HU191053B - Process for preparing piperidyl-ester- and piperidyl-amide-derivatives of aromatic carboxylic acids and pharmaceutical preparations containing such compounds - Google Patents

Process for preparing piperidyl-ester- and piperidyl-amide-derivatives of aromatic carboxylic acids and pharmaceutical preparations containing such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU191053B
HU191053B HU832335A HU233583A HU191053B HU 191053 B HU191053 B HU 191053B HU 832335 A HU832335 A HU 832335A HU 233583 A HU233583 A HU 233583A HU 191053 B HU191053 B HU 191053B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
compound
hydrogen
alkyl
Prior art date
Application number
HU832335A
Other languages
English (en)
Inventor
Guenter Engel
Peter Donatsch
Peter B Richardson
Bruno Huegi
Paul Stadler
Original Assignee
Sandoz Ag,Ch
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag,Ch filed Critical Sandoz Ag,Ch
Publication of HU191053B publication Critical patent/HU191053B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/12—Oxygen atoms acylated by aromatic or heteroaromatic carboxylic acids, e.g. cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems

Description

A találmány tárgya eljárás a benzoesav, valamint benzoesav-analógok és heterociklusos karbonsavak piperidil-észter- és piperidil-amid-származékai és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészit- 5 mények előállítására.
A találmány azoknak az új (I) általános képletű vegyületeknek, valamint azok savaddíciós és kvaterner sóinak az előállítására vonatkozik, ahol
A jelentése (II) általános képletű csoport, amelyben a szabad vegyérték bármelyik kondenzált gyűrűhöz kapcsolódhat; X jelentése —CH2—, — NR3—, —O— vagy —S—-csoport, R, és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkoxí- vagy 1-4 15 szénatomos alkilcsoport; és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy
A jelentése (III) általános képletű csoport, amelyben R4, Rs, R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, vagy 2q amino-, nitro-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-, di( 1 4 szénatomos alkil)-amino-, 1-4 szénatomos alkoxí- vagy pirrolilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R4 és Rs közül legalább az egyiknek a jelentése hidrogénatomtól eltérő;
B jelentése—O—vagy—NH—csoport; 5
D jelentése (IV) általános képletű csoport, amelyben n értéke 2, 3 vagy 4; és R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkil- vagy fenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport; vagy
D jelentése (V) általános képletű csoport, olyan 3θ további megkötésekkel, hogy (i) ha A jelentése (III) általános képletű csoport és B —NH— csoportot jelent, akkor D jelentése (V) általános képletű csoport;
(ii) ha A jelentése olyan (III) általános képletú 35 csoport, ahol R4, R5, R6 és R7 jelentése hidrogénvagy halogénatom, B jelentése —O— és D (IV) általános képletű csoportot jelent, akkor n értéke 3 vagy 4; (iii) ha A jelentése (III) általános képletű csoport 4U és D jelentése (V) általános képletű csoport, akkor R4, R5, R6 és R7 közül legfeljebb kettő jelenthet hidrogénatomot vagy alkoxicsoportot;
(iv) ha A jelentése olyan (III) általános képletű csoport, ahol R4 halogénatomot jelent, akkor B je- 45 lentése —O—; és (v) ha A jelentése olyan (III) általános képletű csoport, ahol Rs és R7 jelentése hidrogénatom, és D jelentése (V) általános képletű csoport, akkor R4 és R6 közül egyidejűleg csak az egyik jelenthet klór- 50 atomot.
Az alkilcsoportok előnyös jelentése metil-, etilvagy propil-csoport. Az alkoxiesoport előnyösen metoxi- vagy etoxiesoportot jelent.
A halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jód- 55 atom.
Az A szerkezeti egység célszerűen egy (II) általános képletű csoport.
A (II) általános képletű csoportban a karbonilt tartalmazó oldallánc előnyösen a gyürürendszer 60 4-es vagy 5-ös helyzetéhez kapcsolódhat. Az X szerkezeti egységet tartalmazó gyürürendszerhez a karbonil-csoport legelőnyösebben a 3-as helyzetben kapcsolódik. Az A szerkezeti egység előnyösen indolcsoportot jelent. 65
Az R, szubsztituens a gyürürendszer 4-es, 5-ös,
6-os vagy 7-es helyzetű, előnyösen az 5-ös szénatomjához kapcsolódik. Az R2 szubsztituens a gyűrűrendszer 2-es vagy 3-as helyzetű szénatomjához kapcsolódik.
Az (I) általános képlet a tautomer formákat is magában foglalja.
Célszerűen n értéke 3 vagy 4, legelőnyösebben 3.
A (III) általános képletű csoportban célszerűen:
R4 jelentése halogénatom vagy (1—1 szénatomos alkil)-amino- vagy 14 szénatomos alkoxiesoport;
Rj jelentése hidrogén- vagy halogénatom; ,
R6 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy ;
amino-, nitro-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-, di( 1-4 szénatomos alkil)-amino- vagy I-pirrolilcsoport; és *
R7 hidrogén- vagy halogénatoriiot jelent;
R6 jelentése célszerűen a hidrogén- vagy halogénatomtól vagy pirrolilcsoporttól eltérő.
A (III) általános képletű csoportban R7 előnyös jelentése halogénatom, még előnyösebben klórvagy jódatom, különösen klóratom.
A (III) általános képletű csoportokra „további példa a 3,5-dimetoxi-fenil-, 3,5-dimetil-feníl- és különösen a 3,5-diklór-fenil-csoport. A (III) általános képletű csoport jelenthet 3-klór-, 3-metil- vagy 3,4,5-trimetoxi-fenil-csoportot is.
A (IV) általános képletű csoport különböző konformációkban létezhet. így például az a hattagú gyűrű, amely a nitrogénalomot és azt a szénatomot tartalmazza, amelyhez a B szerkezeti egység kapcsolódik - az alábbiakban ezt piperidingyürünek nevezzük lehet „szék” vagy „kád vagy intermedier konformációjú.
A B szerkezeti egységnek két különböző konfigurációja lehet. Ezek megkülönböztetése úgy történik, hogy a (IV) általános képletű csoportot olyan konformációba hozzuk, hogy egy referens sík legyen elhelyezhető a piperidingyürü szénatomjain keresztül úgy, hogy a nitrogénatom e sík fölött, az ilkilénhíd pedig e sík alatt helyezkedik el. A B szerkezeti egység α-konfigurációjú, ha e referens sík alatt az alkilénhíddal azonos oldalon helyezkedik el. Ez megfelel az endo-konfigurációnak, például a tropin konfigurációjának. A B szerkezeti egység 3-konfigurációjú, ha a referens sík felett a nitrogénhíddal azonos oldalon helyezkedik el. Ez megfelel az exo-kor.figurációnak, például a pszeudolropin konfigurációjának. Az alábbiakban az exo- és endo-elnevezést használjuk. Előnyösek az endozomerek.
R8 előnyösen 14 szénatomos alkil-, elsősorban rnetilcsoportol jeleni. i
Az (V) képletű csoport kinuklidinil-csoport néven is ismert. E csoport célszerűen 3- vagy 4-, külö- \ nősen 3-kinuklidinil-csoporl.
A találmány szerinti vegyületek egyik csoportját képviselik az (Ipa) általános képletű vegyületek ahol R4p., jelentése halogénalom, (14 szénatomos alkil)-amino- vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport,
Rjpa jelentése hidrogénatom, R6pa jelentése amino-, ',1-4 szénatomos alkil)-amino- vagy di( 1-4 szénaionos alkilj-amino-csoport, R7pi jelentése hidrogén-, luor-, klór- vagy brómatom és R^ jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkil- vagy feniI-( 1 —4
191 053 szénatomos alkil)-csoport-, valamint ezek savaddíciós és kvaterner ammóniumsói.
A találmány szerinti vegyületek egy másik csoportját képviselik a benzoesav homotropán- észterei, elsősorban az (Ipb) általános képletű vegyületek - ahol R4 , R, , Rbpa és Rbpa jelentése a fentiekben meghatározott, és R7pb hidrogén- vagy halogénatomot jelent valamint ezek savaddiciós és kvaterner ammóniumsói.
A találmány szerinti vegyületek egy további csoportját képviseltje az (Iqa) általános képletű vegyületek - ahol a szabad vegyérték bármelyik konden» záll gyűrűhöz kapcsolódhat, n' értéke 2 vagy 3, és
R,, R2, R, és R„ jelentése a fentiekben meghatározott -, valamint ezek savaddiciós és kvaterner am* móniumsói.
A találmány szerinti vegyületek egy további csoportját képviselik az indolkarbonsav tropin- és homotropán- észterei, különösen az (Iqb) általános képletű vegyületek - ahol Rlqh, és R2qb jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom vagy 1 4 szénatomos alkilcsoport, R,qb jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, Rs h jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkil- vagy fenil-alkilcsoport, és n' értéke a fentiekben meghatározott -, valamint ezek savaddiciós és kvaterner ammóniumsói.
A találmány szerinti vegyületek egy további csoportját képviselik az indolkarbonsav tropinnal és homotropánnal alkotott amidjai, különösen az (Iqc) általános képletű vegyületek - ahol a szabad vegyérték bármelyik kondenzált gyűrűhöz kapcsolódhat, R,qi jelentése R2 fentiekben meghatározott jelentésével azonos, azonban az 1-4 szénatomos alkoxi- és hidroxilcsoporttól eltérő, és n', R,, R3és R„ jelentése a fentiekben meghatározott-, valamint ezek savaddiciós és kvaterner ammóniumsói.
A találmány szerinti vegyületek további csoportját képviselik a benzoesav kinuklidinil-észterei, különösen az (Isa) általános képletű vegyületek - ahol R4pa Κψ.<· Rftp.. és R7ph jelentése a fentiekben meghatározott -, valamint ezek savaddiciós és kvaterner ammóniumsói.
A találmány szerinti vegyületeknek ismét egy további csoportját képviselik a benzoesav kinuklidinil-amidjai, különösen az (Isb) általános képletű vegyületek - ahol R4pa, R5pa, Rftpa és R7pb jelentése a fentiekben meghatározott -, valamint ezek savaddíciós és kvaterner ammóniumsói.
A találmány értelmében a találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő di* karbociklusos vagy heterociklusos karbonsavat vagy benzoesavat vagy ennek valamilyen reakcióképes savszármazékát egy megfelelő, alkilénhidat « tartalmazó piperidil-aminnal vagy piperidinollal kondenzáljuk, és kívánt esetben az így kapott piperidil-észtert vagy piperidil-amidot vagy annak savaddiciós sóját vagy kvaterner ammóniumsójál a kívánt piperidil-észterré vagy piperidil-amiddá vagy annak savaddiciós sójává vagy kvaterner ammóniumsójává alakítjuk, és az így kapott piperidilésztert vagy piperidil-amidot önmagában vagy valamilyen savaddiciós vagy kvaterner ammóniumsója alakjában elkülönítjük.
Közelebbről, a találmány értelmében a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy
a) egy (VI) általános képletű savat - ahol A jelentése a fentiekben meghatározott - vagy reakciókepes származékát egy (VII) általános képletű vegyülettel - ahol B és D jelentése a fentiekben meghatározott - reagáltatjuk, vagy
b) egy tercier aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítása céljából egy megfelelő, szekunder aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet alkilezünk; vagy
c) egy védőcsoportot nem tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítása céljából egy megfele ő, (I) általános képletű vegyület nitrogén-védőcsoportját eltávolítjuk; vagy
d) olyan (I) általános képletű vegyület előállítása céljából, ahol A jelentése (II) általános képletű csoport, és R2 jelentése halogénatom, egy megfelelő, (I) általános képletű vegyületet - ahol A jelentése (II) általános képletű csoport, és R2 jelentése hidrogénatom - halogénezünk; vagy
e) olyan (l) általános képletű vegyület előállítása céljából, ahol A jelentése (II) általános képletű csoport, és R2 jelentése alkoxicsoport, egy megfelelő, (I i általános képletű vegyületet - ahol A jelentése (I í) általános képletű csoport, és R2 halogénatomot je’ent - alkoxilezünk, és az így kapott (I) általános képletű vegyületet önmagában vagy valamilyen savaddiciós vagy kvaterner ammóniumsója alakjában elkülönítjük.
Az amidok és észterek találmány szerinti, kondenzációs eljárással való előállítását az analóg vegyületekre leírt általános módszerekkel hajthatjuk végre.
A karboxilcsoport például aktiválható, és az így kapott reakcióképes savszármazék elsősorban az anidok előállítására alkalmazható.
A reakcióképes savszármazékok célszerűen előál íthatók Ν,Ν'-karbonil-diimidazollal végbemenő re ekció útján - ekkor intermedierként a karbonsavirr idazolid képződik - vagy N-hídroxi-szukcinimid segítségével. Egy másik módszer szerint savkloridot is alkalmazhatunk, amelyet például a karbonsav és oxalilklorid kölcsönhatásával képezhetünk.
Észterek előállítása céljából az alkoholt alkalmazhatjuk például valamilyen alkálifémsója, előnyösen lítiumsója alakjában. E sók a szokásos módon képezhetők, például úgy, hogy a megfelelő alkoholt tetrahidrofuránban n-butil-lítiummal reagáltatjuk.
Kívánt esetben - különösen az amidok előállítása során - heterociklusos vagy tercier amint, például piridint vagy trietil-amint is alkalmazhatunk.
E reakciókat célszerűen - 10 °C és körülbelül + 10 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük. Abban az esetben, ha B jelentése —NH— szerkezeti egység és D jelentése (V) képletű csoport, akkor a reakció hőmérséklete 100 °C-ig terjedhet, például metanolban vagy etanolban forralva a reakcióelegyet.
További, előnyösen használható, közömbös szerves oldószerek például a tetrahidrofurán és a dimetoxi-etán.
191 053
Nézetünk szerint e reakciók során a (IV) általános képletű csoporthoz kapcsolódó szubsztituens endo- vagy exo-konfigurációja megmarad. A (VII) általános képletű vegyűlet kívánt esetben az endoés exo-izomerek keverékeként is reakcióba vihető, és a tiszta endo- vagy exo-izomer például kromatográfia vagy kristályosítás segítségével elkülöníthető.
Egyes találmány szerinti vegyületek - például a szokásos módon - más találmány szerinti vegyületekké alakíthatók át. Néhány ilyen átalakításra adnak példát a b), c), d) és e) eljárások.
A b) eljárás szerinti alkilező reakciót a szokásos módon végezhetjük. Bármelyik szabad aminocsoport alkilezhető, különösen azok a (II) általános képletű vegyületek, ahol X jelentése —NH— szerkezeti egység. Az alkilezést célszerűen alkil-halogeniddel valamilyen nátrium-alkanolát jelenlétében végezzük. E reakció megfelelő hőmérséklete körülbelül - 50 °C-tól körülbelül - 30 °C-ig terjed.
A c) eljárás, amelynek során egy védőcsoportot eltávolítunk, különösen alkalmas szekunder aminocsoportot tartalmazó vegyületek előállítására például ha a (IV) általános képletű csoportban R8 jelentése hidrogénatom - vagy primer aminocsoportot tartalmazó vegyületek előállítására, például ha R6 jelentése NH2-csoport.
Egy (I) általános képletű vegyűlet például előállítható védett formában úgy, hogy az R8 csoport helyére egy szekunder-amin-védőcsoportot, például benzilcsoportot viszünk. A benzilcsoport a szokásos módon eltávolítható, például hidrogénezés segítségével, és ekkor a megfelelő (I) általános képletű vegyűlet keletkezik, ahol R8 jelentése hidrogénatom.
A hidrogénezés csontszenes palládium jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy ennél kissé magasabb hőmérsékleten végezhető. Oldószerként célszerűen ecetsavat, etil-acetátot vagy etanolt használhatunk.
Ha R6 primer aminocsoportot jelent, akkor ez például N-(benzil-oxi-karbonil)-csoporttal védhető. Ez a csoport hidrogénezéssel ugyanúgy eltávolítható, ahogyan ezt fentebb leírtuk. Ha benzilcsoport is jelen van, akkor általában az N-(benzil-oxikarbonil)-csoport hasad le előbb, azaz e csoport szelektíven eltávolítható.
A nitrocsoport a szokásos módon, például vas és sósav együttes alkalmazásával szelektíven redukálható.
A d) eljárás szerinti halogénezést a szokásos módon végezhetjük, például klórozáshoz N-klór-szukcinimidet alkalmazhatunk. E reakciók kloroformos szuszpenzióban hajthatók végre. Jódozási reakció elvégezhető N-jód-szukcinimid alkalmazásával.
Az e) eljárás során reakcióképes halogénatomokat a szokásos módon cserélhetünk alkoxicsoportokkal, például úgy, hogy a halogénvegyületet a megfelelő alkohollal például szobahőmérsékleten legalább 10-20 órán át reagáltatjuk.
Kívánt esetben egy kiinduló anyag prekurzora is használható.
A találmány szerinti vegyületek a szokásos módon elkülöníthetők és tisztíthatók.
Amennyiben egy kiinduló anyag előállítását külön nem írjuk le, akkor ez ismert, vagy ismert vegyületek előállításához hasonló módon vagy az alábbiakban leírtakhoz hasonló módon - például a példák szerint - vagy analóg vegyületekre leírt eljárásokhoz hasonló módon készíthető.
Azok a (VII) általános képletű vegyületek, ahol B jelentése —NH—, és D jelentése egy olyan (IV) általános képletű csoport, ahol n értéke 4, újak. E vegyületeket eddig egyáltalán nem jellemezték, jóllehet különböző általános kinyilvánítások körébe beletartoznak.
E vegyületek hasznos köztitermékek például az itt leírt amidok előállításának céljára, amelyek érdekes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, és amelyekről mindeddig nem írták le, hogy szerotonin-M antagonisták, valamint más - a következőkben jellemezett - hatásokkal rendelkeznek.
Ε (VII) általános képletű vegyületek előállíthatok például a megfelelő oxim redukciójával ismert módon. Azokat a (VII) általános képletű vegyületeket, ahol B jelentése —O—, a megfelelő keton redukciójával a szokásos módon állíthatjuk elő.
Valamennyi fentiekben említett redukció elvégezhető katalitikus hidrogénezéssel, például platina jelenlétében (ebben az esetben elsősorban valószínűleg endo-izomerek képződnek), továbbá Bouveault-Blanc eljárással, például nátrium és amilalkohol vagy butanol kölcsönhatásával (ebben az esetben elsősorban valószínűleg exo-izomerek képződnek), vagy alumínium-hidriddel vagy nálríum(tetrahidro-borát)-tal (ez esetben gyakran az endoés exo-izomerek keverékéhez jutunk).
Az exo- és endo-izomereket kromatográfiai úton elválaszthatjuk.
A találmány szerinti vegyületek szabad bázisformái sókká alakíthatók. Igy például savaddíciós sókat előállíthatunk a szokásos módon egy alkalmas sav segítségével, és megfordítva a savaddíciós sók a találmány szerinti bázisokká alakíthatók. A savaddíciós sók képzésére alkalmas például a sósav, malonsav, bróm-hidrogén-sav, maleinsav, almasav, fumársav, metánszulfonsav, oxálsav és borkősav. A találmány szerinti vegyületek kvaterner anirnóniumsói a szokásos módon, például metil-jodiddal való reakció útján állíthatók elő.
Az alábbi példákban a hőmérsékleteket Celsiusfokokban adjuk meg; a hőmérsékleti értékek nem korrigáltak. Az NMR színképek adatait ppm-ben adjuk meg (tetrametil-szilán = 0 ppm).
Nómenklatúra:
endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1 jokt-3-ii- = tropil- vagy a-tropil-;
exo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il- pszeudo- vagy β-tropil-;
endo-9-metil-9-aza-biciklo[3.3.1 ]non-3-il- = u-homotropanil-;
exo-9-metil-9-aza-biciklo[3.3.1]non-3-il- = β-homotropanil- vagy pszeudopelletierinil-;
l-aza-biciklo[2.2.2]oktil- = kinuklidinil-.
Az A-2, A-3 és B-6 példák cím szerinti vegyületeinek konfigurációját röntgensugár-analízissel állapítottuk meg. A többi vegyületek konfigurációja nézetünk szerint a (VII) általános képletű kiinduló
-4( . ,191 053 2 anyagok konfigurációjával azonos e kiinduló . anyagokat tiszta alakjukban alkalmaztuk ha erre vonatkozóan külön megállapítást nem teszünk.
A táblázatokban a „konfiguráció” című oszlopban megadjuk, hogy a B-D csoport konfigurációja az endo- vagy exo-sorozathoz tartozik-e. Az „előállítás” című oszlop megadja az „A” sorozatban annak a példának a számát, amelyben az előállítási eljárást leírjuk.
A következő rövidítéseket használjuk: 0
III-I = 2-metoxi-4-(metil-amino)-5-klór-
fenil-
III-II = 2-metoxi-4-(dimetil-amino)-fenil-
III-III = 2-metoxi-4-amino-5-klór-fenil-
1II-IV = 2-metoxi-4-amino-feniI-
Ill-V = 2-metoxi-3-jód-4-(metil-amino)-fenil-
II1-VI = 2-metoxi-5-klór-4-(dimetil-amino)-
fenil-
III-VII = 2-klór-4-amino-fenil-
11I-VIII = 2-metoxi-3-jód-4-amino-fenil-
III IX = 2-metoxi-4-(metil-amino)-fenil-
III -X = 2-klór-4-nitro-fenil-
III XI = 2-metoxi-4-bróm-fenil-
III-XI1 = 3,5-diklór-fenil-
III XIII = 2-metoxi-4-( 1 -pirrolil)- 5-klór-fenil-
III XIV = 2-metoxi-4-(l-pirrolil)-fenil-
1. Hidrogén-maleát
2. hidrogén-malonát
3. bomlás
4. bisz(bázis)-fumarát 30
5. a megfelelő 4-nitro-származék redukciójával kaptuk
6. hidrobromid
7. az imidazolil-intermedier segítségével kaptuk
8. az exo-formának az Ή-NMR színképben kö- 35 rülbelül 5,15 ppm-nél C-3H széles multiplettje van;
az endo-formának 5,1 ppm-nél C-3H kettős triplettje van. Az exo-alkohol az endo-izomer előtt eluálható, ha szilikagél-oszlopon kromatografálunk, és az eluáláshoz diklór-metán, 5% metanol és 40 5% ammónium-hidroxid elegyét alkalmazzuk.
9. hidrogén-oxalát
10. piridin helyett trietil-amin jelenlétében.
Az a) eljárásban a kihozatal 60% és 80% között változik. 45
A-l. példa
3-Indol-karbonsav-N-( endo-9-metil-9~a:a-biciklo[3.3.1 ]non-3-il)-amid 50 /más néven 3-indolkarbonsav~N-(3a-homotropanil)-amid[ [(1) általános képletű vegyület, ahol az A = (II) általános képletű csoport 3-as helyzetben kötődik; 55 R, = R2 = —Η; X = —NH —; B = —NH—;
D = α-konfigurációjú (IV) általános képletű csoport; n = 3; R8 = —CH3] előállítása (a) eljárás)
a) lépés
3-Indolkarbonsavklorid előállítása
32,3 g (0,2 mól) száraz 3-indolkarbonsavat 150( ml vízmentes diklór-metánban szuszpendálunk, és θ5 ml (0,3 mól) oxalil-dikloridot adunk hozzá keverés közben 20 ’C hőmérsékleten 30 perc alatt. Eközben gáz fejlődik. Az elegyet 3,5 órán át 20 ’C hőmérsékleten keverjük, majd 150 ml hexánt teszünk hozzá, további 20 percig keverjük, a csapadékot szűrjük, diklór-metán és hexán 1:1 arányú elegyével mossuk és 20 ’C-on vákuumban megszáritjuk. így drapp színű kristályok formájában kapjuk az a) lépés cím szerinti termékét, op.: 135-136 ’C (bomlással), melyet tisztítás nélkül használhatunk a következő lépéshez.
b) lépés
9-Metil-9-aza-biciklo[3.3.1 .]nonan-3-on-oxim előállítása
176 g (2,15 mól) nátrium-acetátot és 150 g (2,15 mól) hidroxil-amin-hidrokloridot mozsárban híg pasztává keverünk, majd 1 liter metanollal extraháljuk, a sóterméket kiszűrjük, és az oldathoz 99,5 g (0,65 mól) endo-9-metil-9-azaz-biciklo[3.3.1]nonan-3-ont adunk. Az oxim 10 perc elteltével kristályosodni kezd. Az elegyet további 4 órán át 20 ’C hőmérsékleten keverjük, majd vákuumban betöményítjük, a maradékhoz kálium-hidrogén-karbonát oldatot adunk, és egy kevés izopropanolt tartalmazó kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, kis mennyiségű vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. így a b) lépés cím szerinti termékét kapjuk, op.: 126-127 ’C toluol és hexán elegyéből való átkristályosítás után.
c) lépés (ndo-9-Metil-9-aza-biciklo[ 3.3.1 ]non-3-il-amin (más néven 3-amino-homotropán) előállítása
50,5 ml (0,95 mól) tömény kénsav és 200 ml szaraz tetrahidrofurán oldatát — 10 ’C hőmérsékleten 2 óra alatt, keverés közben 73 g (1,9 mól) lítium-(tetrahidro-aluminát) és 900 ml száraz tetrahidrofurán keverékéhez adagoljuk. E keveréket éjszakán át állni hagyjuk, majd 80 g (0,475 mól) endo-9-metil-9-aza-biciklo[3.3.1 .]nonan-3-on-oxim és 1,4 liter száraz tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük hozzá keverés közben 30 perc alatt 30 ’C hőmérsékleten, és utána 40 °C hőmérsékleten további 3 órán át reagáltatjuk. Feldolgozás céljából a keveréket előbb 10 °C-ra hűtjük, és óvatosan hozzácsepegtetjük 150 ml víz és 150 ml tetrahidrofurán elegyét, majd egy órán át 30 °C-on keverjük. Á csapadékot szűrjük, diklór-metánnal és éterrel mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük és desztilláljuk, ígv a c) lépés cím szerinti termékéhez jutunk, forráspontja 115-119 ’C/ 0,22-0,23 x 104 Pa, ηθ’ = 1,5066.
ί. E redukció főként az endo-származékhoz vezet. H; ugyanilyen módon redukáljuk a 8-metiI-8-azabiciklo[3.2.1]-oktan-3-on-oximot, akkor az exoszármazékot kapjuk.)
191 053.
d) lépés
3-Indolkarbonsav-N-(endo-9-metil)-9-aza-biciklo{3.3.1 ]-non-3-il)~amid előállítása
15,4 g (0,1 mól) endo-9-metil-9-aza-biciklo[3.3.1]non-3-il-amin és 50 ml vízmentes piridin elegyét 14,5 g (0,08 mól) a) lépés szerint készített
3-indolkarbonsavklorid és 50 ml vízmentes diklórmetán szuszpenziójához csepegtetjük keverés közben - 10 ’C és 0 ’C közötti hőmérsékleten. Sárga szuszpenzió képződik, amelyet 20 ’C-ra hagyunk melegedni, és éjszakán át keverjük. Másnap 2 n vizes nátrium-karbonát oldatot adunk hozzá, majd többször extraháljuk diklór-metánnal, és a szokásos módon feldolgozzuk. Három átkristályosítás után kapjuk a d) lépés, azaz az A-l. példa cím szerinti termékét, op.: 247-249 ’C (bomlással).
A-2. példa
3-Indolkarbonsav-endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1 ]-okt-3-il-észter [(I) általános képletű vegyület, ahol az A = (II) általános képletű csoport 3-as helyzetben kapcsolódik; R, = R2 = —Η; X = — NH—;
B = —O—; D = a konfigurációjú (IV) általános képletű csoport; n = 2; R„ = —CH3] előállítása
6,35 g (45 mmól) endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2. IJoktan-3-ol (tropín) és 20 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyéhez 0 ’C és 10 ’C közötti hőmérsékleten 17 ml 2 mólos hexános butil-lítium oldatot adunk, az így kapott elegyet 30 percig keverjük, majd a hexánt vákuumban eltávolítjuk és megfelelő mennyiségű tetrahidrofuránnal helyettesítjük. így a lítiumsót kapjuk.
4,8 g (27 mmól) 3-indolkarbonsavklorid és 20 ml tetrahidrofurán oldatát az előbbi keverékhez adjuk, és a drapp színű szuszpenziót éjszakán át 20 ’C hőmérsékleten keverjük. Az elegyet a szokott módon dolgozzuk fel úgy, hogy diklór-metán és nátrium-karbonát között megoszlatjuk. így a szerves fázisból nyers formában kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelyet 250 g szilikagélen kromatografálunk. Az eluáiást 10% metanolt és 0,5% ammóniát tartalmazó diklór-metánnal végezzük. A cím szerinti vegyület diklór-metán és etil-acetát elegyéből átkristályositva 201-202 ’C-on olvad; hidroklorid op.: 283-285 ’C (bomlással); metil-jodiddal képzett kvaterner só op.: 285-287 ’C (bomlással).
Eljárhatunk úgy is, hogy a 3-indolkarbonsavklorídot előbb N,N'-karboniI-di-imidazollal reagáltatjuk, és az így kapott imidazolidot hozzuk kölcsönhatásba a lítiumsó tetrahidrofurános oldatával
10-15 ’C hőmérsékleten.
A -3. példa
I-Metil-3-indolkarbonsav-N-(endo-9-metil-9-azabiciklo[3.3.1 ]non-3-il)-amid [más néven 1 -metd-3-indolkarbonsav- N-( 3a-homotropanil) amid] [(I) általános képletű vegyület, ahol az A = (II) általános képletű csoport 3-as helyzetben kapcsoló6 dik; R, = R2 = —Η; X = — NCH3—; D = akonfigurációjú (IV) általános képletű csoport; n = 3; Rg = —CH3] előállítása (b) eljárás)
0,46 g (20 mmól) nátriumot 170 ml vízmentes, cseppfolyós ammóniában —50 ’C hőmérsékleten feloldunk, és kevés vízmentes éterrel hígított 1,3 ml (22,5 mmól) abszolút etanolt csepegtetünk hozzá. Az így képződött színtelen nátrium-etanolát szuszpenziót 15 percig -50 ’C-on keverjük, majd 4,46 g (15 mmól) 3-indolkarbonsav-N-(endo-9-metil-9aza-biciklo[3.3.1]non-3-il)-amidot adunk hozzá, így tiszta oldat képződik. Az elegyet 10 percig - 50 ’C hőmérsékleten keverjük, majd 4 ml vízmentes éterben oldott 1,25 ml (20 mmol) metil-jodidot adunk hozzá, és - 50 ’C hőmérsékleten további 4,5 órán át keverjük. Ekkor az ammóniát vákuumban eltávolítjuk, a maradékot diklór-metán és víz között megoszlatjuk, majd a szerves fázist a szokásos módon feldolgozzuk. Az így kapott színtelen, habszerü terméket 120 g szilikagéíen kromatografáljuk. Az eluáiást 5% metanolt és 3% ammóniát tartalmazó diklór-metánnal végezve a cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 210-212 ’C etil-acetát és metanol elegyéből végzett átkristályosítás után; hidroklorid op.: 295-297 ’C (bomlással).
A cím szerinti vegyület az 1. példában leirt módon is elkészíthető úgy, hogy kiinduló anyagként 1 -metil-3-indol-karbonsavat használunk.
A-4. példa l-Metil-5-fluor-3-ind(>lkarbonsav-endo-9-azubiciklo[3.3.lJnon-3-il-észter [más néven l-metil-5-fluor~3-indt>lkarboiisav-( N-demetil-3ahomotropanil) -észter] [(I) általános képletű vegyület, ahol az A = (11) altalános képletű csoport 3-as helyzetben kapcsolódik; R, = 5-F; R2 — — Η; X = — NCH,—; B - —O—; D = α-konfigurációjú (IV) általános képletű csoport; n = 3; R8 = —H] előállítása (c) eljárás)
4,9 g l-metil-5-fluor-3-indolkarbonsav-endo-9benzil-9-aza-biciklo[3.3.l]non-3-il-észter 200 ml etanollal készült oldatát szobahőmérsékleten normál nyomáson 1,5 g 10%-os csontszenes palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogéngáz. elnyelése (körülbelül 230 ml) 45 perc után befejeződik. Ekkor a katalizátort kiszűrjük, és a szürletből az. oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kristályos lepárlási maradék a cim szerinti vegyület; némi hexánt tartalmazó etanolból való átkristályosítás után op.: 130-131 ’C.
A-5. példa
2-Metoxi-3-ind<>lkarbonsav-endo-8-metil-8-azabiciklof3.2.1 jokt-3-il-észter (más néven 2-metoxi-3-indolkarbonsav-lropil-észter) [(1) általános képletű vegyület, ahol az A = (II) altalános képletű csoport 3-as helyzetben kötődik; R, = — H; R2=2—OCH3; X = —NH —; B = —O—; D = α-konfigurációjú (IV) általános
191 053 képletű csoport; n = 2; R8 = —CH3] előállítása (d) és e) eljárás)
5,68 g (20 mmól) 3-indolkarbonsav-endo-8-metil-8 -aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il-észtert keverés közben 4 g (30 mmól) N-klór-szukcinimid és 80 ml vízmentes kloroform szuszpenziójához adagolunk 20 °C hőmérsékleten, majd az eíegyet 3 órán át 20 ’C-on keverjük. Az így kapott sárga oldat 2-klór-3indolkarbonsav endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2. í ] okt-3-il-észtert tartalmaz.
E sárga oldathoz 10 ml abszolút metanolt adunk, és éjszakán át állni hagyjuk. Ekkor a keveréket 1 r n vizes nátrium-karbonát oldat és diklór-metán között megoszlatjuk, majd a szerves fázisban így kapott nyersterméket 30-szoros mennyiségű szili* kagélen kromatografáljuk. Az eluálást 10% metanolt és 0,5% ammóniát tartalmazó diklór-metánnal végezve jutunk a cím szerinti termékhez, op.: 204-206 °C etanolból való átkristályosítás után.
A-6. példa
3-Jód-4-indolkarbonsav-endo-8-metil-8-aza-biciklof 3.2’. I ]okt-3-il-észter [(1) általános képletű vegyület, ahol az A = (II) általános képletű csoport 4-helyzetben kapcsolódik; R,=— H; R2 = — J; X = —NH—; B = —O —; D = α-konfigurációjú (IV) általános képletű csoport; n = 2; R8 — —CH3] előállítása (d) eljárás)
2,84 g (10 mmól) 4-indolkarbonsav-endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2. l]okt-3-il-észtert 15 ’C hőmérsékleten keverés közben 2,48 g (11 mmól) N-jódszukcinimid és 200 ml vízmentes kloroform szuszpenziójához csepegtetünk, és az eíegyet 30 percig 20 °C-on tovább keverjük. Ezután 1 n nátrium-karbonát oldat és diklór-metán között megoszlatjuk, és utána a szerves fázist a szokott módon feldolgozzuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, op.: 163-165 °C (bomlással) etanolból való átkristályosítás után.
A cím szerinti vegyület a 2. példában leírt eljárás szerint 3-jód-4-indolkarbonsavból kiindulva is előállítható.
A-7. példa
2-Metoxi-4-(metil-amino) -5-klör-benzoesav-laza-biciklof2.2.2]okt-3-il~és:ter [más néven
2-inetoxi-4-( metil-amino)-5-klór-ben:oesav-3k inuklidinil-ész tér ] [(I) általános képletű vegyület, ahol A = (III) általános képletű csoport; R4 = —OCH3; Rj = — H; R6 = — NHCH3; R7 = —Cl; B = —O—; D = (V) képletű csoport, mely 3-as helyzetében kapcsolódik] előállítása (a) eljárás)
a) lépés
2-Metoxi-4-(metil-amino)-5-klór-benzoesavimidazolid előállítása g 2-metoxi-4-(metil-amino)-5-klór-benzoesav 300 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben, 20-25 °C hőmérsékleten 12 g
Ν,Ν'-karbonil-diimidazolt adunk, majd az elegyet a vízmentes körülmények megtartásával 1 órán át keverjük, s utána 35-40 °C hőmérsékleten az oldószert eltávolítjuk. A maradékot diklórmetánban oldjuk, kétszer-háromszor vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük, bepároljuk. így az a) lépés cím szerinti termékéhez jutunk, mely diklór-metán és hexán elegyéből kristályosítható, op.: 152-154 °C.
b) epés
2-Metoxi-4-(metil-amino)-5-klór-benzoesav l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il-észter előállítása ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium oldatot 0-5 °C hőmérsékleten keverés közben, száraz nitrogén alatt 5,56 g l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-ol (más néven 3-kinuklidinol) és 100 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához csepegtetünk, majd az elegyít további 10-15 percig 0-5 °C hőmérsékleten keverjük, és utána 2-metoxi-4-(metil-amino)-5klcr-benzoesav-imidazolid 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá. A keveréket egy órán át keverjük, majd 5 ml telített, vizes kálium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá, és az oldatot dekantáljuk. A maradékot tetrahidrofurárnal kétszer mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük és vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az így kapott nyersterméket ekvivalens mennyiségű malonsawal kezelve a b) lépés, azaz az A-7. példa cím szerinti termékének hidrogén-malonátjához jutunk, op.: 170-172 °C acetonból való átkristályosítás után.
A-8. példa
2~Metoxi-4-amino-5-klór-benzoesav-exo~8-benzil8~aza~biciklo[3.2.1 ]okt-3-il-észter (más néven
2-metoxi-4-amino-5-klór-benzoesav 8-benzil-pszeudo-nor- tropil-észter) [(I) képletű vegyület, ahol A = (III) általános képletű csoport; R4 = —OCH3; Rs = —H; R6 = —NH?; R7 = —Cl; B = — O—; D = βkoifigurációjú (IV) általános képletű csoport; n = 2; R8 = benzilcsoport] előállítása (c) eljárás)
a) ’épés
2-Metoxi-4-(N-benzil-oxi-karbonil)-aminobenzoesav-metil-észter előállítása
42,1 g 2-metoxi-4-amino-benzoesav-metil-észter, 60 ml benzil-(klór-formiát) és 600 ml toluol elegyét
2,5 órán át forraljuk, majd lehűtjük, és az a) lépés cím szerinti termékének kristályait kiszűrjük, op.: 13^-138 ’C.
b) lépés
2-Metoxi-4-(N-benzil-oxi-karboniI)-amino-5klc r-benzoesav-metil-észter előállítása g (kénsavon szárított) klórgázt 20 ’C hőmérsékleten 20-25 perc alatt 61,4 g 4-(N-benzil-oxikarbonil)-amino-2-metoxi-benzoesav-metil-észter 1 liter kloroformmal készült oldatába vezetünk keverés közben. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. így kristályos alakban kapjuk a b) lé-71
191 053 pés cím szerinti termékét, melyet így használunk a következő lépéshez.
c) lépés
2-Metoxi-4-(N-benzil-oxi-karbonil)-amino-5klór-benzoesav előállítása
72,1 g a b) lépésben készült észter és 800 ml dioxán oldatához 200 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid oldatot csepegtetünk keverés közben, utána az elegyet 20 órán át keverjük, majd a szerves oldószert vákuumban eltávolitjuk. A maradékot vízben oldjuk és 3 n sósavval 5-6-os ρΗ-ra állítjuk. A kicsapódott cím szerinti terméket leszűrjük és vizzel mossuk; op.: 182-183 °C metanolból való átkristályosítás után.
d) lépés
2-Metoxi-4-(N-benzil-oxi-karbonil)-amino-5klór-benzoesav-imidazolid előállítása
E vegyűletet az A-7. példa a) lépésében leírt módszer szerint állítjuk elő.
e) lépés
2-Metoxi-4-(N-benzil-karbonil)-amino-5-klórbenzoesav-exo-8-benzil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3il-észter előállítása
E vegyűletet az A-7. példa b) lépésében leírt módszerrel állítjuk elő.
f) lépés
2-Metoxi-4-amino-5-klór-benzoesav-exo-8benzil-8-aza-biciklo[3.2. l]okt-3-il-észter előállítása
5,4 g 2-metoxi-4-(N-benzil-oxi-karbonil)-amino5-klór-benzoesav-exo-8-benzil-8-aza-biciklo[3.2. l]okt-3-il-észter 100 ml etanollal készült oldatát 0,7 g 10%-os csontszenes palládium jelenlétében 50 percig atmoszféranyomáson hidrogénezzük. Ez idő alatt az oldat egy egyenérték hidrogéngázt nyel el. Az elegyet szűrőberendezésen (Hyflo Supercell) megszűrjük, és a szürletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluáláshoz 5% metanolt tartalmazó diklór-metánt használva az f) lépés, azaz az A-8. példa cím szerinti termékéhez (bázisforma) jutunk, a hidrobromid só etanolos oldatban bróm-hidrogénnel állítható elő, op.; 241-242 ’C.
A-9. példa
2-Metoxi-4-amino-5-klór-ben:oesav-exo-8-azabicikli» [3.2.1 ]okt-3-il-és:ter (más néven 2~metoxi-4-amino-5-klór-benzoesav-pszeudo~nortropil-észter) [(1) általános képletű vegyület, ahol A = (111) általános képletű csoport; R4 = —OCH3; R5 = — H; R6 = —NH2, R7 = —Cl; B = —O—; D = β-konfigurációjú (IV) általános képletű csoport; n = 2; Rg = —H] előállítása (c) eljárás)
8,4 g 2-metoxi-4-(N-benzil-oxi-karbonil)-amino5-klór-benzoesav exo-8-benzil-8-aza-biciklo[3.2.1 ]okt-3-íl-észter 200 ml etil-acetáttal vagy ecetsavval készült oldatát 1,2 g 10%-os csontszenes palládium jelenlétében atmoszféranyomáson 20-25 ’C hőmérsékleten 2 órán át hidrogénezzük. Ekkor a keveréket szűrjük (például Hyflo-n keresztül), a szűrletet bepároljuk és a maradékot diklór-metánban oldjuk. A szerves oldatot előbb 1 n nátriumhidroxid oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. Az így kapott terméket szilikagélen kromatografáljuk úgy, hogy az eluáláshoz előbb 5% metanolt tartalmazó diklór-metánt, majd 20% metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. A cím szerinti terméket hidrokloridja formájában kristályosítjuk, op.: 258-259 ’C etanolból való átkristályosítás után.
A-10. példa
4-hidolkarbonsav-endo-8-metil-8-aza-biciklo/3.2.1Jokt-3-H-észter (más néven
4-indolkarbonsav-tropil-észter) [(I) általános képletű vegyület, ahol az A = (II) általános képletű csoport 4-es helyzetben kapcsolódik; R, = R2 = — H; R, = —NH; B = — O—; D = α-konfigurációjú (IV) általános képletű csoport; n = 2; Ra = —CH,] előállítása g (50 mmól) endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oktan-3-ol (más néven tropin) 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 10-15 ’C hőmérsékleten 20 ml (40 mmól) 2 mólos hexános butil-lítium oldatot csepegtetünk, majd az elegyet 20 °C-on 30 percig keverjük, és a hexán eltávolítása végett körülbelül 10 ml térfogatra betöményítjük. így a liliumsól kapjuk. Ehhez 10 ml tetrahidrofurán t adunk.
4,8 g (30 mmól) száraz 4-indolkarbonsav 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 5,85 g (36 mmól) Ν,Ν'-karbonil-diimidazolt adagolunk, utána az elegyet 90 percig 20 °C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd hozzácsepegteljük a fentiek szerint készített lítiumsó oldathoz. Az így kapott szuszpenziót éjszakán át 20 °C hőmérsékleten keverjük, majd megoszlatjuk kevés izopropanolt tartalmazó diklór-metán és 1 n nátrium-karbonát oldat között. A szerves fázist mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így a cím szerinti vegyűletet kapjuk, op.: 220-222 ’C (bomlással) etanolból való átkristályosítás után.
A-H. példa
4-Indolkarbonsav-eiulo-9-metil-9-aza-hiciklo13.3.1 liuin-3-il-észter (más néven
4-indolkarbonsav 3 a-homotiopanil-észter) [(I) általános képletű vegyület, ahol az A = (II) általános képletű csoport 4-es helyzetben kapcsolódik; X = —NH~; R, = R2=—H; B = —O —; D = α-konfigurációjú (IV) általános képletű csoport; n = 3; R„ = —CH,] (a) eljárás) n) lépés
7,65 g (50 mmól) endo-9-metil-9-aza-biciklo[3.3. l]nonan-3-oI 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 10 15 ’C hőmérsékleten 20
-8191 053 ml (40 mmól) 2 mólos hexános butil-lítium oldatot csepegtetünk, és az igy kapott oldatot 30 percig 20 °C hőmérsékleten keverjük. A hexánt lepároljuk és tetrahidrofuránnal helyettesítjük. így a litiumsó oldatát kapjuk.
b) lépés
4,8 g (30 mmól) száraz 4-indolkarbonsav 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához szobahőmérsékleten 5,85 g (36 mmól) Ν,Ν'-karbonil-diimidazoll adagolunk. A gázfejlödés befejeződése után az oldatot 90 percig 20 °C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd 10 15 °C hőmérsékleten hozzácsepegletjük az a) lépésben készült lítiumsó oldatát.
Az így kapott szuszpenziót 15 órán át 20 °C hőmér- 15 sékleten keverjük, majd kis mennyiségű izopropanolt tartalmazó diklór-metán és 1 n nátrium-karbonát oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így a cím szerinti termékhez jutunk, op.: 189-190 °C etanolból való átkristályositás után.
B-sorozatú példák
Előállítottuk az alábbi (I) általános képletü vegytleteket, ahol D egy (IV) általános képletü csopoit:
A példa sorszáma A B n r8 Konfi- guráció op.: °C Előállítás
B- 1. 5-K lór-3-indolil O 2 ch3 endo 235—2373/ 2
B- 2. 4-Metoxi-3-indolil O 2 CH, endo 193-194 2
B- 3. 5-Metoxi-3-indolil O 2 CH3 endo 214-216 2
B- 4. 1 -Metil-3-indolil O 2 ch. endo 143-144 3
B- 5. 3-lndolil O 2 ch3 exo 230-2403/ 2
B- 6. 3-Indolil O 3 ch3 endo 208-2093/ 2
B- 7. 3-Indolil O 2 n-C,H7 endo 158-159 2
B- 8. 3-lndolil O 2 benzil exo 164-1658 2
B- 9. 3-1 ndolil O 2 benzil endo I62-1638/ 2
B-10. 3-lndolil 0 2 H endo 261-2633/ 8f
B-l 1. 5-Eluor-3-indolil 0 3 H endo 247-2483 4
B-12. 1 -Melil-3-indolil o 3 H endo 147-148 4
B-l 3. 3-1 ndolil 0 3 H endo 234-2353/ 4
B-l 4. 5-Melil-3-indolil 0 3 CH, endo 228-230 2
B-l 5. 2-Metil-3-indolil 0 3 ch3 endo 204-205 2
B-l 6. 1 - Met il-5-fluor-3-i ndolil 0 3 ch3 endo 107-108 3 vagy 2
B-l 7. 5-Huor-3-indolil o 3 CH, endo 244-2453/ 2
B-l 8. l-Metil-5-fluor-3-indolil o 3 benzil endo 127-128 3
B-l 9. 1 -M etil-3-i ndolil 0 3 ch3 endo 103-104 3
B-20. 5-Metil-3-indolil NH 3 ch3 endo 265-2673/ 1
B-21. 5-Fluor-3-indolil NH 2 CH, endo 220-222 1
B-22. 1 -Metil-3-indolil NH 2 CH, endo 169-170 3 vagy 1
B-23. 2-Metil-3-indolil NH 2 CH, endo 196-1973/ 1
B-24. 3-lndolil NH 2 CH3 exo 261-2623/ 1
B-25. 3-lndolil NH 2 ch. endo 205-206 1
B-26. 5-Klór-3-indolil NH 2 ch. endo 210-212 1
B-27. 3-Indolil O 3 benzil endo 234-235 1
B-28. 1 -Metil-3-indolil O 3 benzil endo 147-148 2
B-29. 5-Fluor-3-indolil O 3 benzil endo 193-194 2 ’
B-30. 3-Benzotienil O 3 CH, endo 129-130 2
B-31. 3-Benzotienil NH 3 ch, endo 225-226 l7
B-32. 3-Benzofuranil NH 3 ch, endo 199-201 1
B-33. 3-Benzofuranil O 3 ch3 endo 77-78 2
B-34. l(H)Inden-3-il NH 3 CH, endo 181-183 1
B-35. 3-1 ndolil NH 4 ch3 exo 264-2663/ l10
B-36. 3-1 ndolil O 4 CH, exo 264-2Ó73/ 2
191 053
C-sorozatú példák
Előállítottuk az alábbi (I) általános képletű vegyületeket, ahol D egy (IV) általános képletű csoport:
A példa sorszáma A B n r8 Konfi- guráció op.: ’C Előállítás
C-l. 5-Indolil 0 2 ch3 endo 191-193 2
C-2. 5-1 ndolil 0 3 ch3 endo 148-149 10
C-3. 3-Jód-5-indolil 0 3 CH3 endo 172-174 6
C-4. 4-1 ndolil NH 2 ch3 exo 267-2Ó93/ 1
C-5. 4-Indolil NH 2 ch3 endo 221-2233/ 1
C-6 5-Indolil NH 2 ch3 endo 220-221 1
D-sorozatú példák A fentiekhez hasonlóan állítottuk elő az alábbi (I) általános képletű vegyületeket, ahol A egy (III) általános
képletű. D pedig egy (IV) általános képletű csoport:
A példa sorszáma B n r8 Konfi- guráció op.: °C Előállítás
D-l. III 1 0 2 ch3 endo 193-195'/ 7
D-2. III-I1 o 2 benzil exo 1I2-1I42/ 7
D-3. III III 0 2 ch3 endo 154-I552/ 7
D-4. III III o 2 Η endo I68-I692/ 9
D-5. III IV o 2 Η endo 184-185’/ 9
D-6. II1-IV o 2 Η exo 166-1672 9
D-7. III IV o 2 ch3 endo 245-2464/ 7
D-8. III VI 0 2 ch3 endo 146-1472/ 7
D-9. III-VII 0 2 ch3 endo 210—2115/ 7
D-10. IIl-VIII o 2 ch3 endo 2166/ 7
D-l 1. III V 0 3 ch3 endo 164-166 7
D-l 2. III IX 0 3 CH, endo 163-164 7
D-l 3. III-X 0 2 ch3 endo 132-133 7
D-l 4. III-XI 0 2 ch3 endo 91-92 7
D-l 5. III-XII 0 3 ch3 endo 170-171 7
D-l 6. III XIII o 2 ch3 endo 158-I592/ 7
D-l 7. III-X1V o 2 ch3 endo 159-1602/ 7
E-sorozatú példák
Előállítottuk az alábbi (I) általános képletű vegyületeket, ahol A egy (ll) vagy (III) általános képletű csoport és D egy (V) képletű csoport:
A példa sorszáma A B A D csoport kapcsolódási helye op.: °C Előállítás
E-l. 3-indolil O 3 219-2214/3/ 7
E-2. III I NH 3 145-147 154-1562/ 7*
E-3. ΠΙ-ΧΙΙ O 3 159-160 7
* Kívánl esetben forró etanolban
-101
191 053
A (VII) általános képletű kiinduló anyagok jellemző példái (D: (IV) általános képletű csoport)
A példa sorszáma n r8 Konfigu- ráció B Fiz kai jellemzők Triviális név
a) 2 ch3 endo O op. 59-61 °C tropin
b) 2 CH, exo O op. 105-107 °C pszeudotropin
c) 2 CH, endo NH forráspont 82°/ (15 1 102 Pa tropinamin
d) 2 CH, exo NH forráspont 75°/ 0,75-102Pa pszeudotropin-amin
e) 3 CH, endo NH forráspont 115°/ 12,4102 Pa
f) 3 CH, endo O amorf+
g) 3 benzil endo O op. 69-70 °C+
h) 2 n-C3H7 endo O óla; szerű+ +
+ Úgy állítjuk elő, hogy a ketont nátrium-(tetrahidro-borát)-tal redukáljuk, és az izomereket elválasztjuk. ” A keton nátrium-(tetrahidro-borát)-os redukciójával állítjuk elő (főterriék).
i) N-Metil-10-aza-biciklo[4.3.1.]dec-8-il-amin előállítása (kiinduló anyag például a B-35. példában) g nátriumot ugyanúgy reagáltatunk, amint azt aj) példában leírjuk, 9,69 g 10-metil-10-aza-biciklo[4.3.1]-dekán-8-on-oxim-acetáttal (ennek olvadáspontja 253-253,5 °C, előállítása ugyanúgy történik, amint azt az A-l. példa b) lépésében leírtuk).
A szokásos feldolgozás után a cím szerinti terméket 30 olajszerű formában kapjuk, forráspontja 105 °C/
0,01 x 104 Pa.
'H-NMR (200 MHz): 3,27-3,04 (multiplett, 2H, HC-(l)- és H-C(6); 2,59 (szingulett, 3H, H-C(Il), , 2,01-1,49 (multiplett, 13H 6x2H-C és H-C(8); 35
1,24 (szingulett, 2H; 2H N, D2O-val cserélhető);
l3C-NMR (25,2 MHz): 56,41 (d/ dublett), 42,85 (kvadruplett C-l 1), 41,44 (dublett), 37,13 (triplett,
C-7 és C-9), 32,54 (triplett, C-2 és C-5) és 24,88 (triplett C-3 és C-4). 40
Nézetünk szerint a termék exo-konfigurációjú. j) N-Metil-10-aza-biciklo[4.3.ljdekán-8-ol előállítása (kiinduló anyag például a B-36. példához) g apróra vágott nátriumot adagolunk 3,5 g 45 8-metil-10-aza-biciklo[4.3.l]dekán-8-on 100 ml vízmentes n-butanollal készült oldatához. A keveréket visszafolyató hütő alatt egy órán át forraljuk, utána lehűtjük, és tömény sósavval 2-es pH-ig savanyítjuk. Ezután az elegyet szárazra pároljuk, a ma- 50 radékot nátrium-hidroxiddal felvesszük, majd kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk és desztilláljuk. így a cím szerinti termékhez jutunk, forráspontja 90-95 °C/0,32 Pa.
'H-NMR (200 MHz): 4,07-4,23 (multiplett, Ή- 55 C-(8) félszélessége körülbelül 20 Hz); 3,63-3,69 (triplett, 0,33 H, J = 7 Hz, HO-C-(8), az egyik izomer D2O-val cserélhető), 2,13-1,38 (multiplett, 12H, 6xCH2).
13C-NMR (25,2 MHz): 63,10 (dublett C-8), θο 56,80 (dublett C-l és C-6), 43,13 (kvadruplett, NCH,), 36,30 (triplett C-7 és C-9), 34,80 (triplett,
C-2 és C-5), 25,04 (triplett C-3 és C-4).
Nézetünk szerint a termék exo-konfigurációjú.
*
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai szempontból hatásosak, így gyógyszerként, például terápiás célra használhatók.
Közelebbről, a találmány szerinti vegyületek szerotonin M-receptor antagonista hatással rendelkeznek, ami standard vizsgálati módszerekkel igazolható. Az egyik vizsgálatot például Riccioppo Neio vizsgálati eljárásának alapelvei szerint végeztük [European Journal of Pharmacology 49, 351 (1978)] olyan körülmények között, amelyek lehetővé leszik a mielinhüvelyes idegrostokban („A” rostok) és a kisméretű, nem-mielines rostokban („C” rostok) keltett akciós potenciálok megkülönböztetését, B. Oakley és E. Schater leírása szerint (Experimental Neurobiology, A Laboratory Manual, kiadó: University of Michigan Press 1978, 85-96. old ). E vizsgálat során megfigyeltük, hogy a találmány szerinti vegyületek gátolják a szerotoninnak azt a hatását, amely a nyúlból izolált bolygóideg (neivus vagus) akciós potenciálja amplitúdójának csökkentésére irányul. A szerotonin szelektíven a ,,C’ rostokra fejti ki hatását, és az e rostokban fellépő akciós potenciál amplitúdóját a dózissal arányosan csökkenti. A szerotonin e hatását nem gátolják az olyan ismert szerotonin-antagonisták, mint például a metitepin, a metizergid és a BOL-148 jelű vegyület, amelyekről azt állítják, hogy a szerotonin D-receptorokat gátolják, az Mreceptorokat azonban nem [Gaddam és Picarelli, Brit. J. Pharmacol. 12, 323 (1957)]. Úgy látszik tehát, hogy a szerotonin a „C” rostokon továbbított akciós potenciál amplitúdóját az ezen idegrostokon elhelyezkedő szerotonin M-receptorok közvetí ésével csökkenti.
E vizsgálatot úgy végezzük, hogy az ideg előkészítése után szerotoninnal (10 7 -5x10 6 mól koncentrációban) dózis-hatás görbét veszünk fel. A szerotonint kimossuk, és amidőn a „C rost akciós potenciálja eredeti amplitúdóját elérte, a talá'mány szerinti vegyületet körülbelül 10 16 móltól körülbelül 10 6 mólig terjedő koncentrációtartományban az ideggel 30-60 percig előinkubáljuk. Ezután különböző koncentrációkban (ΙΟ 7 - 104
-111
191 053 mól) szerotonint adagolunk a találmány szerinti vegyület ugyanolyan koncentrációjával együtt, amelyet az élőinkubálási időszak során alkalmaztunk.
A találmány szerinti vegyűletek vagy teljesen gátolják a szerotonin hatását - azaz nem-kompetitív M-receptor antagonisták vagy a szerotonin dózis-hatás görbéjét önmagával párhuzamosan jobboldali irányban eltolják (ami annyit jelent, hogy ugyanolyan hatás kiváltásához növekvő koncentrációjú szerotonin szükséges), és ez utóbbi esetben kompetitiv M-receptor antagonisták. A találmány szerinti vegyűletek pD'2 és pA2 értéke a szokásos módon határozható meg.
A találmány szerinti vegyűletek szerotonin M-receptor antagonista hatására utal az is, hogy 10 -10 5 mól koncentrációban gátolják a szeroloninnak izolált nyúlszívre kifejtett hatását. E vizsgálatot J. R. Fozard és A. T. Mobarak Ali módszere szerint végezzük [European Journal of Pharmacology 49, 109 (1978)]. A vegyűletek pD'2 és pA2 értékét a szokásos módon számítjuk ki.
A találmány szerinti vegyűletek szerotonin M-receptor antagonistákként fájdalomcsillapításra alkalmazhatók. Ezt igazolja, hogy a Forrólemezpróbában („hot plate test”) körülbelül 0,1 mg/testsúly-kg dózisban akár szubkután, akár orális adagolás útján hatásosak.
A találmány szerinti vegyűletek szerotonin M-receptor antagonista hatását igazolja továbbá a körülbelül 10 s mól koncentrációban végzett kantaridin-hólyag vizsgálat módszere is. Önkéntes egyének alkarjának bőrén kantaridinnel hólyagot képziink. Ha e hólyag alapjára szerotonint adagolunk, akkor ez fájdalmat idéz elő, amely mérhető, és erőssége az alkalmazott szerotonin koncentrációjával arányos. A vizsgálati módszert C. A. Keele és D. Armstrong leírása szerint végeztük (Substances Producing Pain and Itch, kiadó: Edward Arnold, London, 1964, 30-57. old.). A szerötoninnak ezt a fájdalomokozó hatását a szerotonin D-receptor antagonisták - így például a lizergsav-dietil-amid vagy ennek brómszármazéka - nem gátolják, tehát az a vélemény áll fenn, hogy e hatást az M-receptorok közvetítik.
Vizsgálatunk során a csúcs amplitúdója helyett a görbe alatti területet mérjük egy olyan lineáris integrátor segítségével, amely egy fájdalomerősséget jelző berendezéssel áll kapcsolatban, s ez utóbbit a vizsgált önkéntes egyén hozza működésbe. A szerotonin koncentrációjának növekvésével a szerotoninra vonatkozóan kumulatív dózis-válasz görbe kapható. Ha a szerotonin koncentrációjának növelésével további válasz már nem váltható ki, akkor a szerotonint lemossuk, és a hólyagot fiziológiás pufferoldattal legalább 40 percig inkubáljuk a találmány szerinti vegyület - például az A-2. vagy A-3. példákban leírt előnyös vegyűletek - alkalmazása előtt. A vizsgálandó vegyületet a hólyag alapjával körülbelül 10 mól koncentrációban 30 percig előinkubáljuk a szerotonin különböző koncentrációinak alkalmazása előtt. A pA2 értéket a szokásos módon számíthatjuk ki.
Mindezek alapján indokolt a találmány szerinti vegyűletek szerotonin M-receptor antagonisták12 ként való alkalmazása fájdalom - például a migrénes, érbántalmakból eredő vagy a fej egyes területein fellépő fájdalmak, valamint a trigeminus neuralgia (a háromosztatú ideg fájdalma) - enyhítésére, továbbá szív- és keringési betegségek kezelésére például a hirtelen bekövetkező halál kivédésére és esetleg pszichózis-ellenes szerekként való felhasználása.
Az indokolt napi adag körülbelül, 0,5 500 mg, amelyet célszerűen naponta 2-4 részletben olyan adagolási egység formájában, amely a találmány szerinti vegyület körülbelül 0,2 mg-tól körülbelül 250 mg-ig terjedő mennyiségét tartalmazza, vagy késleltetett felszabadulást biztosító (retard) formában adagolunk.
A találmány szerinti vegyűletek arritmia-ellenes hatással is rendelkeznek. Ez standard vizsgálati módszerekkel szerotonin M-receptor antagonista hatásuk útján igazolható. A találmány szerinti vegyületek képesek például meggátolni az altatott patkányokon noradrenalinnal előidézett arritmiát. E vizsgálat során noradrenalint adagolunk infúzió útján (3-10 mikrogramm/testsúly-kg mennyiségben) mindaddig, amíg az elektrokardiogramm (EKG) mérés 10 másodpercnél tovább tartó arritmiás fázist jelez. Egymás után következő három noradrenalin-bevitel után adagoljuk a találmány szerinti vegyületet körülbelül 10-500 mikrogramm/ testsúly-kg mennyiségben, majd ismét noradrenalint fecskendezünk be. A találmány szerinti vizsgált vegyület - dózisától függően - csökkenti vagy megszünteti az arritmiás fázist.
Mindezek alapján indokolt a találmány szerinti vegyűletek antiarritmiás szerekként való alkalmazása. E célra a javasolt napi adag körülbelül 0,5 mg-tól körülbelül 500 mg-ig terjed, amelyet célszerűen orálisan vagy befecskendezés útján naponta 2 4 részletben olyan adagolási egység formájában, amely a találmány szerinti vegyület körülbelül 0,2 mg-tól körülbelül 250 mg-ig terjedő mennyiségét tartalmazza, vagy késleltetett felszabadulást biztosító (retard) formában adagolunk.
Ennek megfelelően a találmány vegyületeket szolgáltat gyógyászati szempontból elfogadható formában - például szabad bázisformában vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sava Jdíciós vagy kvaterner ammóniumsója alakjában - gyógyszerként, különösen szerotonin M-receptor antagonistaként való alkalmazás céljára olyan megbetegedések esetében, ahol a szerotonin Mreceptorok gátlása várhatóan jótékony hatású: például fájdalomcsillapítószerként, különösen migrén-ellenes és arritmia-ellenes szerként való alkalmazás céljára.
A találmány szerinti vegyűletek előnyös indikációs területe a fájdalomcsillapító hatás; e célra előnyös az A-2. és A-3. példákban leírt vegyűletek (azaz e példák cím szerinti vegyületeinek) alkalmazása.
A találmány szerinti vegyűletek szabad bázisforrnában vagy gyógyászati szempontból alkalmas só, például célszerűen savaddiciós sók és kvaterner ammóniumsók alakjában adagolhatok. A sók hatékonyságának nagyságrendje ugyanaz, mint a szabad bázisoké.
-121
191 053
A találmány azokra a gyógyszerkészítmények előállítására is vonatkozik, amelyek egy találmány szerinti, elsősorban (I) általános képletű vegyűletet vagy annak savaddíciós sóját vagy kvaterner ammóniumsóját gyógyászati szempontból alkalmas vivő- vagy hígítószerrel együtt tartalmazzák. E gyógyszerkészítmények a szokásos módon, például oldat vagy tabletta alakjában formulázhatók.
A találmány szerinti vegyületek egyik előnyös csoportját alkotják - az (I) általános képletű vegyületekre a fentiekben meghatározott megkötéssel azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol A egy (II) általános képletű csoport, amelyben R, és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, az R, csoport 4-es vagy 5-ös helyzetben kapcsolódik, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és a szabad vegyérték a
3-as, 4-es vagy 5-ös helyzetben van; vagy
A egy (III) általános képletű csoport, amelyben R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, Rs jelentése hidrogénvagy halogénatom, R6 jelentése amino-, nitro- (1-4 szénatomos alkil)-amino-, di(l— 4 szénatomos alkil)-amino- vagy 1-pirrolilcsoport vagy halogénatom, R7 jelentése hidrogén- vagy halogénatom; és
D jelentése olyan (IV) általános képletű csoport, ahol R8 hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilvagy benzilcsoportot, vagy egy olyan (V) képletű csoportot jelent, amelynek szabad vegyértéke a 3-as helyzetben van.
A vegyületek egy előnyös csoportját alkotják azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekét a példákban - így például az A-2. vagy A-3. példában - leírtunk.

Claims (8)

1. Eljárás mono- vagy biciklusos karbonsavak (I) általános képletű, alkilénhidat tartalmazó új piperidil-észtereinek vagy piperidil-amidjainak, valamint azok savaddíciós és kvaterner ammóniumsóinak az előállítására - ahol
A jelentése (II) általános képletű csoport, amelyben a szabad vegyérték bármelyik kondenzált gyűrűhöz kapcsolódhat; X jelentése —CH2—, — NR3—, —O— vagy —S— csoport; R, és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy
A jelentése (III) általános képletű csoport, amelyben
R4, Rs, R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, vagy amino-, nitro-, (1—4 szénatomos alkil)-amino-, di(l 4 szénatomos alkil)-amino-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy pirrolilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R4 és Rs közül legalább az egyiknek a jelentése hidrogénatomtól eltérő;
B jelentése —O— vagy —NH— csoport;
D jelentése (IV) általános képletű csoport, amelyben n értéke 2, 3 vagy 4; és R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkil- vagy fenil-( 1-4 szénatomos alkil)-csoport; vagy □ jelentése (V) általános képletű csoport, olyan további megkötésekkel, hogy (I) ha A jelentése (III) általános képletű csoport és B —NH— csoportot jelent, akkor D jelentése (V) általános képletű csoport;
(II) ha a jelentése olyan (III) általános képletű csoport, ahol R4, Rs, R6 és R7 jelentése hidrogénvagy halogénatom, B jelentése —O— és D (IV) általános képletű csoportot jelent, akkor n értéke 3 vagy 4;
(III) ha A jelentése (III) általános képletű csopo t és D jelentése (V) általános képletű csoport, akkor R4, Rs, Re és R7 közül legfeljebb kettő jelenthet hidrogénatomot vagy alkoxicsoportot;
(IV) ha A jelentése olyan (III) általános képletű cscport, ahol R4 halogénatomot jelent, akkor B jelentése —O—; és (V) ha A jelentése olyan (III) általános képletű cscport, ahol Rs és R7 jelentése hidrogénatom, és D jelentése (V) általános képletű csoport, akkor R4 és R6 közül egyidejűleg csak az egyik jelenthet klóratomot, azzal jellemezve, hogy í ) egy (VI) általános képletű savat - ahol A jelentése a fentiekben meghatározott vagy reakcióképes származékát egy (VII) általános képletű vegyülettel - ahol B és D jelentése a fentiekben meghatározott - reagáltatjuk: vagy
b) egy tercier aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítása céljából egy megfelelő, szekunder aminocsoportot tartalmazó az a) vagy c)—e) eljárások bármelyike szerint kapott (I) általános képletű vegyűletet alkilezünk; vagy
c) egy védőcsoportot nem tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítása céljából egy megfelel, (I) általános képletű vegyület nitrogén-védőcsoportját eltávolítjuk; vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyület előállítása céljából, ahol A jelentése (II) általános képletű csoport, és R2 jelentése halogénatom, egy megfelelő, a fenti eljárások bármelyikével előállított (I) általános képletű vegyűletet - ahol A jelentése (II) általános képletű csoport, és R2 jelentése hidrogénatom - halogénezünk; vagy
e) olyan (I) általános képletű vegyület előállítása céljából, ahol A jelentése (II) általános képletű csoport, és R2 jelentése alkoxicsoport, egy megfelelő, a fenti eljárások bármelyikével előállított (I) általános képletű vegyűletet - ahol A jelentése (II) általános képletű csoport, és R2 halogénatomot jelent alkoxilezünk, és az így kapott (I) általános képletű vegyűletet önmagában vagy valamilyen savaddiciós ' agy kvaterner ammóniumsója alakjában elkülön tjük. (Elsőbbsége: 1983. 06. 28.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint azok savaddíciós és kvaterner ammóniumsóinak az előállítására, ahcl
A jelentése (III) általános képletű csoport, amelyben
R4 jelentése halogénatom vagy (1-4 szénatomos alkilj-amino- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, R5 jelentése hidrogénatom, R6 jelentése amino-,
-131 .191 053 (1-4 szénatomos alkil)-amino- vagy di( 1-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, R7 jelentése hidrogén-, klór-, bróm- vagy fluoratom;
B jelentése — O— csoport; és
D jelentése (IV) általános képletű csoport, ahol n értéke 2 és R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkiD-csoport, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű savat - ahol A jelentése a fentiekben meghatározott - vagy reakcióképes származékát egy (VI1) általános képletű vegyülettel - ahol B és D jelentése a fentiekben meghatározott - reagáltatjuk, és az igy kapott (I) általános képletű vegyületet önmagában vagy valamilyen savaddiciós vagy kvaterner ammóniumsója alakjában elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1982. 06. 29.; 3979/82.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek, valamint azok savaddíciós és kvaterner ammóniumsóinak az előállítására, ahol
A jelentése (II) általános képletű csoport, amelyben R, és R, jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy haíogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilvagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
X jelentése —NR,— csoport, amelyben R., hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent;
B jelentése — O— csoport és
D jelentése (IV) általános képletű csoport, amelyben n értéke 2 vagy 3 és R8 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil- vagy fenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, azzal jellemezve, hogy
a) egy (VI) általános képletű savat - ahol A jelentése a lentiekben meghatározott csoport - vagy reakcióképes származékát egy (VII) általános képletű vegyülettel - ahol B és D jelentése a fentiekben meghatározott - reagáltatjuk; vagy
b) R2 jelentésében 1-4 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy megfelelő, a fentiek szerint kapott (I) általános képletű vegyületet - ahol A jelentése (II) általános képletű csoport és R2 halogénatomot jelent - alkoxilezünk, és az így kapott (I) általános képletű vegyületet önmagában vagy valamilyen savaddiciós vagy kvaterner ammóniumsója alakjában elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1982. 07. 13.; 4267/82.)
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint azok savaddiciós és kvaterner ammóniumsóinak az előállítására, ahol
A jelentése (II) általános képletű csoport, amelyben R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy
1-4 szénatomos alkilcsoport, R, jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilvagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport és
X jelentése —NR3— csoport, amelyben R3 hidrogénatomot vagy 1 4 szénatomos alkilcsoportot jelent;
B jelentése —NH— csoport és
D jelentése (IV) általános képletű csoport, amelyben n értéke 2 vagy 3, és R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkil- vagy fenil-(l—4 szénatomos alkilj-csoport, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű sav - ahol A jelentése a fentiekben meghatározott - megfelelő reakcióké14 pes származékát egy (VII) általános képletű vegyülettel - ahol B és D jelentése a fentiekben meghatározott - reagáltatjuk, és az igy kapott (I) általános képletű vegyületet önmagában vagy valamilyen savaddiciós vagy kvaterner ammóniumsója alakjában elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1982. 11. 30.; 6951/ 82.)
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint azok savaddiciós és kvaterner ammóniumsóinak az előállítására, ahol
A jelentése (III) általános képletű csoport, amelyben R4 jelentése halogénatom vagy (1-4 szénatomos alkil)-amino- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, R5 jelentése hidrogénatom, Re jelentése amino-, (1-4 szénatomos alkil)-amino- vagy di( I-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, és R7 hidrogén-, klór-, bróm-, fluor- vagy jódatomot jelent;
B jelentése —O— csoport; és
D jelentése (IV) általános képletű csoport, ahol n értéke 3, és R8 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkiljcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű savat - ahol A jelentése a fentiekben meghatározott - vagy reakcióképes származékát egy (VII) általános képletű vegyülettel - ahol B és D jelentése a fentiekben meghatározott - reagáltatjuk, és az igy kapott (I) általános képletű vegyületet önmagában vagy valamilyen savaddiciós vagy kvaterner ammóniumsója alakjában elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1982. 12. 22., 7494/82.)
6. Az 1- igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint azok savaddiciós és kvaterner ammóniumsóinak az. előállítására, ahol
A jelentése (III) általános képletű csoport, amelyben R4 jelentése halogénatom vagy (1-4 szénatomos alkil)-amino- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, R5 hidrogénatomot jelent, R6 jelentése amino- vagy (1—4 szénatomos alkil)-amino- vagy di( 1 —4 szénatomos alkil)-amino-csoport, és R7 hidrogén-, klór-, bróm-, fluor- vagy jódatomot jelent;
B jelentése —O— csoport és
D jelentése (V) általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű savat ahol A jelentése a fentiekben meghatározott - vagy eakcióképes származékát egy (VII) általános kép’etű vegyülettel - ahol B és D jelentése a fentiekben meghatározott - reagáltatjuk, és az így kapott (I) általános képletű vegyületet önmagában vagy valamilyen savaddiciós vagy kvaterner ammóniumsójának alakjában elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1982. 12.
22.; 7495/82.)
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint azok savaddiciós és kvaterner ammóniumsóinak az előállítására, ahol
A jelentése (III) általános képletű csoport, amelyben R4 jelentése halogénatom vagy (1-4 szénatomos alkil)-amino- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, R5 hidrogénatomot jelent, R6 jelentése amino-, (1—4 szénatomos alkil)-amino- vagy di(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoport, és R7 hidrogén-, klór-, bróm-, fluor- vagy jódatomot jelent;
-141
191 053
B jelentése —NH— csoport; és D jelentése (V) általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű sav ahol A jelentése a fentiekben meghatározott - megfelelő reakcióképes származékát egy (VII) általános képletű vegyülettel - ahol B és D jelentése a fentiekben meghatározott - reagáltatjuk, és az így kapott (I) általános képletű vegyületet önmagában vagy valamilyen savaddíciós vagy kvaterner ammóniumsójának az alakjában elkülönítjük. (Elsőbbsége; 10 1982. 03. 09; 1256/83.)
8. Eljárás szerotonin M-receptor antagonista, fájdalomcsillapító, arritmia-ellenes és pszichózisellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós vagy kvaterner ammóniumsóját a gyógyszerkészitésben szokásos hígító-, vivő- és egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége:
1983. 06. 28.)
HU832335A 1982-06-29 1983-06-28 Process for preparing piperidyl-ester- and piperidyl-amide-derivatives of aromatic carboxylic acids and pharmaceutical preparations containing such compounds HU191053B (en)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH397982 1982-06-29
CH426782 1982-07-13
CH695082 1982-11-30
CH695182 1982-11-30
CH749482 1982-12-22
CH749582 1982-12-22
CH125683 1983-03-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU191053B true HU191053B (en) 1986-12-28

Family

ID=27561049

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU832335A HU191053B (en) 1982-06-29 1983-06-28 Process for preparing piperidyl-ester- and piperidyl-amide-derivatives of aromatic carboxylic acids and pharmaceutical preparations containing such compounds

Country Status (20)

Country Link
US (3) US4803199A (hu)
AT (1) AT391136B (hu)
AU (2) AU570002B2 (hu)
CH (2) CH669792A5 (hu)
CY (1) CY1500A (hu)
DE (6) DE3348333C2 (hu)
DK (1) DK172475B1 (hu)
FI (1) FI74707C (hu)
FR (1) FR2531083B1 (hu)
GB (4) GB2125398B (hu)
HK (1) HK60690A (hu)
HU (1) HU191053B (hu)
IL (1) IL69081A (hu)
IT (1) IT1173724B (hu)
NL (2) NL191991C (hu)
NZ (1) NZ204714A (hu)
PT (1) PT76937B (hu)
SE (1) SE463210B (hu)
SG (1) SG53789G (hu)
WO (1) WO1984000166A1 (hu)

Families Citing this family (142)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI74707C (fi) * 1982-06-29 1988-03-10 Sandoz Ag Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkylenoeverbryggade piperidylestrar eller -amider av bicykliska karboxylsyror.
JPS5936675A (ja) * 1982-07-13 1984-02-28 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト 二環性複素環式カルボン酸アザビシクロアルキルエステルまたはアミド
WO1984003281A1 (en) * 1983-02-19 1984-08-30 Beecham Group Plc Azabicycloalkyl benzamide and anilide derivatives
GB8315495D0 (en) * 1983-06-06 1983-07-13 Sumitomo Chemical Co Fungicidal aniline derivatives
DE3429830A1 (de) * 1983-08-26 1985-03-07 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Automatische carbonsaeure- und sulfonsaeureester oder -amide
JPS6084281A (ja) * 1983-09-14 1985-05-13 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ３−インド−ルカルボキサミド類
US5175173A (en) * 1983-12-22 1992-12-29 Sun Jung Hui Carboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents
US4888353A (en) * 1986-02-28 1989-12-19 Erbamont, Inc. Carboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents
FR2557110B1 (fr) * 1983-12-23 1989-11-24 Sandoz Sa Nouveaux derives d'amines cycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
US4593034A (en) * 1984-04-06 1986-06-03 A. H. Robins Company, Inc. 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzamides and thiobenzamides
CY1908A (en) * 1984-12-20 1985-12-13 Sandoz Ag Treatment of gastrointestinal disorders using 5-HT3 antagonists
CH667657A5 (de) * 1985-01-07 1988-10-31 Sandoz Ag Carbocyclische und heterocyclische carbonylmethylen- und methylpiperidine und -pyrrolidine.
US4605652A (en) * 1985-02-04 1986-08-12 A. H. Robins Company, Inc. Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido (and arylthioamido)-azabicycloalkanes
DE201165T1 (de) * 1985-03-14 1989-04-20 Beecham Group P.L.C., Brentford, Gb Arzneimittel zur behandlung von emesis, anxietas und "irritable bowel syndrome".
GB8623142D0 (en) * 1986-09-26 1986-10-29 Beecham Group Plc Compounds
DE3687080T2 (de) * 1985-04-27 1993-03-25 Beecham Group Plc Azabicyclononyl-indazol-carboxamid mit 5-ht-antagonistischer wirkung.
GB8525913D0 (en) * 1985-10-21 1985-11-27 Beecham Group Plc Compounds
US4937247A (en) * 1985-04-27 1990-06-26 Beecham Group P.L.C. 1-acyl indazoles
GB8511988D0 (en) * 1985-05-11 1985-06-19 Beecham Group Plc Compounds
GB8515845D0 (en) * 1985-06-22 1985-07-24 Beecham Group Plc Treatment
US5204356A (en) * 1985-07-24 1993-04-20 Glaxo Group Limited Treatment of anxiety
GB8518658D0 (en) * 1985-07-24 1985-08-29 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB8520616D0 (en) * 1985-08-16 1985-09-25 Beecham Group Plc Compounds
GB8525844D0 (en) * 1985-10-19 1985-11-20 Beecham Group Plc Compounds
DE3687980T2 (de) * 1986-01-07 1993-06-17 Beecham Group Plc Indolderivate mit einer azabicyclischen seitenkette, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte und pharmazeutische zusammensetzungen.
EP0235878A3 (en) * 1986-01-16 1989-06-14 Beecham Group Plc Novel compounds
US4722834A (en) * 1986-03-05 1988-02-02 A. H. Robins Company, Incorporated Method of using 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzamide-N-oxides to control emesis caused by anticancer drugs
US4717563A (en) * 1986-03-05 1988-01-05 A. H. Robins Company, Inc. 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo(2.2.2)oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides in a method for alleviating emesis caused by non-platinum anticancer drugs
EP0254584B1 (en) * 1986-07-25 1992-10-07 Beecham Group Plc Azabicyclic compounds, process for their preparation, and their pharmaceutical use
HU202108B (en) * 1986-07-30 1991-02-28 Sandoz Ag Process for producing pharmaceutical compositions containing serotonine antqgonistic derivatives of indol-carboxylic acid or imidazolyl-methyl-carbazol
DE3785507T2 (de) * 1986-07-31 1993-07-29 Beecham Group Plc Azabicyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung.
AT396870B (de) * 1986-08-07 1993-12-27 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung einer galenischen formulierung zur nasalen verabreichung von serotoninantagonisten
US4772459A (en) * 1986-09-09 1988-09-20 Erbamont, Inc. Method for controlling emesis caused by chemotherapeutic agents and antiemetic agents useful therein
SG47757A1 (en) * 1986-09-22 1998-04-17 Janssen Pharmaceutica Nv Serotonin antagonists for treating wounds
ZA878096B (en) * 1986-11-03 1988-04-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Esters of hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2h-quinolizin-3(4h)-one and related compounds
US4906755A (en) * 1986-11-03 1990-03-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Esters of hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2H-quinolizin-3-(4H)-one and related compounds
JP2765845B2 (ja) * 1986-11-21 1998-06-18 グラクソ、グループ、リミテッド 中止症候群の予防の治療薬
US5198447A (en) * 1986-11-21 1993-03-30 Glaxo Group Limited Medicaments
DE3780276T2 (de) * 1986-12-16 1993-02-25 Robins Co Inc A H Angstloesende n-(1-azabicyclo(2.2.2)oct-3-yl)benzamide und -thiobenzamide.
US5246941A (en) 1986-12-17 1993-09-21 Glaxo Group Limited Method for the treatment of depression
US5190954A (en) * 1986-12-17 1993-03-02 Glaxo Group Limited Methods for the treatment of cognitive disorders
US4973594A (en) * 1986-12-17 1990-11-27 Glaxo Group Limited Medicaments
US5244909A (en) * 1986-12-17 1993-09-14 Glaxo Group Limited Methods for the treatment of cognitive disorders
ES2052585T3 (es) * 1986-12-17 1994-07-16 Glaxo Group Ltd Uso de derivados cetonicos en el tratamiento de desordenes cognitivos.
JP2608079B2 (ja) * 1986-12-17 1997-05-07 グラクソ、グループ、リミテッド 医 薬
US5200414A (en) * 1986-12-17 1993-04-06 Glaxo Group Limited Methods for the treatment of cognitive disorders
GB8806990D0 (en) * 1988-03-23 1988-04-27 Beecham Group Plc Novel compounds
GB8701022D0 (en) * 1987-01-19 1987-02-18 Beecham Group Plc Treatment
EP0287196B1 (en) * 1987-02-18 1994-11-23 Beecham Group Plc Indole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3881950T2 (de) * 1987-04-25 1993-09-30 Beecham Group Plc Azabicyclische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
FR2616149B1 (fr) * 1987-06-04 1990-10-19 Adir Nouveau derive de l'acide benzo (b) thiophene - 7 carboxylique, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent
DE3822792C2 (de) * 1987-07-11 1997-11-27 Sandoz Ag Neue Verwendung von 5HT¶3¶-Antagonisten
GB8718445D0 (en) * 1987-08-04 1987-09-09 Wyeth John & Brother Ltd Pyridyl-ethers
CA1307790C (en) * 1987-08-04 1992-09-22 Ian Anthony Cliffe Ethers
DE3827253A1 (de) * 1987-08-20 1989-03-02 Sandoz Ag Ester und amide von cyclischen carbonsaeuren und cyclischen alkoholen und aminen sowie verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende therapeutische zusammensetzungen
GB8720805D0 (en) * 1987-09-04 1987-10-14 Naylor R J 2-alkoxy-n-(1-azabicyclo(2 2 2)oct-3-yl)benzamides & thiobenzamides
US5364863A (en) * 1987-09-08 1994-11-15 Eli Lilly And Company Specific 5-HT3 antagonists
US4921982A (en) * 1988-07-21 1990-05-01 Eli Lilly And Company 5-halo-2,3-dihydro-2,2-dimethylbenzofuran-7-carboxylic acids useful as intermediates for 5-HT3 antagonists
GB8723157D0 (en) * 1987-10-02 1987-11-04 Beecham Group Plc Compounds
EP0311724A1 (en) * 1987-10-16 1989-04-19 Synthelabo Anxiolytic-R-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides
CA1304082C (en) * 1987-10-22 1992-06-23 Tetsuya Tahara Benzoxazine compounds and pharmaceutical use thereof
ZA889166B (en) * 1987-12-10 1990-05-30 Duphar Int Res 1,7-annelated indolecarboxylic acid esters and -amides
US4863919A (en) * 1988-02-01 1989-09-05 A. H. Robins Company, Incorporated Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido(and arylthiomido)-azabicycloalkanes
EP0329932B1 (en) * 1988-02-23 1995-10-18 Merrell Pharmaceuticals Inc. Use of quinolizine and quinolizinone derivatives in the manufacture of medicaments
IT1226389B (it) * 1988-07-12 1991-01-15 Angeli Inst Spa Nuovi derivati ammidinici e guanidinici
US5166341A (en) * 1988-07-29 1992-11-24 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. 6-amino-1,4-hexahydro-1H-diazepine derivatives
US5017573A (en) * 1988-07-29 1991-05-21 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Indazole-3-carboxylic acid derivatives
ATE85217T1 (de) * 1988-08-04 1993-02-15 Synthelabo Antischizophren-wirksame s-n-(1-azabicyclo (2.2.2.>oct-3-yl)benzamide und thiobenzamide.
CA2004911A1 (en) * 1988-12-22 1990-06-22 Mitsuaki Ohta 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole derivatives
AU626980B2 (en) * 1989-02-02 1992-08-13 Astellas Pharma Inc. Tetrahydrobenzimidazole derivatives
GB8904551D0 (en) * 1989-02-28 1989-04-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US4914207A (en) * 1989-05-09 1990-04-03 Pfizer Inc. Arylthiazolylimidazoles
GB8913646D0 (en) * 1989-06-14 1989-08-02 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5126343A (en) * 1989-09-11 1992-06-30 G. D. Searle & Co. N-azabicyclo [3.3.0]octane amides of aromatic acids
GB2236751B (en) 1989-10-14 1993-04-28 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
US5225419A (en) * 1989-10-14 1993-07-06 John Wyeth & Brother, Limited Certain 1,8-ethano or propano-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxamides and derivatives thereof
US5446050A (en) * 1989-11-17 1995-08-29 Pfizer Inc. Azabicyclo amides and esters as 5-HT3 receptor antagonists
CA2030051C (en) * 1989-11-17 2001-08-07 Haruhiko Kikuchi Indole derivatives
GB8928837D0 (en) * 1989-12-21 1990-02-28 Beecham Group Plc Pharmaceuticals
GB9009542D0 (en) * 1990-04-27 1990-06-20 Beecham Group Plc Novel compounds
US5223613A (en) * 1990-04-27 1993-06-29 G. D. Searle & Co. Azatetracycle compounds and process of preparing same
US5140023A (en) * 1990-04-27 1992-08-18 G. D. Searle & Co. Azatetracycle compounds
US5187166A (en) * 1990-07-31 1993-02-16 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Azabicyclo derivatives and their use as antiemetics
US5189041A (en) * 1990-11-16 1993-02-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Tricyclic 5-ht3 receptor antagonists
AU9102991A (en) * 1990-11-29 1992-06-25 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. 2,6-methano-2h-1-benzoxocincarboxamides as 5-ht3-antagonists
JP3026845B2 (ja) * 1991-02-20 2000-03-27 日清製粉株式会社 ピペリジン誘導体
US5260303A (en) * 1991-03-07 1993-11-09 G. D. Searle & Co. Imidazopyridines as serotonergic 5-HT3 antagonists
US5137893A (en) * 1991-03-07 1992-08-11 G. D. Searle & Co. Pharmaceutically useful meso-azacyclic amides of imidazopyridine carboxylic acids and analogs thereof
US5196547A (en) * 1991-03-07 1993-03-23 G. D. Searle & Co. Meso-azacyclic amides of imidazopyridine carboxylic acids and analogs thereof
US5227377A (en) * 1991-03-07 1993-07-13 G. D. Searle & Co. Meso-azacyclic amides of certain bicyclic carboxylic acids
US5219850A (en) * 1991-03-07 1993-06-15 G. D. Searle & Co. Pharmaceutically useful meso-azacyclic amides of imidazopyridine carboxylic acids and analogs thereof
US5516782A (en) * 1991-03-07 1996-05-14 G. D. Searle & Co. New meso-azacyclic aromatic acid amides and esters as novel serotonergic agents
CA2082415A1 (en) * 1991-03-07 1992-09-08 Daniel P. Becker Meso-azacyclic aromatic acid amides and esters as novel serotonergic agents
US5234921A (en) * 1991-03-07 1993-08-10 G. D. Searle & Co. Meso-azacyclic amides of imidazopyridine carboxylic acids and analogs thereof as pharmaceuticals
JPH06510283A (ja) * 1991-08-20 1994-11-17 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５−ｈｔ４レセプター拮抗薬
CA2118798A1 (en) * 1991-09-12 1993-03-18 Francis D. King Azabicyclic compounds as 5-ht4 receptor antagonists
US5344831A (en) * 1992-01-31 1994-09-06 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Diazabicyclo derivatives
JPH05310732A (ja) * 1992-03-12 1993-11-22 Mitsubishi Kasei Corp シンノリン−３−カルボン酸誘導体
US5852014A (en) * 1992-03-12 1998-12-22 Smithkline Beecham P.L.C. Condensed indole derivatives as 5HT4 -receptor antagonists
JP2699794B2 (ja) * 1992-03-12 1998-01-19 三菱化学株式会社 チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体
US5236931A (en) * 1992-03-26 1993-08-17 A. H. Robins Company, Incorporated 2-substituted benzamide and benzoate derivatives of 3-aminoquinuclidine and 3-quinuclidinol
US5748825A (en) * 1992-08-03 1998-05-05 Rockwell, Iii; Marshall A. Liquid crystal optical waveguide display system
GR1001378B (el) * 1992-10-08 1993-10-29 Smithkline Beecham Plc Ανταγωνιστές 5-ΗΤ4 πιπεριδυλαλκυλίου.
ES2056728B1 (es) * 1992-10-28 1995-05-01 Smithkline Beecham Plc Nuevos derivados de piperidilo y aminoalquilo con actividad antagonista del receptor 5-ht4
GB9414900D0 (en) * 1994-07-23 1994-09-14 Smithkline Beecham Plc Novel process
US5723103A (en) * 1994-12-09 1998-03-03 Vanderbilt University Substituted benzamides and radioligand analogs and methods of use
EP1156045A4 (en) * 1999-01-28 2002-04-17 Nippon Shinyaku Co Ltd AMID DERIVATIVES AND DRUG COMPOSITIONS
KR20010112673A (ko) * 2000-06-09 2001-12-21 김환기 트로피세트론 염산염(일반식ⅰ)의 제조방법
AU2001282874A1 (en) 2000-08-18 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor ligands)
US6492385B2 (en) 2000-08-18 2002-12-10 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
AU2001282873A1 (en) 2000-08-18 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
WO2002015662A2 (en) 2000-08-21 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor antagonists
WO2002017358A2 (en) 2000-08-21 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor antagonists)
AR036041A1 (es) * 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos aromaticos heterociclicos sustituidos con quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen
AR036040A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen
AUPR701101A0 (en) * 2001-08-14 2001-09-06 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Agonists and antagonists of 5ht3-like receptors of invertebrates as pesticides
JP2005504059A (ja) * 2001-08-24 2005-02-10 ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー 疾患を処置するための置換アリール７−アザ［２．２．１］ビシクロヘプタン
ATE355293T1 (de) * 2001-09-12 2006-03-15 Pharmacia & Upjohn Co Llc Substituierte 7-aza-(2.2.1)bicycloheptane für die behandlung von krankheiten
CA2462453C (en) 2001-10-02 2009-07-28 Pharmacia & Upjohn Company Azabicyclic-substituted fused-heteroaryl compounds for the treatment of disease
US6849620B2 (en) 2001-10-26 2005-02-01 Pfizer Inc N-(azabicyclo moieties)-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease
US7838518B2 (en) * 2002-02-12 2010-11-23 N.V. Organon 1-arylsulfonyl-3-substituted indole and indoline derivatives useful in the treatment of central nervous system disorders
EP1480977A2 (en) 2002-02-15 2004-12-01 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Substituted aryl compounds for treatment of disease
WO2003070732A1 (en) * 2002-02-19 2003-08-28 Pharmacia & Upjohn Company Fused bicyclic-n-bridged-heteroaromatic carboxamides for the treatment of disease
BR0307782A (pt) * 2002-02-19 2005-01-04 Upjohn Co Compostos azabiciclo para o tratamento de doença
EP1478646A1 (en) * 2002-02-20 2004-11-24 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Azabicyclic compounds with alfa7 nicotinic acetylcholine receptor activity
JP2005537297A (ja) 2002-08-01 2005-12-08 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー アルファ−７ｎａｃｈｒ活性を有する１ｈ−ピラゾールおよび１ｈ−ピロール−アザビシクロ化合物
ES2405594T3 (es) 2002-09-25 2013-05-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Idazoles, benzotiazoles y benzisotiazoles, y preparación y usos de los mismos
EP1562959A2 (en) * 2002-11-01 2005-08-17 Pharmacia & Upjohn Company LLC Compounds having both alpha7 nachr agonist and 5ht antagonist activity for treatment of cns diseases
CN1812979A (zh) 2003-04-30 2006-08-02 药物研发有限责任公司 作为蛋白酪氨酸磷酸酶－1b抑制剂的取代氨基羧酸
RS20060391A (en) 2003-12-22 2008-11-28 Memory Pharmaceuticals Corporation, Indoles, 1h-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, and 1,2- benzisothiazoles, and preparation and uses thereof
CN103724343A (zh) 2004-03-25 2014-04-16 记忆药物公司 吲唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并异噁唑及其制备和用途
US7488737B2 (en) 2004-04-22 2009-02-10 Memory Pharmaceutical Corporation Indoles, 1H-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
DE602005027452D1 (de) * 2004-05-07 2011-05-26 Memory Pharm Corp 1h-indazole, benzothiazole, 1,2-benzisoxazole, 1,2-benzisothiazole und chromone und deren herstellung und verwendungen
CN100390172C (zh) * 2004-09-10 2008-05-28 成都欣捷高新技术开发有限公司 一种甲磺酸多拉司琼晶型及其制备方法
CA2588776A1 (en) 2004-11-18 2006-05-26 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Substituted amino carboxylic acids
JP2008525464A (ja) 2004-12-22 2008-07-17 メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション α−７ニコチン性受容体リガンド並びにその製造及び使用
US8106066B2 (en) 2005-09-23 2012-01-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof
DK2432467T3 (en) 2009-05-20 2018-04-16 Inst Nat Sante Rech Med SEROTONIN 5-HT3 RECEPTOR ANTAGONISTS FOR USE IN TREATMENT OF VESTIBULAR DAMAGE LESSONS
ES2432618T3 (es) 2009-05-20 2013-12-04 Inserm (Institut National De La Santé Et De La Recherche Medicale) Antagonistas del receptor 5-HT3 de serotonina para usar en el tratamiento o prevención de una patología del oído interno con déficit vestibular
JOP20130213B1 (ar) 2012-07-17 2021-08-17 Takeda Pharmaceuticals Co معارضات لمستقبلht3-5
PT3201203T (pt) 2014-09-29 2021-08-09 Takeda Pharmaceuticals Co Forma cristalina de 1-(1-metil-1h-pirazol-4-il)-n-((1r,5s,7s)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1hindol-3-carboxamida
RU2681931C2 (ru) * 2017-08-01 2019-03-14 Фарид Шамилевич Шагиахметов Фармацевтическая комбинация для лечения алкогольной зависимости

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3170927A (en) * 1965-02-23 O chzoh
US2478134A (en) * 1947-11-25 1949-08-02 Samuel W Smith Simulated bowling target
GB774858A (en) * 1954-10-20 1957-05-15 Sandoz Ltd Tropane and -Î-tropane derivatives and process for preparation thereof
AT198771B (de) * 1956-03-09 1958-07-25 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung von neuen Estern und deren Salzen
US3342826A (en) * 1964-01-13 1967-09-19 Ile De France Heterocyclic aminoalkyl benzamides
US3405134A (en) * 1965-08-17 1968-10-08 Colgate Palmolive Co Quinuclidyl esters of aromatic acids
SE331841B (hu) * 1967-05-23 1971-01-18 Astra Ab
US3702324A (en) * 1970-06-24 1972-11-07 Stanford Research Inst 3,4,5-trimethoxybenzamides of substituted anilines and of alkylpiperidines
GB1293446A (en) * 1970-07-23 1972-10-18 Rech S Et D Applic Scient Soge Quinuclidine derivatives, the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
CH614709A5 (hu) * 1975-09-25 1979-12-14 Ciba Geigy Ag
DE2548968A1 (de) * 1975-11-03 1977-05-12 Thomae Gmbh Dr K Neue amino-benzoesaeureamide
FI763021A (hu) * 1975-11-03 1977-05-04 Thomae Gmbh Dr K
GB1593146A (en) * 1976-11-05 1981-07-15 Beecham Group Ltd Octahydro-quinolizinyl benzamide derivatives
IL59004A0 (en) * 1978-12-30 1980-03-31 Beecham Group Ltd Substituted benzamides their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2476088A2 (fr) * 1979-01-16 1981-08-21 Delalande Sa Nouveaux derives du nor-tropane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
NZ197356A (en) * 1980-06-18 1984-05-31 Beecham Group Ltd Ar-alkylsulphinyl-n-(azaicycloalkyl(alkyl)) benzamides
FR2493848B2 (fr) * 1980-11-07 1986-05-16 Delalande Sa Nouveaux derives des nor-tropane et granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2499570A1 (fr) * 1981-02-11 1982-08-13 Delalande Sa Nouveaux derives du b-amino-3 nor-tropane et leur procede de preparation
GB2100259B (en) * 1981-06-13 1984-10-31 Merrell Toraude & Co Treatment of migraine with tropyl benzoate derivatives
CA1220141A (en) * 1981-06-13 1987-04-07 John R. Fozard Treatment of migraine with tropyl benzoate derivatives
DE3268378D1 (en) * 1981-06-17 1986-02-20 Beecham Group Plc Alkylthio derivatives of azabicyclobenzamides, their preparation and pharmaceutical compositions
EP0068700A1 (en) * 1981-06-29 1983-01-05 Beecham Group Plc Azobicycloalkylbenzamides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0069482A1 (en) * 1981-06-29 1983-01-12 Beecham Group Plc Azabicycloalkyl benzamides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NZ200981A (en) * 1981-07-17 1984-10-19 Recordati Chem Pharm 3-methylflavone-8-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions
EP0076592B1 (en) * 1981-10-01 1987-01-28 Beecham Group Plc Azabicyclo-(3,3,1)-nonylbenzamide derivatives, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
FI74707C (fi) * 1982-06-29 1988-03-10 Sandoz Ag Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkylenoeverbryggade piperidylestrar eller -amider av bicykliska karboxylsyror.
FR2529548A1 (fr) * 1982-07-02 1984-01-06 Delalande Sa Nouveaux derives de l'amino-3 quinuclidine, leur procede et leur application en therapeutique
ATE19881T1 (de) * 1982-12-10 1986-06-15 Merrell Toraude & Co Tropyl- und pseudotropylalkylbenzoate und ihre verwendung in der behandlung von migraene.
GB8302483D0 (en) * 1983-01-29 1983-03-02 Beecham Group Plc Compounds
WO1984003281A1 (en) * 1983-02-19 1984-08-30 Beecham Group Plc Azabicycloalkyl benzamide and anilide derivatives
FR2546169B1 (fr) * 1983-05-20 1986-03-21 Delalande Sa N-oxydes de derives aminocycliques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
DE3348332C2 (hu) 1992-08-06
GB2125398A (en) 1984-03-07
DE3348333C2 (hu) 1992-08-27
AU8243487A (en) 1988-04-28
WO1984000166A1 (en) 1984-01-19
DE19475004I2 (de) 2003-06-12
GB2166727A (en) 1986-05-14
GB2125398B (en) 1986-11-26
FI74707B (fi) 1987-11-30
NL970021I2 (nl) 1998-01-05
NL191991B (nl) 1996-08-01
DE3322574A1 (de) 1983-12-29
SG53789G (en) 1989-12-08
FI832293L (fi) 1983-12-30
DK295183D0 (da) 1983-06-27
IL69081A0 (en) 1983-10-31
GB2166727B (en) 1986-11-26
GB2166728A (en) 1986-05-14
GB8520188D0 (en) 1985-09-18
CY1500A (en) 1990-08-03
FR2531083B1 (fr) 1986-11-28
FR2531083A1 (fr) 1984-02-03
GB2166726A (en) 1986-05-14
PT76937B (en) 1986-03-11
GB8520187D0 (en) 1985-09-18
GB2166726B (en) 1986-11-26
NL970021I1 (nl) 1997-08-01
GB8520186D0 (en) 1985-09-18
AU603399B2 (en) 1990-11-15
DK172475B1 (da) 1998-09-14
DE3322574C2 (hu) 1992-07-30
DE3348334C2 (hu) 1992-08-06
GB8317365D0 (en) 1983-07-27
DE3348331C2 (hu) 1992-08-06
CH669954A5 (en) 1989-04-28
NL191991C (nl) 1996-12-03
CH669792A5 (hu) 1989-04-14
SE463210B (sv) 1990-10-22
AU570002B2 (en) 1988-03-03
ATA235883A (de) 1990-02-15
AT391136B (de) 1990-08-27
IT8348580A0 (it) 1983-06-27
US4803199A (en) 1989-02-07
DK295183A (da) 1983-12-30
SE8303651L (sv) 1983-12-30
NZ204714A (en) 1986-08-08
FI74707C (fi) 1988-03-10
GB2166728B (en) 1986-11-26
IL69081A (en) 1987-02-27
US5017582A (en) 1991-05-21
IT1173724B (it) 1987-06-24
AU1628683A (en) 1984-01-05
FI832293A0 (fi) 1983-06-22
US4910207A (en) 1990-03-20
SE8303651D0 (sv) 1983-06-27
NL8302253A (nl) 1984-01-16
HK60690A (en) 1990-08-17
PT76937A (en) 1983-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU191053B (en) Process for preparing piperidyl-ester- and piperidyl-amide-derivatives of aromatic carboxylic acids and pharmaceutical preparations containing such compounds
US4789673A (en) Heterocyclic carboxylic acid amides and esters
EP0494978B1 (en) Heterocyclic compounds
HU193725B (en) Process for producing benzoic acid and indocarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5358954A (en) Benzimidazoline-2-oxo-1-carboxylic acid derivatives useful as 5-HT receptor antagonists
IE911399A1 (en) Novel compounds
LV11035B (en) New benzimidazoline-2-oxo-1-carboxylic acid derivatives useful as 5-ht receptor antagonists
SK452390A3 (en) Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols, process for their preparation, intermediate products, pharmaceutical compositions containing same and their use
EP0377967A2 (en) 9-Aza-3-(oxa/thia)-bicyclo[3,2,1]nonane derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HU197008B (en) Process for producing hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2h-quinolizin-3(4h)-one esters and derivatives
JPS63280061A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
CA2091375A1 (en) Cinnoline-3-carboxylic acid derivatives
EP0566609A1 (en) Azabicydic and azatricydic derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CZ424289A3 (en) Amidine and guanidine derivatives, processes of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
WO1993008185A1 (en) N-aryl-n1-azabicyclo-ureas as 5-ht3 antagonists
FI97806C (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten dihydrobentsofuraanikarboksamidien valmistamiseksi
JPH02503569A (ja) 新規な化合物
EP0711299B1 (en) AZABICYCLOALKYL DERIVATIVES OF IMIDAZO(1,5-a)INDOL-3-ONE AS 5HT 3 ANTAGONISTS
PT99771A (pt) Processo para a preparacao de derivados de benzodioxole
JPS5967284A (ja) インドリルカルボン酸ピペリジルエステル誘導体
CA1293256C (en) Substituted benzoic acid alkylene bridged pyridil derivatives
IE57089B1 (en) Carbo-and hetero-bycyclic carboxylic acid azabicycloalkyl esters or amides
US5225419A (en) Certain 1,8-ethano or propano-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxamides and derivatives thereof
EP0611370A1 (en) Pyridine-3-carboxylic acid esters or amides useful as 5-ht 3? antagonists
CA1267898A (en) Substituted benzoic acid alkylene bridged piperidyl amides

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: NOVARTIS AG, CH