IT8348580A1 - Derivati della piperidina, loro preparazione e loro impiego come medicamenti. - Google Patents

Description

DOCUMENTAZIONE

RILEGATA

Caso 100-5819 DESCRIZIONE dell'invenzione industriale dal titolo: "Derivati della piperidina, loro preparazione e loro impiego come medicamenti".

Inventori: Peter DONATSCH, Glinter ENGEL, Bruno HUEGI,

Brian Peter RICHARDSOH e Paul STADLER SANDOZ A.G., di nazionalit? svizzera

con sede in CH-4002 BASILEA (Svizzera)

Depositata il al No.

RIASSUNTO DELL'INVENZIONE

L'invenzione riguarda gli esteri piperidilici e le N-piperidi1-ammidi di acidi carbossilici dicarboci elici o eterociclici il cui nucleo piperidina contiene un ponte alchilene e gli esteri piperidilici e le N-piperidi1-ammidi di acidi benzoici sostituiti il cui nucleo piperidina contiene un ponte alchilene. Questi composti possono venire impiegati in terapeutica come medicamenti.

La presente invenzione ha per oggetto derivati di esteri piperidilici e di N-piperidi1-ammidi dell'acido benzoico, compresi gli analoghi del11acido benzoico come gli acidi carbossilici policarbociel?ci e eterociclici.

L'invenzione riguarda ugualmente un procedimento per la preparazione dei composti e loro impiego in terapeutica, a titolo di principi attivi di medicamenti .

L'invenzione riguarda pi? in particolare gli esteri piperidilici e le N-piperidi1-ammidi di acidi carbossilici dicarbocic1ici o eterociclici il cui nucleo piperidina contiene un ponte alchilene e gli este ri piperidilici e le N-piperidi1-ammidi di acidi benzoici sostituiti il cui nucleo piperdina contiene un ponte alchilene,

ogni estere piperidilico di acido benzoico avente il ponte alchilene legante due atomi di carbonio del nucleo piperidina, dovendo essere sostituito almeno in una delle posizioni orto o meta del ciclo fenile, ogni estere piperidilico di acido benzoico non sostituito nelle due posizioni ortoyo sostituito con un alo geno o alchile in almeno una delle posizioni orto e soltanto con idrogeno o un alogeno nelle posizioni meta e parafe ayente il ponte alchilene legante due atomi di carbonio del nucleo piperidina, dovendo avere un ponte alchilene contenente almeno 3 ratomi-.di carbonio, ogni estere piperidilico di acido benzoico avente un ponte alchilene legante un atomo di carbonio del nueleo piperidina all?atomo d'azoto del medesimo nucleo e avente un sostituente ossi, dovendo avere almeno un sostituente diverso da un sostituente ossi o dovendo avere soltanto due sostituenti ossi nel nucleo benzenico,

ogni ammide o estere di acido carbossilico eterociclico il cui.eterociclo ? monociclic? a sei catene e contiene atomi d'azoto ciclici o ogni ammide di acido carbossilico eterociclico - -?il cui eterociclo contiene due atomi di ossigeno, dovendo avere un ponte alchilene legante un atomo di carbonio del nucleo piperidina all'atomo d?azoto del medesimo nucleo,

ogni N-piperidi1-ammide di acido benzoico dovendo avere un ponte alchilene legante l'atomo d'azoto del nucleo piperidina ad un atomo di carbonio del medesimo nucleo, ogni N-piperidi1-ammide di acido benzoico non dovendo portare sostituenti alogeno, idrossi o alchile in una qualsiasi delle posizioni orto, e

gli esteri 8-aza-biciclo[3.2.1]ott-3-ilici non dovendo derivare da un acido tiofeni1carbossi1ico o naftalenico, e 1oro sali.

I sali degli -esteri piperidilici e delle tipiperi di1-ammidi secondo l'invenzione comprendono per esempio i-sali di addizione con acidi e i sali?d'ammonio quaternario, per esempio sull'atomo d'azoto della piperidina . Tutti questi composti e sali verranno denominati qui di seguito i composti del11invenzio.ne.

I composti possono essere sostituiti in qualsiasi posizione. Ogni sostituente non deve formare un ciclo. In un gruppo di composti, il gruppo estere o ammide ? fissato su un sistema dicarbociciico. In un altro gruppo di composti, il gruppo este re o ammide ? fissato su un sistema eterociclico, preferibi 1mente biciclico e contenente vantaggiosamente un eteroatomo ciclico. Vantaggiosamente, il ponte alchilene contiene almeno tre atomi di carbonio. In un altro gruppo di composti, il ponte alchilene ? fissato sull'atomo d'azoto del nucleo piperidina.

L'invenzione riguarda pi? in particolare i composti di formula I

A - CO - B - D (I) in cui A rappresenta un gruppo di formula II

(II)

in cui la valenza libera ? situata su uno dei due cicli,

X significa -NR^- , -0- o -S-,

e R2 significano ciascuno, indipendentemente l'uno dall 1altro?,-.11idrogeno? un alogeno o un gruppo alcossi in Cj-C^, idrossi , animino, Calchi! in C^-C^)-ammino, di-(alchil in C^-C^)ammino, mercapto o alchilt?o in C-j-C^, e

Rg significa l'idrogeno o un gruppo alchile in C^-C^, alchenile in C^-C^, arile o aralchile,

oppure

A rappresenta un gruppo di formula III

?

(III)

*6

in cui

a R^ significano, indipendentemente gli uni dagli altri, l'idrogeno, un alogeno o un gruppo animino, nitro, (alchil in C-j-C^)ammino, di-(alchil in C-j-C^)-ammino, alcossi in alchile in (alcanoil in C^-C^)ammino o pirrolile, almeno uno dei sostituenti R.4 e R0,- dovendo avere un significato diverso dall*i drogeno,

B rappresenta -0- o -NH-,

D rappresenta un gruppo di formula IV

~?\

(IV)

in cui

n significa 2, 3 o 4, e

Rg significa 1M drogeno.o un gruppo alchile in C^-C^, alchenile in-Cg-Cj. o aralchile, oppure

D rappresenta un gruppo di formula V

(V)

- D dovendo significare un gruppo di formula V quando A significa un gruppo di formula III e B significa -NH, n dovendo significare 3 o 4 quando A significa un gruppo di formula III dove sia ? l'idrogen?? sia ? un alogeno o alchile e a sono scelti tra l'idrogeno e un alogeno, B significa -0- e D significa un gruppo di formula IV,

quando A significa un gruppo di formula III e uno dei sostituenti R^ a R^ ? un alcossi e D significa un gruppo di formula V, uno degli altri sostituenti R^ a R^ dovendo avere un significato diverso-dall1idrogeno e alcossi o soltanto due dei sostituenti R^ a R^ dovendo significare un alcossi,

B dovendo significare -0- quando A significa un gruppo di formula III dove R^ ? un alogeno o alchile, nonch? loro sali di addizione con acidi e loro sali d'ammonio quaternario.

Ogni resto alchi1e ?.preferiti1mente un gruppo metile, etile o propile. Alcossi significa prefer?hi1men-

$

te metossi o etossi Aralchi le si gnifica vantaggiosamente arii -;

( a l ch i l e i n C -j - C^ ) . Al chen i l e s i gni fi ca prefe r? bilmente allile o metallile.

Ogni resto arile significa preferibilmente un gruppo fenile non sostituito o un gruppo fenile portante uno o pi? sostituenti scelti tra gli alogeni, per esempio il fluoro, e i gruppi idrossi, alchile in C^-C^, per esempio metile, e alcossi in per esempio metossi. I gruppi arile sostituiti sono preferibilmente monosostituiti. Aralchile significa vantaggiosamente benzile, Per alogeno s'intende il fluoro, il cloro, il bromo o lo iodio.

A significa vantaggiosamente un gruppo di formula li.

Il gruppo estere o ammide pu? essere fissato in posizione 2, 3, 4, 5, 6 o 7 del gruppo di formula II; tuttavia, il gruppo estere o ammide ? preferibilmente fissato in posizione 4 o 5. Pi? preferibilmente, il gruppo estere o ammide ? fissato sul ciclo contenente X, specialmente in posizione 3. Il gruppo A ? preferibilmente un resto indolile.

R-j ? fissato in posizione 4, 5, 6 o 7 del gruppo di formula II., preferibilmente in posizione 5, e in posizione 2 o 3. L1invenzione comprende ugua1mente le forme tautomere, per esempio quando nel gruppo di formula li significa idrossi o mercapto in posizione 2.

R^ Significa vantaggiosamente l'idrogeno o un gruppo alchile. Vantaggiosamente, n significa 3 o 4, pi? preferibilmente 3.

Nel gruppo di formula III, i sostituenti R^ a hanno vantaggiosamente i significati seguenti:

R^ = alogeno, (alchil in C-|-C^)ammino o alcossi in C1-C^,

R5 = H 0 alogeno,

Rg = H, ammino, nitro, (alchil in -C^Jammi no, di-(alchil in C-j-C^)ammino, un alogeno 0 1-pirrolile,

R^ - H 0 alogeno.

Rg ha vantaggiosamente un significato diverso dall'idrogeno, un alogeno 0 pirrolile.

Nel gruppo di formula III, R^ significa preferibilmente un alogeno, preferibilmente il cloro o lo iodio, specialmente il cloro.

Altri esempi di gruppo di formula III comprendono il gruppo 3,5-dimetossifeni1e, 3,5-dimeti1feni1e e specialmente 3,5-diclorofeni1e . Il gruppo di formula III pu? ugualmente significare un gruppo 3-cloro-, 3-metil-0 3,4 ,5^triraetossifeni1e.

Il gruppo di formula IV pu? esistere-sotto differenti conformazioni. Per esempio il ciclo a sei catene contenente l'atomo d'azoto,e l'atomo di carbonio al quale ? legato il resto B, cio? il ciclo-piperidinico, pu? esistere sotto la conformazione sedia-o battello o sotto una conformazione intermedia.

Il resto B pu? avere due configurazioni differenti secondo che ? situato al di sopra o al di sotto del piano formato dagli atomi di carbonio del ciclo piperidinico, l'atomo d'azoto essendo situato al di sopra del piano e il ponte alchilene al di sotto di questo piano. Il resto B ha la configurazione a quando ? situato al di sotto del piano, sul medesimo lato del ponte I

alchilene; questo corrisponde alla configurazione endo e anche alla configurazione della tropina, ecc. Il resto B ha la configurazione ? quando ? al di sopra del piano, sul medesimo lato dell'atomo d'azoto; questo corrisponde alla configurazione eso e anche alla configurazione della pseudotropina, ecc. Qui di seguito, si. impiegher? la nomenclatura eso/endo. Gli isomeri endo sono preferiti.

Rg significa preferibilmente un?gruppo alchile, specialmente metile.

Il gruppo di formula V ?.un gruppo chinuclidinile. Vantaggiosamente, si tratta del gruppo 3- o 4-chinucl idini1e, specialmente 3-chinuclidini1e.

Un gruppo di composti comprende i composti di formula Ipa

co.o

(Ipa)

6pa 4pa

in CUI

R4pa S19ni'^'>ca un alogeno o un gruppo (alchil in C-j-C^)-arumino o alcossi in C^-C^,

R^pa significa l'idrogeno,

Rgpa significa un gruppo animino, (alchil in -C )ammino o di-(alchil in C^-C^)ammino,

R^pa significa l'idrogeno, il fluoro, il cloro c il bromo , e

Rgpa significa l'idrogeno o un gruppo alchile in C-j-C^ o araichi1e,

nonch? loro sali di addizione con acidi e loro sali d'ammonio quaternario.

Un altro gruppo di composti comprende gli esteri omotropani1ici di acidi benzoici, in particolare i composti di formula Ipb

b eoo N-R

7p 8pa (Ipb) in cui

R. , Rc , Rc e R0 hanno i significati indicati precedentemente e

R^pb significa l'idrogeno o un alogeno,

nonch? loro sali di addizione con acidi e loro sali d'ammonio quaternario.

Un gruppo di composti comprende i composti di formula Iqa

??.?~-<?? "A^?-? (Iqa) ?,-4

in cui

il gruppo estere ? fissato su l 'uno o l 'altro dei due cicli ,

n' significa 2 o 3, e

Rj, R2, R3 e Rg hanno i significati indicati precedentemente ,

nonch? loro sali di addizione con acidi e loro sali d'ammonio quaternario.

Un altro gruppo di composti comprende gli esteri tropanilici e omotropani1ici di acidi indol-carbossi1i, in particolare i composti di .formula Iqb

CO .0 - ? , \Cct ??V^N-R8qb

(Iqb) lqb 2qb

in cui

il gruppo estere ? fissato su l'uno o l'altro dei due cicli ,

R-jqp e R2qp significano, indipendentemente l'uno dall'al tro, l'idrogeno, un alogeno o un gruppo alchile in

C1*"C4?

^3qp s^9n"'^^ca l'idrogeno o un gruppo alchile in C-j-C^, Rgqb significa l'idrogeno o un gruppo alchile in C-j-C^ o araichi1e, e

n' ha il significato indicato precedentemente, nonch? loro sali di addizione con acidi e loro sali d'ammonio quaternario.

Un altro gruppo di composti comprende le N-tropanil- e N-omotropanil-ammidi di acidi indol-carbossilici, in particolare i composti di formula Iqc

A CO.NH (CH2V N-R8 (Iqc) I 6 ?.va.

in cui

il gruppo carbossammide ? fissato su l?uno o l?altro dei due cicli,

R2qc ha significato indicato precedentemente per R2 eccetto un gruppo idrossi o alcossi in e ?', , R3 e Rg hanno i significati indicati precedentemente,

nonch? loro sali di addizione con acidi e loro sali di ammonio quaternario.

Un altro gruppo di composti comprende gli esteri chinuclidinilici di acidi benzoici, in particolare i composti di formula Isa

R

7pb CO.O

(CH2)2\ (Isa) V

K6pa T R4pa

R5pa

in cui

R4pa > R5pa > R6pa e R7pb hann0 1 sani fi cati indicati precedentemente ,

nonch? loro sali di addizione con acidi e loro sali di ammonio quaternario.

Un altro gruppo di composti,comprende le N-chinuclidini 1-ammidi di acidi benzoici, in particolare i composti di formula.Isb

R7pb

(Isb) R

6pa

5pa

in cui

R4pa? R5pa? R6pa e R7pb hanno significati indicati precedentemente,

nonch? loro sali di addizione con acidi e loro sali di ammonio quaternario.

L'invenzione comprende ugualmente un procedimento per la preparazione dei composti dell'invenzione, procedimento secondo il quale si condensa un acido carbossilico dicarbociclico o eterociclico appropriato o un acido benzoico appropriato, o un derivato reattivo dell'acido, o un precursore dell'acido o del derivato reattivo, con una piperidilammina o un piperidinolo appropriati il cui nucleo piperidina contiene un ponte alchilene, o un precursore di questi composti, e, se necessario, si trasforma l'estere piperidilico o 1'N-piperidi1-ammide risultante, o il suo sale di addizione con acido o il suo sale d'ammonio quaternario, in estere piperidilico o in N-piperidi1-ammide desiderati o nel suo sale di addizione con acido o nel suo sale d'ammonio quaternario., e si ricupera l'estere piperidilico o 1'N-piperidi1-ammide risultante sotto forma di base libera o sotto forma d'un sale di addizione con acido o d'un sale d?ammonio quaternario.

Pi? in particolare, l'invenzione riguarda un procedimento per la preparazione dei composti di formu la I, dei loro sali di addizione con acidi e dei loro sali d'ammonio quaternario, procedimento secondo cui a) si condensa un composto appropriato di formula VI

A-CO-OH (VI) in cui A ha il significato indicato precedentemente, o un derivato reattivo di questo acido, o un precursore dell'acido o del derivato reattivo,

con un composto appropriato di formula VII

HB - D (VII) in cui B e D hanno i significati indicati precedentemente,

o un precursore di questo composto, o

b) si alchila un composto di formula I avente un gruppo araraino secondario per ottenere un composto di formula I con un gruppo ammino terziario, o

cj si eliminano il o i gruppi protettori in un composto di formula I sotto forma protetta; per ottenere un composto di formula I, o

d) si sottopone un composto di formula I in cui A significa un gruppo di formula Il e significa 1'idrogeno, ad una alogenazione per ottenere il composto corrispondente dove f?2 significa un alogeno, o

e) si sottopone.un composto di formula I in cui A significa un gruppo di formula II e significa un alogeno, ad una alcossi1azione per ottenere il composto corrispondente dove Rg significa un gruppo alcossi.,, e si ricupera il composto di formula I risultante sotto forma di base libera o sotto forma d'un sale di addizione con acido o d'un sale d'ammonio quaternario.

La condensazione secondo l'invenzione per preparare le ammidi e gli esteri pu? venire effettuata secondo i metodi classici per la preparazione di composti analoghi .

Il gruppo carbossilico pu? per esempio venire attivato sotto forma d'un derivato reattivo, specialmente per la preparazione delle ammidi. Tali derivati reattivi appropriati dell'acido possono venire formati per reazione con 1' ?,?'-carboni1-diimidazolo per formare 1'imidazol ide intermedia dell'acido, o con 1' N-idrossisuccinimmide. Si pu? ugualmente impiegare un cloruro di acido, prodotto per esempio per reazione con il cloruro diossalile.

Per la preparazione degli esteri, l'alcool pu? venire impiegato per esempio sotto-forma di sale di metallo alcalino, preferibilmente sotto forma di sale di ?3 /MNJ LJ 4L

litio. Tali sali possono venire preparati secondo metodi usuali, per esempio per reazione del n-buti1-1itio con l'alcool nel tetraidrofurano.

Se lo si desidera, si pu? operare in presenza di un'amm.ina terziaria o eterociclica, come la piridina o la trietilammina, specialmente per la preparazione delle ammidi.

Le temperature di reazione appropriate possono essere comprese tra circa -10? e circa 10?. Nel caso dei composti in cui B significa NH e D significa un gruppo di formula V, la temperatura di reazione pu? andare per esempio fino a circa 100?, per eempio nel metanolo o 11etanolo bollente.

Altri solventi organici inerti appropriati comprendono per esempio il tetraidrofurano o il dimetossietano.

In queste reazioni, la configurazione endo o ?so del sostituente B nel gruppo di formula IV ? supposta di essere conservata. Se lo si desidera, si pu? fare reagire il composto di formula VII sotto forma di una'miscela degli isomeri endo e eso e isolare in seguito l'isomero endo puro o l'isomero eso puro* per esempio per cromatografia o per cristallizzazione.

I composti dell'invenzione possono venire trasformati in altri composti dell'invenzione, per esempio secondo metodi usuali. Alcune di queste trasformazioni sono illustrate nei procedimenti b), c), d) ed e).

L'alchi1azione secondo il procedimento b) pu? venire effettuata in modo classico. Ogni gruppo ammino libero pu? venire alchilato, specialmente i composti di formula II in cui X significa NH. L'a1chi1azione pu? venire effettuata in modo appropriato con un alogenuro di alchile in presenza d'un alcoolato di sodio. Le temperature appropriate possono essere comprese tra circa -50? e circa -30?.

L'eliminazione del o dei gruppi protettori secondo il procedimento c) ? specificamente appropriata per la preparazione di composti contenenti gruppi ammino secondari, per esempio Rg = H nel gruppo di formula IV, o gruppi ammino primari, .per esempio = NH^.

Si pu? per esempio preparare un composto di formula I sotto,forma protetta, per esempio Rg essendo rimpiazzato con un gruppo protettore del gruppo ammino secondario, come il gruppo benzile. II gruppo benzile pu? in seguito venire eliminato secondo metodi noti, per esempio per idrogenazione per dare il composto corrispondente di formula I in cui Rg ? l?idrogeno.

L'idrogenazione pu? venire effettuata in modo appropriato in presenza di palladio su carbone attivo, a temperatura ambiente o ad una temperatura leggermente superiore. I solventi appropriati comprendono 11acido acetico, l'acetato d'etile e l'etanolo.

Un gruppo ammino primario come pu? essere protetto per esempio con un gruppo N-benzi1ossicarbonile. Questo gruppo pu? in seguito venire eliminato per idrogenazione, in modo analogo a quello indicato sopra. In presenza d'un gruppo benzile, il gruppo benzilessicarboni 1e viene in generale eliminato prima, di modo che questo gruppo pu? essere eliminato selettivamente.

Il gruppo ammino pu? ugualmente essere setto forma di gruppo nitro. Questo gruppo nitro pu? venire ridotto selettivamente secondo metodi usuali, per esempio con il ferro nell'acido cloridrico.

L'alogenazione secondo il procedimento d) pu? venire effettuata secondo metodi classici. L'N-clorosuccinimmide pu? condurre per esempio ad una clorurazione. Tali reazioni possono venire effettuate in sospensione nel cloroformio. La reazione con 1'N?iodiosuccinimmide pu? condurre ad una iodurazione.

La sostituzione d'un alogeno reattivo secondo il procedimento e) pu? venire effettuata secondo metodi noti, per esempio per reazione con un alcool appropriato, per esempio a temperatura ambiente per almeno 10 a 20 ore.

Si pu?, se lo si desidera, impiegare un prodotto di partenza sotto forma d'un precursore. Un tale precursore deve poter venire.trasformato in prodotto di partenza secondo metodi usuali; tuttavia, il procedimento dell'invenzione viene piuttosto effettuato con il precursore e l'altro prodotto di partenza o gli altri prodotti di partenza, o i suoi precursori o i loro precursori. Il prodotto risultante viene allora trasformato in composto dell'invenzione secondo metodi usuali, per esempio impiegando le medesime condizioni di reazione di quelle impiegate per trasformare il precursore in prodotto di partenza. Dei precursori caratteristici comprendono le forme protette d'un prodotto di partenza, per esempio in cui i gruppi ammino sono provvisoriamente protetti.

I composti dell'invenzione possono in seguito venire isolati e purificati secondo metodi usuali.

Quando la preparazione d'un prodotto di partenza particolare non sar? descritta dettagliatamente, si tratter? d'un composto noto o che pu? venire preparato in modo analogo a composti noti o in modo analogo a quello descritto nella descrizione, per esempio negli esempi, o secondo procedimenti noti per composti analoghi.

I composti di formula VII in cui B significa -NB- e D significa un gruppo di formula IV dove n significa 4, sono composti nuovi che fanno ugualmente parte A.G.

della presente invenzione. Questi composti di formula VII possono venire preparati per esempio per riduzione dell'ossima corrispondente, nello stesso modo che per gli altri composti di formula VII in cui B significa -NH-. I composti di formula VII in cui B significa -0- possono venire preparati secondo metodi usuali, per riduzione del chetone corrispondente.

Tutte le reazioni summenzionate possono venire effettuate per esempio per idrogenazione catalitica, per esempio su platino (questo procedimento essendo considerato come conducente essenzialmente agli isomeri endo), secondo il metodo di Bouveault e Blanc, per esempio con il sodio nell'alcool amilico o il butanolo (questo procedimento essendo considerato come conducente esenzialmente agli isomeri eso) o mediante idruro d'alluminio o boroidruro di sodio (conducente spesso ad una miscela di isomeri endo e eso).

Tutte le miscele delle forme eso e endo possono venire separate per cromatografia.

Le basi libere dei composti dell'invenzione possono venire trasformate secondo metodi usuali in sali di addizione con acidi, e viceversa. Gli acidi appropriati per la formazione di sali comprendono gli acidi cloridrico, maionico, bromidrico, maleico, malico, fumarico, metansolfonico, ossalico e tartarico. I sali d'am

? ? W I?? L-" V*/ M . .

raonio quaternario dei composti dell'invenzione possono venire preparati secondo metodi usuali, per esempio per reazione con lo ioduro di metile.

Gli esempi che seguono illustrano la presente invenzione senza limitarne la portata in alcun modo. Tutte le temperature sono indicate in gradi Celsius, senza correzioni. Tutti i valori degli spettri RMN sono in p.p.ra. (tetrameti1si1ano = 0 p.p.m.).

Nomenclatura

Endo-8-meti 1-8-aza-biciclo[3r.2^lJott-3-i1e = tropile, ?-tropile o a-tropani.1e,

Eso-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]ott-3-ile = pseudotropile, ?-tropile o ?-tropanile,

Endo-9-met i1-9-aza-biciclo[3.:3,.13non-3-i1e = a-omotropanile o isopel1etierini1e,

Eso-9-met i1-9-aza-biciclo[3.3. 1]non-3-i1e = JJ-omotropanile, ?-isopel1etierini1e o pseudopel1etierini1e ,

1-aza-bici clo[2.'2.2]otti1e = chinuclidinile.

Le configurazioni dei composti degli esempi A-2, A-3 e B-6 sono state confermate mediante analisi ai raggi X. La .configurazione degli altri composti ? considerata di essere quella dei prodotti di partenza di formula VII che sono stati impiegati allo stato puro, salvo indicazione contraria.

Nelle tabelle, la colonna "Conf" d? la configurazione del gruppo B-D, cio? endo o eso. La colonna "Prep" indica il numero dell'esempio nella serie A che descrive il procedimento di preparazione.

Le abbreviazioni seguenti sono state impiegate:

III-I = 5-cloro-2-metossi-4-meti 1amminofeni1e

III-II = 2-metossi-4-dimeti1amminofeni 1e

111-111 = 4-ammino-5-cloro-2-metos sifeni1e

III-IV = 4-ammino-2-metossifenile

111-V = 3-iodo-2-metossi-4-metil amminofeni1e

111-VI = 5-cloro-2-metossi-4-dime tilamminofenile

III-VII = 2-cloro-4-amminofeni1e

III?Vili = 3-iodo-4-ammino-2-metossifeni1e

III-IX = 2-metossi-4-meti1amminofeni le

III-X = 2-cloro-4-nitrofeni1e

III-XI = 4-bromo-2-metossifenile

111?X11 = 3,5-diclorofeni1e

III-XIII = 5-cloro-2-metossi-4-(1-pirroli1)feni1e

111-XIV = 2-metossi-4-(1-pirroli1)feni1e

1) idrogenomaleato

2

) idrogenomal onato

decomposizione

?} bis[base]f umarato

5

) ottenuto per riduzione del composto 4-nitro corrispon dente

bromidrato

) passando via l'imidazolide . " ?' g

) nello spettro RMN al protone, la forma eso presenta a circa 5,15 p.p.m. un largo moltipletto per l'idrogeno situato sull'atomo di carbonio in posizione 3 e la forma endo un doppio tripletto a 5,1 p.p.m. per il medesimo idrogeno. L'alcool eso viene eluito prima dell'isomero endo su gel di silice (eluente:

CH2Cl2/5% metano!o/5% NH^OH)

9) idrogeno-ossalato

in presenza di trietilammina al posto di piridina

ESEMPIO A-1

N-(endo-9-metil-9-aza-biciclo[3.3.1]non-3-il)indol-3-carbossammi de o N-(3a-omotropani1)indol-3-carbossammi de (procedimento a) (Composto di formula I in cui A = gruppo di formula II, posizione 3; = R2 = H; X = NH;. B = NH; D = gruppo di formula IV, configurazione a;

n = 3; R8 = CH3)

a) Cloruro dell'acido indol-3-carbossi1ico

Si mettono in sospensione 32,2 g (0,2 moli) di acido indol-3-carbossi1ico anidro in 150 mi di cloruro di metilene -anidro e, sotto agitazione, si aggiungono a 20? e nello spazio di 30 minuti 26 mi (0,3 moli) di cloruro d'ossalile. Si produce uno sviluppo di gas. Si agita la miscela per 3 ore e mezzo a 20?. Dopo aver aggiunto lo mi di esano, si agita la miscela per ancora 20 minuti, si separa per filtrazione il prodotto risultante, lo si lava con una miscela di cloruro di metilene e di esano 1:1 e lo si essicca sotto vuoto a 20?; si ottiene cos? il composto del titolo sotto forma di cristalli beige che vengono in seguito impiegati senza purificazione. P.f. = 135-136? (decomposizione),

b) 9-metil-9-aza-bicic1o[3.3.1]nonan-3-one-ossima o

3-omotropanone-oss ima

Si polverizzano in un mortaio 176 g (2,15 moli) di acetato di sodio e 150 g (2,15 moli) di cloridrato d1idrossi1ammina per ottenere una pasta fine, si estrae con 1 litro di metanolo, si separa per filtrazione il sale e si tratta la soluzione con 99,5 g (0,65 moli) di endo-9-meti1-9-aza-bici clo[3.3.1]nonan-3-one (3-omotropanone). L'ossima comincia a cristallizzare dopo 10 minuti, e si agita la miscela per ancora 4 ore a 20?. Per il trattamento ulteriore, si concentra la miscela sotto vuoto, si tratta il residuo con una soluzione d1idrogenocarbonato di potassio e si estrae con cloroformio contenente un poLdi isopropanolo. Si riuniscono le fasi organiche, si lava la fase.globale con un po' di.acqua, la si essicca su solfato di sodio e la si concentra, ci? che d?.il composto del titolo. P.f. = 126-127? (dopo cristallizzazione in una miscela di toluene e di esano).

e) Endo-3-meti1-9-aza-biciclo[3 .3.T]non-3-i1-ammina (o 3a-ammi no-omotropano)

Si aggiunge a -10? e^nello spazio di 2 ore una soluzione di 50,5 mi (0,95 moli) di acido solforico concentrato in 200 mi di tetraidrofurano anidro ad una miscela raffreddata e sotto agitazione di 73 g (1,9 moli) di idruro d'alluminio e di litio in 900 mi di tetraidrofurano anidro. Si lascia riposare la miscela durante la notte. Alla miscela agitata a 30?, si aggiunge a goccia a goccia nello spazio di 30 minuti una soluzione di 80 g (0,475 moli) di endo-9-meti1-9-aza-bi -ciclo[3 .3.1]nonan-3-one-ossima in 1,4 litri di tetraidrofurano anidro e si lascia reagire per ancora 3 ore a 40?. Per il trattamento ulteriore, la miscela di reazione viene raffreddata a 10? e si aggiungono con precauzione 150 mi di acqua in 150 mi di tetraidrofurano. Si agita la miscela per 1 ora a 30?. Si separa per filtrazione il precipitato risultante e si lava il residuo con cloruro di metilene e etere. Si riuniscono le fasi organiche e si distilla la-fase globale, ci? che d? il composto del titolo. P.e. = 115-119? (17-18 TorrJ - n^? = 1,5066.

(La riduzione d? essenzialmente il prodotto endo. Una riduzione analoga dell' 8-meti1-8-aza-biciclo[3.2 .1]ot??,V-?.

tan-3-one-ossima d? i? prodotto eso).

d) N-(endo-9-metil-9-aza-biciclo[3.3 .13non-3-i1)indol -3-carbossammide

Si aggiunge a goccia a goccia ad una temperatura compresa tra -10? e 0? una soluzione di 15,4 g (0,1 moli) di endo-9-meti1-9-aza-biciclo[3.3.1]non-3-il-ammina in 50 mi di piridina anidra ad una sospensione agitata di 14,5 g (0,08 moli) di cloruro dell'acido indol-3-carbossilico [ottenuto allo stadio a)3 in 30 mi di cloruro di metilene anidro.

Si riscalda a 20? la sospensione gialla risultante e la si agita durante la notte. Si aggiunge una soluzione acquosa di carbonato di sodio 2N per il trattamento ulteriore. Si estrae la miscela pi? volte con cloruro di metilene e la si tratta secondo i metodi usuali. Si ottiene il prodotto del titolo dopo 3 cristallizzazioni. P.f. = 247-249? (decomposizione).

ESEMPIO A-2

Indo!-3-carbossil ato di endo-8-meti1-8-aza-bicic1o [3.2.1]-ott-3-i1e (procedimento a)

(Composto di formula I in cui A - gruppo di formula II in posizione 3; = R2 = K; % = NH; B = 0; D = gruppo IV, configurazione a; n = 2; Rg =

Si trattano ad una temperatura compresa tra 0? e 10? .6,35 g (45 millimoli) di endo-8-meti1-8-aza-bici clo

[3.2.13ottan-3-ol o (tropina) in 20 ral di tetraidroftirano anidro con 17 mi d'una soluzione 2 molare di butillitio nell'esano. Si agita la miscela per ancora 30 minuti. Si elimina l'esano sotto vuoto e lo si rimpiazza con una quantit? corrispondente di tetraidrofurano, ci? che d? il sale di litio.

Si aggiungono alla miscela 4,8 g (27 millimoli) di cloruro dell'acido indol-3-carbossi1ico in 20 mi di tetraidrofurano e si agita la sospensione beige durante la notte a 20?. Si tratta la miscela nel modo usuale ripartendola tra cloruro di metilene e carbonato di sodio, ci? che d? il composto del titolo allo stato grezzo che si cromatografa su gel di silice (250 g) eluendo con cloruro di metilene contenente il 10% di metanolo e lo 0,5% di ammoniaca. P.f. = 201-202? (dopo cristai1izzazione in una miscela di cloruro di metilene e di acetato d'etile). Il cloridrato fonde a 283-285? (decomposizione) e lo iodometilato fonde a 285-287? (decomposizione).

Si pu? ugualmente fare reagire il cloruro dell'acido indol-3-carbossi1ico con 1' ?,?'-carbonil-diimidazol o per formare 1'imidazclide. Si pu? fare reagire 1'iraidazolide con il sale di litio menzionato pi? in alto, ad una temperatura.compresa tra 10? e 15?, in tetraidrofurano.

ESEMPIO A-3

c.y

l-metil-N-(endo-9-metil-9-aza-bi ciclo[3.3.13non-3-i1 )-indo!-3-carbossammide o 1-metil-N-(3a-omotropani1)indol-3-carbossammide (procedimento b) (Composto di formula I in cui A = gruppo di formula II in posizione 3; R-j = [?2 = H; X = NCH3; B = NH; D = gruppo di formula IV, configurazione oc; n = 3; Rg = CH^)-A -50? si trattano a goccia a goccia 0,46 g (20 millimoli) di sodio sciolto in 170 mi di ammoniaca liquida anidra con 1,3 mi (22,5 millimoli) d'etanolo assoluto diluito con un po' di etere anidro. Si agita la sospensione incolore risultante d'etilato di sodio per 15 minuti a -50?..Si aggiungono 4,46 g (15 millimoli) di N-(endo-9-meti1-9-aza -bic.iclo[3.3.1]non-3-i1}? indol-3-carbossammi de, ci? che d? una soluzione limpida. Si agita la miscela per 10 minuti a -50? e si aggiungono 1,25 mi (20 millimoli) di ioduro di metile in 4 mi di etere anidro.

Si agita la miscela a -50? per ancora 4 ore e mezzo. Per il trattamento ulteriore; si elimina l?ammoniaca sotto vuoto. Si ripartisce il residuo tra cloruro di metilene e acqua e lo si tratta secondo metodi usuali, ci? che d? una schiuma incolore che si cromatografa su 120 g di gel di silice, eluendo con cloruro di metilene contenente il.5% di metanolo e il 3% di

\

ammoniaca. P.f. = 210-212? .(ricristai1izzazione in una miscela d'acetato d'etile e di metanolo). Il cloridrato fonde a 295^297? (decomposizione).

Il composto pu? anche venire preparato in modo analogo a quello descritto nell'esempio 1, partendo dall 'acido l-metil-indol-3-carbossilico.

ESEMPIO A-4

5-f1 uoro-l -meti l -i ndol -3-carboss i l ato di endo-9-aza-bi -ciclo[3.3.1]non-3-ile o 5-fluoro-l-metil-indol-3-carbossil?to di N-desmetil-3g-omotropanile (procedimento c) (Composto di formula I in cui A = gruppo II in posizione 3; R.| = 5-F; l?2 = H; X = NCHg; B = -0-; D = gruppo IV, configurazione a; n = 3; Rg = H)

Si idrogenano a temperatura ambiente e sotto pressione normale 4,9 g di 5-fluoro-1-meti1-indol-3-carbossilato di endo-9-benzi1-9-aza-bicic1o[3.3.1]non-3-ile in 200 mi di etanolo in presenza di 1,5 g di palladio al 10% su carbone attivo. Dopo 45 minuti, l'assorbimento di idrogeno ? terminato (circa 230 mi) e il catalizzatore viene separato per filtrazione. Si elimina il solvente sotto,vuoto, ci? che d? il composto del titolo. P.f. = 130-131? (dopo ricristal1izzazione in etanolo contenente. un po' di esano).

ESEMPIO A-5

2-metossi -indo!-3-carbossi1ato di endo-8-m?ti1-8-azabicicl0[ 3?2.1]ott-3-ile O 2-metossi-indo!-S-carbossilato di tropile (procedimenti e ed d)

O i V A\.

(Composto di formula I; A = gruppo II in posizione 3;

R-j = H; R2 = 2-0CH3; X = NH; B = 0; D = gruppo IV, configurazione a; n = 2:, Rg = CH^).

Si aggiungono a 20? 5,68 g (20 millimoli) di indol-3-carboss i1ato di endo-8-meti1-8-aza~biciclo[3 .2.1]-ott-3-ile ad una sospensione sotto agitazione di 4 g (30 millimoli) di N-cloro-succinimmide in 80 mi di cloroformio anidro. Si agita la miscela per 3 ore a 20?, ci? che d? il 2-c1oro-indol-3-carbossi1ato di endo-8-meti1-8-aza-bi cic1o[3.2.1]ott-3- ile sotto forma d'una soluzione gialla limpida.

Si tratta la soluzione con 10 mi di metanolo assoluto e si lascia riposare durante la notte. Il trattamento ulteriore usuale per ripartizione della miscela tra una soluzione acquosa di carbonato di sodio IN e di cloruro di metilene, d? un prodotto allo stato grezzo che viene cromatografato su gel di silice (30 volte la quantit?) impiegando come eluente cloruro di metilene contenente il 10% di metanolo e lo 0,5% di ammoniaca.

P.f. = 204-206? (dopo cristallizzazione ne111etano1o).

ESEMPIO A-6

3-iodo-indol-4-carbossilato di endo-8-meti1-8-aza-biciclo[3 ,2.1]ott-3-ile ^procedimento d}

(Composto di formula I in cui A = gruppo di formula II in posizione 4; R^ = H; R2= 3-1; X = NH; B = -0-; D =

gruppo IV, configurazione a; n = 2; Rg = CH3).

Ad una sospensione sotto agitazione di 2,48 g (11 mi1limoli) di N-iodo-succinimmide in 200 mi di cloroformio anidro, si aggiunge a goccia a goccia a 15? una soluzione di 2,84 g (10 millimoli) di indol-4-carbossi1ato di endo-8-raetil-8-aza-biciclo[3.2.1]ott-3-ile. Si agita la miscela per ancora 30 minuti a 20?, si ripartisce la miscela tra una soluzione di carbonato di sodio IN e cloruro di metilene e si sottopone al trattamento ulteriore. Il prodotto del titolo fonde a 163-? 165? (decomposizione^ (dopo cristallizzazione nell'etanolo). Il composto pu? anche venire preparate a partire dall'acido 3-iodo-indol-4-carbossi1ico -in modo analogo a quello descritto nell'esempio 2.

ESEMPIO A-7

5-cloro-2-metoss i-4-meti1ammino- benzoato di 1-aza-biciclo[2.2 .2]ott-3-ile o 5-cloro-2-metossi-4-meti1ammi nobenzoato di 3-chinuclidini1e (procedimento a) (Composto di formula I in cui A = gruppo III; = OCH^; R5 = H; Rg = NHCH3; R^ = CI; B = -0-; D = gruppo V in posizione 3)

a) Imidazolide dell?acido 5-cloro-4-meti1ammino-2-metossi-benzoico

Ad una temperatura compresa tra 20 e 25?, si aggiungono 12 g di N,N'-carboni1diimidazol0- ad una soSA N D O Z A.C3,

luzione sotto agitazione di 8 g di acido 5-cloro-4-meti1-ammino-2-metoss i-benzoico in 300 ral di tetraidrofurano anidro. Si agita la miscela per 1 ora in condizioni anidre, poi si elimina il solvente ad una temperatura compresa tra 35 e 40?. Il residuo viene sciolto in cloruro di metilene. La miscela viene in seguito lavata 2 a 3 volte con acqua, viene essiccata su solfato di magnesio, filtrata e concentrata. Il composto del titolo viene cristallizzato in una miscela di cloruro di metilene e di esano. P.f. = 152-154?.

b) 5-cloro-4-meti1ammino-2-me tossi-benzoato di 1-azabiciclo[2.2.2]ott-3-ile

Ad una temperatura compresa tra 0? e 5? e sotto atmosfera d'azoto secco, si aggiungono a goccia a goccia 27 mi di n-buti1-1itio (1,6 molare) nell'esano ad una soluzione sotto agitazione di 5,56 g di 1-aza-biciclo[2 .2.2]ottan-3-olo (chinuclidin-3-olo) in 100 mi di tetraidrofurano anidro. Si agita la miscela per ancora 10 a 15 minuti ad una temperatura compresa tra 0? e 5?, poi si aggiunge una soluzione d'imidazolide dello acido 5-cloro-4-meti1ammino-2-metoss i-benzoico in 100 mi di tetraidrofurano anidro. Si agita la,miscela per

1 ora. 5 mi d'una soluzione acquosa satura di carbonato di potassio vengono aggiunti e la soluzione viene decantata. Il residuo viene lavato 2 volte con tetraidrofurano. Si riuniscono le fasi organiche,.si essicca la fase globale su solfato di magnesio, la si filtra e la si concentra. Il prodotto allo stato grezzo viene trattato con una quantit? equivalente di acido maionico, ci? che d? 1'idrogenoma1onato del composto del titolo, p.f. = 170-172? (dopo cristallizzazione nell'acetone). ESEMPIO A-8

4-ammino- 5-cloro-2-metossi-benzoato di eso-8-benzi1-8-aza-bici clo[3.2.1]ott-3-i1e o 4-ammino-5-cloro-2-me -tossi-benzoato di 8-benzil-pseudo-nor-tropile (procedimento c)

(Composto di formula I in cui ? = gruppo III; = OCHg; Rg = H; Rg = NHgi Rj = Cl; B -- 0; D = gruppo IV, configurazione ?; n = 2; Rg = benzile).

a) Estere metilico dell'acido 4-(N-benzi1ossicarboni1 ) ammino-2-metossi -benzoico

Si riscalda al riflusso per 2 ore e mezzo una soluzione di 42,1 g di estere metilico dell'acido 4-amminc-2-metossi-benzoico in 600 mi di toluene con 60 mi di c1oroformiato di fenile. Si raffredda la soluzione e si separa per filtrazione il composto del titolo, P.f. = 137-138?..

b) Estere metilico dell'acido 4-(N-benzi1ossicarboni1 ammino)-5~cl oro-2-metossi-benzoico

Si fanno passare a 20? per 20 a 25 minuti 18 g di cloro gassoso (essiccato su acido solforico) attraverso una soluzione sotto agitazione di 61,4 g di estere metilico dell'acido 4-(N-benzi1ossicarboni1)ammino-2-metossi -benzoico in 1 litro di cloroformio. Si concentra la miscela di reazione sotto vuoto, ci? che d? il composto del titolo che viene impiegato tale quale per la reazione seguente.

c) Acido-4-(N-benzilossicarbonilammino)-5-cloro-2-metossi-benzoico

Si aggiungono a goccia a goccia 200 mi d'una soluzione acquosa d'idrossido di sodio 2N ad una soluzione agitata di 72,1 g dell'estere ottenuto allo stadio b) in 800 mi di diossano. Si agita la miscela per 20 ore e si elimina il solvente organico sotto vuoto. Si scioglie il residuo in acqua e si regola il pH a 5-6 con acido cloridrico 3N. Si separa per filtrazione il composto del titolo e lo si lava con acqua. P.f. = 182-183? (dopo cristallizzazione nel metanolo).

d) Imidazolide dell'acido 4-(N-benzilossicarbonilammino)-5-cloro-2-metossi -benzoico

Il composto yiene preparato in modo analogo a quello descritto nell'esempio A-7a.

e) 4-(N-benzilossicarbonileramino)-5-cloro-2-metoss i-benzoato di eso-8-benziT-8-aza-biciclo[3.2.1]ott-3-i 1e Il composto viene preparato in modo analogo a quello descritto nell'esempio A-7b.

n i-ammino-5-cloro-2-me tossi-benzoato di eso-S-benzi1-8-aza-biciclo[3 .2.1]ott-3-i1e

5.4 g di 4-(N-benzi1ossicarboni 1ammino)-5-cloro-2-metossi-benzoato di eso-8-benzi1-8-aza-biciclo[3.2.1] -ott-3-ile in 100 mi di etanolo vengono idrogenati in presenza di 0,7 g di palladio al 10% su carbone attivo per ? 50 minuti a pressione atmosferica fino ad assorbimento d'un equivalente d'idrogeno. La miscela viene filtrata attraverso un ausiliare per filtrazione (Hyflo Supercel1} e il filtrato viene concentrato. Il residuo viene cromatografato su gel di silice con cloruro di metilene contenente il 5% di metanolo; il composto del titolo viene ottenuto sotto forma di base libera. Il bromidrato, preparato per reazione della base con HBr nel11etanolo,?? fonde a 241-242?.

ESEMPIO A-9

4-ammino-5-cl oro-2-metossi -benzoato di eso-8-aza-biciclo[3.2.1]ott-3-i1e o 4-ammino-5-cloro-2-met ossi-benzoato di pseudo nor-tropile [procedimento c)]

(Composto di formula I in cui A = gruppo III; R^ = 0CH^; R5 = H; R& = NH2; R^ = Cl; B = 0; D = gruppo IV, configurazione j?; n-= 2; Ro_ = K).

8.4 g di 4-{N-benzilossicarbonilemm ino)-5-cloro-2-metossi^benzoato di eso-8-benzi1-8-aza-biciclo[3.2.1]ott-3-ile -in 250 mi di acetato d'etile o di acido acetico vengono idrogenati per 2 ore in presenza di 1,2 g di palladio al 10% su carbone attivo a pressione atmosferica e ad una temperatura compresa tra 20? e 25?. Si filtra la miscela (per esempio su Hyflo), si evapora il filtrato e si scioglie il residuo in cloruro di metilene. Si lava la fase organica con idrossido di sodio IN, poi con acqua; la fase globale viene in seguito essiccata su solfato di magnesio e viene concentrata. Il prodotto viene cromatografato su gel di silice impiegando cloruro di metilene contenente il 5% di metanolo e cloruro di metilene contenente il 20% di metanolo. Il composto del titolo viene cristallizzato sotto forma di cloridrato. P.f. = 258-259? (dopo cristallizzazione nel1 1etanolo).

ESEMPIO A--10

Indol-4-carb ossilato di endo-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]-ott-3-ile o indol-4-carbossi1ato di tropile

(Composto di formula I in cui A = gruppo II in posizione 4; = R2 = R3 " B = 0; D = gruppo IY, configurazione a; n = 2; Rg = C 3.

Ad una temperatura compresa tra 10 e 15? si trattano a goccia a goccia 7 g (50 mi11imo1i3 di endo-8-metil-8-aza-biciclo(3.2.l!]ottan-3-olo (tropina) in 15 mi di tetraidrofurano anidro con 20 mi (40 mi11imoli) di butil-litio 2 molare nell'esano. Si agita la miscela a 20? per 30 minuti, poi la si concentra ad un volume di circa 10 mi per eliminare l'esano, ci? che d? il sale di litio. Si aggiungono 10 mi di tetraidrofurano.

4,8 g (30 mi1limoli) di acido indol-4-carbos--siM4co ani-dro in 15 mi di tetraidrofurano anidro vengono trattati a porzioni con 5,85 g (36 millimoli) di ?,?'-carbonildiimidazolo. Si lascia riposare la miscela per 90 minuti a 20?, poi la si aggiunge a goccia a goccia al sale di litio. La sospensione risultante viene agitata durante la notte a 20? e viene ripartita tra cloruro di metilene con un po' di isopropanolo e carbonato di sodio IN. Si lavano le fasi organiche, si essicca la fase globale su solfato di sodio e la si evapora, ci? che d? il composto del titolo. P.f, = 220-222? (decomposizione) (dopo cristallizzazione nel1'etanolo},

ESEMPIO A-11

Indo!-4-carbossi1ato di endo-9-meti1-9-aza-bicic1o[3.3.1]-non-3-ile o indol-4-carbossi1ato di 3o?-omotropani?e (Procedimento a) (Composto di formula I in cui A = gruppo II in posizione 4; X = NH; ? Rg = R3 = NH? B = 0; D = gruppo IV, configurazione a; n = 3;.Rg = CHg).

a) Ad una-temperatura compresa tra 10 e 15? si trattano a goccia a goccia 7,65 g (50 millimoli} di endo-9-meti1-9-aza-biciclo[3.3 .1]nonan-3-ol0 in 15 mi di tetraidrofurano anidro con 20 mi (40 mi1limoli) d'una.soluzione 2 molare di butil-litio nell'esano. La miscela risultante viene agitata per 30 minuti a 20?. L'esano viene

in seguito evaporato e rimpiazzato con tetraidrofurano

per dare una soluzione del sale di litio,

b) A temperatura ambiente si trattano a porzioni 4,8 g

(30 millimoli) di acido indol-4-carbossilico anidro in

15 mi di tetraidrofurano anidro con 5,85 g (36 millimoli) di ?,?'-carbonildiimidazolo. Alla fine dello sviluppo

di gas, si lascia riposare la soluzione per 90 minuti

a 20? e vi si aggiunge a goccia a goccia il sale di litio ottenuto sotto a) ad una temperatura compresa tra

10 e 15?. Si agita la sospensione,risultante per 15 ore a 20? e la si ripartisce tra cloruro di metilene, con un po' di isopropanolo e una soluzione di carbonato di sodio IN. Si lava la fase organica con acqua, si essicca la fase globale su solfato di sodio e la si evapora, ci? che d? il composto del titolo. P.f. = 189-190.? (dopo crista11izzazione nel11etanolo).

?ESEMPI B

Si preparano i seguenti composti di formu-

la I in cui D significa un composto di formula IV:

Es. A B n Rg Conf P.F. Prep.

B-l 5-cloroft indol-3-ile 0 2 CH3 endo 235-237*3) 2 B-2 4-metossiindol-3-ile 0 2 CH3 endo 193-194* 2 B-3 5-metossiindol-3-ile 0 2 CH3 endo 214-216? 2 B-4 1-metilindol-3-ile 0 2 CH3 endo 143-144* 3 B-5 indol-3-ile 0 2 CH3 eso 239-240*3) 2 B-6 indol-3-ile 0 3 CH3 endo 20S-209?3) 2 B-7 indol-3-ile 0 2 n-C3H7 endo 158-159* 2 B-8 indol-3-ile 0 2 benzile eso 164-165*3) 2 B-9 indol-3-ile 0 2 benzileendo 162-163*8) 2

? B-10 indol-3-ile 0 2 H endo 261-263*3) 8f B-ll 5-fluoroindol-3-ile 0 3 H endo 247-248*3) 4 B-12 1-meti1-indol-3-ile 0 3 H endo 147-148? 4 B-13 indol-3-ile 0 3 H endo 234-235*3) 4 B-14 5-metilindol-3-ile 0 3 CH3 endo 228-230? 2 Es. ? ? R

8 Conf. P.F. Prep. B-15 2-meti 1-indol-3-ile 0 3 CH3 endo 204-205'

B-16 5-fluoro-l-. metilindol-3-ile 0 3 CH3 endo 107-108 3 o 2 ?-17 5-fluoro-in

dol -3-ile 0 3 CH3 endo 244-245*3) 2 ?-18 5-fluoro-lmetil indol -3-ile 0 3 benzile endo 127-128 3 ?-19 1-metil-indol-3-ile 0 3 CH3 endo 103-104* 3

B-20 5-meti 1 - in ?

dol-3-ile NH 3 CH3 endo 26S-267*3) 1 B-21 5-fluoro-in -dol-3-ile NH 2 CH3 endo 220-222* 1 B-22 1-metil- indole-ile NH 2 CH3 endo 169-170* 3 o 1 B-23 2-meti 1 -indo! -3-i?e NH 2 CH3 endo 195-197"3) 1 B-24 indol-3-ile NH 2 CH3 eso 261-262*3) 1 B-25 indol-3-i le NH 2 CH3 endo 205-206* 1 B-26 5-cloro-i ndol-3-ile NH 2 CH3 endo 210-212* 1 B-27 indol-3-ile 0 3 b?nzile endo 234-235* 1 B-28 1-metil-indol -3-ile 3 benzile endo 147-148' B-29 5-fluoro-indol-3-ile 0 3 benzile endo 193-194

Es. A B n Rg Conf. P.E. Prep.

B-3o benzotien-3-ile 0 3 CH3 endo 129-130* 2 B-31 benzotien-3-i?e NH 3 CH3 endo 225-226' l7) B-32 benzofuran-

? 3-ile NH 3 CH3 endo 199-201* 1

B-33 benzofuran-3-ile 0 3 CH3 endo 77-78* 2 B-34 l{H)inden-3-ile NH 3 CH3 endo 181-183* 1 B-35 indol-3-ile NH 4 CH3 eso 264-266*3) ilO) B-36 indol-3-ile 0 4 CH3 eso 264-267*3) 2

ESEMPI C

Si preparano i seguenti composti di formula I

in cui D significa un gruppo di formula IV:

Es. A B n Rg Conf. P.F." Prep.

C-l indol-5-ile 0 2 CH3 endo 191-193* 2 C-2 indol-5-ile 0 3 CH3 endo 148-149* 10 C-3 3-iodo-indol-5-ile 0 3 CH3 endo 172-174" 6 C-4 indol-4-ile 2 CH3 eso 267-269*3) 1 C-5 indol-4-ile NH 2 CH3 endo 221-223*3) 1 C-6 indol-5-ile NH 2 CH3 endo 220-221* 1 ESEMPI D

Si preparano i seguenti composti in cui A si

gnifica un gruppo di formula III e D significa un grup

po di formula IV:

Es. A B n R3 Conf. P.F. Prep.

D-l III-I 0 2 CH3 endo 193-195" 7 D-2 III-II 0 2 benzile eso 112-114"2) 7 D-3 III-III 0 2 CH3 endo 154-155*2) 7 D-4 Ili-Ili 0 2 H endo 168-169*2) 9 D-5 III-IV 0 2 H endo 184-185?1) 9 D-6 III-IV 0 2 H eso 166-157"2) 9 D-7 III-IV o 2 CH3 endo 245-246"4) 7 D-8 III-VI 0 2 CH3 endo 146-147"2) 7 D-9 III-VII 0 2 CH3 endo 210-211*5) 7 D-10 III-VIII 0 2 CH3 endo 216"5) 7 ^ D-ll III-V 0 3 CH3 endo 164-166" 7 * D-12 III-IX 0 3 CH3 endo 163-164" 7

D-13 III-X 0 2 CH3 endo 132-133? 7 D-14 1II-XI 0 2 CH3 endo 91-92" 7 D-15 III-XII 0 3 CK3 endo 170-171? 7 D-16 III-XIII 0 2 CH3 endo 158-1592) 7 D-17 III-XIV 0 2 CH3 endo 159-1602) 7 44 ? f-11 I t-f V ?. M, u,

ESEMPT' F

Si preparano i seguenti composti di formula I in cui A significa un gruppo di formula II o III e D rappresenta un gruppo di formula V:

? ES? A B D (posi- P.F. FreP-/ z i o n e )

?

!

E_1 indol-3-ile 0 3 219-221*4)3) 7

E-2 III-I NH 145-147*

154-156* 2) 7*

E-3 III-XII 159-160? 7

se desiderato in etanolo bollente

Prodotti di partenza di formula VII

Es. n Rg Conf. B Caratteristiche Nome triviale .

fisico-chemiche

a) 2 CH3 endo 0 p.f. 59-61* .Tropina

b) 2 CH3 eso 0 p.f.105-107* Pseudotropina

?

c) 2 CH3 endo NH p.e.82?/12 mm Tropinammina

d) 2 CH3 eso NH p.e,75?/0,05 mm Pseudotropinammina

e) 3 CH3 endo NH p.e. 115?/17 rum

f) 3 CH3 endo OH amorfo+

9) 3 benzile endo OH p.f. 69-70?

h) 2 n-CgH^ endo OH olio H-+

+ .preparato per riduzione del ehetone con NaBH^-e separazione .degli isomeri

+ preparato per riduzione del ehetone con NaBH^. Prodotto principale.

46 , ??2.

i) N-metil-10-aza-biciclo[4.3.1]dec-8-i1 animina

(pe r ? 'esempio B-35)

In modo analogo a quello descritto qui di.seguito nell'esempio j), si fanno reagire 15 g di sodio con 9,69 g di acetato di 10-metil-10-aza-biciclo[4.3.lD-deca'n-8-one-OSsinia Cp.f. = 253-253,5? preparata in modo analogo a quello descritto nell'esempio A-1b], ci? che d? un olio (punto di ebollizione = 105?/.0,9 mm Hg) dopo trattamento ulteriore secondo il modo classico.

1H-RMN (200 MHz) 3,27-3,04 (moltipietto, 2H, HC-(l)- e H-C(6); 2,59 (singoletto, 3H; H-C(11)).2,01-1,49 (moltipietto, 13H 6 x 2H-C e H?C(8)); 1,24 (singoletto, 2H; 2.H-N intercambiabile con D^O); ^C-RMN (25,2 MHz) 56,41 (d) dupletto), 42,85 (quartetto C-ll ), 41,44 (dupletto), 37,13 (tripletto, C-7 e C-9), 32,54 (tripletto, C-2 e C-5) e 24,88 (tripletto C-3 e C-4). Si suppone che il prodotto abbia la configurazione eso.

j) N-metil-?0-aza-biciclo[4.3.1]decan-8-olo

(per l'esempio B-36)

Si aggiungono 5 g di pezzi di sodio ad una soluzione calda di 3,5 g di 8-meti1-10-aza-biciclo[4 .3.1]-decan-8-one in 100 mi di ,n-butanolo anidro,.Si riscalda la miscela al riflusso per un'ora,.la si raffredda e la si acidifica con acido cloridrico concentrato fino ad.un pH di 2.. Si evapora la:;mis,cela a siccit?, ci? che d? un t/ t?A N U O Z ?.?.

residuo che si riprende in idrossido di sodio. Si estrae la miscela con cloroformio, si essicca e si distilla; punto di ebollizione = 90-95?/0*025 mm Hg.

^H-RMN (200 MHz) 4,07-4,23 (moltipletto,

1H-C-(8) mezza larghezza circa 20 Hz); 3,63-3,69 (trieletto, 0,33 H, j = 7Hz, H0-C-(8) un isomero intercambiabile con D2O), 2,13-1,38 (moltipietto, 12H, 6 x CHg). |t 13C-RMN (25,2 MHz) 63,10 (dupletto C-8), 56,80 (dupletto,

C-l e C-6), 43,13 (quartetto, NCH^)? 36,30 (tripletto C-7 e C-9), 34,80 (tripletto, C-2 e C-5), 25,04 (tripletto C-3 e C-4). Si suppone che il prodotto abbia la configurazione eso.

I composti dell'invenzione si distinguono per interessanti propriet? farmacologiche e possono dunque venire impiegati in terapeutica come medicamenti.

In parti col are , i composti hanno un ' atti vi t? *

^ antagonista dei recettori M della serotonina, come risulta dalle prove classiche. Per esempio, l'azione inibii? trice dei composti sull'azione della serotonina ? stata messa in evidenza dalla riduzione dell'ampiezza del potenziale d'azione della serotonina nella prova effettuata sul nervo yago isolato del conigli0,?secondo i1 principio descritto da Riccioppo Neto in^kurop.ean Journal of Pharmacology (1978J j[9, 351-356, in condizioni permettenti la differenziazione tra i potenziali d'azione

48 O l\jU u z: AK.

prodotti nelle fibre nervose raieliniche (fibre A) e quelli prodotti nelle piccole fibre amieliniche (fibre C), come descritto da B. Oakley e R. Schater in Experimental Neurobiology, A Laboratory Manual, University of Michigan Press, 1978, pagine 85 a 96. La serotonina esereit? lei stessa i suoi effetti in modo selettivo sulle fibre C e riduce progressivamente l'ampiezza del potenziale d'azione di queste fibre in funzione della dose. Quest'azione della serotonina non viene bloccata dagli antagonisti noti della serotonina, come la metiotepina, il metisergide e il B0L-?48 che sono considerati essere bloccanti dei recettori D della serotonina, ma non dei recettori M [vedi Gaddam e Picarelli, Brit. J. Pharmacol. (1957) 1_2* 323-328]. Sembra dunque che la serotonina riduca l'ampiezza del potenziale d'azione trasmesso dalle fibre C, ci? che si effettua per mediazione dei recettori M della serotonina che sono situati su queste fibre nervose. ,

La prova pu?.venire.reaiizzata stabilendo una "?7 _5 curva dose/risposta per la serotonina (10~ - 5 x 10 M) dopo aver.preparato il nervo. Si elimina.la serotonina per lavaggio e.quando il potenziale d'azione della fibra C a ripreso la sua ampiezza-originaie,.si aggiunge il composto dell'invenzione ad una concentrazione data ^16 ?6

tra 10 M e 10 M e lo si preincuba con il nervo per 30 a 60 minuti. Diverse concentrazioni di serotonina (10-7 a 10-4 M) vengono allora appiicate.con il composto dell'invenzione, quest'ultimo essendo alla medesima concentrazione che durante il periodo di preincubazione.

Gli antagonisti dei recettori M dell'invenzione sia bloccano completamente l'azione della serotonina (antagonisti non competitivi), sia provocano uno spostamento parallelo verso la destra della curva dose/ risposta della serotonina, concentrazioni pi? importanti di serotonina essendo necessarie per l'effetto (antagonisti competitivi). Il valore pD'20 il valore pA2 possono venire ottenuti secondo metodi classici.

L'attivit? antagonista sui recettori M della serotonina pu? anche venire messa in evidenza dalla inibizione dell'effetto esercitato dalla serotonina sul cuore isolato del coniglio, secondo il metodo descritto da J.R. Fozard e collaboratori in European Journal of Pharmacology (1978) 4_9, 109-112, a concentrazioni comprese tra 10-11 e 10-5 M di composto dell'invenzione. I valori pD'20 pA2 possono yenire calcolati secondo metodi classici.

L'azione dei composti quali antagonisti dei recettori M della serotonina per.il trattamento delle algie ? stata confermata nel topo nella prova della DU W I? ?-??

piastra calda, ad una dose compresa tra 0,1 e 100 mg/kg somministrata per via orale o per via sottocutanea.

L'attivit? antagonista sui recettori M della serotonina ? stata messa in evidenza ugualmente nella prova della vescicola cantaridiana ad una concentrazione di circa 10-8M. Si provoca la formazione d'una vescicola sulla pelle dell'avambraccio di soggetti volontari con cantaridina. Quando la serotonina viene applicata alla base di tali vescicole essa provoca un dolore che pu? venire misurato, la sua intensit? essendo proporzionale alla concentrazione di serotonina applicata. Il procedimento ? stato descritto da C.A. Keele e D. Armstrong in Substances producing Pain and Itch, Edward Arnold, London, 1964, pagine 30 a 57. Quest'azione algica della serotonina non viene inibita dagli antagonisti dei recettori D della serotonina, come la dietilammide dell'acido lisergico o il suo derivato bromo,? e si considera che essa si effettui per mediazione dei recettori M.

Nel metodo impiegato, si ? misurata la zona situata sotto la curva, e non il picco dell'ampiezza, con un integratcre.1ineare accoppiato ad un indicatore d'intensit? di dolore il quale era azionato dal volontario. Quando le concentrazioni di serotonina aumentano, si ottiene una curva dose/risposta cumulativa della serotonina. Quando nessun'altra risposta ? ottenuta mediante au?I A.O.

mento della concentrazione di serotonina, si elimina la serotonina per lavaggio e si incuba la vescicola con una soluzione fisiologica tampone per almeno 40 minuti prima di applicare il composto dell'invenzione, per esempio i composti preferiti degli esempi A-2 o A-3. La sostanza da esaminare viene preincubata con la base della vescicola per 30 minuti ad una concentrazione di circa 10-8M prima di applicare diverse concentrazioni di serotonina. Un valore pA^ pu? venire ottenuto secondo i metodi classici.

Grazie a queste propriet?, i composti dell'invenzione possono dunque venire impiegati in terapeutica come medicamenti, in particolare come antagonisti dei recettori M della serotonina, per esempio per il trattamento del dolore, specialmente l'emicrania, le cefalee vascolari, la sindrome di Horton e le-nevralgie del trigemino, e anche per il trattamento dei disturbi della circolazione cardiaca, per esempio per il trattamento dei rischi di morte subitanea e come antipsicotici.

Per loro impiego in terapeutica, i composti dell?invenzione verranno somministrati a una dose giornaliera compresa tra circa 0,5 e 500 mg, vantaggiosamente in dosi frazionate 2-4 volte al giorno sotto forma di dosi unitarie contenenti ciascuna da 0,2 a 250 mg di.sostanza attiva, ? sotto forma ad azione protratta.

A.t3.

Inoltre, i composti dell'invenzione esercitano un'azione antiaritmica, come risulta dalla loro attivit? antagonista dei recettori M della serotonina e dalle prove classiche. Per esempio, i composti inibiscono le aritmie provocate dalla noradrenalina nel ratto anestetizzato. In questa prova, si inietta noradrenalina (da 3 a 10^ug/kg) finch? la fase di aritmia dura pi? di 10 secondi, come lo mostrano le misure dell?elettrocardiogramma. Dopo aver controllato 3 iniezioni consecutive di noradrenalina, si inietta il composto dell'invenzione a dosi comprese tra 10 e 500yug/kg, e si inietta di nuovo noradrenalina. La fase di aritmia ? ridotta, o soppressa in funzione della dose del composto somministrato.

I composti sono dunque indicati per venire impiegati come agenti antiaritmici. Essi verranno somministrati a una dose giornaliera compresa tra 0,5 e 500 mg, vantaggiosamente per via orale o per iniezione in dosi frazionate 2-4 volte al giorno, o sotto forma di dosi unitarie contenenti tra circa 0,2 e 250 mg di sostanza attiva, oppure sotto forma ad azione protratta.

La presente invenzione riguarda dunque i composti dell'invenzione sotto una forma farmaceuticamente accettabile, per esempio sotto forma di base libera,

d'un sale di addizione con acido o d'un sale d'ammonio quaternario accettabili dal punto di vista farmaceutico, per l'impiego come medicamenti, in particolare per l'impiego come antagonisti dei recettori M della serotonina per le malattie in cui un bloccaggio dei recettori -?M della serotonina avrebbe un effetto benefico, per esempio come analgesici, in particolare come antiemicranici e antiaritmici.

I composti sono preferibi1mente indicati come analgesici. I composti preferiti sono i composti degli esempi A-2 e A-3.

I composti dell'invenzione possono venire somministrati sotto forma di base libera o sotto forma d'un sale farmaceuticamente accettabile, per esempio d'un sale di addizione con acido o d'un sale d'ammonio quaternario appropriati. Tali sali presentano il medesimo ordine di attivit? delle basi libere corrispondenti.

Inoltre, la presente invenzione riguarda una composizione farmaceutica comprendente un composto dell'invenzione, in particolare un composto di formula I, sotto forma di base libera o d'un sale di addizione con acido o d'un sale d'ammonio quaternario, in associazione con un veicolo o di1uente.accettabi1e dal punto di vista farmaceutico. Tali composizioni possono venire preparate secondo metodi usuali e presentarsi sotto forma di soluzioni, di capsule o di compresse.

Un gruppo di composti comprende composti di formula I in cui A ? un gruppo di formula II in cui R-j e R2 rappresentano ciascuno, indipendentemente l'uno dall'altro, l?idrogeno, un alogeno, un gruppo alchile in C-j-C^, 0 un gruppo alcossi in R2 ? in posizione 4 0 5, R^ rappresenta l'idrogeno 0 un gruppo alchile P in C-|-C^, la valenza libera ? in posizione 3, 4 0 5; 0 un gruppo di formula III in cui rappresenta l'idrogeno, un alogeno 0 un gruppo alcossi in C-j-C^; Rg rappresenta l'idrogeno 0 un alogeno; Rg significa ammino, nitro, alchilammino in C^-C^, di-(alchil in.Cy-C^)ammino? un alogeno: 01-pirrolile; R^ rappresenta l'idrogeno 0 un alogeno; D ? un gruppo di formula IV in cui Rg rappresenta l'idrogeno, un gruppo alchile in C^-C^ 0 benzile 0 un gruppo di formula V in cui la valenza li-^ bera e fissata in posizione 3 e con le condizioni indicate per la formula I.

L'invenzione comprende ugualmente un medicamento contenente, come principio attivo, un composto dell'invenzione, in particolare un composto di formula I, sotto forma di base libera 0 sotto forma d'un sale di addizione con acido 0 d'un sale d'ammonio quaternario accettabili dal punto di vista farmaceutico.

R'-j vendi c a z i o n i

1) Gli esteri piperidilici e le N-piperidii-animidi di acidi carbossilici dicarbociclici o eterociclici il cui nucleo piperidina contiene un ponte alchi1ene e gli esteri piperidilici e le N-piperidil-ammidi di acidi benzoici sostituiti il cui nucleo piperdina contiene un ponte a1ehi1ene,

-.ogni estere piperidilico di acido benzoico avente il ponte alchilene legante due atomi di carbonio del nucleo piperidina, dovendo essere sostituito almeno in una delle posizioni orto o meta del ciclo fenile, ?ogni estere piperidilico di acido benzoico non sostituito nelle due posizioni orto^o sostituito con un alogeno o alchile in almeno una delle posizioni orto e soltanto con idrogeno o un alogeno nelle posizioni meta e parafe avente il ponte alchilene legante due atomi di carbonio del nucleo piperi-dina dovendo avere un ponte alchilene contenente almeno 3 atomi-di carbonio, ?ogni estere piperidilico di acido benzoico avente un ponte alchilene legante un atomo di carbonio del nucleo piperidina al1'atomo d?azoto del medesimo nucleo e avente un sostituente ossi, dovendo avere almeno un sostituente diverso da un sostituente ossi o dovendo avere soltanto due sostituenti ossi nel nucleo benzenico ,

-ogni ammide o estere di acido carbossilico eterociclico il cui eterociclo'? monociclico a sei catene e contiene atomi d?azoto ciclici o ogni ammide di acido carbossilico eterociclico li cui eterociclo contiene due atomi di ossigeno, dovendo avere un ponte alchilene legante un atomo di carbonio del nucleo piperidina all'atomo d'azoto del medesimo nucleo,

? ogni N-piperidi1-ammide di acido benzoico dovendo avere un ponte alchilene legante l'atomo d'azoto del nucleo piperidina ad un atomo di carbonio del medesimo nucleo, ? ogni N-piperidi1-ammide di acido benzoico non dovendo portare sostituenti alogeno, idrossi o alehi1e in una qualsiasi delle posizioni orto, e

?gli esteri 8?aza-biciclo[3.2.1]ott-3-i 1ici non dovendo derivare da un acido tiofeni1carboss i1ico o naftalenico.

? 2) I composti di formula I

A - CO - B - D (I) in cui A rappresenta un gruppo di formula II

in cui la valenza libera ? situata su uno dei due cicli,

X significa -CH^-, -NR^ , -0- o -S-,

e significano ciascuno, indipendentemente l'uno dall'altro, l'idrogeno, un alogeno o,un gruppo alb/ ?-?.VU.

cossi in idrossi, ammino, (alchil in C^-C^) ammino, di-(alchil in -C^Jammino , mercapto o alchi 1tio in Ci-C^, e

R3 significa l'idrogeno o un gruppo alchile in C-j-C^, alchenile in C3-C&, arile o aralchile,

oppure

A rappresenta un gruppo di formula III

?

7

(III)

in CUI

a R^ significano, indipendentemente gli uni dagli altri, l'idrogeno, un alogeno o un gruppo ammino, nitro, (alchil in C^-C^Jammino, di-(alchil in C-j-C^)-ammino, alcossi in C^-C^, alchile in (alcanoil

? in C^-C^)ammino o pirrolile, almeno uno dei sostituenti R^ e R^ dovendo avere un significato diverso da11'idrogeno ,

B rappresenta -0- o -NH-,

D rappresenta un gruppo di formula IV

A

tcW-? (IV) in cui

n significa 2, 3 o 4, e

SAN DO Z ?.?.

Rg significa l'idrogeno o un gruppo alchile in C^-C^, alchenile in-C-^-Cg o aralchile, oppure

D rappresenta un gruppo di formula V

/? H

(ja^)S (V) .

D dovendo significare un gruppo di formula V quando

? A significa un gruppo di formula III e B significa -NH, n dovendo significare 3 o 4 quando A significa un gruppo di formula III dove sia R^ ? l'idrogen?, sia ? un alogeno o alchile e RrD a R-/, sono scelti tra l'idrogeno o un alogeno, B significa -0- e D significa un gruppo di formula IV,

quando A significa un gruppo di formula III e uno dei sostituenti R^ a R^ ? un alcossi e D significa un gruppo di formula V, uno degli altri sostituenti R^ a R^ dovendo avere un significato diverso dall'idrogeno e alcossi o soltanto due dei sostituenti R4. a R,7 dovendo significare un alcossi,

B dovendo significare -0- quando A significa un gruppo di formula III dove R^ ? un alogeno o alchile.

3) Un composto secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che arile significa un gruppo fenile non sostituito o.un gruppo fenile portante uno o pi? sostituenti scelti tra gli alogeni e i gruppi alchile in

59 /-K.? .

idrossi e alcossi in C^C^, e aralchile significa un radicale alchile in sostituito con un gruppo fenile non sostituito o con un gruppo fenile portante uno 0 pi? sostituenti scelti tra gli alogeni e i gruppi alchile in C-j- > idrossi e alcossi in C^-C^.

4) Un composto secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che corrisponde alla formula 1 pa

CO . O -R

( I pa )

?pa J ?'4pa

5pa

in cui

R. significa un alogeno o un gruppo (alchi1 in C-j-C^)-ammino o alcossi in C-j-C^,

Rgpa significa l'idrogeno,

R&pa significa un gruppo ammino, (alchil in C-j-C^)ammino o di-(alchi1 in -C^)ammi no,

R?pa significa l'idrogeno, il fluoro, il cloro o il bromo, e

R8pa s'i9ni^'ica l'idrogeno o un gruppo alchile in C^-C^ o araiehi1e.

5) Un composto secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che corrisponde alla formula Ipb

60 s A l\3 LJ ??- /*.*?&.

8pa

( Ipb ) 6pa 4pa

bpa

i n cui

R4pa * R6pa? R6pa e R8pa hanno 1 si3"ifl'cati indicati nel la rivendicazione 4, e

R?pb significa l?idrogeno o un alogeno.

6) Un composto secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che corrisponde alla formula Iqa

CO.O (CH2) ?I, n-R8

( Iqa )

in cui

il gruppo estere ? fissato su l'uno o l?altro dei due cicli,

n' significa 2 o 3, e

R.|, R^, Rg e Rg hanno i significati indicati nella ri vendicazione 2,

7) Un composto secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che corrisponde alla formula Iqb

SA N D O Z A.C3

C?-0 ~\(C? ~?UN-R8qb (Iqb)

'2qb

in cui

il gruppo estere ? fissato su l'uno o l'altro dei due cicli,

R.Iq,b e RnZq.b significano, indipendentemente l'uno dall'a1~ tro, l'idrogeno, un alogeno o un gruppo alchile in

CrC4?

R3qb s-*9n^ 1ca l'idrogeno o un gruppo alchile in C-j-C^, Rgqb significa l'idrogeno o un gruppo alchile in C^-C^, e n' significa 2 o 3.

8) Un composto secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che corrisponde alla formula

Iqc

CO.NH (CH 12)n\-N-R8 (Iqcj

V

in CUT

il gruppo carbossammide ? fissato su l'uno o l'altro

dei due cicli* ?

R2qC ha il significato indicato per nella rivendicazione 2 eccetto un.gruppo idrossi o alcossi in C^-C^, e SAM DOZ A.C3.

?', R-j? Ro e Rg hannoi significati indicati nelle rivendicazioni 2 e 7.

9) Un composto secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che corrisponde alla formula Isa

co.o (CH ( I sa )

4pa

5 Da

i n cu i

R4pa? R5pa? R6pa e R7pb hanno i significati indicati nel le rivendicazioni 4 e 5.

10) Un composto secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che corrisponde alla formula Isb

CONH (CH

( I sb )

in cui

R4pa? R5pa* R6pa e R7pb hanno 1 significati indicati nelle rivendicazioni 4 e 5.

11) Un composto secondo.? a rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che A ? un gruppo di formula II in cui R.j e rappresentano ciascuno, indipendentemente O !\3 l_J kj ^ A.o .

l'uno dall'altro, l'idrogeno, un alogeno, un gruppo alchile in o un gruppo alcossi in C^-C^, Rg ? in posizione 4 0 5, rappresenta l'idrogeno 0 un gruppo alchile in C^-C^, la valenza libera ? in posizione 3, 4 0 5; 0 un gruppo di formula III in cui rappresenta un alogeno 0 un gruppo alcossi in Cj-C^, Rg rappresenta l'idrogeno 0 un alogeno, Rg significa ammino, nitro, (alchil in -C^)ammino, di-(alchil in C-j-C^)ammino, un alogeno 01-pirrolile, R^ rappresenta l'idrogeno 0 un alogeno e D ? un gruppo di formula IV in cui Rg rappresenta l'idrogeno, un gruppo alchile in C^-C^ 0 benzile 0 un gruppo di formula V in cui la valenza libera ? fissata in posizione 3, con le condizioni della formula I secondo la rivendicazione 2.

12) L'indol-3-carbossi1ato di endo-8-meti?-8-aza-biciclo[3.2.1]ott-3-ile.

13) L'l-metil-N-(endo~9-metil-9-aza-biciclo-[3.3.1Jnon-3-il)indol-3-carbossammide.

14) I composti specificati in una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 13, sotto forma di base libera 0 d'un sale,di addizione con acido 0 d'un sale d'ammonio quaternario.

15) Un procedimento per la preparazione dei composti specificati nella rivendicazione:-l, dei loro sali di addizione con acidi e dei loro sali d'ammonio

D*+ w ^ w e*. >n*S-J.

quaternario, caratterizzato dal fatto che si condensa un acido carbossilico dicarbociclico o eterociclico appropriato o un acido benzoico appropriato, o un derivato reattivo dell'acido, o un precursore dell'acido o del derivato reattivo, con una piperidi1animina o un piperidinolo appropriati il cui nucleo piperidina contiene un ponte alchilene, o un precursore di questi composti, e, se necessario, si trasforma l'estere piperidilico o l'N-piperidi1-ammi de risultante, o il suo sale di addizione con acido o il suo-sale d'ammonio quaternario, in estere piperidilico o in N-piperidi1-ammide desiderata o nel suo sale di addizione con acido o nel suo sale d'ammonio quaternario, e si ricupera l'estere piperidilico o 11N-piperidi 1-ammide risultante sotto forma di base libera o sotto forma d'un sale di addizione con acido o d'un sale d'ammonio quaternario.

16) Un procedimento per la preparazione dei composti di formula I specificati nella rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che

a) si condensa un composto appropriato di formula VI

A - CO - OH (VI) in cui A ha il significato indicato nella rivendicazione 2,

o un derivato reattivo di questo acido, o un precursore dell'acido o del derivato reattivo,

SAND OZ A.G.

con un composto appropriato di formula VII

HB - D (VII) in cui B e D hanno i significati indicati nella rivendicazione 2,

o un precursore di questo composto, o

b) si alchile un composto di formula I avente un gruppo ammino secondario per ottenere un composto di formula I con un gruppo ammino terziario, o

c) si eliminano il o i gruppi protettori in un composto di formula I sotto forma protetta per ottenere un composto di formula I, o

d) si sottopone un composto di formula I in cui A significalo gruppo di formula II e significa l'idrogeno, ad una alogenazione per ottenere il composto corrispondente dove significa un alogeno, o

e) si sottopone un composto di formula I in cui A significa un gruppo di formula II e Rg significa un alogeno, ad un1alcossi1azione per ottenere il composto corrispondente dove R? significa un gruppo alcossi, e si ricupera il composto di formula I risultante sotto forma di base libera o sotto forma d'un sale di addizione con acido o d'un sale d'ammonio quaternario.

173 I composti specificati in una qualsiasi delle rivendieazioni da 1 a 13, sotto forma di base libera o d'un sale di addizione con acido o d'un sale d'am

00 W A? hm* W ^

monio quaternario accettabili dal punto di vista farmaceutico, per l'impiego come medicamenti.

18) I composti specificati in una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 13, sotto forma di base libera o d'un sale di addizione con acido o d'un sale d'ammonio quaternario accettabili dal punto di vista farmaceutico, per l'impiego come antagonisti dei recettori M della serotonina, analgesici, antiemicranici o antiaritmici.

19) Un medicamento, caratterizzato dal fatto che contiene, a titolo di principio attivo, un composto specificato in una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 13, sotto forma di base libera o d'un sale di addizione con acido o d'un sale d'ammonio quaternario accettabili dal punto di vista farmaceutico.

20) Una composizione farmaceutica, caratterizzata dal fatto che contiene come sostanza attiva un composto specificato in una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 13, sotto forma di base libera o d'un sale di addizione con acido o d'un sale d'ammonio quaternario accettabili dal punto di vista farmaceutico, in associazione con un diluente o veicolo accettabile dal punto di vista farmaceutico.

21) Un composto di formula VII

HB - D (VII) in cui B significa NH e ? rappresenta un gruppo di formula IV

(IV)

in cui Rg significa l 'idrogeno, un gruppo alchile in C^-C^, alchenile in Cg-C5 o aralchile e n significa 4 sotto forma di base libera o di sale d'addizione con acido o di sale d'ammonio quaternario.

SANDOZ

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iO * OIO\4 S? Confederazione Svizzera Lf ? SSoA-j ATTESTAZIONE

Gli uniti documenti sono conformi agli atti tecnici ori_ ginali della domanda di brevetto per la Svizzera e il Liechtenstein* specificata nella pagina seguente.

Berna, 6 giugno 1983

Ufficio federale della propriet? intellettuale

Il capo di sezione:(firma illeggibile)

* La Svizzera e il Principato del Liechtenstein formano un unico territorio di protezione. La protezione pu? dunque essere rivendicata solamente per l'insieme dei due Stati.

Classe presumibile: C07D/A61K Domanda di brevetto:

N. 1 236/83-0 Depositante : Sandoz AG, 4002 Basilea/ Svizzera

Titolo dell ' invenzione: Nuovi composti organici e proce dimento per la loro produzione

Data di deposito : 9.3.1983

Priorit?: -Referenza: 100-601 9

Esemplare immutabile

SANDOZ AG

Basilea/Svizzera Caso 100-6019

Nuovi composti organici e procedimento per la loro produzione

Rivendicazioni

? . Quinuclidinilammidi dell' acido benzoico e loro sali addizionali acidi , nonch? composti quaternari di ammonio.

2. Quinuclidinilammidi dell' acido benzoico della formula

/ H

in cui

significa alogeno, un gruppo alchilamminico o un gruo po alcossi con un numero di atomi di carbonio compreso da 1 ? 4.

sta per un gruppo amminico o un gruppo monoamminico oppure Di-alchilCc^ ^)-amminico, e

R significa idrogeno, cloro, bromo, fluoro e iodio,

e loro sali addizionali acidi nonch? composti quaternari di ammonio.

3. Procedimento per la produzione di quinuclidinilammidi dell?acido benzoico e loro sali addizionali acidi nonch? composti quaternari di ammonio secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che si trasforma un corrispondente acido benzoico e le sue forme reattive con le relative quinuclidinilammine e dal fatto che i quinuclidinilammidi dell'acido benzoico cos? ottenuti vengono tra sformati in altri quinuclidinammidi dell'acido benzoico e che i prodotti di reazione vengono trasferiti eventua_l mente nei loro sali addizionali acidi e nei loro composti quaternari di ammonio.

4. Procedimento per la produzione di quinuclidinilammidi dell'acido benzoico della formula I e dei loro sali add:i zionali acidi nonch? dei composti quaternari di ammonio secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che si trasforma un acido benzoico della formula

II

in cui R^, ed R hanno il significato indicato nella rivendicazione 2 e loro forme reattive con una 3-amminoquinuclidina della formula

III

e dal fatto ch.e si trasferiscono i composti cos? ottenu ti della formula I eventualmente nei loro sali addizionali acidi, nonch? composti quaternari di ammonio.

5. Farmaci caratterizzati dal contenuto di quinuclidini lammidi dell'acido benzoico e dei loro sali addizionali acidi, nonch? dei loro composti quaternari di ammonio.

6. Farmaci caratterizzati dal contenuto di quinuclidin:L lammidi dell 'acido benzoico della formula I e dei loro sali addizionali acidi , nonch? dei loro composti quater nari di ammonio.

L'invenzione riguarda l'oggetto definito nelle rivendi^ cazioni da 1 a 6.

Nella formula generale I ogni gruppo alchilico e ogni gruppo alcossi pu? presentare una catena rettilinea o ramificata. Preferibilmente etile significa per? metile, etile o propile e alcossi significa metossi o etos si. La denominazione arile che viene utilizzata nel gnificato di aralchile, significa preferibilmente fenji le, che pu? essere non sostituito o sostituito da uno o pi? gruppi alchilici (C ) , per esempio metile, ato \?4 ? mi di alogeno, per esempio fluoro, gruppi idrossi o gruppi alcossi (C i), per esempio gruppi metossi. Il ri *

raggruppamento alchilico del gruppo aralchilico contie ne preferibilmente un numero di atomi di carbonio compreso da l a 4. In particolare il radicale aralchilico sta per benzile. Nei caso in cui R^ stia per alogeno, quest'ultimo significa fluoro, cloro, bromo o iodio feribilmente per? cloro.

La trasformazione dei corrispondenti acidi benzoici,in particolare dei composti della formula II con le relative ammine quinuclidiniche, in particolare con i composti della formula III avviene opportunamente in un solvente organico, per esempio metanolo, etanolo o tetraidrofurano. Qui ? opportuno effettuare la reazione in presenza di un catalizzatore di condensazione come per esempio l'N ,N'-carbonil-diimidazolo- in cui a livello intermediario si forma una imidazolide dell'acido ben zoico - o N-idrossisuccinimide. Le quinuclidinammine, in particolare composti della formula III, dovrebbero essere utilizzate in questa trasformazione vantaggiosamente in forma delle basi libere. Come temperatura di reazione si sceglie opportunamente una tanperatura compresa tra 50 e 100?C , preferibilmente la temperatura di ebollizione (temperatura di riflusso) della relativa sostanza di rea zione. I prodotti di reazione cos? ottenuti vengono isolati secondo modalit? di per s? note ed eventualmenteven gono trasferiti, in un secondo momento, nei loro sali ad dizionali acidi e nei loro composti quaternari di ammonio, e viceversa.

Come sali addizionali acidi viene data la preferenza agli idrocloruri, agli ossalati, ai maleinati, ai fumarati.ai solfonati di metano, ai maionati e agli idrobromuri.

La produzi?ne dei composti quaternari di ammonio avviene secondo modalit? di per s? note e mediante trasformazionei dei prodotti di reazione con sostanze note di quater nizzazione, per esempio ioduro di metile.

Gli acidi benzoici utilizzati nel procedimento di cui so pra come composti di partenza e le quinuclidinammine, in particolare i composti delle formule II e III, sono noti e possono essere prodotti secondo modalit? di per s? note.

Come quinuclidinammine si impiegano secondo la presente invenzione le 3-ammino o 4-ammino-quinuclidine che sono note .

I quinuclidinammidi dell'acido benzoico ottenuti secondo la presente invenzione vengono indicati nei punti che seguono come composti dell'invenzione.

I composti dell'invenzione si caratterizzano per la loro azione farmacologica, in particolare per un'azione anti-emicranica , per cui possono essere utilizzati come farmaci. In particolare essi possiedono un'azione analgesica, per cui sono utilizzabili come analgesici per combattere i dolori di diversa genesi, in particolare nel caso dell'emicrania (Cluster headache).

L'azione analgesica dei composti dell'invenzione ? un risultato della loro azione antagonistica sul recettore M serotoninico. Questo comportamento viene accertato,per esempio in un test in cui viene misurata l'azione della 5-HT (5-idrossitiptamina) sul nervo vago isolato del co niglio.

In questo caso si procede analogamente al metodo descrit to da Francisco Riccioppo Net? sotto il titolo "The Depolarizing Action of 5-HT on Mammalian Non-Myelinated Nerve Fibres" in European Journal of Pharmacology, 49 (1978), da pagina 351 a 356, per? con la differenza che i potenziali di azione che si formano nelle fibre nervo se contenenti mielina (fibre A) e quelli che si formano nelle fibre piccole non contenenti mielina (fibre C) (co me descritto da B. Oakley ed R. Schater in Experimental Neurobiology Manual, University of Michigan Press, 197B) vengono registrati separatamente. Qui si riscontra che la 5-HT esercita la sua azione selettivamente sulle fibre C e in queste fibre l'entit? del potenziale di azio ne diminuisce in dipendenza della dose. Questa azione della 5-HT non pu? essere inibita dagli antagonisti del^ la 5-HT gi? conosciuti, e che si trovano in commercio, cio? la metiotepina, e il metisergide, dei quali si ipo tizza che essi bloccano i recettori della 5-HT, ma non i recettori M. Si riscontra quindi che la 5-HT riproduce l'entit? del potenziale di azione delle fibre C mediante un'attivazione dei recettori M. Un antagonista del recettore M ? un composto che inibisce quest?azione della 5-HT.

Una curva cumulativa dell'azione della dose viene elabo rata per la 5-HT non appena si ? stabilizzato il potenziale di azione del nervo. Successivamente la 5-HT viene lavata. Non appena il potenziale di azione della fibra C ha raggiunto l'ampiezza originaria, il composto che deve essere esaminato viene incubato con il nervo per 30 minuti ad una determinata concentrazione ( nor-?11 ?6

malmente da 10 M a i o M) . Differenti concentrazioni di 5-HT vengono , successivamente , impiegati insieme al composto che deve essere sottoposto ad esame. Un antago rista del recettore M ? quel composto che inibisce completamente l'azione della 5-HT in questo test (antagoni^ sta non competitivo) o un composto che provoca uno spostamento parallelo di una curva di azione della dose 5-HT ad elevate concentrazioni (antagonista competitivo). In questo test ? efficace il metocloprammide ad una con _7

centrazione di 10 M, mentre il composto dell'esempio 1 fornisce lo stesso risultato gi? ad una concentrazione di 10-9M.

Un'altra possibilit? per accertare 1?antagonismo del re cettore M della 5-riT ? un test che ? stato descritto da Fozard e Mobarok Ali sotto il titolo "Blockede of neuro nal tryptamine receptors by metoclopramide" in Europ.I. Pharm. 4?, 109-112 (1978) e che viene effettuato sulcuo re isolato di coniglio. In generale i composti dell'invenzione in questo test sono efficaci in dosi comprese da 10-14 a 10-7M.

Anche nell'uomo pu? essere effettuata l'indagine sullo antagonismo del recettore M della 5-HT. Qui viene prodotta all?avambraccio di persone da esperimento una vescica mediante applicazione di cantaridina. Non appena la 5?HT viene in contatto con lo strato sottocutaneo del_ la vescica, viene prodotto un dolore che pu? essere st_i mato. L'intensit? d?i dolore ? proporzionale alla concontrazione somministrata di 5-HT. Questo metodo viene descritto nella letteratura in tutti i dettagli (Keele ed Armstrong "Substances Producing Pain and Itch",Edward Arnold, Londra 1964)? Quest'azione dolorifica della 5-HT non pu? essere inibita da antagonisti del recettore D- della 5-HT come la dietilammide dell'acido lisergico o dal suo derivato di bromo, per cui si ipotizza che questa azione viene provocata da recettori M.

Il sistema applicato per la registrazione del dolore ? molto simile al sistema descritto originariamente da Keele ed Armstrong con la differenza che in questo caso viene misurata la superficie sotto la curva e non la ampiezza peak delle azioni. La superficie sotto la curva viene registrata mediante un integratore lineare che ? accoppiato con un indicatore di dolore e viene aziona to dalla persona da esperimento. Con l'aumentare delle concentrazioni della 5-HT si ottiene una curva cumulati va di azione della dose per la 5-HT. Non appena, dopo crescenti concentrazioni di 5-HT, non interviene pi?nes sun'altra azione,la ferita viene lavata e incubata con una soluzione tampone fisiologica per almeno 40 minuti prima della somministrazione della sostanza successiva. Per esaminare l'azione antagonistica M la sostanza che deve essere esaminata viene pre-incubata con lo strato sottocutaneo della vescica per 30 minuti a concentrazio _5

ni di 10 M prima che vengano applicate differenti con-

-5

centrazioni di 5-HT insieme a 10 M del composto che de ve essere esaminato. Un antagonista del recettore M ini^ bisce o completamente l'azione dolorifica delle elevate concentrazioni di 5-HT (antagonista non competitivo) o provoca uno spostam?nto della curva di azione della dose della 5-HT ad elevate concentrazioni (antagonista corti petitivo) .

I composti dell'invenzione possono essere impiegati in modo analogo ai composti noti per questa azione,per esem pio la metocloprammide (vedi J.B. Hughes "Metoclopramide in Migraine treatment", Med. Journal of Australia (1977) pag. 580). La dose giornaliera da utilizzare per un determinato composto dipende da numerosi fattori, come per esempio dalla sua intensit? relativa di azione. Si ? per esempio riscontrato che il composto preferito di questa invenzione ? quello dell'esempio 1 che presenta una capa cita .di legame sul recettore .M del nervo vago del coniglio nonch? del cuore isolato del coniglio, capacit? superiore a quella della metocloprammide.

Si suggerisce di utilizzare questo composto in dosi infe riori a quelle normalmente usate per la metocloprammide.

In base ai risultati ottenuti i composti dell'invenzione sono indicati per essere impiegati come analgesici, in particolare per il trattamento delle emicranie, in dosi giornaliere comprese da 0,02 a 100 mg/kg di peso corporeo, preferibilmente da 0,1 a 40 mg/kg di peso corporeo. Questa dose pu? essere somministrata eventualmente in diver se quantit? parziali da 2 a 4 volte al giorno o in forma ritardo. Per i mammiferi superiori la dose giornaliera oscilla tra circa 0,K e 500 mg. La forma adatta per la somminis trazione orale deve contenere da circa 1,5 a 250 mg della sostanza attiva insieme a sostanze ausiliarie adatte, farmaceuticamente indifferenti. I composti della invenzione possono essere somministrati anche in forma dei loro sali farmaceuticamente tollerabili nonch? dei composti quaternari di ammonio che possiedono lo stesso grado ?di attivit? delle basi libere.

La somministrazione dei composti dell'invenzione e dei loro sali nonch? dei composti quaternari di ammonio pu? avvenire o oralmente in forma di compresse, granulati,c? sule o confetti o, per via parenterale, in forma di solu zioni da iniettare.

E sempio 1 : quinuclidin-3-ammide dell ' acido 3-clor-4-metilammino-6-met ossi-benzoico

a) Imidazolide dell' acido 3-clor-4-metilammino-6-met ossi-. benzoico

Ad una soluzione di 8 ,0 g di acido 3-clor~4-metilammino-6-metossi-benzoico in 300 mi di t etr ai dro furano secco si aggiungono, mescolando a una temperatura compresa tra 20 e 25?C , 1 2,0 g di N ,N-carbonil-diimidazolo e si continua a mescolare la miscela per un 'ora escludendo l'umidit?. Il solvente viene successivamente fatto evaporare ad una temperatura compresa tra 35 e 40?C , il residuo viene disciolto in cloruro di metilene, lavato 2 o 3 volte con acqua, la fase organica viene essiccata trami te solfato di magnesio , filtrata ed evaporata. Il prodotto cristallizza da cloruro di met ilene/esano con un punto di fusio ne di 1 52-1 54?C .

b) Quinuclidin-3-ammide dell'acido 3-clor-4-metilammino-6-meto ssi -benzoico

Ad una soluzione di 700 mg di imidazolide dell' acido 3? clor-4-metilammino-6-metossi? benzoico in 40 mi di etano lo assoluto si aggiungono 500 mg di 3-amminoquinuclidina e , successivamente , si fa bollire per 1 5-20 ore a ri_ flusso. La miscela viene fatta success ivamente evaporare , il residuo viene versato in cloruro di metilene, la fase organica viene lavata due volte con acqua , essicca ta tramite solfato di magnesio, filtrata e fatta evapora re. Il composto del titolo cristallizza con l'aggiunta di quantit? equivalenti di acido maionico. Dopo ricristallizzazione dal cloruro di metilene/metanolo/etere il maionato di idrogeno fonde a una temperatura di 145-147?C.

14

kiepi l?go:

L?invenzione ric/uarda quinucLidinammidi dell'acido benzo_i co, in particolare della formula

I

in cui ed R hanno il significate indicato nella rivendicazione 1, e loro sali addizionali acidi nonch? comporti quaternari di ammonio, un procedimento per la loro produzione e farmaci contenenti quinuclidinammide dell'acido benzoico e loro sali addizionali acidi, non cn? composti quaternari di ammonio.

J composti di cui alla presente invenzione e i loro sali addizionali acidi nonch? i composti quaternari di am monio possono essere utilizzati come analgesici in particolare per combattere l?emicrania.

SAN DOZ A.Q.

Confederazione Svi zzera

ATTESTAZIONE

Gli uniti documenti sono conformi agli atti tecnici originali della domanda di brevetto per la Svizzera e il Liechtenstein* specificata nella pagina seguente.

Berna, 6. giugno 1983

Ufficio federale della propriet? intellettuale

Il capo di sezione: (firma illegibile)

* La Svizzera e il Principato del Liechtenstein formano un unico territorio di protezione. La protezione pu? dunque essere rivendicata solamente per l?insieme dei due Stati,

Classe presumibile: C07D/A61K Domanda di brevetto: N 7 495/82-8 Depositante: Sandoz AG, 4002 Basilea Svizzera

Titolo dell'invenzione: Nuovi composti organici e procedimento per la loro produzione. Data di deposito: 22.12.1982

Priorit?: -Referenza: 100-5955

Esemplare immutabile

SANDOZ AG Caso 1005955 Basilea

Nuovi composti organici e procedimento er la loro duzione

R i v e n d i c a z i o n i

1 . Esteri chinuclidinilici dell ' acido benzoico , loro com posti quaternari di ammonio e sali addizionali acidi .

2. Esteri chinuclidinilici dell' acido benzoico della for mula I

, ??. I

in cui R^ significa alogeno, un gruppo alchilamminico o un gruppo alcossi con un numero di atomi di carbonio compreso da 1 a 4,

sta per un gruppo amminico o un gruppo monoamminico o di-alchil-(C .)-amminico, e 1-4

R^ significa idrogeno, cloro, bromo, fluoro o iodio,

loro composti quaternari di'ammonio e sali addiziona li acidi.

3. Procedimento per la produzione di esteri chinuclidinilici dell?acido benzoico, dei loro composti quater nari di ammonio e sali addizionali acidi, caratteri^ zato dal fatto che si trasforma un acido benzoico s? stituito e i suoi derivati reattivi con un chinuclidinolo ovvero con un suo derivat? e dal fatto che si trasformano gli esteri chinuclidinilici dell?acido benzoico, cos? ottenuti, in altri esteri chinuclidinilici dell'acido,benzoico e che i prodotti di reazi? ne vengono eventualmente trasferiti nei loro composti quaternari di ammonio e nei loro sali addizionali acidi.

4. Procedimento per la produzione di esteri chinuclidinilici dell'acido benzoico della formula I secondo la rivendicazione 2, dei loro composti quaternari di ammonio e dei loro sali addizionali acidi, caratteriz zato dal fatto che si trasforma un acido benzoico del la formula II,

II

in cui R^ ad hanno il significato di cui sopra, e dei loro derivati reattivi con un chinuclidinolo del la formula III

III

e dal fatto che i composti cos? ottenuti della formu la II vengono eventualmente trasferiti in composti quaternari di ammonio e in sali addizionali acidi.

5. Farmaci, caratterizzati dal contenuto di esteri chinuclidinilici dell'acido benzoico, dei loro composti quaternari di ammonio e dei loro sali addizionali acidi.

6. Farmaci, caratterizzati dal contenuto di esteri chinuclidinilici dell'acido benzoico della formula I, loro composti quaternari di ammonio e loro sali addi_ zionali acidi.

L?invenzione riguarda l?oggetto definito nelle rivendicazioni da 1 a 6.

Nella formula generale I ogni gruppo alchilico.e ogni gruppo alcossi pu? presentare una catena lineare o rair? ficata. Preferibilmente alchile significa per? metile, etile o propile, e alcossi significa metossi o etossi. Nel caso in cui stia per alogeno, questo significa fluoro, cloro, bromo o iodio, preferibilmente, per?, cl? ro o iodio.

Come chinuclidinolo si utilizza un 3 o 4 chinuclidinolo, in particolare un 3-chinuclidinolo.

I composti di cui alla presente invenzione possono, per esempio, essere prodotti impiegando i procedimenti descritti nelle rivendicazioni 3 e 4 e nei punti che seguo no.

La trasformazione degli acidi benzoici, in particolare dei composti della formula II con un chinuclidinolo, in particolare con composti della formula III, avviene opportunamente in un solvente organico, per esempio tetra idrofurano o dimetossietano. A questo proposito ? neces sario attivare il gruppo carbossilico con, per esempio N,N'-carbonil-diimidazolo - in cui si forma a livello intermediario un'imidazolide dell'acido carbonico - oppure con N-idrossisuccinimide.

Inoltre possono essere utilizzati gli acidi benzoici, in particolare i composti della formula II anche in for ma di altri derivati reattivi, per esempio dei cloruri dell'acido carbonico. I chinuclidinoli, in particolare i composti della formula III, dovrebbero essere utilizzati in questa trasformazione vantaggiosamente in forma del loro sale alcalimetall?co, in particolare del sale di litio, che viene prodotto mediante trasformazione con litio n-butilico.

Come temperatura di reazione si sceglie opportunamente una temperatura compresa da 0 a 10?C.

I composti di cui alla presente invenzione ottenuti seguendo il procedimento di cui sopra vengono isolati secondo una procedura di per s? nota ed, eventualmente, in un secondo tempo vengono trasferiti nei loro sali e nei loro composti quaternari di ammonio, e viceversa.

Come sali vengono preferiti gli idrocloruri, gli ossalati, i maleinati, i fumarati, i metalsolfonati, i mal? nati e gli idrobromuri,

I composti quaternari di ammonio dei composti di cui al la presente invenzione si ottengono mediante trasformazione dei composti di cui alla presente invenzioh? con sostanze di quaternizzazione gi? note, per esempio metil ioduro, secondo una procedura di per s? nota.

Gli acidi benzoici impiegati come composti di partenza e i loro derivati reattivi e i chinuclidinoli, in particolare i composti delle formule II e III, sono noti G possono essere prodotti analogamente ai relativi composti noti da composti di partenza gi? conosciuti.

I composti di cui alla presente invenzione si caratteri^ zano per la loro azione farmacologica in particolare per la loro azione anti-emicranica, per cui possono essere u tilizzati come farmaci. In particolare possiedono un'azione analgesica e sono quindi utilizzabili come analgesi per la lotta ai dolori di diversa genesi, in particolare nel caso dell'emicrania (cluster headache).

L'azione analgesica dei composti di cui alla presente in venzione h un risultato della loro azione antagonistica sul recettore M della serotonina. Questo comportamento viene accertato per esempio in un test in cui viene misurata. l'azione della 5-HT (5-idrossitriptammina) BUI nervo vago isolato del coniglio.

In questo caso si procede analogamente al metodo descri_t to da Francisco Riccioppo Neto sotto il titolo "The Dep? larizing Action of 5-HT on Mammalian Non-Myelinated Nerve Fibres" sull'European Journal of Pharmacology, -(1978), pagine 351-355? per? con la differenza che i po tenziali di azione che si formano nelle fibre nervose contenenti mielina (fibre A) e quelli che si formano nel le piccole fibre non contenenti mielina (fibre C) descrit^ to da B. Oatcley ed R. Schater nell'Experimential Neurobiology Manual, University of Michigan Press, 1978) ven gono registrati separatamente. Qui si riscontra che la 5-HT esercita la sua azione selettivamente sulle fibre C, e in queste fibre l'entit? del potenziale dell'azione diminuisce in dipendenza della dose. Questa azione della 5-HT non pu? essere inibita dagli antagonisti del la 5-HT gi? noti e che si trovano in commercio, cio? la mediotepina e il metisergide, dei quali si ipotizza che essi blocchino i recettori D della 5-HT, ma non i recet tori M, Si riscontra quindi che la 5-HT riduce l'entit? del potenziale di azione delle fibre C mediante l'attivazione di recettori M. Un antagonista di recettore M ? un composto che inibisce questa azione della 5-HT.

Una curva cumulativa dell'azione della dose viene elab? rata per la 5-HT non appena il potenziale di azione di un nervo si ? stabilizzata. Successivamente la 5-HT V?JB ne lavata. Non appena il potenziale di azione della fibra Cfha raggiunto l'ampiezza originaria, il composto che deve essere esaminato viene incubato con il nervo per una durata di 30 minuti ad una determinata concentra zione (normalmente da 10 M a 10 M). Successivamente vengono utilizzate diverse concentrazioni di 5-HT insie me al composto che deve essere esaminato. Un antagonista del recettore M ? quel composto che inibisce completameli te l'azione della 5-HT in questo test (antagonista non competitivo) o un composto che provoca uno spostamento parallelo di una curva di azione della dose 5-HT verso concentrazioni pi? elevate (antagonista competitivo). In questo test la metocloprammide ? efficace in una concen--7

trazione di 10 M, mentre il composto dell'esempio 1 for nisce lo stesso risultato gi? di una concentrazione di 10"9M.

Un'altra possibilit? per accertare l'antagonismo del re cettore M della 5-HT ? un test che ? stato descritto da Fozard e Mobarok Ali sotto il titolo "Blockade of Neur? nal tryptamine receptors by metoclopramide" sull'Europ. J. Pharm. 49., 109-112 (1978) e che viene effettuato sul cuore isolato del coniglio. In generale i composti di cui alla presente invenzione sono efficaci in questo test

?10 -5

in dosi comprese da 10 a 10 M.

L'esame dell'antagonismo del recettore M alla 5-HT pu? essere effettuato anche nell'uomo.

Qui viene prodotta una vescica all'avambraccio delle persone da esperimento mediante applicazione di cantari dina/ Non appena la 5-HT entra in contatto con lo strato sottocutaneo della vescica, viene prodotto un dolore che pu? essere valutato. In questo caso il dolore ? pr? porzionale alla concentrazione somministrata della 5-HT. Questo metodo viene descritto nella letteratura in tutti i dettagli (Keele ed Armstrong "Substances Producing Pain and Itch", Edward Arnold, London 1964). Questa azio ne dolorifica della 5-HT non pu? essere inibita da anta gonisti al recettore B della 5-HT, come la dietilammide nell'acido lisergico o il suo derivato di bromo, per cui si ipotizza che questa azione viene provocata da recettori M.

Il sistema impiegato per la registrazione del dolore ? molto simile al sistema descritto originariamente da Keele e Armstrong, con la differenza che qui viene misu rata la superficie al di sotto della curva e non la ampiezza peak delle azioni. La superficie al di sotto del la curva viene registrata mediante un integratore linea re che ? accoppiato con un indicatore del dolore che viene azionato da parte della persona da esperimento. Con 1*aumentare delle concentrazioni della 5-HT si ottiene una curva cumulativa dell'azione della dose per la 5-HT. Non appena, dopo concentrazioni crescenti della 5-HT, non interviene nessun'altra azione, la ferita viene lavata e incubata con una soluzione fisiologica tampone per almeno 40 minuti prima di somministrare la sostanza successiva.

Per esaminare l'azione antagonistica M, la sostanza che deve "essere esaminata viene pre-incubata con uno strato sottocutaneo della vescica per una durata di 30 minuti a concentrazioni di 10-5M, prima che vengano applicate diverse concentrazioni di 5-HT insieme a 10-5M del composto che deve essere sottoposto ad esame. Un antagonista del recettore M o inibisce completamente l'azione dolorifica di elevate concentrazioni di HT (antagonista non competitivo) o provoca uno spostamento della curva di azione della dose della 5?HT ad elevate concentrazi? ni (antagonista competitivo).

I composti di cui alla presente invenzione possono esse re impiegati in modo analogo come i composti noti per questa azione, per esempio la metocloprammide (vedi J, B. Hughes "Metoclopramide in Migraine treatment", Med. Journal of Australia (197?)? pagina 580). La dose giornaliera che deve essere usata per un determinato composto dipende da numerosi fattori, come per esempio dalla loro relativa intensit? di azione. Sulla base dei risul tati ottenuti si riscontra che il composto preferito del 1'invenzione, quello dell'esempio 1, ? efficace nelle stesse dosi o a dosi inferiori a quelle della metoclopram mide .

Si suggerisce di utilizzare questo composto in dosi pi? basse rispetto a quelle normalmente usate per la metocl? praram?de. Sulla base dei risultati ottenuti, i composti di cui alla presente invenzione sono indicati per un im piego come analgesici, in particolare per il trattamento dell'emicrania e in dosi giornaliere comprese da 0,08 a 100 nfg/Kg di peso corporeo, preferibilmente da 0,8 a 40 mg/kg di peso corporeo. Questa dose pu? essere somministrata eventualmente in diverse quantit?.,parziali da 2 a 4 volte al giorno, oppure in forma ritardo. Per i mammiferi superiori la dose giornaliera oscilla tra cir ca 4,0 a 500 mg* La forma adatta alla somministrazione orale deve contenere da circa 8 a 250 mg della sostanza attiva insieme alle sostanze ausiliarie adatte, farmaceuticamente indifferenti,.I composti di cui alla presente invenzione possono anch'essi essere somministrati in forma dei loro sali addizionali acidi e farmaceutica mente tollerabili o dei loro sali di ammonio quaternari che possiedono lo stesso grado di attivit? delle basi libere .

La somministrazione dei composti di cui alla presente invenzione e dei loro sali pu? avvenire o oralmente in forma di compresse, granulati, capsule o confetti o per via parenterale in forma di soluzione da iniettare.

> Esempio 1i (Chinuclldin-3-il)estere dell'acido 3-clor-4-metilammino-6-metossi-benzoico

a) Imidazolide dell^acido_3-clor-4-metilammino-6-metossi-benzoico

Ad una soluzione di 8,0 g di acido 3-clor-4-metilammino-6-metossi-benzoieo in 300 mi di tetraidrofurano secco si aggiungono, mescolando ad una temperatura compresa tra 20 e 25?C, 12,0 g di ?,?-carbonil-diimidazolo e si continua a mescolare la miscela per un1ora, escludendo l'u midit?. La soluzione viene successivamente fatta evaporare ad una temperatura compresa tra 35 e 40?C, il resi ?.

duo viene disciolto in cloruro di metilene, viene lavato da 2 a 3 volte con acqua, la fase organica viene essiccata tramite solfato di magnesio, viene filtrata e fatta evaporare. Il prodotto cristallizza da cloruro di metilene/esano con un punto di fusione compreso tra 150 e 154?C.

b) (Chinuclidin-3-il)estere dell'acido 3-clor-4-met?lammino-6-me toss?-benzoico

Ad una soluzione di 5>56 g di 3-chinuclidinolo in-100 mi di tetraidrofurano assoluto si aggiungono, mescolando e sotto l'azione di azoto secco ad una temperatura compresa tra 0 e 5?C, a gocce 27 mi di litio n-butilico (1,6 M). La miscela, dopo aver terminato la gocciolatura, viene mescolata per altri 15 minuti ad una temperatura compresa tra 0 e 5?C e successivamente viene mesco lata a gocce con una soluzione di 4,5 g di imidazolide dell?acido 3-clor-4-metilammino-6-metossi-benzoico in

100 mi di tetraidrofurano assoluto. Si continua a mesco lare per un'ora, si aggiungono 5 mi di una soluzione a? quosa satura di bicarbonato di potassio, il solvente vi? ne decantato e il residuo viene lavato due volte con te traidrofurano . Le basi organiche unificate vengono essi? cate tramite solfato di magnesio, filtrate e fatte evaporare. Il prodotto grezzo viene mescolato con quantit? equivalenti di acido maionico e cristallizzato con l'ag giunta di acetone come maionato di idrogeno.

Quest'ultimo presenta un punto di fusione di 155,5-156,5?C.

R i e p i l o g o

L'invenzione riguarda esteri chinuclidinici dell'acido benzoico, in particolare, per?, composti della formula I

R 2? -^u^^CRcloo ? /

in cui da R ad R, hanno il significato indicato nella 1 3

rivendicazione 1 e un procedimento per la loro produzio

ne. Gli esteri chinuclidinilici dell'acido benzoico si caratterizzano per un'azione analgesica, in particolare

anti-emicranica.

SANDOZ A.Or

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Confederazione Svizzera

ATTESTAZIONE

Gli uniti documenti sono conformi agli atti tecnici orji ginali della domanda di brevetto per la Svizzera e il Liechtenstein* specificata nella pagina seguente.

Berna, 6 giugno 1983

Ufficio federale della propriet? intellettuale

Il capo di sezione:(firma illeggibile)

* La Svizzera e il Principato del Liechtenstein formano un unico territorio di protezione. La protezione pu? dunque essere rivendicata solamente per l'insieme dei due Stati.

Classe presumibile: C07D/A61K Domanda di brevetto:

N. 7 494/82-6 Depositante: Sandoz AG , 4002 Basilea/Svizzera

Titolo dell ' invenzione: Nuovi composti organici e proce dimento per la loro produzione

Data di deposito: 22.1 2.1 982

Priorit?: -Referenza : 100-5954

Esemplare immutabile

SANDOZ AG.

Basilea Caso 100-5954

Nuovi composti organici e procedimento per la loro produzione

Rivendicazioni :

1. Esteri isopelletierinici dell'acido benzoico, loro composti quaternari di ammonio e sali addizionali acidi.

2. Esteri isopelletierinici dell'acido benzoico della formula I,

I

in cui

R^ sta per idrogeno, un radicale alchilico con un numero di atomi di carbonio compreso da 1 a 7 o per un radicale aralchilico,

R? significa alogeno, un gruppo alchilamminico o un gru? po alcossi con un numero di atomi di carbonio compreso da 1 a 4,

R^ sta per un gruppo amminico o per un gruppo mono- oppu re Di-(C^ )-amminico e

R^ significa idrogeno, cloro, bromo, fluoro o iodio, loro composti quaternari di ammonio e sali addizionali acidi.

3. Procedimento per la produzione di esteri isopelletie r ?nici dell'acido benzoico, loro composti quaternari di ammonio e sali addizionali acidi, caratterizzato dal fa? to che si trasforma un acido benzoico sostituito e i suoi derivati reattivi con isopelletierina e i suoi derivati e sali e dal fatto che si trasformano gli esteri isopelletierinici dell'acido benzoico cos? ottenuti in altri esteri isopelletierinici dell'acido benzoico e dal fatto che i prodotti di reazione vengono eventualmente trasferiti nei loro composti quaternari di ammonio e sa li addizionali acidi.

4. Procedimento per la produzione di esteri isopelletie ?

rinici dell'acido benzoico della formula I secondo la rivendicazione 2, loro composti quaternari di ammonio e sali addizionali acidi, caratterizzato dal fatto che si trasforma un acid? benzoico della formula II

II

4

in cui da R? ad hanno il significato di cui sopra, e loro derivati reattivi con isopelletierina e suoi derivati della formula III,

u III in cui R1 ha il significato di cui sopra, e dal fatto che si trasferiscono i composti ottenuti della formula I eventualmente in composti quaternari di ammonio e in sali addizionali acidi.

5. Farmaci caratterizzati dai contenuto di esteri isopelletierinici dell'acido benzoico, loro composti quaternari di ammonio e loro sali addizionali acidi.

6. Farmaci, caratterizzati dal contenuto di esteri iso pelletier?nici dell'acido benzoico della formula I, loro composti quaternari di ammonio e loro sali addizionali acidi.

L'invenzione riguarda l'oggetto definito nelle rivendicazioni da l a 6.

Nella formula generale I ogni gruppo alchilico e ogni gruppo alcossi pu? presentare una catena rettilinea o ramificata. Preferibilmente l'alchile significa per?me tile, etile o propile, e alcossi significa metossi o etossi. La denominazione arile, che viene utilizzata nel significato di aralchile, significa preferibilmente fenile che pu? essere non sostituito o sostituito da uno o pi? gruppi alchilici (C ), per esempio metile, atomi di alogeno, per esempio fluoro, gruppi idrossi o gruppi alcossi (c .), per esempio gruppi metossi. Il '-4

raggruppamento alchilico del gruppo aralchilico contie ne preferibilmente un numero di atomi di carbonio compreso da 1 a 4? In particolare il radicale aralchilico sta per benzile. Nel caso in cui stia per alogeno, questo significa fluoro, cloro, bromo o iodio, pregeriL bilmente per? cloro o iodio.

I composti denominati come composti di cui alla presen te invenzione, comprendono tutte le forme stereoisomere di qu?sti composti. Per esempio nei composti indica ti con la lettera ??,il sostituente sta verso il basso (forma equatoriale) e nei composti contrassegnati con la lettera ?> il sostituente sta verso l'alto (forma as siale) .

I composti di cui alla presente invenzione possono,per esempio, essere prodotti impiegando i procedimenti descritti nelle rivendicazioni 3 e 4 e in quelli descrii: ti nei punti che seguono.

La trasformazione di acidi benzoici, in particolare dei composti della formula II, con isopelletierina e con i suoi derivati, in particolare con composti della formu la III, avviene opportunamente in un solvente organico, per esempio tetraidrofurano o dimetossietano. ? questo proposito ? necessario attivare il gruppo carbossilico per esempio con N,iJ'?carbonil-diimidazolo- in cui a l^L vello intermediario si forma una imidazolide dell'acin

do carbonico - oppure con N-idrossisuccinomide. Inoltre gli acidi benzoici, in particolare i composti della for mula II, possono essere utilizzati anche in forma diaJL tri derivati reattivi, per esempio dei cloruri dell'aci do carbonico. L'isopelletierina e i suoi derivati, in particolare i composti della formula ili, dovrebbero e_s sere utilizzati in qu?sta trasformazione vantaggiosamen te in forma del loro sale alcalimetallico, in particola re del sale di litio, che viene prodotto mediante trasformazione cor; litio di n-butile. Come temperatura di reazione si deve opportunamente scegliere una temperatu ra compresa da 0 a 10?C.

Per la produzione di esteri isopelletierinici dell'acido benzoico che non sono sostituiti all ' azoto isopelle tierinico , e per la produzione di composti della formu la I in cui R^ sta per idrogeno, si pu? anche procede-* re nel senso che s i trasformano acidi benzoici , in par t icolare composti della formula II e loro derivati rea/t tivi , con isopelletierina e suoi derivati , in particolare con composti della formula III in cui l' atomo di azoto ? protetto da un gruppo di protezione , per esempio il gruppo benzilico. A trasformazione avvenuta secondo il procedimento di cui sopra si ottengono prodo^t ti di reazione in cui l' azoto isopelletierinico ? pro-

9

tetto. Il gruppo di protezione viene Successivamente, per esempio, eliminato mediante idrogenazione cataliti^ ca con l'impiego dei catalizzatori normalmente a tale fine impiegati.

I composti di cui alla presente invenzione ottenuti se condo il procedimento di cui sopra vengono isolati secondo metodi di per s? noti ed eventualmente, in un secondo momento, vengono trasferiti nei loro sali e nei loro composti quaternari di ammonio e viceversa.

Come sali viene data la preferenza agli idrocloruri, agli ossalati, ai maleinati, ai fumarati, ai metahsolfonati , ai.maionati e agli idrobromuri.

I composti quaternari di ammonio dei composti di cui alla presente invenzione si ottengono mediante trasfor mazione dei composti di cui alla presente invenzione con sostanze di quaternizzazione di per s? note, per esempio ioduro di metile, secondo modalit? di per s? note.

Gli acidi benzoici impiegati come composti di partenza e i loro derivati reattivi, nonch? la isopelletierina e i suoi derivati, in particolare i composti delle formule II e III, sono noti o possono essere prodotti analogamen te ai relativi composti noti da composti di partenza gi? conosciuti .

I composti di cui alla presente invenzione si caratteriz zano per la loro azione farmacologica, in particolare per la lo;ro azione antiemicranica, per cui possono essere utji lizzati come farmaci. In particolare essi possiedono una azione analgesica e sono quindi utilizzabili come analge sici per la lotta ai dolori di diversa genesi, in particolare nel caso dell'emicrania (Cluster headache).

L?azione analgesica dei composti di cui alla presente in venzione ? un risultato della loro azione antagonistica sul ricettore M della serotonina. Questo compostcimento viene riscontrato per esempio in un test in cui viene mi^ surata l'azione della 5-HT (5-idrossitriptamina) sul ner vo vago isolato del coniglio.

A questo proposito si procede analogamente al metodo descritto da Francisco Riccioppo Neto sotto il titolo "The Depolari zing Action of 5-TH on Mammalian Non-Myelinated Nerve Fibres" in European Journal of Pharmacology, 49 (1978), pagine da 351 a 356, per? con la differenza che i potenziali di azione che si formano nelle fibre nervo se contenenti mielina (fibre A) e quelli che si formano nelle fibre piccole non contenenti mielina (fibre C) (de scritti da B. Oakley e R. Schater in Experimental Neuro biology Manual, University of Michigan Press, 1978) ven gono registrati separatamente. In questo caso si riscon tra che la 5-HT esercita la sua azione selettivamente sulle fibre C e che in queste fibre l'entit? del potenziale dell'azione diminuisce in dipendenza della dose. Questa"azione della 5-HT non pu? essere inibita dagli antagonisti della 5-HT gi? noti e che si trovano in com mercio, cio? la metiotepina e il metisergide, dei quali si ritiene che essi blocchino i recettori D- della 5-HT ma non i recettori M. Si riscontra quindi che la 5-HT riduce l'entit? del potenziale di azione delle fibre C mediante attivazione dei recettori M. Un antagonista del recettore M ? un composto che inibisce questa azione della 5-HT.

Una curva cumulativa dell'azione della dose viene elaborata per la 5-HT non appena il potenziale di azione del nervo si ? stabilizzato. Successivamente si provve de al lavaggio della 5-HT. Non appena il potenziale di azione della fibra C ha raggiunto l'ampiezza originaria, il composto che deve essere esaminato viene incubato per 30 minuti ad una determinata concentrazione (normalmente da 10~ M aio M). Differenti concentrazioni di 5-HT vengono poi impiegate insieme con il composto che deve essere sottoposto ad esame. Un antagonista del recettore M ? quel composto che inibisce completamente l'azione della 5-HT in questo test (antagonista non competiti vo) o un composto che determina uno spostamento parane lo di una curva di azione della dose 5-HT dopo elevate concentrazioni (antagonista competitivo). In questo test la metocloprammide ? efficace ad una concentrazione di ?7

10 M, mentre il composto dell' esempio 1 fornisce lo -9 stesso risultato gi? in una concentrazione di 10 M.

Un'altra possibilit? per l'accertamento dell'antagonismo del recettore M deHa 5-HT ? un test che ? stato descritto da Fozard e Mobarok Ali sotto il titolo "Blockade of neuronal tryptait?ine receptors by metoclopramide" in Europ. J. Pharm. 49, 109-112 (1978) ? che viene effettuato sul cuore isolato del coniglio. In generale i composti di cui alla presente invenzione s?no efficaci in que -1 o -5

sto test in dosi comprese da 10 a 1 0 M.

Anche nell'uomo pu? essere effettuata l' indagine sull' an tagonismo del recettore M della 5-HT. In questo caso vie ne prodotta una vescica sull 'avambr accio delle persone da esperimento mediante applicazione di cantaridina.Non appena la 5-HT entra in contatto con lo strato sottocutaneo della vescica, viene prodotto un dolore che pu? essere valutato. L'intensit? del dolore ? proporzionale alla concentrazione somministrata di 5-HT. Questo metodo viene descritto nella letteratura in tutti i dettagli (Keele e Armstrong "Substances Pr?ducing Pain and Itch" , Edward Arnold, Londra 1964). Questa azione dolorifica della 5-HT non pu? essere inibita da antagonisti del recettore D- della 5-HT come la dietilammide dello acido lisergico o il suo derivato di bromo, per cui si ipotizza che tale azione viene provocata da recettori M.

A

Il sistema impiegato?'per la registrazione del dolore ? molto simile al sistema descritto originariamente da Keele ed Armstrong con la differenza che qui viene misu rata la superficie aldisotto della curva e non l'ampie^ za peak delle azioni. La superficie aldisotto della cur va viene registrata mediante un integratore lineare che ? accoppiato ad un indicatore di dolore e viene azionato dalla persona da esperimento. Con l'aumentare della concentrazione della 5-HT si ottiene una curva cumulati^ va dell?azione della dose per la 5-HT. Non appena, non interviene pi? nessuna ulteriore azione dopo crescenti concentrazioni di 5-HT, la ferita viene lavata e sostituita con una soluzione tampone fisiologica per almeno 40 minuti prima della somministrazione della sostanza successiva. Per esaminare l'effetto antagonistico M la sostanza che deve essere esaminata viene pre-incubata con lo strato sottocutaneo della vescica per una dura--5

ta di 30 minuti a concentrazioni di 10 M, prima che vengano applicate sul composto che deve essere esamina -5 to differenti concentrazioni di 5-HT insieme a 10 M.

Un antagonista del recettore M o inibisce completamente l'azione dolorifica dell? elevate concentrazioni di 5-HT (antagonista non competitivo) oppure provoca uno spostamento della curva di azione della dose di 5-HT a elevate concentrazioni (antagonista competitivo).

I composti di cui alla presente invenzione possono esse re impiegati in modo an?logo ai composti gi? noti per questo tipo di azione, per esempio la metocloprammide (vedi J.B. Hughes "Metoclopramide in Migraine treatment", Med. Journal of Australia (1977), pag. 580). La dose giornaliera che deve essere utilizzata per un determina to composto dipende da numerosi fattori, come per esempio dalla loro relativa intensit? di azione. Sulla base dei risultati ottenuti, si riscontra che il composto pre ferito dell1invenzione, quello dell'esempio 1 ? efficace nelle stesse dosi o a dosi inferiori a quelle della meto cloprammide.

Si suggerisce di utilizzare questi composti in dosi infe riori rispetto a quelle normalmente usate per la metodo prammide. In base ai risultati ottenuti, i composti di cui alla presente invenzione appaiono indicati per esse re impiegati come analgesici, in particolare per il tra^ tamento dell'emicrania in dosi giornaliere comprese da 0,08 a 100 mg/kp di peso corporeo, preferibilmente da 0,8 a 40 mg/kg di peso corporeo. Questa dose pu? essere somministrata eventualmente in diverse quantit? parziali da due a quattro volte al giorno o in forma ritardo. Per i mammiferi superiori la dose giornaliera oscilla tra circa 4,0 a 500 mg. La forma adatta per la somministrazi?ne orale deve contenere da circa 1 a 250 mg della sogtartza attiva insieme a sostanze ausiliarie di dose idonee e farmaceuticamente indifferenti. I composti di cui alla presente invenzione possono anch'essi essere somministrati in forma dei loro sali addizionali acidi farmacologicamente tollerabili o in forma dei loro sali quaternari di ammonio che possiedono uno stesso grado di attivit? delle basi libere.

La somministrazione dei composti di cui alla presente invenzione ovvero dei loro sali pu? avvenire o oralmente in forma di compresse, granulati, capsule o confetti o per via parenterale in forma di soluzioni da iniettare.

I seguenti esempi descrivono l'invenzione.

Esempio 1 : Esteri dell' acido N-( 3c< -omotropanil)-3-iodio -4-metilammino-6-met ossi-benzoico

a) Acido 3-iodio-4-metilammino-6-metpssibenzoico

1 5 g di estere metilico dell? acido 4-metilammino-6-metossibenzoico vengono disciolti in 700 mi di I N HC1 e la soluzione, mescolando a una temperatura di 20-25?C , viene unita ad una miscela di 1 2,7 g di ioduro di sodio e 23, 8 g di clorammina-T in 300 mi di acqua. Si continua a mesco lare per un periodo di tempo compreso tra i 30 minuti e un? ora , si effettua un' impostazione basica con una soluzio ne 2N acqu?sa di idrossido di sodio e si estrae con cloru ro di? metilene. La fase organica secca viene fatta evaporare ; si formano 21 , 5 g di un prodott? grezzo ( cristallino) .

8 ,2 g del prodotto grezzo vengono fatti bollire in 80 mi di metanolo e 40 mi di acqua con 3 , 2 g di idrossido di po tassio (piastrine) per 4 ore e la miscela viene fatta eva porare. Il residuo viene disciolto in acqua e acidificato con acido 3N cloridrico, l' acido precipitato viene filtra to e ben lavato con acqua. Il composto del titolo si cristallizza dall ' acetone con un punto di fusione di 1 80?C in decomposizione.

b) Imidazolide dell?acido 3-iodio-4-metilammino-6-metossibenzoico

3,07 g di acido 3-iod-4-metilammino-6-metossibenzoico vengono disciolti in 1 50 mi di tetraidrofurano assoluto e uni^ ti .mescolando , a 1*95 g di N,N-carboni ldiimidazolo. La miscela viene mescolata per 2 ore e successivamente fat ta evaporare. Il residuo viene disciolto in cloruro di metilene, la fase organica viene lavata due volte con acqua ed essiccata tramite solfato di magnesio. La filtratura e l'evaporazione danno come risultato un prodot to grezzo cristallino che trova impiego nella fase successiva senza ulteriore raffinazione.

Analogamente ai procedimenti di cui sopra, si procede al la produzione di imidazolide come segue:

imidazolide dell'acido 4-metilammino-6-metossi-benzoico come ^sostanza viscosa

c) Esteri dell' acido N-?3=^ -omotropanil)-4~iodio?4-meti? 1 amm i no-6 -me t o s s i -ben z oi c o

2 ,0 g di omotropina vengono mescolati a gocce , agitando e nel flusso di azoto , in 50 mi di tetraidrofurano con 7 mi di una soluzione 1 ,6 molare di litio n-butilico in tetraidrofurano a una temperatura compresa da 0-5?C. La miscela viene mescolata per altri 10 minuti e successivamente viene aggiunta a gocce una soluzione di 2 ,0 g di imidazolide dell'acido 3-iod-4-metilammino-6-metossibenzoico in 100 mi di tetraidrofurano. Si continua a me scolare per un'ora e mezza a temperatura ambiente e si decompone con 5 mi di una soluzione acquosa di carbonato di potassio al 20%. La fase organica viene decantata..

Il residuo con tetraidrofurano viene sciacquato, le fasi organiche depurate vengono essiccate tramite solfuro di magnesio, filtrate e fatte evaporare- Il residuo cari stallino viene cromatografato mediante cloruro di metilene al 95%/metanolo al 5%/0,5 ammoniaca acquosa tramite gel di silice e la sostanza grezza depurata viene ri^ cristallizzata dall'etanolo. Si ottiene la sostanza del titolo con un punto di fusione di 164-166?C.

Esempio 2;

Analogamente all'esempio 1 viene prodotto il seguente composto:

estera dell' acido N-( 3o^-omotropanil)?4-metilammino-6-metossi-benzoico.

La sostanza del titolo cristallizza da cloruro di metilene/metanolo e possiede un punto di fusione di 163-164 ?C.

benzoico, in particolare per? composti della formula I

'? ?" COO^. s/ 7\

?

in cui da R^ ad R^ possiedono il significato indicato nella rivendicazione 1 e un procedimento per la loro pr? duzione* Gli esteri isopelletierinici dell'acido benzoico si caratterizzano per un'azione analgesica e in parti_ colare un'azione anti-emicranica.

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Confederazione Svizzera

ATTESTAZIONE

Gli uniti documenti sono conformi agli atti tecnici orji gina1i della domanda di brevetto per la Svizzera e il Liechtenstein* specificata nella pagina seguente.

Berna, 6 giugno 1983

Ufficio federale della propriet? intellettuale

Il capo di sezione: (firma illeggibile)

* La Svizzera e il Principato del Liechtenstein formano un unico territorio di protezione. La protezione pu? dunque essere rivendicata solamente per l?insieme dei due Stati.

Classe presumibile: C07D/A61K Domanda di brevetto:

N. 6 951/82-3 Depositante: Sandoz AG, 4002 Basilea/Svizzera

Titolo dell'invenzione: Nuovi composti organici e proce dimento per la loro produzione

Data di deposito: 30.11.1982

Priorit?: -Referenza: Caso 100-5930

Esemplare immutabile

SANDOZ AG

Basilea/Svizzera Caso 1 00-5930

Nuovi composti organici e procedimento per la loro pr?duzione

Rivendicazioni

1. Ammidi tropinici e isopelletierinici dell'acido indolcarbonico , loro composti quaternari di ammonio e sa li addizionali acidi.

2. Ammidi e ammidi isopelletierinici dell'acido indolcarbonico della formula I

KU\ N

I

in cui

sta per idrogeno, un radicale alchilico con un nume ro di atomi di carbonio compreso da 1 a 3,un radicale alchelinico con un numero di atomi di carbonio compreso da 3 a 5 o un radicale aralchilico,

R? significa idrogeno, alogeno, un gruppo alchilico con un numero di atomi di carbonio compreso da 1 a 4,un gruppo monoamminico o dialchil?mminico con un numero di atomi di carbonio compreso da 1 a 4, un gruppo mercapto- o un gruppo alchitio- con un numero di atomi di carbonio compreso tra 1 e 4 e

R^ significa idrogeno, alogeno, un gruppo alchilico o alcossi con un numero di atomi di carbonio compreso tra 1 e 4, un gruppo idrossi, un gruppo amminico,un gruppo monoamminico o dialchil?mminico con un numero di atomi di carbonio compreso tra 1 e 4, un gruj> po mercapto- o un gruppo alchiltio con un numero di atomi di carbonio compreso da 1 a 4,

R sta per idrogeno, un gruppo alchilico con un numero di atomi di carbonio compreso da 1 a 4, un gruppo a_l chelinico con un numero di atomi di carbonio compreso da 3 a 5, un radicale arilico o un radicale aralchilico, e

n significa 2 o 3,

loro composti quaternari di ammonio e sali addizionali acidi .

3* Procedimento per la produzione di ammidi tropinici e isopellet ierinici dell?acido indolcarbonico, loro compo zi

sti quaternari di ammonio e sali addizionali acidi secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che si trasforma un corrispondente acido indolcarbonico o le sue forme reattive con le relative propinammine e iso pelletier inanimine e dal fatto che si trasformano le ammidi tropiniche e isopelletieriniche dell'acido indolcarbonic? in altre ammidi tropinidhe o isopelletieriniche dell'acido indolcarbonico e dal fatto che si trasferiscono i prodotti di reazione eventualmente nei loro composti quaternari di ammonio e nei loro sali addi zionali acidi.

4. Procedimento per la produzione di ammidi tropiniche e isopelletieriniche dell'acido indolcarbonico della formula I secondo la rivendicazione 2 caratterizzato dal fatto che si trasforma un acido indolcarbonico della formula II,

V0H

II

R,

in cui t G<^ R4 hanno i1 significato di cui sopra, e loro forme reattive con ammine tropiniche e isopelletieriniche della formula III,

"A III H2N <<?L H-R,

in cui ed n hanno il significato d? cui sopra, e dal fatto che i composti cos? ottenuti della formula I vengo no eventualmente trasferiti nei loro composti quaternari di ammonio e nei loro sali addizionali acidi.

5. Farmaci, caratterizzati dal contenuto di ammidi tropi, niche e isopelletieriniche dell'acido indolcarbonico e loro composti quaternari di ammonio e sali addizionali acidi.

6. Farmaci, caratterizzati dal contenuto di ammidi tropi^ niche e isopelletieriniche dell'acido indolcarbonico de_l la formula I e loro sali quaternari di ammonio e loro sa li addizionali acidi.

Nuovi composti organici e procedimento per la loro produzione

L'invenzione riguarda l?oggetto definito nelle rivendicazioni da 1 a 6. I composti indicati nelle rivendicazioni 1 e 2 vengono indicati nei punti che seguono come composti, dell?invenzione.

Nella formula generale I il gruppo ammidico pu? trovarsi nelle posizioni 2, 3, 4, 5, 6 e 7, preferibilmente nelle posizioni 3, 4 e 5. Ciascun gruppo alchilico pu? presentarsi in catena lineare o ramificata da solo onei singificati alcossi, alchiltio e mono- o dialchilammino, e st^re preferibilmente per metile, etile e propile. Il radicale alchelinico sta preferibilmente per allile o me tallile.

R2 sta nelle posizioni 2 o 3, preferibilmente in posizione 3, ed R^ sta nelle posizioni 4, 5, 6 o 7, prefer? bilmente nelle posizioni 4 o 5. Nel caso in cui R^ e/o R^ stiano per alogeno, questo significa fluoro, cloro, bromo o iodio.

La denominazione arile ?t? sia per S? sola sia anche nel significato di aralchile, preferibilmente per.fenile che pu? essere non sostituito o sostituito da uno 0 pi? gruppi alchilici con un numero di atomi di carbonio compreso tra 1 e 4, per esempio metile, atomi di alogeno, per esempio fluoro, gruppi di idrossi o gruppi al? cossi con un numero di atomi di carbonio compreso tra 1 e 4, per esempio gruppi metossi. Il raggruppamento alchilico del gruppo aralchilico contiene preferibilmente un numero di atomi di carbonio compreso fra 1 e 4. In particolare il radicale aralchilico sta per benzile.

I composti citati cerne composti dell'invenzione compren dono tutte le forme stereoisomere di questi composti.Per esempio nei composti indicati con la lettera c<f il sostituente sta verso il basso (forma tropinica) e nel ca so dei composti indicati con la lettera ? , il sostituen te sta verso l'alto (forma pseudotropinica).

I composti dell'invenzione possono essere prodotti, per esempio, impiegando i procedimenti descritti nelle riven dicagioni 3 e 4.

La trasformazione degli acidi indolcarbonici, in particolare di composti d?lia formula li con animine tropiniche e ammine isopelletieriniche, in particolare con com posti della formula III, avviene opportunamente in una soluzione organica, per esempio tetraidrofurano o dimetossietano. A tal fine ? opportuno utilizzare gli acidi indolcarbonici, in particolare i composti della formula II in forma dei loro derivati reattivi, per esempio dei cloruri dell'acido carbonico. La reazione avviene vantaggiosamente in presenza di sostanze leganti dell'alcol, come per esempio la piridina. Inoltre possono essereuti lizzati, come derivati degli acidi indolcarbonici, in particolare dei composti della formula II, le loro imi dazoline che sono accessibili dal N ,N'-carbonil-di?imi dazolo e dal relativo acido indol-carbonico. Come temperatura di reazione si deve scegliere opportimamente una temperatura compresa tra -10 e 10?C.

Per la produzione di ammidi tropiniche e isopelletieriniche dell'acido indolcarbonico che non sono sostituite sull?azoto tropinico e isopelletierinico, e dei composti della formula I in cui sta per idrogeno, si pu? anche procedere nel senso che si trasformano gli acidi indolcarbonici, in particolare composti della formula II e i loro derivati reattivi con ammine tro piniche e isopelletieriniche, in particolare con compo sti della formula III in cui l'atomo di azoto dell'aned lo tropanico e isopelletierinico viene protetto da un gruppo di protezione, per esempio il gruppo benzilico. Ad avvenuta trasformazione secondo il procedimento di cui sopra, si ottengono prodotti di reazione in cuivie ne protetto l'azoto tropinico e isopelletierinico. Il gruppo di protezione viene successivamente, eliminato per esempio mediante idrogenazione catalitica con l'im piego dei catalizzatori normalmente a tal fine impiega ti.

Le ammidi tropiniche e isopelletieriniche dell?acido in do1carboni co ottenute secondo i procedimenti di cui sopra, in particolare i composti della formula I che non sono sostituiti sull'azoto indolico (R^ ? H), possono essere trasferiti secondo procedure di per s? note in ammidi tropiniche e isopelletieriniche dell'acido indol carbonico, in particolare in composti della formula I in cui ? sostituito l'azoto indolico ( / H)?

I composti dell'invenzione vengono isolati secondo procedure di per s? note ed eventualmente trasferiti nei loro sal? e nei loro composti quaternari di ammonio, e viceversa.

Come s^ali viene data la preferenza agli idrocloruri,agli ossalati, ai maleinati, ai f?imarati, ai metansolfonati, ai tartrati, ai maionati e agli idrobromuri.

I composti quaternari di ammonio dei composti di cui al^ la presente invenzione si ottengono mediante trasformazione dei composti dell'invenzione con sostanze note di quaternizzazione , per esempio con lo ioduro di metile, secondo procedure di per s? note.

Gli acidi indolcarbonici utilizzati come composti di partenza e i loro derivati reattivi e le animine trppinji che e le animine isopelletieriniche, in particolare i composti delle formule XI e III, sono noti 0 possono e$ sere prodotti secondo modalit? di per ? note da composti di partenza gi? conosciuti. Per esempio si ottengono animine tropiniche e ammine isopelletieriniche, in particolare composti della formula III, mediante trasformazione dei relativi chetoni, per esempio 3-tropinone, con idrossilammina, riduzione delle ossine ottenute, in cui si ottiene una miscela di entrambe le ammine epimere che vengono poi separate tra loro con il metodo cromatografico. Per la rimozione delle ossine sono adatti diversi metodi. Se si riduce secondo Bonveault-Blanc con il sodio e lralcol amilico, allora si determina prevalentemente la pseudo forma con ammino gruppo equatoriale. Se si riduce l'idruro di alluminio, in tal caso si determinano entrambe le forme. I compo sti di partenza finora non conosciuti del procedimento di cui sopra possono essere prodotti analogamente ai composti di partenza gi? noti.

I composti dell'invenzione si caratterizzano per la lo ro azione farmacologica, in particolare per un'azione antimicranica e son? quindi utilizzabili come farmaci. In particolare essi possiedono un'azione analgesica e sono quindi utilizzabili come analgesici per la lotta dei dol?ri di diversa gehesi, in particolare nel caso dell'emicrania (Cluster headache).

L'azione analgesica dei composti dell'invenzione costi tuisce un risultato della loro azione antagonista sul ricettore M della serotonina. Questo comportamento vie ne constatato, per esempio, in un test in cui viene misurata l'azione della 5-HT (5-idrossitriptammina) sul nervo vago isolato del coniglio. A questo proposito si procede analogamente al metodo descritto da Francisco Riccioppo Neto sotto il titolo "The Depolarizing Action o? 5-HT on Mammalian Non-Myelinated Nerve Fibres" in European Journal o? Pharmacology, 49 (1978), pagine da 351 a 356, per? con l'eccezione che i potenziali diazio ne che si formano nell? fibre nervose contenenti mielina (fibre A) e quelli che si formano nelle piccole fibre non contenenti mielina (fibre C) (descritto da B. Oakley ed R. Schater su Experimental Neuro-biology Marinai University of Michigan Press, 1978) vengono regi^ strati separatamente. Qui si riscontra che la 5-HT eser cita la sua azione selettivamente sulle fibre Ce in queste fibre l'entit? del potenziale di azione diminu? sce in dipendenza della dose.

Questa azione della 5-HT non pu? essere inibita mediante gli antagonisti della 5-HT gi? con?sciuti e che si trovano in commercio, cio? la metiotepina e il metiser gide, dei quali si ritiene che essi blocchino i ricettori D della 5-HT, ma non i ricettori M. Pertanto, risulta che la 5-HT riduce l'entit? del potenziale di azione delle fibre C mediante attivazione dei ricettori M. Un antagonista del ricettore M ? un composto che inibisce questa azione della 5-HT.

Una curva cumulativa di azione della dose viene prodotta per la 5-HT non appena si ? stabilizzato il potenziale di azione del nervo. Successivamente la 5-HT viene lavata. Non app?na il potenziale dell'azione della fibra C ha raggiunto l'ampiezza originaria, il composto che deve essere esaminato viene incubato con il nervo per una durata di 30 minuti ad una determinata concentrazione (normalmente da 10 M a 10 M). Differenti con centrazioni della 5-HT vengono poi impiegate insieme al composto che deve essere esaminato. Un antagonista del ricettore M ? quel composto che inibisce completamente l'azione della 5-HT in questo test (antagonistanon com petitivo) o un composto che provoca uno spostamento pa rallelo di una curva di azione della dose 5-HT a concentrazioni maggiori (antagonista competitivo). In que sto test una metocloprammide ? efficace ad una concen-_7

trazione di 1 0 M, mentre il composto dell ' esempio 1 fornisce gi? ad una concentrazione di 10-9?4 lo stesso risultato .

Una ulteriore possibilit? per l'accertamento dell'anta gonismo del ricettore M della 5-HT ? un test che ? sta to descritto da Fozard e Mobarok Ali sotto il titolo "Blockade of neuronal tryptamine receptors by metoclopramide" in Europ. J. Pharm. 49, 109**112 (197B) e che viene effettuato sul cuore isolato del coniglio. In ge nerale i composti dell'invenzione in questo test sono ef ficaci in dosi comprese tra 10-14 e 10-7 M.

Anche nell'uomo pu? essere effettuata l'indagine sull'nn tagonismo del ricettore M della 5-HT. A questo proposito sull'avambraccio delle persone da esperimento viene pr? dotta una vescica mediante applicazione di cantarigina. Non appena la 5-HT entra in contatto con lo strato sotto cutaneo della vescica, viene prodotto un dolore che pu? essere valutato. L?intensit? del dolore ? proporzionale alla concentrazione somministrata della 5-HT. Questo metodo viene descritto nella letteratura in tutti i dettagli (Keele ed Armstrong "Substances Producing Pain and Itch" / Edward Arnold, Londra 1964). Questa azione dolorifica della 5-HT non pu? essere inibita da antagonisti del ricettore D della 5-HT cane l'ammide dietilica dell'acido lisergico o il suo derivato di bromo, per cui si ipotizza che tale azione viene provocata da ricettori M.

Il sistema impiegato per la registrazione del dolore ? molto simile al sistema descritto originariamente da Keele ed Armstrong ad eccezione del fatto che qui viene misurata la superficie aldisotto della curva e non 1'am piezza peak delle azioni. La superficie sotto la curva viene registrata mediante un integratore lineare accoppiato con un indicatore di dolore e azionato da parte della persona da esperimento. Con 1*alimentare delle con centrazioni della 5-HT si ottiene una curva cumulativa di azione della dose per la 5-HT. Non appena non inter viene pi? alcuna azione dopo crescenti concentrazioni della 5-HT, la ferita viene lavata e incubata con una soluzione tampone fisiologica per almeno 40 minuti prima della somministrazione. Per esaminare l'azione antagonistica M la sostanza che deve essere esaminata viene pre-incubata con lo strato sottocutaneo della vescica per una durata di 30 minuti a concentrazioni di 10-5 M, prima che vengano applicate diverse concentrazioni di 5-HT insieme a 10-^.M del composto che deve essere esa minato. Un antagonista del ricettore M o inibisce completamente l'azione dolorifica delle elevate concentra zioni di 5-HT (antagonista non competitivo) o provoca uno spostamento della curva di azione della dose 5-HT a elevate concentrazioni (antagonista competitivo).

I composti dell'invenzione possono essere impiegati in modo analogo come i composti gi? n?ti per questo tipo di azione, per esempio la metocloprammide (vedi J.B. Hughes "Metoclopramide in Migraine treatment", Med.Jour nal of Australia (1977), pag* 580). La dose giornaliera che deve essere utilizzata per un determinato compo sto dipende da numerosi fattori, come per esempio dalla sua intensit? relativa di azione. Si ? riscontrato per esempio che il composto preferito di questa invenzione ? quello dell'esempio 1, che presenta una capaci t? di legame sul ricettore M del nervo vago del coniglio e del cuore isolato del coniglio, capacit? superiore a quella della metocloprammide.

Si suggerisce di utilizzare questo composto in dosi pi? basse di quelle normalmente utilizzate per la metocloprammide.

Sulla base dei risultati ottenuti, i composti di cui alla presente invenzione sono indicati per essere impie gati come analgesici, in particolare per il trattamento dell'emicrania, in dosi giornaliere comprese tra 0,02 e 100 mg/kg di peso corporeo, preferibilmente da 0.1 a 40 mg/kg di peso corporeo. Questa dose pu? eventualmente essere somministrata in diverse quantit? parziali da 2 a 4 volte al giorno o in forma ritardo. Per i mammiferi superiori la dose giornaliera oscilla tra circa 0,8 e 500 mg. La forma adatta per la somministrazione orale deve contenere una quantit? compresa da circa 1,5 a 250 mg della sostanza attiva insieme a sostanze ausiliario indifferenti farmac?uticamente adatte* X composti di cui alla presente invenzione possono essere somministrati an che essi in forma dei loro sali addizionali acidi farmaceuticamente compatibili che possiedono lo stesso grado di attivit? delle basi libere.

La somministrazione dei composti di cui alla presente in venzione e dei loro sali pu? avvenire o oralmente in for ma di compresse, granulati, capsule o confetti o in via parenterale in forma di soluzioni da iniettare.

Esempio 1 : ammide dell? acido N-( 3>JC -omotropanil)-1 -metilindol-3-carbonico

a) Cloruro dell' acido indol-3-carbonico

32 , 2 g (0 ,2 Mol) di acido indol-3-carbonico secco vengono sospesi in 1 50 mi di cloruro di metilene assoluto e a ci? viene aggiunto a una temperatura di 20? , nell? arco d? 30 minuti, sempre mescolando, 26 mi (0 , 3 mole) di cloruro ossilico. Dopo che, in un primo momento si determina uno sviluppo di gas , si continua a mescolare a una tempe ratura di 20? per una durata di 3 ore e mezza. Poi si pr? cede alla diluizion? con 1 50 mi di esano , si mescola per altri 20 minuti e , successivamente , si filtra dal cloruro dell ?acido indole-carbonico precipitato , si lava con cloruro di metilene/esano 1 :1 e si essicca a una tempera tura di 20? sottovuoto: si ottengono cristalli beige con un punto di fusione di 1 35-1 36? ( decomp. ) che vengono u_l teriormente trasformati senza un'ulteriore pulizia.

b) 0 ss ima del 3-omotropanone

176 g (2,15 mole) di acetato di sodio e 150 g (2,15 mole) di idrocloruro idrossilamminico vengono pestati nel mortaio fino a ottenere una pappa sottile, poi vengono estratti con 1 1 di metanolo, filtrati dal cloruro di so dio, e questa soluzione viene mescolata con 99,5 g (0,65 mole) di 3-omotropano.

Dalla soluzione limpida l'ossima comincia a cristallizzarsi gi? dopo 10 minuti. Per ottenere una resa il pi? possibilmente completa, si continua a mescolare per al tre 4 ore a una temperatura di 20?. Per la preparazione si procede a un forte restringimento sottovuoto, si mescola con una soluzione acquosa di carbonato di idro geno di potassio e si estrae con cloroformio che contiene un po' di isopropanolo. Le fasi organiche vengono sciacquate con poca acqua, essiccate con solfato di sodio e fatte evaporare. Il prodotto viene cristallizzato da toluolo/esano e l'ossima presenta un punto di fusione di 126-127?.

c) 3 -ammino-omotropano

73 9 (1,9 mole) di LiA1H^ vengono messi in 900 mi di tetraidro furano assoluto, la soluzione viene raffredda ta a -10? e aggiunta, mescolando e raffreddando, aduna soluzione di 50,5 mi (0,95 mole) di acido solforico con centrato in 200 mi di tetraidrofurano assoluto; questa operazione avviene a gocce per una durata di 2 ore? Do po aver lasciato il prodotto per una n?tte, a una temperatura di circa 30? e mescolando, si aggiunge a gocce una soluzione di 80 g (0,475 mole) di ossima-3-omotropanica in 1,4 1 di tetraidrofurano assoluto per'una durata di 30 minuti. Successivamente si lascia reagire per 3 ore e a una temperatura di 40?.

Per la preparazione la miscela di reazione viene raffreddata a -10? e mescolata in 1 50 mi di t e trai dr offrano mediante l'aggiunta - con cautela - di una miscela di 1 50 mi di acqua. Successivamente si continua a mescolare per un?altra ora a una temperatura di circa 30? . Poi il precipitato viene filtrato , il residuo viene ben lavato con una miscela di cloruro di metilene ed etere, i filtrati organici vengono depurati e ristretti. Dopo la distillazione a 1 7-1 8 Torr . , si forma l' ammina con un pun-20

to di ebollizione di 115-119? (17-18 Torr.), n = 1,5066. (La riduzione avviene alle condizioni descritte in modo stereospecifico e fornisce, al contrario della serie pr? panica, soltanto 1'omotropano 3o(-amminico).

d) Ammide dell 'acido N-( 3?(, -omotropanil ^indoI-S-carbonico

14,5 g (0,08 mole) di cloruro dell'acido indol-3-carbonico vengono presentate sospese in 50 mi di cloruro di meti^ lene assoluto, la sospensione viene raffreddata a -10? e, mescolando a una temperatura di -10-0?, viene aggiunta a gocce una soluzione di 15,4 g (0,1 mole) di omotropano 3o(-amminico in 50 mi di piridina assoluta. La sospensio ne gialla viene impostata a una temperatura di 20? e con tinuata a mescolare durante la notte. Per la preparazione si mescola con 2N di una soluzione acquosa di soda e si lavora secondo modalit? di per s? note mediante ripetuta estrazione con cloruro di metilene. Il prodotto grea zo cos? ottenuto fornisce , dopo una triplice cristalli^ zazione da etanolo , un' ammide acida pura che ha un punto di fusione di 247-249? ( decomp. )

e) Ammide dell 'acido N-( 3?<. -omo tro pani l)-1 -metil-indol-3-c arbori co

In 170 mi di ammoniaca secca, liquida vengono disciolti, a una temperatura di -50?, 0,46 g (20 millimole) di so dio e a questa miscela vengono aggiunti 1,3 mi (22,5mil limole) di etanolo assoluto, diluito con un po' di etere assoluto. La sospensione incolore cos? formata dello ?tanolato di sodio viene ulteriormente mescolata per 15 minuti a una temperatura di -50? e successivamente viene miscelata con 4,46 g (15 millimole) di ammide dello acido N-(3o(-omotropanil)-indol-3-carbonico; si forma cos? una soluzione limpida. Dopo aver miscelato per 10 minuti a una temperatura di -50? vengono aggiunti 1,25 mi (20 millimole) di ioduro di metile in 4 mi di etere assoluto; si forma cos? presto una sospensione incolore. Per completare la reazione si continua a mescolare per altre 4 ore e mezza a una temperatura di -50?. Per la preparazione viene tolta l'ammoniaca sottovuoto e il re s?duo viene lavorato tra il cloruro di metilene ? poca acqua sec?ndo modalit? di per s? note. La schiuma incolore cos? ottenuta viene cromatografata con 120 g di gel di silice. Con il cloruro di metilene contenente il 5% di metanolo e il 3% di ammoniaca il composto cercato vie ne lavato dall'acido e successivamente cristallizzato dal^ l'estere acetico/metanolo 4 : 1. Il composto indicato nel titolo possiede un punto di fusione di 210-212?.

Con 1'impiego.del procedimento descritto all'esempio 1 e dei relativi composti di partenza, si ottengono i seguen ti composti della formula I:

Esem Gruppo ammidico Rg R3 R^ n Punto di fusione ?C

pio nella posizione

della struttura

indoli ca (isome

ro NH)

2 3 CH? H 5-CH3 H 3 265-267 ( decomp . )

3 3 * CH, H H H 3 247-248 ( decomp. )

4 3 < CH, H 5-F H 2 220-222

5 3 o( CH, H H CH3 2 1 69-1 70

6 3 ?? CH, 2-CH3 H H 2 .196-1 97

7 4 ? CH, H H H 2 267-269 (decomp. )

8 4 ?( CH, H H H 2 221 -223 ( decomp. ) i 9 3 yS CH, H H H 2 261 -262 ( decomp . ) N> 1 0 3 ?( CH, H H H 2 205-206

11 5 o{ CH, H H H 2 220-221

1 2 3 X CH. H 5-C1 H 2 21 0-21 2

= sostituente verso il basso (forma tropinica)

? = sostituente verso l? alto ( forma pseudotropinica)

22

Riepilogo

L' invenzione riguarda i composti della formula I

(CH N-Ri

V/H

in cui da ad R? ed n hanno il significato descritto ?1 4

nella rivendicazione 1 , un procedimento per la loro pr? duzione, e farmaci contenenti composti duella formula I . I composti della formula I possono essere utilizzati co me analgesici in particolare per combattere l' emicrania.

3 ?? SAN DOZ A.Q.

?a

?r

? u * a

Confederazione Svizzera

ATTESTAZIONE U

Gli uniti documenti sono conformi agli atti tecnici ori ginai della domanda di brevetto per la Svizzera e il Liechtenstein* specificata nella pagina seguente.

Berna, 6. giugno 1983

Ufficio Federale della propriet? intellettuale Il capo di sezione: (firma illeggibile)

* La Svizzera e il Principato del Liechtenstein formano un unico territorio di protezionei La protezione pu? dunque essere rivendicata solamente per l'insieme dei due Stati,

Classe presumibile: C07D/A61K Domanda di brevetto: N 6 950/82-1 Depositante: Sandoz AG, 4002 Basilea Svizzera

Titolo dell'invenzione: Nuovi composti organici e proce dimento per la loro produzione. Data di deposito: 30.11,82

Priorit?: -Referenza: Caso 100-5929

Esemplare immutabile

SANDOZ AG

Basilea Caso 100-5929

Nuovi composti organici e procedimento per la loro produzione

R i v e n d i c a z i o n i

1 . Estere tropinico ed estere isopelletierinico dell' acido indolcarbonico , loro composti quaternari di ammonio, e sali addizionali acidi .

2. Estere tropinico e isopelletierinico dell' acido indol carbonico della formula I

\/~A

/ I

in cui

sta per idrogeno, un radicale alchilico con un numero di atomi di carbonio compreso da 1 a 7 o per un radicale aralchilico,

R^ ed R^ sono uguali o differenti e significano idrogeno, alogeno o un gruppo alchilico con un gruppo di a tomi di carbonio compreso da 1 a 4?

R sta per idrogeno o per un gruppo alchilico con un nu mero di atomi di carbonio compreso da 1 a A, e

n sta per 2 o 3,

loro composti quaternari di ammonio e sali addizionali a cidi .

3. Procedimento per la produzione di esteri tropinici e isopelletierinici dell'acido indolcarbonico, loro comp? sti quaternari di ammonio e sali addizionali acidi, caratterizzati dal fatto che si trasforma un acido indolcarbonico o i suoi derivati reattivi con tropina e i suoi derivati o isopellstierina e il loro derivato, ovvero i loro sali e che si trasformano gli esteri tropinici e isopelletierinici cos? ottenuti dell'acido indolcarbonico in altri esteri tropinici e isopelletierinici dell'a cido indolcarbonico e che si trasferiscono eventualmente i prodotti di reazione nei loro composti quaternari di ammonio e nei loro sali addizionali acidi.

4. Procedimento per*la produzione di esteri tropinici e isopelletierinici dell'acido indolcarbonico della formu la I secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fat to che si trasforma un acido indolcarbonico della formu la II

II

R

in cui R^? R^ ed R^ hanno il significato di cui sopra e i suoi derivati reattivi con tropina e isopelletierina e con i suoi derivati della formula III*

III

in cui R ed n hanno il significato di cui sopra, e si trasferiscono i composti, cos? ottenuti, della formula I eventualmente in composti quaternari di ammonio e nei sa li addizionali acidi.

5. Farmaci caratterizzati dal contenuto di tropina dell'acido indolcarbonico e di esteri isopelletierinici, l? ro composti quaternari di ammonio e loro sali addizionali acidi.

6, Farmaci caratterizzati dal contenuto di esteri trop_i nici dell'acido indolcarbonico e esteri isopelletierinji ci della formula I e loro sali o composti quaternari di ammonio .

Nuovi composti organici e procedimenti per la loro produzione

L'invenzione riguarda l'oggetto definito nelle rivendicazioni da 1 a 6. I composti indicati nelle rivendicazioni 1 e 2 vengono indicati nei punti che seguono come composti di cui alla presente invenzione.

Nella formula generale I il gruppo esterico pu? stare nelle posizioni 2, 3? 4, 5, 6 e T, preferibilmente nelle posizioni 3, 4 e 5. Ciascun gruppo alchilico pu? essere in catena lineare o ramificata e stare preferibilmente^per metile, etile o propile,

R2 sta nelle posizioni 2 o 3 , R^ sta nelle posizioni 4, 5, 6 o 7 ? preferibilmente in posizione 5.'

Nel caso in cui R^ e/o R^ stiano per idrogeno, questo significa fluoro, cloro, bromo o iodio.

La denominazione arile sta nel significato aralchile pre feribilmente per fenile che pu? essere non sostituito o sostituito da uno o diversi gruppi alchilici con un numero di atomi di carbonio compreso da 1 a 4, per esempio metile, atomi di alogeno, per esempio fuoro, gruppi di i drossi o gruppi alcossi con un numero di atomi di carbonio compreso da 1 a 4, per esempio gruppi metossi. Il raggruppamento alchilico del gruppo aralchilico contiene preferibilmente un numero di atomi di carbonio compre^ so da 1 a 4. In particolare il radicale aralchilico sta per benzile.

I composti qualificati come composti di cui alla presen te invenzione comprendono tutte le forme stereoisomere di questi composti. Per esempio nei composti indicati cono! il sostituente si trova verso il "basso (forma tro pinica) e nei composti indicati con la lettera ? il sosti_ tuente sta verso il basso (forma pseudo-tropinica).

I composti di cui alla presente invenzione possono, per esempio, essere prodotti impiegando i procedimenti descritti nelle rivendicazioni 3 e 4.

La trasformazione degli acidi indolcarbonici, in particolare di composti della formula II con tropina e con i ?

relativi derivati e con isopelletierina e relativi deri vati, in particolare con composti della formula III, av viene opportunamente in un solvente organico, per esempio tetra idrofurano o dimetossietano. In questo caso ? necessario attivare il gruppo carbossilico con, per esem pio N, N'-carbonil-diimidazolo, in cui si forma a U vei lo intermediario un imidazolide dell'acido carbonico -oppure con N-idrossisuccinimide . Inoltre gli acidi indol carbonici, in particolare i composti della formula II, possono essere utilizzati anche in forma di altri derivati reattivi, per esempio i cloniri dell'acido carboni co. La tropina e i suoi derivati e 1'isopelletierina e i suoi derivati, ih particolare i composti della formula III, dovrebbero essere utilizzati in questa trasformazione vantaggiosamente in forma del loro sale alcolimetallico, in particolare del sale di litio che viene prodotto mediante trasformazione con litio n-butilico.

Come temperatura di reazione si deve opportunamente sc_e gliere una temperatura compresa da 0 a 10?.

Per la produzione di esteri tropinici dell'acido indolcarbonico e di esteri isopelletierinici dell'acido indolcarbonico , che non sono sostituiti all'azoto tropini co ed isopelletierinico, e di composti della formula I, in cui sta per idrogeno, si pu? anche procedere nel Benso che si trasformano acidi indolcarbonici, in parti colare i composti della formula II e loro derivati reat tivi con tropina o i?opelletierina e loro derivati, in particolare con composti della formula III in cui l?ato mo di"azoto viene protetto da un gruppo di protezione, per esempio il gruppo benzilico. A trasformazione avvenuta secondo il procedimento di cui sopra, si ottengono i prodotti di reazione in cui ? protetto l'azoto tropinico o isopelletierinico. Il gruppo di protezione viene successivamente eliminato, per esempio mediante idrogenazione catalitica con l?impiego dei catalizzatori normalmente a tal fine impiegati,

I composti di cui alla presente invenzione ottenuti secondo il procedimento di cui sopra vengono trasferiti, secondo modalit? di per s? note, isolatamente o eventualmente subito dopo nei loro sali e nei loro composti quaternari di ammonio, e viceversa.

Come sali viene data la preferenza agli idrocloruri, agli ossalati, ai maleinati, ai fumarati, ai metansolfonati, ai maionati e ?gli idrobromuri.

I composti quaternari di ammonio dei composti di cui al la presente invenzione si ottengono mediante trasformazione dei composti della presente invenzione con sostan ze gi? note di quaternizzazione, per esempio ioduro di metile, secondo modalit? di per s? note.

Gli acido indolcarbonici utilizzati come composti di par tenza e i loro derivati reattivi e la tropina e i suoi derivati, nonch? l'isopelletierina e i suoi derivati, in particolare i composti delle formule II e III, sono noti e possono essere prodotti analogamente ai relativi composti gi? noti da composti di partenza conosciuti.

?

I composti di cui alla presente invenzione si caratterizzano per la loro azione farmacologica in particolare per un effetto anti-emicranico, per cui sono utilizzati come farmaci. In particolare essi possiedono un'azione analgesica per cui sono utilizzabili come analgesici per la lotta al dolore di diversa genesi, in partii colare nel caso dell'emicrania (Cluster headache).

L'azione analgesica dei composti di cui alla pres?nte invenzione ? un risultato della l?ro azione antagonisti^ ca sul ricettore M della serotonina. Questo comportameli to viene riscontrato, per esempio, in un test in cui vi^ ne misurata l'azione della 5-HT (5-idrossitriptammina) sul nervo vago isolato del coniglio.

A questo proposito si procede analogamente al metodo d_e scritto da Francisco Riccioppo Neto con il titolo "The Depolari zing Action of 5-HT on Mammalian Non-Myelinated Nerve Fibres" sull'European Journal of Pharmacology, 49 (1978)? pagine 351-356, per? con la differenza che i po tenziali di azione che si formano nelle fibre nervose contenenti mielina (fibre A) e che si formano nelle pi? cole fibre non contenenti mielina (fibre C) (descritti da B. Oakley e R. Schater in Experimental Neurobiology Manual, University of Michigan Press, 1978) vengono registrati separatamente. Qui si riscontra che la 5-HT esercita la sua azione selettivamente sulle fibre C e che in queste fibre l'entit? del potenziale di azione diminuisce in dipendenza della dose.

Questa azione della 5-HT non pu? essere inibita dagli antagonisti della 5-HT gi? noti e che si trovano in com mercio, mediotepina e metisergid - dei quali B? ipozza che essi bloccano i ricettori D della 5-HT, per? non i ricettori M. Risulta quindi che la 5-HT riduce l'entit? del potenziale di azione delle fibre C mediante riattivazione dei ricettori M. Un antagonista del ricettore M ? un composto che inibisce quest'azione della 5-HT.

Una curva cumulativa di azione d?lia dose viene prodotta per la 5-HT quando il potenziale di azione del nervo si ? stabilizzato. Successivamente la 5-HT viene lavata. Non appena il potenziale di azione della fibra C ha rag giunto l'ampiezza originaria, il composto che deve ess? re esaminato viene incubato con il nervo per una durata di 30 minuti ad una determinata concentrazione (normal-"

?18 ?6'

mente da 10 m a 10 M). Differenti concentrazioni di 5-HT vengono poi impiegate insieme al composto che deve essere esaminato. Un antagonista del ricettore M ? quel composto che inibisce completamente l'azione della 5-HT in questo test (antagonista non competitivo) o un corapo sto che provoca uno spostamento parallelo di una curva di azione della dose dell'HT dopo elevate concentrazioni (antagonista competitivo). In questo test la metocl? prammide ? efficace in una concentrazione,di 10 M, men tre il composto dell'esempio 7 fornisce lo stesso risul tato gi? ad una concentrazione di 10-15M.

Un'altra possibilit? per verificare l'antagonismo del ricettore M della 5-HT ? un test che ? stato descritto da Pozard e Mobarok Ali sotto il titolo "Blockade of * neuronal tryptamine receptors by metoclopramide" sullj_ Europ. J. Pharm. ^9, 109-112 (1978) e che Viene effettua to sul cuore isolato del coniglio. In generale i composti di cui alla presente invenzione sono efficaci in questo test in dosi comprese tra 10-14 e 10-7M,

L'esame dell'antagonismo del ricettore M della 5-HT pu? essere effettuato anche sull'uomo. In questo caso sullj_ avambraccio delle persone da esperimento viene prodotta una vescica mediante applicazione d? cantaridina. Non appena la 5-HT entra in contatto con lo strato sottocutaneo della vescica, viene prodotto un dolore che pu? essere valutato. L'intensit? del dolore ? proporzionata alla concentrazione della 5-HT somministrata. Questo ine todo viene descritto nella letteratura in tutti i detta gli (Keele ed Armstrong "Substances Producing Pain and Itch" , Edward Arnold, London 1964). Questa azione dolorifica della 5-HT non pu? essere inibita da antagonisti del ricettore D della 5-HT come la dietillammide dell'a cido lisergico o il suo derivato di bromo, per cui si ? potizza che questa azione dolorifica viene prodotta da ricettori M.

Il sistema che viene impiegato per la registrazione del dolore ? molto simile a quello descritto originariamente da Keele ed Armstrong, con l?eccezione che in questo caso viene misurata la superficie setto la curva e non l?ampiezza peak delle azioni. La superficie sotto la cur va viene registrata mediante un integratore lineare che ? accoppiato con un indicatore di dolore e che viene azionato dalla persona da esperimento. Con l'aumento del le concentrazioni della 5-HT si ottiene una curva cumulativa dell'azione della dose per la 5-HT, Non appena dopo crescenti concentrazioni di 5-HT non interviene pi? un'ulteriore azione, la ferita viene lavata e incubata con una soluzione tampone fisiologica per almeno 40 minuti prima della somministrazione della sostanza succes^ siva. Per esaminare l?effetto antagonistico M la sostan za che deve essere esaminata viene pre-incubata con lo strato sottocutaneo della vescica per un periodo di 30 minuti a concentrazione di 10-5M prima che vengono applji cate diverse concentrazioni di 5-HT insieme a 10-5M del composto che deve essere applicato. Un antagonista del ricettore M o inibisce completamente l'azione dolorifica di elevate concentrazioni di 5-HT (antagonista non competitivo) o provoca uno spostamento della curva di a zione della dose di 5-HT ad elevate concentrazioni (antagonista competitivo).

I composti di cui alla presente invenzione possono esse re impiegati in modo analogo come composti noti per quj3 sta azione, per esempio la metocloprammide (vedi J.B. Hughes "Metoclopramide in Migraine treatment", Med. Jour nal of Australia (1977)? pagina 580). La dose giornaliera che deve essere utilizzata per un determinato composto dipende da numerosi fattori, come per esempio dalla loro*intensit? relativa di azione. Si ?, per esempio, ri scontrato che il composto preferito di questa invenzione ? quello di cui all'esempio 7? che presente,una capa cit? di legame sul recettore M del nervo vago del coniglio, nonch? del cuore isolato del coniglio, capacit? superiore a quella della metocloprammide.

Si suggerisce di utilizzare questo composto in dosi inferiori rispetto a quelle normalmente utilizzate per la metocloprammide. In basi ai risultati ottenuti, i COmpo sti di cui alla presente invenzione appaiono indicati per ?ssere impiegati come analgesici, in particolare per il trattamento dell'emicrania in dosi giornaliere comprese tra 0,01 e 100 mg/kg di peso corporeo, preferibilmente da 0,1 a 40 mg/kg di peso corporeo. Questa dose pu? eventualmente essere somministrata in diverse quantit? parziali da 2 a 4 volte al giorno o in forma ritardo. Per i mammiferi superiori la dose giornaliera oscilla tra circa 0,5 e 500 mg. La forma adatta per la somministrazione orale deve contenere da circa 1 a 250 mg della sostanza attiva insieme a sostanze ausiliarie adatte e farmaceuticamente indifferenti. I composti di cui alla presente invenzione possono essere comministra ti anch'essi in forma dei loro sali addizionali acidi farmaceuticamente compatibili i quali possiedono lo stesso grado di attivit? delle basi libere.

La somministrazione dei composti di cui alla presente invenzione e dei loro sali pu? avvenire o oralmente in forma di compresse, granulati, capsule o confetti, o per via parenterale in forma di soluzioni da iniettare.

Esempio 1 ; Estere dell'acido ( jol-omo tropanil)-lH-indol-4-carbonico

a) Alcolato di_litio della_isopelletierina

7.65 g (50 mM) di isopelletierina vengono disciolti in 15 mi di tetrafurano assoluto e la soluzione viene mescolata a gocce ad una temperatura compresa tra i 10 e i 15?C a 20 mi (40 mM) di una soluzione bimolare di litio butilico in esano. La miscela cosi ottenuta viene ulteriormente mescolata per altri 30 minuti ad una temperatura di 20?C. Successivamente viene ristretta sotto vuoto per eliminare 1*esano, fino a raggiungere un volu me di circa 10 mi. La soluzione, cosi formata, dell'alcolato di litio della isopelletierina viene diluita con 10 mi di tetraidrofurano assoluto e ulteriormente uti-?

lizzata direttamente come tale.

b) Estere dell'acidosi3e(-omotrganilJ-^H-indo1-4-carbonico

4?8 g (30 mM) di acido secco ind?l-4-carb?nico vengono messi in 15 mi di tetraidrofurano assoluto e mescolati a temperatura ambiente, a porzioni, con 5?85 g (36toM) di carbonil-di-imidazolo; durante questa fase si.determina un forte sviluppo di diossido di carbonio. La solu zione trasparente, beige, viene lasciata per 90 minuti a una temperatura di 20?C e viene successivamente aggiun ta, a gocce, a una temperatura compresa tra 10 e 15?C al la soluzione di cui sopra dell'alcolato di litio di isopelletierina. S? forma cos? una soluzione gialla che vie ne mescolata a una temperatura di 20?G per una durata di 15 ore. Dopo la normale preparazione tra cloruro di metilene/poco isopropanolo e una soluzione 1N acquosa di carbonato di sodio viene lavata con acqua, essiccata, il solvente viene distillato sottovuoto e il residuo che si forma dall*etanolo viene ricristallizzato. Il composto del titolo, cos? ottenuto, fonde ad una temperatura di 189-190?C.

Con l'impiego del procedimento descritto nell'esempio 1 e dei relativi composti di partenza si perviene ai seguenti composti della formula I:

Esempio 8; Estere dell'acido (N-deBmetil-3o<-omotropanil)

-5-fluoro-1-metil-indol-3-carbonico

4,9 g (9 mM) di un estere dell'acido (N-benzil-^ -omotro panil)-5-fluoro-l-m?til-indol-3-carbonico prodotto secon do l'esempio 6 vengono disciolti a temperatura ambiente e con pressione normale in 200 mi di etanolo, la soluzio ne viene mescolata con 1,5 g di catalizzatore al carbone attivo di palladio (10% Pd) e idrogenata in un recipiente di idrogenazione. Dopo circa 45 minuti e dopo 1^. assorbimento di circa 230 mi di idrogeno la idrogenazi? ne ? ultimata. Successivamente il catalizzatore viene filtrato e la soluzione viene tolta sottovuoto. Qui resta un residuo cristallino che viene ricristallizzato da etanolo/poco esano. Il composto del titolo cos? otte^ nuto fonde ad una temperatura di 130-131?0.

Con l'impiego del procedimento descritto nell'esempio 8 e dei relativi composti di partenza si perviene ai seguen ti composti della formula I in cui R^ sta per idrogeno. '

Esem Gruppo esterico R, R n Punto di fusione ?C pio nella posizione

della struttura

indolica

9 3* H 5-F H 3 247-248

10 3* H H CH3 3 147-148

11 3< H H H 3 234-235 (Decomp.)

= sostituente verso il basso (forma tropinica)

= sostituente verso l'alto (forma pseudo-tropinica) o Gruppo esterico nella R2 R3 R^ n Punto di fusione ?C

posizione della strut

tura indolica

3?c 5-CH3 H 3 228-230

CH3 H

3?*- CH3 2-CH3 H H 3 204-205

3^ CH3 H 5-P CH3 3 107-108

3* CH3 H 5-F H 3 244-245 (Decomp.)

3*- -c?o ? 5-F ? GH3 3 127-128

> GH H H CH3 3 103-104

3

5^ CH H H H 3 148-149

3

5^ CH 3-J H H 3 172-174

3

sostituente verso il basso (forma tropinica)

sostituente verso l' alto (forma pseudo-tropinica)

-J Riepilogo

L' invenzione riguarda i composti della formula I

CH ?l-Ri

V/

i R-

in cui da R, ad R( ed n hanno il significato descritto 1 4

nella rivendicazione 1 , un procedimento per la loro pr? duzione e composti contenenti farmaci della formula I.

I composti della formula I possono essere utilizzati co me analgesici in particolare per la lotta all'emicrania.

SAN D OZ A G

TfiXN2&? *

V o? Ufi *7 ??

Vi o~> <Ss Zio ?s Confederazione Svizzera

ATTESTAZIONE

Gli uniti documenti sono conformi agli atti tecnici originali della domanda di brevetto per la Svizzera e il Liechtenstein* specificata nella pagina seguente.

Berna, 6 giugno 1983

Ufficio federale della propriet? intellettuale

Il capo di sezione (firma illegibile)

* * La Svizzera e il Principato del Liechtenstein formano un unico territorio di protezione. La protezione pu? dunque essere rivendicata solamente per l'insieme dei due Stati.

Classe presumibilei C07D/A61K Domanda di brevetto:

N. 4267/82-2 Depositante: Sandoz AG, 4002 Basilea Svizzera

Titolo dell'invenzione: Nuovi composti organici e proce dimento per la loro produzi?ne. Data di deposito: 13.07.1982

Priorit?: -Referenza: Caso 100-58613700/RA/Ce

Esemplare immutabile

SANDOZ AG

Caso 100-5861 Basilea

NUOVI COMPOSTI ORGANICI E PROCEDIMENTO PER LA LORO PRO-DUZIONE

R i v e n d i c a z i o n i

1. Estere tropinico dell'acido indolcarbonico e estere i sopelletierinico della formula I

?A

(<% V N-R,

5 I

m cui

R^ sta per idrogeno, un radicale alchilico con un numero di atomi di carbonio compreso da 1 a 7, un radica le alchenilico con un numero di atomi di carbonio com preso da 3 a 5 o per un radicale aralchilico,

R ed R? sono uguali o differenti e significano idroge-J

no, alogeno, un gruppo alchilico ? alcossi con un nu mero di atomi di carbonio compreso da 1 a 4, un gniji po idrossi, un gruppo amminico, un gruppo monoammini^ co o un gruppo dialchilamminico con un numero di aio mi di carbonio compreso da 1 a 4, un gruppo mercapto o un gruppo alchitio- con un numero di carbonio compreso tra 1 e 4?

R^ sta per idrogeno, un gruppo alchilico con un numero di atomi di carbonio compreso da 1 a 4, un gruppo al chenilico con un numero di atomi di carbonio compreso tra 1 e 5, un radicale arilico o un radicale arai chilico, e

n sta per 2 o 3,

loro composti quaternari di ammonio e sali addizionali acidi .

2. Procedimento per la produzione di esteri tropinici e isopelletierinici dell'acido i'ndolcarbonico della formu la I, secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che o

a) si perviene ai composti della formula la,

la

in cui R^, R^, R^ ed n hanno il significato indicato nel la rivendicazione 1, ed R^' possiede il significato indicato nella rivendicazione 1 per R^? con l'eccezione che esso non sta per un gruppo alcossi in posizione .2, trasformando un acido indolcarbonico della formula II,

II

in cui R R ed R hanno il significato di cui sopra con derivati tropinici e isopelletierinici della formula III,

(? ! N-R III in cui ed n hanno il significato di cui sopra, ojo pure

b) si perviene ai composti della formula Ib

OU N-R1

Ib

R3

in cui R , R.,, R ed n hanno il significato indicato nella rivendicazione 1 ed alk sta per un radicale al ehilico con un numero di atomi di carbonio compreso da 1 a 4, trattando composti della formula la con una sostanza di clorazione e trasformando il prodotto di reazione con un alcool con un numero di atomi di .carbonio compreso da 1 a 4,

e trasferendo i composti, cos? ottenuti, della formula I eventualmente, in una seconda fase, nei loro sali o nei loro composti quaternari di ammonio,

3. Farmaci, caratterizzati dal contenuto di esteri tropinici e isopelletierinici dell?acido indolcarbonico del la formula I e loro sali o composti quaternari di ammonio.

L'invenzione riguarda l'oggetto definito nelle rivendicazioni da 1 a 3.

Nella formula generale I il gruppo esterico pu? trovarsi nelle posizioni 2, 3, 4, 5? 6 e7? preferibilmente nelle posizioni 3* 4 e 5. Ogni gruppo alchilico pu? essere a s? stante o trovarsi nei significati alcossi, al chiltio e monoammino o dialchilaminino in catena rettili, nea o ramificata e, preferibilmente, per metile, etile o propile. Il radicale alchenilico sta preferibilmente per allile o metallile.

Nel caso in cui R^ e/o R^ stiano per alogeno, questo ax gnifica fluoro, cloro, bromo o iodio.

La denominazione arile sta sia per s? sola, sia anche nel significato aralchile, preferibilmente per fenile che pu? essere non sostituito o sostituito da uno o diversi gruppi alchilici con un numero di atomi di carbonio compreso da 1 a 4? per esempio metile, atomi di alo geno, per esempio fluoro, gruppi idrossi o gruppi alcos si con un numero di atomi di carbonio compreso da'1 a 4, per esempio gruppi metossi. Il raggruppamento alchilico del gruppo arachilico contiene preferibilmente un numero di atomi di carbonio compreso da 1 a 4? In particola re il radicale aralchilico sta per benzile.

La formula I comprende tutte le forme st?reoisomeriche dei composti della formula I.

La trasformazione dei composti della formula II con com posti della formula III avviene opportunamente in un sol vente organico, per esempio tetraidrofurano o dimetossietano. A questo proposito ? opportuno eseguire la reazi? ne in presenza di un catalizzatore di condensazione, C? me per esempio N, N*-carbonil-dimidazolo- in cui, a livello intermediario si forma un'imidazolide dell?acido carbonico-, oppure N-idrossisuccinimide. Inoltre i composti della formula II possono essere utilizzati anche in forma di altri derivati reattivi, per esempio degli idrocloruri dei cloruri dell'acido carbonico. Il composto della formula III dovrebbe essere utilizzato, in questa trasformazione, vantaggiosamente in forma del suo sale alcalimetallico, in particolare del sale di litio -che viene prodotto mediante trasformazione con litio nbutilico -. Come temperatura di reazione si sceglie op-?s

portunamente una temperatura compresa tra 0 e 10?C.

Per la produzione dei composti della formula la, in cui R^ sta per idrogeno, si trasformano composti della formula II con composti della formula III, in cui l'atomo di azoto viene protetto da un gruppo di protezione, per esempio gruppo benzilico. A trasformazione avvenuta secondo il procedimento di cui sopra, si ottengono composti della formula la in cui viene protetto l'azoto tropinico e isopelletierinico, Il gruppo di protezione vi? ne, in un secondo momento, separato per esempio mediante idrogenazione catalitica con l'impiego dei catalizza tori normalmente a tal fine impiegati.

Per il trasferimento dei composti della formula la otte nuti secondo il procedimento di .cui sopra in composti della formula Ih si pu? utilizzare come sostanza di ci? razione n-clor-succinimide che opportunamente viene sospesa in cloroformio. L'atomo di cloro in tal caso introdotto nella posizione 2 dell'anello indolico viene sostituito sotto l'azione dell'alcool per un periodo com preso da 10 a 20 ore a temperatura ambiente, dal corrispondente gruppo alcossi.

I composti, ottenuti secondo il procedimento di cui sopra, della formula I, vengono isolati secondo una procja dura di per s? nota ed eventualmente trasferiti, in un secondo momento, nei loro sali e nei loro composti quaternari di ammonio e viceversa.

Come sali.viene data la preferenza agli idrocloruri, agli ossalati, ai maleinati, ai fumarati, ai metansolfonati, ai maionati e agli idrobromuri.

I composti quaternari di ammonio dei composti della for mula I vengono Attenuti mediante trasformazione dei compo sti della formula X con sostanze note di quaternarizzazione, per esempio ioduro di metile, Secondo procedure di per s? n?te,

I composti di partenza delle formule II e III sono noti 0 possono essere prodotti secondo modalit? di per s? no te da composti di partenza gi? noti.

1 composti della formula I si caratterizzano per la loro azione farmacologica e sono quindi utilizzabili come farmaci. In particolare essi possiedono un'azione analgesica e sono quindi utilizzabili come analgesici per la lotta ai dolori di diversa genesi.

L'azione analgesica dei composti della formula I ? un risultato della loro azione antagonistica sul ricettore M della serotonina. Questo comportamento viene constata to per esempio in un test in cui viene misurata l'azione della 5-HT (5-idrossitriptammina) sul nervo vago iso lato del coniglio. In questo caso si procede analogamen te al metodo descritto da Francisco Riccioppo Reto sotto il titolo "The Depolarizing Action of 5~HT on Mammalian Non-Myelinated Nerve Fibres" sull'European Journal of Pharmacology, 49 (1978), pagine da 351 a 356, per? con la differenza che i potenziali di azione che si for mano nelle fibre nervose contenenti mielina (fibre A) e quelli che si formano nelle piccole fibre non contenenti mielina (fibre C) (come descritto da B. Oakley ed R. Schater in Experimental Neurobiology Marn ai, University of Michigan Press, 1978) vengono registrati separatameli te. Qui si riscontra che la 5-HT esercita la sua azione selettivamente sulle fibre G e che in queste fasi l'entit? del potenziale di azione diminuisce in dipendenza della dose.

Questa azione della 5-HT non pu? essere inibita da nessun antagonista noto della 5-HT come la metiotepina, il metisergide, ecc.- dei quali si ipotizza che essi bloccano i ricettori della 5-HT, ma non i ricettori M - . Si riscontra quindi che la 5-HT riduce l'entit? del potenziale di azione delle fibre C mediante attivazione dei ricettori M. Un antagonista del ricettore M ? un composto che inibisce quest'azione della 5-HT.

Una curva cumulativa di azione della dose viene prodotta per la 5-HT quando si ? stabilizzato il potenziale di azione del nervo. Successivamente si procede al lavag gio della 5-HT. Non appena il potenziale di azione della fibra G ha raggiunto l'ampiezza originaria, il compo sto che deve essere esaminato viene incubato con il ner vo per una durata di 30 minuti ad una determinata concen trazione (normalmente compresa da 10 'M a 10 ?M). Differenti concentrazioni di 5-HT vengono, quindi, impiegate insieme con il composto che deve essere esaminato. Un antagonista del ricettore M ? quel composto che inibisce completamente l'azione della 5-HT in questo test (antagonista non competitivo) oppure un composto che provoca uno spostamento parallelo di una curva di azione della dose 5-HT verso destra (antagonista competitivo).

Un'altra possibilit? per accertare l'antagonismo del ri cettore M della 5-HT ? un test che ? stato descritto da Fozard e Mobarok Ali sotto il titolo "Blockade of neur? nal tryptamine receptors by metoclopramide" in Europ. J. Pharm. 4?, 109-112 (1978) e che viene effettuato sul cuore isolato del coniglio. In generale i composti della formula I sono efficaci in questo test in dosi comprese -14 -7

da 10 a 10 fM.

Anche nell'uomo pu? essere effettuata l'indagine dell'_ antagonismo del ricettore M della 5-HT, Qui viene prodotta una vescica all'avambraccio delle persone da esp? rimento mediante applicazione di cantaridina. Non appena la 5-HT entra in contatto con lo strato sottocutaneo della vescica, viene prodotto un dolore che pu? essere valutato. L?intensit? del dolore ? proporzionale alla concentrazione di 5-HT somministrata. Questa metodologia viene descritta nella letteratura in tutti i dettagli (Keele ed Armstrong "Substances Producing Pain and Itch", Edward Arnold, London 1964). Quest?azione dolori^ fica della 5-HT non pu? essere inibita da antagonisti del ricettore D della 5-HT come la dietilammide dell'acido lisergico o il suo derivato di bromo, per cui si ?_ potizza che tale azione viene provocata da ricettori M.

Il sistema impiegato per la registrazione del dolore ? molio simile al sistema originariamente descritto da Keele ed Armstrong ad eccezione del fatto che qui viene misurata la superficie sotto la curvale non 1'ampiezza Peak delle azioni. La superficie sotto la curva viene registra ta mediante un integratore lineare accoppiato con un in dicatore del dolore e azionato dalla persona da esperimento. Con l?aumentare delle concentrazioni della 5-HT si ottiene una curva cumulativa di azione di dose per la 5-HT. Quando non interviene pi? alcuna azione con 1J_ aumentare delle concentrazioni della 5-HT, la ferita viene lavata e incubata con una soluzione fisiologica tampone per almeno 40 minuti prima della somministrazio ne della successiva sostanza. Per esaminare l?azione an tagonistica M, la sostanza che deve essere esaminata vie ne pre-incubata con lo strato sottocutaneo della vescica -5 per una durata di 30 minuti a concentrazioni a 10 M,

prima che vengano applicate diverse concentrazioni di ?5

5-HT insieme a 10 M del composto che deve essere esaminato. Un antagonista del ricettore M o inibisce completamente l'azione dolorifica delle elevate concentrazioni della 5-HT (antagonista non competitivo) oppure provoca uno spostamento della curva di azione della dose della 5-HT verso destra (antagonista competitivo).

I composti della formula I possono essere impiegati, in modo analogo ai composti noti per queste azioni, per esempio metocloprammide (vedi J.B. Hughes "Metoclopramide in Migra?ne treatment", Med. Journal of Australia (1977) pag. 580). La dose giornaliera da utilizzare per un determinato composto dipende da numerosi fattori, come, per esempio, la loro intensit? relativa di azione. Si ?, per esempio, riscontrato che il composto preferito di questa invenzione ? quello dell?esempio 1, che presenta una capacit? di legame sul ricettore M del nervo vago del coniglio e del cuore isolato del coniglio, capacit? superiore a quella della metocloprammide?

Si suggerisce di utilizzare questo composto in dosi simili o pi? basse di quelle normalmente impiegate per la metocloprammide.

Sulla base dei risultati ottenuti i composti della formula I possono essere somministrati nell'uomo per l'impiego analgesico e per disturbi cardiocircolatori, nonch? per malattie del sistema nervoso centrale (malattie psichiatriche) in dosi giornaliere comprese da 5 a 500 mg, preferibilmente da 25 a 200 mg. I composti della for mula I possono anche essi essere somministrati in forma dei loro sali addizionali acidi tollerabili farmaceuticamente che possiedono lo stesso grado di attivit? come le basi libere.

La somministrazione dei composti della formula I e dei loro sali pu? avvenire o oralmente in forma di compresse, granulati, capsule o confetti o per via parenterale in forma di soluzione da iniettare.

Esempio 1: Estere tropinico dell?acido indole -carbonico

a) Alcolato di litio della tropina

7,0 g (50 mM) di tropina vengono disciolti in 15 mi di te traidrofurano assoluto e la soluzione viene mescolata ad una temperatura compresa da 10 a 15?C a gocce con 20 mi (40 mM) di una soluzione limolare di litio butilico in _e sano. La miscela cosi ottenuta viene ulteriormente mesco lata per altri 30 minuti ad una temperatura di 20?G. Su? cessivamente si restringe sotto vuoto, per togliere l'e_ sano, fino a raggiungere un volume di circa 10 mi. La soluzione, cos? formata, dell'alcolato di litio di tropina, viene diluita con 10 mi di tetraidrofurano assolu to e ulteriormente utilizzata direttamente come tale.

b) Estere troginico deIliacido indo1-4-carbonico

4,8 g (30 mM) di acido secco indol-4-carbonico vengono versati in 15 mi di tetraidrofurano assoluto e mescolati a porzioni, a temperatura ambiente, con 5,85 g (36mM) di carbonil-di-imidazolo; durante questa operazione si determina un forte sviluppo di diossido di carbonio. La soluzione trasparente, beige viene fatta riposare per 90 minuti ad una temperatura di 20?C e Viene successivamen te aggiunta a gocce, ad una temperatura compresa tra 10 e 15?C, alla suddetta soluzione dell*alcolato di litio di tropina. Si forma cos? una sospensione gialla che vijs ne mescolata ad una temperatura di 20?C per una durata di 15 ore. Dopo la normale preparazione tra cloruro di metilene/poco isopropanolo e una soluzione 1N acquosa di carbonato di sodio, si procede ad un lavaggio successivo di acqua, all'essiccazione; successivamente il solvente viene distillato sotto vuoto e il residuo che si forma dall*etanolo viene ricristallizzato. Il composto del titolo, cos? ottenuto, fonde ad una temperatura di 220-222?C per decomposizione.

Con l'impiego del procedimento descritto nell'esempio 1 e dei relativi composti di partenza si perviene ai seguenti composti della formula I:

Esempio Gruppo esterico nella R R, R- B, n Punto di fusione

posizione della strut

tura indolica

2 5 CH3 H H H - 2 191-193 da estere dell?acido acetico (dee.) 3 3 CH3 H H H 2 201-202 da cloruro di metilene/estere dell_]_ acido acetico

4 3 CH3 H 5-C1 H 2 235-237 da cloruro di metilene/etanolo (? .

5 3 GH3 H 4-CH30 H 2 193-194 dall'estere dell'acido acetico

6 3 CH3 H 5-CH 0 H 2 214-216 dall'etanolo/estere dell'acido aceti 7 4 GH3 3-J H H 2 163-165 dall'etanolo

8 3 GH3 H H CH3 2 143-144 dal cloruro di metilene/estere dell' cido acetico

9 3 CH3 H H H 2 285-287 metoioduro

10 pseudo 3 GH3 H H H 2 239-240 da cloruro di metilene/etanolo (dee.

11 3 ??3 H H H 1 208-209 da cloruro do metilene/estere dell'a cido acetico

12 3 -C3H7 H H = H 2 158-159 dall'estere dell'acido acetico Esempio Gruppo esterico nella R^ R^ R, R. n Punto di fusione

posizione della strut

tura indolica

13 ps eudo -??? H H H 2 164-165 da etanolo

14 -CHj-O H H H 2 162-163 da cloruro di metilene/estere d^^ l' acido acetico

CJ\ Esempio 15; Estere N-desmetil-tropinico dell'acido indol-3-carbonico

3? 24 g (9mM) dell'estere N-nor-M-benzil-tropinico dell'a cido indol-3-carbonico prodotto secondo l'esempio 14 ven gono disciolti a temperatura ambiente e a pressione normale in 200 mi di etanolo, la soluzione viene mescolata con 1,5 g di catalizzatore al carbonio attivo di palladio (10% Pd) e idorgenati in un recipiente di idrogenazione. Dopo circa 14 minuti e dopo l'assorbimento di cir ca 230 mi di ifrogeno, l'idrogenazione ? terminata. Successivamente il catalizzatore viene filtrato e il solven te viene tolto sotto vuoto. Durante questa fase resta un residuo cristallino che viene ricristallizzato da etanolo/poco esano. Il composto del titolo cos? ottenuto fonde ad una temperatura di 261-263? per decomposizione.

Esempio 16? Estere tropinico dell?acido 2-metossi-indol?

3-carbonico

5,68 g (20 mM) di estere tropinico dell'acido indol-3-carbonico, ottenuti secondo l?esempio 3, vengono aggiun ti ad una sospensione mescolata di 4 g (30 mM) di N-clorsuccinimide in 80 mi di cloroformio assoluto ad una temperatura di 20?C, e la miscela viene mescolata per una durata di 3 ore ad una temperatura di 20?C. La soluzione trasparente, leggermente giallastra viene mescolata con 16 mi di metanolo assoluto e fatta riposare per una notte. Dopo la normale preparazione tra una soluzione 1 N acquosa di carbonato di sodio e di cloruro di metilene si forma il prodotto grezzo che viene cromatografato su gel di silice di una quantit? 30 volte maggiore. Il . composto del titolo viene eluito mediante cloruro di rne tilene che contiene il 10% di metanolo e lo 0,5% di ammoniaca e successivamente viene ricristallizzato dal me tanolo , Il composto fonde ad una temperatura compresa da 204 a 206?C.

A) L'acido 3-iod-indol-4-carbonico impiegato nell'esempio 7 come composto di partenza viene prodotto come descritto nei punti che seguono:

Ad una sospensione di 2,48 g (11 mM) di succinimide di ri

N-iodio in 200 mi di cloroformio assoluto vengono aggiun ti, mescolando ad una temperatura di 15?C, 1,47 g (10 mM) di acido indol-4-carbonico. La soluzione trasparente, in un primo momento incolore, viene ulteriormente mescolata ad una temperatura di 20?C per altri 30 minuti fino a quando non diventa giallo-bruna* Successivamente Viene versata su aoqua ghiacciata, la parte neutra viene tolta mediante estrazione con cloruro di metilene, l'acqua viene acidificata e si procede all'estrazione con estere dell?acido acetico. Il prodotto grezzo ottenuto sotto vuoto dopo l'elaborazione del solvente viene utilizzato come tale per la reazione.

L'invenzione riguarda i composti della formula I

(CH A,) N-R1

i

in cui da ad ed n hanno il significato descritto nella rivendicazione 1, un procedimento per la loro pr? duzione e farmaci contenenti composti della formula I.

I composti della formula I possono essere utilizzati c? me analgesici in particolare per combattere l'emicrania.

SAIM DOZ A.Q. ?

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V S?o

A' Confederazione Svizzera

ATTESTAZIONE

Gli uniti documenti sono conformi agli atti tecnici orji girali della domanda di brevetto per la Svizzera e il Liechtenstein* specificata nella pagina seguente.

Berna, 6 giugno 1983

Ufficio federale della propriet? intellettuale

Il capo di sezione (firma illeggibile)

* La Svizzera e il Principato del Liechtenstein formano un unico territorio di protezione. La protezione pu? dunque essere rivendicata solamente per l'insieme dei due Stati.

Classe presumibile: C07D/A61K Domanda di brevetto;

N. 3 979/82-0 Depositante: Sandoz AG, 4002 Basilea/Svizzera

Titolo dell'invenzione: Nuovi composti organici e proce dimento per la loro produzione

Data di deposito: 29.6.1982

Priorit?: -Referenza: caso 100-5819

Esemplare immutabile

SANDOZ AG

Basilea/Svizzera Caso 100-5819

Nuovi composti organici e procedimento per la loro pr?*. duzione

Rivendicazioni

1 . Estere tropinico dell ' acido benzoico della formula I ,

R,

I CO^ -l

in cui

sta per idrogeno, un radicale alchilico con un numero di atomi di carbonio compreso da 1 a 7 o per un radicale alchilico,

R2 significa alogeno, un gruppo alchilamminico o un gru? po alcossi con un numero di atomi compreso da 1 a 4, R sta per un gruppo amminico o per un gruppo monoammini^ co o Di-alchilefC^ ^)-amminico, e

R significa idrogeno, cloro, bromo o fluoro.

2. Procedimento per la produzione di esteri tropinici dd. l ' acido benzoico della formula I secondo la rivendicazione 1 , caratterizzato dal fatto che si trasforma un de rivato dell ' acido benzoico della formula II ,

II

COOH

in cui da ad R^ hanno il significato di cui sopra,con derivati tropinici della formula II,

H?-^ j^N-l

Ili

in cui ha il significato di cui sopra.

3. Farmaci , caratterizzati dal contenuto di esteri tropi nici dell' acido benzoico della formula I.

L'invenzione riguarda l'oggetto definito nelle rivendicazioni da 1 a 3.

Nella formula generale I ogni gruppo alchilico e alcossi pu? essere a catena rettilinea o essere ramificato. Tuttavia alchile significa preferibilmente metile, etile o propile e alcossi significa metossi o etossi.La de nominazione arii, che viene utilizzata nel significato di aralchile, significa preferibilmente fenile che pu? essere non sostituito o sostituito da uno o diversi grup pi alchilici per esempio metile, atomi di aloge no, per esempio fluoro, gruppi idrossi o gruppi alcossi (C .), per esempio gruppi metossi. Il raggruppamento al 1 ?4

chilico del gruppo aralchilico contiene preferibilmente da 1 a 4 atomi di carbonio. In particolare il radica le aralchilico sta p?r benzile. Nel caso in cui R2 stia per alogeno, questo significa fluoro, cloro, bromo o io do, per? preferibilmente cloro.

La trasformazione dei composti della formula II con com posto della formula III avviene opportunamente inun sol. vente organico, per esempio tetraidrofurano o dimetoss^L etano. A questo proposito ? opportuno effettuare la rea zione in presenza di un catalizzatore di condensazione come ppr esempio N,N'?carboni1?diimidazol? in cui a livello intermediario si forma un'imidazolide dell'acido benzoico -, oppure N-idrossisuccinimide. Il composto del la formula III dovrebbe essere utilizzato, in questa tra sformazione, preferibilmente in forma del suo sale alcalimetallico, in particolare del sale di litio - che viene prodotto mediante trasformazione con n-butillitio -. Come temperatura di reazione si sceglie opportunamente una temperatura compresa da 0 a 10?C. I composti cos? o;t tenuti della formula I vengono isolati secondo modalit? di per s? note ed eventualmente vengono trasferiti, in una seconda fase, nei loro sali e viceversa. Come sali viene data la preferenza agli idrocloruri, agli ossalati, ai maleinati, ai fumarati, ai metansolfonati, ai maionati e agli idrobromuri.

Per la produzione di composti della formula I in cui R^ sta per idrogeno, si trasformano composti della formula II con composti della formula III in cui l?atomo di azoto viene protetto da un gruppo di protezione, per esempio il gruppo benzilico. A trasformazione avvenuta secondo il procedimento di cui sopra, si ottengono composti della formula I in cui viene protetto 1*azoto tropinico. Il gruppo di protezione viene successivamente separato, per esempio, mediante idrogenazione catalitica, con l'impiego dei catalizzatori normalmente a tale scopo impiegati. I composti impiegati nel procedimento di cui sopra come composti di partenza, delle formule II e III, sono noti o possono essere prodotti secondo modali t? di per s? note.

Un procedimento possibile per la produzione di composti delle formule II in cui R2 significa un gruppo alcossi, significa un gruppo ammiro ed R^ significa cloro,con siste nel fatto che si protegge il gruppo amminico dell'acido p-ammino-o-alcossi-benzoico con l'aiuto di un gruppo di protezione come il gruppo benzilossi carbonilico, successivamente viene sottoposto a clorazione e il gruppo di protezione viene scisso, per esempio, mediante idrogenazione catalitica con i catalizzatori nor malmente usati a tale scopo.

I composti della formula I si caratterizzano per la loro azione farmacologica e possono quindi essere impiega ti come farmaci. In particolare essi possiedono un effetto analgesico per cui sono utilizzabili come analgesici per combattere i dolori di diversa genesi?

L'effetto analgesico dei composti della formula I ? un risultato della loro azione antagonistica sul recettore M-serotoninico. Questo compostamento viene constatato, per esempio, in un test in cui l?azione di 5-HT (5~idrojs sitriptamina) viene misurato sul nervo vago isolato del coniglio. Qui si procede analogamente al metodo di Fran cisco Riccioppo Neto descritto con il titolo "The Depolarizing Action of 5-HT on Mammalian Kon-Myelinated Ner ve Fibres" sull'Furopean Journal of Pharmacology, 49 (197b), pagg. da 351 a 356,per? con la differenza che i potenziali di azione che si formano nelle fibre nervose contenenti mielina (fibre A) e che si formano.nelle pie cole fibre non contenenti mielina (fibre C) - come descritto da B. Oakley ed E Schater in Experimental Neuro biology Manual, University of Michigan Press, 1978 -ven gono registrati separatamente. In questo contesto si ri. scontra che 5-HT esercita la sua azione selettivamente sulle fibre C e che in queste fibre l'entit? del potenziale di azione diminuisce in dipendenza della dose.

Questa azione del 5-HT non pu? essere inibita da nessuna antagonista nota della 5-HT come l? metiotepina, il metisergide, ecc. - dei quali si ritiene che essi blocchino i ricettori D della 5-HT, per? non i ricettori N-. Appare quindi la 5-HT riduce l'entit? del potenziale di azione delle fibre C mediante attivazione dei ricettori M. Un antagonista del ricettore M ? un composto che ini^ bisce questa azione della 5-HT.

Una curva di azione cumulativa della dose viene prodotta per la 5-HT non appena il potenziale di azione del nervo si ? stabilizzato. Successivamente la 5-HT viene dilavata. Non appena il potenziale di azione delle fibre c ha raggiunto l?ampiezza originaria, il composto che deve essere esaminato viene incubato con il nervo per 30 minuti ad una determinata concentrazione (normale mente da 10 M a 10 M). Diverse concentrazione del 5-HT vengono quindi impiegate insieme al composto che deve essere esaminato. Un antagonista del ricettore M ? quel composto che inibisce completamente l'azione deL la 5-HT in questo test (antagonista non competitivo) o un composto che determina uno spostamento parallelo di una curva di azione della dose della 5-HT verso destra (antagonista competitivo).

Un'altra possibilit? per accertare l'antagonismo del ricettore M della 5-HT ? costituito da un test che vie ne descritto da Fozard e Mobarok Ali sotto il titolo "Blockade of neuronal tryptamine receptors by metoclopramide" in Europ. J. Pharm. 49, 109-112 (1978) e che viene effettuato sul cuore isolato del coniglio. In ge nerale i composti della formula I in questo test sono efficaci in dosi comprese da 1o?10 a 10 ^ M.

Anche nell'uomo pu? ?ssere effettuata l'indagine dello antagonismo del ricettore M della 5-HT. ?A questo propo sito viene prodotta sull'avambraccio delle persone da esperimento una vescica mediante l'applicazione di can taridina. Non appena la 5-HT entra in contatto con lo strato sottocutaneo della vescica, viene prodotto un dolore che pu? essere valutato. L'intensit? del dolore ? proporzionale alla concentrazione della 5-HT sommini strata. Questa metodica viene descritta nella letteratura in tutti i dettagli (Keele ed Armstrong "Substances Producing Pain and Itch", Edward Arnold, Londra , 1964). Questo effetto dolorifico della 5-HT non pu? e^ sere inibito dagli antagonisti del ricettore D della 5-HT come l'ammide etilica dell'acido lisergico o dal suo derivato, per cui si ipotizza che questa azione venga provocaya da ricettori M.

Il sistema impiegato per la registrazione del dolore ? molto simile con il sistema descritto originariamente da Keele e Armstrong, ad eccezione del fatto che qui viene misurata la superficie sotto la curva e non l'am piezza peak degli effetti. La superficie sotto la curva viene registrata mediante un integratore lineare che ? accoppiato ad un indicatore del dolore e che viene azionato dalla persona da esperimento. Con l'aumentare delle concentrazioni della 5-HT si ottiene una curva cu mu?ativa di azione della dose per la 5-HT. Se dopo con centrazioni crescenti di 5-HT non interviene pi? alcun effetto, la ferita viene lavata e incubata con una soluzione fisiologica tampone per almeno 40 minuti prima di somministrare la sostanza successiva. Per esaminare l'azione M-antagonista la sostanza che deve essere e9a minata viene preincubata con lo strato sottocutaneo del -5 la vescica per 30 minuti a concentrazioni di 10 M pri. ma che vengono applicate diverse concentrazioni di 5-HT insieme aio -5 M del composto che deve essere esaminato. Un antagonista del ricettore M o inibisce completamente l'effetto dolorifico delle elevate concentrazioni di 5?HT (antagonista non competitivo) oppure provoca uno spostamento della curva di azione della dose della 5-HT verso destra (antagonista competitivo).

I composti della formula I possono essere impiegati in modo analogo come composti noti per questa azione, per esempio metoclopramide (vedi J.B. Hughes) "Metoclopran? de in Migraine treatment", Med. Journal of Australia (1977)? pag. 580. La dose giornaliera che deve essere impiegata per un determinato composto dipende da numero si fattori, come per esempio la loro intensit? relativa di azione. Si ? per esempio riscontrato che il composto preferito di questa invenzione, quello dell'esempio 1, presenta una capacit? di legare sul ricettore M del nervo vago del coniglio nonch? del cuore isolato del?co niglio, che ? superiore a quella della metoclopramide.

Si suggerisce di impiegare questo composto in dosi Simi. li o pi? basse rispetto a quelle normalmente usate per la metoclopramide.

In base ai risultati ottenuti, i composti della formula I possono essere somministrati nell'uomo per essere impiegati come analgesici e per un impiego contro disturbi cardiocircolatori e contro malattie del sistema nervoso centrale (psichiatrico) in dosi giornaliere compre se da 10 a 500 mg, preferibilmente da 50 a 200 mg.I com posti della formula I possono anch'essi essere somministrati ir forma dei loro sali addizionali acidi farmaceuticamente tollerabili che possiedono lo stesso grado di attivit? come le basi libere.

La somministrazione dei composti della formula I ovvero dei loro sali pu? avvenire o oralmente in forma di compresse, granulati, capsule o confetti o per via parenterale in forma di soluzioni di iniezione.

Esempio 1 : estere tropinico dell 'acido 5-clor-2-metossi~4-.metilammino-benz.oico

a) Imidazolide dell^_acido 5-clor-2-metossi-4-metilammin? benzoico

Ad una ?soluzione di 8,0 g di acido 5-clor-2-metossi-4-metilammino-benzoico in 300 mi di tetraidrofurano secco si aggiungono, mescolando a una temperatura compresa da 20 a 25?C, 12,0 g di N,N-carboniL?diimidazolo e si fa mescolare la miscela per un?ora escludendone la umidit?. Il solvente viene successivamente fatto evapo rare a una temperatura compresa tra 35 e 40?C, il resi, duo v?ene disciolto in cloruro di metilene, lavato per 2 o 3 volte con acqua: la fase organica viene essiccata mediante solfato di magnesio, filtrata ed evaporata. Il prodotto si cristallizza da cloruro di metilene/esa no con un punto di fusione compreso tra 152 e 154?C.

Analogamente a questo esempio, si possono produrre i seguenti imidazolidi:

- imidazolide dell'acido 4-dimetilammino-2-metossibenzoico, cristallizzato da etere/esan?, punto di fusio ne 109i-112?C,

- imidazolide dell'acido 4-ammino-5-clor-2-metossibenzoico: il prodotto viene depurato mediante cromatografia ed esterificato senza cristallizzazione (NMR).

b) Estere tropinico dell'acido 5-clor-2-metossi-4-meti~

lamminobenzoico

Ad una soluzione di 6,28 g di tropina in 100 mi di tetraidrofurano assoluto si aggiungono, mescolando sotto azoto secco ad una temperatura compresa da 0 a 5?C, a gocce, 27 mi di n-butiT-litio (1,6 M). La miscela, dopo aver terminato l'aggiunta a gocce, viene ulteriormente mescolata per un periodo compreso da 10 a 15 minuti ad una temperatura compresa da 0 a 5?C e, successivamente, viene mescolata a gocce con una soluzione di 4,5 g di imidazolide dell'acido 5-clor-2-metossi-4-metilammino-benzoico in 100 mi di tetraidrofurano assolu to. Si continua a mescolare per un'ora, si aggiungono 5 mi di una soluzione acquosa satura di carbonato dipo tassio,0 la soluzi?ne viene decantata e il residuo viene lavato per due volte con tetraidrofurano. Le fasi organiche depurate vengono essiccate con solfato di ma gnesio, filtrate e -fatte evaporare, il prodotto grezzo viene mescolato con quantit? equivalenti di acido malei nico e cristallizzato come maleinato ccn l'aggiunta di etere. Il maleinato della sostanza del titolo presenta un punto di fusione compreso da 193 a 195?C,

Analogamente all'esempio di cui sopra si possono produr re i seguenti composti:

- estere (8-benzil-2-pseudo-tropinilica) dell'acido 4-dimetilammino-2-metossibenzoico. La sostanza del titolo cristallizza come maionato da acetone/etere con un punto di fusione compreso da 112 a 114?C,

- estere tropinico dell'acido 4-ammino-5-clor-2-metossi benzoico. La sostanza del titolo cristallizza cerne ma lonato dall'acetone con un punto di fusione compreso tra 155,5 e 156,5?C.

Esempio 2; estere pseudotropinico dell'acido 4-ammino-5-clor-2-metossibenzoico

a) Estere metilico dell'acido 4-(N-benzossicarbonilammino-2-metossibenzoico

Una soluzione di 42,1 g di estere metilico dell'acido 4-ammino-2-metossibenzoico in 600 mi di toluolo viene riscaldata per 2 ore e mezza insieme a 60 mi di estere fenilico dell'acido cloroformico al refrigeratore a ri flusso fino all'ebollizione. La soluzione viene raffred data e il composto benzilossicarbonilico viene fatto cristallizzare e filtrato. Il prodotto isolato presenta un punto di fusione di 137-138?C.

b) Estere metilico dell'acido 4-(N-benziiossicarbonil) -ammino-5-clor-2-metossibenzoico

Ad una soluzione di 61,4 g di estere metilico dell'acido 4-(N-benzilossicarbonil)-ammino-2-metossibenzoico in un litro di cloroformio vengono aggiunti, mescolando a una temperatura di 20?C per una durata compresa da 20 ? 25 minuti 18 g di cloro (essiccato tramite acido solforico). La miscela di reazione viene successivamente ben fatta evaporare sottovuoto e si forma una sostanza cristallina uniforme che pu? essere utilizzata senza ulteriore depurazione nella successiva fase.

c) Acido 4-(N-benzilossicarboni1)-ammino-5-clor-2-me tossibenzoico

Ad una soluzione di 72,1 g del predetto estere dell'aci do benzoico in 800 mi di diossano vengono aggiuntia goc ce a una temperatura compresa da 20 a 25?C 200 mi diuna soluzione 2N acquosa di idrossido di sodio e la miscela viene mescolata per altre 20 ore. Il solvente organico viene successivamente fatto evaporare sottovuoto, il re siduo viene disciolto in acqua ed impostato con acido 3N cloridrico su pH 5-6. L'acido viene filtrato, lavato bene con acqua, essiccato e ricristallizzato dal metanoloi. La sostanza fonde a una temperatura di 182-183 ?C.

d) Imidazolide dell'acido 4-fN-benzilossicarbonil)-?mmino-5-clor-2-metossibenzoico

Il composto viene prodotto analogamente alla sezione a) dell'esempio 1 e si presenta nella resa quantitativa co me sostanza pura e viene impiegato grezzo nella fase sue cessiva.

e) Estere (8-benzil-1-pseudotropinil) dell'acido 4-(N-benzilessi carboni1)-ammino-5-clor-2 -metossibenzoico Ad una soluzione di 1 2 , 2 g di N-benzilpseudotropina in 200 mi di tetraidrofurano assoluto si agg iungono sotto un influsso di azoto secco e mescolando a una temperatura compresa da 0 ? 5?C , a gocce , 35 mi di n-butil litio ( 1 , 6 M) e si mescola per altri 5 minuti . La miscela di reazione viene successivamente mescolata ad una soluzione di 1 7 , 3 g del suddetto imidazolide in 200 mi di tetraidrofurano ad una temperatura compresa tra 0 e 5?C e si continua a mescolare, successivamente, per al^ tre 2 ore a una temperatura di 20?C. Si aggiungono 10 mi di una soluzione acquosa di carbonato di potassio al 20/?, si decanta la fase organica e si lava il residuo due volte con un po' di tetraidrofurano. Le fasi organiche unificate vengono essiccate tramite solfato di magnesio, filtrate e fatte evaporare . .11 prodotto viene disciolto in cloruro di metilene , lavato tre voi te con acqua, essiccato con solfato di magnesio e filtrato. Il prodotto si presenta, dopo evaporazione , in una forma quasi pura e pu? essere impiegato senza una ulteriore depurazione nella fase successiva.

f ) Estere ( 8-benzil-1_-pseudotropinil) delibaci do 4-ammino-5-clor-2-met?ssibenzoico

5 ,4 g di estere ( 8-b?nzil-1 -pseudotropinil ) dell ' acido 4-(N-benzilossicarbohi 1 )-ammino-5~clor-2-mr tossibenzoi. co vengono di sciolti in 100 mi di etanolo assoluto ed idrogenati con l?aggiunta di 0,7 g di carbonio di palladio al 10% per 50 minuti a pressione atmosferica, in cui viene registrata la quantit? teorica di idrogeno. La miscela viene filtrata (tramite iflo Supercell) e il prodotto di filtratura viene fatto evaporare. Il residuo viene cromatografato mediante gel di silice e cloruro di metilene 5% di metanolo su una colonnina di Vienna e il prodotto viene cristallizzato come idrobro muro in etanolo con l?aggiunta di un acido di idrobromuro acetico al 40%. L'idrobromuro del composto del td. tolo ha un punto di fusione di 241-242?C.*

g) Estere gseudonortropinico dell'acido 4-ammino-5-clor -2~metossibenzoico

8,4 g di estere (B-benzil-1-pseudotropinil) dell'acido 4-(N-benzilossicarbonil )-5-clor-2-metossibenzoico vengo no disciolti in 250 mi di acido acetico glaciale e idre genati con l?aggiunta di 1,2 g di carbonio di palladio al 10% per 2 ore a pressione atmosferica e ad una tempe ratura compresa tra 20 e 25?C. La miscela viene filtrata tramite iflo, il prodotto di filtratura viene fatto evaporare e il residuo viene disciolto in cloruro di metilene. La fase organica viene lavata una volta con una soluzione 1N acquosa di idrossido di sodio e una volta con acqua, poi viene essiccata tramite solfato di magne sio, filtrata e fatta evaporare. Il prodotto viene depu rato mediante cromatografia tramite gel di si lice con cloruro di metilene 5% di metanolo e cloruro di metj. lene pi? il 20% di metanolo e viene cristallizzato dal 1? etanolo come idrocloruro. L' idrocloruro del composto del titolo presenta un punto di fusione di 258-259?C.

Con l ' impiego del procedimento descritto all' esempio 2 e dei relativi composti di partenza si possono produrre i seguenti composti:

- maionato dell' estere nortropinico dell? acido 4-ammino -5-clor-2-metossibenzoico , punto di fusione 168-169?C, - maleinato di idrogeno dell? estere notropinico dell'aci_

?

do ^4-ammino-2-metossibenzoico, punto di fusione 1 84-1 85?C ,

- maionato dell ' estere p seudonor tropi ni co dell' acido 4-ammino-2-metossibenzoico, punto di fusione 1 66-1 67?C.

Claims (1)

1. Riepilogo

   L' invenzione riguarda i composti della formula I ,

   i

   N-R-,

   R

   in cui R^ ed hanno il significato indicato nelle rji vendicazioni , un procedimento per la produzione di que sti composti e farmaci contenenti questi composti?

   I composti possiedono un effetto analgesico e possono essere impiegati in particolare per il trattamento de^L l'emicrania.

   SANDQ2 A.Q.

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