un sólido en pequeñas porciones a una solución agitada de L i A I H 4 en THF (80 mL de una solución de 1.0 M) en un baño con hielo-agua. La mezcla se calienta a temperatura ambiente, y luego la reacción se calienta a reflujo durante 48 horas. La mezcla se enfría en un baño con hielo-agua antes se agrega en gotas agua (3.0 mL, 170 mmoles), seguida por la adición secuencial de NaOH (3.0 mL de una solución al 15% (p/v) y agua (9.0 mL, 500 -mL). Se agrega - K2CO3 en exceso, y la mezcla se agita vigorosamente durante 15 minutos. La mezcla se filtra, y el filtrado se concentra in vacuo para producir el Int 12 como un polvo amarillo (rendimiento 70%): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 4.3, 4.1, 3.7, 3.5-3.2, 2.9-2.7, 2.5-2.3, 1.5, 1.3.

Etapa L. Preparación de c s-3-h id roxi-4-(h¡droximetil)piperidin-1 -carboxilato de bencilo (Int 13). Se agrega A/-(benciloxi carboniloxi)succin imida (3.04 g, 12.2 mmoles) a una solución agitada del Int 12 (1.6 g, 12.2 mmoles) en NaHC03 acuoso saturado (15 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Las capas acuosas y orgánicas se separan. La capa acuosa se extrae con éter (3X). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre K2C03 anhidro, se filtran y se concentran in vacuo para producir el Int 13 como un aceite amarillo (rendimiento 99%): H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.4-7.3, 5.2, 4.3, 4.1, 3.8-3.7, 3.0-2.8, 2.1 , 1.9-1.7, 1.4.

Etapa M. Preparación de c/'s-3-hidroxi-4-[(4-metilfenil)sulfoni-loximetil]piperidin-1-carboxilato de bencilo (Int 14). Se agrega cloruro de para-toluensulfonilo (1.0 g, 5.3 mmoles) a una solución agitada del Int 13 (3.6 g, 5.3 mmoles) en- piridina (10 mi) en un baño a -15°C. La mezcla se agita durante 4 horas, seguida por la adición de HCI (4.5 mL de una solución de 6.0M). Se agrega CH2CI2 (5 mL). Las capas orgánicas y acuosas se separan. La capa acuosa se extrae con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan ( gS04), se filtran y se concentran ¡n vacuo para producir el Int 14 como un aceite incoloro (rendimiento 78%): 1H N MR (300 MHz, CDCI3) d 7.8, 7.4-7.2, 5.1, 4.3-4.2, 4.1, 3.9-3.8, 2.9-2.7, 2.4, 1.9, 1.6-1.3.

Etapa N. Preparación de exo-1 -azabiciclo[2.2.1 Jheptan-3-ol (Int 15). Se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno una mezcla del Int 14 (3.6 g, 8.6 mmoles) y 10% del catalizador Pd/C (500 mg) en EtOH (50 mL). La mezcla se agita durante 16 horas. La mezcla se filtra a través de Celite. Se agrega al filtrato NaHC03 sólido (1.1 g, 13 mmoles), y la mezcla se calienta en un baño de aceite a 50°C durante 5 horas. El solvente se remueve in vacuo. El residuo se disuelve en una solución de K2CO3 acuosa saturada. La extracción continua de la capa acuosa que utiliza un aparato de extracción líquido-líquido (18 g) seguida de secar la capa orgánica sobre K2CO3 anhidro y la remoción del solvente in vacuo produce el Int 15 como un sólido blanco (rendimiento 91%): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 3.8, 3.0-2.8, 2.6-2.5, 2.4-2.3, 1.7, 1.1.

Etapa O. Preparación del encfo-3-azido- 1 -azabiciclo[2.2.1 jheptano (Int 16). - A una mezcla del Int 15 (1.0 g, 8.9 mmoles) y trifenil fosfina (3.0 g, 11.5 mmoles) en tolueno-THF (50 ml_, 3:2) en un baño con hielo-agua se agrega secuencialmente una solución de ácido hidrazoico en tolueno (15 mL) de aproximadamente una solución de 2 M) y una solución de azadicarboxilato de dietilo (1.8 mL, 11.5 mmoles) en tolueno (20 mL). La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente y agitar durante 18 horas. La mezcla se extra con una solución de 1.0M HCI acuosa. La capa acuosa se extrae con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se desechan. El pH de la capa acuosa se ajusta a 9 con 50% de solución NaOH acuosa. La capa acuosa se extrae con CH2CI2 (3X), y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran in vacuo. El producto sin purificar se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice. La elusión con CHCI3-MeOH-NH4OH (92:7:1) produce el Int 16 como un aceite incoloro (rendimiento 41%): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 4.1, 3.2, 2.8, 2.7-2.5, 2.2, 1.9, 1.5.

Etapa P. Preparación de bis(hidro-para-tol uensulfonato) de endo-3-amino-1 -azabiciclo[2.2.1 jheptano. Se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno (15 psi) una mezcla del Int 16 (250 mg, 1.8 mmoles) y 10% del catalizador Pd/C (12 mg) en EtOH (10 mL). La mezcla se agita durante 1 hora a temperatur a a mb i e n te . La mezcla se filtra a través de Celite, y el filtrado se concentra in vacuo. El residuo se disuelve en EtOH (10 mL) y se agrega monohidrato del ácido para-toluensulfónico (690 mg, 3.7 mmoles). La mezcla se agita durante 30 minutos, y el precipitado se filtra. El precipitado se lava secuencialmente con EtOH frío y éter. El precipitado se seca in vacuo para producir endo-[2.2.1 ]-Amina como un sólido blanco (rendimiento 85%): 1H NMR (300 MHz, CD3OD): d 7.7, 7.3, 4.2, 3.9, 3.6-3.4, 3.3-3.2, 2.4, 2.3, 2.1.

Preparación de la 1 -azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina: Preparación de la 3R,5R-[3.2.1]Amina: Ácido (3S)-1 -[(S)-1-fenetil]-5-oxo-3-pirrolidin-ca rboxí lie o: De acuerdo al procedimiento de literatura (Nielsen et al., J. Med. Chem 1990, 70-77), una mezcla de ácido itacónico (123.17 g, 946.7 mmoles) y (S)-(-)-a-metilbencilamina (122.0 ml_, 946.4 mmoles) se calentó (sin mezcla) en un baño de aceite de 160°C durante 4 horas. Hasta el enfriamiento, se agregó MeOH (-200 ml_) y el sólido resultante se recolectó por filtración. El sólido se trató con EtOH (-700 ml_) y se calentó utilizando un baño de vapor hasta -450 ml_ de solvente restante. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, el sólido se recolectó y se secó para producir 83.2 g como un sólido cristalino blanco: [a]25D = -80(c0.97, DMSO). MS(EI) m/z 233 (M + ), 233, 218, 160, 105, 104, 103, 91, 79, 78, 77. La falta de una resonancia 3.59 indica un solo diastereómero. El otro d iastereómero puede recuperarse a partir del triturante MeOH inicial. Intentos para cristalizar este material generalmente conducen a pequeñas cantidades de ácido (3f?S)-1-[(S)-1 -fenetil]-5-oxo-3-pirrolidin-carboxílico. (3S-1 -[(S)-1 -Fenetil]-3-(hidroximetil)pirrolidina Se agregó en pequeñas porciones una suspensión de ácido (3S)-1 -[(1 S)-1 -fenetil]-5-oxo-3-pirrolidin-carboxí lico (82.30 g, 352.8 mmoles) en Et20 (200 mL) a una lechada de LiAIH4 (17.41 g, 458.6 mmoles) en Et20 (700 mL). La mezcla inició un reflujo durante la adición. El embudo de adición que contiene la suspensión se enjuagó con Et20 (2 x 50 mL), y la mezcla se calentó a 50°C en un baño de aceite durante 2 horas adicionales y primero se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se enfrió adicionalmente utilizando un baño con hielo. La mezcla se trató cuidadosamente con H20 (62 mL). El precipitado resultante se filtró, se enjuagó con Et20, y desechó. El filtrado se concentró en un aceite amarillo. Cuando se agregó EtOAc al aceite, un sólido comenzó a formarse. El hexano se agregó entonces y se removió por filtración y se secó para producir 43.3 g como un sólido blanco. [a]25D = -71 (c 0.94, CHCI3). MS (El) m/z 205 (M + ), 191 , 190, 128, 105, 91, 86, 84, 79, 77, 51. 11 o (3R)-1-[(S)-1 -Fenetil]-3-(cianometil)pirrolidina: Se calentó a reflujo bajo N2 una solución de (3S)-1-[(S)-1 -fenetil]-3-(hidroximetil)pirrolidina (42.75 g, 208.23 mmoles) en cloroformo (350 mL). La solución se trató con una solución de cloruro de tionilo (41.8 mL, 573 mmoles) en cloroformo (40 mL) en gotas durante 45 minutos. La mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales, se enfrió y se concentró. El residuo se diluyó con H20 (-200 mL), 1 N NaOH se agregó hasta un pH -8 (papel pH). Se agregó una pequeña porción (-50 mL) de NaHC03 saturado y la mezcla básica se extrajo con EtOAC (3 x 400 mL), se lavó con salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se concentró para dar 46.51 g de un aceite rojo-anaranjado para (3S)-1 -[(S)-1 -fenetil]-3-(clorometil)pirrolidina; Rf: 0.50 (EtOAc-hexano 1:1): MS (ESI+) m/z 224.2 (MH + ). Se transfirió el cloruro (46.35 g, 208.0 mmoles) a un matraz, se agregó sulfóxido de dimetilo (200 mL), y la solución se trató con NaCN (17.84 g, 363.9 mmoles). La mezcla se calentó bajo N2 en un baño de aceite de 100°C durante la noche y se enfrió. La mezcla café se vertió en H20 (300 mL) y se extrajo con EtOAc (1000 mL en porciones). La capa orgánica combinada se lavó con H20 (6 x -50 mL), salmuera (-100 mL), se secó (MgS04), se filtró y se concentró para dar 40.61 g como un aceite anaranjado-rojo: Rf: 0.40 (EtOAc-PhCH3 1:1). MS (ESI + ) para m/z 215.2 (M + H + ). 1 -[(S)-1 -feniletil]pirrolidin-3-acetato de (3/?)-Metilo: Se agregó cuidadosamente cloruro de acetilo (270 mL, 3.8 moles) a un matraz conteniendo metanol (1100 mL) enfriado (0°C). Después, se completó la adición, la solución acídica se agitó durante 45 minutos (0°C) y luego se agregó (3f?)-1 -[(S)-1 -fenetil]-3-(cianometil)pirrolidina (40.50 g, 189.0 mmoles) en metanol (200 mL). El baño con hielo se removió y la mezcla se agitó durante 100 horas a temperatura ambiente. La suspensión resultante se concentró. Se agregó agua (-600 mL), la mezcla se agitó durante 45 minutos y luego se ajustó el pH (hecho básico) a través de la adición de -700 mL de NaHCC>3 acuoso saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 300 mL). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron a través de celite y se concentraron para dar 36.86 g como un aceite anaranjado-rojo. MS (ESI + ) m/z 248.2 (M + H + ). rhidrato de (5R)-1 -Azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona Se enfrió una solución de 1 -[(S)-1 -feniletil]pirrolidin-3-acetato de (3/?)-metilo (25.72 g, 104.0 mmoles) en THF (265 ml_) bajo N2 en un baño de C02/acetona. Después, se agregó ICH2CI (22.7 ml_, 312.0 mmoles), y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se agregó lentamente durante 30 minutos una solución de diisopropilamina de litio 2.0M (heptano/THF/etilbenceno, 156 ml_, 312 mmoles). La temperatura interna alcanzó un máximo de -40°C durante esta adición. Después de 1 hora, se agregó NH4CI saturado (100 ml_) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y se concentró. La espuma roja-café resultante se llevó a cromatografía (300 g Si02, CHCI3-MeOH-NH4OH (89:10:1) seguido por CHCl3-MeOH (3:1). Las fracciones de producto se agruparon y concentraron para producir cloruro de (5f?)-3-oxo-1-[(1 S)-1-f e n i I et i I] - 1 -azoniabiciclo[3.2.1 joctano (10.12 g) como una espuma estanosa (MS (ESI + ) m/z 230.1 (M + l- ). Esta espuma (10.1 g, 38 mmoles) se tomó en MeOH (500 mL), se agregó 10% de Pd(C) (3.0 g) y la mezcla se hidrogenó (45 psi) durante la noche. La mezcla se filtró y se volvió a someter. a las condiciones de reducción (9.1 g, 10% de Pd/C, 50 psi). Después de 5 horas, TLC indicó el consumo -del cloruro de (5R)-3-oxo-1 -[( 1 S)- 1 -azoniabiciclo[3.2.1 Joctano. La mezcla se filtró, se concentró y se trituró (/'PrOH mínimo) para dar 3.73 g de clorhidrato de (5f?)-1-azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-ona, en dos cultivos como un sólido blanquecino: [a]25D = 33 (c 0.97, DMSO). MS (El) m/z 125 (M + ).

Diclorhidrato de (3fi,5ftj-1-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina: • HCI (3R, 5fl)-[3.2.1]-Amina A un matraz conteniendo clorhidrato de (5ft)-1-azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-ona (3.64 g, 22.6 mmoles), clorhidrato de hidroxilamina (2.04 g, 29.4 mmoles) y etanol (130 mL) se agregó trihidrato de acetato de sodio (9.23 g, 67.8 mmoles). La mezcla se agitó durante 3 horas y se filtró y se concentró. El sólido blanco resultante se tomó en n-propanol (100 mL) y se agregó sodio (-13.6 g, 618 mmoles) durante 20-25 porciones. La reacción comenzó espontáneamente a reflujo, y la reacción se calentó en un baño de aceite (100°C). La adición se completó en -20 minutos y la mezcla había solidificado después de -40 minutos. El baño con hielo se removió y se agregó n-propanol (2 x 25 mL) disolviendo el metal de sodio restante. La mezcla se extinguió cuidadosamente a través de la adición en gotas de H20 (100 mL). Se agregó NaCI acuoso saturado (20 — mL) y las capas se separaron. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró, se trató con MeOH/HCI recientemente preparado, y se concentró. El sólido resultante se trituró con 30 mL de EtOH, se filtró y se secó in vacuo para producir 3.51 g como un sólido blanco: [a]25D = -3 (c 0.94, DMSO). MS (FAB) m/z 127 (MH + ).

Preparación de diclorhidrato de endo-1-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina (endo-[3.2.1]-Amina): Se trató con acetato-trihidrato de sodio (7.07 g, 5.12 mmoles) una mezcla de clorhidrato de 1-azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-ona (2.80 g, 17.3 mmoles), etanol (25 mL) y clorhidrato de hídroxilamina (1.56 g, 22.4 mmoles). La mezcla se agita durante 3 horas y se evapora in vacuo. El residuo se diluye con CH2CI2, se trata con carbón, se filtra y se evapora. La oxima resultante (3.1 mmoles) se trata con ácido acético (30 mL) e hidrogena a 50 psi sobre PtO2(50 mg) durante 12 horas. La mezcla se filtra entonces y se evapora. El residuo se toma en una cantidad mínima de agua (6 mL) y el pH se ajusta a >12 utilizando NaOH sólido. La mezcla se extrae entonces con acetato de etilo (4 x 25 mL), se seca ( gS04), se filtra, se trata con HCI etéreo, y se evapora para dar la endo-[3.2.1 ]-Amina dada.

Preparación de las 3.2.2 Aminas: Int 104 Preparación de 4-(2-oxopropiliden)piperidin-1 - carboxilato de fer-butilo (Int 101): Se lavó hidruro de sodio (60% de dispersión de aceite, 2.01 g, 50.2 mmoles) con pentano (3X) y se suspendió en THF seco (40 ml_). La solución se enfría a 0°C antes de agregar en gotas (2-oxopropil)fosfonato de dietilo (9.75 g, 50.2 mmoles). Después de completar la adición, la solución se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 30 minutos. Se agrega en porciones durante 10 minutos 4-oxo- -piperidincarboxilato de fer-Butilo (4.0 g, 25.1 mmoles), seguido por la agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agrega una solución de cloruro de amonio acuosa saturada, seguida por la dilución con éter. La capa orgánica se extrae con agua. La capa orgánica se seca sobre MgS04 anhidro, se filtra y se concentra en un aceite amarillo. El ' producto sin purificar se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice. La elusión con hexanos-éter (60:40) dio 4.5 (75%) del Int 10 como un sólido blanco: H NMR (400 MHz, CDCI3) d 6.2, 3.5, 3.4, 2.9, 2.3, 2.2, 1.5. Preparación de 4-(2-oxopropil)piperidin-1 -carboxilato de fer-butilo (Int 102): Se coloca en una botella de Parr una mezcla del Int 101 (4.5 g, 19 mmoles) y 10% de paladio en carbón activado (450 mg) en EtOH (150 mL) e hidrogena durante 5 horas a 50 psi. La mezcla se filtra a través de Celite, y el filtrado se concentra in vacuo para producir 4.3 g (94%) del Int 102 como un aceite transparente: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 4.1, 2.8, 2.4, 2.2, 2.0, 1.7, 1.5, 1.1. Preparación de 4-(3-bromo-2-oxopropil)piperidin-1 -carboxilato de fer-butilo (Int 103): A una solución agitada de hexametildisililamida de litio en THF (20.0 mL, 1.0 M) en un baño de -78° se agrega clorotrímetilsilano (11.0 mL, 86.4 mmoles) en gotas. La mezcla se agita a -78°C durante 20 minutos, seguida por la adición de Int 102 (3.21 g, 13.3 mmoles) en una solución de THF (50 mL) en gotas. Después de completar la adición, la mezcla se agita a -78°C durante 30 minutos. La mezcla se calienta a 0°C en un baño con hielo-agua y se agrega tribromuro de feniltrimetilamonio (5.25 g, 14.0 mmoles). La mezcla se agita en un baño con hielo durante 30 minutos, seguida por la adición de agua y éter. La capa acuosa~se lava con éter, y las capas orgánicas combinadas se lavan con solución de tiosulfato de sodio acuoso saturado. La , capa orgánica se seca sobre MgS04 anhidro, se filtra y se concentra in vacuo para producir un aceite amarillo. El producto sin purificar se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice. La elusión con hexanos-éter (60:40) dio 2.2 g (52%) del Int 103 como un It. de aceite amarillo: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 4.2-4.1, 3.9, 2.8, 2.7, 2.6, 2.1-2.0, 1.7, 1.5, 1.2-1.1.2. Preparación del trifluoroacetato de 1 -bromo-3-piperidin- 4-ilacetona (Int 104): A una solución agitada del Int 103 (2.2 g, 6.9 mmoles) en CH2CI2 (30 mL) en un baño con hielo-agua se agrega ácido trif i uo roacético (10 mL, 130 mmoles). La mezcla se agita a 0°C durante 30 minutos. Los materiales volátiles se remueven in vacuo para producir 2.0 g (87%) del Int 104 como un residuo amarillo: MS (ESI) para C8H15BrNO [M + H] m/e 220. Preparación de 1 -azabiciclo[3,2.2]nonan-3-ona (Int 105): A una solución agitada de DIEA (13 mL) en acetonitrilo (680 mL) a temperatura de reflujo se agrega una solución del Int 104 (2.0 g, 6.0 mmoles) en acetonitrilo (125 mL) durante un periodo de 4 horas a través de bomba de jeringa. La mezcla se mantiene a temperatura de reflujo durante la noche. La mezcla se concentra in vacuo y el residuo restante se divide entre una solución de K2C03 acuosa saturada y CHCI3-MeOH (90:10). La capa acuosa se extrae con CHCI3-MeOH (90:10), y las capas orgánicas combinadas se secan (MgS04), se filtran y se concentran in vacuo en un aceite café. El producto sin purificar se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice. La elusión con CHCI3-MeOH-NH4OH (95:4.5:0.5) da 600 mg (72%) del Int 105 como un sólido transparente: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 3.7, 3.3-3.2, 3.1-3.0, 2.7, 2.3, 2.0-1.8. Preparación de bis(4-metilbencensulfonato) de 1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-amina ([3.2.2]-Amina): A una mezcla agitada del Int 105 (330 mg, 2.4 mmoles) y a cetato-tri h id rato de sodio (670 mg, 4.8 mmoles) en EtOH (6.0 mL) se agrega clorhidrato de hidroxilamina (200 mg, 2.8 mmoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla se filtra y el filtrado se concentra ¡n vacuo en un sólido amarillo. A una solución del sólido (350 mg, 2.3 mmoles) en n-propanol (30 mL) a temperatura de reflujo se agrega metal de sodio (2.0 g, 87 mmoles) en pequeñas porciones durante 30 minutos. El calentamiento a reflujo se continúa durante 2 horas. La solución se enfría a temperatura ambiente y se agrega salmuera. La mezcla se extrae con n-propanol, y las capas orgánicas combinadas se concentran in vacuo. El residuo se toma en CHCI3 y los sólidos restantes se filtran. El filtrado se seca sobre MgS04 anhidro, se filtra y concentra in vacuo en un sólido transparente. A una solución agitada del sólido (320 mg, 2.3 mmoles) en EtOH (4 mi) se agrega monohidrato del ácido p-toluensulfónico (875 mg, 4.6 mmoles). La solución se calienta en un baño de agua a 45°C durante 30 minutos, seguida por la concentración del solvente para producir 710 mg (62%) de la [3.2.2]-Amina como un sólido blanco: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.7, 7.3, 4.1-3.9, 3.6-3.4, 2.6-2.5, 2.4, 2.2-2.1 , 2.1-2.0, 1.9. Resolución de estereoisómeros: La amina puede acoplarse para formar las amidas apropiadas como una mezcla racémica. La mezcla racémica puede entonces resolverse por cromatografía utilizando columnas quirales o técnicas de HPLC quirales, ampliamente conocidas en la técnica, para proporcionar los enantiómeros resueltos requeridos 3(R) y 3(S) de tales amidas.

ACOPLAMIENTO Los ejemplos proporcionados se llevan a cabo utilizando una amina. Sin embargo, cualquiera de los isómeros de amina puede utilizarse para hacer cambios no críticos, pero inician con la amina no identificada. De este modo, la estereoespecif icidad del compuesto resultante no puede extraerse. Pero, el alcance de esta invención incluye los diferentes estereoisómeros como se describen en la presente así como mezclas racémicas.

Ejemplo 1 : exo-A/-[(4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-¡l]-4-(4-hidroxife-nox¡)benzamida: - — Se agrega cloruro de acetilo (1.5 ml_, 21 mmoles) a una solución de ácido 4-(4-hidroxifenoxi)benzoico (2.3 g, 10 mmoles) y TEA (2.9 mL, 21 mmoles) en CH2CI2 (50 ml_). La reacción se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con CH2CI2 y se lava tres veces con NaHC03 saturado. La capa orgánica se seca (MgS04), se filtra y se concentra in vacuo. El material resultante se disuelve en dioxano (6 mL). Se agrega LiOH acuoso (1N, 930 pl), y la reacción se deja agitar durante una hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en CH2CI2 y se lava dos veces con KHS04. La capa orgánica se seca (MgS04), se filtra y se concentra in vacuo para dar ácido 4-(4-acetoxifenoxi)benzoico (1.5 g, 87%). 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 12.80, 7.96, 7.23-7.13, 7.04, 2.29. Acoplamiento: ácido 4-(4-acetoxifenoxi)benzoico pueden acoplarse con exo-[2.2.1 ]-Amina utilizando condiciones descritas en la presente.

Ejemplo 2: exo-/V-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1 ] h e p t-3 - i I ] -4 -(4-acetamidofenoxi)benzamida: - Aire seco se burbujea a través de una solución de 4-acetamidofenol (320 mg, 2.1 mmoles), acetato de cobre (II) (384 mg, 2.1 mmoles), TEA (1.5 mL, 10.5 moles), ácido (4-metoxicarbonilfenil)borónico (760 mg, 4.2 mmoles) y tamices moleculares pulverizados (2 g) en CH2CI2 (21 mL) durante 16 horas a temperatura ambiente. El material resultante se concentra y purifica por cromatografía instantánea en columna (25-50% de EtOAc en heptano) para dar 4-(4-acetamidofenoxi)benzoato de metilo (450 mg, 75%). 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8.01, 7.54, 7.27, 7.05, 6.98, 3.92, 2.22. Se agrega LiOH acuoso (1M, 312 mL) a una suspensión de 4-(4-acetamidofenoxi)benzoato de metilo (445 mg, 1.6 mmoles) en dioxano (6 mL). La reacción se agita durante 90 minutos a temperatura ambiente. Se agrega HCI concentrado (1.5 mL) para disminuir el pH a menos de 6 y el precipitado resultante se recolecta por filtración. La torta de filtro se lava con agua, luego se seca para dar ácido 4-(4-acetamidofenoxi)benzoico (337 mg, 80%). MS para C15Hi3N04 (ESI) (M-H)" m/z 270. Acoplamiento: El ácido 4-(4-acetamidofenoxi)benzoico puede acoplarse con exo-[2.2.1 jAmina utilizando condiciones descritas en la presente.

Ejemplo 3: exo-N-[{4S)- 1 -azabiciclo[2.2.1 ] h e p t - 3 - i I] -4 -fenoxibenzamida: Puede acoplarse el ácido 4-fenoxibenzoico con exo-[2.2.1 ]-Amina utilizando condiciones descritas en la presente. Los siguientes compuestos pueden hacerse a partir del acoplamiento de ácidos carboxilicos con exo-[2.2.1 ]-Am ina utilizando condiciones descritas en la presente.

Ejemplo 4: exo-/V-[(4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-i l]-4-bencilbenzamida (a partir del ácido 4-bencilbenzoico).

Ejemplo 5: exo-/V-[(4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-il]-4-(fenilsulfanil)-benzamida, (a partir del ácido 4-(fenilsulfanil)benzoico.

Ejemplo 6: exo-/V-[(4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ] hept-3-¡ l]-3-fenoxibenzamida (a partir del ácido 3-fenoxibenzoico).

Ejemplo 7: exo-/\/-[(4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ] hept-3-i l]-4-benzoilbenzamida (a partir del ácido 4-benzoilbenzoico) . · - Ejemplo 8: exo-/V-[(4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ] hept-3-i l]-4-(4-f I uorofenoxi)benzamida: En un matraz con ácido 4-fluorofenilborónico (2.1 g, 15 mmoles), acetato de cobre (II) (1.4 g, 7.5 mmoles), tamices moleculares pulverizados activados (aproximadamente 2 g) y 4-hidroxibenzoato de metilo (1.2 g, 7.5 mmoles) se agrega TEA (5.2 mL, 38 mmoles) seguido por CH2CI2 (75 mL). La reacción se agita durante 16 horas a temperatura ambiente con burbujeo de aire a través de éste. La mezcla de reacción se diluye con CH2CI2 y se filtra a través de gel de sílice. El gel de sílice se lava con EtOAc-heptano. La solución se concentra in vacuo y se disuelve en dioxano (15 mL). A esta solución se agrega LiOH acuoso (1N, 15 mL) y se agrega durante 18 horas a temperatura ambiente. A esta mezcla de reacción se agrega HCI (1N) acuoso hasta acídico, que tiene un pH menor de 6. El precipitado resultante se recolecta por filtración y se enjuaga con agua, y seca in vacuo para dar ácido 4-(4-fluorofenoxi)benzoico (1.6 g, 90%). MS para C13H9FO3 (ESI) (M-H)" m/z 231.

Acoplamiento del ácido 4-(4-fluorofenoxi)benzoico puede acoplarse con exo-[2.2.1 ]-amina utilizando condiciones descritas en la presente. El Ejemplo 9 puede hacerse del acoplamiento del ácido borónico con exo-[2.2.1]-Amina utilizando condiciones descritas en la presente: Ejemplo 9: exo-/V-[(4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ] h e pt- 3- i I ] -4-(2-fluorofenoxi)-benzamida (a partir del ácido 2-fluorofenilborón ico) .

Ejemplo 10; 4-metilbencensulfonato de exo-A/-[(4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-il]-4-(3-fluorofenoxi)-benzamida a partir del ácido 3-fluorofenilborónico).

A una solución agitada del ácido 4-(3-fluorofenoxi)benzoico (116 mg, 0.5 moles) en DMF anhidro (10 ml_) se agrega DIEA (265 µ?, 1.52 mmoles) y exo-(4S)-[2.2.1 ]-Amina (228 mg, 0.5 mmoles). La mezcla se enfría a 0°C, y se agrega en una porción HATU (190 mg, 0.5 mmoles). La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante la noche. El solvente se remueve in vacuo y el residuo se divide entre solución de K2CO3 acuosa saturada y cloroformo. La capa acuosa se extrae con cloroformo (2x) -tas -capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan ( a2S04), se filtran y se concentran in vacuo. El producto sin purificar se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice. La elusión con hidróxido de cloroformo-metanol-amonio (89:9:1) da el producto como un sólido amarillo (164 mg, 99%). A una solución agitada de la amida anterior (164 mg, 0.50 mmoles) en metanol (5 mL), se agrega una solución caliente de monohidrato del ácido para-toluensulfón ico (95 mg, 0.50 mmoles) en metanol (5 mL). La mezcla se agita durante 10 minutos a 50°C. El solvente se remueve in vacuo y el residuo restante se diluye con acetona (5 mL). La mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente. El sólido se recolecta por filtración, se lava con acetona, y se seca bajo vacío elevado durante la noche dando 200 mg (77%) del compuesto del título como un sólido blanco: 1H MR (400 MHz, CD3OD) d 7.9, 7.7, 7.4, 7.2, 7.1, 7.0-6.8, 4.2, 3.8, 3.5-3.3, 3.3-3.2, 3.1, 2.4, 2.2, 1.9. Los siguientes ejemplos pueden hacerse a partir del acoplamiento de los ácidos borónicos con exo-[2.2.1 ]-Amina utilizando condiciones descritas en la presente: Ejemplo 11: exo-A/-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-il]-4-(2-clorofenoxi)-benzamida (a partir del ácido 2-clorofenilborónico).

Ejemplo 12: exo-/V-[(4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-il]-4-(3-clorofenoxi)-benzamida (a partir del ácido clorofenilborónico) · Ejemplo 13: exo-N-[(AS) -1 -azabiciclo[2 2.1]hept-3-il]-4-(4-clorofenoxi)-benzamida (a partir del ácido 4-clorofenilborónico).

Ejemplo 14: exo-/V-[(4S)-1 -azabiciclo[2 2.1]hept-3-il]-4-(2-metoxifenoxi)-benzamida (a partir del ácido 2-metoxifenilborónico).

Ejemplo 15: exo-/V-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1 ] h e p t-3- i I ] -4-(3-metoxifenoxi)-benzamida (a partir del ácido 3-metoxifenilborónico).

Ejemplo 16: exo-N-[(4S)- 1 -azabiciclo[2.2. ] hept-3-il]-4-(4-metoxifenoxi)-benzamida (a partir del ácido 4-metoxifenilborónico).

Ejemplo 17: exo-A/-[(4S)-1 -azabiciclo[2 2.1 ]hept-3-il]-4- (3-clorofenilsulfanil)benzamida: Un matraz que contiene 3-clorotiofenol (0.29 mL, 2.5 mmoles), fer-butóxido de potasio (0.28 — g, 2.5 mmoles), -tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0.23 g, 0.2 mmoles) y 4-yodobenzoato de metilo (0.66 g, 2.5 mmoles) se purga al vacío y se llena tres veces N2. A este matraz se agrega THF (50 mL) y la mezcla se agita a reflujo durante 24 horas. La solución se diluye con CH2CI2 y extrae tres veces con 1N NaOH. La capa orgánica se seca (MgS04) y se concentra i n vacuo. El producto sin purificar se purifica por cromatografía instantánea en columna (gradiente de 0-1% de EtOAc en heptano) para dar 4-(3-clorosulfanil)benzoato de metilo (0.53 g, 90%). H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.96, 7.44-7.43, 7.34-7.29, 3.92. Se disuelve 4-(3-clorosulfanil)benzoato de metilo (0.53 g, 1.89 mmoles) en dioxano (4 mL) seguido por la adición de LiOH acuoso (1M, 4 mL). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 horas, luego se acidifica con 1N HCI acuoso a un pH de menos de 6. El precipitado resultante se recolecta por filtración, se enjuaga con agua, y se seca in vacuo para dar el ácido 4-(3-clorosulfanil)benzoico (0.44 g, 89%). MS para C13H9CIO2S (ESI) (M-H)" m/z 263. Acoplamiento del ácido 4-(3-clorosulfanil)benzoico puede acoplarse con exo-[2.2. ]-Amina utilizando condiciones descritas en la presente. Los siguientes compuestos pueden hacerse acoplando los tiofenoles con exo-[2.2.1]-Amina utilizando condiciones descritas en la presente.

Ejemplo 18: exo-/V-[(4S)- 1 -azabiciclo[2.2.1 ] hept-3 -i i]-4-(4-clorofenil-sulfanil)benzamida (a partir del 4-clorotiofenol).

Ejemplo 19: exo-/V-[(4Sj-1-azabic¡clo[2.2.1 ] hept-3 -i I] -4-(2-clorofenil-sulfanil)benzamida (a partir del 2-clorotiofenol).

Ejemplo 20: exo-/V-[(4S)- 1 -azabiciclo[2.2.1 ] hept-3 -i I] -4-(4-metoxifenil-sulfanil)benzamida (a partir de 4-metoxitiofenol).

Ejemplo 21 exo-N-[(4S)- 1 -azabiciclo[2.2.1 ] hept-3 -i l]-4-(3-metoxifenil-sulfanil)benzamida (a partir de 3-metoxitiofenol).

Ejemplo 22 exo-N-[(4S)- 1 -azabiciclo[2.2.1 ] h e p t- 3 - i I] -4 - (2-metoxifenil-sulfanil)-benzamida (a partir de 2-metoxitiofenol). La presente invención también incluye, por representación, pero no limitación, cualquiera o más, o una combinación de los siguientes compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, ambas de las cuales pueden hacerse por alguien con experiencia ordinaria en la técnica utilizando los procedimientos proporcionados haciendo cambios no críticos: N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-(4-hidroxifenoxi)benzamida; N-[6-meti¡-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(4-aceta mido fe noxi)benzamida; - - N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-M -4-fenoxibenzamida; N-[6-metil-1-azabic¡clo[2.2.2]oct-3-il bencilbenzamida; N-[6-met¡l-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(fenilsulfanil)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -3-fenoxibenzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(4-fluorofenoxi)benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(2-fluorofenoxi)-benzamida; N -[6-meti 1-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(3-fluorofenoxi)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(2-clorofenoxi)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(3-clorofenoxi)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(4-clorofenoxi)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(2-metoxifenoxi)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(3- metoxifenoxi)-benzamida; . N-[6-metil-1-azab¡ciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-(4-metoxifenox¡)-benzamida; N-[6-metil-1-azab¡ciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-(3-clorofenilsulfan¡l)benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-(4-clorofenil-sulfanil)benzamida; N-[6-metil-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-(2-clorofenil-sulfanil)benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-(4-metoxifenil-sulfan¡l)benzamida; N-[6-metil-1-azabic¡clo[2.2.2]oct-3-il]-4-(3-metox¡fenil-sulfanil)benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-(2-metoxifenil-sulfanil)benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-(4-aminofenoxi)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-(3-aminofenoxi)-benzamida; N-[6-met¡l-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-(2-aminofenoxi)-benzamida¡ N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-(4-acetilfenox¡)-benzamida; N-[6-metil-1-azab¡ciclo[2.2.2]oct-3-¡l]-4-(3-acetilfenoxi)-benzamida; N-[6-metil-1-azabic¡clo[2.2.2]oct-3-il -4-(2-acetilfenoxi)-b e n z a rn i d a ; — - — - N-[6-metil-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(4-carbamoilfenoxi)-benzamida; N-[6-metil-1-azab¡ciclo[2.2.2]oct-3-M -4-(3-carbamoilfenox¡)-benzamida; N-[6-metil-1-azabic¡clo[2.2.2]oct-3-il -4-(2-c a r b a m o i I f e n o x i ) - b e n z a m i d a ; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(4-cianofenoxi)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-¡l -4-(3-cianofenoxi)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(2-cianofenoxi)-benzamida; N-[6-metil-1-azabic¡clo[2.2.2]oct-3-il -4-(tiofen-2-ilox¡)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(5-metiltiofen-2-iloxi)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(5-clorotiofen-2-iloxi)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(5-metoxitiofen-2-iloxi)-benzamida; N-[6-metil-1-azabíciclo[2.2.2]oct-3-¡l -4-(5-trifluorometiltiofen-2-iloxi)-benzamida; N-[6-metil-1-azabic¡clo[2.2.2]oct-3-il -4-(4-meti ltiofen-2- iloxi)-benzamida; N - [6 - met i I - 1 -azabi c icl o [ 2.2.2] o ct - 3 - il -4-(4-clorotiofen- 2-iloxi)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(4-metoxitiofen-2-iloxi)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-M -4-(4-trifluorometiltiofen-2-itoxi)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-M -4-(furan-2-Moxi)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(5-metMfuran-2-Moxi)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(5-clorofuran-2-iloxi)-benzamida; N-[6-metii-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(5-metoxifuran-2-iloxi)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(5-trifluorometilfuran-2-iloxi)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(4-meti lfuran-2-iloxi)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(4-clorofuran-2-iloxi)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(4-metoxifuran-2-iloxi)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(4-trifluorometilfuran-2-iloxi)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(oxazol-2-iloxi)-be n z a mida;- - N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-¡l -4-(oxazol-5-i I ox i ) -benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-¡l -4-(tiazol-2-iloxi)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(tiazol-5-iloxi)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-([1 , 3, 4]oxadiazol-2-ilox i) -benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-([1,3,4]tiadiazol-2-¡loxi)-benzamida; N -[6-met i 1-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(4-aminofenilsulfanil)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(3-aminofenilsulfanil)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(2-aminofenilsulfanil)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(4-acetilfenilsulfanil)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(3-acetilfenilsulfanil)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(2-acetilfenilsulfanil)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(4- carbamoilfen¡lsulfanil)-benzamida; - N-[6- me ti I - 1 - a z a b i c i c I o [ 2.2.2 ] o c t - 3 - il -4-(3-carbamoilfenilsulfanil)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(2-carbamoilfenilsulfanil)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(4-hidroxifenilsulfanil)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(3-hidroxifenilsulfanil)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(2-hidroxifenilsulfanil)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4.(4-acetamidofenilsulfanil)-benzamida; N-[6-metil-1 - azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(3-acetamidofenilsulfanil)-benzamida; N-[6-metil-1 - azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(2-acetamidofenilsulfanil)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(tiofen-2-ilsulfanii)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(5-metiltiofen-2 ¡lsulfanil)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(5-clorotiofen-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(5-trifluorometiltiofen-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[6-metil-1 - azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(furan-2-ilsulfanil)-benzamida; - - - N-[6-metM-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(5-metilfuran-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(5-clorofu ran-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(oxazol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[6-metil-1 - azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(5-clorooxazol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(5-metoxioxazol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(5-trifluorometiloxazol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(oxazol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(oxazol-5-ilsulfanil)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(tiazol-2-¡lsulfanil)-benzamida¡ N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(tiazol-5-ilsulfanil)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-([1,3,4]oxadiazol-2-Msulfanil)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il ([1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(5-trifluorometilpirrol-2-iloxi)-benzamida; N-[6-metil-1 - azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(3H-imidazol-4-iloxi)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(isoxazol-2-i I o x i ) - b e n z a m i d a ; N-[6-met¡l-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(isotiazol-2-iloxi)-benzamida; N-[6-metil-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(pirrol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[6-metil-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(3H-imidazol-4-ilsulfanil)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(isoxazol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[6-metil-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(isotiazol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(6-metilpiridin-3-iloxi)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(6-cloropiridin-3-iloxi)-benzamida; N-[6-metil-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(6-metoxipiridin-3-iloxi)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(6- trifluorometilpiridin-3-iloxi)-benzamida; — N-[6-met¡l-1-azab¡ciclo[2.2.2]oct-3-¡l]-4-(2-cloropiridin- 4-ilox¡)-benzamida ; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-(5-cloropirid¡n-2-¡loxi)-benzam¡da ; N -[6- metí 1-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-(4-cloropirid¡n- 2 - i I o x i ) - b e n z a m i d a ; N-[6-metil-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-¡l]-4-(6-cloropirid¡n- 2- iloxi)-benzamida; N-[6-metil-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-(5-cloropirid ¡n- 3- ¡loxi)-benzamida ; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-(2-cloropirid¡n- 3 - ¡ I o x i ) - b e n z a m i d a ; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-(4-cloropiridin-3-¡loxi)-benzam¡da; N-[6-met¡l-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-(3-cloropiridin- 4- ilox¡)-benzamida; N-[6-metil-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-(3-cloropiridin- 2- iloxi)-benzamida; o N-[6-metil-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-M]-4-(6-cloropirid¡n- 3- ¡lsulfanil)-benzamida. La presente invención también incluye, por representación pero no por limitación, una o más combinaciones de los siguientes compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, los cuales pueden hacerse por alguien con experiencia ordinaria en la técnica utilizando el procedimiento proporcionado para no hacer cambios críticos: exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1 hept-3-il -4-(4-hidroxifenoxi)benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1 hept-3-il -4-(4-acetamidofenoxi)benzamida; exo-N-[(4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 hept-3-il fenoxibenzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1 hept-3-il bencilbenzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1 hept-3-il (fenilsulfanil)-benzamida; exo-N-[(4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 hept-3-il fenoxibenzamida ; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1 hept-3-il fluorofenoxi)benzamida; exo-N-[(4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 hept-3-il -4-f luorofenoxi)-benzamida ; exo-N -[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1 hept-3-il fluorofenoxi)-benzamida; exo-N -[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1 hept-3-il -4- 2-cloro fenoxi)-benzamida; exo-N -[(4S)- 1 -azabiciclo[2.2.1 hept-3-il •4-cloro fe noxi)-benzamida; exo-N -[(4S)- 1 -azabiciclo[2.2.1 hept-3-il -4- 4- cloro fe noxi)-benzamida; - exo-N-[(4S)-1 -azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-4-(2-metoxifenox¡)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-4-(3-metoxifenoxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.l]hept-3-il]-4-(4-meto ifenoxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-4-(3-clorofenilsulfanil)benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-¡l]-4-(4-clorofenil-sulfanil)benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-4-(2-clorofenil-sulfanil)benzamida; exo-N-[(4S)-1 -azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-4-(4-metoxifenil-sulfanil)benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.l]hept-3-¡l]-4-(3-metoxifenil-sulfanil)benzam¡da; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-M]-4-(2-metox¡fen¡l-sulfanil)benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-4-(4-aminofenoxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-4-(3-am¡nofenoxi)-benzam¡da; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-4-(2-aminofenoxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1 -azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-4-(4-acetilfe-noxi)-benzamida; — — exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.l]hept-3-il]-4-(3-acetilfenoxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il -4-(2-acetilfenoxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il -4-(4-carbamoilfenoxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il -4-(3-carbamoilfenoxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-M -4-(2-carbamoilfenoxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il -4-(4-cianofenoxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il -4-(3-cianofenoxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-il -4-(2-cianofenoxi)-benzam ida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il -4-(tiofen-2-iloxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il -4-(5-metiltiofen-2-iloxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il -4-(5-clorotiofen-2-iloxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-il -4-(5- metoxitiofen-2-iloxi)-benzamida; - exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1 hept-3-il -4-(5-trifluorometiltiofen-2-iloxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1 hept-3-il -4-(4-metiltiofen-2-iloxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1 hept-3-il -4-(4-cloro tiofen-2-iloxij-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1 hept-3-il -4-(4-metoxitiofen-2-iloxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1 hept-3-il -4-(4-trifluorometiltiofen-2-iloxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1 hept-3-il -4-(furan-2-iloxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1 hept-3-? -4-(5-metilfuran-2-iloxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 hept-3-il -4-(5-cloro furan-2-iloxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1 hept-3-il -4-(5-metoxifuran-2-iloxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1 hept-3-il -4-(5-trifluorometilfuran-2-iloxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1 hept-3-il -4-(4-metilfuran-2-iloxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1 hept-3-il -4-(4-clorofuran-2-iloxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1 hept-3-il -4-(4-metoxifuran-2-¡loxi)-benzamida: exo-N-[(4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 hept-3-il -4-(4-trifluorometilfuran-2-iloxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1 hept-3-il -4-(oxazol-2-iloxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 hept-3-il -4-(oxazol-5-iloxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 hept-3-il -4-(tiazol-2-iloxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 hept-3-il -4-(tiazol-5-iloxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1 hept-3-? -4-([1 ,3,4]-oxadiazol-2-iloxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1 hept-3-il -4-([1 ,3,4]-tiadiazol-2-iloxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1 hept-3-il -4-(4-aminofenilsulfanil)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1 hept-3-il -4-(3-aminofenilsulfanil)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1 hept-3-? .4.(2-aminofenilsulfanil)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1 hept-3-il -4-(4-acetilfenilsu Ifani l)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1 hept-3-il -4-(3- acetilfenilsulfanil)-benzamida; .... exo- N-[(4S)-1 -azab ¡ciclo [2.2.1 hept-3-il -4-(2-acetilfen¡lsulfanil)-benzam¡da; exo- N-[(4S)-1 -azab ¡ciclo [2.2.1 hept-3-il -4-(4-carbamoilfenilsulfan¡l)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1 hept-3-il -4-(3-carbamoilfenilsulfanil)-benzamida; exo-N-[(4S)-1 -azab ic i el o [2.2.1 hept-3-il -4-(2-carbamoilfenilsulfanil)-benzamida; exo- N-[(4S)-1 -azab ¡ciclo [2.2.1 hept-3-il -4-(4-hidroxifenilsulfan¡l)-benzamida; exo-N-[(4S)-1 -azab ¡cid o [2.2.1 hept-3-il -4-(3-hidroxifen¡lsulfanil)-benzam¡da; exo-N-[(4S)-1 -azab ¡cid o [2.2.1 hept-3-il -4-(2-hidroxifen¡lsulfanil)-benzamida; exo-N-[(4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 hept-3-il -4-(4-acetamidofenilsulfanil)-benzam¡da; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1 hept-3-il -4-(3-acetamidofenilsulfanil)-benzamida; exo-N-[(4S)-1 -azab iciclo[2.2.1 hept-3-il -4-(2-aceta mido fe nilsulfanil)-benzamida; exo-N-[(4S)-1 -azab ¡ciclo [2.2.1 hept-3-il -4-(tiofen-2-ilsulfanil)-benzamida; exo- N -[(4 S)-1 -azab ¡ciclo [2.2.1 hept-3-il -4-(5-metiltiofen-2-ilsulfanil)-benzamida¡ exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il -4-(5-clorotiofen-2-ilsulfan¡l)-benzam¡da; — exo-N-[(4S)-1 -azab ¡ciclo [2.2.1 ] he pt-3- i I -4-(5-trifluorometiltiofen-2-ilsulfanil)-benzamida; exo-N-[(4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ] hept-3- i I -4-(furan-2-ilsulfanil)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il -4-(5-metilfuran-2-ilsulfanil)-benzamida: exo-N-[(4S)-1 -azab iciclo[2.2.1 ] hept-3- i I -4-(5-cío rofuran-2-ilsulfanil)-benza mida; exo- N -[(4 S)-1 -azab iciclo[2.2.1] hept-3- ¡I -4-(oxazol-2-ilsulfanil)-benzamida; exo- -[(4 S)-1 -azab ¡ciclo [2.2.1 ]hept-3-il -4-(5-clorooxazol-2-ilsulfanil)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il -4-(5-metoxioxazol-2-ilsulfanil)-benzamida; exo-N-[(4S)-1 -azab iciclo[2.2.1 ]hept-3-il -4-(5-trifluorometiloxazol-2-¡lsulfanil)-benzam¡da¡ exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il -4-(oxazol-2-ilsulfanil)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il -4-(oxazol-5-ilsulfanil)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il -4-(tiazol-2-ilsulfanil)-benzamida; exo-N-[(4S)-1 -azab ¡ciclo [2.2.1 ] hept-3- i I -4-(tiazol-5- ilsulfanil)-benzamida; - exo-N-[(4S)-1 -azabic¡clo[2.2.1]hept-3-il -4- ([1,3,4]oxadiazol-2-¡lsulfan¡l)-benzamida¡ exo-N-[(4S)-1 -azabiciclo[2.2.1]hept-3-il -4-([1 ,3,4]tiadiazol-2-ilsulfanil)-benzamida; exo-N-[(4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-il -4-(5-trifluorometilpirrol-2-iloxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1 - azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-M -4-(3H-imidazol-4-iloxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il -4-(isoxazol-2-iloxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1 - azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-il -4-(isotiazol-2-iloxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il -4-(pirrol-2-ilsulfanil)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il -4-(3H-imidazol-4-ilsulfanil)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il -4-(isoxazol-2-ilsulfanil)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il -4-(isotiazol-2-Msulfanil)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il -4-(6-metilpiridin-3-iloxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1]]hept-3-i ]-4-<6-cloropiridin-3-iloxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1 ] h e pt- 3 - i I ] -4- (6 -metox¡D¡r¡din-3-ilox¡)-benzam¡cla; · - - — — - exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-4-(6-trifluorometilpir¡d¡n-3-iloxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-4-(2-cloropir¡din-4-¡loxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-¡l]-4-(5-cloropirid¡n-2-¡loxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-4-(4-cloropiridin-2-¡loxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-4-(6-cloropiridin-2-iloxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1 ] hept-3 - i l]-4-(5-cloropirid¡n-3-iloxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-¡l]-4-(2-cloropiridin-3-¡lox¡)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-4-(4-cloropiridin-3-ilox¡)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabic¡clo[2.2.1]hept-3-il]-4-(3-cloropirid¡n-4-ilox¡)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-4-(3-cloropiridin-2-¡loxi)-benzam¡da¡ exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2. llhept-a-ill^-íe-cloropiridin-S-ilsulfanilJ-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabic¡clo[3.2.1]oct-3-il]-4-(4- h¡droxifenoxi)benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1 oct-3-il :4--(4-. acetamidofenoxi)benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1 oct-3-il -4-fenoxibenzamida ; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1 oct-3-i -4-bencilbenzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1 oct-3-il -4-(fenilsulfanil) benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1 oct-3-il -3-fenoxibenzamida ; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1 oct-3-il -4-(4-fluorofenoxi)benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1 oct-3-il -4-(2-fluorofenoxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1 oct-3-il -4-(3-fluorofenoxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1 oct-3-il -4-(2-clorofenoxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1 oct-3-il -4-(3-cloro fenoxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1 oct-3-i -4-(4-cloro fenoxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1 oct-3-il -4-(2-metoxifenoxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1 -azabic¡clo[3.2.1]oct-3- l]-4-(3-metoxifenoxi)-benzam¡da; - . — · --- N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3- l]-4-(4-, metoxifenoxi)-benzam¡da; N-[(3 R, 5 R)-1-azab ¡ciclo [3.2.1 ]oct-3- l]-4-(3-clorofenilsulfanil)benzam¡da; N-[(3 R, 5 R)-1-azab ¡ciclo [3.2.1 ]oct-3- l]-4-(4-clorofenil-sulfanil)benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3- l]-4-(2-clorofenil-sulfanil)benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3- l]-4-(4-metoxifenil sulfanil)benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3- l]-4-(3-metoxifenil sulfanil)benzamida; N -[(3R,5R)-1-azab ¡ciclo [3.2.1 ]oct-3- l]-4-(2-metoxifenil sulfanil)benzamida; N-[(3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1]oct-3- l]-4-(4-aminofenoxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azab¡ciclo[3.2.1]oct-3- l]-4-(3-aminofenoxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3- |]-4-(2-aminofenoxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabic¡clo[3.2.1]oct-3- |]-4-(4-acetilfenoxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabic¡clo[3.2.1]oct-3- l]-4-(3- acetilfenoxi)-benzamida; - - N -[(3R, 5 R ) - -azabiciclo[3.2.1 oct-3-il -4-(2-acetilfenoxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1 oct-3-il -4-(4-carbamoilfenoxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1 oct-3-il -4-(3-carbamoilfenoxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1 oct-3-il .4.(2-carbamoilfenoxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1 oct-3- -4-(4-cianofenoxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1 oct-3- -4-(3-cianofenoxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1 oct-3-il -4-(2-cianofenoxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1 oct-3-il -4-(tiofen-2-iloxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1 oct-3- -4-(5-metiltiofen-2-Moxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1 oct-3-i -4-(5-clorotiofen-2 - ¡ I o x i ) - b e n z a m i d a ; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1 oct-3-i -4-(5-metoxitiofen-2-iloxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1 oct-3-il -4-(5-trifluorometiltiofen-2-iloxi)-benzamida; N-[(3 R, 5 R)- 1-azabiciclo [3.2.1 oct-3- -4-(4-metiltiofen-2-iloxi)-benzamida; - — - N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1 oct-3- -4-(4-clorotiofen-2-Moxi)-benzamida ; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1 oct-3- -4-(4-metoxitiofen-2-iloxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1 oct-3- -4-(4-trifluorometiltiofen-2-iloxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1 oct-3- -4-(furan-2-iloxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1 oct-3- -4-(5-metilfuran-2-iloxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1 oct-3- -4-(5-clorofuran-2-iloxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1 oct-3- -4-(5-metoxifuran-2-iloxi)-benzamida ; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1 oct-3- -4-(5-trifluorometilfuran-2-iloxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1 oct-3- -4-(4-metilfuran-2-iloxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1 oct-3- -4-(4-clorofuran-2-iloxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1 oct-3- -4-(4-metoxifuran-2-iloxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1 oct-3- -4-(4- tr¡fluoromet¡lfuran-2-iloxi)-benzamida; . - - N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1 oct-3-i -4-(oxazol-2-iloxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1 oct-3-i •4-(oxazol-5-iloxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1 oct-3-¡ -4-(tiazol-2-iloxi)-benzam ¡da ; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1 oct-3-¡l -4-(tiazol-5-iloxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1 oct-3-il •4-([1,3,4]oxadiazol-2-ilox¡)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azab¡ciclo[3.2.1 oct-3-i -4-([1,3,4]tiadiazol-2-iloxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1 oct-3-¡ -4-(4-aminofenilsulfanil)-benzam¡da; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1 oct-3-¡ •4-(3-aminofenilsulfanil)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1 oct-3- ¦4-(2-aminofen¡lsulfanil)-benzam¡da; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1 oct-3-¡l -4-(4-acetilfenilsulfanil)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1 oct-3-il -4-(3-acetilfenilsulfanil)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azab¡ciclo[3.2.1 oct-3-il ¦4-(2-acetilfenilsulfanil)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1 oct-3-il -4-(4-carbamoilfenilsulfanil)-benzamida; N-[(3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 oct-3- -4-(3-carbamoilfenilsulfanil)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1 oct-3-il .4.(2-carbamoilfenilsulfanil)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1 oct-3-il -4-(4-hidroxifenilsulfanil)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1 oct-3-il -4-(3-hidroxifenilsulfanil)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1 oct-3-il -4-(2-hidroxifenilsulfanil)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1 oct-3- -4-(4-acetamidofenilsulfanil)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1 oct-3-i -4-(3-acetamidofenilsulfanil)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1 oct-3-i -4-(2-acetamidofenilsulfanil)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1 oct-3-il -4-(tiofen-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1 oct-3-i -4-(5-metiltiofen-2-MsulfanM)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1 oct-3-il -4-(5-clorotiofen-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1 oct-3-il •4-(5- trifluorometiltiofen-2-ilsulfan¡l)-benzamida; _ . .... .. N-[(3R,5R)-1-azab¡ciclo[3.2.1]oct-3-il -4-(furan-2- " — ¡lsulfanil)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il -4-(5-metilfuran- 5 2-ilsulfanil)-benzamida; N-[(3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1]oct-3-il -4-(5-clorofuran- 2-ilsulfanil)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-M -4-(oxazol-2- ¡lsulfanil)-benzamida; 10 N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il -4-(5-clorooxazol- 2-ilsulfanil)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il -4-(5- metoxioxazol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il -4-(5-15 tr¡fluorometiloxazol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[(3R,5R)-1 -azab¡ciclo[3.2.1]oct-3-il -4-(oxazol-2- ilsulfanil)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il -4-(oxazol-5- ¡lsulfanil)-benzamida; 20 N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il -4-(tiazol-2- ilsulfanil)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabic¡clo[3.2.1]oct-3-il -4-(tiazol-5- ilsulfanil)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il -4-([ 25 ,3,4]oxadiazol-2-ilsulfanil)-benzamida: N-[(3R,5R)-1-azabicíclo[3.2.1]oct-3-il -4-([1,3,4]t¡adiazol-2-¡lsulfanil)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il -4-(5-trifluorometilpirrol-2-¡loxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-M -4-(3H-imidazol-4-¡lox¡)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il -4-(¡soxazol-2-¡loxi)-benzam¡da; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il -4-(isotiazol-2-iloxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabicielo[3.2.1]oct-3-il -4-(pirrol-2-¡lsulfanil)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azab¡ciclo[3.2.1]oct-3-il -4-(3H-imidazol-4-ilsulfanil)-benzam¡da; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il -4-(isoxazol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-M -4-(isotiazol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il -4-(6-metilpir¡din-3-iloxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azab¡ciclo[3.2.1]oct-3-il -4-(6-cloropir¡din-3-iloxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il -4-(6-metoxipiridin-3-iloxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il -4-(6- trifluorometilpiridin-3-iloxi)-benzamida; . _-. N-[(3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-4-(2-cloropiridin - * 4-¡loxi)-benzam¡da; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-4-(5-cloropiridin-2-¡loxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabic¡clo[3.2.1]oct-3-il]-4-(4-cloropiridin-2-iloxi)-benzamida; N-{(3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-4-(6-cloropiridin- 2- ¡loxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1] oct-3-il]-4-(5-cloropiridin-3-iloxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-4-(2-cloropiridin- 3- iloxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-4-(4-cloropiridin-3-iloxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-4-(3-cloropiridin- 4- iloxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-4-(3-cloropiridin- 2- iloxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-4-(6-cloropiridin- 3- iisulfanil)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il]-4-(4-hidroxifenoxi)- enzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il]-4-(4-acetamidofenoxi) benzamida; N 1 azabic clo 3,2.2 nonan-3-il - 4 - fe n o x ib e n z a m i d a ; N 1 -azabiciclo 3.2.2 nonan-3-il -4-bencilbenzamida; N 1 -azabiciclo 3.2.2 nonan-3-il -4-(fenilsulfanil)-benzamida; N 1 -azabiciclo 3.2.2 nonan-3-il -3-fenoxibenzamida; N 1 -azabiciclo 3.2.2 nonan-3-il -4-(4-fluorofenoxi)-benzamida; N 1 -azabiciclo 3.2.2 nonan-3-il -4-(2-fluorofenoxi)-benzamida; N 1 -azabiciclo 3.2.2 nonan-3-il -4-(3-fluorofenoxi)-benzamida; N 1 -azabiciclo 3.2.2 nonan-3-il -4-(2-clorofenoxi)-benzamida; N 1 -azabiciclo 3.2.2 nonan-3-il -4-(3-clorofenoxi)-benzamida; N 1 -azabiciclo 3.2.2 nonan-3-il -4-(4-clorofenoxi)-benzamida; N- 1 -azabiciclo 3.2.2 nonan-3-il -4-(2-metoxifenoxi)-benzamida; N- 1 -azabiciclo 3.2.2 nonan-3-il -4-(3-metoxifenoxi)-benzamida; N- 1 -azabiciclo 3.2.2 nonan-3-il -4-(4-metoxifenoxi)-benzamida; N- 1 -azabiciclo 3.2.2 nonan-3-il -4-(3- clorofenilsulfanil)benzamida; ._ .. N-[1 -azabiciclo[3.2.2]nonan-3-¡l 4-clorofenil-sulfanil-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il 2- clorofcnil-sulfanil)benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il 4-metoxifenil-sulfanil)benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il 3- metoxifenil-sulfanil)benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il 2- metoxifen il-sulfanil)benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il 4- aminofenoxi)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il 3- aminofenoxi)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-M 2- aminofenoxi)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il 4- acetilfenoxi)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il 3- acetilfenoxi)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il 2-acetilfenoxi)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il 4- carbamoilfenoxi)-benzamida; N-[1 -azabiciclo 3.2.2]nonan-3-i -4-(3-carbamoilfenoxi)-be n zara ida ¡- N-[1 -azabiciclo 3.2.2]nonan-3-i -4-(2-carbamoilfenoxi)-benzamida; N-[1 -azabiciclo 3.2.2]nonan-3-i -4-(4-cianofenoxi)-benzamida; N-[1 -azabiciclo 3.2.2]nonan-3-i -4-(3-cianofenoxi)-benzamida; N-[1 -azabiciclo 3.2.2]nonan-3-i -4-(2-cianofenoxi)-benzamida; N-[1 -azabiciclo 3.2.2]nonan-3-i -4-(tiofen-2-iloxi)-benzamida; N-[1 -azabiciclo 3.2.2]nonan-3-i -4-(5-metiltiofen-2-iloxi)-benzamida; N-[1 -azabiciclo 3.2.2]nonan-3-i -4-(5-clorotiofen-2-iloxi)-benzamida; N-[1 -azabiciclo 3.2.2]nonan-3-i -4-(5-meto itiofen-2-iloxi)-benzamida; N-[1 -azabiciclo 3.2.2]nonan-3-i -4-(5-trifluorometiltiofen-2-iloxi -benzamida; N-[1 -azabiciclo 3.2.2]nonan-3-i -4-(4-metiltiofen-2-iloxi)-benzamida; N-[1 -azabiciclo 3.2.2]nonan-3-i -4-(4-clorotiofen-2-iloxi)-benzamida; N-[1 -azabiciclo 3.2.2]nonan-3-i -4-(4-metoxitiofen-2- i I o x i ) - b e n z a m i d a ; _. . - N-[1 ^azabiciclo 3.2.2]nonan-3 -4-(4-trifluorometiltiofen-2-iloxi -benzamida; N-[ 1 -aza biciclo 3.2.2]nonan-3 -4-(furan-2-iloxi)-benzamida; N-[ 1 -azabiciclo 3.2.2]nonan-3 -4-(5-metilfuran-2-i I o x i ) - b e n z a m i d a ; N-[1 -azabiciclo 3.2.2]nonan-3 -4-(5-clorofuran-2-iloxi)-benzamida; N-[ 1 -azabiciclo 3.2.2]nonan-3 -4-(5-metoxifuran-2-iloxi)-benzamida; N-[1 -azabiciclo 3.2.2]nonan-3 -4-(5-trifluorometilfuran-2-iloxi) benzamida; N-[ 1 -azabiciclo 3.2.2]nonan-3 -4-(4-metilfuran-2-iloxi)-benzamida; N-[1 -azabiciclo 3.2.2]nonan-3 -4-(4-clorofuran-2-i i o x i ) - b e n z a m i d a ; N-[1 -azabiciclo 3.2.2]nonan-3 -4-(4-metoxifuran-2-iloxi)-benzamida; N-[1 -azabiciclo 3.2.2]nonan-3 ¦4-(4-trifluorometilfuran-2-iloxi) benzamida; N-[1 -azabiciclo 3.2.2]nonan-3 ¦4-(oxazol-2-iloxi)-benzamida; N-[ 1 -azabiciclo 3.2.21 nonan-3 ]-4-(oxazol-5-iloxi)-benzamida; N-[1-azabic¡clo[3.2.2]nonan-3-il -4-(tiazol-2-¡loxi)-benzamida; . _ . - - - N-[1-azabic¡clo[3.2.2]nonan-3-il -4-(tiazol-5-iloxi)-benzamida; N-[1-azab¡ciclo[3.2.2]nonan-3-M -4-([1 ,3,4]oxadiazol-2-iloxi)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il -4-([1 ,3,4]t¡adiazol-2-¡loxi)-benzamida; N-[1-azabic¡clo[3.2.2]nonan-3-il -4-(4-aminofenilsulfan¡l)-benzamida; N-[1-azabic¡clo[3.2.2]nonan-3-il -4-(3-aminofen¡lsulfanil)-benzamida; N-[1-azabic¡clo[3.2.2]nonan-3-il -4-(2-am¡nofenilsulfan¡l)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-¡l -4-(4-acetilfenilsulfan¡l)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-¡l -4-(3-acetilfenilsulfanil)-benzamida; N-[1 -azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il -4-(2-acetilfenilsulfanil)-benzamida; N-[1 -azabiciclo[3.2.2]nonan-3-¡l -4-(4-carbamoilfenilsulfanil)-benzamida; N-[1 -azabic¡clo[3.2.2]nonan-3-il -4-(3-carbamoilfenilsulfanil)-benzamida; N-[1 -azabiciclo[3.2.2]nonan-3-¡l -4-(2- carbamoilfen¡lsulfanil)-benzamida; N-[1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-3-¡l - 4 - ( 4 · ~ -hidroxifenilsulfanil)-benzamida; N-[1-azabic¡clo[3.2.2]nonan-3-¡l -4-(3-h¡droxifenilsulfan¡l)-benzamida; N-[1-azab¡ciclo[3.2.2]nonan-3-il -4-(2-hidroxifen¡lsulfanil)-benzam¡da; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-¡l -4-(4-acetam¡dofenilsulfan¡l)-benzamida; N-[1 -azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il -4-(3-acetamidofenilsulfanil)-benzamida; N-[1 -azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il -4-(2-acetamidofenilsulfanil)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il -4-(tiofen-2-ilsulfani benzamida; N-[1 -azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-3-il -4-(5-metiltiofen-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[1-azab¡ciclo[3.2.2]nonan-3-il -4-(5-clorotiofen-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-¡l -4-(5-trifluorometiltiofen-2-ilsulfaníl)-benzamida N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il -4-(furan-2-ilsulfanil benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il -4-(5-met¡lfuran-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il -4- 5-clorofuran-2-¡lsulfanil)-benzamida; ·· N-[1-azabic¡clo[3.2.2]nonan-3-il -4- oxazol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il -4- 5-clorooxazol-2-¡lsulfanil)-benzam¡da; N-[1-azabic¡clo[3.2.2]nonan-3-il 5-metoxioxazol-2-¡lsulfan¡l)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-¡l -4-trifluorometiloxazol-2-ilsulfani[)-benzam¡d; N-[1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-3-il -4- oxazol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[1 -azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il -4- oxazol-5-ilsulfanil)-benzamida; N-[1-azabic¡clo[3.2.2]nonan-3-il ¦4- tiazol-2-ilsuifanil)-benzamida; N-[1 -azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il -4- tiazol-5-ilsulfaniI)-benzamida; N-[1 -azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il [1 ,3,4]oxadiazol-2-¡lsulfanil)-benzamida N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il ¦4- [1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[1 -azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il -4- 5-trifluorometilpirrol-2-iloxi)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il 3H-imidazol-4- i I o x i ) - b e n z a m i d a ; _ N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3 l]-4-(isoxazol-2-iloxi)"-benzamida; N-[1-azabic¡clo[3.2.2]nonan-3 l]-4-(isotiazol-2-iloxi)-benzamida; N-[1--azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-3 l]-4-(pirrol-2-ilsulfanil) benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3 l]-4-(3H-imidazol-4-i Is u I fa ni I) -benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3 l]-4-(isoxazol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3 l]-4-(isotiazol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3 l]-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3 l]-4-(6-cloropiridin-3-iloxi)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3 l]-4-(6-metoxipiridin-3-iloxi)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3 l]-4-(6-trifiuorometilpiridin-3-iloxi)-benzamida; N-[1 -azabiciclo[3.2.2]nonan-3 l]-4-(2-cloropiridin-4-¡loxi)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3 l]-4-(5-cloropiridin-2-iloxi)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il]-4-(4-cloropiridin-2-¡loxi)-.benzamida; ¦ - - ¦- - -- 1 N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il]-4-(6-cioropiridin-2-ilox¡)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il]-4-(5-cloropiridin-3-¡loxi)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il]-4-(2-cloropirid¡n-3-iloxi)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il]-4-(4-cloropiridin-3-¡loxi)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-¡l]-4-(3-cloropiridin-4-iloxi)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il]-4-(3-cloropiridin-2-i I o x i )-benzam ¡da ; o N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-¡l]-4-(6-cloropir¡d¡n-3-ilsulfanil)-benzamida. La presente invención también incluye, por representación pero no por limitación, una o más combinaciones de los siguientes compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, los cuales pueden hacerse por alguien con experiencia ordinaria en la técnica utilizando el procedimiento proporcionado para no hacer cambios críticos. N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-4-(4-hidroxifenoxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il]-4-(4-acetamidofenoxi)- benzamida; N- [2 -azabÍG¡clo[2 2 1 ]hept- ¦5- i ]-4 -fen o xib e n z a m i da ; N- [2 -azabiciclo[2 2 1 ]hept -5-i ]-4 -bencilbenzamida; N- [2 -azabiciclo[2 2 1 ]hept- -5-i ]-4 -(fenilsulfanil)-benzamida; N- [2 -azabiciclo[2 2 1 ]hept- ¦5-i ]-3 -fenoxibenzamida ; N- [2 -azabiciclo[2 2 1 ]hept- 5-i ]-4 -(4-fluorofenoxi)-benzamida; N- [2 -azabiciclo[2 2 1 ]hept- 5-i ]-4 -(2-fluorofenoxi)-benzamida; N- [2 -azabiciclo[2 2 1 |hept- 5-i ]-4 -(3-fluorofenoxi)-benzamida; N- [2 -azabiciclo[2 2 1 | hept- 5-i ]-4 -(2-clorofenoxi)-benzamida; N- [2 -azabiciclo[2 2 1 | hept- 5-i ]-4 -(3-clorofenoxi)-benzamida; N- [2 -azabiciclo[2 2 1 |hept- 5-i ]-4 -(4-clorofenoxi)-benzamida; N- [2 -azabiciclo[2 2 1 |hept- 5-i -(2-metoxifenoxi)-benzamida; N- [2- -azabiciclo[2 2 1 |hept- 5-i ]-4 -(3-metoxifenoxi)-benzamida; N- [2- -azabiciclo[2 2 1 |hept- 5-i ]-4- -(4-metoxifenoxi)-benzamida; N- [2- -azabiciclo[2 2 1 |hept- 5-i ]-4· -(3-clorofenilsulfanil) benzamida; _ .. _ . - - - N = [ 2 - a z a bici clo[2.2.1 ] hept-5 - i I 4-clorofenil ~ sulfanil)benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il 2- clorofenil- sulfanil)benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il 4-metoxifenil- sulfanil)benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il 3- metoxifen il- sulfanil)benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il 2- metoxifenil- sulfanil)benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il 4- aminofenoxi)- benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il 3- aminofenoxi)- benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il 2- aminofenoxi)- benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il 4- acetilfenoxi)- benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il 3- acetilfenoxi)- benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ] hept-5- i I 2-acetilfenoxi)- benzamida; N-[2-azabicielo[2.2.1]hept-5-il 4- carbamoilfenoxi)- benzamida; N 2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il -4-(3-carbamoilfenoxi)-benzamida; N 2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il -4-(2-carbamoilfenoxi)-benzamida; N- 2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il -4-(4-cianofenoxi)-benzamida; N- 2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il -4-(3-cianofenoxi)-benzamida; N 2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il -4-(2-cianofenoxi)-benzamida; N- 2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il -4-(tiofen-2-iloxi)-benzamida; N- 2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il -4-(5-metiltiofen-2-iloxi)-benzamida; N- 2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il -4-(5-clorotiofen-2-iloxi)-benzamida; N- 2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il -4-(5-metoxitiofen-2-iloxi)-benzam ida; N 2-azabiciclo[2.2.1 ] hept-5-i I -4-(5-trifluorometiltiofen- 2-iloxi)-benza mida ; N- 2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-ii -4-(4-metiltiofen-2-iloxi)-benzamida; N- 2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il -4-(4-clorotiofen-2-iloxi)-benzamida; N- 2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il -4-(4-metoxitiofen-2- 1 I o x i ) - b e n z a m i d a ; ... N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-i - 4 - ( 4 - 1 - r i f I u oro m e ti 11 i o f en - 2 - i I o x i ) - b e n z a m i d a ; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-¡ -4-(furan-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-¡ -4-(5-metilfuran-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-i -4-(5-clorofuran-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-¡ -4-(5-metoxifuran-2- ¡lox¡)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-i -4-(5-trifluorometilfuran-2 - i I o x i ) - b e n z a m i d a ; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-i -4-(4-metilfuran-2-ilox¡)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ] hept-5-i -4-(4-clorofuran-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ] hept-5-i I -4-(4-metoxifuran-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il -4-(4-trifluorometilfuran-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il -4-(oxazol-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il -4-(oxazol-5-ilox¡)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il -4- tiazol-2-i lox i )-benzamida.; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-¡l tiazol-5-i lox i )-benzamida; N-[2-azab¡ciclo[2.2.1]hept-5-il -4- [1 ,3,4]oxadiazol-2-¡loxi)-benzamida; N-[2-azabic¡clo[2.2.1]hept-5-il -4- [1 ,3,4]tiadiazol-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabic¡clo[2.2.1]hept-5-il -4- 4-aminofenilsulfanil)- enzamida; N-[2-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-5-il 3- aminofenilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabic¡clo[2.2.1 ] hept-5-i I 2- aminofenilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il 4- acetilfenilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il 3- acetilfenilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabic¡clo[2.2.1 ]hept-5-il ¦4- 2- acetilfenilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il -4- 4- carbamoilfenil-sulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il -4- 3- carbamoilfenil-sulfanil)-benzamida; N-[2-azabic¡clo[2.2.1]hept-5-il 2-carbamoilfenil- sulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5- -4-(4- idroxifeniN sulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5- -4-(3-hidroxifenil-sulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5- -4-(2-hidroxifenil-sulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5- -4-(4-acetamidofenil-sulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5- -4-(3-acetamidofenil-sulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5- -4-(2-acetamidofenil-sulfanil)-benzamida ; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5- -4-(tiofen-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5- -4-(5-metiltiofen-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5 -M -4-(5-clorotiofen-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5 -4-(5-trifluorometil-tiofen-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5 -il -4-(furan-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5 -4-(5-metilfuran-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-i -4-(5-clorofuran-2-¡lsulfanil)-benzam¡da; ~ .._ . . N-[2-azab¡ciclo[2.2.1]hept-5-i -4-(oxazol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-i -4-(5-clorooxazol-2-¡lsulfanil)-benzam¡da; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-¡ -4-(5-metoxioxazol-2-ilsulfanil)-benzam¡da; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-i 4-(5-trifluorometil-oxazol-2-ilsulfanil)-benzam¡da; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-i 4-(oxazol-2-ilsulfa benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-¡ ¦4-(oxazol-5-ilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-i ¦4-(tiazol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-i •4-(tiazol-5-ilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-¡ -4-([1 ,3,4]oxadiazol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-i ¦4-([1 ,3,4]tiadiazol-2-¡lsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-i -4-(5-trifluorometilpi rrol-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-i -4-(3H-imidazol-4-iloxi)- benzamida; N-[2-azab¡ciclo[2.2.1]hept-5-il -4 -( i so x a z o I - 2 - i I o x i ) benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il -4-(isotiazol-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il -4-(pirrol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il -4-(3H-imidazol-4-ilsulfanil)-benzamida; , N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il -4-.(isoxazol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ] hept-5-i I -4-(isotiazol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ] hept-5- i I -4-(6-metilpiridin-3-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il -4-(6-cloropiridin-3-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ] hept-5- i I -4-(6-metoxipiridin-3-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il -4-(6-tr¡fluoromet¡lpiridin-3-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il -4-(2-cloropiridin-4-iloxi)-benzamida ; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il -4-(5-cloropiridin-2-iloxi)-benzamida ; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept- •5- ¡l]-4- -(4-cloropiridin-2- Mox rbenzamida; - N-[2-azab¡ciclo[2 .2 1]hept- -5- il]-4- -(6-cloropir din-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2 .2 1]hept- •5- ¡l]-4- -(5-cloropir¡d¡n-3-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2 .2 1]hept- •5- il]-4- -(2-cloropirid¡n-3-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2 .2 1]hept- -5- il]-4- -(4-cloropirid¡n-3- ¡lox¡)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2 .2 1]hept- •5- ¡l]-4- -(3-cloropi rid in-4- ¡loxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2 .2. .1 ]hept- ¦5- ¡l]-4- -(3-cloropirid¡n-2-i I o x ¡ ) - b e n z a m i d a ; N-[2-azabiciclo[2 .2. .1 ]hept- ¦5- il]-4- ¦(6-cloropiridin-3-ilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2, .2. .1 ]hept- •6- il]-4- -(4-h id roxifenoxi)-benzamida; N-[2-azab¡c¡clo[2, .2. 1]hept- ¦6- ¡l]-4- ¦(4-acetam¡dofenox¡) benzamida; N-[2-azabiciclo[2. .2. 1]hept- •6-¡ ¡l]-4- •fenoxibenzamida; N-[2-azabiciclo[2, .2. 1 ]hept- ¦6-¡ ¡l]-4- ¦bencilbenzamida ; N-[2-azabiciclo[2. .2. 1]hept- ¦6-¡ il]-4- (fenilsulfanil)-benzamida; N -[2-azabiciclo[2.2 1 |hept -6-i ]-3 -fenoxibenzamida ; N -[2.az.abiciclo[2.2 1 |hept •6-i ]-4 -('4-fluorofenoxi)-benzamida; N -[2-azabiciclo[2.2 1 | h e pt •6-i ]-4 -(2-f luorofenoxi)-benzamida; N -[2-azabiciclo[2.2 1 |hept- -6-i ]-4 -(3-fluorofenoxi)-benzamida; N -[2-azabiciclo[2.2 1 |hept- •6-i ]-4 -(2-clorofenoxi)-benzamida; N -[2-azabiciclo[2.2 1 | h e pt- -6-i ]-4 -(3-clorofenoxi)-benzamida; N -[2-azabiciclo[2.2 1 |hept- 6-i ]-4 -(4-clorofenoxi)-benzamida; N -[2-azabiciclo[2.2 1 ¡hept- 6-i ]-4 -(2-metoxifenoxi)-benzamida; N -[2-azabiciclo[2.2 1 hept- 6-i ]-4· -(3-metoxifenoxi)-benzamida; N -[2-azabiciclo[2.2 1 hept- 6-i ]-4· •(4-metoxifenoxi)-benzamida; • N -[2-azabiciclo[2.2 1 hept- 6-i ]-4- (3-clorofenilsulfanil) benzamida; N -[2-azabiciclo[2.2 1 hept- 6-il ]-4- (4-clorofenil-sulfanil)benzamida; N -[2-azabiciclo[2.2. 1 hept- 6-il ]-4- (2-clorofenil-sulfanil)benzamida; N-[2-azabiciclo[2 2 1 |hept •6-il -4- (4 -metoxifenil-sulfanil)benzamida; N-[2-azabiciclo[2 2 1 | hept -6 - i I -4- (3 -metoxifenil-sulfanil)benzamida; N-[2-azabiciclo[2 2 1 |hept- •6-il -4- (2 -metoxifenil-sulfanil)benzamida; N-[2-azabiciclo[2 2 1 |hept- -6-il -4- (4 -aminofenoxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2 2 1 |hept- -6-il -4- (3- -aminofenoxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2 2 1 |hept- •6-il -4- (2- -aminofenoxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2 2 1 | hept- 6-il -4- (4- •acetilfenoxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2 2 1 |hept- 6-il -4- (3- acetilfenoxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2 2 1 [hept- 6-il -4- (2- •acetilfenoxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2 2 1 hept- 6-il] -4- (4- carbamoilfenoxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2 2 1 h e p t - 6-il] -4- [3- carbamoilfenoxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2 2 1 hept- 6 - i i ] -4- [2- carbamoilfenoxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2 2 1 hept- 6-il] -4- 4- cianofenoxi)- b e n z a m i d a ; _ . _ N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il -4 - ( 3 - c i a n o f e n o xi ) -benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il -4-(2-cianofenoxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il -4-(tiofen-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il -4-(5-metiltiofen-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ] hept-6- i I -4-(5-clorotiofen-2-iloxi)-benzamida: N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il •4-(5-metoxitiofen-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il 4-(5-trif luorometiltiofen-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ] hept-6-i I -4-(4-metiltiofen-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ] hept-6-i I -4-(4-clorotiofen-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il -4-(4-metoxitiofen-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il -4-(4-trifluorometiltiofen-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il -4-(furan-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-M -4-(5-metilfuran-2-iloxi)-benzamida; . — - N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il -4-(5-clorofuran-2-ilo i)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il -4-(5-metoxifuran-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-ii -4-(5-trifluorometilfuran-2 - i I o x i ) - b e n z a m i d a ; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il -4-(4-metilfuran-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ] hept-6- i l -4-(4-clorofuran-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-M -4-(4-metoxifuran-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il -4-(4-trifluorometilfuran-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il -4-(oxazol-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il -4-(oxazol-5-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il -4-(tiazol-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il -4-(tiazol-5-iloxi)-benza mid a; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il -4-([1 ,3,4]oxadiazol-2- i I o x i ) - b e n z a m i d a ; N-[2-azabicíclo[2.2.1 h ept-6- i I -4-([1 ,3,4]tiadiazol-2- -i I o x i ) - b e n z a m i d a ; N-[2-azabiciclo[2.2.1 hept-6-il -4-(4-aminofenilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 hept-6-il -4-(3-aminofenilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabic¡clo[2.2.1 hept-6-il -4-(2-aminofenilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 hept-6-il -4-(4-acetilfenilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 hept-6-il -4-(3-acetilfenilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 hept-6-il -4-(2-acetilfenilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 hept-6-il -4-(4-carbamoilfenil-sulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 hept-6-il -4-(3-carbamoilfenil-sulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 hept-6-il -4-(2-carbamoilfenil-sulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 hept-6-il -4-(4-hidroxifenil-sulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 hept-6-il -4-(3-hidroxifenii-sulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-4 2-hidroxifenil-sulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il]-4 4-acetamidofenil-sulfan¡l)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-4 3-acetamidofenil-sulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-4 2-acetamidofenil-sulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ] hept-6-i l]-4 tiofen-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-4 5-metiltiofen-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il]-4 5-clorotiofen-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-4 5-trifluorometiltiofen-2-¡lsulfanil)-benzamida; N-[2-azabic¡clo[2.2.1]hept-6-M]-4 furan-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-4 5-metilfuran-2-¡lsulfanil)-benzamida; N-[2-azabic¡clo[2.2.1 ]hept-6-il]-4 5-clorofuran-2-ilsulfan¡l)-benzamida; N-[2-azabic¡clo[2.2.1]hept-6-il]-4 oxazol-2-ilsulfan il)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-4 5-clorooxazol-2- ilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabic¡clo[2.2.1 ]hept-6-¡l -4 - (5- meto x i o x a z o I - 2- - ¡lsulfanil)-benzam¡da; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il -4-(5-trifluorometil-oxazol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il -4-(oxazol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabic¡clo[2.2.1]hept-6-il -4-(oxazol-5-ilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il -4-(tiazol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il -4-(tiazol-5-ilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il -4-([1 ,3,4]oxadiazol-2-¡lsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il -4-([1 ,3,4]tiadiazol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il -4-(5-trifluorometilpirrol-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il -4-(3H-imidazol-4-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il -4-(isoxazol-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il -4-(isotiazol-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-i pirrol-2-ilsulfanil)-benzamida; ... ^ .. - -- - — N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-i -4- 3H-imidazol-4-Msulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-i -4- isoxazol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[2-azab¡ciclo[2.2.1 ]hept-6-¡ ¦4- isotiazol-2-ilsulfanil)-benzamida; N -[2 -a zab i ciclo [2.2.1 ]hept-6-i 6-metitpirid in-3-iloxi)-benzamida; N- [2 -a zab i ciclo [2.2.1 ]hept-6-¡ 6-cloropiridin-3-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-i 6-metoxipiridin-3-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-i trifluorometilpiridin-3-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-i 2-cloropiridin-4-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-i 5- cloropiridin-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-i 4- cloropiridin-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-i 6- cloropiridin-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-i -4- 5- clorop irid in-3- iloxi)-benzamida; _ .. - ... N-[2-azabÍGÍGlo[2.2. ]hept-6-M]-4-(2-cloropiridin--3^ ¡loxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il]-4-(4-cloropiridin-3-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il]-4-(3-cloropiridin-4-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il]-4-(3-cloropiridin-2-ilox¡)-benzamida; o N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il]-4-(6-cloropiridin-3-ilsulfanil)-benzam¡da, cualesquiera de la cual se sustituye opcionalmente en la porción Azabiciclo con el alquilo inferior por R2, incluyendo metilo, como se discute en la presente, a condición de que la porción Azabiciclo tenga únicamente un sustituyente para R2.

Materiales y Métodos para Determinar Actividad Agonista a7 nAChR Ensayo a base de célula para Medir EC^ de Agonistas al nAChR Construcción y expresión del receptor a7-5HT3: El ADNc que codifica los aminoácidos 201 N terminales a partir del o.7 nAChR humano que contiene el dominio que une al ligando del canal de ión se combina al ADNc que codifica la región que forma el poro del receptor 5HT3 - de ratón como se describe por Eisele JL, et al., Chimaeric nicotin ic-serotonergic receptor combines distinct ligand binding and channel specificities, Nature (1993), Dec. 2;366(6454):479-83, y modificada por Groppi, et al., WO 00/73431. El canal de ión al-5HT3 quimérico se insertó en pGS175 y pGS179, el cual contiene los genes de resistencia para G-418 e higromicina B, respectivamente. Ambos plásmidos se transfectaron simultáneamente en células SH-EP1 y líneas celulares se seleccionaron las cuales fueron resistentes a G-418 e higromicina B, respectivamente. Los plásmidos se transfectan simultáneamente dentro de las células EP1-SH y las líneas celulares se seleccionan para ser resistentes tanto a G418 como para higromicina B. Las líneas celulares que expresan el canal de ión quimérico se identificaron por su capacidad para unir a-bungarotoxina fluorescente en su superficie celular. Las células con la más alta cantidad de unión de a-bungarotoxina fjuorescente se aislaron utilizando un Clasificador de Célula Activado Fluorescente (FACS). Las líneas celulares que expresan establemente el a7-5HT3 quimérico se identificaron midiendo la unión de a-bungarotoxina fluorescente después del crecimiento de las células en un medio esencial mínimo que contiene aminoácidos no esenciales suplementados con 10% de suero de bovino fetal, L-glutamina, 100 unidades/ml de penicilina/estreptomicina, 250 ng/mg de fung ¡zona, 400 pg/ml de higromicina B, y 400 pg7ml de G-418 a 37°C con 6% de C02 en un incubador de célula de mamífero estándar durante al menos 4 semanas en cultivo continuo.

Ensayo de la actividad del receptor 7-5HT3 quimérico Para evaluar la actividad del canal de ión a7-5HT3, las células que expresan el canal se colocaron en cada pozo de cualquier plato de 96 ó 384 pozos (Corning # 3614) y crecen para confluencia antes del ensayo. En el día del ensayo, las células se cargaron con una mezcla 1:1 de 2 mM de Calcio Verde 1 , AM (Molecular Probes) disuelto en DMSO anhidro y 20% de F-127 plurónico (Molecular Probes). Esta solución se agrega directamente al medio de crecimiento de cada pozo para lograr una concentración final de 2 µ?. Las células se incubaron con el tinte durante 60 minutos a 37°C y luego se lavaron con una versión modificada de solución de sal equilibrada Earle (MMEBSS) como se describe en la WO 00/73431. Las condiciones de ión del MMEBSS se ajustó para maximizar el flujo del ión de calcio a través del canal de ión a7-5HT3 quimérico como se describió en la WO 00/73431. La actividad de los compuestos del canal de ión a7-5HT3 quimérico se analizó en FLIPR. El instrumento se estableció con una longitud de onda de excitación de 488 nanómetros utilizando 500 miliwats de potencia. Se midió la emisión fluorescente arriba de 525 nanómetros con" una detención F apropiada para mantener una señal máxima a la relación de ruido. La actividad agonista de cada compuesto se mide agregando directamente el compuesto a células que expresan el canal de ión a7-5HT3 quimérico y midiendo el incremento resultante en calcio intracelular que se causa por la activación inducida por agonista del canal de ión quimérico. El ensayo es cuantitativo de manera que el incremento de dependencia de concentración en calcio intracelular se mide como cambio dependiente de concentración en fluorescencia Verde de Calcio. La concentración efectiva necesaria para un compuesto para provocar un incremento máximo del 50% en calcio intracelular se llama el EC50. Los compuestos más activos tendría valores EC50 a partir de aproximadamente 0.01 µ? a aproximadamente 50 µ?.

Constantes de Unión: Otra forma para medir actividad agonista a.7 nAChR es para determinar constantes de unión de un agonista potencial en un ensayo de unión de competición. Para agonistas a7 nAChR, existe buena correlación entre los valores EC50 funcionales que utilizan el canal de ión a7-5HT3 quimérico como un fármaco objetivo y afinidad de unión de los compuestos del s.7 nAChR endógeno.

Preparación de la Membrana Se sacrifican ratas macho Sprag ue-Dawley (300-350 g) por decapicitación y los cerebros (cerebro completo menos el cerebelo) se disecan rápidamente, se pesan y se homogenizan en 9 volumenes/g de peso húmedo de sacarosa 0.32 M de hielo-frío utilizando un mortero giratorio en fijación 50 (10 golpes arriba y abajo). El homogenato se centrifuga a 1,000 x g durante 10 minutos a 4°C. El sobrenadante se recolecta y se centriguga a 20,000 x g durante 20 minutos a 4°C. El gránulo resultante se vuelve a suspender en una concentración de proteína de 1-8 mg/ml. Las alícuotas de 5 ml_ de homogenato se congelan a -80°C hasta la necesidad para el ensayo. En el día del ensayo, las alícuotas se descongelan a temperatura ambiente y se diluyen con el regulador de Kreb - 20 mM Hepes pH 7.0 (a temperatura ambiente) conteniendo 4.16 mM de NaHC03, 0.44 mM de KH2P04, 127 mM de NaCI, 5.36 mM de KCI, 1.26 mM de CaCI2, y 0.98 mM de MgCI2, de manera que se agregan 25-150 de proteína por tubo de prueba. Las proteínas se determinan por el método Bradford (Bradford, M.M., Anal. Biochem., 72, 248-254, 1976) utilizando albúmina de suero bovino como el estándar.

Ensayo de Unión. Para estudios de saturación, se agregan 0.4 mL de homogenato a los tubos de prueba conteniendo regulador y varias concentraciones de radioligando, y se incuban en un volumen final de 0.5 ml_ durante 1 hora a 25°C. La unión no específica se determinó en tejidos incubados en paralelo en la- presencia de " 0.05 mis de MLA para una concentración final de 1 µ?, se agregó antes del radioligando. En estudios de competición, los fármacos se agregaron en concentraciones incrementadas a los tubos de prueba antes de la adición de 0.05 mis de [3H]-MLA para una concentración final de 3.0 a 4.0 nM. Las Incubaciones se terminan por filtración de vacío rápido a través del papel filtro de vidrio Whatman GF/B montado en un cosechador de célula Brandel de 48 pozos. Los filtros se pre-humedecen en 50 mM de Tris HCI PH 7.0-0.05% de polietilenimina. Los filtros se lavan rápidamente dos veces con 5 mL de alícuotas de solución salina al 0.9% fría y luego se cuenta para radioactividad por espectrometría de centelleo líquido.

Análisis de Datos. En estudios de unión de competición, la constante de inhibición (Ki) se calculó a partir de la inhibición dependiente de concentración de la unión de [3H]-MLA obtenida a partir del programa de adaptación de regresión no lineal de acuerdo con la ecuación Cheng-Prussoff (Cheng, Y.C. and Prussoff, W.H., Biochem. Pharmacol., 22. p. 3099-3108, 1973). Los coeficientes Hill se obtuvieron utilizando regresión no lineal (respuesta de dosis sigmoidal de Prisma GraphPad con declive variable).

Claims (2)

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la Fórmula I: Fórmula I caracterizado porque X es O o S; Azabiciclo es R0 es H, alquilo inferior, alquilo sustituido inferior, o alquilo halogenado inferior; Ri es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, alquilo halogenado, y arilo, R2 es F, C I , Br, I, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo o arilo, a condición de que cuando Azabiciclo es I, R2 es alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo, o arilo, a condición de que R2 se ausente cuando cualquiera de sea 0; 2 es 0 ó 1 ; k3 es 0 ó 1 ; k4 es 0 ó 1 ; k5 es 0, 1 ó 2; k6 es 0, 1 ó 2; R3 es H, F, Cl, Br, I, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, alquenilo halogenado, alquinilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, arilo, R7, Rg, -OR8, -SR8, -S(0)2R8, -S(0)R8, -OS(0)2R8, -N(R8)2, -C(0)R8, -C(S)R8, -C(0)OR8, -CN, -C(0)N(R8)2, -NR8C(0)R8, -S(0)2N(R8)2, -NR8S(0)2R8, -N02, -N(R8)C(0)N(R8)2, alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, fenilo, fenilo que tiene 1-4 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I y R21, naftilo o naftilo que tiene 1-4 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I, R2i; R4 es -O-R5, -S-R 5 , -S(0)-R5, -C(0)-R5 o alquilo sustituido en el carbono ? con R5 en donde el carbono ? se determina contando la cadena de carbono más grande de la porción alquilo con el carbono C-1 que es el carbono unido al anillo fenilo de la molécula núcleo y el carbono ? que es el carbono más remoto del carbono C-1; R5 es arilo, R7 o R9; R7 es porciones monocíclicas heteroaromáticas de 5 miembros que. -contienen- dentro del anillo- 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados de -O-, =N-, -N(R14)-, y -S-, y que tiene 0.1 sustituyentes seleccionados de R 2 y 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br o I. o R7 es una porción de anillo combinado de 9 miembros que tiene un anillo de 6 miembros combinado a un anillo de 5 miembros y que tiene la fórmula en donde cada A es independientemente CRi8 o N, a condición de que hasta una A sea N, E1 y E2 sean independientemente seleccionados de CRi8, O, S o NR14 y G sea CRi8, a condición de que Ri8 o R1 de E1, E2 y G puedan ser una unión cuando --- forma una unión doble y a condición de que además Ri8 o R14 puedan ser una unión para unir R7 a una porción a la cual se une; Cada R8 es independientemente H, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo sustituido, R7, R9, fenilo o fenilo sustituido; Rg es porciones monocíclicas heteroaromáticas de 6 miembros que contienen dentro del anillo 1-3 heteroátomos se le cejo n a do s de .-. N- ..y. qu e ti e ne - 0 - 1 su st ituyentes se le ce i o n a d os de R12 y 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br o I, o Rg es porciones bicíclicas heteroaromáticas de 10 miembros que contienen en el interior uno o ambos anillos 1-3 heteroátomos seleccionados de =N-, incluyendo quinolinilo o isoquinolinilo, cada porción de anillo combinada de 10 miembros que tiene 0-1 sustituyentes seleccionados de R 2 y 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br o I y que tiene una unión para unir Rg a una porción a la cual se une cuando lo permite la valencia; Cada R es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, cicloalquilo halogenado, o heterocicloalquilo halogenado; R12 es -ORii, -SR11 , alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, -NR^Rn, -C(0)R , -N02, -C(0)NR11R11, -CN, -NRnC(0)Rn, -S(0)2N R 1 ^ R 1 , o N iiS(0)2R ; R13 es -OR , -SR , -NRnRii, -C(0)R11( -C(0) Ri 1 Ri 1 , -CN, -CF3, -NRiiC(0)R , -S(0)2NRiiR , - N R 11 S (0)2 R 11 o -N02; R1 es una unión, H, alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicloalquMo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo sustituido, fenilo, fenilo que tiene ~ 1 sustituyente seleccionado de R20 y además que tiene 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, o I; Cada Ríe es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, cicloa Iq u i lo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, -ORn , -SRn , -N(Rn)2, -C(0)Ri i , -NO2, -C(0)N(Ri i)2, -CN, -N R11 C(0)Ri 1 , -S(0)2 N ( R 1 )2 o -N R1 † S(0)2Ri 1 , F, Cl, Br, o I, o una unión; R20 es alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo halogenado, cicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo halogenado, -ORn , -SR , -N(R )2, -C(0)R , -C(0)N(R )2, -CN, -N Ri i C(0)Ri i , -S(0)2N(R1 , )2, -N R11 S(0)2Ri 1 , -N02, alquilo sustituido con 1-4 sustituyentes - independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I o R13, cicloalquilo sustituido con 1-4 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I, o R13 o heterocicloalquilo sustituido con 1-4 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I o R 3; Cada R2i es independientemente alquilo, alquilo halogenado, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo halogenado, heterocicloalquilo sustituido, R7, R9, fenilo, o fenilo que tiene 1 sustituyente seleccionado de R20 y que tiene además 0-3 sustituyentes independientemente seleccionados de F, Cl, Br o-l;- - ¦¦ · - - — - o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es O. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Ri es H, alquilo inferior, o cicloalquilo inferior, en donde R2 es alquilo inferior, alquilo halogenado inferior, o alquilo sustituido inferior, a condición de que R2 se presenta, o R2 se ausenta, y en donde k2, k3, k4, k5 o k6 es 0 ó

1. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R3 es H, F, Cl, Br, I, alquilo inferior, alquilo halogenado inferior, -OR8, -N(R8)2, -C(0)NH(R8), -NR8C(0)R8. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R1 es H. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque Azabiciclo es I y en donde R2 es alquilo i nferio r. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el compuesto es N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-(4-hidroxifenoxi)benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-(4-a ceta mid ofen oxi) be nza mida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4- fenoxibenzamida; ÍSL 6 - m e t i I - 1 -a z a b i ciclo[2.-2.2 ] o c t - 3 - i I ] - 4 -b e n c i I b e n z a m i d a N 6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-(fenilsulfanil)-benzamida; 6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-3-fenoxibenzamida; N 6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-(4-fluorofenoxi)benzamida; N- 6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-(2-fluorofenoxi) benzamida; N- 6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-(3-fluorofenoxi) benzamida; N- 6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-(2-clorofenoxi)-benzamida; N- 6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-(3-clorofenoxi)-benzamida; N- 6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-(4-clorofenoxi)-benzamida; N- 6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-(2-metoxifenoxi -benzamida ; N- 6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-(3-metoxifenoxi -benzamida ; N- 6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-(4-metoxifenoxi -benzamida ; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3- 3-clorofenilsulfanil)benzamida; - - N-[6-metil-1-azabic¡clo[2.2.2]oct-3- 4-clorofenil-sulfanil)benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3- 2- clorofenil-sulfanil)benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3- 4-metoxifenil-sulfanil)benzamida; N-[6-metil-1 - azabiciclo[2.2.2]oct-3- 3- metoxifenil-sulfanil)benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3- 2- metoxifenil-sulfanil)benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3- 4-aminofenoxi)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3- 3-aminofenoxi)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3- 2-aminofenoxi)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3- 4- acetilfenoxi) benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3- 3- acetilfenoxi) benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3- 2-acetilfenoxi) benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3- 4- carbamoilfenoxi)-benzamida; . N-[6- metí 1-1 - azabiciclo[2.2.2] oct-3-il -4-(3- -c a r b a m o i I f e n o x i ) - b e n z a m i d a ; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il _4.( 2-carbamoilfenoxi)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(4-cianofenoxi)-benzamida; N-[6-metM-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(3-cianofenoxi)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(2-cianofenoxi)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(tiofen-2-iloxi)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(5-metiltiofen-2-iloxi)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(5-clo rotiofen-2-iloxi)-benzamida; N-[6-metii-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(5-metoxitiofen-2-iloxi)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(5-trifluorometil-tiofen-2-iloxi)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(4-metiltiofen-2-iloxi)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-{4-ciorotiofen-2-iloxi)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3- -4-(4-metoxitiofen-2-¡loxi) benzamida: N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3- -4-(4-trifiuorometil-tiofen-2-iloxi)-benzamida; N-[6-metil-1-azab¡c¡clo[2.2.2]oct-3- -4-(furan-2-ilox¡)-benzam ¡da; N-[6-metil-1 -azabi ciclo [2.2.2]oct-3- -4-(5-metilfuran-2-iloxi)-benzamida; N-[6-metil-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3- -4-(5-clorofu ran-2-¡loxi)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3- -4-(5-metoxifuran-2 - i I o x i ) - b e n z a m i d a ; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3- -4-(5-trifluorometil-furan-2-iloxi)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3- -4-(4-metilfuran-2-iloxi)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3- -4-(4-clorofuran-2-iloxi)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3- -4-(4-metoxifuran-2-iloxi)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3- -4-(4-trifluorometilfuran-2-iloxi)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3- -4-(oxazol-2-iloxi)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3- -4-(oxazol-5-i loxi)- benzamida; N-[6-meti!-1-azabiciclo[2.272]oct-3-il -4-(tiazc ?-2-iloxi)· benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(tiazol-5-iloxi)-benzamida; N-[6-metil-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-([1 ,3,4]-oxadiazol-2-iloxi)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-([1 ,3,4]-tiadiazol-2-iloxi)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(4-aminofenilsulfanil)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(3-aminofenilsulfanil)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(2-aminofenil-sulfanil)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(4-acetilfenilsulfanil)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(3-acetilfenilsulfanil)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(2-acetilfenilsulfanil)- benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(4-ca rbamoil-fe n i Isulfanil)- benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(3-carbamoilfenilsulfanil)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(2-carbamoilfenilsulfanil)-benzamida; ¦- ¦ ¦ - - - N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(4-hidroxifenilsulfanil)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(3-hidroxifenilsulfanil)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(2-hidroxifenilsulfanil)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-M -4-(4-acetamidofenilsulfanil)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-M -4-(3-acetamidofenilsulfanil)-benzamida; N-[6-metil-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(2-acetamidofenilsulfanil)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(tiofen-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(5-meti ltiofen-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(5-clorotiofen-2-ilsulfanM)-benzamida; N-[6-metM-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(5-trifluorometil-tiofen-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[6-metil-1 -azab ¡ciclo [2.2.2] oct-3-il •4-(furan-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(5-metilfuran-2- ilsulfanil)-benzamida; N-[6-met¡l-1 -azabiciclo[2:2.2]oct-3 - 4 --("5 - c I o r o f u r a n ^2 -ilsulfanil)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3 -il -4-(oxazol-2-Msulfanil)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3 -4-(5-clorooxazol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3 -4-(5-metoxioxazol-2-ilsu!fanil)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3 -il -4-(5-trifluorometil-oxazol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3 -il -4-(oxazol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3 -4-(oxazol-5-ilsulfanil)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3 -4-(tiazol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3 -4-(tiazol-5-ilsulfanil)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3 -4-([1,3,4]-oxadiazol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3 -4-([1,3,4]-tiadiazol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3 -4-(5-trifluorometil-pirrol-2-iloxi)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-¡l -4-(3H-imidazol-4-¡loxi)-benzamida; N-[6 -metí 1-1 -azabiciclo [2.2.2] oct-3-? -4-(isoxazol-2-iloxi)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(isotiazol-2-iloxi)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(pirrol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(3H-imidazol-4-ilsulfanil)-benzamida; N-[6- metí 1-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(isoxazol-2-¡lsulfanil)-benzamida; N-[6-metil-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(isotiazol-2-ilsulfanii)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(6-metilpiridin-3-iloxi)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(6-cloropiridin- 3- iloxi)-benzamida ; N-[6-metil-1 - azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(6-metoxipiridin-3-iloxi)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(6-trifluorometil-piridin-3-iloxi)-benzamida; N-[6-metil-1-azab¡ciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(2-cloropiridin- 4- iloxi)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il -4-(5-cloropiridin- 2- ¡loxi)-benzamida; N-[6-metil-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-(4-cloropiridin- 2 - i I o x ¡ ) - b e n z a m i d a ; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-(6-cloropirid¡n-2-iloxi)-benz amida; N-[6 -metí 1-1 -azabic icio [2.2.2] oct-3-il]-4-(5- cío ropiridin- 3- iloxi)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-(2-cloropiridin- 3 - i I o x i ) - b e n z a m i d a ; N-[6-metil-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-(4-cloroplridin- 3- iloxi)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-(3-cloropiridin- 4- iloxi)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-(3-cloropiridin-2-iloxi)-benzamida; N-[6-metil-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-(6-cloropiridin-3-ilsulfanil)-benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el Azabiciclo es II, V, o VI. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque cada k2 k5, o k6 es 0. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el compuesto es exo-N-[(4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ] h e pt-3 - i I ]-4 - (4 - hidrox¡fenoxi)benzamida; '¦ _. . exo-N-[(4S)-1 -azabic¡clo[2.2.1 hept-3-i -4-(4-acetam¡dofenoxi)benzamida; exo-N-[(4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 hept-3-i -4-fenoxibenzamida ; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1 hept-3-i bencilbenzamida; exo-N-[(4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 hept-3-i -4· (fenilsulfanil)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1 hept-3-i fenoxibenzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1 hept-3-i -4-fluorofenoxi)benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1 hept-3-i -4- 2-fluorofenoxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1 -azabiciclo[2.2. hept-3-i •4-fluorofenoxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 hept-3-i -4-clorofenoxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1 hept-3-i clorofenoxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1 hept-3-i clorofenoxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 hept-3-i -4- 2-metoxifenoxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ] hept-3-i I -4-(3-metoxi*'enoxi)-benzamida; ~ - -¦ - exo-N-[(4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-M -4-(4-metoxifenoxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-il -4-(3-cloro fenilsulfanil)benzamida; exo-N-[(4S)-1 -azabiciclo[2.2.1]hept-3-il -4-(4-clorofenil sulfanil)benzamida; exo-N-[(4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hepf-3-il -4-(2-clorofenil sulfanil)benzamida; exo-N-[(4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ] hept-3-il -4-(4-metoxifenil-sulfanil)benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il -4-(3-metoxifenil-sulfanil)benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il -4-(2-metoxifenil-sulfanil)benzamida; exo-N-[(4S)-1 -azabiciclo[2.2.1]hept-3-il -4-(4-aminofenoxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ] hept-3-i I -4-(3-aminofenoxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ] he pt-3-i I -4-(2-aminofenoxi)-benzamida: exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1 Jhept-3-il -4-(4-acetilfenoxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-il -4-(3- acetilfenoxi)-benzamida; ... exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il .-4,(2- -acetilfenoxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-il -4-(4-carbamoilfenoxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1 -azabiciclo[2.2.1]hept-3-M -4-(3-carbamoilfenoxi)-benzamida; exo-N-[(>4S)-1-azabiciclo[2..2.1]hept-3-il .4.(2-carbamoilfenoxi)-benzamida; exo-N-[(4S)- 1 -azabiciclo [2.2.1]hept-3-il -4-(4-cianofenoxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2. ] h ept-3- i I -4-(3-cianofenoxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1 -azabiciclo [2.2.1 ] h ept-3-il -4-(2-cianofenoxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1 ] h e p t - 3 - i I -4-(tiofen-2-iloxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1 ] hept-3- i I -4-(5-metiltiofen-2-iloxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il -4-(5-clorotiofen-2-iloxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il -4-(5-metoxitiofen-2-iloxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il -4-(5-trifluorometiltiofen-2-iloxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1 Jhept-3-il -4-(4-metilt¡ofen-2-¡lox¡)-benzamida :- exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-¡l -4-(4-clorotiofen-2-ilox¡)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-il -4-(4-metoxitiofen-2-iloxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1 ] hept-3-il -4-(4-tr¡fluorometilt¡ofen-2-ilox¡)-benzam¡da; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-il -4-(fu ilox¡)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-M -4-(5-metilfuran-2-iloxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il -4-(5-clorofuran-2-iloxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-il -4-(5-metoxifuran-2-iloxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-il -4-(5-tr¡fluorometilfuran-2-iloxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1 -azab ¡ciclo [2.2.1] he pt-3-il -4-(4-metí lfuran-2-¡loxi)-benza mida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il -4-(4-clorofuran-2-iloxi) benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il -4-(4-m et oxifu ra n - 2 - i i o x i ) -benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-ii -4-(4- tr¡fluorometilfuran-2-ilox¡)-benzamida _. ,_ _ ... - exo-N (4S)-1-azabiciclo[2.2.1 ept-3-il -4-(oxaz ol-2-iloxi)-benzamida exo-N (4S)-1-azabiciclo[2.2.1 hept-3-il -4-(oxazol-5-iloxi)-benzamida exo-N - (4S)-1-azabiciclo[2.2.1 hept-3-il -4-(tiazol-2-ilox¡)-benzamida; exo-N- (4S)-1-azabiciclo[2.2.1 hept-3-il -4-(tiazol-5-¡lox¡)-benzamida; exo-N- (4S)-1-azabiciclo[2.2.1 hept-3-il -4-([1,3,4]-oxadiazol-2-iloxi) benzamida; exo-N- (4S)-1-azabic¡clo[2.2.1 hept-3-il -4-([1,3,4]-tiadiazol-2-iloxi) benzamida; exo-N (4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 hept-3-il -4-(4-aminofen¡lsulfan¡l)-benzamida; exo-N- (4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 hept-3-il -4-(3-aminofenilsulfanil)-benzamida exo-N- (4S)-1-azab¡ciclo[2.2.1 hept-3-il -4-(2-aminofen¡lsulfanil)-benzamida; exo-N- (4S)-1-azabiciclo[2.2.1 hept-3-il -4-(4-acetilfenilsulfanil -benzamida; exo-N- (4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 hept-3-il -4-(3-acetilfenilsulfanil -benzamida; exo-N- (4S)-1-azabiciclo[2.2.1 hept-3-il -4-(2-acetilfenilsulfanil -benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1 hept-3-il -4-(4-c a r b a m o i I f e n i Ls u Lf a .n i I ) - b e n z a m i d a ; exo- N-[ (4 S)-1 -azabiciclo [2.2.1 hept-3-il -4-(3-carbamoilfenilsulfanil)-benzamida; exo-N-[(4S)-1 -azabiciclo [2.2.1 hept-3-il -4-(2-carbamoilfenilsulfanil)-benzamida; exo-N -[ (4 S)-1 -azabiciclo [2.2.1 hept-3-il -4-(4-hidroxifenilsulfanil)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1 hept-3-il -4-(3-hidroxifenilsulfanil)-benzamida; exo-N-[(4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 hept-3-il -4-(2-hidroxifenilsulfanil)-benzamida; exo-N-[ (4 S)-1 -azabiciclo [2.2.1 hept-3-il -4-(4-acetamidofenilsulfanil)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1 hept-3-il -4-(3-acetamidofenilsulfanil)-benzamida; exo- N-[ (4 S)-1 -azabiciclo [2.2.1 hept-3-il -4-(2-acetamidofenilsulfanil)-benzamida; exo-N-[(4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 hept-3-il -4-(tiofen-2-ilsulfanil)-benzamida; exo-N-[(4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 hept-3-? -4-(5-metiltiofen-2-ilsulfanil)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1 hept-3-il -4-(5-cloro tiofen-2-ilsulfanil)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1 hept-3-il -4-(5- trifluorometiltiofen-2-ilsulfanil)-benzamida; . . _ exo-N-[(4S)-1 -azab ¡ciclo [2.2.1 ]hept-3-il -4-(furan-2-ilsulfanil)-benzamida; exo-N-[(4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-M -4-(5-metilfuran-2-ilsulfanil)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-N -4-(5-clorofuran-2-ilsulfanil)-benzamida; exo-N-.[(4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-il -4-(oxazol-2-ilsulfanil)-benzamida; exo-N-[(4S)-1 -azabiciclo[2.2.1]hept-3-il -4-(5-clorooxazol-2-ilsulfanil)-benzamida; exo-N-[(4S)-1 - azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-il -4-(5-metoxioxazol-2-ilsulfanil)-benzamida; exo-N-[(4S)-1 -azabiciclo [2.2.1 ]hept-3-il -4-(5-trifluorometiloxazol-2-ilsulfanil)-benzamida; exo-N-[(4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-il -4-(oxazol-2-ilsulfanil)-benzamida; exo-N-[(4S)-1 -azabiciclo [2.2.1 ] hept-3-i I -4-(oxazol-5-ilsulfanil)-benzamida; exo-N-[(4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-il -4-(tiazol-2-ilsulfanil)-benzamida; exo-N-[(4S)-1 -azabiciclo [2.2.1 ]hept-3-il -4-(tiazol-5-ilsulfanil)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il -4-([1,3,4]-oxadiazol-2-ilsulfanil)-benzamida; exo-N-[(4S)-1 -azabic¡clo[2.2.1 hept-3-il ([1 , 3,4]tiadiazol-2-;lsulfanil)-benzamida; exo-N-[(4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 hept-3-il -4-(5-trifluorometilpirrol-2-iloxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 hept-3-il -4-(3H-imidazol-4-iloxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1 hept-3-il -4-(isoxazol-2-iloxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1 hept-3-il -4-(isotiazol-2-iloxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 hept-3-? -4-(p i rro I-2-ilsulfanil)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1 hept-3-il -4-(3H-imidazol-4-ilsulfanil)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1 hept-3-il -4-(isoxazol-2-ilsulfanil)-benzamida; exo-N-[(4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 hept-3-il -4-(isotiazol-2-ilsulfanii)-benzamida; exo-N-[(4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 hept-3-il -4-(6-metilpiridin-3-iloxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 hept-3-il -4-(6-cloro piridin-3-iloxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1 hept-3-il -4-(6-metoxipiridin-3-ilo i)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1 hept-3-il -4-(6- trifluorometilpiridin-3-iloxi)-benzamida; _ _ exo-N-[(4S)-1-azabic¡clo[2.2.1]hept-3-il]-4-(2-clorop¡ridin-4-ilox¡)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-4-(5-cloropir¡din-2-¡lox¡)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2. ]hept-3-¡l]-4-(4-clorop¡r¡d¡n-2-iloxi)-benzam¡da; exo-N-[(4S)-1 -azab ¡ciclo [2.2.1 ]hept-3-il]-4-(6-cloropiridin-2-iloxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ] h e pt- 3 - i I ] - 4 - ( 5 -cloropiridin-3-iloxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1 -azabiciclo[2.2.1 ]hept-3-il]-4-(2-cloropirid¡n-3-iloxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1 -azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-4-(4-cloropiridin-3-iloxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-4-(3-cloropiridin-4-iloxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-4-(3-cloropiridin-2-¡loxi)-benzamida; exo-N-[(4S)-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-¡l]-4-(6-cloropirid¡n-3-ilsulfanil)-benzamida; N-[(3 R, 5 R)-1 -azab ¡ciclo [3.2.1 ]oct-3-il]-4-(4 -h¡drox¡fenox¡)benzamida; N-[(3 R, 5 R)-1 -azab ¡ciclo [3.2.1 ]oct-3-íl]-4-(4-acetamidofenox¡)benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il •4-fenoxibcnzamida; -¦-¦-¦· N-[(3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il b e n c i I b e n z a m i d a ; N-[(3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il -4 - (f e n i is u If a n i I) -benzamida; N-[(3R,5R)-1 - azabiciclo[3.2.1]oct-3-il fenoxibenzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il -4-(4-fluorofenoxi)benzamida; N-[(3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il -4-(2-fluorofenoxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1 - azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il -4-(3-fluorofenoxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il -4-(2-cloro fenoxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il -4-(3-clorofenoxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il -4-(4-clorofenoxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il -4-(2-metoxifenoxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il -4-(3-metoxifenoxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il -4-(4- metoxifenoxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1loct-3-¡l]-4-(3- -clorofenilsulfan¡l)benzam¡da; N-[(3R,5R)-1-azab ¡ciclo [3.2.1 ]oct-3-i l]-4-(4-clorofenil-sulfanil)benzamida; N-[(3R,5R)-1-azab¡ciclo[3.2.1]oct-3-il]-4-(2-clorofenil-sulfanil)benzamida; N -[( 3 R, 5 R)-1 -azabiciclol 3.2.1 ]oct-3-il]-4-(4-metoxifenil-sulfanil)benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-4-(3-metoxifenil-sulfanil)benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-¡l]-4-(2-metoxifen¡l-sulfanil)benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-4-(4-aminofenoxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-M]-4-(3-aminofenoxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-4-(2-aminofenoxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-4-(4-acetilfenoxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azab¡ciclo[3.2.1]oct-3-il]-4-(3-acetilfenoxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-4-(2-acetilfenox¡)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il -4-(4-carbamoilfeno i)-benzamida; - N-[(3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1]oct-3-'il -4-(3-carbamoilfenoxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il -4-(2-carbamoilfenoxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il -4-(4-cianofenoxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il -4-(3-cianofenoxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il -4-(2-cianofenoxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1 - azabiciclo[3.2.1]oct-3-il -4-(tiofen-2-iloxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il -4-(5-metiltiofen- 2-iloxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il -4-(5-clorotiofen-2-Moxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il -4-(5-metox it iofen-2- i lox i ) -benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il -4-(5-trifluorometiltiofen-2-iloxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il -4-(4-metiltiofen-2-iloxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il -4-(4-clorotiofen- 2 - ¡ I o x i ) - b e n z a m ¡ d a ; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-4-(4-metox¡tiofen-2-¡loxi)-benzam¡da; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-4-(4-trifluorometiltiofen-2-iloxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-4-(furan-2-iloxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-4-(5-metilfuran-2 - ¡ I o x ¡ ) - b e n z a m i d a ; N-[(3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-4-(5-clorofuran- 2 - i I o x i ) - b e n z a tn i d a ; N-[(3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-4-(5-metoxifuran-2-iloxi)-benzamida ; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-4-(5-trifluorometilfuran-2-iloxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-¡l]-4-(4-metilfuran-2-iloxi)-benzam¡da; N-[(3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-M]-4-(4-clorofuran-2 - i I o x i ) - b e n z a m ¡ d a ; N-[(3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2. ]oct-3-il]-4-(4-metoxifuran- 2 - ¡ I o x ¡ ) - b e n z a m i d a ; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-4-(4-trifluorometilfuran-2-iloxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-M]-4-(oxazoi-2-iloxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2 1]oct-3-il 4-(oxazol-5-iloxi)-benzam¡da: ... ... N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2 1 ]oct-3-il 4-(tiazol-2-iloxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2 1 ]oct-3-il 4-(tiazol-5-iloxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2 1 ]oct-3-il 4-([1,3,4]oxadiazol-2-iloxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2 1 ]oct-3-il 4-([1 ,3,4]tiadiazol-2-iloxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2 1]oct-3-il 4-(4-aminofenilsulfanil)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2 1 ]oct-3-il 4-(3-aminofenilsulfanil)-benzamida: N-[(3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2 1 ] oct-3- i I 4-(2-aminofenilsulfanil)-benzamida; N-[(3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2 1 ] oct-3- il 4-(4-acetilfenilsulfanil)-benzamida; N-[(3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2 1]oct-3-il 4-(3-acetilfenilsulfanil)-benzamida; N-[(3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2 1 ]oct-3-il 4-(2-acetilfenilsulfanil)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2 1 ] oct-3-i I 4-(4-carbamoilfenilsulfanil)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2 1]oct-3-M 4-(3- carbamoilfenilsulfanil)-benzamida; _.. N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3- -4-(2-carbamoilfenilsulfanil)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-az'abiciclo[3.2.1]oct-3- -4-(4-hidroxifenilsulfanil!-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3- -4-(3-hidroxifenilsulfanil)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3- -4-(2-hidroxifenilsulfanil)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3- -4-(4-acetamidofenilsulfanil)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3- -4-(3-acetamidofenilsulfanil)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3- -4-(2-acetamidofenilsulfanil)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3- -4-(tiofen-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3- -4-(5-metiltiofen-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3- -4-(5-clorotiofen-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3- -4-(5-trif luorometiltiofen-2-Msu lfanil)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3- -4-(furan-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[(3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1]oct-3- -4-(5-metilfuran-2-ilsulfanil)-benzamida; _ N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3- -4-(5-clorofuran-2-¡lsulfanil)-benzam¡da; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3- -4-(oxazol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3- -4-(5-clorooxazol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3- -4-(5-metoxioxazo l-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3- -4-(5-trifluorometiloxazol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3- -4-(oxazol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3- -4-(oxazol-5-ilsulfanil)-benzamida; N-[(3R, 5R)-1-azabiciclo [3.2.1 ]oct-3- -4-(tiazol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3- -4-(tiazol-5-ilsulfanil)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3- -4-([1,3,4]oxadiazol-2-Msulfanil)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3- -4-([1,3,4]-tiadiazol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3- -4-(5- trifluorometilpirrol-2-iloxi)-benzamida; N - [(3R, 5 R ) - - a z a b i c i c I o [3.2.1 ] o ct - 3 -4-(3ll-imidazol-4-iloxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1]oct-3 -M -4-(isoxazol-2-iloxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3- -4-(isotiazol-2-iloxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3- -4-(pirrol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3- -4-(3H-imidazol-4-ilsulfanil)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3- -4-(isoxazol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[(3R,5R)-1 -azabiciclo[3.2.1]oct-3- -4-(isotiazol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[(3R,5R)-1 -aza biciclo [3.2.1 ]oct-3- -4-(6-metilpiridin-3 - i I o x i ) - b e n z a m i d a ; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3- -4-(6-cloropiridin-3-¡loxi)-benzam ida ; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3- -4-(6-metoxipiridin-3-iloxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3- -4-(6-trifluorometilpindin-3-iloxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3- -4-(2-cloropiridin-4-iloxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3- l]-4-(5-clorop ¡rid ¡n- 2-¡loxi)-benzam¡da_; - - --- N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3- l]-4-(4-clorop¡ridin- 2-iloxi' )-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3- l]-4-(6-cloropir¡d¡n- 2-iloxi )-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3- l]-4-(5-cloropiridin- 3 - i I o x i )-benzamida: N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3- l]-4-(2-cloropir¡din-3-???G )-benzam ¡da ; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3- l]-4-(4-cloropir¡din- 3 - i ? o ? ¡ )-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3- l]-4-(3-cloropiridin-4-¡loxi)-benzamida; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3- l]-4-(3-cloropirid¡n- 2- ilox¡)-benzam¡da; N-[(3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3- l]-4-(6-cloropirid ¡n- 3- ilsulfanil)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-¡l]-4-(4-h¡droxifenoxi)benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il]-4-(4-acetamidofenoxi)benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il]-4-fenoxibenzam¡da; N-1 1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il]-4-bencilbenzamida; N-[1 - azab¡ciclo[3.2.2]nonan-3-¡l]-4-(fenilsulfanil)- benzamida; N - [ 1 - a z a b i c i c I o [ 3.2.2 ] n o na n - 3 - f e n o i b e n z á m i d ; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan -4-(4-fluorofenoxi)-benzamida; N-[1-azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-3-il -4-(2-fluorofenoxi)-benzamida; -[1-azabiciclo[3.2.2]nonan- -4-(3-fluorofenoxi)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-M -4-(2-clorofenoxi)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-¡ -4-(3-clorofenoxi)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il -4-(4-clorofenoxi)-benzamida; -[1-azabiciclo[3.2.2]nonan- -4-(2-metoxifenoxi)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il -4-(3-metoxifenoxi)-benzamida; N-[1 -azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il •4-(4-metoxifenoxi)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il -4-(3-cloro fe nilsulfanil)-benzamida; N-[1 -azab ¡ciclo [3.2.2] nona ?-3-il • 4-(4-clorofenil-sulfanil)benzamida; N-[1 -azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il -4-(2-clorofenil- sulfanil)benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il]-4-(4-metox"ifenil-sulfanil)benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-M]-4-(3-metoxifenil-sulfanil)benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il]-4-(2-metoxifenil-sulfanil)benzamida; N-[1 -azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il]-4-(4-aminofenoxi)-benzamida; N-[1 -azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il]-4-(3-aminofenoxi)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il]-4-(2-aminofenoxi)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il]-4-(4-acetilfenoxi)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il]-4-(3-acetilfenoxi)-benzamida; N-[1 -azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il]-4-(2-acetilfenoxi)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il]-4-(4-carbamoilfenoxi)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il]-4-(3-carbamoilfenoxi)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il]-4-(2-carbamoilfenoxi)-benzamida; N-[1 -azabiciclo 3.2.2]nonan-3 -4-(4-cianofenox¡)-benzamida; . . — - N-[1 -azabiciclo 3.2.2]nonan-3 -4-(3-cianofenoxi)-benzamida; N-[1 -azabiciclo 3.2.2]nonan-3 -4-(2-cianofenoxi)-benzamida; N-[1 -azabiciclo 3.2.2]nonan-3 -4-(tiofen-2-iloxi)-benzamida; N-[1 -azabiciclo 3.2.2]nonan-3 -4-(5-metiltiofen-2-iloxi)-benzamida; N-[1 -azabiciclo 3.2.2]nonan-3 -4-(5-clorotiofen-2-iloxi)-benzamida; N-[1 -azabiciclo 3.2.2]nonan-3 -4-(5-metoxitiofen-2-iloxi)-benzamida; N-[1 -azabiciclo 3.2.2]nonan-3 -4-(5-trifluorometiltiofen-2-iloxi -benzamida; N-[1 -azabiciclo 3.2.2]nonan-3 -4-(4-metiltiofen-2-iloxi)-benzamida; N-[ 1 -azabiciclo 3.2.2]nonan-3 -4-(4-clorotiofen-2-iloxi)-benzamida; N-[1 -azabiciclo 3.2.2]nonan-3 -4-(4-metoxitiofen-2-iloxi)-benzamida; N-[1 -azabiciclo 3.2.2]nonan-3 -4.(4-trifluorometiltiofen-2-iloxi -benzamida; N-[1 -azabiciclo 3.2.2]nonan-3 -4-(furan-2-iloxi)- benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-¡l]-4-(5-metilfuran-2- ¡ I o x i ) - b e n z a m i d a ; N-[1-azabic¡clo[3.2.2]nonan-3-il]-4-(5-clorofuran-2-iloxi)-benzamida; N-[1-azabic¡clo[3.2.2]nonan-3-il]-4-(5-metox¡furan-2-¡ I o x i ) - b e n z a m i d a ; N-[1 -azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il]-4-(5-trifluorometilfuran-2-ilox¡)-benzam¡da; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il]-4-(4-metilfuran-2-iloxi)-benzamida; N-[1 - azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il]-4-(4-clorofuran-2-i I o x i ) - b e n z a m i d a ; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il]-4-(4-metoxifuran-2-iloxi)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-¡l]-4-(4-trifluoromet¡lfuran-2-Moxi)-benzamida; N-[1 -azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il]-4-(oxazol-2-¡loxi)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-¡l]-4-(oxazol-5-iloxi)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-¡l]-4-(tiazol-2-¡loxi)-benzamida; N-[1-azabic¡clo[3.2.2]nonan-3-il]-4-(tiazol-5-iloxi)-benzamida; N-[1 -azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il]-4-([1 , 3 ,4]oxad iazol-2-iloxj).-.b.enzajn.ida¡ ~ " N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il]-4-([1,3,4]tiadiazol-2-iloxi)-benzamida; N-[ 1 -azabiciclo[3.2.2]nonan-3-¡l]-4-(4-aminofen ¡I-sulfanil)-benzamida; N-[ 1 - azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il]-4-(3-aminofen ¡I-sulfanil)-benzamida; N-[ 1 -azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il]-4-(2-aminofen ¡I-sulfanil)-benzamida; N-[1 -azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il]-4-(4-acetilfenil-sulfanil)-benzamida ; N-[1 -azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il]-4-(3-acetilfenil-sulfanil)-benzamida; N-[1 -azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il]-4-(2-acetilfenil-sulfanil)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il]-4-(4-carbamoilfenil-sulfanil)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il]-4-(3-carbamoilfeni-lsulfanil)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il]-4-(2-carbamoilfenil-sulfanil)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il]-4-(4-hidroxifenil-sulfanil)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il]-4-(3-hidroxifenil- sulfan¡l)-benzamida; ..... N-[1-azab¡c clo[3.2.2]nonan-3-¡l]-4-(2-hidroxifonil-sulfanil)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-¡l]-4-(4-acetamidofenil-sulfanil)-benzamida; N-[1-azabic¡clo[3.2.2]nonan-3-il]-4-(3-acetamidofenil-sulfanil)-benzamida; N-[ 1 - azabic¡clo[3.2.2]nonan-3-il]-4-(2-acetamidofenil-sulfanil)-benzamida; N-[1 -azab¡c¡clo[3.2.2]nonan-3-M]-4-(tiofen-2-ilsulfan¡l)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-¡l]-4-(5-metiltiofen-2-¡lsulfanil)-benzamida; N-[1 -azab¡ciclo[3.2.2]nonan-3-il]-4-(5-clorotiofen-2-¡lsulfanil)-benzamida; N-[1 -azabiciclo[3.2.2]nonan-3-ii]-4-(5-trifluorometil-tiofen-2-ilsulfan¡l)-benzam¡da; N-[1 -azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il]-4-(furan-2-ilsulfan¡l)-benzamida; N-[1 -azabiciclo[3.2.2]nonan-3-¡l]-4-(5-met¡lfuran-2- ¡lsulfanil)-benzamida; N-[1 -azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il]-4-(5-clorofuran-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[1 -azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il]-4-(oxazol-2-¡lsulfanil)-benzamida; N-[1 - azabic¡clo[3.2.2] nona n-3 -4-(5-clorooxazol-2-¡lsulfan¡l)-benzamida: - ' N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3 -4-(5-metoxioxazol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[1 -azabiciclo[3.2.2]nonan-3 -4-(5-trifluorometil-oxazol-2-ilsuifanil)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3 -4-(oxazol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3 -4-(oxazol-5-ilsulfanil)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3 -4-(tiazol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3 -il -4-(tiazol-5-ilsulfani I)-benzamida; N-[1 -azabic icio [3.2.2] nonan -3- -4-([1 ,3,4]oxadiazol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[1 -azabic icio [3.2.2] nonan -3- -4-([1 ,3,4]tiadiazol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3- -4-(5-trifluorometil-pirrol-2-iloxi)-benzamida; N-[1-azabic icio [3.2.2] nonan-3- -4-(3H-imidazol-4-iloxi)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3c2.2]nonan-3- -4-(isoxazol-2-iloxi)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3- -4-(isotiazol-2-iloxi)- benzamida; .... N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il -4-(pirrol-2-ilsu Ifaní I)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il -4-(3H-imidazol-4-ilsulfanil)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il -4-(isoxazol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il -4-(isotiazol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[1 -azabiciclo[3.2.2]nonan-3 -il -4-(6-metilpiridin-3-iloxi)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3 -il -4-(6-cloropi rid in-3-iloxi)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il -4-(6-metoxipiridin-3-iloxi)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il -4-(6-trifluorometil-pindin-3-iloxi)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il -4-(2-cloropiridin-4-iloxi)-benzamida; N-[1 - azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il -4-(5-cloropi rid in-2-iloxi)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il -4-(4-cloropiridin-2-iloxi)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il -4-(6-cloropiridin-2-iloxi)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il]-4-(5-cloropiridin-3-¡lox¡)-benzamida; - N-[1 -azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il]-4-(2-cloropiridin-3-iloxi)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il]-4-(4-cloropiridin-3-iloxi)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il]-4-(3-cloropiridin-4-iloxi)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il]-4-(3-cloropiridin-2-iloxi)-benzamida; N-[1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il]-4-(6-cloropiridin-3-ilsulfanii)-benzamida; o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el Azabiciclo es III o IV. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R2 es metilo, o en donde k3 o k4 es 0. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el compuesto es N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il]-4-(4-hidroxifenox¡)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il]-4-(4-acetamidofenoxi)-benzamida; N~[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-4-fenoxibenzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-4-bencilbenzamida¡ N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-4-(fenilsulfanil)-benzamida; N [2-azabiciclo[2.2.1 hept-5-il - 3 -fe noxibenzamida; N [2-azabiciclo[2.2.1 hept-5-il -4-(4-fluorofenoxi)-benzamida; N [2-azabiciclo[2.2.1 hept-5-il -4-(2-f luo rofenoxi)-benzamida; N [2-azabiciclo[2.2.1 hept-5-il -4-(3-fluorofenoxi)-benzamida; N [2-azabiciclo[2.2.1 hept-5-il -4-(2-clorofenoxi)-benzamida; N [2-azabiciclo[2.2.1 hept-5-il -4-(3-clorofenoxi)-benzamida; N [2-azabiciclo[2.2.1 hept-5-il -4-(4-clorofenoxi)-benzamida; N [2-azabiciclo[2.2.1 h e p t - 5 - i I -4-(2-metoxifenoxi)-benzamida; N [2-azabiciclo[2.2.1 hept-5-il -4-(3-metox¡fenoxi)-benzamida; N [2-azabiciclo[2.2.1 hept-5-il -4-(4-metoxifenoxi)-benzamida; N [2-azabiciclo[2.2.1 hept-5-il -4-(3-clorofenilsulfanil)-benzamida; N [2-azabiciclo[2.2.1 hept-5-il -4-(4-clorofenil-sulfanil)ben. amida ; N-[2-azab¡ciclo[2.2.1]hept-5-il 2- clorofenil-sulfanil)benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il 4-metoxifen il-sulfanil)benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il 3- metoxifenil-sulfan¡l)benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il 2- metoxifenil-sulfanil)benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il 4- aminofenoxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-¡l 3- aminofenoxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il 2- aminofenoxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il 4- acetilfenoxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il 3- acetilfenoxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2. ]hept-5-i 2- acetitfenoxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il 4- carbamoilfenoxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il 3- carbamoilfenoxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il 2-carbamoilfenoxi)- b e n z a m i d a ; ... . N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5- -4-(4-cianofenoxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5- -4-(3-cianofenoxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5- -4-(2-cianofenoxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5- -4-(tiofen-2-i loxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5- -4-(5-metiltiofen-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5- -4-(5-clorotiofen-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5- -4-(5-metoxitiofen-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5- -4-(5-trifluorometiltiofen-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5- -4-(4-metiltiofen-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5- -4-(4-clorotiofen-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5- -4-(4-metoxitiofen-2-Moxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5- -4-(4-trifluorornetiltiofen-2-iloxi)-benzamida ; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5 -4-(furan-2-ilox¡)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5 -4-(5-metilfuran-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5 -4-(5-clorofuran-2-iloxi)-benzamida; N -[2-aza biciclo[2.2.1 ]hept-5 -4-(5-metoxifuran-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5 -4-(5-trifluorometilfuran-2-iloxi)-benzamida ; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5 -4-(4-metilfuran-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5 -4-(4-clorofuran-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5 -4-(4-metoxifuran-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5 -4-(4-trifluorometilfuran-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5 -4-(oxazol-2-iloxi)-benzamida; N -[2-aza biciclo[2.2.1 ]hept-5 -4-.(oxazol-5-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5 -4-(tiazol-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5 -4-(tiazol-5-ilox¡)- benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2. ]hept-5-il]-4-([1 , 3 ,4]oxad iazol-2 iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 hept-5-il 4-([1 ,3,4]tiadiazol-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 hept-5-i 4-(4-aminofenilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 hept-5-i 4-(3-aminofenilsulfanil)-benzamida: N-[2-azabiciclo[2.2.1 hept-5-i 4-(2-aminofenilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 hept-5-i 4-(4-acetilfenilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 hept-5-i 4-(3-acetilfenilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 hept-5-i 4-(2-acetilfenilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 hept-5-i 4-(4-carbamoilfenil-sulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 hept-5-i 4-(3-carbamoilfenil-sulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 hept-5-i 4-(2-carbamoilfenil-sulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 hept-5-i 4-(4-hidroxifenil-sulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 hept-5-i 4-(3-hidroxifenil- sulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2".2Tl jhept-5-il -(2-hidroxifenil-sulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il -(4-acetamidofenil-sulfanil)-benzamida ; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il -(3-acetamidofenil-sulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il -(2-acetamidofenil-sulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-M -(tiofen-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il -(5-metiltiofen-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ] hept-5- i I -(5-clorotiofen-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-¡ I -(5-trifluorometiltiofen 2-ilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il -(furan-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il -(5-metilfuran-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il -(5-clorofuran-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il (oxazol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-¡ -4-(5-clorooxazol-2-¡lsulfanil)-benzam¡da; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-¡ -4-(5-metoxioxazol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-i -4-(5-trif luorometil-oxazol-2-ilsulfan¡l)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-i -4-(oxazol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-i -4-(oxazol-5-ilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-i -4-(t¡azol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ] hept-5-i -4-(tiazol-5-ilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-i -4-([1 ,3,4]oxadiazol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-i -4--([1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-i -4-(5-trifluorometil pirro I-2-iloxi)-benzamida; N -[2-azabi cid o[2.2.1 ] hept-5-i ¦4-(3H-imidazol-4-iloxi)-benzamida; N -[2-azabi ciclo[2.2.1]hept-5-i •4-(isoxazol-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-¡ -4-(isotiazol-2-iloxi)- benzamida; .. - . N-[2-azabiciclo[2.2.1 ] he pt-5-i I -4-(pirrol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il -4-(3H-imidazol-4-ilsu lfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il -4-(isoxazol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2. ]hept-5-il -4-(isotiazol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il -4-(6-metilpirid in-3-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il -4-(6-cloropiridin-3-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ] hept-5-i I -4-(6-metoxipiridin-3-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ] hept-5-i I -4-(6-trifluorometilpiridin-3-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il -4-(2-cloropirid in-4-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ] hept-5-i I -4-(5-cloropiridin-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 jhept-5-i I -4-(4-cloropiridin-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il -4-(6-cloropirid in-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo [2.2 1 ]hept- -5-il] -4 -(5-cloropiridin-3- ¡Jo x i ) - b e n z a m i d a ; N-[2-azabiciclo [2 .2 1 ]hept- -5-il] -4 -(2-cloropiridin-3-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo [2 .2 1 ]hept- -5-il] -4 -(4-cloropiridin-3-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo [2 2 1 ]hept- •5-il] -4 -(3-cloropiridin-4-i loxi)-benzam ida; N-[2-azabiciclo [2 2 1 |hept- -5-il] -4 -(3-cloropiridin-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo 2 2 1 | hept- ¦5-il] -4 -(6-cloropiridin-3-ilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo 2 2 1 |hept- •6-il] -4 -(4-hidroxifenoxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo 2 2 1 |hept- 6-il] -4 -(4-acetamidofenoxi) benzamida; N-[2-azabiciclo 2 2 1 |hept- 6-il] -4 -fenoxibenzamida; N-[2-azabiciclo 2 2 1 |hept- 6-il] -4 -bencilbenzamida; N-[2-azabiciclo 2 2 1 [hept- 6-il] -4 -(fenilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo 2 2 1 hept- 6-il] -3 -fenoxibenzamida; N-[2-azabiciclo 2 2. 1 hept- 6-il] -4- -(4-fluorofenoxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2 2. 1]hept- 6-il] -4- -(2-fluorofenoxi)-benzamida; N-[2-azabic¡clo[2.2.1 ]hept-6-il -4-(3-fluorofenox¡)-benzamida; N-[2-azabic¡clo[2.2.1 ]hept-6-il -4-(2-clorofenoxi)-benzamida; -azabic¡clo[2.2.1 ]hept-6-il -4-(3-clorofenoxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il -4-(4-clorofenoxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il -4-(2-metoxifenoxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il -4-(3-metoxifenox¡)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il -4-(4-metoxifenoxi)-benzamida; -azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il -4-(3-clorofenilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il -4-(4-clorofenilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il -4-(2-clorofenilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il -4-(4-metoxifenilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il -4-(3-metoxifenilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il -4-(2-metoxifen il- sulfanil)benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il 4-aminofenoxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il 3- aminofenoxi)-benzamida; -azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il 2- aminofenoxi)-benzamida; -azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il 4- acetilfenoxi)-benzamida; -azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il 3- acetilfenoxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il 2- acetilfenoxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il 4- carbamoilfenoxi) benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il 3- carbamoilfenoxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il 2- carbamoilfenoxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il 4- cianofenoxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il 3- cianofenoxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il 2-cianofenoxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ] hept-6-i I 4-(tiofen-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ] hept-6-¡ I 4-(5-metiltiofen-2-ilox¡)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ] hept-6- i I 4-(5-clorotiofen-2-iloxi)-benzamida; N - [2-azabi ciclo [2.2.1 ] hept-6- i I 4-(5-metoxitiofen-2-¡loxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ] hept-6-i I 4-(5-trifluorometiltiofen-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ] hept-6- i I 4-(4-metiltiofen-2-iloxi)-benzamida; N-[2-aza b i cid o[2.2.1] hept-6- 4-(4-clorotiofen-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6- 4-(4-metoxitiofen-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ] hept-6-i I 4-(4-trifluorometiltiofen-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il 4-(fu ran-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ] hept-6- i I 4-(5-metilfuran-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il 4-(5-clorofuran-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il 4-(5-metoxifuran-2- 1 I o x ¡ ) - b e n z a m i d a ; - N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il -4-(5-trifluorometilfuran- 2 - i I o x i ) - b e n z a m i d a ; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il -4-(4-metilfuran-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il -4-(4-clorofuran-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il -4-(4-metoxifuran-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 jhept-6-i I -4-(4-trifluorometilfuran- 2-¡lox¡)-benzamida ; N-[2-azab¡ciclo[2.2.1 ]hept-6-il -4-(oxazol-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il -4-(oxazol-5-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ] hept-6-i I -4-(tiazol-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ] hept-6-i I -4-(tiazol-5-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il -4-([1 ,3,4]oxadiazol-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il -4-([1,3,4]tiadiazol-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il -4-(4-aminofenilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ] he pt-6-i I -4-(3-aminofenilsulfanil)-benzamida; N-[2-azab¡ciclo[2.2.1 ]hept-6-il -4-(2-aminofenilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il -4-(4-acetilfenilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ] hept-6-i I -4-(3-acetilfenilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il -4-(2-acetilfenilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il -4-(4-carbamoilfenil-sulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il -4-(3-carbamoilfenil-sulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il -4-(2-carbamoilfenil-sulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il -4-(4-hidroxifenil-sulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il -4-(3-hidroxifenil-sulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il -4-(2-hidroxifenil-sulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il -4-(4-acetamidofenil-sulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il -4-(3-acetamidofenil- sulfanil)-benzamida ; . . . . N-[2-azabiciclo[2.2: 1 ] h e p t - 6 - i I -4-(2-acetamidofenil-sulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-M -4-(tiofen-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ] hept-6-i I -4-(5-metiltiofen-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-M -4-(5-clorotiofen-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il -4-(5-trifluorometiltiofen- 2-ilsulfanM)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il -4-(furan-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il -4-(5-metilfuran-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il -4-(5-clorofura n-2-Msulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ] hept-6-i I -4-(oxazol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il -4-(5-clorooxazol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il -4-(5-metoxioxazol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il -4-(5-trif luorometil-oxazol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6 4-(oxazol-2-ilsulfan benzamida; ¦ N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6 4-(oxazol-5-ilsulfan benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6 -4-(tiazol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6 -il 4-(tiazol-5-ilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6 ¦4-([1 ,3,4]oxadiazol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6 4-([1 ,3,4]tiadiazol-2-ilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6 -4-(5-trifluorometilpirrol-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6 4-(3H-imidazol-4-iloxi) benzamida; N- [2-azabi cid o [2.2.1 ]hept-6 ¦4-(isoxazol-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6 ¦4-(isotiazol-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6 4-(pirrol-2-ilsulfanil) benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6 -4-(3H-imidazol-4-ilsulfanil)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6 ¦4-(isoxazol-2-ilsulfanil)- benzamida; - N-[2-azabicicló[2.2. ' ] hept-6-i l]-4-( isotiazo I -2 -i Isu lf a ? i I )- benzamida; N-[2-azab¡ciclo[2.2.1 ]hept-6-i l]-4-(6-met il p i rid i n -3-i lox i )- benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-4-(6-cloropiridin-3- iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il]-4-(6-metoxipiridin-3- iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-M]-4-(6- trifluorometilpiridin-3-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il]-4-(2-cloropiridin-4- iloxi)-benzamida ; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-4-(5-cloropiridin-2- iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.11hept-e-ilj-^-^-cloropiridin^- ilox -benzamida; n N-[2-azabicicloL2.2.1 ]hept-6-ii]-4-(6-cloropiridin-2- ¡ I o x i ) - b e n z a m i d a ; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-4-(5-cloropiridin-3- iloxi)-benzamida ; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-4-(2-cloropiridin-3- iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1]hept-6-il]-4-(4-cloropiridin-3- iloxi)-benzamida; N-[2-azab¡ciclo[2.2.1 ]hept-6-il]-4-(3-cloropiridin-4-¡lox¡)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il]-4-(3-cloropiridin-2-iloxi)-benzamida; N-[2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-6-il]-4-(6-cloropiridin-3- ¡lsulfanil)-benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, siempre que cualquiera sea opcionalmente sustituida en la porción Azabiciclo con metilo. 14. La composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, un agente anti-psicótico, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 15. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque el compuesto y el agente están para administrarse independientemente rectal, tópica, oral, sublingual, o pa renteralmente para un intervalo terapéuticamente efectivo. 16. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque el compuesto se administra en una cantidad de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal del mamífero por día. 17. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque el compuesto se administra en una cantidad de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal del mamífero por día.- - 18. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13 y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 19. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque el compuesto se administra rectal, tópica, oral, sublingual o parenteralmente para un intervalo terapéuticamente efectivo. 20. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el compuesto se administra en una cantidad de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal del mamífero por día. 21. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el compuesto se administra en una cantidad de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal del mamífero por día. 22. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad o condición, en donde el mamífero recibiría alivio sintomático a partir de la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva del agonista receptor de acetilcolina nicotínica al . - 23. El uso de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la enfermedad o condición es síntomas cognitivos y de falta de atención de Alzheimer, neurodegeneración asociada con enfermedades tales como enfermedad de Alzheimer, demencia pre-senil (deterioro cognitivo ligero) o demencia senil. 24. El uso de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la enfermedad o condición es esquizofrenia o sicosis. 25. El uso de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el mamífero recibiría alivio sintomático a partir de la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva del agonista receptor de acetilcolina nicotínica a7 y agente o agentes anti-psicóticos para un intervalo terapéuticamente efectivo. 26. El uso de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la enfermedad o condición es depresión, ansiedad, trastornos de ansiedad general, o trastorno por tensión pos traumática. 27. El uso de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la enfermedad o condición es trastorno de falta de atención, o trastorno de hiperactividad por falta de atención. 28. El uso de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la enfermedad o condición es trastornos de humor y afectivos, esclerosis lateral amiotrófica, síndrome marginal, daño cerebral traumático, problemas conductistas y cognitivos en general y asociados con tumores cerebrales, complejo de demencia por SIDA, demencia asociada con síndrome de Down, demencia asociada con cuerpos de Lewy, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, disquinesia tardía, enfermedad de Pick, desregulación del consumo alimenticio incluyendo bulimia y anorexia nerviosa, síntomas de abstinencia asociado con cese al fumar y cese de dependencia de fármacos, Síndrome de Gilíes de la Tourette, degeneración macular asociada con la edad, glaucoma, neurodegeneración asociada con glaucoma o síntomas asociados con dolor. 29. El método para tratar una enfermedad o condición en un mamífero con necesidad del mismo, caracterizado porque el mamífero recibiría alivio sintomático a partir de la administración de un agonista receptor de acetilcolina nicotínica al que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13. 30. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque la enfermedad o condición es síntomas cognitivos y de falta de atención de Alzheimer, neurodegeneración asociada con enfermedades tales como enfermedad de Alzheimer, demencia pre-senil (deterioro cognitivo ligero) o demencia senil). 31. El método, de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque la enfermedad o condición es esquizofrenia o sicosis. 32. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el mamífero recibiría alivio sintomático a partir de la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva del agonista receptor de acetilcolina nicotinico al y un agente anti-psicótico para un intervalo terapéuticamente efectivo. 33. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque la enfermedad o condición es depresión, o ansiedad y trastornos de ansiedad general y trastorno de tensión post traumático. 34. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque la enfermedad o condición es trastorno de falta de atención, o trastorno de hiperactividad por falta de atención. 35. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque la enfermedad o condición es trastornos de humor y afectivos, esclerosis lateral amiotrófica, síndrome marginal, daño cerebral traumático, problemas de comportamiento y cognitivos en general y asociados con tumores, complejo de demencia por SIDA, demencia asociada con síndrome de Down, demencia asociada con cuerpos de Lewy, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, disquinesia tardía, enfermedad de Pick, desregulación de consumo alimenticio, incluyendo bulimia y anorexia nerviosa, síntomas de abstinencia asociados con cese de fumar y cese de dependencia de fármaco, Síndrome de Gilíes de la Tourette, degeneración macular relacionada con la edad, glaucoma, neurodegeneración asociada con glaucoma, o síntomas asociados con dolor. 36. El proceso para producir (3R,5R)-1-azab i c i c I o [3.2.1 ]octa ?-3-amina o una sal de la misma, a partir de 1 - [ ( S) - -fe niletil]pirrolidin-3-acetato de (3R)-metilo que comprende: el proceso para producir cloruro de (5/;?)-3-oxo- 1 -[(S)-1 - fe n i I et i I ] - 1 -azoniabiciclo[3.2.1 Joctano a partir de 1 [(S)-1-feniletil]pirrolidin-3-acetato de (3R)-metilo; el proceso para producir ( 5 f?) - 1 -azabiciclo[3.2.1 Joctan-3-ona o una sal del mismo a partir de cloruro de (5f?)-3-oxo-1 -[(1 S)-1 -feni letil]-1 - azoniabiciclo[3.2.1 ]octano; y el proceso para producir (3f?, 5R)-^-azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-amina o una sal de la misma a partir de la (5f?)-1 -azabiciclo[3.2. ]octan-3-ona o una sal de la misma. 37. El proceso de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque comprende el proceso para producir 1 [( S) - 1 -feniletil]pirrolidin-3-acetato de (3f?)-metilo a partir de (3R)-1-[(S)-1 -fenetil]-3-(cianometil)pirrol¡dina; el proceso para producir cloruro de (5 ?)-3-oxo-1-[(1 S)-1 -feniletil]-1 -azoniabiciclo[3.2.1 Joctano a partir de 1-[(S)-1-feniletilJpirrolidin-3-acetato de (3R)-metilo; el proceso para producir {SR)-1 -azabiciclo[3.2.1 joctan-3-ona o una sal de la misma a partir de cloruro de ( 5f?)-3-oxo-1 -[(7S)-1-feniletil]-1-azoniabiciclo[3.2.1]octano; y el proceso para producir (3 ,5 )-1-azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-amina o una sal de la misma a partir de la (5/:?)-1-azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-ona o una sal de la misma. 38. El proceso de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque comprende: el proceso para producir ácido (3S)-1 -[(S)-1 -feniletil]-5-oxo-3-pirrolidin-carboxílico a partir de (S)-(-)-a-metilbencilamina; el proceso para aislar ácido (3S)-1 -[(S)-1 -feneti l]-5-???-3-pirrolidin-carboxílico a partir de una mezcla racémica utilizando un solvente de precipitación sin provocar la precipitación de otros isómeros; el proceso para producir (3S)-1 -[(S)-1 -fenetil]-3- (hidroximetil)pirrolidina a partir de ácido (3S)-1 -[(S)-1 -feneti t]-5-???-3-pirrolidincarboxílico; el proceso para producir (3S)-1 -[(S)-1 -feneti l]-3-(clorometil)pirrolid ina a partir de (3S)- -[(S)- -fenetil]-3-(hidroximetil)pirrolidina; el proceso para producir ( 3 ) - 1 -[(S)-1 -fenetil]-3-(cianometil)pirrolidina a partir de (3S)-1 -[(S)-1 -fenetil]-3-(clorometil)pirrolidina; el proceso para producir 1 - [ ( S) - -fe niletilJpirrolidina-3-acetato (3R)-metilo a partir de (3R)-1 -[(S)-1 -fenetil]-3- (cianometil)pirrolidina; _ - el proceso para producir cloruro de (5R)-3-oxo-1 -[( 1 S)- 1 -fe n i I e t i I ] - 1 -azoniabiciclo[3.2.1 ]octano a partir de 1-[(S)-1- feniletil]pirrolidin-3-acetato de (3R)-metilo; el proceso para producir (5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]octan- 3-ona o una sal de la misma a partir de cloruro de (5R)-3-oxo-1 - [(1 S)-1 -feniletil]-1-azoniabiciclo[3.2.1]octano; y el proceso para producir (3R,5R)-1 - azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-amina o una sal de la misma a partir de (5R)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-ona. 39. El proceso de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque el solvente de precipitación es un alcohol primario. 40. El proceso de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el solvente de precipitación es metanol. 41. El proceso de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque comprende: el proceso para producir ácido (3S)-1 -[(S)-1 -fenetil]-5-oxo-3-pirrolidin-carboxílico a partir de (S)- (-)-a-metilbencilamina; el proceso para producir (3S)-1-[(S)-1-fenet¡l]-3- (hidroximetil)pirrolidina a partir del ácido (3S)-1 -[(S)-1 -fenetil]-5- ???-3-pirrolidincarboxílico; el proceso para producir (3S)-1 -[(S)-1 -fenetil]-3- (clorometil)pirrolid ina a partir de la (3S)-1 -[(S)-1 -fenetil]-3- (hidroximetil)pirrolidina; el proceso para producir (3S)-1 -[(S)-1 -fenetil]-3-(cjanometil)pirrolidina a " partir de la (3S)-1 -[(S)-1 -fenetil]-3-(hidroximetil)pirrolidina; el proceso para producir 1 -[(S)-1 -feniletil]pirrolidin-3-acetato de (3 ?)-metilo a partir de (3R)-1 -[(S)-1 -fenetil]-3-(cianometil)pirrolidina; el proceso para producir cloruro de (5f?)-3-oxo- 1 -[(1 S)-1 -feniletil-1 -azoniabiciclo[3.2.1 ]octano a partir de 1[(S)-1-feniletil]pirrolidin-3-acetato de (3f?)-metilo; el proceso para producir (5f?)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]octan- 3-ona o una sal de la misma a partir de cloruro de (5f?)-3-oxo-1 -[(1S)-1-feniletil]-1-azoniabiciclo[3.2.1]octano; y el proceso para producir (3R,5R)-1-azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-amina o sal de la misma a partir de la ( 5 ?) - 1 -azabiciclo[3.

2.1 ]octan-3-ona o sal de la misma.