JPS6072886A - 安息香酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は安息香酸誘導体、更に詳しくは新規安息香酸誘
導体および関連化合物、その製造法と医薬としての用途
ならびに新規中間体に関する。

〔従来の技術〕

従来、片頭痛の治療においてセロトニン拮抗作用すなわ
ち５ＨＴ遮断作用を有する化合物を用いることが提案さ
れている〔たとえばフォザード（Ｊ、Ｒ，Ｆｏｚａｒｄ
　）　著：アドバンセス・イン・ニュウロロジ−（Ａｄ
ｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ　）第３３巻
（Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、１９
　ｇ　２年刊）参照〕。そのＭ−受容体に拮抗する化合
物は特に興味がある。この種の特に活性を有する化合物
はメトクロプラミド（米国特許第３，１７７．２５２号
）であって、ヒユーズ（Ｊ　、Ｂ、　Ｈｕｇｈｅｓ　）
は、Ｍｅｄ、Ｊ。

Ａｕ５ｔｒａｌｉａ第５ｔｒａｌｉａ０頁（１９７７年
）において、そのｌ０Ｍ１をゆっくり静脈注射後、片頭
痛発病に対する速効作用を現わすことを報告している。

また七ロトニンーＭ拮抗作用を有する追加の化合物が報
告されている。欧州特許第６７７７０号は狭い種類のト
ロパンフェニルエステル類を開示している。

Ｃ発明の開示〕 本発明は、従来文献に特に示唆されていない新規群の化
合物であって、たとえば後記迷走神経試験における活性
により示されるように特に興味ある薬理活性たとえばセ
ロトニンＭ拮抗活性および抗不整脈薬としての活性を有
する新規化合物を提供するものである。

本発明は、第１に、式： ％式％） 〔式中、Ａは式 （式中、遊離原子価は式（ａ）または（Ｃ）におけるい
ずれかの縮合環に付属する。

Ｘ−Ｙは−ＣＨ＝ＣＨ−１−〇−ＣＨ２−または−Ｎ司
Ｔ（−１Ｚは一〇１（２−、−Ｎλ３−１−〇−または
−５−１−および−は個別に水素、ハロゲン、（Ｃ□〜
４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルコキシ、ヒドロキシ、
アミ／、　（Ｃ，−４）アルキルアミノ、ジ（Ｃｉ〜４
）アルキルアミノ、メルカプトまたは（０１〜４）アル
キルチオ、 もは水素、（Ｃ０〜４）アルキル、（０３〜５）アルケ
ニル、アリールまたはアリールアルキル、Ｒ４−Ｒ７は
それぞれ個別に水素、アミン、ニトロ、（Ｃ１〜４）ア
ルキルアミハシ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、ハロゲン
、（６１〜４）アルコキシ、（Ｃ１〜４）アルキル、（
０１〜４）アルカノイルアミノ、ピロリル、スルファモ
イルまたはカルバモイルである。）で示される基、 Ｂは一〇〇−または一５Ｏ２−１ Ｃは一〇−または−ＮＨ−１ （ｅ＋　（ｆｌ （式中、Ｒ８は水素、（Ｃ□〜７）アルキル、（０３〜
５）アルケニルまたはアラルキル、ｎは２．３または４
の整数である。）で示される基を表わす。ただし く１）Ａが基（ａ）であり、Ｂが−ＣＯ−であるとき、
Ｄは基（ｅ）または（ｇ）以外の基である。

（２）Ａかに４〜Ｒ７のそれぞれが水素である基（ｂ）
、Ｂが−ｃｏ−１Ｃが−０−であるとき、ＤはＲ８がメ
チルである基（ｈ）、基（ｆ）以外の基である。

（３）ＡがＲｏが水素またはアルコキシである基（ｄ）
、Ｂが一〇〇−であるとき、Ｄはｎが２である基（ｅ）
以外の基である。

（４）ＡがＲ１が水素である基（ｄ）、Ｂが−Ｃ０−１
Ｃが一〇−であるとき、Ｄは基（ｇ）以外の基である。

（５）Ａが基（ｂ）であり、Ｂが−ＣＯ−であり、Ｄが
基（ｅ）または（ｇ）であるとき、基（ｂ）中のＲ４な
いしＲ７の少なくとも１つはスルファモイルまたはカル
バモイルである。〕 で示される化合物、その酸付加塩類および第四級アンモ
ニウム塩類（以下、本発明化合物と呼称する。）を提供
するものである。

アルキル部分は好ましくはメチル、エチルまたはプロピ
ルである。アルコキシは好ましくはメトキシまたはエト
キシである。アラルキルはアリール（Ｃ１〜４）アルキ
ルが好都合である。アルケニルは好ましくはアリルまた
はメタリルである。アリール部分は非置換フェニルまた
はモノもしくはポリ置換フェニル（置換基は（Ｃ１〜４
）アルキル（たとえばメチル）、ハロゲン（たとえばフ
ルオロ）、ヒドロキシまたは（Ｃ□〜４）アルコキシ（
たとえばメトキシ））が好ましい。置換アリールはモノ
置換されたものが好ましい。アラルキルはペンシルカ好
マしい。ハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨ
ードを包含する。

Ａは基（ａ）であるのが好ましい。基（ｉｔこおいて、
原子団−Ｂ−は核の２．３．４．５．６または７位のい
ずれの環形成炭素原子に結合してもよいが、４位または
５位に結合するのが好ましい。原子団−Ｂ−はＺを含む
環、特に３位に結合するのが最も好ましい。Ａは好まし
くはインドールである。

ｋ工は核の４．５．６または７位のいずれ（、好ましく
は５位）の環形成炭素原子に結合してもよくＲ２は核の
２位または３位の環形成炭素原子に結合する。化合物Ｃ
Ｉ）は、たとえばＲ２がその２位のヒドロキシまたはメ
ルカプトであるとき、互変異性体を包含する。Ｒ３は水
素またはアルキルが好都合である。

基（ｂ）において、好ましくはＲ４−に７のうちの１個
が水素以外の基および／または に４が水素または（Ｃ□〜４）アルキルおよび／または 児が水素、ハロゲンまたはカルバモイルおよび／または ％が水素または（Ｃ１〜４）アルキルおよび／または 臀が水素、ハロゲンまたはスルファモイルである。

基（ｂ）に包含されるものの例として、２−メトキシフ
ェニル、Ｐ−トリル、３−カルバモイルフェニル、３−
スルファモイルフェニル、３．５−ジメチルフェニルま
たは３，５−ジクロロフェニルがあげられる。

ＡはＸ−Ｙが−ＣＨ＝　ＣＨ−である基（Ｃ）であるな
らば、遊離原子価は核の２．３．６または７位にあるの
が好ましい。ｋ工は６または７位に存在するのが好まし
い。ｋ２は２または３位に存在するのが好ましい。Ｒ２
＋ｔ　Ｘ　−Ｙ中のＨ原子の１個と置換してもよい。

Ａはｘ−ｙが−０−ＣＨ２−または−Ｎ　＝　ＣＨ−で
ある基（Ｃ）であるならば、０またはＮ原子は１位にあ
り、遊離原子価は２．３．６もしくは７位にあるのが好
ましい。技□は２または３位にあるのが好ましく、Ｒ２
はｘ−ｙ中の水素原子１個と置換してもよい。

Ａが基（ｄ）であるならば、遊離原子価は３位または４
位にあるのが好ましい。Ｒ□は２位または３位にあるの
が好ましい。

基（ｅ）は異なる２種の配置で存在することができる。

すなわち、 α−またはエンド−またはｒ−β−またはエキソ−また
はｓ　−この２種の異なる配置は、ピペリジル環の炭素
原子を通して参照平面（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　ｐｌａｎ
ｅ　）を描くことができ、窒素原子がその平面の上にあ
り、アルキレン橋がその平面の下にある配置を有する基
（ｅ）を作ることにより、評価することができる。

基（ｅ）は、原子団ＡＢＣが平面の下にあってアルキレ
ン橋と同一側にあるときα−配置を有する。これはエン
ド配置に、またトロピンなどにおける配置に対応する。

基（ｅ）は、原子団ＡＢＣが平面の上であって窒素橋と
同一側にあるときβ−配置を有する。これはエキソ配置
に、またプソイドトロピンなどにおける配置に対応する
。以下エキソ／エンド命名法を使用する。本発明におい
てエンド異性体が好ましい。

基（ｅ）は次に示す異なる２種の配置で存在することが
できる。

ＨＡＢＣ （ＣＨ２）ｎ（ＣＨ２）ｎ αまたはアンチまたはＳ　βまたはシンまたはｒアンチ
配置において原子団ＡＢＣは窒素原子から隔たる位置に
あり、シン配置において原子団ＡＢＣは窒素原子に向う
位置にある（ケミカル・アブストラクツ・インデックス
・ガイド１９８２・第１７０１頁参照）。原子団ＡＢＣ
が結合する炭素の配置はｒまたはＳで示される。以下、
シン／アンチ命名法を使用する。

好ましい配置はアンチである。

また基（ｇ）はキヌクリジニルとして知られている。こ
れは３−または４−キヌクリジニル、特に３−キヌクリ
ジニルであるのが好都合である。

基（ｈ）は下記ジアステレオマーである２個の配置で存
在することができる。

（±）−（１ｓ’、５Ｒ“、６Ｒ’）　Ｃ±）−（ＩＲ
’、　５Ｓ’、　６５”）基（ｅ）、（ｆ）および（ｈ
）において、Ｒ８はアリ・ル、特にメチルが好ましい。

ＢはＣＯが好ましい。

Ｃは０が好ましい。

本発明の一群の化合物は、式： 〔式中、カルボニル基はいずれの縮合環に結合してもよ
い。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８およびｎは前記と同意義。

〕 で示される化合物およびその酸付加塩類と第四級アンモ
ニウム塩類を包含する。

本発明の一群の化合物は、式： 〔式中、カルボニル基はいずれの縮合環に結合してもよ
い。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８およびｎは前記と同意義。

〕 で示される化合物およびその酸付加塩類と第四級アンモ
ニウム塩類を包含する。

本発明の一群の化合物は、式： 〔式中、ｋ□およびｎは前記と同意義。Ｒ′８は水素ま
たは（Ｃｉ〜４）アルキルを表わす。〕で示される化合
物およびその酸付加塩類と第四級アンモニウム塩類を包
含する。

本発明の一群の化合物は、式； 〔式中、ｋｌ、Ｒ２、ｎ　およびに′８は前記と同意義
。〕 で示される化合物およびその酸付加塩類と第四級アンモ
ニウム塩類を包含する。

本発明の一群の化合物は、式： 〔式中、Ｋ□、Ｒ２、ｎ　およびに′８は前記と同意義
。〕 で示される化合物およびその酸付加塩類と第四級アンモ
ニウム塩類を包含する。

本発明の一群の化合物は、式： 〔式中、ｋｏ、Ｒ２、ｎおよびＲ’　ｓは前記と同意義
。〕 で示される化合物およびその酸付加塩類と第四級アンモ
ニウム塩類を包含する。

本発明の一群の化合物゛は、式： 〔式中、カルボニル基はいずれの縮合環に結合してもよ
い。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８およびｎは前記と同意義。

〕 で示される化合物およびその酸付加塩類と第四級アンモ
ニウム塩類を包含する。

本発明の一群の化合物は、式： 〔式中、ｋ４〜Ｒ７は前記と同意義。〕で示される化合
物およびその酸付加塩類と第四級アンモニウム塩類を包
含する。

本発明の一群の化合物は、式： 〔式中、Ｒ４−に７は前記と同意義。〕で示される化合
物およびその酸付加塩と第四級アンモニウム塩類を包含
する。

本発明の他の一群の化合物は、Ａが基（Ｃ）または（ｄ
）　、　ＢがＣｏ、Ｄが基（ｅ）または（Ｐ）である化
合物［、ＩＪおよびその酸付加塩類と第四級アンモニウ
ム塩類を包含する。

更に、本発明の他の一群の化合物は、Ａが基（ａ）、ま
たはに４〜に７のそれぞれが、スルファモイルまたはカ
ルバモイル以外である基（＋））、ＢがＣ０１Ｄが基（
ｂ）である化合物〔工〕およびその酸付加塩　・類と第
四級アンニウム塩類を包含する。基（ａ）のへ 下位概念の群において、ｋ　およびＲ艙：はアルキル以
外の基である。また、上記すべての下位概念の化合物Ｃ
Ｉ）において、式〔■〕におけるただし書も適用される
。

特に本発明は、 ＋ａｊ式：　Ａ−Ｂ−Ｏｒ−１（ＴＩ３〔式中、Ａおよ
びＢは前記と同意義。〕で示される適当な化合物、その
反応性誘導体、またはその酸もしくは誘導体の前駆体と
、式：Ｈ−Ｃ−Ｄ（Ｈ） 〔式中、ＣおよびＤは前記と同意義。〕で示される適当
な化合物。またはその前駆体を縮合させるか、 ＋ｂ）第二アミノ基を有する化合物（ＩＪをアルキル化
して第三アミノ基を有する化合物（Ｉｌを製造するか、 （Ｃ）化合物〔■〕の保護型を脱保護して化合物〔工〕
を製造するか、 （ｄ）　Ａが基（ａ）、Ｒ２が水素である化合物ＣＩ）
をハロゲン化してＲ２がハロゲンである対応する化合物
を製造するか、あるいは （ｅ）　Ａが基（ａ）、ｋ２がハロゲンである化合物Ｃ
Ｉ）をアルコキシ化してに２がアルコキシである対応す
る化合物を製造し、 生成物を化合物［Ｉ）、またはその酸付加塩またはその
第四級アンモニウム塩として回収する工程から成る化合
物［ＩＪおよびその酸付加塩類または第四級アンモニウ
ム塩類の製造法を提供することができる。

これらすべての反応工程において、基（ｅ）、（ｆ）お
よび（ｈ）の配置はそのまま保持されるものと推定され
る。

アミド類およびエステル類を得るための縮合工程は類似
の化合物のための常套の方法で行なうことができる。

たとえばカルボン酸を、特にアミド体製造のための反応
性酸誘導体型として活性化することができる。適当な反
応性酸誘導体は、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾール
またはＮ−ヒドロキシスクシンイミドとの反応により（
例えば反応液中に）シリン（ｓｉｌｉｎ）誘導体として
形成させることができる。また別途、たとえば塩化オキ
サリルとの反応により製せられる酸クロリドを用いるこ
ともできく。スルホン酸の場合、酸クロリドを用いるの
が好ましい。

エステル類を製造するため、アルコールを、たとえばア
ルカリ金属塩（好ましくはリチウム塩）として使用する
ことができる。このような塩は、常套の方法たとえばテ
トラヒドロフラン中ｎ−ブチルリチウムとアルコールの
反応により製造することができる。必要に応じて特にア
ミド類の製造のため異項環アミンまたは第三アミン（た
とえばピリジンまたはトリエチルアミン）を存在させる
ことができる。

適当な反応温度は約−１０〜１００℃であってよい。

他の適当な不活性有機溶媒は、たとえばテトラヒドロフ
ランまたはジメトキシエタンを包含する。

本発明化合物は、これを通常の方法で本発明の範囲に包
含される他の化合物に変換することができる。いくつか
の相互変換は製造工程（ｂ）、（Ｃ）、（ｄ）および（
ｅ）に例示されている。

アルキル化反応工程（ｂ）は常套の方法で進行させるこ
とができる。遊離アミン基、特に基（ａ）のＺがＮ　Ｈ
である化合物をアルキル化することができる。適当なア
ルキル化条件は、好ましくはナトリウムアルコキシドの
ような塩基の存在下、ハロゲン化アルキルのようなアル
キル化剤との反応を包含する。適当な温度は約−５０〜
−３０℃であってよい。

脱保護反応工程（Ｃ）は、えとえは基（ｅ）、（ｆ）お
よび（ｈ）のＲ８−Ｈである場合のような第二アミノ基
、または基（ｂ）のたとえばＲ−＝ＮＩ−１２である場
合のような第一アミノ基を有する化合物を製造するため
特に適当である。

たとえばＲ８をベンジルのような第二アミノ保護で置換
した保護型として本発明化合物ＣＩ）を得ることができ
る。このベンジル基を通常の方法たとえば水素化により
開裂させ、Ｒ８が水素である対応する化合物［Ｉ’ｌを
得ることができる。この水素化は、パラジウム／活性炭
のような水素化用金属触媒の存在下、室温ないしわずか
に加温して適切に進行させることができる。適当な溶媒
は酢酸、酢酸エチルまたはエタノールを包含する。

Ｒ６としての第一アミノ基を、たとえばＮ−ベンジルオ
キシカルボニルにより保護することがでる。この基を」
−記聞様の水素化により脱離させることができる。ベン
ジル基の存在において、一般にＮ−ベンジルオキシカル
ボニル基を選択的に脱離させることができるよう最初に
この基を脱離させる。

またアミノ基は、ニトロ基型であってもよく、これを常
套の方法たとえば塩酸と鉄のような還元剤により選択的
に還元することができる。

工程（ｄ）によるハロゲン化は例えばハロゲン化剤を用
いて通常の方法により行なうことができる。

たとえばＮ−クロロスクシンイミドによりクロロ化を行
なうことができる。かかる反応はクロロホルム中懸濁液
として進行させることができる。またＮ−ヨードスクシ
ンイミドを用いてヨード化を行なってもよい。

工程（ｅ）による反応性ハロゲン基の置換は常套の方法
たとえは室温で少なくとも１０〜２０時間適当なアルコ
ールとの反応により行なうことができる。

必要に応じて出発物質の前駆体を使用することができる
。かかる前駆体を通常の方法で出発物質に変換すること
ができるが、その場合この前駆体と他の出発物質１種な
いしそれ以上またはその前駆体を用いて本発明の処理を
行なう。次いでこの生成物を、常套の方法たとえば前駆
体を出発物質に変換することができるような同様の反応
条件を適用することにより本発明化合物に変換する。典
型的前駆体は出発物質の保護型、たとえば一時的にアミ
７基を保護した保護型を包含する。

本発明の生成物は、これを常套の方法で単離および精製
することができる。基（ｅ）、（ｆ）および（ｈ）を含
む出発物質の異性体混合物を使用すれば、最終生成物を
たとえばカラムクロマトグラフィーにより精製すること
ができる。

Ｃが−ＮＨ−、Ｄが基（ｆ）である化合物〔■〕は新規
化合物であって本発明の一部を構成する。この化合物は
一般的開示の範ちゅうに属するものであるが、従来特に
示唆されたことがない。

この化合物は、その中に官能基たとえばアミン基が存在
するので、たとえば広範囲の薬理学的活性化合物、たと
えば興味ある薬理学的性質を有しセロトニンＭ拮抗薬お
よび後述する他の活性剤としては従来知られていない、
例えば本明細書に説明するアミド類の製造のために有用
な中間体である。この新規化合物（ＩＩ）は、対応する
オキシム体をたとえばこの化合物に類似の他の公知化合
物〔■〕　と同様の方法で還元することにより製造する
ことができる。

上記還元は、たとえば接触的水素化（たとえば白金（主
としてアンチ異性体に導くものと考えられる）上で）、
ブーポー・プラン反応（たとえばナトリウム／アミルア
ルコールまたはブタノール主として異性体に導くものと
信ぜられる）法）または水素化アルミニウム法もしくは
水素化ホウ素ナトリウム（主としてアンチ異性体に導く
）処理により、行なうことができる。

シンおよびアンチ型の混合物は、これをクロマトグラフ
ィーにより分離することができる。

Ｂが一〇−である化合物〔■〕は公知であって、対応す
るケトン体を還元することにより通常の方法で製造する
ことができる。

新規化合物［ＩＩ］以外の他の化合物情〕は一般に公知
である。特にこの出発物質の製造法が本明細書に記載さ
れていない限り、それは公知であるか、または公知化合
物と類似の方法、本明細書たとえば後記実施例に記載の
方法と類似の方法もしくは類似化合物の公知方法により
製造することができる。

本発明の遊離塩基型化合物は、これを塩型に変換するこ
とができる。たとえば適当な酸との反応により常套の方
法で酸付加塩を製造することができる。また逆に塩から
遊離塩基を製造することもできる。塩形成のために適当
な酸は、塩酸、マロン酸、臭化水素酸、マレイン酸、リ
ンゴ酸、フマル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸および
酒石酸を包含する。本発明化合物の第四級アンモニウム
塩は、常套の方法たとえばヨウ化メチルのようなアルキ
ル化剤または４級化剤との反応により製造することがで
きる。

〔実施例〕

次に実施例をあげて本発明の好ましい化合物の製造法を
具体的に説明する。温度は未補正である。

実施例１および２における標記化合物の配置はＸ線分析
により確認した。残余の化合物の配置は、特に説明する
ものを除き、純粋に使用した出発物質〔■〕の配置に従
うものと考えられる。

実施例１ インドール−３−イルカルボン酸−９−アンチ−３−メ
チル−３−アザビシクロ〔３，３，１３ノナ−９−イル
アミドの製造： ａ、インドール−３−イルカルボン酸クロリドの製造ニ
ー 乾燥インドール−３−イルカルボン酸３２．２９（０，
２Ｍ）を無水塩化メチレン１５０ｍ１中に懸濁する。混
合物を攪拌しながらこれに塩化オキサリル２６−を、２
０℃で３０分間に亘って添加する（ガスが放出する）。

混合物を２０℃で３．５時間攪拌する。ヘキサン１５０
ｍ１を加え、混合物を更に２０分間攪拌し、生成した標
記化合物を枦取して塩化メチレン（１：１）で洗い、減
圧下に２０℃で乾燥してベージュ色結晶を得る。融点１
３５〜１３６℃（分解）。これを更に精製することなく
後記反応で使用する。

ｂ、３−メチル−３−アザビシクロ（３，３，１）ノナ
ン−９−オンオキシムの製造： 酢酸ナトリウム・三水化物５１ｇとヒドロキシルアミン
塩酸塩２６．５ｇを乳鉢中、つき砕いて薄いペーストに
する。メタノール３００ｍ１を加え、混合物を沖過する
。ｒ液を３−メチル−３−アザビシクロ〔３，３，１〕
ノナン−９−オン３０．６９で処理し、メタノール５０
０　ｍｌを加える。得られた懸濁液を５０℃で２．５時
間攪拌する。約半量のメタノールを蒸発させる。残留物
を炭酸水素カリウムでＰＨ８に調節し、クロロホルムで
１回、および１０％インプロパツール含有クロロホルム
で３回抽出する。有機層を合して乾燥、濃縮し、標記結
晶性化合物を得る。融点１１１〜１１２℃。

０．９−アンチ−３−メチル−３−アザビシクロ［３，
３，１］ノナ−９−イルアミンの製造：無水テトラヒド
ロフラン１４〇−中水素化アルミニウムリチウム１３．
５Ｆの冷混合物を攪拌してこれに、１００％硫酸９．６
ｇの無水テトラヒドロフラン３〇−溶液を、−１０〜０
℃で４５分以内に加える。混合物を２時間放置する。こ
の混合物（２０〜３０℃）を攪拌しながらこれに、３−
メチル−３−アザビシクロ（３，３，１）ノナン−９−
オンオキシム１４．１ｇの無水テトラヒドロフラン１３
０ｍ１溶液を、細い液流として３０時間に亘って添加し
、更に４０℃で３時間、次いで室温で一夜（１５時間）
反応させる。更に処理を進めるため反応混合物を一１５
〜０℃に冷やし、水４０ｒｎｌとテトラヒドロフラン４
０ｒｎｌの混合物を注意して加える。この混合物を室温
で反応させる。混合物を沖過し、残渣をテトラヒドロフ
ランで２回洗う。

有機層を合して減圧下（４００ｇＨｇ　）に乾燥し、残
留物を蒸留する。

第１留分（１０咽Ｉ（ｇ、８０〜８８℃）ｎ　＝　１．
４．６２０ 第２留分（８咽）１ｇ　、　８７〜８８℃）ｎ＝１．５
０５０ 第３留分（８咽Ｈｇ、８８℃） ｎ＝１．５０５０ （比屈析度はすべてＤ線を用い２０℃で測定した）第２
および第３留分は標記化合物を含む。

ｄ、インドール−３−イルカルボン酸−９−アンチ−３
−メチル−３−アザビシクロ［：３．３．１）ノナ−９
−イルアミドの製造： 無水塩化メチレン２５−中、インドール−３−イルカル
ボン酸クロリド（ａ項の生成物）５．４ｇの懸濁液（−
１５〜−５℃）を攪拌しながらこれに、ピリジン５ｒｎ
ｌ１次いで９−アンチ−３−メチル−３−アザビシクロ
（３，３，ｉ）ノナ−９−イルアミン５．５ｆｊの無水
塩化メチレン２５−溶液を滴加する。

この混合物を室温で２０時間攪拌し、塩化メチレンとＩ
Ｎ、２Ｎ炭酸すｌ＝　ＩＪウム水溶液の間に分配する。

有機層を合して濃縮し、生成した沈殿物を炉別する。ｒ
液を更に濃縮し、得られた明黄色泡状物を、４％メタノ
ールと０．２％アンモニア含有塩化メチレンに溶解し、
この溶液をシリカゲル２５０ｇ上、クロマトグラフィー
に付し、次の分画を得る。

第１・１．３ｇ少ない非極性物質（使い捨て）第２・９
００ｍ’ｉ分画二ＴＬＣで均−第３・７００〜分画：混
合物 第４・１．９５ｇ分画３：ＴＬＣで均一より極性の分画
（４）は標記化合物を含有する。

これを酢酸エチル／ヘキサンから２回結晶化する。

融点１７３〜１７５℃。

実施例２〜１３ 同様の方法で表１に示す化合物ＣＩ］を得た。

〔効果〕

本発明化合物は薬理活性を現わし、それ散薬剤としてた
とえば治療のため有用である。

特に本発明化合物は、標準的試験で示されるようにセロ
トニンＭ受容体拮抗活性を現わす。たとえばリシオツポ
・ネト（Ｒｉｃｃｉｏｐｐｏ　Ｎｅｔｏ　）　の原理（
Ｅｕｒｏｐｅａｎ　ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｙ（１９７８年）４９巻３５１〜３５６頁
〕による試験において、単離したウサギの迷走神経から
化合物活性力の程度を減少させるセロトニン作用を阻害
する化合物の活性は、脊髄神経線維（Ａ線維）において
発現する活性力と小無髄神経線維（Ｃ線維）において発
現する活性力との間の分別を許容する条件〔オークレー
（Ｂ、０ａｋｌｅｙ　）およびシャター（Ｒ１５ｃｈａ
ｔｅｒ　）著：　ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＮｅｕｒｏ
ｂｉｏｌｏｇｙ、　Ａ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ｍａｎ
ｕａｌ。

Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆ　Ｍｉｃｈｉｇａｎ　Ｐｒ
ｅｓｓ　（１ｇ　７３年）８５〜９６頁〕下に観察され
る。セロトニン自体はＣ線維に対すく累進的投与量によ
り選択的にその効果を現わす。このセロトニン作用は、
公知セロトニン拮抗薬、メチテピン（ｍｅＬｉｔｅｐｉ
ｎｅ）、メチセルシト、Ｂｏｒ−−１ａｓ［セロトニン
のＭ受容体ではなくセロトニンのＤ受容体を遮断すると
言われている（ガダム（Ｇａｄｄａｍ　）とピカルリ−
（Ｐｉｃａｒｌｌｉ　）著：Ｂｒ１ｔ、　ｊ、Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ。

（１９５７年）１２巻３２３〜３２８頁参照）〕により
遮断されない。それ故セロトニンは、Ｃ線維上に位置し
ているセロトニンのＭ受容体に媒介された効果を通して
該神経線維により運ばれる活性力の程度を減少させると
考えられる。

神経をセットした後、セロトニン（１０−７〜５Ｘ１０
−６Ｍ）の用量応答曲線を確立することにより試験を行
なうことができる。このセロトニンを洗出し、Ｃ線維活
性力が元の程度を回復したとき、約１０−１０〜１０−
６Ｍのセット濃度の本発明化合物を、神経と共に３０〜
６０分間予備インキュベートする。次いで予備インキュ
ベートの間に存在したような濃度の本発明化合物と共に
セロトニン濃度を変えて（１０’〜１０−４Ｍ　）　適
用する。

本発明のＭ受容体拮抗薬は、セロトニンの作用を完全に
遮断する（非競合的拮抗薬）か、またはセロトニン／用
量応答曲線の右方向への平行的シフトを起こさせる（す
なわち効果を現わすためにセロトニン濃度を増加させる
必要がある。競合的拮抗薬）かのいずれかである。常套
の方法でＰＤ′２またはｐ　Ａ　２値を得ることができ
る。

またセロトニンＭ受容体拮抗活性は、フオザード（Ｊ、
ＲｏＦｏｚａｒｄ　）およびモボラク・アリ（Ａ。

Ｔ＋Ｍｏｂｏｒａｋ　Ａｌｉ　）の方法（Ｅｕｒｏｐｅ
ａｎ　Ｊｏｕｒ　−ｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｙ　（１９７８年）４９巻１０９〜１１２頁〕に従
い、本発明化合物を１ｏ−１１〜ｌ０−５Ｍの濃度で単
離したウサギ心臓に及ばずセロトニンの影響を抑制する
ことにより示される。このＰＤ′　およびｐ　Ａ　２値
を通常の方法で計算することができる。

無痛覚症の治療のためのセロトニンＭ受容体拮抗薬とし
ての本発明化合物の活性は、その約０．１〜１１００ｒ
ｎ／に９（皮下または経口）投与量でホットプレート試
験における活性により確認される。

更にセロトニンＭ受容体拮抗活性は、約１０−８Ｍの濃
度でカンタリジン庖疹基底試験で示される。

カタリジンを用いて、ひとボランティアの前腕の皮ふの
上に庖疹を形成させる。この庖疹の基底にセロトニンを
適用するとき、それは苦痛として現われ、これを測定す
ることができ、その強さは適用したセロトニンの濃度に
比例する。この処理はケール（Ｃ０Ａ、Ｋｅｅｌ　）お
よびアームストロング（Ｄ、Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ　）著
：　５ｕｂｓｔａｎｃｅｓ　ｐｒｏｄｕｃｉｎｇＰａｉ
ｎ　ａｎｄ　Ｉｔｃｈ　（Ｅｄｗａｒｄ　Ａｒｎｏｌｄ
、Ｌｏｎｄｏｎ。

１９６４年刊）３０〜５７頁に記載されている。

セロトニンの痛感鋭敏作用は、リセルグ酸ジエチルアミ
ドまたはそのブロモ誘導体のようなセロトニンＤ受容体
拮抗薬によって抑制されないので、Ｍ受容体により媒介
されるものと考えられる。

続く処理においてピーク広さの代わりに曲線下の面積を
、ボランティアにより操作される苦痛強度指示器に連結
した線型積分器により測定する。

セロトニン濃度が増大するに従ってセロトニンに対する
蓄積用量一応答曲線を得ることができる。

セロトニン濃度の増大後に更に応答が得られなくなった
とき、セロトニンを洗出し、本発明化合物を適用する前
に庖疹を生理的緩衝溶液と共に少なくとも４０分間イン
キュベートする。セロトニン濃度を変えて適用する前に
試験物質を約１０−８Ｍの濃度で庖疹基底とともに３０
分間あらかじめインキュベートする。通常の方法でｐ　
Ａ　２　値を得ることができる。

以上述べたように本発明化合物は、セロトニンＭ受容体
拮抗薬として、たとえば疼痛、特に片頭痛、血管性頭痛
と複合頭痛および三叉神経痛の治療、ならびに心臓循環
器障害の治療たとえば急死の処置のため、または抗精神
薬としての用途が指摘される。

指示される一日当り投与量は本発明化合物的０゜５〜５
００〜であって、その約０．２〜２５０■の単位投与剤
型を一日に２〜４回に分けて投与するかまたは持効性製
剤として投与するのが好都合である。

更に本発明化合物は、そのセロトニンＭ受容体拮抗活性
および標準的試験により示されるように抗不整脈活性を
現わす。たとえば本発明化合物は、麻酔したラットのノ
ルエピネルフリンによす誘発される不整脈を抑制する。

この試験において、ＥＣＧ測定により示されるような不
整脈相が１０秒以上持続するまでノルエピネルフリンを
注入（３〜１０μダ／動物体重）する。ノルエピネフリ
ン３回注射管理後、本発明化合物約１０〜５００パ／ｋ
ｇ（動物体重）、次いでノルエピネフリンを注射する。

試験化合物の投与量に依存して不整脈相が減少するか、
もしくは阻止される。

それ故、本発明化合物は抗不静脈剤としての用途が指摘
される。指示される一日当り投与量は活性化合物０．５
〜５００〜であって、これを−日当り２〜４回分割投与
剤形、または約０．２〜２５０〜含有単位投含有形また
は放出持続型剤形として経口的もしくは注射により投与
するのが好都合である。

それ数本発明は、医薬、特にセロトニンＭ受容体を遮断
するのに有効性を有するものと期待される疾病に対する
セロトニンＭ拮抗薬として、およびたとえば鎮痛薬特に
抗片頭痛薬として、および抗不整脈剤として使用するた
めの製薬上許容される型たとえば遊離塩基型、または製
薬上許容される酸付加塩型もしくは第四級アンモニウム
塩型の活性化合物を提供することができる。

好ましい指示は鎮痛薬としての指示である。この好まし
い化合物は実施例１および２における標記化合物である
。

本発明化合物は、これを遊離塩基型または製薬上許容さ
れる塩型たとえば適当な酸付加塩型および第四級アンモ
ニウム塩型として投与することができる。かかる塩は遊
離塩基と同程度の活性を現わす。それ数本発明は遊離塩
基型またはその酸付加塩もしくは第四級アンモニウム塩
型としての本発明化合物を、製薬上許容される担体ある
いは希釈剤と組合わせて含有せしめた医薬組成物を提供
することもできる。このような組成物は、たとえば溶液
または錠剤とするような常套の方法により製剤すること
ができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ％式％） 〔式中、Ａは式 （式中、遊離原子価は式（ａ）または（Ｃ）におけるい
   ずれかの縮合環に付属する。 Ｘ−Ｙは−ＣＨイ上−１−０−ＣＨ２−または−Ｎ＝Ｃ
   Ｈ−１Ｚ　４；！　−Ｃ）Ｔ２−、−ＮＲ３−、−０−
   または−３−１へおよびに２は個別に水素、ハロゲン、
   （Ｃｉ〜４）アルキル、（０１〜４）アルコキシ、ヒド
   ロキシ、アミン、（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ
   ｔ〜４）アルキルアミノ、メルカプトまたは（Ｃ１〜４
   ）アルキルチオ、 −は水素、（０１〜４）アルキル、（０３〜５）アルケ
   ニル、アリールまたはアリールアルキル、Ｋ４〜Ｒ７は
   それぞれ個別に水素、アミン、ニトロ、（Ｃ１〜４）ア
   ルキルアミノ、ジ（０１〜４）アルキル７ミ／、ハロゲ
   ン、（０１〜４）アルコキシ、（Ｃ１〜４）アルキル、
   （Ｃ１〜４）アルカノイルアミノ、ピロリル、スルファ
   モイルまたはカルバモイルである。 ）で示される基、 Ｂは−ｃｏ−または一５Ｏ２−１ Ｃは一〇−または−Ｎ）Ｉ−１ （式中、Ｒ８は水素、（Ｃ□〜７）アルキル、（Ｃ３〜
   ５）アルケニルまたはアラルキル、ｎは２．３または４
   の整数である０　）で示される基を表わす。ただし く１）Ａが基（ａ）であり、Ｂが−ＣＯ−であるとき、
   Ｄは基（ｅ）または（ｇ）以外の基である。 （２）ＡがＲ４−書のそれぞれが水素である基（ｂ）、
   Ｂが−ｃｏ−１Ｃが−０−であるとき、ＤはＲ８がメチ
   ルである基（ｆ）またはに８がメチルである基（ｈ）以
   外の基である。 （３）ＡがＲ１が水素またはアルコキシである基（ｄ）
   、Ｂが一〇〇−であるとき、Ｄはｎが２である基（ｅ）
   以外の基である。 （４）Ａかに１が水素である基（ｄ）、Ｂが−ＣＯ−１
   Ｃが−０−であるとき、Ｄは基（ｇ）以外の基である。 （５）Ａが基（ｂ）であり、Ｂが−ＣＯ−であり、Ｄが
   基（ｅ）または（ｇ）であるとき、基（ｂ）中のＲ４な
   いしＲ７の少なくとも１つはスルファモイルまたはカル
   バモイルである。〕 で示される化合物、その酸付加塩類および第四級アンモ
   ニウム塩類を製造するに当り、 ｆａ１式、　Ａ−Ｂ−ＯＨＣＨ’） 〔式中、ＡおよびＢは前記と同意義。〕で示される適当
   な化合物、その反応性誘導体、またはその酸もしくは誘
   導体の前駆体と、式：　Ｈ−Ｃ−Ｄ　Ｃｍ’） 〔式中、ＣおよびＤは前記と同意義。〕で示される適当
   な化合物、またはその前駆体を縮合させるか、 （ｂ）第二アミノ基を有する化合物ＣＩ’）をアルキル
   化して第三アミノ基を有する化合物ＣＩ）を製造するか
   、 （Ｃ１化合物〔■〕の保護型を脱保護して化合物〔工〕
   を製造するか、 （ｄ）Ａが基（ａ　）　、Ｒ２が水素である化合物ＣＩ
   ）をハロゲン化してＲ２がハロゲンである対応する化合
   物を製造するか、あるいは （ｅ）　Ａが基（ａ　）　、Ｒ２がハロゲンである化合
   物〔工〕をアルコキシ化してＲ２がアルコキシである対
   応する化合物を製造し、 生成物を化合物〔■〕、またはその酸付加塩またはその
   第四級アンモニウム塩として回収することを特徴とする
   、前記化合物ＣＩ）、その酸付加塩類およびその第四級
   アンモニウム塩類の製造法。 ２、実質的に実施例のいずれかに関して記載するような
   化合物ＣＩ）またはその酸付加塩もしくは第四級アンモ
   ニウム塩の製造法。 ３、前記第１または２項の方法で製造するとき得られる
   化合物ＣＩ’）またはその酸付加塩もしくは第四級アン
   モニウム塩。 ４、化合物ＣＩ）またはその酸付加塩もしくは第四級ア
   ンモニウム塩。 ５、Ａが基（Ｃ）または（ｄ）、 Ｂが−ＣＯ−、および Ｄが基（ｅ）または（ｇ）である特許請求の範囲第４項
   記載の化合物またはその酸付加塩もしくは第四級アンモ
   ニウム塩。 ５、Ａが基（ａ）であるか、またはに４〜に７のそれぞ
   れがスルファモイルもしくはカルバモイル以外である基
   （ｂ）、 Ｂが−ＣＯ−１および （５） Ｄが基（ｆ）である特許請求の範囲第４項記載の化合物
   およびその酸付加塩もしくは第四級アンモニウム塩。 ７、Ｒ１および−がそれぞれアルキル以外の基である特
   許請求の範囲第６項記載の化合物またはその酸付加塩も
   しくは第四級アンモニウム塩。 ３ 〔式中、カルボニル基はいずれかの縮合環に結合する。 ｋ工、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８およびｎは第１項の場合と同意
   義。〕 で示される特許請求の範囲第４項記載の化合物およびそ
   の酸付加塩類と第四級アンモニウム塩類。 ”’　（６） 〔式中、カルボニル基はいずれの縮合環に結合してもよ
   い。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＦＬｓおよびｎは前記と同意義
   。〕 で示される特許請求の範囲第４項記載の化合物およびそ
   の酸付加塩類と第四級アンモニウム塩類。 〔式中、ｋおよびｎは前記と同意義であって〜は水素ま
   たは（Ｃ１〜４）アルキルを表わし、前記第１項の式Ｃ
   Ｉ）のただし書に従う。〕 で示される特許請求の範囲第４項記載の化合物およびそ
   の酸付加塩類と第四級アンモニウム塩類。 〔式中、ｋ□、Ｒ２、ｎおよびＢ４　は前記第１および
   １０項の場合と同意義。〕 で示される特許請求の範囲第４項記載の化合物およびそ
   の酸付加塩類と第四級アンモニウム塩類。 〔式中、Ｋ□、　Ｒ２、ｎおよびに′８は前記第１およ
   び１０項の場合と同意義。〕 で示される特許請求の範囲第４項記載の化合物およびそ
   の酸付加塩類と第四級アンモニウム塩類。 Ｃ式中、ｋ□、Ｒ２、ｎおよび強は前記第１および１０
   項の場合と同意義。〕 で示される特許請求の範囲第４項記載の化合物およびそ
   の酸付加塩類と第四級アンモニウム塩類。 ３ 〔式中、カルボニル基はいずれの縮合環に結合してもよ
   い。ｋ□、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８およびｎは前記と同意義。 〕 で示される特許請求の範囲第４項記載の化合物およびそ
   の酸付加塩類と第四級アンモニウム塩類。 ５ 〔式中、Ｒ４−Ｒ７は前記第１項の場合と同意義。〕で
   示される特許請求の範囲第４項記載の化合物およびその
   酸付加塩類と第四級アンモニウム塩類。 ５ 〔式中、Ｒ４−に７は前記第１項の場合と同意義。〕で
   示される特許請求の範囲第４項記載の化合物およびその
   酸付加塩類と第四級アンモニウム塩類。 １７、インドール−３−イルカルボン酸−９−アンチ−
   ３−メチル−３−アザビシクロ〔３，３，１〕ノナ−９
   −イルアミドである特許請求の範囲第４項記載の化合物
   またはその酸付加塩もしくは第四級アンモニウム塩。 １８、Ａが基（ａ　）　、Ｒ１がＨ１Ｒ２が■４、Ｚが
   ＮＨｌＢがＣｏ、Ｂの環上位置が（３）、Ｃが０、Ｄが
   基（ｆ）、配置がアンチ、ｎが３、Ｒ８がＣ■］３であ
   る特許請求の範囲第４項記載の化合物またはその酸付加
   塩もしくは第四級アンモニウム塩。 １９、Ａが基（ａ　）　、Ｒ１がＨ１Ｒ２が１１、Ｚが
   Ｎ　Ｉ−Ｔ、ＢがＣＯ，Ｂの環上位置が（３）、ＣがＯ
   ，Ｄが基（ｆ）、配置がシン、ｎが３、ｋ８がＣＨ３で
   ある特許請求の範囲第４項記載の化合物またはその酸付
   加塩もしくは第四級アンモニウム塩。 ２０、Ａが基（ｃ　）　、Ｒ１がＨ１Ｒ２が）ＩＳＸ−
   Ｙが−Ｎ＝ＣＨ−、ＢがＣｏ、Ｂ（７）位置が（３）、
   Ｃが０、Ｄが基（ｅ）、配置がエンド、ｎが３、Ｒ８が
   ＣＨ３である特許請求の範囲第４項記載の化合物または
   その酸付加塩もしくは第四級アンモニウム塩。 ２１、Ａが基（ｄ）、Ｒ□がＨ％ＢがＧｏ、Ｂの環上位
   置が（３）、Ｃが０、Ｄが基（ｅ）、配置がエンド、ｎ
   が３、Ｒ８がＣＨ３である特許請求の範囲第４項記載の
   化合物またはその酸付加塩もしくは第四級アンモニウム
   塩。 ２２、Ａが基（ｃ　）　、Ｒ１がＨ、Ｒ２がＨ，Ｘ−Ｙ
   がＣＨ＝ＣＨ，ＢがＣｏ、Ｂの環上位置が（２）、Ｃが
   Ｏ，Ｄが基（ｅ）、配置がエンド、ｎが３、Ｒ８がＣＨ
   ３である特許請求の範囲第４項記載の化合物またはその
   酸付加塩もしくは第四級アンモニウム塩。 ２３、Ａが基（ｃ　）　、Ｒ１がＨ、Ｒ２がＩ（１Ｘ−
   Ｙが０−ＣＨ２、ＢがＣ０１Ｂの環上位置が（３）、Ｃ
   が０、Ｄが基（ｅ）、配置がエンド、ｎが３、Ｒ８がＣ
   Ｈ３である特許請求の範囲第４項記載の化合物またはそ
   の酸付加塩もしくは第四級アンモニウム塩。 ２４、Ａが基（ａ　）　、Ｒ１がＨ１Ｒ２がＨ，ＺがＮ
   ＨｌＢがＧｏ、Ｈの環上位置が３、ＣがＯ，Ｄが基（ｈ
   ）、基（ｈ）の配置が（ｉｓ　、５Ｒ，５Ｒ）である特
   許請求の範囲第４項記載の化合物またはその酸付加塩も
   しくは第四級アンモニウム塩。 ２５、Ａが基（ｂ）、Ｒ４がＨ１Ｒ５がＨ，Ｒ６がＣＨ
   ３、Ｒ７がＨ，ＢがＳＯ２、Ｃが０、Ｄが基（ｇ）、基
   （ｇ）の環上位置が３である特許請求の範囲第４項記載
   の化合物またはその酸付加塩もしくは第四級アンモニウ
   ム塩。 ２６、　Ａ　カ基（ｂ　）　、Ｒ４カＨ、’Ｒ−５カＨ
   、Ｒ６カＣＨ３、Ｒ７がＨ，ＢがＳＯ２、ＣがＮＨＳＤ
   が基（ｇ）、基（ｇ）の環上位置が３である特許請求の
   範囲第４項記載の化合物またはその酸付加塩もしくは第
   四級アンモニウム塩。 ２７、Ａが基（ｂ）、Ｒ４がＨ，Ｒ５がＣ０ＮＩ］２、
   Ｒ６がＨ１Ｒ７がＨｌＢがｃｏｌｃがＮＨ，Ｄが基（ｇ
   ）、基（ｇ）の環上位置が３である特許請求の範囲第４
   項記載の化合物またはその酸付加塩もしくは第四級アン
   モニウム塩。 ２８、Ａが基（ｂ）、Ｒ４がＯＣＨ３、Ｒ５がＨ、Ｒ６
   がＨ，Ｒ７が５０２ＮＨ２、Ｂがｃｏ、ｃがＮＨ，Ｄが
   基（ｇ）、基（ｇ）の環上位置が３である特許請求の範
   囲第４項記載の化合物またはその酸付加塩もしくは第四
   級アンモニウム塩。 ２９、Ａが基（ｂ）、Ｒ４がＨ，Ｒ５がＨ１Ｒ６がＨ１
   臀が８０２ＮＨ２、Ｂがｃｏ、ｃがＮＨｌＤが基（ｇ）
   、基（ｇ）の環上位置が３である特許請求の範囲第４項
   記載の化合物またはその酸付加塩もしくは第四級アンモ
   ニウム塩。 ３０、薬剤として使用するための特許請求の範囲第３〜
   ２９項のいずれかに記載の化合物またはその酸付加塩も
   しくは第四級アンモニウム塩。 ３１、セロトニンＭ拮抗薬、鎮痛薬、抗片頭痛薬あるい
   は抗不整脈薬として使用するための特許請求の範囲第３
   〜２９項のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許
   容される酸付加塩もしくは第四級アンモニウム塩。 ３２、前記第３〜２９項のいずれかに記載の化合物また
   はその製薬上許容される酸付加塩もしくは第四級アンモ
   ニウム塩を、製薬用担体あるいは希釈剤と組合わせて含
   有せしめた医薬組成物。 ３３、ＣがＮＨ，Ｄが基（ｆ）である前記第１項記載の
   化合物〔■〕。