JP2608079B2 - 医 薬 - Google Patents
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- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は或る種の化学化合物及びそれらを含有する医
薬組成物の新規医学用途に関する。特に、本発明は５−
HT3、５−HT‘M'或いは５−HT‘M'−様レセプターとし
て当技術分野に於て公知のレセプターにおいて５−ヒド
ロキシトリプタミン（５−HT）の拮抗薬として作用する
ある種の化合物の痴呆症及びその他の認識障害の治療に
おける用途に関する。その様なレセプターは例えばフォ
ザード等（Fozard et al.）、Eur.J.Pharmacol.1979,5
9,195−210;アイアランド、ストローアン及びタイヤー
ズ（Ireland,Straughan and Tyers）、Br.J.Pharmacol.
1982,75,16p;ハンフリー（Hamphrey）、Neurobpharm.19
84,23,1503−1570;リチャードソン等（Richardson et a
l.）、Nature,1985,316,126−131;及びブラッドレー等
（Bradley et al.）Neuropharm.1986,25,563−576など
に記載されている。このタイプのレセプターは現在５−
HT3レセプターと命名されている。
薬組成物の新規医学用途に関する。特に、本発明は５−
HT3、５−HT‘M'或いは５−HT‘M'−様レセプターとし
て当技術分野に於て公知のレセプターにおいて５−ヒド
ロキシトリプタミン（５−HT）の拮抗薬として作用する
ある種の化合物の痴呆症及びその他の認識障害の治療に
おける用途に関する。その様なレセプターは例えばフォ
ザード等（Fozard et al.）、Eur.J.Pharmacol.1979,5
9,195−210;アイアランド、ストローアン及びタイヤー
ズ（Ireland,Straughan and Tyers）、Br.J.Pharmacol.
1982,75,16p;ハンフリー（Hamphrey）、Neurobpharm.19
84,23,1503−1570;リチャードソン等（Richardson et a
l.）、Nature,1985,316,126−131;及びブラッドレー等
（Bradley et al.）Neuropharm.1986,25,563−576など
に記載されている。このタイプのレセプターは現在５−
HT3レセプターと命名されている。
このタイプの５−HTレセプターは、例えば分離された
モルモット回腸標本内、求心性感覚ニューロンの末端上
に位置し、又中枢神経系にも存在する。５−HT3レセプ
ターにおいて５−HTの拮抗剤として作用する化合物は標
準的試験を用いて、例えばin vitroで５−HTのラット或
いはウサギ分離迷走神経における脱分極効果、或いは５
−HTによりウサギの分離心臓にもたらされる頻脈或いは
５−HTによりモルモットの分離回腸にもたらされる収縮
のそれらの抑制を測定することにより或いin vivoで例
えば上記文献において説明されるようにそれらのVon Be
zold−Jarisch反射（５−HTにより誘発される）に及ぼ
す効果を測定することにより確認される。
モルモット回腸標本内、求心性感覚ニューロンの末端上
に位置し、又中枢神経系にも存在する。５−HT3レセプ
ターにおいて５−HTの拮抗剤として作用する化合物は標
準的試験を用いて、例えばin vitroで５−HTのラット或
いはウサギ分離迷走神経における脱分極効果、或いは５
−HTによりウサギの分離心臓にもたらされる頻脈或いは
５−HTによりモルモットの分離回腸にもたらされる収縮
のそれらの抑制を測定することにより或いin vivoで例
えば上記文献において説明されるようにそれらのVon Be
zold−Jarisch反射（５−HTにより誘発される）に及ぼ
す効果を測定することにより確認される。
５−HT3レセプターにおいて５−HTの拮抗剤として作
用する種々の化合物が、当技術分野に於てすでに記載さ
れている。その様な化合物は特に英国特許公開公報2100
259号、2125398号、2131420号、2132189号、2145416
号、2152049号、2153821号及び2169292号、ヨーロッパ
特許公開公報111608号、116255号、158265号、191562
号、200444号、210840号、214772号、219193号、221702
号、226267号、227215号、230718号、235878号及び2429
73号、及びオーストラリア特許公開公報87/67121号に開
示されている。ヨーロッパ特許公開公報13138号、67615
号及び94742号に開示されている化合物は又ヨーロッパ
特許公開公報215545号及び220011号においては５−HT3
レセプターにおける５−HTの拮抗剤として記載されてい
る。
用する種々の化合物が、当技術分野に於てすでに記載さ
れている。その様な化合物は特に英国特許公開公報2100
259号、2125398号、2131420号、2132189号、2145416
号、2152049号、2153821号及び2169292号、ヨーロッパ
特許公開公報111608号、116255号、158265号、191562
号、200444号、210840号、214772号、219193号、221702
号、226267号、227215号、230718号、235878号及び2429
73号、及びオーストラリア特許公開公報87/67121号に開
示されている。ヨーロッパ特許公開公報13138号、67615
号及び94742号に開示されている化合物は又ヨーロッパ
特許公開公報215545号及び220011号においては５−HT3
レセプターにおける５−HTの拮抗剤として記載されてい
る。
これらの明細書に開示された化合物は片頭痛を含む種
々の状態に有用であると説明されている。
々の状態に有用であると説明されている。
我々は上記明細書中において開示されており５−HT3
レセプターにおいて５−HT拮抗剤として作用する化合物
が注意力及び記憶欠除及び痴呆状態などの認識障害の治
療において有用であることを見出した。これらの状態は
アルツハイマー型老人性痴呆症、老化、濃血管欠陥、パ
ーキンソン氏病などに生ずる。
レセプターにおいて５−HT拮抗剤として作用する化合物
が注意力及び記憶欠除及び痴呆状態などの認識障害の治
療において有用であることを見出した。これらの状態は
アルツハイマー型老人性痴呆症、老化、濃血管欠陥、パ
ーキンソン氏病などに生ずる。
従って本発明は痴呆症或いは別の認識障害に悩む患者
特にヒトの患者の治療方法において、その患者の有効量
の以下に規定する一般式（Ｉ）〜（VIII）の化合物から
選ばれた化合物或いはその生理学的に許容可能な塩或い
は溶媒和物を投与することを特徴とする方法を提供する
ものである。
特にヒトの患者の治療方法において、その患者の有効量
の以下に規定する一般式（Ｉ）〜（VIII）の化合物から
選ばれた化合物或いはその生理学的に許容可能な塩或い
は溶媒和物を投与することを特徴とする方法を提供する
ものである。
認識障害の治療における本発明により使用する化合物
の有効性はラットにおける自発修正試験において及びウ
ィスコンシン一般試験装置（Wisconsin General Test A
pparatus）において学習を課されたマーモセットに於て
示されるかもしれない。
の有効性はラットにおける自発修正試験において及びウ
ィスコンシン一般試験装置（Wisconsin General Test A
pparatus）において学習を課されたマーモセットに於て
示されるかもしれない。
本明細書中において治療とは予防的治療並びに急激な
症状の軽減を含む。
症状の軽減を含む。
本発明において使用するための特定の化合物は５−HT
3レセプターにおいて５−HTの拮抗剤として作用するも
のであり、英国特許公開公報2100259号、2131420号、21
32189号、2145416号、2152049号、2153821号及び216929
2号、ヨーロッパ特許公開公報13138号、67615号、11160
8号、116255号、158265号、191562号、200444号、21084
0号、219193号、221702号、226267号、227215号、23071
8号、235878号及び242973号、オーストラリア特許公開
公報87−67121号に公開されているもの及び以下に示す
一般式（Ｉ）の化合物である。一般式（Ｉ）の化合物は
英国特許公報2125398号明細書に記載されている。
3レセプターにおいて５−HTの拮抗剤として作用するも
のであり、英国特許公開公報2100259号、2131420号、21
32189号、2145416号、2152049号、2153821号及び216929
2号、ヨーロッパ特許公開公報13138号、67615号、11160
8号、116255号、158265号、191562号、200444号、21084
0号、219193号、221702号、226267号、227215号、23071
8号、235878号及び242973号、オーストラリア特許公開
公報87−67121号に公開されているもの及び以下に示す
一般式（Ｉ）の化合物である。一般式（Ｉ）の化合物は
英国特許公報2125398号明細書に記載されている。
本発明において使用するのに好ましい化合物は英国特
許公開公報2100259号、2132189号、2152049号及び21538
21号、ヨーロッパ特許公開公報13138号、116255号、200
444号、221702号、226267号、235878号及び242973号、
オーストラリア特許公開公報87−67121号に記載されて
いる５−HT3レセプターにおいて５−HTの拮抗剤として
作用する化合物及び下記一般式（Ｉ）で表わされる化合
物である。
許公開公報2100259号、2132189号、2152049号及び21538
21号、ヨーロッパ特許公開公報13138号、116255号、200
444号、221702号、226267号、235878号及び242973号、
オーストラリア特許公開公報87−67121号に記載されて
いる５−HT3レセプターにおいて５−HTの拮抗剤として
作用する化合物及び下記一般式（Ｉ）で表わされる化合
物である。
本発明に従って使用する特に好ましい化合物は英国特
許公開公報2100259号、ヨーロッパ特許公開公報200444
号及び242973号明細書に記載されているもの及び以下の
一般式（Ｉ）の化合物である。
許公開公報2100259号、ヨーロッパ特許公開公報200444
号及び242973号明細書に記載されているもの及び以下の
一般式（Ｉ）の化合物である。
英国特許2125398号明細書に記載されている本発明に
従って用いるのに好ましい化合物群は下記一般式
（Ｉ）： 〔式中、R1及びR2は独立に水素、ハロゲン、C1-4アルキ
ル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1-4アルキ
ルアミノ、ジ（C1-4）アルキルアミノ、メルカプト或い
はC1-4アルキルチオを表わし、R3は水素、C1-4アルキ
ル、C3-5アルケニル、アリール或いはアラルキルを表わ
し、R4は水素、C1-7アルキル、C3-5アルケニル或いはア
ラルキルを表わし、ｎは２又は３であり、自由結合手は
いづれかの縮合環に結合しており、またアザビシクロ環
はエキソ或いはエンドのいづれかの立体配置にある〕 及びその酸付加塩及び四級アンモニウム塩により表わさ
れる。
従って用いるのに好ましい化合物群は下記一般式
（Ｉ）： 〔式中、R1及びR2は独立に水素、ハロゲン、C1-4アルキ
ル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1-4アルキ
ルアミノ、ジ（C1-4）アルキルアミノ、メルカプト或い
はC1-4アルキルチオを表わし、R3は水素、C1-4アルキ
ル、C3-5アルケニル、アリール或いはアラルキルを表わ
し、R4は水素、C1-7アルキル、C3-5アルケニル或いはア
ラルキルを表わし、ｎは２又は３であり、自由結合手は
いづれかの縮合環に結合しており、またアザビシクロ環
はエキソ或いはエンドのいづれかの立体配置にある〕 及びその酸付加塩及び四級アンモニウム塩により表わさ
れる。
一般式（Ｉ）の化合物においてR1及びR2は例えば独立
に水素、ハロゲン或いはC1-4アルキル、を表わし、R3例
えば水素或はC1-4アルキルであり、R4は例えば水素、C
1-7アルキル或いはアラルキルである。カルボニルィは
好ましくはインドール環の３−位に結合するのがよい。
アザビシクロ環は好ましくはエンド立体配置にあるのが
よい。
に水素、ハロゲン或いはC1-4アルキル、を表わし、R3例
えば水素或はC1-4アルキルであり、R4は例えば水素、C
1-7アルキル或いはアラルキルである。カルボニルィは
好ましくはインドール環の３−位に結合するのがよい。
アザビシクロ環は好ましくはエンド立体配置にあるのが
よい。
英国特許2100259号明細書に記載されている本発明に
おいて用いるもう一つの好ましい化合物群は下記一般式
（II）： 〔式中、R5はC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、或いはハ
ロゲンを表わし、及びR6及びR7は独立に水素、C1-4アル
キル、C1-4アルコキシ或いはハロゲンを表わし、但しR7
が水素である場合にはR6は水素である〕 及びその薬学的に許容可能な塩により表わされる。
おいて用いるもう一つの好ましい化合物群は下記一般式
（II）： 〔式中、R5はC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、或いはハ
ロゲンを表わし、及びR6及びR7は独立に水素、C1-4アル
キル、C1-4アルコキシ或いはハロゲンを表わし、但しR7
が水素である場合にはR6は水素である〕 及びその薬学的に許容可能な塩により表わされる。
一般式（II）の好ましい化合物クラスはR5及びR7が同
一であり、各々メチル、メトキシ或いは塩素を表わし、
及びR6が水素を表わすものである。
一であり、各々メチル、メトキシ或いは塩素を表わし、
及びR6が水素を表わすものである。
ヨーロッパ特許出願明細書200444号に記載される本発
明に使用するためのもう一つの好ましい化合物群は下記
一般式（III）： （式中、ＹはNH又は０、及びｐは２又は３である）及び
その薬学的に許容可能な塩により表わされる。
明に使用するためのもう一つの好ましい化合物群は下記
一般式（III）： （式中、ＹはNH又は０、及びｐは２又は３である）及び
その薬学的に許容可能な塩により表わされる。
英国特許明細書2153821号及びヨーロッパ特許明細書1
91562号、210840号及び219193号に記載される本発明に
従って使用するためのまた別の好ましい化合物群は下記
一般式（IV）： 〔式中、R8は水素原子或いはC1-10アルキル、C3-6アル
ケニル、C3-10アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7
シクロアルキルC1-4アルキル、フェニル或いはフェニル
C1-3アルキルから選ばれる基を表わし、及びＱが水素原
子を表わす場合にはR8は又−CO2R12、−COR12、−CONR
12R13或いは−SO2R12（ここにR12及びR13は同種又は異
種であり、水素原子、C1-6アルキル或いはC3-7シクロア
ルキル基、或いはフェニル或いはフェニルC1-4アルキル
基を表わし、フェニル基は任意に１個以上のC1-4アルキ
ル、C1-4アルコキシ或いはヒドロキシ基或いはハロゲン
原子で置換されていてよく、但しR8が−CO2R12或いは−
SO2R12を表わす場合にはR12は水素原子を表わさな
い）、R9、R10及びR11により表わされる基の一つは水素
原子或いはC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C2-6ア
ルケニル或いはフェニルC1-3アルキル基であり、他の二
つの基の各々は同種又は異種であり水素原子或いはC1-6
アルキル基を表わし、Ｑは水素原子或いはハロゲン原子
或いはヒドロキシ、C1-4アルコキシ、フェニルC1-3アル
コキシ或いはC1-6アルキル基或いは−NR14R15基或いは
−CONR14R15基（ここにR14及びR15は同種又は異種であ
り、各々水素原子或いはC1-4アルキル或いはC3-4アルケ
ニル基、或いはそれらが結合する窒素原子と共に飽和５
〜７員環を形成する）を表わす〕及びそれらの生理学的
に許容可能な塩及び溶媒和物により表わされる。
91562号、210840号及び219193号に記載される本発明に
従って使用するためのまた別の好ましい化合物群は下記
一般式（IV）： 〔式中、R8は水素原子或いはC1-10アルキル、C3-6アル
ケニル、C3-10アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7
シクロアルキルC1-4アルキル、フェニル或いはフェニル
C1-3アルキルから選ばれる基を表わし、及びＱが水素原
子を表わす場合にはR8は又−CO2R12、−COR12、−CONR
12R13或いは−SO2R12（ここにR12及びR13は同種又は異
種であり、水素原子、C1-6アルキル或いはC3-7シクロア
ルキル基、或いはフェニル或いはフェニルC1-4アルキル
基を表わし、フェニル基は任意に１個以上のC1-4アルキ
ル、C1-4アルコキシ或いはヒドロキシ基或いはハロゲン
原子で置換されていてよく、但しR8が−CO2R12或いは−
SO2R12を表わす場合にはR12は水素原子を表わさな
い）、R9、R10及びR11により表わされる基の一つは水素
原子或いはC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C2-6ア
ルケニル或いはフェニルC1-3アルキル基であり、他の二
つの基の各々は同種又は異種であり水素原子或いはC1-6
アルキル基を表わし、Ｑは水素原子或いはハロゲン原子
或いはヒドロキシ、C1-4アルコキシ、フェニルC1-3アル
コキシ或いはC1-6アルキル基或いは−NR14R15基或いは
−CONR14R15基（ここにR14及びR15は同種又は異種であ
り、各々水素原子或いはC1-4アルキル或いはC3-4アルケ
ニル基、或いはそれらが結合する窒素原子と共に飽和５
〜７員環を形成する）を表わす〕及びそれらの生理学的
に許容可能な塩及び溶媒和物により表わされる。
本発明に従って使用するための一般式（IV）で表わさ
れる好ましい化合物クラスはR8が水素原子或いはメチ
ル、エチル、プロピル、プロプ−２−イル、プロプ−２
−エニル或いはシクロペンチル基を表わし、R10が水素
原子を表わし、及びR9がメチル、エチル、プロピル或い
はプロプ−２−イル基を表わし、R11が水素原子を表わ
すか或いはR9が水素原子を表わし及びR11がメチル或い
はエチル基を表わし、及びＱが水素原子を表わすもので
ある。
れる好ましい化合物クラスはR8が水素原子或いはメチ
ル、エチル、プロピル、プロプ−２−イル、プロプ−２
−エニル或いはシクロペンチル基を表わし、R10が水素
原子を表わし、及びR9がメチル、エチル、プロピル或い
はプロプ−２−イル基を表わし、R11が水素原子を表わ
すか或いはR9が水素原子を表わし及びR11がメチル或い
はエチル基を表わし、及びＱが水素原子を表わすもので
ある。
ヨーロッパ特許明細書242973号に記載される本発明に
従って使用するための又別の好ましい化合物群は下記一
般式（Ｖ）： 〔式中、Imは次式で表わされるイミダゾリル基を表わ
し： R16は水素原子或いはC1-6アルキル、C3-6アルケニル、C
3-10アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアル
キルC1-4アルキル、フェニル或いはフェニルC1-3アルキ
ル基を表わし、R17は水素原子或いはC1-6アルキル、C
3-6アルケニル、C3-7シクロアルキル、フェニル或いは
フェニルC1-3アルキル基を表わし、R18及びR19は同種又
は異種であり各々水素原子或いはC1-6アルキル基を表わ
し、R20、R21及びR22により表わされる基の一つは水素
原子或いはC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-6ア
ルケニル、フェニル或いはフェニルC1-3アルキル基であ
い、及び他の二つの基の各々は同種又は異種であり、水
素原子或いはC1-6アルキル基を表わす〕及びその生理学
的に許容可能な塩及び溶媒和により表わされる。
従って使用するための又別の好ましい化合物群は下記一
般式（Ｖ）： 〔式中、Imは次式で表わされるイミダゾリル基を表わ
し： R16は水素原子或いはC1-6アルキル、C3-6アルケニル、C
3-10アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアル
キルC1-4アルキル、フェニル或いはフェニルC1-3アルキ
ル基を表わし、R17は水素原子或いはC1-6アルキル、C
3-6アルケニル、C3-7シクロアルキル、フェニル或いは
フェニルC1-3アルキル基を表わし、R18及びR19は同種又
は異種であり各々水素原子或いはC1-6アルキル基を表わ
し、R20、R21及びR22により表わされる基の一つは水素
原子或いはC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-6ア
ルケニル、フェニル或いはフェニルC1-3アルキル基であ
い、及び他の二つの基の各々は同種又は異種であり、水
素原子或いはC1-6アルキル基を表わす〕及びその生理学
的に許容可能な塩及び溶媒和により表わされる。
本発明に従って使用するための一般式（Ｖ）で表わさ
れる好ましい化合物クラスはR6が水素原子或いはメチ
ル、プロプ−２−エニル或いはシクロペンチル基を表わ
し、R17が水素原子或いはメチル基を表わし、R18及びR
19が各々独立に水素原子或いはメチル基を表わし、R20
及びR21が各々水素原子を表わし、及びR22が水素原子或
いはC1-3アルキル基、最も好ましくはメチル基を表わす
ものである。
れる好ましい化合物クラスはR6が水素原子或いはメチ
ル、プロプ−２−エニル或いはシクロペンチル基を表わ
し、R17が水素原子或いはメチル基を表わし、R18及びR
19が各々独立に水素原子或いはメチル基を表わし、R20
及びR21が各々水素原子を表わし、及びR22が水素原子或
いはC1-3アルキル基、最も好ましくはメチル基を表わす
ものである。
ヨーロッパ特許明細書235878号及びオーストラリア明
細書87/67121号に記載される本発明に従って使用するた
めのもう一つの好ましい化合物群はそれぞれ一般式（V
I）及び（VII）： 〔式中、ＬはNH又はＯであり、R23及びR24は独立に水
素、ハロゲン、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C
1-6アルキルチオ、C1-7アシル、C1-7アシルアミノ、C
1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−（C1-6アルキルス
ルホニル）−Ｎ−C1-4アルキルアミノ、C1-6アルキルス
ルフィニル、ヒドロキシ、ニトロ或いはアミノ、アミノ
カルボニル、アミノスルホニル、アミノスルホニルアミ
ノ、或いはC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シ
クロアルキルC1-4アルキル、フェニル或いはフェニルC
1-4アルキル基から選ばれた１個以上の基により任意に
Ｎ−置換された或いはC4-5ポリメチレンにより任意にＮ
−置換されたＮ−（アミノスルホニル）−C1-4アルキル
アミノであり、Ｚは一般式（VI）に示されたNH基に水素
結合することのできる部分であり、Ｄ及びＥは独立に水
素或いはC1-4アルキルから選ばれるか或いは共に結合で
あり、R25及びR26は独立に水素、C1-6アルキル、C2-6ア
ルケニルC1-4アルキル、或いは共にC2-4ポリメチレンで
あり、Ｍは式（ａ）、（ｂ）或いは（ｃ）の基であり： （式中、ｔは２又は３であり、ｕは１又は２であり、ｖ
は１〜３であり、ｗは１〜３である）及びR27又はR28C
1-7アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキ
ルC1-2アルキル或いはC2-7アルケニルC1-4アルケニルで
ある〕 及びその薬学的に許容可能な塩により表わされる。
細書87/67121号に記載される本発明に従って使用するた
めのもう一つの好ましい化合物群はそれぞれ一般式（V
I）及び（VII）： 〔式中、ＬはNH又はＯであり、R23及びR24は独立に水
素、ハロゲン、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C
1-6アルキルチオ、C1-7アシル、C1-7アシルアミノ、C
1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−（C1-6アルキルス
ルホニル）−Ｎ−C1-4アルキルアミノ、C1-6アルキルス
ルフィニル、ヒドロキシ、ニトロ或いはアミノ、アミノ
カルボニル、アミノスルホニル、アミノスルホニルアミ
ノ、或いはC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シ
クロアルキルC1-4アルキル、フェニル或いはフェニルC
1-4アルキル基から選ばれた１個以上の基により任意に
Ｎ−置換された或いはC4-5ポリメチレンにより任意にＮ
−置換されたＮ−（アミノスルホニル）−C1-4アルキル
アミノであり、Ｚは一般式（VI）に示されたNH基に水素
結合することのできる部分であり、Ｄ及びＥは独立に水
素或いはC1-4アルキルから選ばれるか或いは共に結合で
あり、R25及びR26は独立に水素、C1-6アルキル、C2-6ア
ルケニルC1-4アルキル、或いは共にC2-4ポリメチレンで
あり、Ｍは式（ａ）、（ｂ）或いは（ｃ）の基であり： （式中、ｔは２又は３であり、ｕは１又は２であり、ｖ
は１〜３であり、ｗは１〜３である）及びR27又はR28C
1-7アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキ
ルC1-2アルキル或いはC2-7アルケニルC1-4アルケニルで
ある〕 及びその薬学的に許容可能な塩により表わされる。
好ましくはＬはNHであり、R23はしばしば水素であ
り、及びR24は水素或いはハロゲン或いはメトキシなど
の４−置換基であり、Ｚは好ましくはＣ−OCH3、Ｃ−OC
2H6、Ｃ−OC3H7、Ｃ−CO2CH3、Ｃ−CO2C2H5或いはSO2N
（CH3）２であり、しばしばＤ及びＥは共に水素であ
り、しばしばR25及びR26は共に水素であり、好ましくは
ｔは２は３であり、及びｕ、ｖ及びｗは１又は２であ
り、及びR27/R28は好ましくはメチル或いはエチル、最
も好ましくはメチルである。
り、及びR24は水素或いはハロゲン或いはメトキシなど
の４−置換基であり、Ｚは好ましくはＣ−OCH3、Ｃ−OC
2H6、Ｃ−OC3H7、Ｃ−CO2CH3、Ｃ−CO2C2H5或いはSO2N
（CH3）２であり、しばしばＤ及びＥは共に水素であ
り、しばしばR25及びR26は共に水素であり、好ましくは
ｔは２は３であり、及びｕ、ｖ及びｗは１又は２であ
り、及びR27/R28は好ましくはメチル或いはエチル、最
も好ましくはメチルである。
英国明細書2152049号に記載される本発明に従って使
用するための更にもう一つの好ましい化合物群は下記一
般式（VIII）： 〔式中、R1、R2及びR3は一般式（Ｉ）について規定され
た通りであり、及びＧは式（ｄ）或いは（ｅ）で表わさ
れる基である： （式中、R29はC1-4アルキルであり、及びR30はメトキシ
である）〕 及びその薬学的に許容可能な塩により表わされる。
用するための更にもう一つの好ましい化合物群は下記一
般式（VIII）： 〔式中、R1、R2及びR3は一般式（Ｉ）について規定され
た通りであり、及びＧは式（ｄ）或いは（ｅ）で表わさ
れる基である： （式中、R29はC1-4アルキルであり、及びR30はメトキシ
である）〕 及びその薬学的に許容可能な塩により表わされる。
本発明に従って使用するために特に好ましい化合物は
（３α−トロパニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボ
ン酸エステル及びエンド−Ｎ−（９−メチル−９−アザ
ビシクロ〔3,3,1〕ノニ−３−イル）−１−メチルイン
ダゾール−３−カルボキサミド及びそれらの生理学的に
許容可能な塩及び溶媒和物である。
（３α−トロパニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボ
ン酸エステル及びエンド−Ｎ−（９−メチル−９−アザ
ビシクロ〔3,3,1〕ノニ−３−イル）−１−メチルイン
ダゾール−３−カルボキサミド及びそれらの生理学的に
許容可能な塩及び溶媒和物である。
本発明に従って使用するためのその他の好ましい化合
物は次のものである： ３−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−１
−（１−メチル−1H−インドル−３−イル）−１−プロ
パノン； １αＨ、３α、５αＨ−トロパン−３−イル−３、５
−ジメチルベンゾエート；及びそれらの生理学的に許容
可能な塩及び溶媒和物。
物は次のものである： ３−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−１
−（１−メチル−1H−インドル−３−イル）−１−プロ
パノン； １αＨ、３α、５αＨ−トロパン−３−イル−３、５
−ジメチルベンゾエート；及びそれらの生理学的に許容
可能な塩及び溶媒和物。
本発明に従って使用するための又別の好ましい化合物
は下記のものである： １αＨ、３α、５αＨ−トロパン−３−イル−3,5−
ジクロロベンゾエート； インドール−〔５−（２−メチル−２−アザビシクロ
−（2.2.2）オクチル〕−３−カルボキシレート； １Ｈ−インドル−３−イル−カルボン酸（3R＊,4
S＊）−１−アザビシクロ−〔2.2.1〕ヘプト−３−イル
エステル； １Ｈ−インドリル−３−カルボン酸2S−（１−メチル
−２−ピロリジニルメチル）エステル； ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（３−
キヌクリジニルメチル）ベンズアミド； １−メチル−３−インダゾールカルボン酸（エンド−
８−メチル−８−アザビシクロ〔3,2,1〕オクト−３−
イル）エステル； （±）４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
（６′α−〔４′−チア−１′−アザビシクロ〔3,3,
1〕ノニル〕）ベンズアミド； （±）４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
（６′α−〔４′−オキサ−１′−アザビシクロ〔3,3,
1〕ノニル〕）ベンズアミド； 及びその生理学的に許容可能な塩及び溶媒和物。
は下記のものである： １αＨ、３α、５αＨ−トロパン−３−イル−3,5−
ジクロロベンゾエート； インドール−〔５−（２−メチル−２−アザビシクロ
−（2.2.2）オクチル〕−３−カルボキシレート； １Ｈ−インドル−３−イル−カルボン酸（3R＊,4
S＊）−１−アザビシクロ−〔2.2.1〕ヘプト−３−イル
エステル； １Ｈ−インドリル−３−カルボン酸2S−（１−メチル
−２−ピロリジニルメチル）エステル； ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（３−
キヌクリジニルメチル）ベンズアミド； １−メチル−３−インダゾールカルボン酸（エンド−
８−メチル−８−アザビシクロ〔3,2,1〕オクト−３−
イル）エステル； （±）４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
（６′α−〔４′−チア−１′−アザビシクロ〔3,3,
1〕ノニル〕）ベンズアミド； （±）４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
（６′α−〔４′−オキサ−１′−アザビシクロ〔3,3,
1〕ノニル〕）ベンズアミド； 及びその生理学的に許容可能な塩及び溶媒和物。
本発明は他痴呆症その他の認識障害の治療のための医
学用特にヒト医学用の有効量の一般式（Ｉ）〜（VIII）
の化合物から選ばれた少なくとも１種の化合物を含んで
なる医薬組成物も抵抗するものである。
学用特にヒト医学用の有効量の一般式（Ｉ）〜（VIII）
の化合物から選ばれた少なくとも１種の化合物を含んで
なる医薬組成物も抵抗するものである。
更にもう一つの面において、本発明は痴呆症及びその
他の認識障害の治療のための医薬の製造のための一般式
（Ｉ）〜（VIII）の化合物から選ばれる化合物の用途を
提供するものである。
他の認識障害の治療のための医薬の製造のための一般式
（Ｉ）〜（VIII）の化合物から選ばれる化合物の用途を
提供するものである。
本発明に従って使用するための医薬組成物は任意に１
種以上の生理学的に許容可能な担体及び／又は賦形剤と
共に常法に従って配合される。例えば前記特許明細書に
記載した化合物はその中で説明される方法で配合され
る。
種以上の生理学的に許容可能な担体及び／又は賦形剤と
共に常法に従って配合される。例えば前記特許明細書に
記載した化合物はその中で説明される方法で配合され
る。
本発明に従って使用するための化合物は経口、口内、
非経口、直腸或いは経皮投与のために配合されてよく、
或いは吸入或いは通気（口或いは鼻のいづれかを通し
て）による投与に適した形態で配合されてよい。
非経口、直腸或いは経皮投与のために配合されてよく、
或いは吸入或いは通気（口或いは鼻のいづれかを通し
て）による投与に適した形態で配合されてよい。
経口投与のためには、医薬組成物は薬学的に許容可能
な賦形剤例えば結合剤（例：予備ゼラチン化とうもろこ
しデンプン、ポリビニルピロリドン或いはヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース）、充填剤（例：ラクトース、
微結晶セルロース或いはリン酸水素カルシウム）、潤滑
剤（例：ステアリン酸マグネシウム、タルク或いはシリ
カ）、崩壊剤（例：ジャガイモデンプン或いはナトリウ
ムデンプングリコレート）或いは湿潤剤（例、硫酸ラウ
リルナトリウム）などと共に通常の手段により調製され
る例えば錠剤或いはカプセルの形態をとってよい。これ
らの錠剤は良く知られた方法により被覆されてよい。経
口投与用液体調剤は例えば溶液、シロップ或いは懸濁液
の形態をとって良く、或いはそれらは使用前に水或いは
その他の適当な希釈剤で戻すように乾燥製品として提供
されてよい。その様な液体調剤は薬学的に許容可能な添
加剤例えば懸濁剤（例：ソルビトールシロップ、セルロ
ース誘導体或いは水素添加食用油脂）、乳化剤（例：レ
シチン或いはアカシア）、非水性希釈剤（例：アーモン
ド油、油性エステル、エチルアルコール或いは分別植物
油）など、及び保存剤（例：メチル或いはプロピル−ｐ
−ヒドロキシベンゾエート或いはソルビン酸）などと共
に通常の手段により調製される。これらの調剤は又適当
に緩衝塩、香料、着色剤及び甘味剤などを含んでもよ
い。
な賦形剤例えば結合剤（例：予備ゼラチン化とうもろこ
しデンプン、ポリビニルピロリドン或いはヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース）、充填剤（例：ラクトース、
微結晶セルロース或いはリン酸水素カルシウム）、潤滑
剤（例：ステアリン酸マグネシウム、タルク或いはシリ
カ）、崩壊剤（例：ジャガイモデンプン或いはナトリウ
ムデンプングリコレート）或いは湿潤剤（例、硫酸ラウ
リルナトリウム）などと共に通常の手段により調製され
る例えば錠剤或いはカプセルの形態をとってよい。これ
らの錠剤は良く知られた方法により被覆されてよい。経
口投与用液体調剤は例えば溶液、シロップ或いは懸濁液
の形態をとって良く、或いはそれらは使用前に水或いは
その他の適当な希釈剤で戻すように乾燥製品として提供
されてよい。その様な液体調剤は薬学的に許容可能な添
加剤例えば懸濁剤（例：ソルビトールシロップ、セルロ
ース誘導体或いは水素添加食用油脂）、乳化剤（例：レ
シチン或いはアカシア）、非水性希釈剤（例：アーモン
ド油、油性エステル、エチルアルコール或いは分別植物
油）など、及び保存剤（例：メチル或いはプロピル−ｐ
−ヒドロキシベンゾエート或いはソルビン酸）などと共
に通常の手段により調製される。これらの調剤は又適当
に緩衝塩、香料、着色剤及び甘味剤などを含んでもよ
い。
経口投与用調剤は有効化合物の制御された放出を与え
るように適当に配合されてよい。
るように適当に配合されてよい。
口内投与のためには組成物は常法で配合された錠剤或
いはロゼンジの形態をとって良い。
いはロゼンジの形態をとって良い。
本発明に従って使用するための化合物は注射による、
例えば単回注射或いは持続注入による、非経口投与用に
配合されてよい。注射用配合物は保存剤を添加して単位
投与形態例えばアンプル或いは多投与容器内にて提供さ
れる。組成物は油性或いは水性希釈剤中で懸濁液、溶液
或いはエマルジョンなどの形態をとってよく、懸濁剤、
安定化剤及び／又は分散剤などの配合剤を含有してよ
い。或いは又、有効成分は使用前に適当な希釈液、例え
ば無菌の発熱物質のない水で戻すように粉末形態であっ
てよい。
例えば単回注射或いは持続注入による、非経口投与用に
配合されてよい。注射用配合物は保存剤を添加して単位
投与形態例えばアンプル或いは多投与容器内にて提供さ
れる。組成物は油性或いは水性希釈剤中で懸濁液、溶液
或いはエマルジョンなどの形態をとってよく、懸濁剤、
安定化剤及び／又は分散剤などの配合剤を含有してよ
い。或いは又、有効成分は使用前に適当な希釈液、例え
ば無菌の発熱物質のない水で戻すように粉末形態であっ
てよい。
本発明に従って用いるための化合物は又座薬或いは保
持浣腸例えばココアバター、その他のグリセリド類など
の通常の座薬ベースを含有する直腸組成物として配合し
てもよい。
持浣腸例えばココアバター、その他のグリセリド類など
の通常の座薬ベースを含有する直腸組成物として配合し
てもよい。
前記配合の他に、これらの化合物は又貯蔵調剤として
も配合される。その様な長時間作用性配合物は移植（例
えば皮下、経皮或いは筋肉内に）或いは筋肉内注射によ
り投与される。即ち、例えば本発明に従って使用すため
の化合物は適当な重合体或いは疎水性材料（例えば許容
可能な油中におけるエマルジョンとして）或いはイオン
交換樹脂と共に配合されるか或いは難溶性誘導体例えば
難溶性塩として配合される。
も配合される。その様な長時間作用性配合物は移植（例
えば皮下、経皮或いは筋肉内に）或いは筋肉内注射によ
り投与される。即ち、例えば本発明に従って使用すため
の化合物は適当な重合体或いは疎水性材料（例えば許容
可能な油中におけるエマルジョンとして）或いはイオン
交換樹脂と共に配合されるか或いは難溶性誘導体例えば
難溶性塩として配合される。
ヒトに投与される化合物の投与量は当路経路、患者の
体重、治療されるべき状態の重さ及び化合物の効能に応
じて異なる。例えば、上記特許明細書に開示される化合
物はそれらの化合物につきそこで規定されている投与
量、またはそれ以下、例えば毎日１〜４回投与される単
位投与当り0.5μｇ〜20mg、例えば0.005〜20mg、好まし
くは0.05〜10mg、の投与量で、投与される。
体重、治療されるべき状態の重さ及び化合物の効能に応
じて異なる。例えば、上記特許明細書に開示される化合
物はそれらの化合物につきそこで規定されている投与
量、またはそれ以下、例えば毎日１〜４回投与される単
位投与当り0.5μｇ〜20mg、例えば0.005〜20mg、好まし
くは0.05〜10mg、の投与量で、投与される。
即ち、ここに規定される一般式（Ｉ）の化合物の単位
投与量は0.2〜250mgの有効成分を含んでよく、毎日の全
体の投与量が0.5〜500mgとなるように例えば毎日４回ま
での回数投与される。
投与量は0.2〜250mgの有効成分を含んでよく、毎日の全
体の投与量が0.5〜500mgとなるように例えば毎日４回ま
での回数投与される。
ここに規定される一般式（II）の化合物の単位投与量
は約0.5〜100mg、通常１〜50mg及び好ましくは３〜30m
g、の有効成分を含有し、例えば毎日１〜４回投与され
る。
は約0.5〜100mg、通常１〜50mg及び好ましくは３〜30m
g、の有効成分を含有し、例えば毎日１〜４回投与され
る。
ここで規定される一般式（III）の化合物の単位投与
量は0.5〜1000mg、例えば１〜500mgの有効成分を含み、
毎日の全体の投与量が0.001〜50mg/kg、より通常は0.00
2〜25mg/kg、となるように例えば毎日１〜４回投与され
る。
量は0.5〜1000mg、例えば１〜500mgの有効成分を含み、
毎日の全体の投与量が0.001〜50mg/kg、より通常は0.00
2〜25mg/kg、となるように例えば毎日１〜４回投与され
る。
ここに規定される一般式（IV）の化合物の単位投与量
は0.05〜20mg、好ましくは0.1〜10mg、有効成分を含有
してよく、毎日１〜４回投与される。
は0.05〜20mg、好ましくは0.1〜10mg、有効成分を含有
してよく、毎日１〜４回投与される。
ここに規定される一般式（Ｖ）の化合物の単位投与量
は0.001〜100mg、好ましくは0.01〜50mg、の有効成分を
含有して良く、毎日１〜４回投与される。
は0.001〜100mg、好ましくは0.01〜50mg、の有効成分を
含有して良く、毎日１〜４回投与される。
ここに規定される一般式（VI）の化合物の単位投与量
は0.05〜1000mg例えば0.1〜500mgの有効成分を含んでよ
く、毎日の全投与量が0.0001〜50mg/kg、より通常には
0.0002〜25mg/kg、の範囲となるように例えば毎日１〜
４回投与される。
は0.05〜1000mg例えば0.1〜500mgの有効成分を含んでよ
く、毎日の全投与量が0.0001〜50mg/kg、より通常には
0.0002〜25mg/kg、の範囲となるように例えば毎日１〜
４回投与される。
ここに規定される一般式（VII）の化合物の単位投与
量は0.05〜1000mg、例えば0.5〜500mgの有効成分を含ん
でよく、毎日の全投与量が0.001〜50mg/kg、より通常に
は0.0002〜25mg/kg、となるように例えば毎日１〜４回
投与される。
量は0.05〜1000mg、例えば0.5〜500mgの有効成分を含ん
でよく、毎日の全投与量が0.001〜50mg/kg、より通常に
は0.0002〜25mg/kg、となるように例えば毎日１〜４回
投与される。
ここに規定される一般式（VIII）の化合物の単位投与
量は0.1〜250mgの有効成分を含んでよく、毎日の全投与
量が0.5〜500mgとなるように毎日４回まで投与される。
量は0.1〜250mgの有効成分を含んでよく、毎日の全投与
量が0.5〜500mgとなるように毎日４回まで投与される。
以下の具体例は（３α−トロパニル）−１Ｈ−インド
ール−３−カルボン酸エステル或いは３−（５−メチル
−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−１−（１−メチル−
１Ｈ−インドール−３−イル）−１−プロパンを有効成
分として含有する本発明に従って使用するための医薬配
合物を例示するものである。本発明に従って使用するた
めのその他の化合物も又同様に配合することができる。
ール−３−カルボン酸エステル或いは３−（５−メチル
−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−１−（１−メチル−
１Ｈ−インドール−３−イル）−１−プロパンを有効成
分として含有する本発明に従って使用するための医薬配
合物を例示するものである。本発明に従って使用するた
めのその他の化合物も又同様に配合することができる。
経口投与用錠剤 錠剤は直接打錠或いは湿式造粒法などの常法により製
造される。
造される。
錠剤は標準的技術を用いてヒドロキシプロピルメチル
セルロースなどの適当なフィルム形成剤を用いて被覆さ
れてよい。或いは又錠剤は糖衣被覆されてよい。
セルロースなどの適当なフィルム形成剤を用いて被覆さ
れてよい。或いは又錠剤は糖衣被覆されてよい。
直接打錠剤 mg/錠剤 有効成分 0.50 リン酸水素カルシウムBP＊ 87.25 クロスカルメロースナトリウムNF 1.8 ステアリン酸マグネシウムBP 0.45 打錠重量 90.0 ＊直接打錠に適した等級のもの。
有効成分を60メッシュの篩に通し、リン酸水素カルシ
ウム、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリン
酸マグネシウムとブレンドする。得られたミックスを5.
5mmの平坦傾斜末端パンチを付したManesty F3打錠機を
用いて錠剤に圧縮成形した。
ウム、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリン
酸マグネシウムとブレンドする。得られたミックスを5.
5mmの平坦傾斜末端パンチを付したManesty F3打錠機を
用いて錠剤に圧縮成形した。
その他の強度の錠剤は有効成分の賦形剤又は打錠重量
に対する比率を変更し、適当なパンチを用いることによ
り調製してもよい。
に対する比率を変更し、適当なパンチを用いることによ
り調製してもよい。
カプセル mg/カプセル 有効成分 0.5 ＊ デンプン1500 98.5 ステアリン酸マグネシウムBP 1.0 充填重量 100.0 ＊ 直接圧縮可能なデンプン形態。
有効成分を篩分けし、賦形剤とブレンドする。ミック
スを適当な機械を用いて大きさ番号２の硬ゼラチンカプ
セル内に充填する。その他の投与量は充填重量を変更
し、及び必要に応じてカプセルの大きさを適当に変える
ことにより調製してもよい。
スを適当な機械を用いて大きさ番号２の硬ゼラチンカプ
セル内に充填する。その他の投与量は充填重量を変更
し、及び必要に応じてカプセルの大きさを適当に変える
ことにより調製してもよい。
シロップ これはスクロース入り或いは無スクロース調製物のい
ずれでもよい。
ずれでもよい。
スクロース無し mg/5ml投与量 有効成分ヒドロキシプロピルメチル 0.5 セルロースUSP（粘度タイプ4000） 22.5 緩衝剤） 香 料） 着色剤） 必要に応じて 保存料） 甘味剤） 精製水BP 5.0mlまで ヒドロキシプロピルメチルセルロースを熱水に分散さ
せ、冷却させ次いで有効成分その他の配合成分を含有す
る水溶液と混合する。得られた溶液の容量を調整し、混
合する。シロップは過により清澄化させる。
せ、冷却させ次いで有効成分その他の配合成分を含有す
る水溶液と混合する。得られた溶液の容量を調整し、混
合する。シロップは過により清澄化させる。
静脈内投与用注射液 mg/ml 有効成分 0.05 0.5 塩化ナトリウムBP 必要に応じて 必要に応じて 注射用水BP 1.0mlまで 1.0mlまで 塩化ナトリウムは溶液の浸透圧を調整するために添加
されて良く、及びpHは酸或いはアルカリを用いて最適安
定性及び／又は有効成分の溶解を容易にするpHに調整さ
れてよい。或いは又適当な緩衝塩が用いられる。
されて良く、及びpHは酸或いはアルカリを用いて最適安
定性及び／又は有効成分の溶解を容易にするpHに調整さ
れてよい。或いは又適当な緩衝塩が用いられる。
溶液を調整し、清澄化させ、ガラスの溶融により密封
される適当な大きさのアンプルに充填する。注射液は許
容可能なサイクルの一つを用いてオートクレーブで加熱
することにより殺菌される。或いは又溶液は過により
殺菌され、無菌条件下に無菌アンプル中に充填される。
溶液な窒素その他の適当なガスの不活性雰囲気下で包装
される。
される適当な大きさのアンプルに充填する。注射液は許
容可能なサイクルの一つを用いてオートクレーブで加熱
することにより殺菌される。或いは又溶液は過により
殺菌され、無菌条件下に無菌アンプル中に充填される。
溶液な窒素その他の適当なガスの不活性雰囲気下で包装
される。
座 薬 有効成分 0.5mg ＊ Witepsol H15 1.0gまで ＊Witepsol H15はAdeps Solidus Ph.Eurの専売品であ
る。
る。
有効成分の懸濁液を溶融Witepsol中で調製し、適当な
機械を用いて1gサイズの座薬モールド内に充填した。
機械を用いて1gサイズの座薬モールド内に充填した。
本発明に従って用いる化合物の認識障害の治療におけ
る有効性はウィスコンシン一般試験装置（Wisconsin Ge
neral Test Apparatus）において学習を課されたマーモ
セットに於て示された。
る有効性はウィスコンシン一般試験装置（Wisconsin Ge
neral Test Apparatus）において学習を課されたマーモ
セットに於て示された。
試験化合物 （３−トロパニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボ
ン酸エステル及び３−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾル
−４−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−インドル−３
−イル）−１−プロパノン。
ン酸エステル及び３−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾル
−４−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−インドル−３
−イル）−１−プロパノン。
ウィスコンシン一般式試験装置におけるマーモセットの
学習負荷 緒言及び試験操作 普通のマーモセットをハーローH.F.（Harlow H.
F.）、Psychological Review,56,51〜65、1949年により
説明されているウィスコンシン一般試験装置を用いた識
別学習負荷及び反対学習負荷における反応について試験
した。これらの実験はベーカー、H.F、リドリー、R.M.
及びオレウェットB.（Baker,H.F.,Ridley R.M.and Orew
ett,B.）Psychopharmacology,91,512−514,1987年の実
験方法に従って行なわれた。試験化合物は1mlの塩水中
の皮下（s.c.）注射としてマーモセットの後足に投与さ
れた。
学習負荷 緒言及び試験操作 普通のマーモセットをハーローH.F.（Harlow H.
F.）、Psychological Review,56,51〜65、1949年により
説明されているウィスコンシン一般試験装置を用いた識
別学習負荷及び反対学習負荷における反応について試験
した。これらの実験はベーカー、H.F、リドリー、R.M.
及びオレウェットB.（Baker,H.F.,Ridley R.M.and Orew
ett,B.）Psychopharmacology,91,512−514,1987年の実
験方法に従って行なわれた。試験化合物は1mlの塩水中
の皮下（s.c.）注射としてマーモセットの後足に投与さ
れた。
結 果 いづれかの試験化合物を試験中毎日２回10mg/kgs.c.
の投与量で投与するとマーノセットの反対学習負荷にお
ける反応を改良した。
の投与量で投与するとマーノセットの反対学習負荷にお
ける反応を改良した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｄ 403/06 ２０９ Ｃ０７Ｄ 403/06 ２０９ 451/04 451/04 451/12 451/12 451/14 451/14 453/02 453/02 471/08 471/08 487/08 487/08
Claims (8)
- 【請求項１】有効成分として、５−HT3レセプターにお
いて５−ヒドロキシトリプタミンの拮抗剤として作用す
る化合物であって、下記一般式（Ｉ）〜（VIII）により
表わされる化合物或いはその生理学的に許容可能な塩或
いは溶媒和物から選ばれたもの、を含んでなることを特
徴とする、痴呆症又はその他の認識障害の治療のための
医薬組成物： 〔式中、R1及びR2は独立に水素、ハロゲン、C1-4アルキ
ル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1-4アルキ
ルアミノ、ジ（C1-4）アルキルアミノ、メルカプト或い
はC1-4アルキルチオを表わし、R3は水素、C1-4アルキ
ル、C3-5アルケニル、アリール或いはアラルキルを表わ
し、R4は水素、C1-7アルキル、C3-5アルケニル或いはア
ラルキルを表わし、ｎは２又は３であり、自由原子価は
いづれかの縮合環に結合しており、アザビシクロ環はエ
キソ或いはエンドのいづれかの立体配置にある〕； 〔式中、R5はC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、或いはハ
ロゲンを表わし、R6及びR7は独立に水素、C1-4アルキ
ル、C1-4アルコキシ或いはハロゲンを表わし、但しR7が
水素である場合にはR6は水素である〕； 〔式中、ＹはNH又は０、及びｐは２又は３である〕； 〔式中、R8は水素原子又はメチル、エチル、プロピル、
プロプ−２−イル、プロプ−２−エニル或いはシクロペ
ンチル基を表わし、R10は水素原子を表わし、R9はメチ
ル、エチル、プロピル或いはプロプ−２−イル基を表わ
し、R11は水素原子を表わすか、或いはR9は水素原子を
表わし、R11はメチル或いはエチル基を表わす〕； 〔式中、Imは次式で表わされるイミダゾリル基を表わ
す： R16は水素原子或いはメチル、プロプ−２−エニル或い
はシクロペンチル基を表わし、R17は水素原子或いはメ
チル基を表わし、R18及びR19は各々独立に水素原子或い
はメチル基を表わし、R20及びR21は各々水素原子を表わ
し、及びR22は水素原子或いはC1-3アルキル基を表わ
す〕； 〔式中、ＬはNH又は０であり、R23及びR24は独立に水
素、ハロゲン、CF3、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C
1-6アルキルチオ、C1-7アシル、C1-7アシルアミノ、C
1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−（C1-6アルキルス
ルホニル）−Ｎ−C1-4アルキルアミノ、C1-6アルキルス
ルフィニル、ヒドロキシ、ニトロ或いはアミノ、アミノ
カルボニル、アミノスルホニル、アミノスルボニルアミ
ノ、或いはC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シ
クロアルキルC1-4アルキル、フェニル或いはフェニルC
1-4アルキル基から選ばれた１個以上の基により任意に
Ｎ−置換された或いはC4-5ポリメチレンにより任意にＮ
−置換されたＮ−（アミノスルホニル）−C1-4アルキル
アミノであり、Ｚは一般式（VI）に示されたNH基に水素
結合することのできる部分であり、Ｄ及びＥは独立に水
素或いはC1-4アルキルから選ばれるか或いは共に結合で
あり、 R25及びR26は独立に水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニ
ルC1-4アルキル、或いは共にC2-4ポリメチレンであり、
Ｍは式（ａ）、（ｂ）或いは（ｃ）の基であり： （式中、ｔは２又は３であり、ｕは１又は２であり、ｖ
は１〜３であり、ｗは１〜３である）、R27又はR28はC
1-7アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキ
ルC1-2アルキル或いはC2-7アルケニルC1-4アルケニルで
ある〕； 〔式中、R1、R2及びR3は一般式（Ｉ）について規定した
通りであり、Ｇは式（ｄ）又は（ｅ）により表わされる
基である： 〔式中、R29はC1-4アルキルであり、R30はメトキシであ
る〕。 - 【請求項２】有効成分が、R1及びR2が独立に水素、ハロ
ゲン或いはC1-4アルキルを表わし、R3が水素或いはC1-4
アルキルを表わし、R4が水素、C1-7アルキル或いはアラ
ルキルを表わし、カルボニル基がインドール環の３−位
に結合しており、及びアザビシクロ環がエンド立体配置
にある一般式（Ｉ）で表わされる化合物である、特許請
求の範囲第１項記載の医薬組成物。 - 【請求項３】有効成分が一般式（III）で表わされる化
合物である、特許請求の範囲第１項記載の医薬組成物。 - 【請求項４】有効成分として（３α−トロパニル）−1H
−インドール−３−カルボン酸エステル或いはその生理
学的に許容可能な塩或いはその溶媒和物を含んでなる、
特許請求の範囲第１項記載の医薬組成物。 - 【請求項５】有効成分としてエンド−Ｎ−（９−メチル
−９−アザビシクロ〔3,3,1〕ノニ−３−イル）−１−
メチル−イミダゾール−３−カルボキサミド或いはその
生理学的に許容可能な塩或いは溶媒和物を含んでなる、
特許請求の範囲第１項記載の医薬組成物。 - 【請求項６】有効成分として３−（５−メチル−1H−イ
ミダゾル−４−イル）−１−（１−メチル−1H−インド
ル−３−イル）−１−プロパノン;1αH,3α,5αＨ−ト
ロパン−３−イル−3,5−ジメチルベンゾエート；及び
その生理学的に許容可能な塩及び溶媒和物より選ばれた
化合物を含んでなる、特許請求の範囲第１項記載の医薬
組成物。 - 【請求項７】単位投与量当り0.05μｇ〜20mgの有効成分
を含有する単位投与形態の特許請求の範囲第１項〜第６
項のいづれか１項に記載の医薬組成物。 - 【請求項８】単位投与量当り0.05mg〜10mgの有効成分を
含有する単位投与形態の特許請求の範囲第１項〜第６項
のいづれか１項に記載の医薬組成物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB868630077A GB8630077D0 (en) | 1986-12-17 | 1986-12-17 | Medicaments |
| GB868630074A GB8630074D0 (en) | 1986-12-17 | 1986-12-17 | Medicaments |
| GB868630076A GB8630076D0 (en) | 1986-12-17 | 1986-12-17 | Medicaments |
| GB8630077 | 1986-12-17 | ||
| GB8630076 | 1986-12-17 | ||
| GB8630074 | 1986-12-17 | ||
| GB8707175 | 1987-03-25 | ||
| GB878707175A GB8707175D0 (en) | 1987-03-25 | 1987-03-25 | Medicaments |
Publications (2)
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|---|---|
| JPS63277623A JPS63277623A (ja) | 1988-11-15 |
| JP2608079B2 true JP2608079B2 (ja) | 1997-05-07 |
Family
ID=27449858
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62318458A Expired - Lifetime JP2608079B2 (ja) | 1986-12-17 | 1987-12-16 | 医 薬 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4985437A (ja) |
| EP (3) | EP0551963A3 (ja) |
| JP (1) | JP2608079B2 (ja) |
| AT (2) | ATE124865T1 (ja) |
| DE (2) | DE3751404T2 (ja) |
| ES (1) | ES2074981T3 (ja) |
| GR (1) | GR3017369T3 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| GB8820651D0 (en) * | 1988-09-01 | 1988-10-05 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
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| IT1250629B (it) * | 1991-07-04 | 1995-04-21 | Boehringer Ingelheim Italia | Uso dei derivati dell'acido benzimidazolin-2-oxo-1-carbossilico. |
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| GB9412995D0 (en) * | 1994-06-28 | 1994-10-26 | Prendergast Kenneth F | Safety enhancing pharmaceutical compositions of an active indazole |
| AR036041A1 (es) * | 2001-06-12 | 2004-08-04 | Upjohn Co | Compuestos aromaticos heterociclicos sustituidos con quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| AR036040A1 (es) | 2001-06-12 | 2004-08-04 | Upjohn Co | Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen |
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| US6849620B2 (en) | 2001-10-26 | 2005-02-01 | Pfizer Inc | N-(azabicyclo moieties)-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease |
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-
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