JPS5936675A - 二環性複素環式カルボン酸アザビシクロアルキルエステルまたはアミド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は安息香酸のピペリジルエステル誘導体に関し、
安息香酸類似体、例えばポリ炭素環式および複素環式カ
ルボン酸を含む。

本発明はジ炭素環式または複索環式カルボン酸のアルキ
レン架橋ピペリジルエステルまたはアミド、または核に
置換基をもつ安息香酸のアルキレン架橋ピペリジルエス
テルまたはアミドを提供する。ただし ａ）ピペリジン環の２個の炭素原子間は′ｒアルキレン
架橋もつ安息香酸エステルではフェニル環のオルトマた
はメタ位に少なくとも１個の置換基をもつこと− ｂ）メタ位またはパラ位は水素またはハロゲンのみであ
って、両側のオルト位が置換されないか、または少なく
とも一側のオルト位にハロゲンまたはアルキル基をもつ
安息香酸の、環炭素原子間にアルキレン架橋をもつピペ
リジルエステルではアルキレン架橋に最低３個の炭素原
子をもっこと、Ｃ）ピペリジル基の窒素原子と環炭素原
子との間にアルキレン架橋をもぢ、１個のオキシ置換基
をもつ安息香酸エステルでは、当該安息香酸核にオキシ
置換基以外１こ最低１個の置換基をもつか、または単に
２個のオキシ置換基をもつこと、ｄ）環に窒素原子を含
む６員環の単環式複素環カルボン酸γミドまたはエステ
ル、或いは２個の酸系原子を含む環式複素環カルボン酸
アミドではピペリジル基の窒素原子と環の炭素原子との
間にアルキレン架橋をもつこと、 Ｃ）安息香酸アミドでは、環のピペリジン窒素と環炭素
原子との間を結合するアルキレン架橋をもつこと、 ｆ）安息香酸アミドではいずれのオルト位にもアルキル
またはヒドロキシまたはハロゲン置換基をもたないこと
、 ｇ）子エノイル詔よびナフトイル−８−アザ−ビシクロ
［３，２，１〕〕オクトー３−イルエステは除外するこ
と、とする。

以」−の化合物君よびそれらの塩、即ち、例えばピペリ
ジル基の窒素原子の酸付加塩および第４級（１ｑ１ アンモニウム塩。以下、これらの化合物並びにその塩は
すべて本発明の化合物に属するものとする。

化合物は任意の位置を置換することができる。

安息香酸エステルおよびアミドの場合、如何なる置換基
も環を形成しない。化合物の１群はジ炭素環核の酸であ
る。化合物の他の１群は複素環核の酸であり、この場合
２環式であることか望ましく、その１個の環に異項原子
を含むものが都合がよい。

アルキレン架橋は最低３個の炭素をもち、或いはまた、
架橋はピペリジン環の窒素原子に直結してもよい。

本発明はまた下記式１： ％式％ 〔式中、Ａは下記式■で表わされる基：を示し式■の遊
離原子価はいずれかの環にイ、ｌ属しており、Ｘは−Ｃ
Ｈ２−１−ＮＲ３−１−ｏ−１または−８−；Ｒ□およ
びＲ２は独立して水系、ハロゲン、（Ｃ，４）アルコキ
シ、ハイドロキシ、アミ八（Ｃ，−４）丁ルキル了ミへ
ジＣＣ１−４）丁ルキルアミノ、メルカプト、または（
Ｃ，４）アルキルチオ；Ｒ３は水系、（Ｃ，−１４）γ
ル箪ル、（Ｃ３−５）アルケニル、γリール蓼たはアラ
ルキル基を示す。

Ａはまた下記式■で表わされる基： を示し、式ＩＨにおいてＲ４からＲ７まではそれぞれ独
立して水素、アミノ、ニトロ、（Ｃ□−４）アルキルア
ミへジクＣ１−４）アルキルアミへｌ＼ロゲン、ＣＣ１
−４）アルコキシ、ＣＣ１−４）アルキル、（Ｃ１−４
）アルカノイルアミノまたはピロリル基を示す。ただし
、Ｉｔ４とに５との少なくとも１個は水素以外の基とす
る。

Ｂは一〇−葦たは−ＮＨ−を示す。

Ｄは下記式■で表わされる基： ｔｌＪ を示し式■に詔いてｎは２，３または４；Ｒ８は水素、
（Ｃ１，）アルキル、（Ｃ３−５）アルケニルまたはア
ラルキル基を示す。

或いはまた、Ｄは下記式Ｖで表わされる基：を示す。

ただし、式■において、（１）Ａが式■の基、Ｂが−Ｎ
Ｈ−である時はＤは式■の基；（Ｉｔ）Ａが式■の基で
そのに４が水素、またはＲ４がハロゲンまたはアルキル
でＲ５−に７にハロゲンまたは水系を選び、巨つＢか−
０−１Ｄか式■の基である時はｎは３または４；（ｌｌ
ｉ）Ａか式■の基、ｋ４〜Ｒ７のいずれか１個かアルコ
キシ基、Ｄが式Ｖの基である時は、その他のＲ４−Ｒ７
の１個が水素とアルコキシ以外の基、またはＲ４−Ｒ７
の単に２個だけかアルコキシ基；　（ｌｖｌ　Ａか式Ｈ
の基でそのＲ４かアルキルまたはハロゲンの時は、Ｂは
→−である。〕 で示される化合物、およびそれらの酸付加塩およひ第４
級アンモニウム塩を提供する。

アルキルとしてはメチル、エチルまたはプロピル基のい
ずれでも好曹１、い。γルコキシル基はメトキシまたは
エトキシ基が望ましく、アラルキル基は了り−ル（Ｃ１
ａ　）−Ｊルキル基が都合よい。了ルゲニル基はアリル
またはメタリル基が好ましい。

芳香族アリール部分としては未置換のフェニル基、また
は（Ｃ１−４）アルキル、例えはメチル基、ノ１０ゲン
ー例えはフッ素、水酸基、または（Ｃ□−４）アルコキ
シ、例えはメトキシ基によって、１または２個の置換基
をもつフェニル基が望ましい。置換芳香放下リール基と
してはモノ置換体の方か好ましい。アラルキルはベンジ
ル基が都合よく。ノ１０ゲンはフッ素、塩素、臭Ｘまた
はヨー累である。

Ａは式■の基が都合にい。

式■１の基において、カルボニル側鎖は核の２゜３．４
．５．６または７位の環炭素原子に付けてよいが、４ｔ
５よひ５位が好ましい。最も好ましいカルボニル基の位
置はＸを含む環の特に３位である。好ましいＡはインド
ール基である。

（２Ｂ） 付けられるが、５位が好ましく、−は核の２または３位
の環炭素原子に付けられる。例えば〜か２位にあってハ
イドロキシ基またはメルカプト基である時の互変異性体
も式Ｉに含まれる。

ｋ３は水素またはアルキルが都合よい。ｎは３または４
がよく、３の方かより望ましい。

式■の基において望ましいのは に４がハロゲン、（Ｃ１−４）アルキルアミノまたは（
Ｃ１−４）アルコキシ； に５がハロゲンまたは水素； Ｒ６が水素、アミ八ニトロ、（Ｃ１−４’）アルキルア
ミノ、またはジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、ハロゲン
またはｌ−ピロリル； に７が水素またはハロゲン； であり、Ｒ６は水素、ハロゲンまたはピロリル基以外が
都合よい。式■の基において、Ｒ７はハロゲン、好まし
くは塩素またはヨー累、特に塩素が好ましい。

式■の基の他の例としては、３．５−ジメトキシ（２４
） フェニル、３．５−ジメチルフェニルおよヒ特に３゜５
−ジクロロフェニル基が含まれる。またこれに代えて式
Ｉｌｌの基として３−クロロ、３−メチルまたは３，４
．５−１−リメトキシフェニル基でもよい。

式■の基には異なる配置が存在する。例えば、Ｂ部分が
結合する窒素と炭素とを含む６員環（以下ピペリジン環
という）は椅子型または母型の配置または中間型の配置
をとる。

Ｂ部分に２個の異なる立体配置がある。ピペリジン環の
炭素原子を通して平面を画き、これを参照して■の基の
配置を考えることにより理解することができる。窒素原
子は平面の上側にあり、アルキレン架橋は平面の下側に
ある。Ｂ部分が平面の下方でアルキレン架橋と同側にあ
る時はα−配置をもつ。この配置はエンド配置であり、
またトロピン等の配置に対応する。Ｂ部分が平面の上方
で窒素架橋と同側にある時はβ配置をもつ。これハエキ
ソ配置であり、またプソイドトロピン等の配置と対応す
る。以下エキソ／エンドの命名法を用いる。エンド異性
体の方が望ましい。

ｋ８はアルキルであって特にメチル基が好ましい。

式Ｖの基にはまたキヌクリジニル基か知られている。３
−または４−キヌクリジニル基が都合よく、特に３−キ
ヌクリジニル基がよい。

化合物の１群は式Ｉ、ａ： ５ｐ　ａ 〔式中、Ｒ４ｐ　ａはハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル
アミノまたは（Ｃ１−４〕アルコキシ基Ｒ５ｐ　ａは水
素 Ｒ６ｐａはアミノ、（Ｃ１，）アルキルアミノまたはジ
（Ｃ，−４）アルキルアミノ基 Ｒ７ｐａは水素またはフッ素、塩素または臭素Ｒｓ　ｐ
ａは水素、（Ｃ０−７）アルキルまたはアラルキル基で
ある。〕 の化合物、およびそれらの酸付加塩および第４級アンモ
ニウム塩を特徴とする。

化合物の他の１群は安息香酸のインペレチェリン（ホモ
トロパン）エステル類、特に式■Ｐｂ：１＆５Ｐａ １式中、Ｒ４，ａ、　Ｉｔ５．比、　ＩＬ６Ｐ＆、　Ｒ
８，ａ　　は先に定義した通りであり、Ｒ７ｐ　ｂは水
系またはハロゲンである。） の化合物、およびそれらの酸付加塩および第４級アンモ
ニウム塩を特徴とする。

Ｌ３ １式中、遊ｔｉｌｌ　ｌｌ’Ａ子価は縮合環のいずれか
に付属し、ｎ′は２また（」３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およ
びＲ８は先に定義（７た通りである。） の化合物、およびそれらの酸付加塩および第４級アンモ
ニウム塩を特徴とする。

（２７） 化合物の他の１群はインドールカルボン酸のトロビンオ
たはイソペレチェリン（ホモトロパン）エステル類、特
に式■９ｂ＝ に３ｑｂ 〔式中、遊離原子価は縮合環のいずれかに付属し、ｋ□
９ｂおよびＲ２９ｂはそれぞれ独立して水素、ハロゲン
または（Ｃ１ａ　〕アルキル、Ｒ３９ｂは水素または（
Ｃ１−４）アルキル、Ｒ８９ｂは水系またはｒｃｌ、）
アルキル、ｎは先に定義した通りである。〕 の化合物、およびそれらの酸付加塩および第４級アンモ
ニウム塩を特徴とする。

更に化合物のもう１群はインドールカルボン酸のトロピ
ンおよびイントロビン（ホモトロパン）アミドであって
、特に式■９ｃ： （２８） ｔ３ ［と中、遊離１京子価は縮合環のいずれかに付属し、Ｒ
２９ｃは先に定義したＲ２のうち（Ｃ１−４）アルコキ
シおよびヒドロキシ以外の基であり、ｎ′、Ｒ３、Ｒ３
、Ｒ８は先に定義した通りである。〕の化合物、および
それらの酸付加塩および第４級アンモニウム塩を特徴と
する。

化合物の他の１群は安息香酸のキヌクリジニルエステル
であって、特に式［、ａ： Ｌ５Ｐａ （式中、Ｒ４Ｐａ　−Ｉｔ５．ａ、　ＲａｐａおよびＲ
７Ｐａ　は先に定義した通りである。） の化合物、およびそれらの酸付加塩および第４級アンモ
ニウム塩を特徴とする。

更に化合物のもう１群は安息香酸のキヌクリジニルアミ
ドであって、特に式■ｓｂ　’ｓ　Ｐａ １式中゛に４Ｐａ　−Ｒ５Ｐａ　”　Ｒ６ＰａおよびＲ
７Ｐｂ　４１先に定義した通りである。） の化合物、およびそれらの酸付加塩および第４級アンモ
ニウム塩を特徴とする。

本発明は更に、適当なジ炭素環式または複本環式カルボ
ン酸または安息香酸またはそわらの反応性酸誘導体、或
いはまたそれら酸の前駆体または銹導体と、適当なアル
キレン架橋ピペリジルアミンまたはピペリジツールまた
はその前駆体との縮合方法と、または必要に応じ、合成
したピペリジルエステルまたはアミド、またはそれらの
酸付加塩または第４級アンモニウム塩を、所望のピペリ
ジルエステルまたはアミドまたはそれらの酸付加塩また
は第４級アンモニウム塩に転換し、得られたピペリジル
エステル たはそれらの酸イー１加塩または第４級アンモニウム塩
として回収する方法とを含む本発明化合物の製造方法を
提供する。

特に本発明は、式■の化合物並びにそれらの酸付加塩抜
たは第４級アンモニウム塩に関し、下記の手段を含む製
造方法を提供する。即ちａ）下記式■１： Ａ−ＣＯ−ＯＨ　　　　　　　　　　　ＶＩ（式中、Ａ
は先に定義した通りである）の適当な化合物或いは反応
性に富むその誘導体、または酸の前駆物質昧たは誘導体
と、下記式■：１１Ｂ　−１）　　　　　　　　　　　
　　■（式中、ＢおよびＤは先に定義した通りである）
の適当な化合物またはその化合物の前駆物質とを縮合す
る手段。または ｂ）第２級アミノ基を持つ式■の化合物をアルキル化し
、第４級アミノ基を持つ式■の化合物を製造する手段。

または （Ｂ１） Ｃ）式■の化合物の保護型を脱保護し、式Ｉの化合物を
得る手段。または ｄ）式Ｉにおいて、Ａが式■の基であり−が水素である
化合物をハロゲン化して−へかハロゲンである対応する
化合物を得る手段。またはｅ）式■において、Ａか式■
の基でありに２かハロゲンである化合物をアルコキシル
化して、ｋ２がアルコキシル基である対応する化合物を
得る手段。および、 生成した式■の化合物それ自体、またはその酸付加塩ま
たは第４級アンモニウム塩として回収する手段を含む。

アミドおよびエステルを得る本発明の縮合方法は類似化
合物で行なわれる通常の方法により遂行される。

例えば、特にアミド類の製造にはカルボン酸基は反応性
に富んだ酸誘導体の形で活性化される。

Ｎ，Ｎ’−カルボニルイミダゾールとの反応により中間
体カルボン酸イミダゾリドを作ることによって、または
Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドとの（Ｂ２） 反応により、過当な反応性に富んだ酸誘導体を作ること
かできる。ｔだその代わりとして、例えばオキサリルク
ロライドとの反応によって作られる酸クロライドをＪｉ
ｌいてもよい。

エステルの製造にはアルコールを、例えばリチウム塩が
奸ま（７いがアルカリ金属塩の形で使うとよい。このよ
うな塩は、例えはテトラヒドロフラン中でｎ−ブチルリ
チウムをアルコールと反応させる如く、常法により作る
ことができる。必要ならは、特にアミド類の製造の場合
、例えばピリジンまたはトリエチルアミンの如きｗＭ累
環式または第３級アミンを存在させてもよい。

適当な反応温間は約−１０°〜約１０°Ｃである。

１１がＮｉｌで１）が式■の基の化合物の場合、反応温
度は例えば煮沸メタノールまたはエタノール中で、例え
（」約１００℃まで上昇させてもよい。

その他の不活性有機溶媒として適当なものには例えＣ」
テトラヒドロフランやジメトキシエタンが挙げられる。

これらの反応中で、式■の基の置換体をもつＢのエンド
またはエキソ配置はそのままに保たれるものと信じられ
る。式■の化合物はもし望むならば、エンドとエキソ異
性体の混合物として反応さぜ、例えばクロマトグラフィ
ーまたは結晶化によって純粋なエンドまたはエキソ異性
体を分離してもよい。

発明化合物は他の発明化合物に、例えば常法により転換
できる。ある種の相互転換はｂ）、Ｃ）、ｄ）およびｅ
）の工程に例示される。

ｂ）工程のアルキル化反応は常法により行なわれる。い
ずれの遊離アミノ基もアルキル化され、特に式■のうち
Ｘ　＝　Ｎ　Ｈの化合物類はアルキル化される。アルキ
ル化反応の好適条件はナトリウムアルコレートの存在で
ハロゲン化アルキルによる反応で行なわれる。適当な温
度は約−５０〜約−３０℃である。

Ｃ）工程の脱保護反応は、例えば式■の基でＲ８＝Ｈの
如き第２級アミノ基をもつ化合物またはＲ　ｓ　””　
ＮＨ２の如き第１級アミノ基をもつ化合物の製造に特に
適している。

例えば、式■の化合物でＲ８がベンジルの如き第２級ア
ミノ保護基で置換されている保護型を作ってもよい。ベ
ンジル基は水素添加の如き通常の方法により脱離し、　
Ｒ８が水素である対応する式Ｉの化合物を生成すること
かできる。

適当な水素添加反応は活性炭付パラジウムの存在で室温
猿たは僅かに温度を上昇させて行なわれる。溶媒として
は酢酸、酢酸エチルまたはエタノールが適している。

Ｒ６の第１級アミノ基はＮ−ベンジルオキシカルボニル
基などにより保護してもよい。この基は上記と同様な水
素添加反応により脱離される。ベンジル基がある場合、
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル基は通常まず最初に脱離
されるので、この基は選択的脱離反応に適している。

またアミン基はニトロ基の形にしてもよい。これは鉄と
塩酸の如き常法によって選択的に還元することができる
。

ｄ）工程によるハロゲン化反応は常法に従ってｆ３５＋ 行なわれる。例えばＮ−クロローサクシンイミドを用い
ることによりクロール化される。このような反応はクロ
ロホルム中に懸濁して行なわれる。

代わりにＮ−ヨードーサクシンイミドを用いた反応では
ヨード化が行なわれる。

ｅ）工程による反応性ハロゲンの置換は、例えば室温で
最低１０〜２０時間、適当なアルコールと反応させる如
き常法により行なわれる。

もし望むなら、出発物質の前駆物質を使用してもよい。

そのような前駆物質は常法により出発物質に転換できる
が、その代わりに、本発明方法は前駆物質とその他の出
発物質または複数の物質後たはその前駆物質を用いて行
なわれる。生成物質は常法により、例えば前駆物質を出
発物質に転換した条件と同じ反応を用いることにより発
明物質に転換される。典型的な前駆物質には例えばアミ
ン基が一時的に保護されるような出発物質の保護型式が
含まれる。

発明物質は通常の方法で分離し精製することができる。

（８６） 出発物質の製法に関する限り、よく知られているもの、
またはよく知られている化合物と類似の方法、本特許中
例えば実施例に記載した方法と類似の方法、または類似
物質の製法としてよく知られている方法にＪ−り製造さ
れるものについては特に記載していない。

式Ｖｌｌの化合物で、そのＢが−ＮＨ−１Ｄが式■の基
でそのｎが４である化合物類は新規であり、零時ｆ１−
の一部をなしている。これらの化合物は種々の一般的開
示の中に入るにもかかわらず、今まで個々に示唆された
ことが一度もなかった。

それらの化介物は、例えば興味ある薬理的性質を有し、
例えばセロトニンＭ拮抗物質として従来未知であり、ま
た更に後に示す如き他の活性を有するアミド類製造の中
間体として有用である。

これら式■の化合物は、他の式■のＢが−ＮＨ−である
化合物の如く、例えば対応するオキシムを還元すること
により＊造できる。式■のＢが→−である化合物は常法
の如く対応するケトンを還元することにより製造できる
。

上記のすべての還元は、例えば白金による接触水素添加
反応（主としてエンド異性体を生ずると信じられる）、
例えばナトリウム／アミルアルコールまたはブタノール
によるブボー・プラン（Ｂｏｕｖｅａｕｌｔ　　Ｂｌａ
ｎｃ）反応（主としてエキソ異性体を生ずると信じられ
る）、またはアルミニウム・ハイドライド法またはナト
リウムボロハイドライド法（しばしばエンド／エキソ異
性体混合物を生じる）により行なわれる。

エキソおよびエンド異性体混合物はすべてクロマトグラ
フィー法により分離される。

発明化合物の遊離塩基型は塩の形に変えられる。

例えば酸付加塩は適当な酸と反応せしめ常法により製造
でき、逆もまた同様である。塩を作る酸として適当な酸
は塩酸、マロン酸、臭化水素酸、マレイン酸、リンゴ酸
、フマール酸、メタンスルホン酸、蓚酸および酒石酸が
含まれる。本発明化合物の第４級アンモニウム塩は例え
ばヨー化メチルと反応させるように常法により製造され
る１以下の実施例におけるすべての温度は摂氏で表わさ
れ、未補正である。すべての核磁気共鳴スペクトルの値
はｐｐｎｌで示す（テトラメチルシラン−Ｏｐｐｍ　）
。

命名法 エンド−８−メチル−８−アザ−ビシクロ〔３゜２．１
〕オクト−３−イル−トロピルまたはα−トロピル エキソ−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３，２゜１
］オクト−３−イル−プソイド−またはβ−トロピル エンド−９−メチル−９−アザ−ビシクロ〔３，３゜１
〕ノン−３−イルーイソペレチェリニルまたはα−小モ
トロノｆニル エキソ−９−メチル−９−アリｔ−ビシクロ［３，３゜
１］ノン−３−イル畷β−インペレチェリニルまたはβ
−ホモトロパニル昧たはプソイドペレチェリニル ｌ−アザ−ビシクロ（２，２，２）オクチル冨キヌクリ
ジニル 実施例Ａ−２＋Ａ−３；およびＢ−６の標仙化（Ｒ９） 金物の立体配置はＸ線解析により確かめた。残りの化合
物の立体配置は特に述べない限り純粋なものを用いた式
■の出発物質の立体配置に従うものと信じられた。

表中、“立体配置１と題した列はＢ　−Ｄ群の立体配置
をエンドまたはエキソで示したものである。

１製法”と題した列は製造方法を記した八−系列の実施
例のナンバーを示した。

使用略字： ＩＩＩ−Ｉ　　す５−クロロ−２−メトキシ−４−メチ
ルアミノフェニル １［−ＴＩ　　＝２−メトキシ−４−ジメチルアミノフ
ェニル Ｎ−Ｎ　　＝４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフ
ェニル １［−ＩＶ＝４−アミノ−２−メトキシフェニルｍ−ｖ
　　＝ａミーヨード−２−メトジフェニル−４−メチル
アミノフェニル １Ｎ−ＶＩ＝５−クロロ−２−メトキシ−４−ジメチル
アミノフェニル ００） ■−■　−２−９０ロー４−７ｔ／フェニル■−■−３
−！１−ドー４−アミノー２−メトキシフェニル １［−ＩＸ＝２−メトキシ−４−メチルアミノフェニル ｍ−Ｘ　　＝２−クロロ−４−ニトロフェニルＩ［−Ｘ
Ｉ＝４−フロモー２−メトキシフェニルＭＥ−ＸＩＩ−
３，５−ジクロロフェニルＩＩＩ−Ｘｍ　−５−７００
−２−メトキシ−４−（１−ピロリル）フェニル ｍ−ＸＩＶ−２−メトキシ−４−（１−ピロリル）フェ
ニル １）酸性マレイン酸塩 ２）酸性マレイン酸塩 ３）分解 ４）ビス〔ベース〕フマレート ５）対応する４−二トロ化合物を還元して得る６）臭化
水素酸塩 ７）イミダゾリル中間体を経由して ８）エキソｇはＩ（’Ｎ、Ｍ、Ｒ，で約５．１５　ｐｐ
ｍにＣ−３Ｈブロードマルチプレツト。エンド型は５゜
Ｉ　ＰＰｍにＣ−３Ｈダブルトリプレツト。エキソアル
コールはシリカゲル−ＣＨ２Ｃ１２１５％ＣＨ３０Ｈ１
５ＸＮＨ４０Ｈ溶媒によりエンド異性体より前に溶出さ
れる ９）酸性蓚酸塩 １０）ピリジンの代わりにトリエチルアミンの存在で ｍ−邊ニユニＮ（エンド−９−メチル″″″９−アザー
ビシクロ（３，３，１３ノン−３−イル）インドール−
３−イルカルボン酸アミド、別称Ｎ−（３α−ホモトロ
パニル）−インドール−３−イルカルボン酸アミド（ｓ
ｉ法） （式Ｉの化合物中、Ａ＝３位で結合するＩｉＲ。

−Ｒ２−Ｈ；　Ｘ−ＮＨ；Ｂ＝ＮＨ：ｏ＝■、α配置ｉ
　ｎ　”’　３　；ヘーＣＨ３） λ）インドール−３−イルカルボン酸クロライド乾燥イ
ンドール−３−イルカルボン酸３２．２ｇ（０，２Ｍ）
を無水メチレンクロライド１５０ｔｊに懸濁する。蓚酸
クロライド２６＋ｎｊ（０，３Ｍ）を攪拌混合液へ２０
℃、３０分間で加える。ガスか発生する。混合液は２０
℃で３１／２時間攪拌する。ヘキサン１５０　ｍｌを加
える。混合液を更に２０分間攪拌し、生成した標記化合
物を沖取し、メチレンクロライド／ヘキサン１：１で洗
浄し、減圧下に２０℃で乾燥しベージュ色の結晶を得る
。融点１３５−１３６°（分解）。氷晶は精製すること
なく次の反応に用いる。

ｂ）　　ｇ−メチル−９−アザ−ビシクロ［３，３，１
］ノナン−３−オンオキシム（別称３−ホモトロパノン
オキシム） 酢酸ナトリウム１７６ｇ（２，１５Ｍ）とヒドロキシル
アミン塩酸塩１５０ｇ（２，１５Ｍ）とを乳鉢中で薄い
糊状になるまでつき砕き、メタノール１リツトルで抽出
し、塩を沖去し、濁液をエンド−５）−メチル−９−ア
ザ−ビシクロ（３，３，１）ノナンー：３−オン（３−
ホモトロパン）９９．５ｇ（０，６５Ｍ）で処理する。

オキシムが１０分後から結晶し始める。混合物を更に４
時間２０℃で攪拌する。反応終了後、混合物を減圧下に
濃縮し、残（４３） ツブロバノールを含むクロロホルムで抽出する。

有機層を分取し少量の水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥
後濃縮して標記化合物を得る。融点１２６−１２７°（
トルエン／ヘキサンから再結晶）。

Ｃ）　　エンド−９−メチル−９−アザ−ビシクロ〔３
，３，１）ノン−３−イルアミン（別称３α−ア主ノー
ホモトロパン） 濃硫酸５０．５ｒｎｌ（０，９５Ｍ）の蕪水テトラヒＶ
ロフラン２００ｍｊ溶液をリチウムアルミニウムハイド
ライド７３ｇ（１，９Ｍ）の無水テトラヒドロフラン９
０〇−冷溶液に攪拌しつつ一１０℃で２時間以内に加え
る。混合液を一夜放置する。エンド−９−メチル−９−
アザ−ビシクロ（３，３，１）ノナン−３−オンオキシ
ムｓＯｇ（０，４７ｓＭ）の無水テトラヒドロフラン１
．４リツトル溶液を混合液に３０°で攪拌しつつ３０分
間で滴下し、更に４０で３時間反応せしめる。反応終了
後、反応混合液を１０に冷却し、水１５０−のテトラヒ
ドロフラン１５〇−混合液を注意深く加える。混合液（
４４） を３０℃で１時間攪拌する。生成した結晶を沖去する。

沖過残渣はメチレンクロライドおよびエーテルで洗う。

有機層を合わせ蒸留することにより標記化合物（沸点１
１５−１１９°）を得る。

０ （１７−１８トル）−ｎ　　−１，５０６６゜（よく理
解されるように、還元により主にエンド休が与えられる
。８−メチル−８−アザ−ビシクロ（３，２，１３オク
タン−３−オンオキシムの同様の還元反応ではエキソ体
か得られる）。

ｄ）Ｎ−（エンド−９−メチル−９−アザ−ビシクロ［
３，３，１）ノン−３−イル）インドール−３フイルカ
ルボン酸アミド エンド−９−メチル−９−アザ−ビシクロ〔３゜３．１
〕ノン−３−イルアミン１５．４　ｇ　（０，１Ｍ）の
無水ピリジン５（ＩＪ温溶液インドール−３−イルカル
ボン酸クロライド１４．５ｇ（０，０８Ｍ）（工程ａで
製造）の無水メチレンクロライド５０ｍｊ攪拌懸濁液へ
一１０℃〜０℃で滴下する。

得られた黄色の懸濁液を２０℃に加温し、−夜攪拌を続
ける。反応終了後、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液を加える
。混合液をメチレンクロライドで数回抽出し、以下常法
により処理する。標記化合物は３回再結晶して得られる
。融点２４７−２４９（分解）。

実施例Ａ−２：インドールー３−イルカルボン酸エンド
−８−メチル−８−アザ−ビシクロ（３，２゜１〕オク
ト−３−イルエステル（ａ法）（式１の化合物中、Ａ＝
３位で結合する。［ｊＲ□＝Ｒ２−Ｈ；　Ｘ＝ＮＨ；　
Ｂ＝ｏ　；　Ｄ−■、α位置；ｎ＝２；Ｒ８−ＣＦ２） エンド−８−メチル−８−アザ−ビシクロ〔３゜２．１
〕オクタン−３−オール（トロピン）６．３５ｇ（４５
ｍＭ）の無水テトラヒドロフラン２〇−溶液をブチルリ
チウムの２モルヘキサン溶液１７−でθ〜１０で処理す
る。混合液を更に３０分間攪拌する。ヘキサンを減圧下
に留去し、代わりにテトラヒドロフランの対装置を加え
ることによりリチウム塩を得る。

インドール−３−イルカルボン酸クロライド４．８ｇ（
２７ｍＭ）のテトラヒドロフラン２ｏ＋４［をこの混合
液に加え、ベージュ色の懸濁液を２０℃で一夜攪拌を続
ける。混合液を常法通りメチレンクロライドと炭酸ナト
リウムで分液処理し標記化合物の粗製物を得る。これを
シリカゲル（２５０ｇ）上で、１０％メタノールと０．
５％アンモニア水を含むメチレンクロライドを溶出液と
してクロマトグラフィーに付す。融点２０１°〜２０２
°（再結晶溶媒、メチレンクロライド／酢酸エチル）。

塩酸塩、融点２８３°−２８５°（分解）。メトヨーダ
イト、融点２８５°〜２８７°（分解）。

代わりにインドール−３−イルカルボン酸りロライドヲ
Ｎ、Ｎ’−カルボニルジ−イミダゾールと反応させるこ
とによりイミダゾリドを生成させ、これを上記のリチウ
ム塩とテトラヒドロフラン中で１０°〜１５で反応させ
ることもできる。

次ＩＬ−Δユ」−二１−メチル−Ｎ−（エンド−９＝メ
チル−９−アザ−ビシクロ（ａ、ａ、ｘｌノン−３−イ
ル）インドール−３−イルカルボン酸アミド、別称１−
メチル−Ｎ−（３α−ホモトロパニル）−インドール−
３−イルカルボン酸アミドｌ［ＨＲ１””　Ｒ２繁Ｈ；
　Ｘ−ＮＣＩ（３ｉ　Ｂ　＝ＮＨ；　ＤヤＩＶ、α位置
；　ｎ−３；　Ｒ８＝ＣＨ３）乾燥液体アンモニア１７
〇−中に一５０°でナトリウム０．４６　ｇ　（２Ｑｍ
Ｍ）を溶かし、これに無水エーテルで希釈した無水エタ
ノール１．３ｍｊ（２２、５ｍ　Ｍ　）を滴下処理する
。生成したナトリウムエチラートの無色懸濁液を一５０
°で１５分間攪拌スル０Ｎ−（エンド−９−メチル−９
−アザ−ビシクロ−（３，３，１３−ノン−３−イルカ
ルボン酸アミド４．４６ｇ（１５ｍＭ）をこれに加え透
明な液が得られる。混合液を一５０’で１０分間攪拌し
、ヨー化メチル１．２５＋ｎｊ（２０ｍＭ）の無水エー
テル４ｒｎｌ溶液を加える。

混合液は更に一５０°で４１／２時間攪拌する。反応終
了板、アンモニアを減圧下で除去する。残渣にメチレン
クロライドと水を加えて分液し、常法に従い処理し無色
の泡状物を得る。これを５Ｎメタノ一ル７３％アンモニ
アヲ含有するメチレンクロライドの溶出液を用いてシリ
カゲル１２０ｇ上でクロマトグラフィーに伺し、標記化
合物を酸から溶出する。融点２１００〜２１２°（再結
晶溶媒、酢酸エチル／メタノール）。塩［、融点２９５
°〜２０７°　（分解）。

本化合物はまた１−メチル−インドール−３−イルカル
ボン酸から出発して実施例１と同様の方法で別途製造さ
れる。

（４８） 実ｍ例Ａ−４：５−フルオロー１−メチル−インドール
−３−イルカルボン酸エンド−９−アザ−ビシクロ（３
，３，１’）ノン−３−イルエステル、別称（Ｎ−ｆス
メチル−３α−ホモトロパニル）−５−フルオロ−１−
メチル−インドール−３−イルカルボン酸エステル（Ｃ
法〕（式１の化合物中、＾；３位で結合するＩＩ；Ｒ１
＝５−Ｆ　；Ｒｚ＝Ｈ；Ｘ　＝ＮＣＨ３；　Ｂ　＝　−
ｏ−；　Ｄ、、、ＩＶ、ｄ　−配置ｉ　；　ｎ　＝３：
ＩＬｇ＝１（） エタノール２０〇−中で、５−フルオロ−１−メチル−
インドール−３−イルカルボン酸エンド−９−ベンジル
−９−アザ−ビシクロ（３，３，１１ノン−３−イルエ
ステル４，９ｆを、活性炭付（１０％）パラジウム触媒
１．５Ｆ−４＝キ参参キの存在下に、室温常圧で水素添
加する。４５分後、水素約２３０４の吸収を終え、触媒
をＦ去する。溶媒を減圧下に留去して標記化合物の結晶
性残留物を得る。融点１３０−１３１’。（エタノール
／少量のへキサンより再結晶） 実施例Ａ−５：２−メトキシーインドリル−３−イルカ
ルボン酸（エンド−８−メチル−８−アザ−ビシクロ（
３，２，１）オクト−３−イルエステル、別称２−メト
キシ−インドール−３−イルカルボン酸トロピルエステ
ル（ｄ法およびｅ法）（式Ｉの化合物中、Ａ＝３位で結
合する■；に□＝Ｈ；Ｒ２＝２−ＯＣＨａ；Ｘ＝ＮＨ；
Ｂ＝Ｏ：　Ｄ、＝ＩＶ、α位置；　ｎｃ＝２：Ｒ８＝Ｃ
Ｈ３） Ｎ−クロロサクシンイミド４ｇ（３０ｍＭ）の無水クロ
ロホルム３０ｍ１の懸濁液に撹拌しつつ２０°でインド
ール−３−イルカルボン酸エンド−８−メチル−８−ア
ザ−ビシクロ（３，２，１）オクト−３−イルエステル
５，６８９　（２０ｍＭ　）を加える。混合液を３時間
２０°で撹拌し、２−クロロ−インドール−３−イルカ
ルボン酸（エンド−８−メチル−８−アザ−ビシクロ（
３，２，１）オクト−３−イル）エステルの黄色透明な
溶液を得る。

この黄色透明な溶液を無水メタノール１０−で処理し、
−夜装置する。常法に従い混合液にＩＮ炭酸ナトリウム
水溶液とメチレンクロライドを加えて分液し粗製品を得
る。これをシリカゲル（３０倍量〕でクロマトグラフィ
ーに伺し１０％メタノールおよび０．５チアンモニア含
有のメチレンクロライドで溶出することにより標記化合
物を得る。

融点２０４〜２０６°（エタノールより再結晶）。

実施例Ａ−６：３−ヨードーインドール−４−イルカ７
．ボ、酸工、ドー８−、チＪ、８−Ｔザーイツ。

△ 口［３，２，１］］オクトー３−イルエステル式Ｉの化
合物中、Ａ＝４位で結合するＩ　；Ｒ１−Ｈ：Ｒ２＝３
−１　；Ｘ＝ＮＨ；Ｂ　＝−Ｑ−；Ｄ　＝ＩＶ、α配置
；ｎ−２；Ｒ８−ＣＨ５）（ｄ法〕 Ｎ−Ｅｌ−トサクシンイミド２．４８　ｇ（１１ｍＭ）
を無水クロロホルム２００−に懸濁せしめ１５°で撹拌
シつつ、インドール−４−イルカルボン酸エンド−８−
メチル−８−アザ−ビシクロＣ３，２，１〕オクト−３
−イルエステル２．８４９の溶液を滴下して加える。混
合液を更に３０分１１ｔｌｉ’２０°で撹拌する。ＩＮ
炭酸ナトリウム水溶液とメチレンクロライドを加えて分
液し、常法に従い処理することにより標記化合物を得る
。融点１６３−１６５゜（分解）（エタノールより再結
晶）。本化合物は３−５１−トーインドール−４−イル
カルボン酸から実施例２に示した方法と同様の方法で作
ることができる。

実施例Ａ−７：５−クロロー２−メトキシ−４＝メチル
アミノ安息香酸１−アザ−ビシクロ（２，２゜２〕オク
ト−３−イルエステル、別称５−クロロ−２−メトキシ
−４−メチルアミノ安息香酸キヌクリジン−３−イルエ
ステル（脆性）（弐■の化合物中、Ａ工Ｎ　：Ｒ４，、
、、ＯＣＨ３：Ｒ５＝Ｈ：Ｒ６＝ＮＩＩＣＨ３；Ｒ７＝
Ｃ／；　Ｂ−−ｏ　−；　［）＝３位で結合するＶ） リ　５−クロロ−４−メチルアミノ−２−メトキシ安息
香酸イミダゾライド Ｎ、Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール１２ｇを５−ク
ロロ−４−メチルアミノ−２−メトキシ安息香酸８ｇの
乾燥テトラヒドロフランａｏｏ−溶液中に２０〜２６°
で撹拌しつつ加える。混合液を無水条件下に約１時間撹
拌し、溶媒を３５〜４５°で留去する。残渣をメチレン
クロライドに溶解する。

混合液を２〜３回水洗し、硫酸マグネシラふ上で（５２
） 乾燥し、濾過後濃縮する。標記化合物はメチレンクロラ
イド／ヘキサンから結晶化する。融点１５２−１５４°
。

ｂ）５−クロロ−４−メチルアミノ−２−メトキシ安息
香酸１−アザ−ビシクロＣ２，２，２］］オクトー３−
イルエステ ル−アザ−ビシクロ［２，２，２１オクタン−３−オー
ル（キヌクリジン−３−オール）５．５１Ｆの無水テト
ラヒドロフラン１０〇−溶液に乾燥窒素気流中０°〜５
°で撹拌しつつｎ−ブチルリチウム２７ＷＪ（１，６モ
ル〕のヘキサン溶液を滴下する。混合液は更に１０〜１
５分間０〜５°で撹拌し、次いで５−クロロ−４−メチ
ルアミノ−２−メトキシ安息香酸イミダゾライドの無水
テトラヒドロフラン１０〇−溶液を加え、１時間撹拌す
る。炭酸水素カリウム飽和水溶液５−を加え、溶液を傾
Ｎ−ｒる。

残渣をテトラヒドロフランで２回洗浄する。有機層を合
わせ硫酸マグネシウム上で乾燥し、ｐ過依、濃縮する。

粗製品をマロン酸の当量で処理し、標記化合物のマロン
酸塩を得る。融点１７０〜１７２゜（アセトンより再結
晶）。

実施例Ａ−８：　４−丁ミノー５−クロロー２−メ１−
キシ安、ｌ１１香酸エキンー８−アザ−ビシクロ〔３゜
２．１〕オクト−３−イルエステル、別称４−アミノ−
５−クロロ−２−メトキシ安息香酸８・−ベンジルプン
イドーノルートロビルエステル（Ｃ法）（式■の化合物
中、Ａｃ＝曹；ＥＬ４＝＝ＯＣＨ３；Ｒ５□Ｈ；Ｒ６＝
ＮＨ２；Ｒ７＝Ｃ４；　Ｂ＝０　；Ｄ＝■、β−配装＊
　’　”’　２　＋　ＲＢ　”ベンジル）１）４−（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニルコアミノ−２−メトキシ安
息香酸メチルエステル４−アミノ−２−メトキシ安息香
酸メチルエステル４２．１ｙのトルエン６０〇−溶液を
クロロギ酸フェニルエステル６０ｍ１と共に還流下に２
九時間沸とうせしめる。溶液を冷却し、析出する標記化
合物を戸取する。融点１３７−１３８°０１０４−（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−クロロ−２
−メトキシ安息香酸メチルエステル ４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−（５０ クロロホルム１リツトル溶液を２００で撹拌しつつ塩素
ガス（硫酸に通して乾燥）１８ｆを２０〜２５分間で通
じる。反応混合液を減圧下に濃縮し、標記化合物の結晶
を得る。氷晶はそのまま次の反応に用いる。

Ｃ）４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５
−クロロ−２−メトキシ安息香酸２Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液２００−をＢ法で製造した当該安息香酸メチルエ
ステル７２．１ｇのジオキサン８００　ｍｌ溶液に撹拌
しつつ滴下して加える。混合液を２０時間撹拌し、有機
溶媒を減圧下に留去する。残渣に水を加えて溶解し、３
Ｎ塩酸でｐＨ５−ｅに補正する。標記化合物を戸取し、
水で洗う、融点１８２−１８３°（メタノールから再結
合）。

ｄ）４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５
−クロロ−２−メトキシ安息香酸イミダゾライド 本化合物は実施例Ａ　−７ａと類似の方法で製造（５６
） する。

ｅ）４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５
−クロロ−２−メトキシ安息香酸エキンー８−ベンジル
−８−アザ−ビシクロＣ３，２，１］］オクトー３−イ
ルエステ ル化合物は実施例Ａ−７ｂと類似の方法で製造する。

ｆ）　　４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香
酸エキンー８−アザ−ビシクロ（３，２，１］オオクト
−３−イルエステル ４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−５−ク
ロロ−２−メトキシ安息香酸５．４ｇをエタノール１０
〇−中で活性炭付パラジウム０．７ｇ（１０％）の存在
で、常圧下に５０分間に水素１当量を吸収せしめて水素
添加を行なう。混合液は濾過助剤（ハイフロス−パーセ
ル）を通して濾過し、Ｐ液を濃縮する。残留物は５％メ
タノール含有メチレンクロライドを溶出液としシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付し、標記化合物を遊離塩基型
として得る。融点２４１−２４２°（臭化水素酸　　・
塩はエタノール中ＨＢｒから作られる）。

実施例Ａ−９：４−アミノー５−クロロ−２−メトキシ
安息香酸エキソ−８−アザ−ビシクロ〔３゜２．１〕オ
クト−３−イルエステル、別称４−アミノ−５−クロロ
−２−メトキシ安息香酸プンイドノルートロピルエステ
ル（ｃ法ｒ （式■の化合物中、Ａ＝■；Ｒ４＝ＯＣＨ３；Ｒ５＝Ｈ
ＥＲ６＝＝ＮＨ２：　Ｒ７＝（：Ｉ！：　Ｂ工ＯＤＤユ
■、β−配置；ｎ　＝　２　’、　Ｒｓ　＝　Ｈ）４−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−クロロ
−２−メトキシ安息香酸エキンー８−ベンジル−８−ア
ザ−ビシクロ（３，２，１）オクト−３−イルエステル
８．４ノを酢酸エチルまたは酢酸２５０ｒｎｌ中で活性
炭付１０チパラジウム１．２ｇの存在下に常圧２０〜２
５°で２時間水素添加を行なう。混合物は濾過しく例え
ばＨｙ　［ｌ　ｏを通して）、Ｐ液を蒸発乾固し、残留
物をメチレンクロライドに溶解する。

有機層をＩＮ水酸化ナトリウム水溶液、次いで水で洗い
、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濃縮する。生成物はメ
チレンクロライド＋５チメタノールおよびメチレンクロ
ロライド＋２０チメタノールを用いシリカゲルを用いて
クロマトグラフィーに付す。標記化合物は塩酸塩として
結晶化する。

融点２５８−２５９°（エタノールから再結晶）実施例
Ａ−１０＝インドールー４−イルカルボン酸エンド−８
−メチル−８−丁ザービノクロ〔３，２，１〕オクト−
３−イルエステル、別称インド−△ ４−イルカルボン酸トロピルエステル （式Ｉの化合物中、Ａ＝４位で結合したＩ　：　Ｒ１＝
　Ｒ２＝　Ｉ−Ｉ　；Ｒａ　＝　Ｎ　Ｈ：　Ｂ　＝　０
　；Ｄ　＝　ＩＶ、　ａ−配置：Ｈ＝＝２：Ｒ８＝ＣＨ
３） エンド−８−メチル−８−アザ−ビシクロ〔３゜２．１
〕オクタン−３−オール（トロピン）７ｇ（５０ｔｎＭ
）の無水テトラヒドロフラン１５−溶液に２モル濃度の
ブチルリチウムのヘキサン溶液２０ｄ（４０ｍＭ）を１
０〜１５°で滴下処理する。

混合液を２０°で３０分間撹拌し、次いでへキサンを留
去して全量的１０−になるまで濃縮することによりリチ
ウム二ル−トが得られる。テトラヒ（５９） ドロフラン１０ｍＪを追加する。

乾燥インドール−４−イルカルボン酸４．８９Ｃ３０ｍ
Ｍ）の無水テトラヒドロフラン１５−溶液をＮ、Ｎ’−
カルボニル−ジイミダゾール５．８５ｆ（３（５ｍＭ）
で少量づつ処理する。混合液を２０°で９０分間放置し
、次いでリチウムエルレートを滴下して加える。生成す
る懸濁液を２０°Ｃで一夜撹拌し、メチレンクロライド
／少量のイソプロ／ぐノールとＩＮ炭酸ナトリウム水溶
液を加えて分液する。有機層を洗浄し硫酸す）　ＩＪウ
ム上で乾燥し、蒸発乾固することにより標記化合物を得
る。融点２２０−２２２°（分解）（エタノールより再
結晶）実施例Ａ−１１：インドールー４−イルカルボン
酸エンド−９−アザ−ビシクロ［３，３，１］ノン−３
−イルエステル、別称３α−ホモトロパニルインドール
ー４−イルカルボン酸エステル（式Ｉの化合物中、Ａ＝
４位で結合したｉｔ；ｘ＝ＮＨ；Ｒ１＋＝＝Ｒ２＝Ｈ；
Ｒ３＝ＮＨ，Ｂ工Ｏ：Ｄ＝■、　α配置；　ｎ　＝　３
　’、　Ｒｓ　＝ＣＨａ　）　（ａ法）ａ〕　エンド−
９−メチル−９−アザ−ビシクロ〔３，３，１１／　ｔ
７−３−ｔ−ルア、６５　Ｑ　＜　５　ＱｍＭ）の無水
テトラヒドロフラン１５ｍｊ溶液に２モル濃度のブチル
リチウムヘキサン溶液２０ｍｌｃ４０ｍＭＪを１０〜１
５°で滴下処理する。生成した混合物を２０°で３０分
間撹拌する。次いでヘキサンを蒸発せしめ、代わりにテ
トラヒドロフランを加えてリチウム塩の溶液を作る。

ｂ）　　乾燥インドール−４−イルカルボン酸４．８ｇ
（３０ｍＭ）の無水テトラヒドロフラン１５ｄ溶液にＮ
、Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール５．８５９（３６
ｍＭ）を室温で分割して加え処理する。ガスの発生終了
像、溶液を２０°で９０分曲間装し、次いで上記リチウ
ム塩を１０〜１５’で滴下処理する。生成した懸濁液８
２０°で１５時間撹拌せしめた臘、メチレンクロライド
／少量のインプロパツールとＩＮ炭酸ナトリウム水溶液
を加えて分液処理する。有機１＠を水洗後、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、蒸発乾固することにより標記化合物を
得る。

Ｍａ点１８９−１９０’（エタノールより再結晶）。

以下、そのＤが式ＩＶの化合物である式Ｉの化合物をｇ
Ｉ造した二一 Ｃ！　　Ｃ’Ｊ　　Ｃ’Ｊ　　（Ｑ（１’）　　ｍ　　
ＣＱ　　ＣＱ　　（Ｖ）　　ｍ　　ＣＱ　　Ｙ　　１（
６５） く口 ずｃｎ　ｃｏ　ｐ　「、、ｒ ｑ　δ己巳　　口 桶　。Ｃ’ＪｅＴ）　　。６０、 呻 い （６６） 諭　　ロ　Ｏｏ　ロ　ロ　ロ　ロ　ロ　ロ　ロ　００ロ
　　−　　へ 詠ｃＱｃＱ：Ｑｅｏ−屯中屯円一一一 仁　の　ｃＱＣＱ　　η　の　ｎ　η　の　へ　へ　ヘ
　へＤ系列の実施例 上に記し、た方法と類似方法で以下の、そのＡが式■１
の基であり、Ｄが式１ｖの基である化合物を製造したニ
ー 実加例　Ａ　　　　ｊｓ　　ｎ　　Ｒ８立体配置　融点
　　製法ｌ川１１１−Ｉ　　　０　２　　Ｃｌ１３　　
エｙｌ’　　１９３−１９ｆ１）７゜２） Ｊ）−２１＋１１１　　０　２　　ベンジルエキソ　１
１２−１１４　　　７１）−３１１１−■　　０　２　
　　Ｑ１３　　エンド　１５４−１５２７１）−４ＩＩ
Ｉ−ＩＩＩ　　　０　２　　　１１　　ｘ７ド　１６８
−１６９”’　　９１）−５１１１−ＩＶ　　　０　２
　　　ムｓ　　　エｙｙ　　１８４−１８５”　　９１
）−６１ｌｌ−ＩＶ　　０２　　Ｉｔ　　斗ッ１６６−
１６７’の。

４） １）−７１１１−ＩＶ　　　Ｏ２Ｑ１０　　エンド　２
４５−２４６°　　　７Ｌ）−８ｌ１ｌ−Ｖｌ　　０２
　ＣＨ３ｘ７Ｆ　１４６−１４７”　７Ｄ−９ｆｆ１−
Ｖｌｌ　　　Ｏ２Ｃ１，１３ｚｙｌ’　　２１０　２１
ｉ”）７Ｄ−１０１１ｔ−ｖｉ　　　０　２　　　Ｃ１
１３ｘｙト２□ｅｆ”　　　　　７１）−１１ＩＩＩ−
Ｖ　　　０　３　　　Ｃ１−１３エンＶ　　１６４−１
６ｆ　　　　７Ｄ　　１２　１トＩＸ　　　Ｏ３ＣＩ（
３エンド　１６３−１６４６　　７Ｄ−１３１１１−Ｘ
　　　ｌ）　　２　　　Ｃｆ１３　　エンド　　１３２
−１．３３°　　７１、Ｌ−１４ｌ１ｌ−ＸＩ　　　ｔ
ｌ　　２　　　ＱＩ２Ｂ　　、：Ｃ７Ｆ　　　９１−９
ｆ　　　　　７Ｄ１５　　ＩトＸｌｌ　　　０　３　　
　ＣＨ３エンド　　］、］７０−１．７１−　７（６７
） １７−１７　　ｍ−ｍ　　　Ｏ２ｏ■３　　エンド　ｔ
、９−１＃”　　　７ｌ系列の実施例 以上、そのＡが式（または式１（の基で、Ｄか式■の基
である式■の化合物を製造したニー実施例　Ａ　　　　
　　　Ｂｌ）鮪換位ト　融点　　　　製法Ｅ−１イ、／
１−ｔｖ−３−イ／、　０　　　３　　　　　　２１９
−２２１”ゝ３）７Ｅ−２１１１−Ｉ　　　　Ｎｌ−１
３１４５−１４デ１５４−１５６”　　７　’ Ｅ−３Ｊｌｌ−Ｘｌｌ　　　　Ｏ３１５９−１６Ｃ１’
　　　７Ｘ所望によりエタノール中で沸とうする。

式ν１］の代表的な出発物質 カ瞳１ｎＲ８詔桔嶌Ｂ　特徴　　　　通称ａ）　　　２
（Ｊ（３エンド　　Ｏｍ、ｐ、５９−６ｆ　　　　　ト
ロピンＣ）　　　２　　　ＣＨ３エンド　　ＮＨｂ、ｐ
、８ｆ／１２ｍ　　ｌ−ロテミンｄ）　　　　２　　　
Ｑ（３ｘキソ　　Ｎｌ（ｂ、ｐ、７５’１０．０５ｍ　
　ブソイドトロピｔミン ｅ）　　　３　　　α（３エンド　　ＮＨｂ、ｐ、１１
５’／１７ｍ（６８） リ　　３　　　Ｃ１１３エンド　ＯＨ無定形十ｇ）　　
　：（／＜７ジル　　エンド　α”　　ｍ、ｐ、６９−
７００＋ｈ）　　　２　　１１−　Ｃ３０７エンド　Ｏ
Ｈ油　　什−１−Ｎａ、１％１１４によるケトンの還元
により製造し異性体と分割１２て得られた。

杆　ＮａＢＨ４によるケトンの還元により製造した。主
生産物 ｉ）　　Ｎ−メチル−１０−アザ−ビシクロ［４，３，
１］］デクー８−イルアミン実施例Ｉｎ−３５）ナトリ
ウム１５９を１０−メトキシ−１０−アザ−ビシクロｒ
　４．３．１　）デカン−８−オンオキシム・酢酸塩（
一点２５３−２５３．５℃。実施例Ａ−１ｂに示した方
法と同様の方法により作る）９．６１と下記実施例ｊ）
に示した方法と同様の方法により反応せしめ、通常の方
法に従って処理し、沸点ｘｏｔ７ｏ、９゜咽の油状物質
を得る。

”Ｈ，Ｎ、Ｍ、Ｒ（２００Ｍ）１ｚ）３．２７−３．０
４（マルチプレット、２Ｈ，ＨＣ−（１；）およびＨ−
Ｃ（４３υ；２．５９（シングレット、３Ｆ１．　ｌｌ
−Ｃ０１１）、２．０１−１．４９（マルチプレット、
１３Ｈ６Ｘ２Ｈ−ＣおよびＨ−Ｃｆ８１）　；　１．２
４　（シングレット、２Ｈ；　２．Ｈ−Ｎ　　Ｄ２０可
痩性）　；　１３ＣＮ、　Ｍ、Ｒ１（２５，２ＭＨｚ）
５６．４１　（ｄ）ダブレット）、４２．８５（クワル
テットＣ−１１）、４１．４４（ダブレット）、３７．
１３（）リプレット、ｃ−７およびＣ−９）、３２．５
４（）リプレット、ｃ−２およびＣ−５）および２４．
８８（）リプレットｃ−３およびＣ−４）。立体配置は
エキソであると信じられる。

ｊ）　　Ｎ−メチル−１０−アザビシクロ（４，３，１
）デカン−８−オール（実施例Ｂ−３６） ８−メチル−１０−アザビシクロ［：　４．３．１　］
］デカンー８−オン３，５の乾燥ｎ−ブタノール１０〇
−溶液を加熱しこれにす）　ＩＪウム片５グを加える。

混合液を１時間還流せしめ、冷却後、濃塩酸で声２まで
酸性にする。混合液を蒸発乾固し、残留物を水酸化す）
　ＩＪウムで処理する。混合物をクロロホルムで抽出し
、乾燥し、蒸留する。沸点９〇−９ｆ１６１０．０２５
調。

’Ｈ，Ｎ０Ｍ、　Ｒ，（２００ＭＨ１）　４．０７−４
．２３　（マルチプレット、ＩＨ−Ｃ−＋８１半分の幅
約２９Ｈｚ）；３．６３−３．ｒｉ９（１”リプレット
、０．３３８％　ｊ−７ｉ１ｚ、５ｌＯ−Ｃ−ｉｌｌ　
１個の異性体はＤ２０と可変性）、２．１３−１．３８
（マルチプレット、１２Ｈ１６ｘ　Ｑ−１２）。

”Ｃ，Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，（２５，２Ｍｌ−１ｚ）６３．
１０　（ダブレッＩ−Ｃ−８）、５６．８０（ダブレッ
ト、ｃ−１およびに　−（ｉ　）、４３．１３（クワル
テット、ＮＣＩ（３）、：（６，３０（）リプレット−
ｃ−７およびＣ−９）、３４．８０（トリブレット、ｃ
−２およびＣ−５）、’１５．４０ｃトリブレットｃ−
３およびＣ−４）。

立体配置はエキソであると信じられる。

本発明化合物（ま薬理学的活性を示し、それ故に例えば
治療用薬剤として有用である。

特にこれら化合物は標準的試験において示された如くセ
ロトニンＭ受容体拮抗作用を示す。例えはひとつの試験
で、リツチボ・ネトの原理〔ヨーロピアン・ジャーナル
・オブ・ファーマコロジ−（１９７Ｂ）　４９３５１−
３５６）に従い、オークリ−およびシャターが記載して
いる（エクスペリメンタル・ニューロバイオロジー、ラ
ボラトリ−・マニュ（７１） １９７８、８５−９６員）如き有価神経線維（Ａ線維）
に発生する活動電位と小さい無髄神経線維（Ｃ線維）に
発生する活動電位とを区別できる条件−Ｆで、家兎の分
離した迷走神経から出る活動電位の振幅を減少させるセ
ロトニンの作用をこれらの化合物が阻害することが観察
された。セロトニンそのものはＣ線維に対し選択的にそ
の効果を示し、投与量の増加に伴いこれらの線維の活動
電位の振幅を徐々に逓減させる。このセロトニンの作用
は、セロトニンのＤ受容体は遮断するがＭ受容体は遮断
しないセロトニン拮抗物質であるｍｅｔｉｔｅｐｉｎｅ
％爪１ｔｈｙｓｅｒｇｉｄｉｄｅ、　Ｂ　ＯＬ　−１４
８によって遮断されない（ガダムおよびビカレリ、プリ
テラシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（１９
５７）　、　　１２　。

３２３−３２８参照）。それ故にセロトニンはＣ線維に
よって運ばれる活動電位の振幅を、これらの神経線維上
に局在しているセロトニンＭ受容体を介する効果によっ
て減少させているものと思われる。

試験は神経を準備し、セロトニンの用量−反応（７２） −７−６ 曲線（１０〜５Ｘ］ＯＭ）を確立することより行なわれ
る。セロトニンを洗い流し、Ｃ線維の活動−Ｘ） ゛電位かもとの振幅に回復した後、約ＩＱ　　Ｍ〜約刊 １０　　Ｍの１１１１１度に調製した本発明化合物の液
と神経を３０〜６０分間インキュベートする。ブレイン
キュベート期間中の濃度の本発明化合物に種々の濃度（
１０７〜１０４Ｍ）のセロトニンを適用する。

本発明のＭ受容体拮抗物質はセロトニンの作用を完全に
遮…ｉしてしまうか（非競合的拮抗物質）、またはセロ
トニン／用耐−反応曲線の右方への平行移動を起こす（
即ぢ、効果発現叩要するセロトニン濃度を増加させる）
（競合的拮抗物質）。

ＰＤ２　　値またはＰＡ２４ｔムは常法に従い計算され
る。

セロトニンＭ受容体拮抗作用はまた、Ｊ、にフオザード
およびへ°１′、モボラク・アリ（ヨーロピアン・ジャ
ーナルーオブ・ファーマコロジー（１９７８）４９巻１
０９−１１２頁）の方法にしたがって、ｌｉ 本発明化合物を１０　　ないし１０ｆ）モル濃度で用い
て行なった、摘出家兎心臓に対するセロトニン作用の阻
止によっても示される。ｐＤ２値またはＰＡ２値は常法
にしたがって計算される。

鎮痛剤治療に対するセロトニンＭ受容体拮抗物質として
の化合物の作用は、約０．１〜１００η／Ｋｖの皮下性
または経口投与による熱板性試験における作用により確
められた。

セロトニンＭ受容体拮抗作用は更に、約１０’Ｍ濃度で
のカンタリジン発赤基部試験においても示される。ヒト
志願者の前腕にカンタリジンを用いると発赤が起こる。

このような発赤の基部にセロトニンを適用すると、セロ
トニンの適用濃度に比例した強さの測定可能な痛みが起
こる。この方法はＣ，Ａ、ケールおよびり、アームスト
ロングにより記述されている（サブスタンシズ・プロデ
ューシング・ペイン・アンド・イツチ、ニドワード・ア
ーノルド、ロンドン、１９６４．３０−５７頁）。セロ
トニンのこの痛覚増加作用はリゼルグ酸ジメチルアミド
やそのブロム誘導体の如きセロトニンＤ受容体拮抗物質
では阻害されない。

志願者によって操作される痛感強度試験装置に連結した
直線積分計により最大振幅の代わりに曲線ド面積計算に
よる方法で測定される。セロトニンｉＷ′ＪＩＱ”の増
加に伴ない、セロトニンの累積用ｉ−反応曲線が得られ
る。セロトニン濃度の増加による反応がもはや起こらな
くなったら、セロトニン−２またはＡ−３の化合物が好
ましいが、本発明化合物を適用する。試験物質は、種々
の濃度のセ８ ０トニンを適用する前に、発赤基部と約１０　　Ｍのａ
度で予め３０分間予備インキュベートを行なう。

ＰＡ２４ｕｌ；Ｊ常法ににり醋１算される。

本発明化合物はこのようにセロトニンＭ受容体拮抗物質
として、例えば疼痛、特に偏頭痛、血管性および汎発性
の頭痛および三叉神経痛の治療、およびまた突然死の如
き６昧管糸の障害の治療、および恐らくは抗精神病薬と
しての使用が指示された。

指示された１「１用佃としては通常約０．５〜５００〜
で、１回置として化合物を約０．２〜約２５０１ｎ９の
化合物を含有する剤型として１日２〜４回に分水発明化
合物は更に、それらのセロトニンＭ受容体拮抗作用によ
り指示され、且つ標準的な試験で示される如く抗不整脈
活性を示す。例えば化合物類は麻酔家兎でノルエピネフ
リンにより誘発された不整脈を抑制する。この試験にお
いてノルエピネフリンの注入（３〜１０マイクログラム
／即動物体重）は、心電計測定により１０秒以上持続す
る不整脈相が得られるまで与えられる。対照としてノル
エピネフリンの３回連続注射後、本発明化合物の約１０
〜約５００マイクログラム／即動物体重をノルエピネフ
リンの注射に引き続き注射する。

試験化合物の投与量により不整詠相は減少するか、また
は消失する。

そのように化合物類は抗不整脈剤としての使用が指示さ
れる。指示される１日用量は約０．５〜約５００〜であ
って、通常、経口または注射により１日２〜４回に分割
して投与するか、約０．２〜２５０ｍｇを含有する１回
量剤形または徐放剤形として投与される。

（７６） Ｕ／ｊ）ノ 従って、本発明１）発明化合物を例えば遊離塩基の如き
薬７１１１学的に許容し、得る形または薬剤学的に許容
し得る酸付加ＪＩＡの形または第４級アンモニウム塩の
形とＬ７て、薬剤としての使用、特にセロトニンに１受
容体遮断作用が優れた効果を期待される疾患に対し、セ
ロトニンＭ拮抗剤としての使用、例えば鎮痛剤、特に偏
頭痛治療剤として、また抗不ｖＭ詠剤としての使用のた
め提供する。

奸才し、い適応症は鎮痛作用的適応症である。好ましい
化合物は実施例Ａ２およびＡ３の標題化合物である。

本発明の化合物は遊離塩基の形、または薬剤学的に許容
し得る塩、例えば適当な酸付加塩および第４級アンモニ
ウム塩の形で投与してよい。かかる塩は遊離塩基と同力
価の活性を示す。従って今回の発明はまた、発明化合物
、特に式１で示される化合物またはその酸付加塩または
その第４級アンモニウム塩を含み、薬剤学的賦形剤また
は希釈剤を伴なうことを特徴とする薬学的組成物を提供
する。かかる組成物は例えば溶液または錠剤の如ｙｔｕ
ノ き通常の様式で製剤化することができる。

不発明の化合物に、考慮される用途に対して臨休的に使
用されている薬剤、例えば偏鎮痛の場合のメトクロプラ
ミド（Ｊ、Ｂ、ヒユーズ、メディカル・ジャーナル・オ
プ・オーヌトラリア、１９７７年、第５８０頁、１９７
７年ＩＯ月２２日発行）（この場合、メトクロプラミド
１０Ｍｇの静脈注射で充分である）と同様に投与するこ
とができる。

個々の化合物に対する正確な用量に、多数の要因、特に
相対的活性度によシ異なる。本発明の好ましい化合物で
ある実施例Ａ−２およびＡ−３の１ｔＳ合物は、それぞ
れ上記家兎心臓試験に詔いてＰＡ２値１０を示したのに
対して、メトクロプラミドのＰＡ２ｆ！［Ｕ７．１であ
った。したがって、これらの化合物は、メトクロプラミ
ドと同一用量またにこれより少ない用量で投与すること
ができる。

奮罷：常薫Ｈ曇式ゴ１１剤　　−〜、−−−１一本発明
の１つの化合物群は、式Ｉにおいて、Ａが式１■の基で
あり、式中に１およびに２が、独立して、水素、ハロゲ
ン、（Ｃｌ−４）アルキル、または（Ｃ１−４）アルコ
キシ、Ｒ２が４位または５位に結合し、Ｒ３が水素、ま
たは（Ｃ１−４）アルキル、遊離原子価が３．４または
５位に結合するか、または式■の基であり、式中に４が
水素、ハロゲン、または（Ｃ１−４）アルコキシ、Ｒ５
が水素、またはハロゲン、Ｉ（６がアミノ、ニトロ、（
Ｃ１−４）アルキルアミノ、またはジ（Ｃ１−４）アル
キルアミノ、ハロゲン、または１−ピロリル、Ｒ７が水
素、またはハロゲンであり、Ｄが式１■の基であり、式
中に８が水素、（Ｃｌ−４）アルキルまたはベンジルで
あるか、または式■の基であり、式中遊離原子価は３位
に結合し、式■に関する但し書き規定にしたがうもので
ある。

１つの化合物群は、式Ｉにおいて実施例記載の化合物、
例えは実施例Ａ２またはＡ３の化合物を除いたものであ
る。

（７９） 第１頁の続き ｏＩｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番号４７
１１０８　　　　　　　　　　　６６６４−４　Ｃ／／
（Ｃ０７Ｄ　４７１１０８ ２２１１００　　　　　　　　　　　６６７５−４　Ｃ
２２３１００）　　　　　　　　　　　　７１６９−４
Ｃ優先権主張　＠１９８２年７月１３日■スイス（ＣＨ
）■４２６７／８２ ■１９８２年１１月３０日■スイス（ＣＨ）■６９５０
／８２ ＠１９８２年１１月３０日■スイス（ＣＨ）［有］６９
５１７８２ ＠　１９８２年１２月２２日［相］スイス（ＣＨ）■７
４９４／８２ ■１９８２年１２月２２日■スイス（ＣＨ）■７４９５
７８２ ＠１９８３年３月９日■スイス（Ｃ Ｈ）■１２５６７８３ ０発　明　者　ギュンター・エンゲル ドイツ連邦共和国デー−７８５８パ イル・イム・バーセンガルテン １１番 ０発　明　者　ブルーノ・ヒユージ スイス国ツエーハーー４１４８プフ エフインゲン・ハウプトストラ ツヤ８６ア一番 ０発　明　者　ブライアン・ベーター・リチャードソン スイス国ツエーハー−４３１２マク デン・イム・ホファツ力−８番 ０発　明　者　パウル・スタトラー スイス国ツエーハー−４１０５ビー ル−ベンケン・ヤコプスベーク ７番 特許庁長官　殿 １事件の表示 昭和５８年特許願第　１１９４４６　　　　号２、発明
の名称 環式カルボン酸ピペリジルエステルおよびアミド誘導体
３補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　スイス国バーゼル（番地の表示なし）名称　サン
ド・アクチェンゲゼルシャフト４代理人 ５補正命令の日付：自発 ６補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄 °７．補ｉ１Ｅの内容 明細書第２（）頁未行に、ｒ（Ｃ，−、）アルコキシＪ
とある曲に、ｌ（Ｃ，−、）アルキル、１を挿入する。

以上 −２＝

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）ジー炭素環式もしくは複素環式カルボン酸アルキ
   レン架橋ピペリジルエステルもしくはアミド、または置
   換安息香酸アルキレン架橋ピペリジルエステルもしくは
   アミドから選ばれた化合物並びにその酸付加塩および第
   ４級アンモニウム塩の製造方法において、上記化合物の
   うち、ａ）ピペリジン環の２個の炭素原子間にアルキレ
   ン架橋を有する安息香酸エステルは、ベンゼン環のオル
   ト位またはメタ位の少なくとも１つが置換されており、 ｂ）両側のオルト位が非置換であるか、またはオルト位
   の少なくとも一方にハロゲンまたはアルキルを有しメタ
   位またはパラ位に水素もしくはハロゲンのみを有し、か
   つピペリジン環の２個の炭素原子間にアルキレン架橋を
   有する安息香酸エステルは、アルキレン架橋に少なくと
   も３個の炭素原子を有し、 Ｃ）ピペリジン環の窒素１京子と１個の環炭素原子間に
   アルキレン架橋を有し、かつ１個のオキシ置換基を有す
   る安息香酸エステルは、ベンゼン核に少なくとも１個の
   すキシ置換基以外の置換基を有するか、または２個のオ
   キシ置換基のみを有し、 ｄ）複素環がＲ窒素原子を含む６員環である単環式複素
   環式カルボン酸アミドもしくはエステル、または複素環
   か２個の［原子を含む環式複素環式カルボン酸アミドは
   、ピペリジン環の窒素原子と１個の環炭素原子間にアル
   キレン架橋を有し、 ｅ）安息香酸アミドは、ピペリジン環の窒素原子と１個
   の環炭素原子間に結合したアルキレン架橋を有し、 り安息香酸アミドは、何れのオルト位（こもアルキルま
   たはヒドロキシまたはハロゲン置換を有さす、 ｇ）テノイルおよびナフトイル−８−アザ−ビシクロ［
   ３，２，１）オクト−３−イルエステルは除くものとし
   、 上記製造方法は、適当なジー炭素凍式もしくは複素環式
   カルボン酸または安息査峻、またはそれらの反応性誘導
   体、または」二１１．！酸もＬ＜は反応性透導体の前駆
   体と、適当なアル＋レン架橋ピペリジルアミンもしくは
   ピペリジツール、またはその前駆体を組合させる工程を
   含み、必要に応じて、得られるピペリジルエステルもし
   くはアミドまたはその酸付加塩もしくは第４級アンモニ
   ウム塩を目的とするピペリジルエステルもしくはアミド
   またはその酸付加塩もしくはｆＡ４級ｒンモニウム塩に
   変換し、得られるピペリジルエステルもしくはアミドそ
   のものまたはその酸付加塩もしくは第４級塩を凹状する
   ことからなる方法。 （２）式■ Ａ、　−ＣＯ−Ｂ　−１）　　　　　　　■〔式中、Ａ
   は式１１ （式中、遊ｌＩＩ原子価は縮合環の何れかに結合するモ
   ノトシ、Ｘ　バー０Ｈ２−１ＮＲａ　　、　　０−１ま
   たは−Ｓ　　、Ｒｉおよびに２は、独立して、水素、ハ
   ロゲン、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキ
   シ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−４）　　アルキルア
   ミノ、ジ（Ｃ１，）アルキルアミノ、メルカプト、また
   は（Ｃ１−４）アルキルチオ、Ｒ３は水素、（Ｃ，−４
   ）アルキル、（Ｃ３−５）アルケニル、アリールまたは
   アラルキル、または式■ ５ （式中、Ｒ４ないしＲ７は、独立して、水素、アミン、
   ニトロ、（Ｃ１−４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）
   アルキルアミノ、ハロゲン、（Ｃ１−４）アルコキシ、
   （Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルカノイルアミ
   ノ、またはピロリルを示し、Ｒ４およびＲ５の少なくと
   も一方は水素以外のものとする） の基を意味する） で示される基、Ｈは−０−または−ＮＯ−１またＤは式
   ＩＶ （式中、ｎは２．３または４、Ｒ８は水素、（Ｃ□−７
   ）アルキル、（０３−５）アルケニル、またはアラルキ
   ルを示す） または式Ｖ で示される基を意味し、 （１）Ａか式■の基であり、Ｂか−Ｎｉ−１−の場合に
   は、Ｄは式Ｖの基であり、（ＩＩ）Ａが式■の基であり
   、式中に４か水素であるか、または式中に４がハロゲン
   もしくはアルキルでＲ５ないしＲ７かハロゲンもしくは
   水素から選はれ、Ｂか一〇−であり、Ｄが式■の基の場
   合には、ｎは３または４であり、（ｉｉｉ）Ａか弐■の
   基であり、Ｒ４ないしＲ７の１つかアルコキシであり、
   Ｄか式Ｖの基の場合には、Ｒ４ないしに７の残りのうち
   １つが水素もしくはアルコキシ以外であるか、またはに
   ４ないしＲ７のうち２つのみがアルコキシであり、（ｉ
   Ｖ）Ａか弐■の基であり、式中Ｒ４かアルキルもしくは
   ハロゲンの場合には、Ｂは一〇−であるものとする〕 で示される化合物、並び番こその酸付加塩および第４級
   アンモニウム塩の製造方法において、上記製造方法は、 ａ）式ＶＩ Ａ−Ｃｏ−ＯＨ■ （式中、Ａは前と同じ意味） で示される適当な化合物、またはその反応性誘導体、ま
   たは上記酸もしくは反応性誘導体の前駆体と、式■ ＨＢ−Ｄ　　　　　　　　　　　　　　　　■（式中、
   ＢおよびＤは前と同じ意味） で示される適当な化合物、または上記化合物の前駆体を
   縮合させるか、または ｂ）第２級アミ７ノ人を有する式Ｉの化合物をアル牛ル
   化して第３級アミン基を有する式１の化合物を得るか、
   または Ｃ）保誂された形の式Ｉの化合物を脱保護して式Ｉの化
   合物を得るか、または ｄ）式ＩにおいてＡが式■の基でＲ２か水素の化合物を
   ハロゲン化して対応するに２がハロゲンの化合物を得る
   か、または ｅ）　式ＩにおいてＡが式■の基でに２かハロゲンの化
   合物をアルコキシ化して対応するＲ２がアルコキシの化
   合物を得る工程を含み、 得られる式■の化合物をそのまままたはその酸付加塩も
   しくは第４級アンモニウム塩として回収することからな
   る方法。 （３）実施例の何れか（こ記載された、特ｆＦｌｌ求の
   範囲第１項記載のジー炭素環式もしくは複素環式カルボ
   ン酸または置換安息香酸のエステルまたはアミド、また
   は上記エステルもしくはアミドの酸付加塩または第４級
   アンモニウム塩の製造方法。 （４）特許請求の範囲第１．２または３項記載の方法で
   製造された、ジー炭素環式もしくは複素環式カルボン酸
   または置換安息香酸のエステルまたはアミド、または上
   記エステルもしくはアミドの酸付加塩または第４級アン
   モニウム塩。 （５）ジー炭素環式もしくは複素環式カルボン酸アルキ
   レン架橋ピペリジルエステルもしくはアミド、または置
   換安息香酸アルキレン架橋ピペリジルエステルもしくは
   アミドにおいて、 ａ）ピペリジン環の２個の炭素原子間にアルキレン架橋
   を有する安息香酸エステルは、ベンゼン環のオルト位ま
   たはメタ位の少なくとも１つが置換されており、 ｂ）両側のオルト位が非置換であるか、またはオルト位
   の少なくとも一方にハロゲンまたはアルキルを有しメタ
   位またはパラ位に水素もしくはハロゲンのみを有し、か
   つピペリジン環の２個の炭素原子間にアルキレン架橋を
   有する安息香酸エステルは、アルキレン架橋に少なくと
   も３個の炭素原子を有し、 Ｃ）ピペリジン環の窒素原子と１個の環炭素原子間にア
   ルキレン架橋を有し、かつ１個のオキシ置換基を有する
   安息香酸エステルは、ベンゼン核に少なくとも１個のオ
   キシ置換基以外の置換基を有するか、または２個のオキ
   シ置換基のみを有し、 ｄ）複素環が環窒木原子を含む６員環である単環式複素
   環式カルボン峻アミドもしくはエステル、または複素環
   が２個の酸ｌＡ原子を含む環式複素環式カルボン酸アミ
   ドは、ピペリジン環の窒素原子と１個の環炭素原子間ｌ
   こアルキレン架橋を有し、 Ｃ）安息香酸アミドは、ピペリジン環の窒素原子と１個
   の環炭素原子間に結合したアルキレン架橋を有し、 ｆ）安息香酸アミドは、何れのオルト位にもアルキルま
   たはヒドロキシまたはハロゲン置換を有さず、 ｇ）テノイルおよびナフトイル−８−アザ−ビシクロ（
   ３，２，１）オクト−３−イルエステルは除くものとす
   る、 化合物並びにその酸付加塩および第４４！＆アンモニウ
   ム塩。 （６）特許請求の範囲第２項記載の式■の化合物、並び
   にその酸付加塩および第４級アンモニウム塩。 （７）アリールか非置換フェニ°ル、または（Ｃ１−４
   ）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、モしくは（Ｃ１−
   ４）　　アルコキシでモノまたはポリ置換されたフェニ
   ルであり、アラルキルが、非置換フェニル、または（Ｃ
   １−４）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくは（
   Ｃ１−４）アルコキシでモノまたはポリ置換されたフェ
   ニルで置換された（Ｃ１−４）アルキルである、特許請
   求の範囲第６項記載の化合物、並び番こその酸付加塩お
   よび第４級アンモニウム塩。 （式中、１Ｌ４Ｐａはハロゲン、（Ｃ１，）アルキルア
   ミノ、または（Ｃ，、、−４）アルコキシ、Ｒ５Ｐａは
   水素、Ｉｔ６．ａ　は１′ミノ、（Ｃ，−４）アルキル
   アミノ、またはジ（Ｃ，−４）アルキルアミノ、Ｒ７，
   ）ａは水素、またはフッ本、塩素または臭素、ｋ８，８
   は水素、（Ｃ１−７）アルキルまたはアラルキルを意味
   する）で示される化合物である、特許請求の範囲第６項
   記載の化合物、並びにその酸付加塩および第４級アンモ
   ニウム塩。 （式中、ｋ４．ａ、Ｒ５１８、ＰＬ６．ａおよびＲ８ｐ
   、は特許請求の範囲第８項記載の意味、Ｒ７，ｂは水素
   、またはハロゲンを意味する） で示される化合物である、特ｆｆｆ−請求の範囲８６項
   記載の化合物、並びにその酸付加塩および第４級アンモ
   ニウム塩。 ３ （式中、遊離原子価は縮合環の何れかに結合するものと
   し、ｎ′は２または３を意味し、ｋｏ、ｋ２、ｋ３、お
   よびＲ８は特許請求の範囲第６項記載の意味）で示され
   る化合物である、特許請求の範囲第６項記載の化合物、
   並びｌこその酸付加塩および第４級アンモニウム塩。 （式中、遊離原子価は縮合環の何れかに結合するものと
   し、ｋ□９ｂとＲ２９ｂは、独立して、水素、ハロゲン
   、才たは（Ｃ１−４）アルキル、Ｒ３９ｂは水素、また
   は（ＣＩ−、）アルキル、Ｒ８９ｂは水素、（Ｃ１−７
   ）アルキノへまたはアラルキル、ｎ′は２または３を意
   味する） で示さ些る化合物である、特許ｄ１１１求の範囲第６項
   記載の化合物、並びにその酸付加塩および第４級アンモ
   ニウム塩。 ３ （式中、カルボニル基は組合環の何れかに結合するもの
   と１７、Ｒ２９ｃは特ｉｔ’　請求の範囲第２項で定義
   【、た１（２のうち（Ｃ１−４）アルコキシおよびヒド
   ロキシ以外の基を意味し、ｎ’　、Ｋｒ、Ｉｔａ　およ
   びＲ７は特許請求の範囲第６または１１項記載の意味）
   で示される化合物である、特ｆｆ−請求の範囲第６項記
   載の化合物、並びにその酸付加塩および第４級アンモニ
   ウム化合物。 （１３）式ｌ５ａ （式中、Ｒ４ｐａ’　ｋ５ｐａ−Ｒ６，ａおよびＲ７、
   ｂは特許請求の範囲第９項記載の意味） で示される化合物である、特許請求の範囲第６項記載の
   化金物、並びにその酸付加塩および第４級アンモニウム
   化合物。 （１４）式Ｉｉｂ ｓ　Ｐａ （式中、Ｒ４Ｐａ　ｓ　Ｒ５，ａｓ　Ｒ６ＰａおよびＲ
   ７、ｂは特許請求の範囲第９項記載の意味） で示される化合物である、特許請求の範囲第６項記載の
   化合物、並びにその酸付加塩および第４級アンモニウム
   化合物。 （１５）Ａが式■の基であり、式中に０および１□が、
   独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ１，）アルキル、また
   はＣＣ１−４）アルコキシ、１（２が４位または５位に
   結合し　Ｒａが水素、または（Ｃ１，）アルキル、遊離
   原子価が３．４才たは５位１こ結合するか、または式■
   の基であり、式１＋Ｒ４かハロゲン、または（Ｃ，−４
   ）アルコキシ、Ｒ５か水素、またはハロゲン、Ｒ６がア
   ミン、ニトロ、（に１−１）アルキルアミノ、またはジ
   （Ｃ１−４）　　アルキルアミノ、ハロゲン、または１
   −ピロリル、ｙ−７か水素、またはハロゲンであり、Ｄ
   が式■の基であり、式中に８が水素、（ＣＩ−４）　　
   アルキルまたはベンジルであるか、または式Ｖの基であ
   り、式中遊離結合手は３位に結合し、特許請求の軸四弗
   ２項に記載した式１に関する但し書き規定（１）〜（Ｉ
   Ｖ）１こしたがうものである、特許請求の範囲第６項記
   載の化合物、並びにその酸付加塩および第４級γンモニ
   ウノ、塩。 （１６）Ｎ−（エンド−９−メナルーアザービシクロ（
   ３，３，１）ノン−３−イル）インドール−３−イルカ
   ルボン酸アミドである、特許請求の範囲第６項記載の化
   合物、並びにその酸付加塩および第４級アンモニウム塩
   。 （１７）インドール−３−イルカルボン酸−エンド−８
   −メチル−８−アザ−ビシクロ（３，２，１）オクト−
   ３−イルエステルである、特許請求の範囲第６項記載の
   化合物、並びにその酸付加塩および第４級アンモニウム
   塩。 （１８）１−メチル−Ｎ−（エンド−９−メチル−アザ
   −ビシクロ（３，３，１）ノン−３−イル）インドール
   −３−イルカルボン酸アミドである、特許請求の範囲第
   ６項記載の化合物、並びにその酸付加塩および第４級ア
   ンモニウム塩。 （１９）Ｄか式■の基である、特許請求の範囲第６偵記
   載の化合物、並びにその酸付加塩および第４級アンモニ
   ウム塩。 （２０）ｎが３である、特許請求の範囲第１９項記載の
   化合物、並びにその酸付加塩および第４級アンモニウム
   塩。 （２１）Ｄが式■の基である、特許請求の範囲第６項記
   載の化合物、並びにその酸付加塩および第４級アンモニ
   ウム塩。 （２２）Ａかインドリルである、特許請求の範囲第６項
   記載の化合物、並びにその酸付加塩および第４級アンモ
   ニウム化合’ｔ’ｌＪ。 （２３）医薬として使用する、特許請求の範囲第４−２
   ２項の何れか１つに記載する化合物、並びにその医薬」
   二許容される酸付加塩または第４級アンモニウム塩。 （２４）セロトニンＭ拮抗剤、鎮痛剤、抗偏頭痛剤また
   は抗不整脈剤として使用する、特ｔＦｉ＊求の範囲第４
   −２２項の倒れか１つに記載する化合物、並びにその医
   薬上許容される酸付加塩および弗４級アンモニウム塩。 （２５）　特ｒＦｊ＃求ノ１＋ｌ囲ＩＪｓ　４−２２　
   項ｃＭｔｉＪレカ１ツに記載する化合物、またはその医
   薬上許容される酸付加塩もしくは第４級アンモニウム塩
   と、医薬用担体または希釈剤からなる、医薬組成物。 （２６）ＨかＮｊ−１１，１）か式【Ｖの基であり　式
   中ｎが４である、特肝ｉｌＫ求の範囲第２項記載の式１
   τの化合物。