FI74707C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkylenoeverbryggade piperidylestrar eller -amider av bicykliska karboxylsyror. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkylenoeverbryggade piperidylestrar eller -amider av bicykliska karboxylsyror. Download PDFInfo
- Publication number
- FI74707C FI74707C FI832293A FI832293A FI74707C FI 74707 C FI74707 C FI 74707C FI 832293 A FI832293 A FI 832293A FI 832293 A FI832293 A FI 832293A FI 74707 C FI74707 C FI 74707C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- methyl
- endo
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/12—Oxygen atoms acylated by aromatic or heteroaromatic carboxylic acids, e.g. cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
74707
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bisyklisten karboksyylihappojen alkyleenisilloittuneiden piperidyyli-estereiden tai -amidien valmistamiseksi.
5 Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten bisyklisten karboksyylihappojen alkyleenisilloittuneiden piperidyyliestereiden tai -amidien sekä niiden happoadditiosuolojen ja kvaternääris-ten ammoniumsuolojen valmistamiseksi, 10
CO-B-D
15 jossa karbonyyliryhmä on liittynyt jompaankumpaan fuusio-oituneista renkaista, X on -CH2-, -NR^-, -O- tai -S- ja R2 ovat toisistaan riippumatta vetyjä, halogeeneja, 20 (C1.4)-alkyylejä tai (C1_4)-alkoksiryhmiä, R^ on vety tai C^_4)alkyyli, B on -O- tai -NH-, ja D on kaavan (IV) mukainen ryhmä 25 /7Λ -^(CH9) ,N-R_ (IV) NSy jossa n on 2, 3 tai 4 30
Rg on vety tai (C^_7)alkyyli- tai bentsyyliryhmä, tai kaavan (V) mukainen ryhmä 35 ,v> 74707 2
Alkyyliryhmä on edullisesti metyyli, etyyli tai propyyli. Alkoksiryhmä on edullisesti metoksi- tai etoksi-ryhmä. Halogeeni on fluori, kloori, bromi tai jodi.
Karboksyyli-sivuketju voi olla liittynyt rengasra-5 kenteen hiiliatomiin asemiin 2, 3, 4, 5, 6 tai 7 ytimessä, mutta edullisesti asemaan 4 ja 5. Edullisimmin karboksyy-liryhmä on liittynyt X:n sisältävään renkaaseen, erityisesti asemaan 3. Edullisesti rengasrakenne on indoli.
on liittynyt renkaan hiiliatomiin asemaan 4, 5, 10 6 tai 7 ytimessä, edullisesti asemaan 5, ja R2 on liitty nyt renkaan hiiliatomiin asemaan 2 tai 3 ytimessä. Kaavaan (I) kuuluvat myös tautomeerit.
R^ on vety tai alkyyli. Sopivasti n on 3 tai 4, edullisimmin 3.
15 Ryhmä (IV) voi esiintyä erilaisissa konformaatiois- sa. Esimerkiksi kuusijäseninen rengas, joka sisältää typpiatomia ja hiiliatomia, johon B-osuus on liittynyt-tämän jälkeen sitä kutsutaan piperidyylirenkaaksi - voi olla tuoli- tai venekonformaatiossa tai konformaatiossa, 20 joka on näiden välillä.
B-osuudella voi olla kaksi erilaista konfiguraatiota. Nämä voidaan havainnollistaa saattamalla ryhmä (IV) konformaatioon, jossa referenssitaso voidaan vetää pipe-ridyylirenkaan hiiliatomien kautta, ja typpiatomi on tason 25 yläpuolella ja alkyleenisilta on tason alapuolella. B- osuudella on -konfiguraatio, kun se on tason alapuolella samalla puolella kuin alkyleenisilta. Tämä viittaa endo-konfiguraatioon ja myös tropiinin konfiguraatioon jne. B- 3 74707 osuudella on -konfiguraatio, kun se on tason yläpuolella samalla puolella kuin typpisiltä. Tämä viittaa eksokonfi-guraatioon ja myös pseudotropiinin konfiguraatioon jne.
5 Tämän jälkeen käytetään ekso/endo -nimitystä. Endo-isomee-rit ovat edullisia.
Rg on edullisesti alkyyli ja erityisesti metyyli.
Ryhmä, jonka kaava on (V), tunnetaan myös kinukli-dinyylinä. Sopivasti tämä on 3- tai 4-kinuklidinyyli ja 10 erityisesti 3-kinuklidinyyli.
DE-hakemusjulkaisussa 3 001 328, EP-patenttihakemuk-sessa 13 138 ja referaatissa Chem. Abstr., voi. 59 (1963) 5665 g on kuvattu bentsoehappotropiinin ja -homotropiinin amideja ja estereitä, joilla on ilmoitettu olevan neuro-15 leptinen aktiivisuus (DE-OS 3 001 328), dopamiiniresepto-reita inhiboiva aktiivisuus keskushermostojärjestelmässä, antiemeettinen aktiivisuus ja ruoansulatukseen vaikuttava aktiivisuus (EP-patenttihakemus 13 138) sekä atropiinin kaltaiset ominaisuudet (Chem. Abstr., voi. 59 (1963) 20 5665 g). Referaatissa Chem. Abstr., voi. 82 (1975) 156533 e on kuvattu indolyyli-3-fenyylietikkahapon tropiinieste-reitä, joilla on kolinolyyttinen ja spasmolyyttinen aktiivisuus. Sitä vastoin esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat indolikarboksyylihappotropiini-, 25 homotropiini- ja kinuklidiiniestereitä ja -amideja, joilla' on serotoniini M reseptorille antagonistinen aktiivisuus ja jotka ovat erittäin käyttökelpoisia kiputilojen hoidossa, toisin sanoen analgeetteina, erikoisesti migreenin hoidossa. Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet 30 eroavat lisäksi edellä mainitussa DE-hakemusjulkaisussa 3 001 328 ja EP-patenttihakemuksessa 13 138 kuvatuista yhdisteistä (näiden yhdisteiden on ilmoitettu olevan käyttökelpoisia apomorfiinin indusoimien vaikutusten kumoamiseen) siinä, että ne eivät merkittävästi vaikuta apomor-35 fiinin indusoituimiin oireisiin. Täten esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on erilai- 74707 4 nen vaikutusmekanismi tekniikan tasosta tunnettuihin yhdisteisiin nähden.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten, että 5 a) kaavan (VI) mukainen yhdiste
COOH
-n (VI) 10 jossa ryhmä -COOH on kiinnittynyt toiseen fuusioituneista renkaista ja , R2 ja X merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen reaktiivinen johdannainen kondensoidaan sopivan, kaavan (VII) mukaisen yhdisteen kanssa, HB-D (VII) 15 jossa B ja D merkitsevät samaa kuin edellä, tai b) alkyloidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on sekundaarinen aminoryhmä, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on tertiaarinen aminoryhmä, c) poistetaan suojaus kaavan (I) mukaisen yhdisteen 20 suojatusta muodosta, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, d) halogenoidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R2 on vety, jolloin saadaan vastaava yhdiste, jossa R2 on halogeeni, tai 25 e) alkoksyloidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R2 on halogeeni, jolloin saadaan vastaava yhdiste, jossa R2 on alkoksiryhmä, ja otetaan talteen näin saatu kaavan (I) mukainen yhdiste sellaisenaan tai happoadditiosuolana tai kvaternaarisena ammoniumsuolana.
30 Keksinnön mukainen kondensaatioprosessi amidien ja esterien muodostamiseksi voidaan suorittaa analogisille yhdisteille tavanomaisella menetelmällä.
Esimerkiksi karboksyylihapporyhmä voidaan aktivoida reaktiivisen happojohdannaisen muodossa, erityisesti amidi- 35 en tuottamiseksi. Sopivia reaktiivisia happojohdannaisia voidaan muodostaa reaktiolla N,N'-karbonyylidi-imidatsolin 5 74707 kanssa, jolloin muodostuu välituotteena karboksyylihappo-imidatsolidi, tai N-hydroksi-sukkinimidin kanssa. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää happokloridia, esim. sellaista, joka on valmistettu reaktiolla oksalyylikloridin kanssa.
5 Esterien valmistamiseksi alkoholia voidaan käyttää esim. alkalimetallisuolan, edullisesti litiumsuolan muodossa. Tällaisia suoloja voidaan valmistaa tavanomaisella menetelmällä, esim. n.butyylilitiumin reaktiolla alkoholin kanssa tetrahydrofuraanissa. Haluttaessa voi olla läsnä 10 heterosyklistä tai tertiääristä amiinia, esim. pyridiiniä tai trietyyliamiinia, erityisesti amidien valmistamisessa.
Sopivat reaktiolämpötilat voivat olla välillä noin -10°C - n. 10°C. Sellaisilla yhdisteillä, joissa B on NH ja D on kaavan (V) mukainen yhdiste, reaktiolämpötila voi 15 olla esim. jopa n. 100°C, esim. kiehuvassa metanolissa tai etanolissa.
Muita sopivia inerttejä orgaanisia liuottimia ovat esim. tetrahydrofuraani tai dimetoksietaani.
Näissä reaktioissa uskotaan substituentilla B olevan 20 ekso-konfiguraatio vallitsevana. Kaavan (VII) mukaisen yhdisteen voidaan haluttaessa antaa reagoida endo ja ekso-isomeerien seoksena ja puhtaina endo- tai ekso-isomeereinä, jotka on eristetty esim. kromatografisesti tai kiteyttämällä.
25 Keksinnön yhdisteet voidaan muuntaa muiksi keksin nön yhdisteiksi esim. tavanomaisella menetelmällä. Joistakin interkonversioista on esimerkkejä menetelmissä b), c) , d) ja e) .
Menetelmän b) mukainen alkylointireaktio voidaan 30 suorittaa tavanomaisella menetelmällä. Vapaat aminoryhmät voidaan alkyloida, erityisesti kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa X=NH. Sopiviin alkylointiolosuhteisiin kuuluu reaktio alkyylihalogenidin kanssa natriumalkoholaatin läsnäollessa. Sopivat lämpötilat voivat olla välillä noin 35 -50°C - n. -30°C.
74707 6
Menetelmän c) mukainen suojauksen poistoreaktio on erityisen sopiva sellaisten yhdisteiden muodostamiseksi, joissa on sekundaarisia aminoryhmiä, esim. R0=H kaavan
O
(IV) mukaisessa ryhmässä.
5 Esimerkiksi kaavan (I) mukaista yhdistettä voidaan valmistaa suojatussa muodossa, jossa esim. Rg on korvattu sekundaarisella aminoryhmällä suojaavalla ryhmällä kuten bentsyylillä.
Bentsyyliryhmä voidaan lohkaista pois tavanomaiselle la menetelmällä, esim. hydraamalla, vastaavan kaavan (I) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa Rg on vety. Sopivasti hydraus voidaan suorittaa palladiumin läsnäollessa aktiivisella hiilellä, huoneen lämpötilassa tai hiukan korkeammassa lämpötilassa. Sopivia liuottimia ovat 15 etikkahappo, etyyliasetaatti tai etanoli.
Menetelmän d) mukainen halogenointi voidaan suorittaa tavanomaisella menetelmällä. Esimerkiksi N-kloori-sukkinimidin käyttö johtaa klooraukseen. Tällaisia reaktioita voidaan suorittaa suspensiona kloroformissa.
20 Reaktio N-jodi-sukkunimidin kanssa taas johtaa jodaukseen.
Reaktiivisten halogeeniryhmien korvaaminen menetelmän e) mukaisesti voidaan suorittaa tavanomaisella menetelmällä, esim. reaktiolla sopivan alkoholin kanssa esim. huoneen lämpötilassa vähintään 10-20 tunnin ajan.
25 Lähtöaineen prekursoria voidaan haluttaessa käyttää.
Tällaiset prekursorit voidaan mahdollisesti muuttaa lähtöaineeksi tavanomaisella menetelmällä, mutta en sijaan keksinnön mukainen prosessi suoritetaan prekursoreilla ja muulla lähtöaineella tai -aineilla tai sen prekursorilla.
30 Saatava tuote muutetaan keksinnön mukaiseksi yhdisteeksi tavanomaisella menetelmällä, esim. käyttämällä samoja reaktio-olosuhteita, joilla prekursori voidaan muuttaa lähtöaineeksi. Tyypillisiä prekursoreita ovat lähtöaineen suojatut muodot, esmi. ne, joissa aminoryhmät on väliaikai-35 sesti suojattu.
7 74707
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisella menetelmällä.
Sikäli kun jonkun lähtöaineen valmistusta ei ole erityisesti kuvattu, se tunnetaan tai voidaan valmistaa 5 tunnettujen yhdisteiden kanssa analogisella tavalla analogisesti tässä kuvatun tavan mukaisesti, esim. annettujen esimerkkien tai tunnettujen, analogisten yhdisteiden valmistustapojen mukaisesti.
Kaavan (VII) mukaiset yhdisteet, joissa B on -NH-, 10 D on kaavan (IV) mukainen ryhmä, jossa n on 4, ovat uusia.
Näitä yhdisteitä ei ole erityisesti koskaan esitetty ennen, vaikka ne kuuluvat erilaisiin yleisiin patenttijul-kaisuihin.
Nämä yhdisteet ovat hyödyllisiä välituotteita esim.
15 tässä kuvattujen amidien valmistuksessa, joilla on mielenkiintoinen farmakologinen profiili ja joita ei ole koskaan kuvattu esim. serotoniini M:n antagonisteina ja joilla on lisäksi muita myöhemmin esiin tuotavia vaikutuksia. Näitä kaavan (VII) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa esim.
20 pelkistämällä vastaavaa oksiimia, kuten muita kaavan (VII) mukaisia yhdisteitä, joissa B on -NH-. Kaavan (VII) mukaisia yhdisteitä, joissa B on -O-, voidaan valmistaa tavanomaisella menetelmällä pelkistämällä vastaavaa ketonia.
Kaikki ylläolevat pelkistykset voidaan suorittaa 25 esim. katalyyttisellä hydrauksella esim. platinalla (jonka uskotaan johtavan primäärisesti endo-isomeereihin), Bouveault-Blanc -reaktiomenetelmällä, esim. natrium/amyyli-alkoholilla tai butanolilla (minkä uskotaan johtavan primaaristi ekso-isomeereihin), tai alumiinihydridimenetel-30 mällä, tai natriumboorihydridillä (joka johtaa usein endo/ eksi -isomeerien seokseen).
Kaikki ekso- ja endo-isomeerien seokset voidaan eristää kromatografisesti.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden vapaan emäksen 35 muodot voidaan muuttaa suolamuodoiksi. Esimerkiksi happo-additiosuoloja voidaan valmistaa tavanomaisella menetel- 8 74707 mällä antamalla reagoida sopivan hapon kanssa ja päin vastoin. Sopiviin suolaa muodostaviin happoihin kuuluvat ve-tybromidihappo, maleiinihappo, maliinihappo, fumaarihappo, metaanisulfonihappo, oksaalihappo ja viinihappo. Keksinnön 5 mukaisten yhdisteiden kvaternaarisia ammoniumsuoloja voidaan valmistaa tavanomaisella menetelmällä esim. reaktiolla metyylijodidin kanssa.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on farmakologista aktiivisuutta ja ne ovat sen takia hyödyllisiä lääkeaineina. 10 Erityisesti yhdisteillä on serotoniini M reseptorin antagonistiaktiivisuutta, kuten normaaleilla testeillä osoitetaan Riccioppo Neton periaatteiden mukaan, European Journal of Pharmacology (1978) 49 351-356.
Serotiini M reseptorin antagonistinen aktiivisuus 15 osoitetaan myös estämällä serotoniinin vaikutusta eristetyssä kaniinin sydämessä, J.R. Fozardin ja A.T. Moborak Alin menetelmän mukaan, European Journal of Pharmacology, (1978), 49, 109-112, keksinnön mukaisen yhdisteen konsen-traatioilla 10 ^-10 5 M. pD'2 tai pA2~ arvot voidaan 20 laskea tavanomaisella menetelmällä.
Yhdisteiden vaikutus serotoniini M reseptorin antagonisteina analgesian käsittelyssä todistetaan vaikutuksella kuumalevykokeessa n. 0,1-100 mg/kg annoksina s.c. tai p.o. serotoniini M reseptorin antagonistinen aktiivisuus 25 osoitetaan edelleen kantaridiini-rakkopohjakokeella.
Keksinnön mukaiset yhdisteet esitetään sen vuoksi käytettäväksi serotoniini M reseptorin antagonisteina, esim. kivun poistamisessa, erityisesti migreenissä, suo-niperäisissä, migreeniperäisessä ja trigeminaalisessa 30 neuralgiassa, ja myös sydänverenkierron häiriöissä, esim. äkillisen kuoleman hoidossa, ja mahdollisesti antipsykoot-tisina aineina.
Päivittäiseksi annokseksi on osoitettu n. 0,5-500 mg, joka annetaan sopivasti erillisinä annostuksina 2-4 35 kertaa päivässä annoksina, joissa on noin 0,2 - n- 250 mg yhdistettä tai jatkuvasti annettavassa muodossa.
9 74707
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on myös aktiviteettia arytmiaa vastaan.
Yhdisteitä esitetään sen vuoksi käytettäviksi anti-arytmialääkkeinä. Päivittäiseksi annokseksi on osoitettu 5 noin 0,5 - n. 500 mg, joka annetaan sopivasti suun kautta tai injektiolla erillisinä annoksina 2-4 kertaa päivässä tai yksikköannosmuodossa, jossa on noin 0,2 - n. 250 mg, tai jatkuvasti annettavassa muodossa.
Edullinen vaikutus keksinnön mukaisilla yhdisteillä 10 on analgeettinen vaikutus. Edullisia yhdisteitä ovat esimerkkien 2 ja 3 otsikoiden mukaiset yhdisteet.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa vapaan emäksen muodossa tai farmaseuttisesti hyväksyttävässä suo-lamuodossa, esim. sopivia happoadditiosuoloina ja kvater-15 naarisina airanoniumsuoloina. Tällaisilla suoloilla on samansuuruinen aktiivisuus kuin vapailla emäksillä. Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisissa seoksissa, jotka käsittävät keksinnön mukaisen yhdisteen, erityisesti kaavan (I) mukaisen yhdisteen, sen happoadditio-20 suolan tai kvaternaarisen ammoniumsuolan, yhdessä farmaseuttisen kantaja-aineen tai laimentimen kanssa. Tällaisia seoksia voidaan muodostaa tavanomaisella menetelmällä esimerkiksi liuokseksi tai tabletiksi.
Seuraavissa esimerkeissä kaikki lämpötilat ovat cel-25 siusasteina ja korjaamattomia. Kaikki n.m.r.-spektrin arvot ovat ppm:nä (tetrametyylisilaani = 0 ppm).
Nimistö
Endo-8-metyyli-8-atsa-bisyklo/3,2,l/bkt-3-yyli = 2q tropyyli tai o( -tropyyli ekso-8-metyyli-8-atsa-bisyklo£3,2,l7okt-3-yyli = pseudo-tai -tropyyli endo-9-metyyli-9-atsa-bisyklo/3,3,l7non-3-yyli = isopelle-tierinyyli tai o(-homo-tropanyyli 25 ekso-9-metyyli-9-atsa-bisyklo/"3,3 , l/non-3-yyli =<^iso- pelletierinyyli tai -homo-tropanyyli tai pseudopelleti-erinyyli l-atsa-bisyklo^2,2,27oktyyli = kinuklidinyyli.
74707 10
Esimerkkien 2, 3 ja 14 mukaisten yhdisteiden konfi-guraatiot on vahvistettu röntgenanalyysillä. Muiden yhdisteiden konfiguraation uskotaan noudattavan kaavan (VII) mukaisten lähtöaineiden konfiguraatiota, joita lähtöaineita 5 käytettiin puhtaina paitsi milloin on toisin esitetty.
Taulukoissa sarakkeet, joissa lukee "konfiguraatio", antavat ryhmän B-D esitetyn konfiguraation, s.o. endo tai ekso. Sarake, jonka otsikkona on "valm." antaa esimerkin numeron, joka esimerkki kuvaa valmistusprosessia.
10 11 74707
Esimerkki 1 N-(endo-g-metyyli-g-atsa-bisyklo/^/3/ l7non-3-yyli)-indol-3-yyli-karboksyylihappoamidi, kutsutaan myös nimellä N-(3«C-homotropanyyli) -indol-3-yyli-karbok-5 syylihappoamidi (menetelmä a) (Kaavan I mukainen yhdiste, jossa -CO-B-D 3-asemassa; = 1*2 = H; X = NH; B = NH; D = IV-*£konfiguraatio; n = 3; Rg = CH3) a) Indol-3-yyli-karboksyylihappokloridi 10 32,2 g (0,2 M) kuivaa indol-3-yyli-karboksyyli- happoa suspendoidaan 150 ml:aan absoluuttista metyleeni-kloridia. 26 ml (0,3 M) oksalyylikloridia lisätään sekoittaen seokseen 20°C lämpötilassa 30 minuutin aikana. Kaasua alkaa kehittyä. Seosta sekoitetaan 3 1/2 tuntia 15 20°C lämpötilassa. 150 ml heksaania lisätään. Seosta se koitetaan vielä 20 minuuttia ja saatava otsikon mukainen yhdiste suodatetaan pois, pestään metyleenikloridi/hek-saani 1:1:11a, kuivataan 20°C lämpötilassa vakuumissa, jolloin saadaan vaaleanruskeita kiteitä sp. 135-136° 20 (hajoam.) joita käytetään edelleen puhdistamatta.
b) 9-metyyli-9-atsa-bisyklo/3,3, l./nonan-3-oni-oksiimi (kutsutaan myös nimellä 3-homotropano-nioksiimi) 176 g (2,15 M) natriumasetaattia ja 150 g (2,15 25 mol) hydroksyyliamiini-vetykloridia survotaan huhmares sa ohueksi tahnaksi, uutetaan 1 litralla metanolia, suola suodatetaan pois ja liuosta käsitellään 99,5 g:11a (0,65 M) endo-9-metyyli-9-atsa-bisyklo/3,3,l7nonan-3-onia (3-ho-motropaania). Oksiimi alkaa kiteytyä 10 minuutin kuluttua, 30 ja seosta sekoitetaan vielä 4 tuntia 20°C lämpötilassa.
Seos konsentroidaan tyhjössä, jäännöstä käsitellään kaliumvetykarbonaatilla ja uutetaan kloroformilla, jossa on vähän isopropanolia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään pienellä määrällä vettä, kuivataan 35 natriumsulfaatilla ja konsentroidaan, jolloin saadaan otsikon mukainen yhdiste, sp. 126-127° (tolueeni/heksaa-nista).
74707 12 c) Endo-g-metyyli-g-atsa-bisyklo/X3,1.7non-3-yyli-amiini (kutsutaan myös nimellä 3-amino-homo-tropaanl)
Liuosta, jossa on 50,5 ml (0,95 M) väkevää rikki-5 happoa 200 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania, lisätään sekoittaen jäähdytettyyn seokseen, jossa on 73 g (1,9 M) litiumalumiinihydridiä 900 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania, -10°C lämpötilassa kahden tunnin aikana.
10 Seoksen annetaan seistä yön yli. Liuosta, jossa on 80 g (0,475 M) endo-9-metyyli-9-atsa-bisyklo^3,3, l/-nonan-3-onioksiimia 1,4 litrassa absoluuttista tetrahydrofuraania, lisätään tipoittain 30 minuutin aikana sekoittaen seokseen 30° lämpötilassa ja annetaan reagoi-15 da edelleen 40° lämpötilassa 3 tuntia. Reaktioseos jääh dytetään käsittelyä varten 10° lämpötilaan, ja seosta, jossa on 150 ml vettä 150 mlrssa tetrahydrofuraania, lisätään varovasti. Seosta sekoitetaan yhden tunnin ajan 30°C lämpötilassa. Saatava sakka suodatetaan pois. Jäännöstä 20 pestään metyleenikloridille ja eetterillä. Orgaaniset faasit yhdistetään ja tislataan, jolloin saadaan otsikon O Λ raukaista yhdistettä, kp. 115-119° (17-18 Torr)-nD = 1,5066.
(pelkistyksestä saadaan pääasiassa endo-tuotetta 25 arvioinnin mukaan. Analoginen 8-metyyli-8-atsa-bisyklo- ^3,2,l/oktan-3-oni-oksiimin pelkistys antaa ekso-tuotteen).
d) N-(endo-9-raetyyli-9-atsa-bisyklo/~3,3,l7non~3-yyli)indol-3-yyli-karboksyylihappoaraidi
Liuosta, jossa on 15,4 g (0,1 M) endo-9-metyyli-30 9-atsa-bisyklo^3,3,Ι,/ηοη-3-yyliamiinia 50 ml:ssa abso luuttista pyridiiniä, lisätään tipoittain ja sekoittaen suspensioon, jossa on 14,5 g (0,08 M) indol-3-yylikarbok-syylihappokloridia (valmistettu kohdassa a) 50 ml:ssa absoluuttista metyleenikloridia -10°C - 0°C lämpötilassa.
35 Saatavaa keltaista suspensiota lämmitetään 20° 13 74707 lämpötilaan ja sekoitetaan yön yli. Käsittelyä varten lisätään 2N natriumkarbonaatin vesiliuosta. Seosta uutetaan useita kertoja metyleenikloridilla ja käsitellään tavanomaisella menetelmällä. Kolmen kiteytyksen jälkeen 5 saadaan otsikon mukaista yhdistettä, sp. 247-249° (ha joaminen) .
Esimerkki 2
Indol-3-yylikarboksyylihappo-endo-8-metyyli-8- atsa-bisyklo/3,2,l7okt-3-yyliesteri (menetelmä a) 10 (Kaavan I mukainen yhdiste, jossa -CO-B-D 3-asemas- sa; R1=R2=H; X=NH; B=0; D=IV %£-konfiguraatiossa; n=2; Rg = CHg) 6,35 g (45 mM) endo-8-metyyli-8-atsa-bisyklo-,2,l/oktan-3-olia (Tropiini) 20 ml:ssa absoluuttista 15 tetrahydrofuraania käsitellään 0-10° lämpötilassa 17 ml :11a 2-molaarista butyylilitiumin heksaaniliuosta. Seosta sekoitetaan vielä 30 minuuttia. Heksaani poistetaan vakuumissa ja korvataan vastaavalla määrällä tetrahydrofuraania, jolloin saadaan litiumsuola.
20 4,8 g (27 mM) indol-3-yylikarbokyylihappoklori- dia 20 ml:ssa tetrahydrofuraania lisätään seokseen ja vaaleanruskeaa suspensiota sekoitetaan yön yli 20°C lämpötilassa. Seosta käsitellään tavallisella menetelmällä jakamalla se metyleenikloridiin ja natriumkarbonaattiin, 25 jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä karkeassa muodossa, jota käsitellään kromatografisesti silikagee-lillä (250 g) eluoimalla otsikon yhdiste metyleenikloridilla, jossa on 10 % metanolia ja 0,5 % ammoniakkia.
Sp. 201-202° (metyleenikloridi/etyyliasetaatti).
30 Sp. 283-285 (hajoaminen) - vetykloridisuola. Metojodi- di 285-287° (hajoaminen).
Vaihtoehtoisesti voidaan indol-3-yylikarboksyyli-happokloridin antaa reagoida N,N'-karbonyylidi-imidatso-lin kanssa, jolloin muodostuu imidatsolidia. Tämän voidaan 35 antaa reagoida ylläolevan litiumsuolan kanssa 10-15° läm- 74707 14 pötilassa tetrahydrofuraanissa.
Esimerkki 3 1-metyyli-N-(endo-9-metyyli-9-atsa-bisyklo/3,3, lj-non-3-yyli)indol-3-yylikarboksyylihappoamidi, 5 jota kutsutaan myös nimellä 1-metyyli-N- (3»£-homo- tropanyyli)indol-3-yylikarboksyylihappoamidi (Menetelmä b) (kaavan I mukainen yhdiste, jossa -CO-B-D 3-asemassa; = R2 = H; X = NCHg,· B = NH; D = IV ^-konfiguraatiossa; n = 3; Rg = CH^).
10 0,46 g (20 mM) natriumia liuotettuna 170 ml:aan kuivaa nestemäistä ammoniakkia -50°C lämpötilassa käsitellään tipoittain 1,3 ml:11a (22,5 mM) absoluuttista etanolia liuotettuna pieneen määrään absoluuttista eetteriä. Saatavaa väritöntä natriumetanolaattisuspensiota 15 sekoitetaan 15 minuuttia -50°C lämpötilassa. 4,46 g (15 mM) N-(endo-9-metyyli-9-atsa-bisyklo^3,3,l7-non-3-yyli)indol-3-yyli-karboksyylihappoamidia lisätään, jolloin saadaan kirkas liuos. Seosta sekoitetaan 10 minuuttia -50° lämpötilassa ja 1,25 ml (20 mM) metyylijodidia 20 4 ml:ssa absoluuttista eetteriä lisätään.
Seosta sekoitetaan -50° lämpötilassa edelleen 4½ tuntia. Käsittelyä varten ammoniakki poistetaan vakuumissa. Jäännös jaetaan metyleenikloridiin ja veteen ja käsitellään tavanomaisella menetelmällä, jolloin saa-25 daan väritöntä vaahtoa, jota käsitellään kromatografi sesta 120 g:11a silikageeliä eluoiden metyleenikloridil-la, jossa on 5 % metanolia/3 % ammoniakkia, otsikon mukainen yhdiste haposta. Sp. 210-212° (uudelleenkiteytys etyyliasetaatti/metanoli:sta). Sp. 295-297° (hajoami-30 nen) - vetykloridisuola.
Yhdistettä voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa analogisesti esimerkin 1 menetelmän kanssa lähtien 1-me-tyyli-indol-3-yylikarboksyylihaposta.
15 74707
Esimerkki 4 5-fluori-l-metyyli-indol-3-yyli-karboksyylihappo-endo-9-atsa-bisyklo/3,3,l,/non-3-yyliesteri, jota kutsutaan myös nimellä (N-desmetyyli-3o4rhomotropa-5 nyyli)-5-fluori-l-metyyli-indol-3-yyli-karboksyy- lihappoesteri (menetelmä c) (Kaavan I mukainen yhdiste; -CO-B-D 3-asemassa;
Rj = 5-F; R2 = H; X = NCH^; B = -0-; D = IV βύ-konfiguraa-tiossa; n = 3; Rg = H) 10 4,9 g 5-fluori-l-metyyli-indol-3-yyli-karboksyy- 1ihappo-endo-9-bentsyyli-9-atsa-bisyklo^3,3,l/non-3-yyliesteriä 200 ml:ssa etanolia hydrataan huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa 1,5 g (10 %) palladiumia aktiivihiilellä -katalyytin läsnäollessa. 45 minuutin 15 kuluttua n. 230 ml vedyn johtaminen lopetetaan ja kata lyytti suodatetaan pois. Liuotin poistetaan vakuumissa, jolloin saadaan kiteisenä jäännöksenä otsikon mukaista yhdistettä. Sp. 130-131° (uudelleenkoteytetty etanolis-ta/pienestä määrästä heksaania).
20 Esimerkki 5 2-metoksi-indol-3-yyli-karboksyylihappo-(endo-8-metyyli-&-atsa-bisyklo/3,2, l7okt-3-yyli) esteri, jota kut- taan myös nimellä 2-metoksi-indol-3-yyli-karbok-_ syylihapon tropyyliesteri (menetelmät d ja 3) 25 (Kaavan I mukainen yhdiste, -CO-B-D 3-asemassa; R^ = H; R2 = 2-OCHg, X = NH; B = 0; D = IV *<.-konfiguraa-tiossa; n = 2; Rg = CHg) 5,68 g (20 mM) indol-3-yyli-karboksyylihappo-endo-8-metyyli-8-atsa-bisyklo/*3,2, \?okt-3-yyliesteriä 30 lisätään sekoittaen suspensioon, jossa on 4 g (30 mM) N-kloori-sukkinimidiä 80 ml:ssa absoluuttista kloroformia 20° lämpötilassa. Seosta sekoitetaan 3 tuntia 20° lämpötilassa, jolloin saadaan 2-kloori-indol-3-yyli-karbok-syylihappo(endo-8-metyyli-8-atsa-bisyklo^3,2,l7okt-3-35 yyli)esteriä kirkkaassa keltaisessa liuoksessa.
16 74707
Kirkasta keltaista liuosta käsitellään 10 ml :11a absoluuttista metanolia ja annetaan seistä yön yli. Tavanomainen käsittely jakamalla seos IN natriumkarbonaatin vesiliuokseen ja metyleenikloridiin antoi raa'an 5 tuotteen, jota käsitellään kromatografisesti silikagee- lillä (30-kertainen määrä) eluoiden metyleenikloridilla, jossa on 10 % metanolia ja 0,5 % ammoniakkia, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä, sp. 204-206° (etanolista).
10 Esimerkki 6 3-jodi-indol-4-yyli-karboksyylihappo-endo-8-metyy-ll-8retsa-bisyklo/3,2, l^okt-3-yyliesteri (kaavan I mukainen yhdiste, jossa -CO-B-D 4-asemassa, = H; R2 = 3-1; X = NH; B = -0-; D = IV oi-konfiguraatiossa; 15 n = 2; Rg = CH-j) (menetelmä d)
Liuosta, jossa on 2,84 g (10 mM) indol-4-yyli-karboksyylihappo-endo-e-metyyli-e-atsa-bisyklo^S,2, l/-okt-3-yyliesteriä lisätään tipoittain 15° lämpötilassa sekoittaen suspensioon, jossa on 2,48 g (11 mM) N-jodi-20 sukkinimidiä 200 ml:ssa absoluuttista kloroformia. Seosta sekoitetaan vielä 30 minuuttia 20° lämpötilassa. Kun se jaetaan IN natriumkarbonaattiliuokseen ja metyleenikloridiin ja työstetään tavanomaisesti, saadaan otsikon mukaista yhdistettä 163-165° (hajoaminen) (etanolista). Yhdis-25 tettä voidaan myös valmistaa 3-jodi-indol-4-yylikarboksyy- lihaposta analogisesti esimerkin 2 menetelmän kanssa.
17 74707
Esimerkki 7
Indol-4-yyli-karboksyylihappo-endo-8-metyyli-8~ 5 atsa-bisykloyft,2,l7okt-3-yyliesteri, jota kutsu taan myös nimellä indol-4-yylikarboksyylihapon tropyyliesteri (kaavan I mukainen yhdiste, -CO-B-D 4-asemassa; R^=R2=H X = NH; B = 0; D = IV ©is-konfiguraatiossa; n = 2; Rg=CHg) 10 7 g (50 mM) endo-8-metyyli-8-atsa-bisyklo£3,2,l7~ oktan-3-olia (tropiini) 15 ml:ssa absoluuttista tetra-hydrofuraania käsitellään 10-15° lämpötilassa tipoittaan 20 ml :11a (40 mM) 2- molaarista butyylilitiumia hek-saanissa. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia 20° lämpöti-15 lassa, ja väkevöidään sitten n. 10 ml tilavuuteen heksaa- nin poistamiseksi ja 1itiumenolaatin muodostumiseksi. Lisätään 10 ml tetrahydrofuraania.
4,8 g (30 mM) kuivaa indol-4-yylikarboksyylihap-poa 15 mlrssa absoluuttista tetrahydrofuraania käsitel-20 lään annoksittain 5,85 g (36 mM) N,N'-karbonyy1i-di- imidatsolilla. Seoksen annetaan seistä 90 minuuttia 20° lämpötilassa ja lisätään sitten tipoittain litiumenolaat-tiin. Saatua suspensiota sekoitetaan yön yli 20°C lämpötilassa, ja jaetaan metyleenikloridiin/pieneen isopro-25 panolimäärään ja IN natriumkarbonaattiin. Orgaaniset faasit pestään ja kuivataan natriumsulfaatilla, jolloin haihdutettaessa saadaan otsikon mukaista yhdistettä.
Sp. 220-222° (hajoaminen) (etanolista).
Esimerkki 8 30 Indol-4-yyli-karboksyylihappo-endo-9-metyyli-9- atsa-bisyklo^3,3,l7non-3-yyliesteri, jota kutsutaan myös nimellä 306-homotropanyyli-indol-4-yyli-karboksyyliesteri (kaavan I mukainen yhdiste, -CO-B-D 4-asemassa; X = NH; 35 R^ = R2 = B = 0; D = IV ^-konfiguraatiossa; n = 3;
Rg = CHg) (menetelmä a) 74707 18 a) 7,65 g (50 mM) endo-9-metyyli-9-atsa-bisyklo-^3,3,l7nonan-3-olia 15 ml:ssa absoluuttista tetrahydro-furaania käsitellään tipoittain 10-15° lämpötilassa 20 ml:11a (40 mM) 2 molaarista butyylilitiumin heksaani-5 liuosta. Saatua seosta sekoitetaan 30 minuuttia 20° lämpö tilassa. Sitten heksaani haihdutetaan ja korvataan tetra-hydrofuraanilla, jolloin saadaan litiumsuolaliuos.
b) 4,8 g (30 mM) kuivaa indol-4-yylikarboksyyli-happoa 15 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania käsi- 10 tellään annoksittain huoneen lämpötilassa 5,85 g:11a (36 mM) N,N*-karbonyyli-di-imidatsolia. Kun kaasun kehitys lakkaa, liuosta seisotetaan 90 minuuttia 20° lämpötilassa, ja käsitellään sitten tipoittain yllämainitulla litiumsuolalla 10-15° lämpötilassa. Saatua suspensiota 15 sekoitetaan 15 tuntia 20° lämpötilassa ja jaetaan mety- leenikloridiin/pieneen isopropanolimäärään ja IN natrium-karbonaattiliuokseen. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä. Sp. 198-190° (etano-20 lista).
74707 19 -p^sasTTs^niu
UT^JtamTSS CMCMCMCOCMCMCMCMCM'^-'a-'i-'i'CM
nq-^a^sTUi^B^ ro ro ro CO CO ro ro ro o o o o o o o O O O O O O o r^ uD^i- O en tTiun ro rooocO Ln o • rocrii— ta-^i-ouicococo^^coco
Q. Nr-N<-WNi-r-i-CMWt-NW
rr? I I I I I I I I I I I I I I
UJ uoroxa-rocnoooo^i-CMi— r^r^*d-co ro en i— «crrooinioioio^s-^rocvj
CM I— CM i— CM CM i— i— i— CM CM i— CM CM
3 ooooOoo Ooooooo
tnn O O O O CO O O WQQQQQQ
.:1 .JL ZZZZmjZZ ·*; 3 3 3 Z Z 3
UJ UJ UJ UJ UJ LjJ y LU LiJ UlI LlJ UJ UJ
o S id ** ^ * -i' >1 >1 n «i »i ro ro ro ro ro ro c_> 4-> -P ro CO 3333331 GG 3 c£ oocjcjcjoc φ q) 3 3 3 3 c_> Λ Λ
e CMCMCMCMCMrOCMCMCMCMrororOrO
>>>>>>>>>>>>>>
Q HH t—H M t—* H-* k—f I—I M M k-H k-H l—H k-H
CQ oooooooooooooo ro ro 3: 3 33303333333033 X zzzzzzzzzzzzzz *BUI3Se BUIHÄJ rorororororororororororororo
-TXÄÄuoqaBH
H CM
{CC 313:333333333333 G I X! to -h >i ω
> cd -P
Ό X G ta ro o
« il fi '-d _ af* af* aT
O O O U. O
,— III I I
CC Lr>*a-LD3333333Ln33m
H
λ; I Λί •rl P en o '— cMeo*a-Lncor^cOCT>0>— cm
Uitu i— r— ·— «— I— .— r— i— i— ·— CM CM CM
« e 74707 20 xq.sssi:B5(nui
UT^JBUITSB CM OJ CM CO CO ι— I— ,— (— I r— ( i OJ
nq.^B^STuiTeA
CO ^ fo
CO CO CO CO
o o o o o o o o o o o o o o '^rouoco^rr^.csjOr'-cviOcsjunoo . θ'—(»S-CMOlOCMi-'.CrilOOi— co n- - CMl-,— CMCM.— .-CMCMCMCMr-
· 1 I I < I I I I I I I I
uj 'ccr^-^c-.coLDocTi'XJr— unO'S’C^ OOH-CMOcOCMCOCTivOOr—roH-CM.— CMi— 1— CMc\J>— r— OJCMCMCMr— 3 rn 0 0000000000 0000
Hr qooqqqqOq^; qqqq £ Tl zzzzz zzzzS z z z z
O UJLlJLiJLULlJUJUJLjJUJ* III I.......I
G <0 w
O <tJ -H
« P r-\ ·γΗ ·Η >1 ’—1 c-i >1 >1 >1 tn >1 >1 .μ tn tn ro co co c co co co co ro co ro ro -P -p CO IIIJIIXIXIIIC c cc ooc_>^ oocjcjoooo § 5j Λ Λ
C COCOCOCOCOCOCMCMCMCMCMCMCOCO
_ >>>>>>>>>>>>>>
O ·—* ·—< ·—* ·—* *—· »—* ·—< —·!—<t—11—1>—II—<1—I
co ooooozzzzzzzoo co co co co 00 cc z z . z z _ 5^55^<->53:o=czzzzo
x ZZZZZZZZZZZZZZ
‘PUIBSB cocococococococorocococoroco
-TXÄÄUOqJBM
CO CO
S 5 r\j I , M (cc csjzzzzz zzcvizzzzz G I jö Ιΰ-Η >1(1)
> (tl -P
ia x c tn «J 3 S) Ή fr, « ε co z U. U_ Li_ O U_ <_>
r- I I I I I I
cc zuouriLnzLOLnzzzzuozz
•H
HP co^j-mvor^ooo^or— cmco^-loud
m 0) CMCMCMCVICMOJCVJCOCOCOCOCOCOCO
W S
7 4 707
TasasTcvnui CM CM ι— I— (Mi-r-(MWNlOr-i-r-Kl UT5[a0UITS9 nqqsqsTUiTBA _ co r-, co n co co *3· OOOOOOOOOO 00000 O VO r— CO CO VO l-~ CO ΟΊ «3" ¢7) CO 1— 1— • cr> co c\j 0 r— oovococti^tc-vocmcmcm
Qj I— I— CM CNJ I— CM CM 1— *— c— CM CM CM CM
(A I I I I I I I I I I I I I I I
co eri äo σι r-^ I— — co cm r·'-* I— οσ> CTlCMCMCTlP^COvOVOCri^-r^VOCMCMi—
I— I— CM 1— 1— CM CM I— I— I— CM CM CM CM
1 000000 OO'oooOoo p ooooaococnooocnoo CP O z z z z z 2; «*5 z z z z z ι
<f_j IfM| LU LU LU LlJ LjJ LlI pq UJ UJ LU pq LU LU
Ή +)
C <0 -H
0 <0 r-i X u >1 .: >1 w -P cocorococococococococococo co cxxxxxxxxxxxxx i
CC (pOOCJOOOOOOOOCJO
Λ .—
-P
(/) C COCOCOCOCOCO"3-«3-CMCOCOCMCMCM-0 0 (/>
CO
>>>>>>>>>>>>>> O t—* ι—ι ►—ι I—I ►—I t—* ι—ι »—* t—t ►—« >—4 I—1 t*—t t~4 >
XX XXX XXX
CO oozzozzzooozzzo
CM
X XX xxxxxxx
X ZOOCOOOOZOZZZZZZZ
•BUI3SB euiuAa cocococococococo^m^^^vnco -τ-fÄÄouiBqje^ 0
H CM I
|QC xrcxxxxxxxxcoxxxx
C I X
10 -H >1 <u > id -P
id Λ! C w Id 3 <U -H
« £ cc
Lu
1- I
Q£ mxxxxxxxxxxxxxx Λί
1 M
riini r^COOO·— CMCO^S-UOVOP^OOOO^
Ss rococO(t<i<i(t(r(f(t(t(f(iwin w ε 2 74707 22 vetymaleaatti ) vetymalonaatti hajoaminen 5 4 ) bis/emäs/fumaraatti saatu pelkistämällä vastaavaa 4-nitro-yhdistettä g ) vetybromidi imidatsolyyli-välituotteen kautta 10 8 ) ekso-muodolla on C-3H leveä multipletti n. 5,15
ppm:ssä H^N.M.R.issä endo-muodolla on C-3 H kaksois-tripletti 5,1 ppm:ssä. Ekso-alkoholi eluoidaan ennen endo-isomeeriä silikageelillä - eluentti 15 CH2Cl/5% CHOH/5 % NH40H
9) vetyoksalaatti
trimetyyliamiinin läsnäollessa pyridiinin sijalla. TYYPILLISET KAAVAN VII MUKAISET LÄHTÖAINEET
20
Esimerkki n Rg Konf. B Karakterisointi Triviaalinimi a) 2 CH3 endo 0 sp. 59-61° Tropiini b) 2 CH, ekso 0 sp. 105-107° Pseudotropiini c) 2 CH3 endo NH kp. 82 /12 nm Tropiiniamiini 25 d) 2 CH3 ekso NH ]φ. 75°/0,05 nm Pseudotropiini amiini e) 3 CH3 endo NH kp. 115°/17 irm f) 3 CHg endo OH amorfinen* g) 3 bent- endo OH sp. 69-70°+
30 SYyU
h) 2 n-C3H.j endo OH öljy ++ + valmistettu pelkistämällä ketonia NaBH^tllä ja erottamalla isomeerit ++ valmistettu pelkistämällä ketonia NaBH^illä. Päätuote.
35 23 7 4 7 0 7 i) N-metyyli-lO-atsa-bisykloA,3,l^dek-8-vvliamiini (esimerkissä 43) 15 g natriumia annetaan reagoida analogisesti esimerkissä j) kuvatun menetelmän kanssa 9,59 g:n kanssa 5 10-metyyli-10-atsabisyklo/*4,3, l^dekan-8-onioksiimiase- taattia (sp. 253-253,5°C, valmistettu analogisesti esimerkissä 1 B kuvatun menetelmän kanssa), jolloin saadaan öljyä, kp. 105°/0,9 mm, tavanomaisen käsittelyn jälkeen.
H.N.M.R. (200 MHz) 3,27-3,04 (multipletti, 2H, 10 HC-(l)- ja H-C(6); 2,59 (singletti, 3H, H-C(ll)), 2,01- 1,49 (multipletti, 13H 6 x 2H-C ja H-C(8)); 1,24 (singletti, 2H; 2,H-N vaihdettavissa 020:11a); N.M.R. (25,2 MHz) 56,41 (d) dubletti), 42,85 (kvartetti C-ll), 41,44 (dubletti), 37,13 (tripletti, C-7 ja C-9), 32,54 (trip-15 letti, 02 ja 05) ja 24,88 (tripletti 03 ja 04).
Konfiguraation uskotaan olevan ekso-.
j) N-metvvli-lO-atsabisykloy^ , 3, l,7dekan-8-oli (esimerkissä 44) 5 g natriumpaloja lisätään kuumaan liuokseen, 20 jossa on 3,5 g e-metyyli-lO-atsabisyklo^,3,l/dekan-8- onia 100 ml:ssa kuivaa n-butanolia. Seosta refluksoidaan yksi tunti, jäähdytetään ja tehdään happamaksi väkevällä vetykloridihapolla pH-arvoon 2. Seos haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan jäännös, joka otetaan natriumhydroksi-25 diin. Seos uutetaan kloroformilla, kuivataan ja tisla taan, kp. 90-95°/0,025 mm.
'H.N.M.R. (200 mHz) 4,07-4,23 (multipletti, 'H-C-(8) puolileveys n. 20 Hz); 3,63-3,69 (tripletti, 0,33 H, J = 7 Hz, H0-C-(8) yksi isomeeri vaihdettavissa 30 D20:lla), 2,13-1,38 (multipletti, 12H, 6 x C^)· l5C.N.M.R. (25,2 MHz) 63,10 (dubletti C-8), 56,80 (dublet-ti, C-l ja C-6) 43,13 (kvartetti, NCH^), 36,30 (triplet-ti-C-7 ja C-9), 34,80 (tripletti, C-2 ja C-5), 25,04 (tripletti C-3 ja C-4). Konfiguraation uskotaan olevan 35 ekso-.
Claims (4)
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten bisyklisten karboksyylihappojen alkyleeni-5 silloittuneiden piperidyyliestereiden tai -amidien sekä niiden happoadditiosuolojen ja kvaternääristen ammonium-suolojen valmistamiseksi, CO-B-D
10 Rl_C5v^”R2 (i> jossa karbonyyliryhmä on liittynyt jompaankumpaan fuusio-tuneista renkaista, 15. on -CH2-, -NR3~, -O- tai -S-, ja R2 ovat toisistaan riippumatta vetyjä, halogeeneja tai (C1-4)-alkyyli tai (C1_4)-alkoksiryhmiä, on vety tai (C1_4)alkyyli, 20. on -O- tai -NH-, ja D on kaavan (IV) mukainen ryhmä Γ7\ 25 —'\Wn^-R8 <IV> jossa n on 2, 3 tai 4, Rg on vety tai (C1_7)alkyyli tai bentsyyliryhmä, tai kaavan (V) mukainen ryhmä Mi) 74707 25 tunnettu siitä, että a) kaavan (VI) mukainen yhdiste COOH 5 —n jossa ryhmä -COOH on kiinnittynyt jompaan kumpaan fuusioi-10 tuneista renkaista ja , R2 ja X merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen reaktiivinen johdannainen kondensoidaan kaavan (VII) mukaisen yhdisteen kanssa, HB-D (VII) jossa B ja D merkitsevät samaa kuin edellä, tai 15 b) alkyloidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on sekundaarinen aminoryhmä, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on tertiaarinen aminoryhmä, c) poistetaan suojaus kaavan (I) mukaisen yhdisteen suojatusta muodosta, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen 20 yhdiste, d) halogenoidaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on vety, jolloin saadaan vastaava yhdiste, jossa R2 on halogeeni . tai e) alkoksyloidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R2 on halogeeni, jolloin saadaan vastaava yhdiste, jossa R2 on alkoksiryhmä, ja otetaan talteen näin saatu 25 kaavan (I) mukainen yhdiste sellaisenaan tai happoadditio-suolana tai kvaternäärisena ammoniumsuolana.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on indol-3-yylikarboksyylihappo-(endo-8- 30 metyyli-8-atsa-bisyklo^3,2,l7okt-3-yyli)esteri tai sen happoadditiosuola tai kvaternäärinen ammoniumsuola.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on 1-metyyli-N-(endo-9-metyyliatsa-bisyk-
35 I0/3,3, l_7non-3-yyli)-indol-3-yylikarboksyylihappoamidi tai sen happoadditiosuola tai kvaternäärinen ammoniumsuola. 74707 26
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on bentso/h7-tiofen-3-yyli-karbok-syylihapp- (endo-9-metyyli-9-atsa-bisykloZ~3,3,17non-3 ςΧ -5 yyli)-esteri tai sen happoadditiosuola tai kvaternäärinen ammoniumsuola. 27 Patentkrav 74 7 0 7
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI862447A FI862447A0 (fi) | 1982-06-29 | 1986-06-09 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara piperidylestrar och -amider av bensoesyra. |
Applications Claiming Priority (14)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH397982 | 1982-06-29 | ||
| CH397982 | 1982-06-29 | ||
| CH426782 | 1982-07-13 | ||
| CH426782 | 1982-07-13 | ||
| CH695082 | 1982-11-30 | ||
| CH695182 | 1982-11-30 | ||
| CH695082 | 1982-11-30 | ||
| CH695182 | 1982-11-30 | ||
| CH749482 | 1982-12-22 | ||
| CH749582 | 1982-12-22 | ||
| CH749482 | 1982-12-22 | ||
| CH749582 | 1982-12-22 | ||
| CH125683 | 1983-03-09 | ||
| CH125683 | 1983-03-09 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI832293A0 FI832293A0 (fi) | 1983-06-22 |
| FI832293L FI832293L (fi) | 1983-12-30 |
| FI74707B FI74707B (fi) | 1987-11-30 |
| FI74707C true FI74707C (fi) | 1988-03-10 |
Family
ID=27561049
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI832293A FI74707C (fi) | 1982-06-29 | 1983-06-22 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkylenoeverbryggade piperidylestrar eller -amider av bicykliska karboxylsyror. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4803199A (fi) |
| AT (1) | AT391136B (fi) |
| AU (2) | AU570002B2 (fi) |
| CH (2) | CH669792A5 (fi) |
| CY (1) | CY1500A (fi) |
| DE (6) | DE19475004I2 (fi) |
| DK (1) | DK172475B1 (fi) |
| FI (1) | FI74707C (fi) |
| FR (1) | FR2531083B1 (fi) |
| GB (4) | GB2125398B (fi) |
| HK (1) | HK60690A (fi) |
| HU (1) | HU191053B (fi) |
| IL (1) | IL69081A (fi) |
| IT (1) | IT1173724B (fi) |
| NL (2) | NL191991C (fi) |
| NZ (1) | NZ204714A (fi) |
| PT (1) | PT76937B (fi) |
| SE (1) | SE463210B (fi) |
| SG (1) | SG53789G (fi) |
| WO (1) | WO1984000166A1 (fi) |
Families Citing this family (142)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI74707C (fi) * | 1982-06-29 | 1988-03-10 | Sandoz Ag | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkylenoeverbryggade piperidylestrar eller -amider av bicykliska karboxylsyror. |
| JPS5936675A (ja) * | 1982-07-13 | 1984-02-28 | サンド・アクチエンゲゼルシヤフト | 二環性複素環式カルボン酸アザビシクロアルキルエステルまたはアミド |
| WO1984003281A1 (en) * | 1983-02-19 | 1984-08-30 | Beecham Group Plc | Azabicycloalkyl benzamide and anilide derivatives |
| GB8315495D0 (en) * | 1983-06-06 | 1983-07-13 | Sumitomo Chemical Co | Fungicidal aniline derivatives |
| CH664567A5 (de) * | 1983-08-26 | 1988-03-15 | Sandoz Ag | Aromatische carbonsaeure- und sulfonsaeureester oder -amide. |
| JPS6084281A (ja) * | 1983-09-14 | 1985-05-13 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | ３−インド−ルカルボキサミド類 |
| US5175173A (en) * | 1983-12-22 | 1992-12-29 | Sun Jung Hui | Carboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents |
| US4888353A (en) * | 1986-02-28 | 1989-12-19 | Erbamont, Inc. | Carboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents |
| DE3445377A1 (de) * | 1983-12-23 | 1985-07-04 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Carbocylische und heterocyclische carbonsaeureester und -amide von ueberbrueckten und nicht ueberbrueckten cyclischen stickstoffhaltigen aminen oder alkoholen |
| US4593034A (en) * | 1984-04-06 | 1986-06-03 | A. H. Robins Company, Inc. | 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzamides and thiobenzamides |
| ATE86110T1 (de) * | 1984-12-20 | 1993-03-15 | Sandoz Ag | Behandlung von gastrointestinalkrankheiten durch anwendung von 5-ht3-antagonisten. |
| CH667657A5 (de) * | 1985-01-07 | 1988-10-31 | Sandoz Ag | Carbocyclische und heterocyclische carbonylmethylen- und methylpiperidine und -pyrrolidine. |
| US4605652A (en) * | 1985-02-04 | 1986-08-12 | A. H. Robins Company, Inc. | Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido (and arylthioamido)-azabicycloalkanes |
| EP0201165B1 (en) * | 1985-03-14 | 1994-07-20 | Beecham Group Plc | Medicaments for the treatment of emesis |
| GB8623142D0 (en) * | 1986-09-26 | 1986-10-29 | Beecham Group Plc | Compounds |
| GB8525913D0 (en) * | 1985-10-21 | 1985-11-27 | Beecham Group Plc | Compounds |
| DE3650772T2 (de) * | 1985-04-27 | 2003-04-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag, Basel | Derivate von Indazole-3-carboxamide und -3-carboxylsäure |
| US4937247A (en) * | 1985-04-27 | 1990-06-26 | Beecham Group P.L.C. | 1-acyl indazoles |
| GB8511988D0 (en) * | 1985-05-11 | 1985-06-19 | Beecham Group Plc | Compounds |
| GB8515845D0 (en) * | 1985-06-22 | 1985-07-24 | Beecham Group Plc | Treatment |
| US5204356A (en) * | 1985-07-24 | 1993-04-20 | Glaxo Group Limited | Treatment of anxiety |
| GB8518658D0 (en) * | 1985-07-24 | 1985-08-29 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| GB8520616D0 (en) * | 1985-08-16 | 1985-09-25 | Beecham Group Plc | Compounds |
| GB8525844D0 (en) * | 1985-10-19 | 1985-11-20 | Beecham Group Plc | Compounds |
| DE3687980T2 (de) * | 1986-01-07 | 1993-06-17 | Beecham Group Plc | Indolderivate mit einer azabicyclischen seitenkette, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte und pharmazeutische zusammensetzungen. |
| EP0235878A3 (en) * | 1986-01-16 | 1989-06-14 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| US4722834A (en) * | 1986-03-05 | 1988-02-02 | A. H. Robins Company, Incorporated | Method of using 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzamide-N-oxides to control emesis caused by anticancer drugs |
| US4717563A (en) * | 1986-03-05 | 1988-01-05 | A. H. Robins Company, Inc. | 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo(2.2.2)oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides in a method for alleviating emesis caused by non-platinum anticancer drugs |
| DE3782107T2 (de) * | 1986-07-25 | 1993-04-01 | Beecham Group Plc | Azabicyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung. |
| HU202108B (en) * | 1986-07-30 | 1991-02-28 | Sandoz Ag | Process for producing pharmaceutical compositions containing serotonine antqgonistic derivatives of indol-carboxylic acid or imidazolyl-methyl-carbazol |
| EP0255297B1 (en) * | 1986-07-31 | 1993-04-21 | Beecham Group Plc | Azabicyclic compounds, process for their preparation, and their pharmaceutical use |
| AT396870B (de) * | 1986-08-07 | 1993-12-27 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung einer galenischen formulierung zur nasalen verabreichung von serotoninantagonisten |
| US4772459A (en) * | 1986-09-09 | 1988-09-20 | Erbamont, Inc. | Method for controlling emesis caused by chemotherapeutic agents and antiemetic agents useful therein |
| EP0268309B1 (en) * | 1986-09-22 | 1996-12-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Serotonin antagonists for treating wounds |
| US4906755A (en) * | 1986-11-03 | 1990-03-06 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Esters of hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2H-quinolizin-3-(4H)-one and related compounds |
| ZA878096B (en) * | 1986-11-03 | 1988-04-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Esters of hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2h-quinolizin-3(4h)-one and related compounds |
| JP2765845B2 (ja) * | 1986-11-21 | 1998-06-18 | グラクソ、グループ、リミテッド | 中止症候群の予防の治療薬 |
| US5198447A (en) * | 1986-11-21 | 1993-03-30 | Glaxo Group Limited | Medicaments |
| EP0272052B1 (en) * | 1986-12-16 | 1992-07-08 | A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED (a Delaware corporation) | Anxiolytic-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]Oct-3-yl) Benzamides and Thobenzamides |
| IL84845A0 (en) * | 1986-12-17 | 1988-06-30 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions comprising a certain carbazolone derivative or a salt thereof |
| US5190954A (en) * | 1986-12-17 | 1993-03-02 | Glaxo Group Limited | Methods for the treatment of cognitive disorders |
| US5246941A (en) | 1986-12-17 | 1993-09-21 | Glaxo Group Limited | Method for the treatment of depression |
| US5244909A (en) * | 1986-12-17 | 1993-09-14 | Glaxo Group Limited | Methods for the treatment of cognitive disorders |
| US4973594A (en) * | 1986-12-17 | 1990-11-27 | Glaxo Group Limited | Medicaments |
| US5200414A (en) * | 1986-12-17 | 1993-04-06 | Glaxo Group Limited | Methods for the treatment of cognitive disorders |
| DE3751404T2 (de) * | 1986-12-17 | 1995-12-21 | Glaxo Group Ltd | Verwendung von heterocyclischen Verbindungen zur Behandlung von Bewusstseinsstörungen. |
| GB8806990D0 (en) * | 1988-03-23 | 1988-04-27 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| GB8701022D0 (en) * | 1987-01-19 | 1987-02-18 | Beecham Group Plc | Treatment |
| DE3852145T2 (de) * | 1987-02-18 | 1995-04-06 | Beecham Group Plc | Indolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese enthalten. |
| DE3881950T2 (de) * | 1987-04-25 | 1993-09-30 | Beecham Group Plc | Azabicyclische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen. |
| FR2616149B1 (fr) * | 1987-06-04 | 1990-10-19 | Adir | Nouveau derive de l'acide benzo (b) thiophene - 7 carboxylique, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent |
| DE3822792C2 (de) * | 1987-07-11 | 1997-11-27 | Sandoz Ag | Neue Verwendung von 5HT¶3¶-Antagonisten |
| GB8718445D0 (en) * | 1987-08-04 | 1987-09-09 | Wyeth John & Brother Ltd | Pyridyl-ethers |
| CA1307790C (en) * | 1987-08-04 | 1992-09-22 | Ian Anthony Cliffe | Ethers |
| DE3827253A1 (de) * | 1987-08-20 | 1989-03-02 | Sandoz Ag | Ester und amide von cyclischen carbonsaeuren und cyclischen alkoholen und aminen sowie verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende therapeutische zusammensetzungen |
| GB8720805D0 (en) * | 1987-09-04 | 1987-10-14 | Naylor R J | 2-alkoxy-n-(1-azabicyclo(2 2 2)oct-3-yl)benzamides & thiobenzamides |
| US4921982A (en) * | 1988-07-21 | 1990-05-01 | Eli Lilly And Company | 5-halo-2,3-dihydro-2,2-dimethylbenzofuran-7-carboxylic acids useful as intermediates for 5-HT3 antagonists |
| US5364863A (en) * | 1987-09-08 | 1994-11-15 | Eli Lilly And Company | Specific 5-HT3 antagonists |
| GB8723157D0 (en) * | 1987-10-02 | 1987-11-04 | Beecham Group Plc | Compounds |
| EP0311724A1 (en) * | 1987-10-16 | 1989-04-19 | Synthelabo | Anxiolytic-R-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides |
| CA1304082C (en) * | 1987-10-22 | 1992-06-23 | Tetsuya Tahara | Benzoxazine compounds and pharmaceutical use thereof |
| NZ227229A (en) * | 1987-12-10 | 1991-03-26 | Duphar Int Res | Indole derivatives and pharmaceutical compositions |
| US4863919A (en) * | 1988-02-01 | 1989-09-05 | A. H. Robins Company, Incorporated | Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido(and arylthiomido)-azabicycloalkanes |
| ES2080727T3 (es) * | 1988-02-23 | 1996-02-16 | Merrell Pharma Inc | Uso de quinolizina y derivados de quinolizinona en la fabricacion de medicamentos. |
| IT1226389B (it) * | 1988-07-12 | 1991-01-15 | Angeli Inst Spa | Nuovi derivati ammidinici e guanidinici |
| US5017573A (en) * | 1988-07-29 | 1991-05-21 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Indazole-3-carboxylic acid derivatives |
| US5166341A (en) * | 1988-07-29 | 1992-11-24 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | 6-amino-1,4-hexahydro-1H-diazepine derivatives |
| DE3878235T2 (de) * | 1988-08-04 | 1993-06-03 | Synthelabo | Antischizophren-wirksame s-n-(1-azabicyclo (2.2.2.)oct-3-yl)benzamide und thiobenzamide. |
| CA2004911A1 (en) * | 1988-12-22 | 1990-06-22 | Mitsuaki Ohta | 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole derivatives |
| ATE144511T1 (de) * | 1989-02-02 | 1996-11-15 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Tetrahydrobenzimidazol-derivate |
| GB8904551D0 (en) * | 1989-02-28 | 1989-04-12 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US4914207A (en) * | 1989-05-09 | 1990-04-03 | Pfizer Inc. | Arylthiazolylimidazoles |
| GB8913646D0 (en) * | 1989-06-14 | 1989-08-02 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US5126343A (en) * | 1989-09-11 | 1992-06-30 | G. D. Searle & Co. | N-azabicyclo [3.3.0]octane amides of aromatic acids |
| US5225419A (en) * | 1989-10-14 | 1993-07-06 | John Wyeth & Brother, Limited | Certain 1,8-ethano or propano-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxamides and derivatives thereof |
| GB2236751B (en) | 1989-10-14 | 1993-04-28 | Wyeth John & Brother Ltd | Heterocyclic compounds |
| US5446050A (en) * | 1989-11-17 | 1995-08-29 | Pfizer Inc. | Azabicyclo amides and esters as 5-HT3 receptor antagonists |
| CA2030051C (en) * | 1989-11-17 | 2001-08-07 | Haruhiko Kikuchi | Indole derivatives |
| GB8928837D0 (en) * | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Beecham Group Plc | Pharmaceuticals |
| US5140023A (en) * | 1990-04-27 | 1992-08-18 | G. D. Searle & Co. | Azatetracycle compounds |
| GB9009542D0 (en) * | 1990-04-27 | 1990-06-20 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| US5223613A (en) * | 1990-04-27 | 1993-06-29 | G. D. Searle & Co. | Azatetracycle compounds and process of preparing same |
| US5187166A (en) * | 1990-07-31 | 1993-02-16 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Azabicyclo derivatives and their use as antiemetics |
| US5189041A (en) * | 1990-11-16 | 1993-02-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Tricyclic 5-ht3 receptor antagonists |
| AU9102991A (en) * | 1990-11-29 | 1992-06-25 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | 2,6-methano-2h-1-benzoxocincarboxamides as 5-ht3-antagonists |
| JP3026845B2 (ja) * | 1991-02-20 | 2000-03-27 | 日清製粉株式会社 | ピペリジン誘導体 |
| US5227377A (en) * | 1991-03-07 | 1993-07-13 | G. D. Searle & Co. | Meso-azacyclic amides of certain bicyclic carboxylic acids |
| AU1578692A (en) * | 1991-03-07 | 1992-10-06 | G.D. Searle & Co. | New meso-azacyclic aromatic acid amides and esters as novel serotonergic agents |
| US5260303A (en) * | 1991-03-07 | 1993-11-09 | G. D. Searle & Co. | Imidazopyridines as serotonergic 5-HT3 antagonists |
| US5219850A (en) * | 1991-03-07 | 1993-06-15 | G. D. Searle & Co. | Pharmaceutically useful meso-azacyclic amides of imidazopyridine carboxylic acids and analogs thereof |
| US5137893A (en) * | 1991-03-07 | 1992-08-11 | G. D. Searle & Co. | Pharmaceutically useful meso-azacyclic amides of imidazopyridine carboxylic acids and analogs thereof |
| US5234921A (en) * | 1991-03-07 | 1993-08-10 | G. D. Searle & Co. | Meso-azacyclic amides of imidazopyridine carboxylic acids and analogs thereof as pharmaceuticals |
| US5196547A (en) * | 1991-03-07 | 1993-03-23 | G. D. Searle & Co. | Meso-azacyclic amides of imidazopyridine carboxylic acids and analogs thereof |
| US5516782A (en) * | 1991-03-07 | 1996-05-14 | G. D. Searle & Co. | New meso-azacyclic aromatic acid amides and esters as novel serotonergic agents |
| CA2116024A1 (en) * | 1991-08-20 | 1993-03-04 | Francis David King | 5-ht4 receptor antagonists |
| JPH06510764A (ja) * | 1991-09-12 | 1994-12-01 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | ５−ｈｔ４レセプター・アンタゴニスト用のアザ二環式化合物 |
| US5344831A (en) * | 1992-01-31 | 1994-09-06 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Diazabicyclo derivatives |
| JP2699794B2 (ja) * | 1992-03-12 | 1998-01-19 | 三菱化学株式会社 | チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体 |
| US5852014A (en) * | 1992-03-12 | 1998-12-22 | Smithkline Beecham P.L.C. | Condensed indole derivatives as 5HT4 -receptor antagonists |
| JPH05310732A (ja) * | 1992-03-12 | 1993-11-22 | Mitsubishi Kasei Corp | シンノリン−３−カルボン酸誘導体 |
| US5236931A (en) * | 1992-03-26 | 1993-08-17 | A. H. Robins Company, Incorporated | 2-substituted benzamide and benzoate derivatives of 3-aminoquinuclidine and 3-quinuclidinol |
| US5748825A (en) * | 1992-08-03 | 1998-05-05 | Rockwell, Iii; Marshall A. | Liquid crystal optical waveguide display system |
| GR1001378B (el) * | 1992-10-08 | 1993-10-29 | Smithkline Beecham Plc | Ανταγωνιστές 5-ΗΤ4 πιπεριδυλαλκυλίου. |
| ES2056728B1 (es) * | 1992-10-28 | 1995-05-01 | Smithkline Beecham Plc | Nuevos derivados de piperidilo y aminoalquilo con actividad antagonista del receptor 5-ht4 |
| GB9414900D0 (en) * | 1994-07-23 | 1994-09-14 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| US5723103A (en) * | 1994-12-09 | 1998-03-03 | Vanderbilt University | Substituted benzamides and radioligand analogs and methods of use |
| WO2000044743A1 (fr) * | 1999-01-28 | 2000-08-03 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Derives d'amides et compositions de medicaments |
| KR20010112673A (ko) * | 2000-06-09 | 2001-12-21 | 김환기 | 트로피세트론 염산염(일반식ⅰ)의 제조방법 |
| WO2002016357A2 (en) | 2000-08-18 | 2002-02-28 | Pharmacia & Upjohn Company | Quinuclidine-substituted aryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor ligands) |
| US6492385B2 (en) | 2000-08-18 | 2002-12-10 | Pharmacia & Upjohn Company | Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease |
| US6479510B2 (en) | 2000-08-18 | 2002-11-12 | Pharmacia & Upjohn Company | Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease |
| US6599916B2 (en) | 2000-08-21 | 2003-07-29 | Pharmacia & Upjohn Company | Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease |
| WO2002017358A2 (en) | 2000-08-21 | 2002-02-28 | Pharmacia & Upjohn Company | Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor antagonists) |
| AR036040A1 (es) | 2001-06-12 | 2004-08-04 | Upjohn Co | Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| AR036041A1 (es) * | 2001-06-12 | 2004-08-04 | Upjohn Co | Compuestos aromaticos heterociclicos sustituidos con quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| AUPR701101A0 (en) * | 2001-08-14 | 2001-09-06 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Agonists and antagonists of 5ht3-like receptors of invertebrates as pesticides |
| EP1419162A1 (en) * | 2001-08-24 | 2004-05-19 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted-aryl 7-aza 2.2.1]bicycloheptanes for the treatment of disease |
| US20030105089A1 (en) * | 2001-09-12 | 2003-06-05 | Wishka Donn G. | Substituted 7-aza[2.2.1]bicycloheptanes for the treatment of disease |
| GEP20063814B (en) | 2001-10-02 | 2006-05-10 | Upjohn Co | Azabicyclic-Substituted Fused-Heteroaryl Compounds for Treatment of DiseaseAzabicyclic-Substituted Fused-Heteroaryl Compounds for Treatment of Disease |
| US6849620B2 (en) | 2001-10-26 | 2005-02-01 | Pfizer Inc | N-(azabicyclo moieties)-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease |
| EP1476151B1 (en) * | 2002-02-12 | 2008-07-16 | N.V. Organon | 1-arylsulfonyl-3-substitued indole and indoline derivates useful in the treatment of central nervous system disorders |
| BR0307714A (pt) | 2002-02-15 | 2005-02-09 | Upjohn Co | Benzoilamidas substituìdas com azabiciclo e tioamidas para tratamento de distúrbios relacionados ao cns |
| US6858613B2 (en) * | 2002-02-19 | 2005-02-22 | Pfizer Inc. | Fused bicyclic-N-bridged-heteroaromatic carboxamides for the treatment of disease |
| US6894042B2 (en) * | 2002-02-19 | 2005-05-17 | Pharmacia & Upjohn Company | Azabicyclic compounds for the treatment of disease |
| US7001900B2 (en) * | 2002-02-20 | 2006-02-21 | Pfizer Inc. | Azabicyclic compounds for the treatment of disease |
| EP1542999A1 (en) | 2002-08-01 | 2005-06-22 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | 1h-pyrazole and 1h-pyrrole-azabicyclic compounds with alfa-7 nachr activity |
| US7429664B2 (en) | 2002-09-25 | 2008-09-30 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Indazoles, benzothiazoles, and benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof |
| AU2003269401A1 (en) * | 2002-11-01 | 2004-05-25 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Compounds having both alpha7 nachr agonist and 5ht antagonist activity for treatment of cns diseases |
| CA2523718A1 (en) | 2003-04-30 | 2004-11-18 | The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc | Substituted amino carboxylic acids as inhibitors of protein tyrosine phosphatase-1b |
| NZ548228A (en) | 2003-12-22 | 2009-04-30 | Memory Pharm Corp | Indoles, 1H-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, and 1,2-benzisothiazoles, and preparation and uses thereof |
| BRPI0508771A (pt) | 2004-03-25 | 2007-08-14 | Memory Pharm Corp | indazóis, benzotiazóis, benzoisotiazóis, benzisoxazóis, e a preparação e usos dos mesmos |
| DE602005024677D1 (de) | 2004-04-22 | 2010-12-23 | Memory Pharm Corp | Indole, 1h-indazole, 1,2-benzisoxazole, 1,2-benzoisothiazole, deren herstellung und verwendungen |
| KR20070015607A (ko) * | 2004-05-07 | 2007-02-05 | 메모리 파마슈티칼스 코포레이션 | 1ｈ-인다졸, 벤조티아졸, 1,2-벤조이속사졸,1,2-벤조이소티아졸, 및 크로몬 및 그의 제조법 및 용도 |
| CN100390172C (zh) * | 2004-09-10 | 2008-05-28 | 成都欣捷高新技术开发有限公司 | 一种甲磺酸多拉司琼晶型及其制备方法 |
| EP1814869A2 (en) | 2004-11-18 | 2007-08-08 | The Institutes for Pharmaceutical Discovery, LLC | Substituted amino acids as protein tyrosine phosphatase inhibitors |
| ATE455776T1 (de) | 2004-12-22 | 2010-02-15 | Memory Pharm Corp | Nikotinische alpha-7-rezeptorliganden gegen erkrankungen des zns |
| US8106066B2 (en) | 2005-09-23 | 2012-01-31 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof |
| JP5955767B2 (ja) | 2009-05-20 | 2016-07-20 | インセルム（インスティチュート ナショナル デ ラ サンテ エ デ ラ リシェルシェ メディカル） | 損傷性前庭障害の処置における使用のためのセロトニン５−ｈｔ３受容体拮抗薬 |
| EP2253316B1 (en) | 2009-05-20 | 2013-08-14 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Serotonin 5-HT3 receptor antagonists for use in the treatment or prevention of an inner ear pathology with vestibular deficits |
| JOP20130213B1 (ar) | 2012-07-17 | 2021-08-17 | Takeda Pharmaceuticals Co | معارضات لمستقبلht3-5 |
| HUE055175T2 (hu) | 2014-09-29 | 2021-11-29 | Takeda Pharmaceuticals Co | Az 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciklo[3.3.1] nonan-7-il)-1H-indol-3-karboxamid kristályos formája |
| RU2681931C2 (ru) * | 2017-08-01 | 2019-03-14 | Фарид Шамилевич Шагиахметов | Фармацевтическая комбинация для лечения алкогольной зависимости |
Family Cites Families (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3170927A (en) * | 1965-02-23 | O chzoh | ||
| US2478134A (en) * | 1947-11-25 | 1949-08-02 | Samuel W Smith | Simulated bowling target |
| GB774858A (en) * | 1954-10-20 | 1957-05-15 | Sandoz Ltd | Tropane and -Î-tropane derivatives and process for preparation thereof |
| AT198771B (de) * | 1956-03-09 | 1958-07-25 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung von neuen Estern und deren Salzen |
| US3342826A (en) * | 1964-01-13 | 1967-09-19 | Ile De France | Heterocyclic aminoalkyl benzamides |
| US3405134A (en) * | 1965-08-17 | 1968-10-08 | Colgate Palmolive Co | Quinuclidyl esters of aromatic acids |
| SE331841B (fi) * | 1967-05-23 | 1971-01-18 | Astra Ab | |
| US3702324A (en) * | 1970-06-24 | 1972-11-07 | Stanford Research Inst | 3,4,5-trimethoxybenzamides of substituted anilines and of alkylpiperidines |
| GB1293446A (en) * | 1970-07-23 | 1972-10-18 | Rech S Et D Applic Scient Soge | Quinuclidine derivatives, the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| CH614709A5 (fi) * | 1975-09-25 | 1979-12-14 | Ciba Geigy Ag | |
| DE2548968A1 (de) * | 1975-11-03 | 1977-05-12 | Thomae Gmbh Dr K | Neue amino-benzoesaeureamide |
| FI763021A (fi) * | 1975-11-03 | 1977-05-04 | Thomae Gmbh Dr K | |
| GB1593146A (en) * | 1976-11-05 | 1981-07-15 | Beecham Group Ltd | Octahydro-quinolizinyl benzamide derivatives |
| IL59004A0 (en) * | 1978-12-30 | 1980-03-31 | Beecham Group Ltd | Substituted benzamides their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2476088A2 (fr) * | 1979-01-16 | 1981-08-21 | Delalande Sa | Nouveaux derives du nor-tropane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| NZ197356A (en) * | 1980-06-18 | 1984-05-31 | Beecham Group Ltd | Ar-alkylsulphinyl-n-(azaicycloalkyl(alkyl)) benzamides |
| FR2493848B2 (fr) * | 1980-11-07 | 1986-05-16 | Delalande Sa | Nouveaux derives des nor-tropane et granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| FR2499570A1 (fr) * | 1981-02-11 | 1982-08-13 | Delalande Sa | Nouveaux derives du b-amino-3 nor-tropane et leur procede de preparation |
| GB2100259B (en) * | 1981-06-13 | 1984-10-31 | Merrell Toraude & Co | Treatment of migraine with tropyl benzoate derivatives |
| CA1220141A (en) * | 1981-06-13 | 1987-04-07 | John R. Fozard | Treatment of migraine with tropyl benzoate derivatives |
| EP0067615B1 (en) * | 1981-06-17 | 1986-01-08 | Beecham Group Plc | Alkylthio derivatives of azabicyclobenzamides, their preparation and pharmaceutical compositions |
| EP0068700A1 (en) * | 1981-06-29 | 1983-01-05 | Beecham Group Plc | Azobicycloalkylbenzamides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0069482A1 (en) * | 1981-06-29 | 1983-01-12 | Beecham Group Plc | Azabicycloalkyl benzamides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| NZ200981A (en) * | 1981-07-17 | 1984-10-19 | Recordati Chem Pharm | 3-methylflavone-8-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions |
| GB2111479A (en) * | 1981-10-01 | 1983-07-06 | Beecham Group Plc | Benzamides |
| FI74707C (fi) * | 1982-06-29 | 1988-03-10 | Sandoz Ag | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkylenoeverbryggade piperidylestrar eller -amider av bicykliska karboxylsyror. |
| FR2529548A1 (fr) * | 1982-07-02 | 1984-01-06 | Delalande Sa | Nouveaux derives de l'amino-3 quinuclidine, leur procede et leur application en therapeutique |
| EP0111607B1 (en) * | 1982-12-10 | 1986-05-21 | Merrell Toraude Et Compagnie | Tropyl and pseudotropyl alkyl-benzoates and their use in migraine treatment |
| GB8302483D0 (en) * | 1983-01-29 | 1983-03-02 | Beecham Group Plc | Compounds |
| WO1984003281A1 (en) * | 1983-02-19 | 1984-08-30 | Beecham Group Plc | Azabicycloalkyl benzamide and anilide derivatives |
| FR2546169B1 (fr) * | 1983-05-20 | 1986-03-21 | Delalande Sa | N-oxydes de derives aminocycliques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
-
1983
- 1983-06-22 FI FI832293A patent/FI74707C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-06-22 FR FR8310433A patent/FR2531083B1/fr not_active Expired
- 1983-06-23 DE DE1994175004 patent/DE19475004I2/de active Active
- 1983-06-23 DE DE3348334A patent/DE3348334C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1983-06-23 DE DE3348333A patent/DE3348333C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1983-06-23 DE DE3348332A patent/DE3348332C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1983-06-23 DE DE19833322574 patent/DE3322574A1/de active Granted
- 1983-06-23 DE DE3348331A patent/DE3348331C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1983-06-24 NL NL8302253A patent/NL191991C/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-06-24 WO PCT/CH1983/000081 patent/WO1984000166A1/de unknown
- 1983-06-27 GB GB08317365A patent/GB2125398B/en not_active Expired
- 1983-06-27 SE SE8303651A patent/SE463210B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-06-27 CY CY1500A patent/CY1500A/xx unknown
- 1983-06-27 AU AU16286/83A patent/AU570002B2/en not_active Expired
- 1983-06-27 IT IT48580/83A patent/IT1173724B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1983-06-27 PT PT76937A patent/PT76937B/pt unknown
- 1983-06-27 NZ NZ204714A patent/NZ204714A/xx unknown
- 1983-06-27 DK DK198302951A patent/DK172475B1/da not_active IP Right Cessation
- 1983-06-27 IL IL69081A patent/IL69081A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-06-28 AT AT2358/83A patent/AT391136B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-28 HU HU832335A patent/HU191053B/hu unknown
-
1984
- 1984-06-24 CH CH904/84A patent/CH669792A5/de not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-08-12 GB GB08520188A patent/GB2166728B/en not_active Expired
- 1985-08-12 GB GB08520186A patent/GB2166726B/en not_active Expired
- 1985-08-12 GB GB08520187A patent/GB2166727B/en not_active Expired
-
1987
- 1987-11-25 US US07/125,048 patent/US4803199A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-10 AU AU82434/87A patent/AU603399B2/en not_active Expired
-
1988
- 1988-06-24 CH CH3305/88A patent/CH669954A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-11-15 US US07/272,030 patent/US4910207A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-08-23 SG SG537/89A patent/SG53789G/en unknown
-
1990
- 1990-01-17 US US07/466,550 patent/US5017582A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-09 HK HK606/90A patent/HK60690A/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-06-02 NL NL970021C patent/NL970021I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI74707C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkylenoeverbryggade piperidylestrar eller -amider av bicykliska karboxylsyror. | |
| US4789673A (en) | Heterocyclic carboxylic acid amides and esters | |
| US5001133A (en) | Benzoic acid derivatives | |
| GB2145416A (en) | Benzoic acid derivatives | |
| US4985420A (en) | 1,7-annelated indolecarboxylic acid esters and -amides | |
| US4950759A (en) | Substituted 1,7-annelated 1H-indazoles | |
| CZ203593A3 (en) | Quaternary basic amides, process of their preparation and pharmaceutical preparations based thereon | |
| ES2203327A1 (es) | Nuevos carbamatos de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
| NZ250682A (en) | Heterotricyclyloxoalkyl substituted piperidine, piperazine and 4-benzylpiperidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions | |
| Swain et al. | Identification of a series of 3-(benzyloxy)-1-azabicyclo [2.2. 2] octane human NK1 antagonists | |
| JPH05310732A (ja) | シンノリン−３−カルボン酸誘導体 | |
| FI97806C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten dihydrobentsofuraanikarboksamidien valmistamiseksi | |
| US4918079A (en) | Imidazole derivatives as 5-HT3 receptor antagonists | |
| JPH06504042A (ja) | 置換ベンゾフラン誘導体の製造法 | |
| PT99831A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de acido benzoico contendo uma cadeia lateral di-azaciclica ou azabiciclica | |
| FI64138C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara ny bensobicyklononenderivat | |
| EP1819709B1 (en) | Novel diazabicyclic aryl derivatives as cholinergy ligands | |
| EP0497415A1 (en) | 3-Quinuclidine derivatives | |
| US5958945A (en) | Naphthamide derivatives of 3-beta-amino azabicyclo octane or nonane as neuroleptic agents | |
| CA1293256C (en) | Substituted benzoic acid alkylene bridged pyridil derivatives | |
| JPH06510064A (ja) | 置換イミダゾベンズオキサジン−１−オンの誘導体及び該誘導体の製造方法 | |
| WO1993007147A1 (en) | 3,9-diazabicyclo(3.3.1)nonane derivatives with 5-ht3 receptor antagonist activity | |
| EP1656375B1 (en) | Novel quinuclidine derivatives and their pharmaceutical use | |
| FI69074B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som psykotropiskt medel anvaendbar karbazolderivat | |
| IE57089B1 (en) | Carbo-and hetero-bycyclic carboxylic acid azabicycloalkyl esters or amides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ND | Supplementary protection certificate (spc) granted | ||
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L46 Extension date: 20070226 |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: NOVARTIS AG |
|
| MA | Patent expired |
Owner name: NOVARTIS AG |