JPS60228477A - ２‐アルコキシ‐ｎ‐（１‐アザビシクロ［２，２，２］オクト‐３‐イル）ベンズアミド類およびチオベンズアミド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、最少の神経薬理学的副作用を伴ない、混血動
物において胃の運動および制吐特性を示す、一定の新規
Ｎ−（３−キヌクリジニル）インズブミド類およびチオ
ベンズアミド類；すなわち２−アルコキシ−Ｎ−（］−
アザビシクロ［２２２）オクト−３−イル）ベンズアミ
ド９類およびチオベンズアミド類；に関する。本発明は
また胃の空化を増し、嘔吐、特にシスプラチン（ｃｉ、
５ｐｌａｔｉｎ　）のような白金制ガン薬の投与による
嘔吐、を軽くするだめの方法および組成物に関連する。

サルビリ）＃（阻ｔ１ｐｉｒｉ、ａｅ）のキヌクリジン
同族体は、Ｋｈｉｍ−Ｆａｒｍａｔｓｅｖｔ　、　Ｚｈ
、　１０．第１１号、５６−６０（１９７６）；Ｃ，Ａ
、８６：１５５４８９ｒに報告されたようにミクリナ・
イー・イー（Ｍｉｋｈｌｊ、ｎａ　、　Ｅ、ｇ’、　）
外によ＃）ＪＲ造されて研究され、化合物＝５−アミノ
スルホニル−Ｎｉｌ−アザビシクロ［２２２）オクト−
３−イル）−２−メトキシはンズアミドによって例示さ
れた。この化合物およびその一連の他の化合物は、著者
らによって制吐活性を有しないと報告された。上記の化
合物は、ソ連特許第５Ｕ−４１４−２６１号には神経弛
緩活性を有することが報告された。これに比べて、本発
明の化合物は神経弛緩活性（マウスにおけるｄ−アンフ
ェタミン致死率の遮断）なしに、強い胃の運動ならびに
制吐活性を示す。

４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ（２２２）オクト
−３−イル）ベンズアミド９およびＮ−（１−アザビシ
クロ〔２２２〕オクト−３−イル）ばンズアミドの合成
は、Ｋｈｉｍ−Ｆａｒｍａｔｓｅｖｔ、　Ｚｈ、７゜２
Ｏ−２４（１９７４）；Ｃ，Ａ、７９．１４６３５８α
にミク１１す・イー・イー（ＭｉｋｈＨ，ｎａ　Ｅ、Ｅ
、）外によって報告され、そして後者はに１１Ｂ、　Ｇ
ｅｔｅｒｏｓｉｋｌ、５ｏｅｄｉｚｑ。

Ａｋａｄ、Ｎａｕｋ、Ｌａｔｖ、　ＳＳＲ２４３−９（
］　９６６　）　；Ｃ，Ａ−６５：２２２０ｈに報告さ
れた。これらの化合物は血圧低下、麻痺および神経節の
刺激および遮断活性を示すことが報告されたが、このよ
うな性質は本発明の化合物には見られない。

４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ［５１２）オクト
−３−イル）−３−クロル−５−トリフルオル−メチル
はンズアミドの合成はドイツ特許公Ｎ公報第Ｚ５４３９
６８号；　Ｃ，Ａ、８７．６８００１Ｃおよび相当する
米国特許第４．０９３７３４号に報告され、４−アミノ
−３−クロル−５−トリフルオルメチル安息香′ｒｆＩ
塩化物および３−アｄツキヌクリジンから合成された。

この化合物は不安解消剤、鎮痙剤、制吐剤および抗潰瘍
剤として有用であると言われているピロリジニルおよび
ピー？リジニルベンズアミド類の仲間に入れられる。こ
れらの化合物はどれも本発明の化合物のようなインズア
ミド上のオルトアルコキシ置換を有していない。

置換されたインズアミド類が２情神医学および胃腸病学
において有効であることが公知の医薬であることは広く
理解されている〔サルピリド・アンド・アザ−・ベンズ
アミド（Ｓｕｌｐｉｒｉｄｅ　ａｎｄ　ＯｔｈｅｒＢｏ
ｎｚａｍｊ、ｄｏｓ）　；インターナショナル・ワーク
ショップ・オン・サルピリド・アント９・アザ−・ベン
ズアミド″（ＩｎｔｅｒｎｐＬｔｉＯｎａｌ　Ｗｏｒｋ
ｓｈｏｐ　ｏｎ　５ｕｌｐｉｒｌｅａｎｄ　０ｔｈｅｒ
　ｂｏｎＺａ、ｎａｉｄ、ｅｓ）フローレンス、２月号
。

１７−１８（１９７８）、レイヴエン・プｖス（Ｒａｖ
ｅｎＰｒｅｓｓ））　Ｌかしながら、本発明の２−アル
コキシ−Ｎ　−（］−アザビシクロＣ２２，２）オクト
−３−イル）ベンズアミド類は、胃腸の運動性に関して
のみ効果を示し、神経薬理学的活性は示さない。このこ
とは神経薬理学効果および胃腸効果の両方を含む一連の
薬理学的活性を示す先行技術に記載された化合物と顕著
に対照をなしている。

本発明の新規な２−アルコキシ−Ｎ−（１−アザビシク
ロ［２２２）オクト−３−イル）はンズ・　アミドおよ
びチオベンズアミドゝは、式：を有するかまたはその薬
学的に受容できる酸付加塩である。式中、Ｘは酸素また
は硫黄であり、Ｒ□は低級アルキル基であり、Ｒ２は水
素、ハロ基、４５−（ンゾ基、アルコキシ基またはＡｍ
（Ａｍはアミノ基、メチルアミノ基またはジメチルアミ
ノ基から選択される）よシ成る群から選択され、そして
ｎは１または２である。

ことおよび本明細書ならびに特許請求の範囲の他の個所
に出てくる式中の記号をさらに定義すると、各語は次の
ような意味を有している。

この中で用いるとき「低級アルキル基」は全部で８個ま
での炭素の直鎖および分枝鎖状基を包含し、例としては
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基、アミル基、ヘキシル基、ヘプチル基、およびオ
クチル基々らびにこれに類似するものが挙げられる。［
低級アルキル基Ｊは式−〇−低級アルキルを有している
。

この中で言及するとき「ハロ基」啼たは「ハロゲン」は
、他に記述がないかぎ９弗素、塩素、臭素および沃素を
包含する。

［薬学的に受容できる酸付加塩］には、淵抑動物におい
て生理学的に適合するその式の化合物の酸付加塩、水和
物、アルコラードおよび塩が含まれる。酸付加塩は、強
酸または弱酸のどちらかにより形成することができる。

強酸の例は、塩酸、硫酸および燐酸である。弱酸の例は
、フマール酸、マレイン酸、こはく酸、蓚酸、クエン酸
、酒石酸、シクロヘキサミン酸およびこれに類似のもの
である。

合成に用いる保護されたアミン基は下に合成法で述べる
ベンズアミド１成分上のアセチルアミノ基またははンゾ
イルアミノ基およびこれに類似のものである。　゛ 胃の空化活性は、ドロップルマン・ディー（Ｄｒｏｐｐ
ユｅｍａｎ　、　Ｄ　−）、ダレゴリー参アー／ｌ／　
（ＧｒｅｇｏｒｙＲ，）およびアルフィン・アー／ｌ／
　（Ａｌｐｈｉｎ　、　Ｒｏ）　ｅＪ、Ｐｈａｒｍａｃ
Ｏ］０ｇ１ｃａｌ　Ｍｅｔｈｏｄｓ　４（３）　２２７
−３０（１９８０）　の方法により決定したが、この方
法では対照と比較したラットにおける試験食の空になる
速度を観察した。実施例１および３の２つの好ましい化
合物の活性を示すのは、１．０〜／ｋｆｉを腹腔内投与
して得られた結果であシ、この投与により試験食を与え
た６０分後には各々４９％および６１％胃の空化が有意
に増大された〔ステニープント（Ｓｔｕａθｎｔ）を−
試験により決定したとき〕、制吐特性は、チェノ（Ｃｈ
ｅｎ）およびエンフサ−（Ｅｎｘｏｒ）　、　Ｊ、Ｐｈ
ａｒｍａｃ　＋Ｅｘｐ＋’ｌｌ”ｈｅｒ＋９８．２４５
−２５０（１９５０）およびレオナルト・エイ（Ｌｅｏ
ｎａ、ｒｄＡ、）外、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃ、］！Ｊｘｐ
、Ｔｈｅｒ　１５４．３３９−３４５（１９６６）の方
法によって試験したとき、本化合物において示される。

白金制ガン薬の投与１・てよる嘔吐の制御における制吐
特性は次のようなＲｅｑ、　Ｃｏｍｍ＋Ｊｎ、　Ｃｈｅ
ｍ。

Ｐａｔｈｏｌ　、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　２３　、第
１号、１９７９年１月第６１−６８は−ジにギリス・ジ
エイ・エイ（Ｇｙｌｙθ、　Ｊ、Ａ、　）　ｉ□ζより
記述された方法の変法によって決定された：すなわちシ
スプラチン（シス−ジアンミン−ジクロル−白金）を絶
食させていない犬（ｉｉＥｉ性）に３■／ｋｌ？の投与
量で静脈内投与する。シスー白金投与後９０分で塩水中
の被験薬を２　ｒｄ　／　ｋｇの投与量で静脈内投与す
る　対照群の犬にはシスプラチンを与、え、次に被験薬
を含まない増水を９０分で与える。これらの犬を連続し
て５時間観察し、対照について観整された嘔吐エピソー
ドゞと比較して嘔吐エピソードゞの数を数える。

この方法を用いて、単−投ξ、量Ｊ■／ｋｙで投与した
、シスシラテンによる嘔吐の制御に好適な実施例１およ
び３の２つの化合物は各々、嘔吐エピソードの数を６８
％ならびに９４チ減少させた。

この／こめ、新規な２−アルコキシ−Ｎ−（１−アザビ
シクロＣ２２２）オクト−３−イル）−ベンズ−アミド
９およびチオベンズアミドを得ることが第一の目的であ
る。

さらに別の目的は、制吐および胃の空化増進特性を有す
る２−アルコキシ−Ｎ−（］−アザビシクロ（２，２２
）オクト−３−イル）−ベンズアミドおよびチオベンズ
アミドを得ることである。

さらに別の目的は、白金制ガン薬の投与による激しい嘔
吐症状を制御するための手段を与えることである。

これに付は加えられる目的は、一般的にならびに特定的
に白金制ガン薬と組み合わせて、制吐剤として有用々新
規胡成物および胃の空化制御のための組成物を与えるこ
とである。

弐Ｉのベンズアミド化合物は、適当に活性化した安息香
酸誘導体を３−アミノキヌクリジンと反応させて種々の
条件下で相当するベンズアミドを形成させることにより
製造される。２つの一般法、ＡおよびＢ、を下記の式で
具体的に説明する。

）ａ Ｒ２が保護されていないアミン基であり得ない以外はＲ
１１Ｒ２およびｎは式■の下に定義した通りである。

（ａ）　ｍ当な溶媒はクロロホルムおよびジェーＦ−／
ｌ／エーテルである。

方法Ａは実施例４へ７および９によって具体的に示され
る。

Ｒ１，Ｒ２およびｎは式Ｉの下に定義した通りである。

（ａ）　例えばテトラヒドロフラン。　゛方法Ｂは実施
例Ｌ３および８に具体的に示される。

Ｒ２が第一アミノ基である化合物は捷た、Ｒ２がニトロ
基である方法ＡまたはＢにょシ製造される化合物から、
ニトロ化合物の触媒還元によって製造することもできる
。

別法として、Ｒ２がアミノ基である化合物は、アミノ基
が保護されている出発物質のハロゲン化ベンゾイルを用
いる方法Ａの手順にょ９製造することができ、またはこ
れらは、Ｒ２がニトロ基である方法Ａ−ｉたはＢで製造
された化合物から、ニトロ基をアミノ基に還元して製造
することができる。

好ましくは、Ｒ２がアミン基またはメチルアミノ基であ
る化合物は、方法Ｂによって製造される。

その酸付加塩からの、式■のいずれかの化合物の遊離塩
基は、塩基の希求溶液と適当な溶媒との間に分配させ、
溶媒層を分離し、乾燥させ蒸発させるという通常の手順
によって再生することができる。

式■のチオベンズアミヒ仕合物の製造は、式Ｉのインズ
アミド化合物を五硫化燐（Ｐ２Ｓ５）および硫化カリウ
ム（Ｋ２Ｓ）の混合物と混合して反応させるかまたは３
−アミノキヌクリジンを適当に置換されたインズアルデ
ヒドおよび硫黄と混合して反応させることによシ行なう
ことができる。この反応順序は下記のものによって説明
される：これらの方法では、Ｒ２がニトロ基である化合
物は還元されてＲ２がアミン基である化合物となるであ
ろう。

式Ｉによって包含される好ましい化合物群は、式： 〔式中、Ａｍはアミノ基（すなわち−ＮＨ２）またはメ
チルアミノ基である〕を有している。これらの化合物は
胃の空化剤として、またシスプラチンガン治療とｌ結合
した制吐剤として、非常に効力があり、メトクロプラミ
ド”　（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｌｅ　）よシも有力で
あって、その胃空什ならびに制吐効果のために心壁とさ
れるよりもはるかに高い投与量でさえ望′ましくない神
経弛緩の副作用を示さない。

上記の記述から理解されるように、これらの化合物（Ｉ
Ｃ）は方法Ｂによって製造するのが好ましい。

以下の実施例は単に製法および化合物を詳しく説明する
ためにのみ示され、事実上制限されるものとして解釈さ
れるべきではない。

フマール酸塩Ｃ１：　１　） 油噴出装置を備えた密閉系内で、４−アミノ−５−クロ
ル−２−メトキシ安息香酸２．０２　ｇ（０，０１０モ
ル）およびＬｌ／−カルボニルジイミダゾール１．６２
９　（０，０１０モル）の混合物にかくはんしながら１
、テトラヒドロフラン３０Ｗｔｌを加えた。二酸化炭素
の発生が止んだとき、この反応混合物中に９素を１時間
泡立たせた。テトラヒドロフラン１０−中の３−アミツ
ギヌクリジン１．２６９（００１０モル）の溶液をかく
はんした反応混合物に滴加し、室温で３時間かくはんを
続けた。’１”　Ｌ　Ｃ分析（メタノール中の３％濃水
酸化アンモニウム溶液）は多少の生成４勿が形成されて
いることを示した。混合−を１８時間還流温度に加熱し
た後、濃縮して油とした。ＴＬＣ分析により、生成物、
イミダゾールおよび３−アミノキヌクリジンが存在する
ことが示された。この油を塩化メチレン（７５ｍＪ）に
溶解させ、５０耐づつの重炭酸ナトリウム水溶液で２度
洗浄した。塩化メチレン層を無水硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、濃縮して、表題化合物の遊離塩基であるガラ
ス状無定形固体を２．ｏｐ＜６７ｔｓ）得た。

０．０２０モルの規模での別の反応では、遊離塩基とし
ての生成物が５．１８．９（８３８％）得られた。

コレらの生成物を合わせてメタノールＣ２０ｍ１）に溶
解させ、溶液をメタノール＜　５０ｍＡり中のフマール
酸（２，７１）　の溶液で処理した。無水エーテルを加
えると塩が沈殿するので、これを濾過によって集め、初
期曇り点までイソプロピルエーテルを加えてメタノール
−水（２００：２０）から再結晶させた。再結晶させた
塩（５，３８ｓ）は２２３−２２５℃で溶融した。

分析：Ｃ□、Ｈ２４Ｎ３０６Ｃｌとしての計算値：　Ｃ
，５３，５９；　Ｉ（、５，６８；　Ｎ、　９．８９実
測値：　Ｃ，５３，３５；　Ｈ，５，７２；　Ｎ、　９
．９５実施例１の方法によって得たような表題化合物の
遊離塩基のイソプロピル−アルコール溶液に等モル量の
３７％（濃）塩酸を加える。粗製の塩を痩過によって分
離し、アセトン−水から再結晶させて、表題化合物、融
点１５粁１６０℃、を得る。

］、］１′−カルボニルジイミダゾール１２３　Ｍ　（
０，００７５６モル）Ｔｈ！び５−クロル−２−メトキ
シ−４−メチルアミノ安息香酸１．６３．９（０，００
７５６モル）の混合物に、テトラヒト９０フラン５０Ｗ
Ｌｌ！を加えた。この溶液中に３０分間窒素を泡立たせ
、存在するすべての二酸化炭素を除去した。この溶液に
、３−アミノキヌクリジン０．９５．９（０，００７５
６モル）を一度に加え、反応混合物を環境温度で１６時
間かくはんした。反応混合物を濃縮して油を得たが、こ
のものは生成物の遊離塩基とイミダゾールとの１：１混
合物であることが示された。この混合物を２０ｄのメタ
ノールに溶解させ、熱メタノール２０ｒｔｔｌ中に０．
４７９のフマール酸を含有している溶ｉで処理した。冷
却すると、１．５２．９の白色固体が形成された。水−
メタノールからの再結晶により、白色結晶として生成物
が０．８４．９得られた、融点２３７−２３８℃。

分析：Ｃ２ｏＨ２６Ｎ３０６Ｃｌとしての計計算値：　
Ｃ，５４，６１；　Ｈ，５，９６；　Ｎ、　９．５５実
測値：　Ｃ，５４，６１；　鶴５．９８；　Ｎ、　９．
５１実施例３の方法で得たような表題化合物の遊離塩基
のイソプロピル−アルコール溶液に、等モル量の３７チ
（濃）塩酸を加える。粗製の塩を濾過によって分離し、
エタノール−水から再結晶させて９表題化合物、融点２
５５−２５８℃、を得る。

」生 油噴出装置を備えた密閉系内で、無水エーテル５０ｔｒ
ｔｌ中の塩化２−メトキシ−インジイル２，７６ｆＪ（
０，０（１１６モル）の溶液を、１（）分かけて、無水
エーテル１００−中の３−アミノキヌクリジン１，８１
、？（０，０１４４モル）のかくはんした溶液に滴加し
た。

この添加が完了した後、混合物を室温でさらに２時間か
くはんした。固体の塩酸塩を窒素下で濾過によって集め
た。この塩（３，８３ｙ）　を重炭酸ナトリウム溶液に
溶解させ、２５献づつの塩化メチレンで２回抽出し／ζ
。抽出物全硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ａ縮して１
．２５．９の透明な油を得た（３３．３係）、ＴＬＣ分
併（メタノール中の３％濃水酸化アンモニウム）は、こ
の遊離塩基が純粋であることを示した。メタノール５ｄ
中のこの遊離塩基１１７ｇの溶液を、メタノール１０ｒ
ＩＬｅ中のフマール酸Ｑ、　５２　、！ｉ’の溶液で処
理した。イソプロピルエーテルを加えてほぼ１００ｄの
溶液とすると。

このものからフマール酸塩が沈殿した。窒素下で塩を集
めて、真空炉中６０℃で一夜乾燥させた。

Ｎ　Ｍ　Ｒおよび元素分析は、この生成物が半水和物で
あることを示した。

分析”　Ｃ１！１Ｈ２５Ｎ２０６．５としての計算値：
　Ｃ，５９，２］；　）Ｉ、　６．５４；　Ｎ、　７．
２７実測値：　Ｃ，５９，１８；　Ｈ，６３０；　Ｎ、
　７．２５塩化２４−ジメトキシはンゾイル７００．９
（０，０３４９モル）、無水炭酸ナトリウム３６．９９
ｇ（０，３４，９モル）、水１７５ｔｓｌ、およびクロ
ロホルム１７５ＷＬｅの混合物を迅速に２０時間かくは
んして２層を十分に混合した。次にクロロホルム層全分
離して水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ
、濃縮して純粋でない油を得た。この油を２０ａｌづつ
の石油エーテルで２回研和していくつかの不純物を除去
した。次いでこの油をエーテルに溶解させ、濾過して少
量の不溶性物質を除去した。濾液をエーテル性の塩化水
素で処理して、得られる塩を集めて２７０μ（２３，７
９１；収率）の白色固体を得た。この塩ヲエタノールー
イソプロビルエーテルから再結晶させた。さらにメタノ
ール−エチルエーテルから再結晶させると、白色固体、
融点２３１−２１２℃が得られた。ＮＭＲ分析は満足な
ものであった。

分析：Ｃ工。Ｈ２３Ｎ２０３Ｃｌとしての計算値：　Ｃ
，５８，８０；　Ｈ，７，０９；　Ｎ、８５７実測値：
　Ｃ，５８，３８；　Ｈ，７，１３；　Ｎ、　８．４４
油噴出装置をとりつけた密閉系内で、無水エーテル２０
０ＷＬＩ！中の塩化２４−ジメトキシはンゾイル１３．
０８．＋７（０，０６５２モル）の溶液を３０分かけて
、かくはんした無水エーテル２００ｄ中の３−アミノキ
ヌクリジン７．８０ｇ（０，０６１９モル）の溶液に流
加した。混合物を一夜かくはんし、生成物の固体塩酸塩
を窒素下で濾過した。この物質を真空炉中４０℃で乾燥
させて、１８．７０ｇ（９２’ｌ）　を得た。メタノー
ル２０ＷＬｌ！中の塩酸塩のうちの２．９４１０．００
９モル）を、ナトリウム金属０．２３．９（０，０１０
モル）およびメタノール１０ｄから製造したナトリウム
メトキシドの溶液で処理した。２３分放置した後、混合
物を濾過し、濾液を回転蒸発機上で濃縮し、残留物を７
５ｍ１の塩化メチレンで研和した。濾過によって多少の
不溶性固体を除去した後、濾液を濃縮すると、表題化合
物の遊離塩基が２５３ｇ得られた（塩酸塩から９７チの
回収率）。この遊離塩基を］ＯＯｄのアセトンに溶解さ
せて、かくはんしながら濃硫酸（０，４８３ｄ）を流加
した。形成された固体を９素下で集めて、２７６ｇの塩
を得た。

これをメタノール−イソプロピルエーテルから再結晶さ
せ、真空炉中で、６０℃で２時間、次いで７８℃で一夜
乾燥させた；融点２２３−２２５℃。

分析：Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２０７Ｓとしての計算値：　Ｃ，
４９，４７；　Ｈ，６，２３；　Ｎ、　７．２３実測値
：　Ｃ，４９，４１；　Ｈ，６３０；　Ｎ、　７．２５
〔１：１゜５〕 油噴出装置を備えた密閉系内で、テトラヒドロフラン１
００ｄを、ｚ４−：）メトキシ−安息香酸３．６４．９
（０，０２０モル）卦よびＬｌ／−リルボニルジイミダ
ゾール３．２４．９（０，０２０モル）の混合物に加え
た。

二酸化炭素の発生は観察されず、３時間かくはんした後
％ＴＬＣ（酢酸エチル）および質、１分析は、出発物質
が反応して（２４−ジメトキシにンゾイル）イミダゾー
ルとイミダゾールが形成されたことを示した。テトラヒ
トゞロフラン１０ｍ／中の３−アミノキヌクリジン２．
５２９＜０．０２ＣＩモル）の溶液をこの混合物に加え
、溶液を１時間還流温度に加熱してから宰温に一夜放置
した。メタノール５０ｄ中のフマール酸２．３２９Ｃ０
，０２０モル）の溶液をこの反応混合物に加えた。溶液
がやや混濁状になるまよって集めると、３−アミノキヌ
クリジンのフマール酸塩であることがわかった。濾液を
濃縮して油とし、テトラヒト９０フランで研和した。放
置すると形成される固体沈殿物を濾過すると、所望の生
成物と、痕跡量のイミダゾールおよび３−アミノキヌク
リジンであることがＴＬＣ（メタノール中の３４９水酸
化アンモニウム）によって示された。メタノール−イソ
プロピルエーテルからの再結晶により５゜４１１１の白
色結晶性固体が得られた・　（−フマール酸塩として計
算して６７係収率）。

ＮＭＲおよび元素分析により、この塩は１当量より少な
いフマール酸を含有しでいることが示されたうこの塩を
沸騰しているメタノール（５０肩Ｊ）に溶解させて追加
の、熱メタノール］（Ｉｄ中のフマール酸０．７７ｇ（
０，００６６モル）で処理した。熱溶液が混濁するまで
イソプロぎルエーテルを加えた。

冷却して得た固体全集めてメタノール−イソプロピルエ
ーテルから再結晶させ、真空炉中で７８℃で一夜乾燥さ
せた。Ｎ　Ｍ　Ｒおよび元素分析は、この塩が１．５フ
マール酸塩、融点１９２−１９２．５℃、であることを
示した。

分析：Ｃ２□Ｈ２８Ｎ２０９としての 計算値：　Ｃ，５６，８９；　Ｈ，６，０８；　Ｎ、　
６．０３実測値：　Ｃ，５６，８１；　Ｈ，６，１３；
　Ｎ、　６．０４実施例９ 約２５−の二酸化炭素を含まない水中の３−アミノキヌ
クリジンニ塩酸塩３．８２／Ｊ（０，０１９２モル）の
溶液に、８．９（０，０２５モル）の水酸化バリウム８
水和物を加えた。混合物を５分間あたためた後、回転蒸
発機上で乾燥させて粉末をてした。大気中の二酸化炭素
てよる汚染から保護しながら、この粉末を順次、熱にン
ゼンおよびベンゼン−ＬＮ化メチレンのＪ：１混合物溶
液で抽出した。合わせた抽出物を硫りマグネシウム上で
乾燥させ、混合物を濾過（〜た。かくはんしているこの
癖液に、塩化メチレン５０ｒｕｌ中の塩化２−プロポキ
シ−２ンゾイル３．４　ｇ（０，０１７１モル）の溶液
を滴加した。混合物を蒸気浴上であたためて約７５チの
塩化メチレンを蒸発させた。リグロイン（６０−１１０
）ｋ加えて混合物を固化した。この固体ケ無水エチルア
ルコールから再結晶させて、３．９ｇ（６２，０係）、
融点２１０−２１１℃、を得た。

分析：Ｃ□７Ｈ２５Ｎ２０□Ｃ１としての計算値：　Ｃ
，６２，８６；　鴇７．７５；　Ｎ、　８．６２実測値
：　’０．６２．６２　；　乳７．５９；　Ｎ、　８．
５４塩〔１：１〕 塩化メチレン１５ｄ中の３−メトキシ−２−ナフトエ酸
塩化物１．６９ｇ（０，００７６８モル）の溶液を油噴
出装置を備えた密閉系内で、かくはんした塩化メチレン
２５−中の３−アミノキヌクリジン０．９７．９（０，
００７６８モル）の溶液に滴加した。反応混合物を、環
境温度で一夜かくはんしてから、濃縮して純白でないガ
ラス状固体を得た。メタノール−イソプロピルエーテル
から２度再結晶させると、純白でない固体として生成物
が１．９５１（７３，４％）得られるので、これを環境
温度で真空乾燥させた、融点２４８−２５２℃。

分析：Ｃ□、Ｈ２３Ｎ２０□Ｃ１としての計算値：　Ｃ
，６５，７９；　Ｈ，６，６８；　Ｎ、　８．０８実測
値：　Ｃ，６５，４０；　Ｈ，６，７２；　Ｎ、　８．
０１４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔Ｚ２２）オ
クト−３−イル）−５−クロル−２−メトキシ（ンズア
ミドフマール酸塩％モルを、希水酸化ナトリウムとはン
ゼン４００ｄとの間に分配させる。

ベンゼン溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸留して容
量２５０ｄとする。これに、細かく砕いた、五硫化燐９
ｇと硫化カリウム９ｇとの混合物を加える。この混合物
を４時間還流させ、追加の五硫化燐ｔ９Ｊｉｌ加えて２
時間還流を続ける。ベンゼンを傾瀉によ）除去する。固
体を適当な溶媒に溶解させ、フマール酸と反応させて表
題化合物を得る。

一般に１本発明に従う、嘔吐制御および胃の空化法は、
ヒトを含む混血動物に式Ｉ、好ましくは式ＩＯ１の特定
の２−アルコキシ−Ｎ−（１−アザビシクロ［２，２２
）オクト−３−イル）ベンズアミＹおよびチオベンズア
ミドまたはその無毒性有機または無機酸付加塩を、当技
術分野で周知の種々の薬剤形で、好ましくは以下に述べ
るような無毒性製薬用キャリヤーを伴なう形で、嘔吐を
制御Ｌ７、そして／または胃の空化を促進する量、内部
投与することよシ成る。活性剤は、経口的、皮下、静脈
内または筋肉内または非経口的に投与され、また必要が
あれば満足な反応が得られるまでくシ返し投与される。

日用量は、活性薬剤約５■から約３００■まで、有利に
は約５■から５０ηまで、である。式■の化合物と白金
薬剤との共投与は、本発明の方法の範囲内におる。

ガン治療における白金薬剤の投与により起こる嘔吐を制
御する特定法では、式■、好ましくはＩｃの化合物およ
び白金薬剤よシ成る混合物をヒトを含む動物に投与する
ことが時には望ましく、日用量は上に挙げた範囲内であ
る。

制吐剤および胃空化剤として一般的に使用するための本
発明の薬斉ｊ組成物は、有効な制吐または青空化作用を
示す量の、活性成分としての式■、好壕しくは上記式Ｔ
ｃｓの１１合物の少なくとも１つより成っている。これ
らの組成物は、単位投与量あたり０．０５ないし１００
■の活性薬剤を含有している。好ましくは、この組成物
は単位投与量あたり約５■から１００■１での薬剤、有
利には約５■から約５　Ｑ　ｍｇまで％を含有している
。これらの化合物はこのように経口的、非経口的、皮下
、筋肉内、腹腔内−ま１こは静脈内投与に適する治療用
１目成物中に存在させられ２：）。こうして、例えば、
経口投与用の組成物は製薬技術分野で便利に使用される
キャリヤーを含有するエリキシル、カプセル剤、錠剤ま
たは被覆錠剤の形をとることができる。錠剤およびカプ
セル剤製造用の賦形剤を含む固体セヤリャーの例は、乳
糖、庶糖、じゃがいもおよびとうもろこしでん粉、滑石
、ゼラチン、寒天、はクチンまたはアラビアゴム、ステ
アリン酬および珪酸、ステアリン酸マグネシウム、白陶
土２？よびメリビニルーロ１１ト９ンである。

非経口投与用には、キャリヤーまたは賦形剤は無菌の非
経口的に受容できる液体：例えばアンプル中に含まれる
水または落花生油、より成ることがでへる。

ガン治療において白金薬剤の投与とともに使用するため
の薬剤組成物は、約０．１１ｎ９／ｋｌ？から約３．０
■／ｋｇ体重まで、好ましくは１０■／ｋｌ？体重まフ
辷はそれ以下、を含有するように処方されるであろう。

上述したように、白金制ガン剤と式■の化合物との共処
方は１本発明の勅、回内にあって、式■の活性成分が有
効量を構成することだけが必要である。

上記のすべてにおいて、適当な有効量が使用する剤形と
矛盾しないことだけが必要である。日用量と同様に正確
な個々の用量はもちろん医師または獣医の指示の下に標
準的な医学原理に従って決定されるであろう。一般に、
メトクロプラミド（ｍｅｔｏｃ］ｏｐｒＰｉｍｉｄｅ　
’）　と比較したラットに関する薬理学試験は、与えら
れた制吐効果寸たは胃空化効ト 果のためにはメトクロプラミドについて必要とされるよ
りもはるかに少ない式ＩＣの化合物から選択される活性
薬剤が必要とさ・れるであろうことを示唆１〜、それに
よって投与量はある程度まで概算できる。

本発明の原理、好ましい具体化および操作の様式を前述
の明細書中に記述してきた。しかしながら、この中で保
護されることが意図される発明は、記述された特定の形
が限定的であるよりも説明的なものとみなされるべきで
あるので、このような特定の形に限定されるものと解釈
されるべきではない。本発明の精神から離れることカく
、当技術分野に習熟した人々てより種々の変形や変更が
なされるであろう。そしてそのため本発明は添付した特
許請求の範囲の趣旨によってのみ限定されるべきでちる
ことが理解される、 ％許１［人　エイ・エッチ・ロビンス・カンパニー・イ
ンコーポレーテット９ にｌＬｊネノ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式： （式中； Ｘは酸素または硫黄であシ、 Ｒ１は低級アルキル基であシ、 Ｒ２は水素、ハロ基、４５−ベンゾ基、アルコキシ基、
   アミノ基、メチルアミノ基またはジメチルアミノ基よシ
   成る群から選択され、ｎは１または２である） を有する２−アルコキシ−Ｎ−（１−アザビシクロ（２
   ２２）オクト−３−イル）ベンズアミド化合物およびチ
   オインズアミＶ化合物、およびその薬学的に受容できる
   酸付加塩より成る群から選択される化合物。 （２）４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔２２２〕
   オクト−３−イル）−５−クロル−２−メトキシばンズ
   アミドまたはその薬学的に受容でき□る酸付加塩である
   、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 （３１Ｎ−（１−アザビシクロ［２２２）オクト−３−
   イル）−５−クロル−２−メトキシ−４−メチルアミノ
   ばンズアミドまたはその薬学的に受容できる酸付加塩で
   ある、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 （４１Ｎ−（１−アザビシクロＣ２２２）オクト−３−
   イル）−２−メトキシはンズアミト９またはその薬学的
   に受容できる酸付加塩である、特許請求の範囲第１項に
   記載の化合物。 （５１Ｎ−（１−アザビシクロＣ２２２）オクト−３−
   イル）−２４−ジメトキシベンズアミト９またはその薬
   学的に受容できる酸付加塩である、特許請求の範囲第１
   項に記載の化合物。 （６１Ｎ−（１−アザビシクロｒ　２２２　）オクト−
   ３−イル）−２−プロポキシベンズアミドまたはその薬
   学的に受容できる酸付加塩である、特許請求の範囲第１
   項に記載の化合物。 （７１Ｎ−（１−７ザビシクロ〔ｚＺ２〕オクト−３−
   イル）−３−メトキシ−２−ナフタレンカルボキサミド
   またはその薬学的に受容できる酸付加塩である、特許請
   求の範囲第１項に記載の化合物。 （８）式： Ｃ式中；　Ａｍは了ミノ基、メチルアミノ基またはジメ
   チルアミノ基から選択される） ヲ有スる２−アルコキシ−Ｎ−（１−アザビシクＯＣ２
   ，２２）オクト−３−イル）ベンズアミド類、およびそ
   の薬学的に受容できる酸付加塩より成る群から選択され
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （９）４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔２２２〕
   十クトー３−イル）−５−クロル−２−メトキシベンズ
   アミド９またはその薬学的に受容できる酸付加塩である
   、特許請求の範囲第８項に記載の化合物。 （１１Ｎ−（１−７ｆビシクロ〔２′２．２〕オクト−
   ３−イル）−５−クロル−２−メトキシ−４−メチルア
   ミノインズアミドまたはその薬学的に受容できる酸付加
   塩である、特許請求の範囲第８項に記載の化合物。 Ｑｌｌ　式： 〔式中；Ｘは酸素または硫黄であり、 Ｒ□は低級アルキル基であり、 Ｒ２は水素、ハロ基、４５−ベンゾ基、アルコキシ基ま
   たはＡｍ　（Ａｍはアミノ基、メチルアミノ基またはジ
   メチルアミノ基から選択される）より成る群から選択さ
   れ、 ｎは１または２である〕 の２−アルコキシーＮ−（］−アザビシクロ〔２２２〕
   オ〃トー３−イル）インズアミト９およびチオベンズア
   ミドおよびその薬学的に受容できる酸付加塩より成る群
   から選択される化合物の嘔吐抑制有効量を内部投与する
   ことよシ成る混血動物の嘔吐治療法。 ０２　化合物が４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロＣ
   ２２２）オクト−３−イル）−５−クロル−２−メトキ
   シはンズアミドまたはその薬学的に受容できる酸付加塩
   である、特許請求の範囲第１１項に記載の方法。 ０３１　化合物がＮ−（１−アザビシクロＣ２２２）オ
   クト−３−イル）−５−クロル−２−メトキシ−４−メ
   チルアミノベンズアミドまたはその薬学的に受容できる
   酸付加塩である、特許請求の範囲第１１項に記載の方法
   。 （１４）　化合物がＮ−ｚ−７ザビシクｌ：ｌ［２２：
   ？）オクト−３−イル）−２−メトキシベンズアミＰま
   たはその薬学的に受容できる学付加塩である、特許請求
   の範囲第１１項に記載の方法。 ０９　化合物がＮ−（１−アザビシクロ［２２２）オク
   ト−３−イル）−２４−：）メトキシはンズアミドまた
   岐その薬学的に受容できる酸付加塩である、特許請求の
   範囲第１１項に記載の方法。 （１６１化合物がＮ−〔１−アザビシクロ〔２２２）オ
   クト−３−イル〕−２−プロポキシベンズアミドまたは
   その薬学的に受容できる酸付加塩である、特許請求の範
   囲第１１項に記載の方法。 ａカ　化合物がＮ−（１−アザビシクロＣ２２２）オク
   ト−３−イル）−３−メトキシ−２−ナフタレン−カル
   ボキサミドまたはその薬学的に受容できる酸付加塩であ
   る、特許請求の範囲第１１項に記載の方法。 Ｑ８１式： 〔式中；Ｘは酸素または硫黄であり、 Ｒ□　は低級アルキル基であり、 Ｒ２は水素、ハロ基、４５−はンゾ基、７　／ｌ／　ｊ
   キシ基またはＡｍ　（Ａｍはアミノ基、メチルアミノ基
   またはジメチルアミノ基から選択される）より成る群か
   ら選択され、 ｎは１または２である〕 の２−アルコキシ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔２２２〕
   オクト−３−イル）ベンズアミドおよびチオベンズアミ
   ド９、およびその薬学的に受容できる酸付加塩より成る
   群から選択される化合物の嘔吐抑制有効量を内部的に投
   与することより成る、癌の治療中に白金薬剤の投与によ
   シ誘発される嘔吐に対する瀉血動物の治療法。 α９　化合物が４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロＣ
   ２２２）オクト−３−イル）−５−クロル−２−メトキ
   シベンズアミドまたはその薬学的に受容できる酸付加塩
   である、特許請求の範囲第１８項に記載の方法。 ■　化合物がＮ−（１−アザビシクロ〔２２２）オクト
   −３−イル）−５−クロル−２−メトキシ−４−メチル
   アミノはンズアミドまたはその薬学的に受容できる酸付
   加塩である、特許請求の範囲第１８項に記載の方法。 （２１１式： 〔式中；Ｘは酸素または硫黄であシ、 Ｒ□は低級アルキル基であり、 Ｒ２は水素、ハロ基、４．５−ベンゾ基。 ７　／ｌ／　コ＊シ基またはＡｍ　（Ａｍはアミノ基、
   メチルアミノ基またはジメチルアミノ基から選択される
   ）よシ成る群から選択され、 ｎは】または２である〕 の２−アルコキシ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔２２２〕
   オクト−３−イル）ベンズアミド９およびチオベンズア
   ミド、およびその薬学的に受容できる酸付加塩よシ成る
   群から選択される化合物の青空化有効量を内部的に投与
   することより成る、瀉血動物において胃の空化を促進す
   る方法。 ＠　化合物が４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロＣ２
   ４２）オクト−３−イル）−５−〃コル−２−メトキシ
   ベンズアミドまたはその薬学的に受容できる酸付加塩で
   ある、特許請求の範囲第２１項に記載の方法。 （ハ）化合物がＮ−（１−アザビシクロ〔２２２〕オク
   ト−３−イル）−５−クロル−２−メトキシ−４−メチ
   ルアミ、ノベンズアミト″マたはその薬学的に受容でき
   る酸付加塩である、特許請求の範囲第２１項に記載の方
   法。 （２沿　化合物がＮ−（］−アザビシクロＣ２２２）オ
   クト−３−イル）−２−メトキシベンズアミドまたはそ
   の薬学的に受容できる酸付加塩である、特許請求の範囲
   第２１項に記載の方法 （２５１化合物がＮ−（１−アザビシクロ〔２２２〕オ
   クト−３−イル）−２４−ジメトキシベンズアミドまた
   はその薬学的に受容できる酸付加塩である、特許請求の
   範囲第２１項に記載の方法。 （イ）化合物がＮ−〔１−アザビシクロ（２２２）オク
   ト−３−イル〕−２−プロ〆キシはンズアミドまたはそ
   の薬学的に受容できる酸付加塩である、特許請求の範囲
   第２１項に記載の方法。 鰭　化合物がＮ−（１−アザビシクロＣ２２２）オクト
   −３−イル）−３−メトキシ−２−ナフタレン−カルボ
   キサミドまたはその薬学的に受容できる酸付加塩である
   、特許請求の範囲第２１項に記載の方法。 ■　α）嘔吐抑制および胃の空化に有効な量の、式： （式中：Ｘは酸素または硫黄であり、 シ基またはＡｍ　（ここでＡｍはアミノ基、メチルアミ
   ノ基またはジメチルアミノ基から選択される）よシ成る
   群から選択され、 ｎは】または２である〕 の２−アルコキシ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔２′２．
   ２）オクト−３−イル）ベンズアミド９およびチオベン
   ズアミドおよびその薬学的に受容できる酸付加塩、より
   成る群から選択される化合物、および ｈ）薬学的に受容できるキャリヤー よシ成る制吐および青空化特性を有する薬剤組成物。 翰　活性成分が４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ［
   ２２２）オクト−３−イル）−５−クロル−２−メトキ
   シベンズアミドまたはその薬学的に受容できる酸付加塩
   である、特許請求の範囲第２８項に記載の組成物。 （至）活性成分がＮ−（１−アザビシクロ〔２２２）オ
   クト−３〜イル）−５−クロル−２−メトキシ−４−メ
   チルアミノはンズアミ）−″またはその薬学的に受容で
   きる酸付加塩である、特許請求の範囲第２８項に記載の
   組成物。 Ｃ３１）　活性成分がＮ−（１−７ザビシクｔ＝Ｉ　［
   ２２２）オクト−３−イル）−２−メトキシベンズアミ
   ドまたはその薬学的に受容できる酸付加塩である、特許
   請求の範囲第２８項に記載の組成物。 Ｃ＋′ＩＪ　活性成分がＮ−（１−アザビンクロ［２２
   ２）オクト−３−イル）−２４−ジメトキシベンズアミ
   ドまたはその薬学的に受容できる酸付加塩である、特許
   請求の範囲第２８項に記載の組成物。 （３３１活性成分がＮ−〔１−アザビシクロ［２，２゜
   ２］オクト−３−イルクー２−プロポキシはンズアミド
   またはその薬学的に受容できる酸付加塩である、特許請
   求の範囲第２８項に記載の組成物。 伽）　活性成分がＮ−（１−アザビシクロ〔２２２〕オ
   クト−３−イル）−３−メトキシ−２−ナフタレン−カ
   ルボキサミｒまたはその薬学的に受容できる酸付加塩で
   ある、特許請求の範囲第２８項に記載の組成物。