JP3337688B2 - セロトニン作動性エルゴリン誘導体 - Google Patents

セロトニン作動性エルゴリン誘導体

Info

Publication number
JP3337688B2
JP3337688B2 JP51472394A JP51472394A JP3337688B2 JP 3337688 B2 JP3337688 B2 JP 3337688B2 JP 51472394 A JP51472394 A JP 51472394A JP 51472394 A JP51472394 A JP 51472394A JP 3337688 B2 JP3337688 B2 JP 3337688B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
compound
alkyl
hydrogen
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP51472394A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH07504207A (ja
Inventor
マンテガーニ，セルジオ
ブランビラ，エンゾ
カツチア，カルラ
カルフアグナ，ニコラ
Original Assignee
フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB929226967A external-priority patent/GB9226967D0/en
Priority claimed from GB939305696A external-priority patent/GB9305696D0/en
Application filed by フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー filed Critical フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー
Publication of JPH07504207A publication Critical patent/JPH07504207A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3337688B2 publication Critical patent/JP3337688B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
    • C07D457/06—Lysergic acid amides
    • C07D457/08—Lysergic acid amides in which the amide nitrogen is a member of a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
    • C07D457/12—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なｔ−ブチルエルゴリン誘導体、それ
らの製造法、それらを含む医薬組成物および医薬品とし
てのそれらの使用に関する。
本発明は、新規なエルゴリン誘導体群を提供し、該誘
導体は、特別興味深い生理活性を有することが見いださ
れた。
開示されている化合物は、５−HT1Aレセプターに対し
て選択的且つ高い親和性を有しており、α１、α２、
D1、D2レセプターに対して極く僅かな親和性しか示さな
い他の殆どのエルゴリン誘導体とは著しく異なってい
る。
上記の化合物は、体温調節および記憶機能不全、睡眠
障害、満腹（即ち、食物および飲物の消費）抑制、薬物
依存症、薬物中絶抑制、高血圧症、悪阻、鬱病、不安お
よび精神病、虚血性発作のようなセロトニン作動性機能
障害に関連したさまざまな疾患の治療に使用可能であ
る。
さらに具体的に述べると、本発明は、式（Ｉ） （式中、Ａは、OH、NH2、COOR3′、OCONHR4、CONHR4、N
HCOR4、NHCO2R4、NHC（Ｘ）NHR4、NHC（Ｘ）NHCOR4、 であり、R1は水素またはC1-4直鎖若しくは分岐鎖アルキ
ルであり、R2は、水素、塩素、臭素またはＳ−C1-4アル
キル基であり、R3およびR3′は、互いに独立して、C1-5
アルキルまたは水素であり、ｎは０、１または２であ
り、ｍは１または２であり、R4は、水素、C1-7アルキ
ル、C3-7シクロアルキル、アダマンチジル（トリシクロ
3.3.1.1.3,7）デカン−１−イル）、C1-5アルキルフェ
ニル、C2アルケニルフェニル、C2アルキニルフェニル、
場合によって、C1-4アルキル、C1-3アルコキシ、メチレ
ンジオキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シ、ニトロおよびアセチルから選択された１種以上の基
で置換されたフェニル、場合によって置換されたナフチ
ル環、若しくは、窒素、酸素および硫黄から選択された
１〜４個のヘテロ原子を含む５若しくは６員環を有する
複素環系と縮合されたフェニル、または、場合によっ
て、C1-4アルキル、場合によって上記のように置換され
たフェニル、C1-3アルコキシおよびハロゲンから選択さ
れた基で置換された窒素、酸素および硫黄から選択され
た１若しくは２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員環
を有する複素環であり、R5は、水素、C1-4アルキルまた
はフェニル基であり、ＸはNH、ＯまたはＳである｝を有
する化合物、または医薬上許容可能なその塩を提供す
る。
ハロゲンは、塩素または臭素であるのが好ましい。ｔ
−ブチル置換基は、エルゴリン骨格の13若しくは14位に
ある。８位の置換基は、α若しくはβである。
好適な医薬上許容可能な酸付加塩には、無機酸および
有機酸の両方を有する塩が含まれる。
本明細書および請求の範囲において、直鎖若しくは分
岐鎖アルキルという用語は、メチル、エチル、プロピ
ル、ｉ−プロピル、ブチル、sec−ブチル、ｎ−ブチ
ル、ペンチルおよびヘキシル基を含み、C3-7シクロアル
キルという用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル環
を含む。
R4が複素環と縮合されたフェニルである場合には、R4
は、下記の式： から選択されるのが好ましい。
R4が複素環である場合には、R4は下記の式： から選択されるのが好ましい。
場合によって置換される上記の全ての複素環系は、全
体的若しくは部分的に還元されてもよい。
式Ｉを有するより好ましい化合物は、式中、R1が水素
またはメチルであり、R2が、水素、臭素またはＳ−C1-4
アルキル基であり、R3がメチルであり、ｎが０、１また
は２であり、Ａが、OH、NH2、COOR3′、NHCO2R4、NHCON
HR4、CONHR4、OCONHR4、NHCONHCOR4、NHCSNHCOR4 （式中、ｍは１または２であり、R3′はC1-4アルキルま
たは水素であり、R4は、フェニル、ベンジル、ｔ−ブチ
ル、ピリジル、５−ブロモピリジル、エチル、シクロヘ
キシル、アダマンチジル、フェニルビニル、1,5ジメチ
ル−３−ピラジル、２−メチル−４−チアゾリル、ピラ
ジニル、ピリミジニル、チアゾリルまたは６−クロロ−
３−ピリダジニルである）である化合物である。
R3′がメチル基であるのが好ましい。
さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物およびその酸付加
塩の製造法を提供する。該方法は、 （ａ）式（II） （式中、ｎ、R1およびR3は上記の定義と同様であり、Ｒ
はC1-4アルキルまたはフェニルである）の化合物を、酸
の存在下に、ｔ−ブチル化剤と反応させ、得られた13−
異性体を14−異性体から分離し、還元剤により２−SR基
を除去し、 （ｉ）得られた８−カルボキシレートを加水分解し、
生成された８−カルボン酸を、場合によって活性化後
に、式R4−NH2（式中、R4は上記の定義と同様である）
のアミンと縮合するか、 （ii）または、得られた８−カルボキシレートを還元
し、得られた８−ヒドロキシメチル誘導体を、式R4−Ｎ
＝Ｃ＝Ｏの化合物またはｐ−ニトロフェニルクロロカル
ボネートと、さらに式R4−NH2（式中、R4は上記の定義
と同様である）の化合物と反応させるか、 （iii）または、得られた８−カルボキシレートを還
元し、得られた８−ヒドロキシメチル誘導体を、トリフ
ェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレートお
よびフタルイミドと反応させ、次いで生成された化合物
を加水分解する段階と、 （ｂ）式（III） （式中、ｎ、R1、R2およびR3は上記の定義と同様であ
る）を有する、段階ａ（iii）で得られた化合物を、 （ｉ）式（IV）R4−COOH（式中、R4は上記の定義と同
様である）の化合物若しくはその反応性官能基誘導体と
反応させるか、または （ii）式（Ｖ）R4−Ｎ＝Ｃ＝Ｘ、若しくは（ii′）ｐ
−ニトロフェニルクロロカルボネートと反応させ、どち
らかの手法で生成された化合物を、式R4−NH2（式中、R
4およびＸは上記の定義と同様である）の化合物と反応
させるか、または （iii）式（VI）ハル−（CH2）ｍ−COO−C1-2アルキ
ル（式中、ｍは上記の定義と同様であり、ハルはハロゲ
ンである）の化合物と反応させ、得られた化合物を式R5
−Ｎ＝Ｃ＝Ｘ（式中、R5およびＸは上記の定義と同様で
ある）の化合物と環化させるか、または （iv）式（VII）R4OCOY（式中、R4は上記の定義と同
様であり、Ｙは塩素若しくはｐ−ニトロフェニル基であ
る）の化合物と反応させるか、または （ｖ）式（VIII）R4CON＝Ｃ＝Ｎ（式中、ＸおよびR4
は上記の定義と同様である）の化合物と反応させる段階
と、 （ｃ）所望なら、このようにして生成された式（Ｉ）の
化合物を別の式（Ｉ）の化合物に転化させるか、および
／または、所望なら、式（Ｉ）の遊離化合物をその酸付
加塩に転化させる段階と、 （ｄ）得られた式（Ｉ）の化合物をそのまま回収する
か、またはその酸付加塩として回収する段階を含む。
段階（ａ）に使用されるｔ−ブチル化剤は、例えば、
イソブテンまたは酢酸ｔ−ブチルであってよい。この段
階用の好適な酸はトリフルオロ酢酸である。段階（ａ）
用に好適な還元剤はラネー（Raney）ニッケルである。
段階（ａ）（ｉ）で生成された８−カルボン酸を活性
化する際には、８−カルボン酸を、混合無水物、アシル
アジドまたはN,N′−置換イソ尿素と反応させることに
より活性化するのが好適である。
式（Ｉ）（式中、R2は水素である）の化合物を、塩素
化または臭素化して、式（Ｉ）（式中、R2は塩素または
臭素である）の対応化合物を生成させてもよい。
式（Ｉ）（式中、R1は水素である）の化合物をＮ−ア
ルキル化して、式（Ｉ）（式中、R1はC1-4アルキルであ
る）の対応化合物を生成させてもよい。
式（Ｉ）（式中、Ａ置換基における置換基Ｘは硫黄を
表す）の化合物を、銀塩で処理することにより、式
（Ｉ）（式中、Ｘは酸素である）の対応化合物に転化さ
せてもよい。
段階（ｄ）は、常手順に従って行ってよい。式（Ｉ）
の化合物の好適な反応性官能基誘導体には、対応アシル
ハロゲン化物、イミダゾリド、アシルアジドが含まれ
る。アシルハロゲン化物との反応は、ピリジンまたはト
リエチルアミンのような有機塩基の存在下に行うのが好
適である。イミダゾリド｛式（IV）の化合物をN,N−カ
ルボニルジイミダゾールと反応させることにより得られ
る｝との反応は、テトラヒドロフランのような不活性溶
媒中で行うのが好適である。アシルアジド｛式（IV）の
化合物をジフェニルホスホロイルアジド（DPPA）と反応
させることにより得られる｝との反応は、テトラヒドロ
フランのような不活性溶媒中、０℃で、トリエチルアミ
ンのような有機塩基の存在下に行うのが好適である。
式（Ｖ）または（VIII）の化合物｛例えば、式（IV）
の化合物から出発して公知の反応により得ることが可能
である｝との反応は、テトラヒドロフランまたはジオキ
サンのような不活性溶媒中、65℃〜100℃の範囲の温度
で行うのが好適である。
ｐ−ニトロフェニルクロロカルボネートとの反応は、
テトラヒドロフランまたは塩化メチレンのような不活性
溶媒中、０℃〜30℃の範囲の温度で、トリエチルアミン
または炭酸カリウムの存在下に行ってよい。
（ii′）における式R4−NH2の化合物との反応、また
は式（VI）の化合物との反応は、ジメチルホルムアミド
またはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、30℃
〜100℃の範囲の温度で行うのが好適である。
（iii）における環化は、ジオキサン若しくはトルエ
ンのような溶媒中で加熱するか、または真空下に融解さ
せることによって行うのが好ましい。
式（VII）の化合物との反応は、ピリジン若しくはテ
トラヒドロフランのような不活性溶媒中、トリエチルア
ミンのような有機塩基の存在下に室温で行う。
式（Ｉ）（式中、R2は水素である）の化合物の塩素化
または臭素化は、Ｎ−Cl若しくはＮ−Brスクシンイミド
若しくは塩化スルフリルのような標準的な塩素化剤若し
くは臭素化剤を用いて、公知の方法に従って行ってよ
い。反応は、クロロホルム、塩化メチレンまたはテトラ
ヒドロフランのような不活性溶媒中で行うのが便利であ
る。
式（Ｉ）（式中、R1は水素である）の化合物のＮ−ア
ルキル化は、例えば、式（IX）R1−Ｚ（式中、R1はC1-4
アルキルであり、Ｚは塩素、臭素、ヨウ素のような脱離
基である）の化合物を用いて、インドールのＮ−アルキ
ル化用の公知の方法に従って行ってよい。反応は、ジメ
チルスルホキシドのような不活性溶媒中、水酸化カリウ
ム若しくはナトリウムのような強塩基の存在下に行うの
が便利である。
硫黄から酸素への置換基Ｘの変換は、エタノールまた
はメタンスルホン酸水溶液のような好適な溶媒中で行っ
てよく、銀塩は、硝酸銀若しくは硫酸銀である。
式（II）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VII
I）、（IX）およびアミンまたは式R4NH2の出発化合物
は、公知の化合物から出発して周知の手順により製造し
てよい。
本発明の化合物は、顕著な薬理特性を示す。結合検定
により、一般式（Ｉ）の化合物が、中心レベルでアゴニ
ストまたはアンタゴニスト作用を有する５−HT1Aレセプ
ター部位に対して高度且つ選択的親和性を有することが
示される。本発明の化合物は、不安、鬱病、精神分裂病
および痛みの管理（Pharmacology and Toxicology 1
989,64,P.3−5,Drug of the future 1988,13
（５）,p429−437,J.Neural Transm,1988,74,p.195−1
98）、ストレスの治療（Neuropharmac,1989,25，
（５）,p.471−476）、ベンゾジアゼピン、コカイン、
アルコールおよびニコチンの抑制による薬物中絶（禁断
症候群）の軽減、または食物摂取および性行動の修正
（J.Receptor Research,1988,８,p;59−81）、およ
び、神経保護剤として作用して、大脳虚血による神経損
傷の軽減（Stroke 1990,21（IV）p.161;J.Cereb.Blood
Flow Metabol.1991,11（II）,P.426;Pharmacology
of cerebral ischemia,1990,Suttgart 1990,p.493−
497）に使用することが可能である。
以下の実験は、一般式Ｉの化合物の結合プロフィルを
示している。
実験1:セロトニン1A（５−HT1A）レセプターに対する親
和性［3H−８−ヒドロキシ−２−ジプロピルアミノテト
ラリン（3H−８−OH−DRAT）結合試験］ Hallらにより1985年のJournal of Neurochemistr
y、44号、1685ページに発表された方法に従って、粗シ
ナプトソーム画分の調製および結合検定を行った。ラッ
トから切り離した冷凍海馬を容量40の氷冷50mMトリス−
HCl緩衝液中でホモゲナイズ（pH.7.4）し、懸濁液を500
×ｇで10分間０℃で遠心分離した。上澄みを、40,000×
ｇで20分間０℃で遠心分離し、得られたペレットを容量
40の上記緩衝液中でホモゲナイズし、37℃で10分間イン
キュベートした。反応完了後、懸濁液を40,000×ｇで20
分間０℃で遠心分離した。得られたペレットを容量40の
上記緩衝液中で再懸濁および遠心分離することにより２
度洗浄し、最後に、次の検定に使用するための、1mM塩
化マンガンを含む質量60の氷冷50mMトリス−HCl緩衝液
（pH.7.4）中に懸濁した。
シナプトソーム膜溶液のアリコート（900μｌ）に、
0.2nMの末端濃度の三重水素化８−OH−DRAT溶液50μ
ｌ、および試験化合物溶液50μｌまたはその媒質50μｌ
を加え、37℃で10分間インキュベートした。次いで、該
混合物に、WhatmanRGF/Bフィルターを通して急速真空濾
過した氷冷50mMトリス−HCl緩衝液（pH 7.4）を加え、
同一緩衝液5mlで２度洗浄した。フィルター上に残って
いる残渣の放射性を液体シンチレーション計数器によっ
て測定した。10-5Mセロトニン（５−HT）の存在下に、
非特異結合を定量した。試験化合物の50％抑制濃度（IC
50）を図式定量した。その結果を表Ｉに要約する。
実験2:セロトニン２（５−HT2）レセプターに対する親
和性（3H−Ketanserin結合試験）。
Leysenらにより、1981年のMolecular Pharmacology
21号、301ページに発表された方法に従って、粗シナ
プトソーム画分の調製および結合検定を行った。
ラットから切り離した冷凍大脳皮質を容量30の氷冷0.
32スクロース溶液中でホモゲナイズし、懸濁液を1000×
ｇで10分間０℃で遠心分離した。上澄みを40,000×ｇで
20分間０℃で遠心分離した。得られたペレットを容量30
の氷冷50mMトリス−HCl緩衝液（pH.7.7）中でホモゲナ
イズし、37℃で10分間インキュベートした。懸濁液を4
0,000×ｇで20分間０℃で再度遠心分離した。得られた
ペレットを容量100の上記緩衝液中でホモゲナイズし、
次の検定用のシナプトソーム膜溶液として提供した。
シナプトソーム膜溶液のアリコート（900μｌ）に、
末端濃度0.2mMの3H−Ketanserin溶液50μｌ、および試
験化合物またはその媒質50μｌを加え、37℃で20分間イ
ンキュベートした。反応完了後、WhatmanRGF/Bフィルタ
ーを通して混合物を急速真空濾過した。フィルターを上
記緩衝液5mlで３度洗浄し、次いで、フィルター上に残
っている残渣の放射性を液体シンチレーション計数器に
より測定した。10μＭのミアンセリン（mianserin）の
存在下に、非特異結合を定量した。試験化合物の50％抑
制濃度（IC50）を図式定量した。その結果を表Ｉに要約
する。
実験3:ドーパミン２（D2）レセプターに対する親和性（
3H−Spiperon結合試験）。
I.Creeseらにより、1977年のEuropean Journal of
Pharmacology、1977年、46号、377ページに発表され
た方法に従って、粗シナプトソーム画分の調製および結
合検定を行った。ラットから切り離した冷凍線条体を容
量100の氷冷50mMトリス−HCl緩衝液（pH.7.7）中でホモ
ゲナイズし、懸濁液を500×ｇで10分間０℃で遠心分離
した。上澄みを50,000×ｇで15分間０℃で遠心分離し、
得られたペレットを容量100の上記緩衝液中でホモゲナ
イズし、次いで、懸濁液を50,000×ｇで15分間０℃で再
度遠心分離した。得られたペレットを、120mM塩化カリ
ウム、2mM塩化カルシウム、1mM塩化マグネシウム、0.1
％アスコルビン酸および10μＭパルギリンを含む質量15
0の50mMトリス−HCl緩衝液（pH.7.1）中でホモゲナイズ
した。懸濁液を37℃で10分間インキュベートし、次の検
定用のシナプトソーム膜溶液として提供した。
シナプトソーム膜溶液のアリコート（900μｌ）に、
末端濃度0.2nMの3H−Spiperon溶液50μｌ、および試験
化合物溶液50μｌまたはその媒質50μｌを加え、37℃で
20分間インキュベートした。反応完了後、WhatmanRGF/B
フィルターを通して混合物を急速真空濾過した。フィル
ターを上記緩衝液で３度洗浄し、次いで、フィルター上
に残っている残渣の放射性を液体シンチレーション計数
器により測定した。100μＭの（Ｌ）−Sulpirideの存在
下に非特異結合を定量し、試験化合物の50％抑制濃度
（IC50）を図式定量した。その結果を表Ｉに要約する。
行動薬理学 式Ｉの化合物の潜在不安緩解作用を、不安、ストレス
誘導ハイパーサーミアスクリーニングモデルにおいて評
価した（Lecci A,Borsini F,Volterra ＧおよびMeli
A.Pharmacological Validation of ａ novel an
imal model of anticipatory anxiety in mice.P
sychopharmacology,1990,101,255−261）。この手順
は、グループ毎にカゴに入れられたネズミがその群と引
き離されたときに計った直腸温の増加の拮抗作用に基づ
いている。
表IIに示されている得られたデータから、本発明の化
合物が潜在不安緩解特性を示すストレスで誘導されたハ
イパーサーミアと拮抗し得ることが明らかである。
本発明の化合物は、毒性が極く僅かであり、従って、
有用な薬剤として安全に使用可能である。
本発明に従い、有効量の式Ｉの化合物または医薬上許
容可能なその塩を患者に投与することを含む方法によっ
て患者を治療する。このように、式Ｉの化合物または医
薬上許容可能なその塩は、体温調節または記憶機能不
全、睡眠障害、薬剤依存症、高血圧症、悪阻、抑鬱症、
不安若しくは精神病のようなセロトニン機能障害に帰す
べき症状の抑制、または満腹若しくは薬物中絶の調整、
大脳虚血の抑制に使用することが可能である。
さらに本発明は、一般式Ｉを有するエルゴリン誘導体
を含む医薬組成物または医薬上許容可能な希釈剤若しく
は担体と混和した医薬上許容可能なその塩を提供する。
本明細書および請求の範囲に記載されている式Ｉの化
合物およびそれらの塩は、非経口若しくは経口投与して
よく、経口投与が好ましい。組成物は、投与経路に応じ
て、例えば、錠剤、ピル、カプセル、粉末、液体、懸濁
液若しくはそれらの同等物のような固体、半固体または
液体投与形態であってよい。組成物には、慣用的な医薬
担体、アジュバントが含まれる。
本発明の薬剤の投与量は、患者の性別、年齢、症状ま
たは既往症、並びに投与経路または投与目的に応じて変
化する。一般に薬剤は、例えば、一日当たり約0.1−10m
g/kg体重、好ましくは、約0.1−5mg/kg体重の有効成分
を与えるように、単一若しくは分割投与してよい。
本発明の化合物を含む医薬組成物は、通常の成分を用
いて常法により製造する。
従って、本発明の化合物を含む医薬組成物は、経口投
与用には、例えば、ラクトース、デキストロース、マン
ニトール、ソルビトール、スクロース、セルロースのよ
うな希釈剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、
ステアリン酸マグネシウム若しくはカルシウムおよび／
またはポリエチレングリコールのような滑沢剤と共に活
性物質を含む錠剤、ピルまたはカプセルであるのが好ま
しい。或いは、該医薬組成物は、例えば、スターチ、ゼ
ラチン、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガカン
ト、ポリビニルピロリドンのような結合剤、例えば、ス
ターチ、アルギン酸、アルギネートのような崩壊剤、起
泡混合物、染料、甘味剤、例えば、レシチン、ポリソル
ベート、ラウリルスルフェートのような湿潤剤、および
一般に医薬製剤に使用される非毒性且つ薬理学的に不活
性な物質を含んでいてよい。上記の医薬製剤は、例え
ば、混合、造粒、錠剤化、シュガーコーティング、また
はフィルムコーティング法といった公知の方法で製造し
てよい。
さらに、本発明の化合物を含む上記の医薬製剤は、公
知の方法によって製造してよく、該製剤は、例えば、経
口投与用のシロップ若しくはドロップ、注射用の滅菌溶
液、または座薬であってよい。
下記の実施例は本発明を示している。
実施例１ ２−チオメチル−６−メチル−８β−メトキシカルボニ
ル−（13,14）−ｔ−ブチルエルゴリン（I;R1＝H,R2＝S
CH3,R3＝CH3,A＝CO2CH3,n＝０） ２−チオメチル−６−メチル−８β−メトキシカルボニ
ル−エルゴリン23gのトリフルオロ酢酸230ml溶液に、酢
酸ｔ−ブチル24.5mlを滴下した。得られた溶液を40℃で
５時間加熱した。溶媒を蒸発させ、暗色の残渣を酢酸エ
チルで取り上げ、0.1Nの水酸化アンモニウムで分離させ
た。有機相を塩水で洗浄、脱水（Na2SO4）した。溶媒を
除去し、泡立ち残渣を最小量のメタノール中に溶解し
た。冷却により、結晶化した13−誘導体13.7gを得た
（融点;259−261℃）。母液をクロマトグラフィーにか
け、対応14−誘導体4.2gを得た（融点;280−283℃）。
実施例２ ６−メチル−８β−メトキシカルボニル−13−ｔ−ブチ
ルエルゴリン（I;R1＝R2＝H,R3＝CH3,A＝CO2CH3,n＝
０） メタノール300ml中の２−チオメチル−６−メチル−1
3−ｔ−ブチルエルゴリン5.75gの還流溶液に、Ni−Rane
y10gを窒素下に一度に加えた。
10分還流させた後で、沸騰混合物を濾過し、Ni−Rane
yをメタノールで完全に洗浄した。
溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルから結晶化して、標
記化合物4.3gを得た（融点;175−177℃）。
実施例３ ６−メチル−８β−ヒドロキシメチル−13−ｔ−ブチル
エルゴリン（I;R1＝R2＝H,R3＝CH3,A＝OH,n＝１） ホウ水素化ナトリウム4.5gのメタノール50ml溶液に、
６−メチル−８β−メトキシカルボニル−13−ｔ−ブチ
ルエルゴリン4.5gのメタノール30ml溶液を滴下した。得
られた撹拌懸濁液を50℃で１時間加熱した。得られた濁
り溶液を水200mlで希釈し、次いで、クロロホルムで抽
出した。有機相を塩水で洗浄、脱水した。溶媒を蒸発さ
せ、エタノールから結晶化して、標記化合物3.3gを得た
（融点;240−243℃）。
実施例４ ６−メチル−８β−アミノメチル−13−ｔ−ブチルエル
ゴリン（I;R1＝R2＝H,R3＝CH3,A＝NH2,n＝１） テトラヒドロフラン30ml中の６−メチル−８β−ヒド
ロキシメチル−13−ブチルエルゴリン3g、トリフェニル
ホスフィン3gおよびフタルイミド2gの撹拌懸濁液に、ジ
エチルアゾジカルボキシレート2.35gのテトラヒドロフ
ラン20ml溶液を滴下した。
２時間撹拌を続け、次いで、得られたオレンジ色の溶
液を0.1Nのメタンスルホン酸200mlで希釈し、酢酸エチ
ルで抽出した。水性相を水酸化アンモニウムで塩基性化
し、次いで、酢酸エチルで抽出した。塩水で洗浄、脱水
後、溶液を真空下に濃縮して、６−メチル−８β−フタ
ルイミドメチル−13−ｔ−ブチルエルゴリン4gを得た
（融点:132−137℃）。エタノール100ml中にこのフタル
イミド誘導体を含む溶液に、98％ヒドラジン水和物10ml
を加えた。３時間撹拌後、懸濁液を濾去、溶媒を除去し
た後で、濾液を酢酸エチル中に溶解し、溶液を0.1Nの水
酸化ナトリウムで完全に洗浄した。有機相を塩水で洗
浄、脱水した。溶液を濃縮して、標記化合物2.4gを得た
（融点:231−233℃）。
実施例５ ６−メチル−８β−ベンゾイルアミノメチル−13−ｔ−
ブチルエルゴリン（I;R1＝R2＝H,R3＝CH3,A＝NHCOPh,n
＝１） ６−メチル−８β−アミノメチル−13−ｔ−ブチルエ
ルゴリン2gのピリジン50ml溶液に、塩化ベンゾイル0.95
gを加えた。室温で３時間撹拌後、得られた溶液を酢酸
エチルで希釈し、0.1Nの水酸化ナトリウム溶液、次いで
塩水で洗浄した。脱水後、溶媒を除去し、残渣を炭化さ
れたメタノール中に溶解し、次いでアセトンから２度結
晶化して、標記化合物2.4gを得た（融点:190−193
℃）。
実施例６ ６−メチル−８β．フェニルアセチルアミノメチウ−13
−ｔ−ブチルエルゴリン（I;R1＝R2＝H,R3＝CH3,A＝NHC
OCH2Ph,n＝１） 塩化ベンゾイルの替わりに塩化フェニルアセチルを用
いる以外は、実施例５と同様に操作して、収率74％で標
記化合物を得た（融点:165−167℃）。
実施例７ ６−メチル−８β−ピバロイルアミノメチル−13−ｔ−
ブチルエルゴリン（I;R1＝R2＝H,R3＝CH3,A＝NHCO＋,n
＝１） 塩化ベンゾイルの替わりに塩化ピバロイルを用いる以
外は、実施例５と同様に操作して、収率60％で標記化合
物を得た（融点:235−238℃）。
実施例８ ６−メチル−８β−イソニコチノイルアミノメチル−13
−ｔ−ブチルエルゴリン（I;R1＝R2＝H,R3＝CH3,A＝NHC
OC5H4N,n＝１） 塩化ベンゾイルの替わりに塩化イソニコチノイルを用
いる以外は、実施例５と同様に操作して、収率45％で標
記化合物を得た（融点:241−143℃）。
実施例９ ６−メチル−８β−（５−ブロモ−ニコチノイル）アミ
ノメチル−13−ｔ−ブチルエルゴリン（I;R1＝R2＝H,R3
＝CH3,A＝NHCOC5H3NBr,n＝１） 塩化ベンゾイルの替わりに５−ブロモ−ニコチノイル
クロリドを用いる以外は、実施例５と同様に操作して、
収率75％で標記化合物を得た（融点:285−287℃）。
実施例10 ６−メチル−８β−ベンジルオキシカルボニルアミノメ
チル−13−ｔ−ブチルエルゴリン（I;R1＝R2＝H,R3＝CH
3,A＝NHCOOPh,n＝１） 塩化ベンゾイルの替わりに塩化ベンジルオキシカルボ
ニルを用いる以外は、実施例５と同様に操作して、収率
55％で標記化合物を得た（融点:139−142℃）。
実施例11 ６−メチル−８β−エトキシカルボニルアミノメチル−
13−ｔ−ブチルエルゴリン（I;R1＝R2＝H,R3＝CH3,A＝N
HCO2C2H5,n＝１） 塩化ベンゾイルの替わりに塩化エトキシカルボニルを
用いる以外は、実施例５と同様に操作して、収率80％で
標記化合物を得た（融点:235−237℃）。
実施例12 ６−メチル−８β−フェニルアミノカルボニルアミノメ
チル−13−ｔ−ブチルエルゴリン（I;R1＝R2＝H,R3＝CH
3,A＝NHCONHPh,n＝１） ６−メチル−８β−アミノメチル−13−ｔ−ブチルエ
ルゴリン3.2gのジオキサン50ml溶液に、イソシアン酸フ
ェニル1.5gを加えた。得られた溶液を１時間を還流させ
た。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルパッド上のクロマ
トグラフィーにかけ、クロロホルムで溶離した。溶媒を
蒸発させ、エタノールから結晶化後、収率70％で標記化
合物を得た（融点:238−240℃）。
実施例13 ６−メチル−８β−シクロヘキシルカルボニルアミノメ
チル−13−ｔ−ブチルエルゴリン（I;R1＝R2＝H,R3＝CH
3,A＝NHCOC6H11,n＝１） シクロヘキサンカルボン酸1.92gのテトラヒドロフラ
ン30ml溶液に、カルボニルジイミダゾール1.7gを加え
た。得られた溶液を50℃で10分加熱した。得られた透明
溶液に、６−メチル−８β−アミノメチル−13−ｔ−ブ
チルエルゴリン3.1gを加え、さらに３時間加熱した。溶
媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル中で取り上げ、炭酸水
素ナトリウム飽和溶液で洗浄した。塩水で洗浄、脱水
後、得られた溶液を濃縮して、標記化合物3.8gを得た
（融点:151−154℃）。
実施例14 ６−メチル−８β−（１−アダマンチル）カルボニルア
ミノメチル−13−ｔ−ブチルエルゴリン（I;R1＝R2＝H,
R3＝CH3,A＝NHCOAd,n＝１） シクロヘキサンカルボン酸の替わりにアダマンタン−
１−カルボン酸を用いる以外は、実施例13と同様に操作
して、収率60％で標記化合物を得た（融点:240−243
℃）。
実施例15 ６−メチル−８β−（３−フェニル）アクリロイルアミ
ノメチル−13−ｔ−ブチルエルゴリン（I;R1＝R2＝H,R3
＝CH3,A＝NHCOC2H2Ph,n＝１） シクロヘキサンカルボン酸の替わりに３−（フェニ
ル）アクリル酸を用いる以外は、実施例13と同様に操作
して、収率35％で標記化合物を得た（融点:190−191
℃）。
実施例16 ６−メチル−８β−（1,5−ジメチル−３−ピラゾイ
ル）アミノメチル−13−ｔ−ブチルエルゴリン（I;R1＝
R2＝H,R3＝CH3,A＝NHCOC3HN2（CH3）2,n＝１） ジメチルホルムアミド20ml中の1,5−ジメチルピラゾ
ール−３−カルボン酸2.2gおよびトリエチルアミン1.5m
l溶液に、０℃でクロロカルボン酸エチル1.1gを滴下し
た。
５分間撹拌した後、６−メチル−８β−アミノメチル
−13−ｔ−ブチルエルゴリン3.1gのジメチルホルムアミ
ド20ml溶液を滴下し、得られた溶液を室温で一晩撹拌し
た。
溶媒を除去した後、塩化メチレン中で残渣を取り上
げ、溶液を0.1Nの水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。塩
水で洗浄、脱水後、溶媒を除去し、残渣をアセトンから
結晶化して、標記化合物2.7gを得た（融点:262−265
℃）。
実施例17 ６−メチル−８β−（２−メチル−４−チアゾイル）ア
ミノメチル−13−ｔ−ブチルエルゴリン（I;R1＝R2＝H,
R3＝CH3,A＝NHCOC3H2NS（CH3）,n＝１） 1,5−ジメチルピラゾール−３−カルボン酸の替わり
に２−メチル−４−チアゾールカルボン酸を用いる以外
は、実施例16と同様に操作して、収率45％で標記化合物
を得た（融点:265−268℃）。
実施例18 ６−メチル−８β−ベンゾイルアミノエチル−13−ｔ−
ブチルエルゴリン（I;R1＝R2＝H,R3＝CH3,A＝NHCOPh,n
＝２） ２−チオメチル−６−メチル−８β−メトキシカルボ
ニルエルゴリンの替わりに２−チオメチル−６−メチル
−８β−メトキシカルボニルメチルエルゴリンから出発
する以外は、実施例１〜５と同様に操作して、収率55％
で標記化合物を得た（融点:187−189℃）。
実施例19 ２−ブロモ−６−メチル−８β−ベンゾイルアミノメチ
ル−13−ｔ−エルゴリン（I;R1＝H,R2＝Br,R3＝CH3,A＝
NHCOPh,n＝１） ６−メチル−８β−ベンゾイルアミノメチル−13−ｔ
−ブチルエルゴリン2gのジオキサン75ml溶液に、Ｎ−ブ
ロモスクシンイミド0.9gを一度に加えた。40℃で２時間
撹拌後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルのクロマトグ
ラフィーにかけ、酢酸エチルで溶離した。
イソプロパノールから結晶化後、標記化合物1.3gを得
た（融点:151−155℃）。
実施例20 ６−メチル−８β−アミノメチル−14−ｔ−ブチルエル
ゴリン（I;R1＝R2＝H,R3＝CH3,A＝NH2,n＝1,14−異性
体） ２−チオメチル−６−メチル−８β−メトキシカルボ
ニル−14−ｔ−ブチルエルゴリンから出発する以外は、
実施例２〜４と同様に操作して、標記化合物を得た（融
点:215−217℃）。
実施例21 ６−メチル−８β−ベンゾイルアミノメチル−14−ｔ−
1,ブチルエルゴリン（I;R1＝R2＝H,R3＝CH3,A＝NHCOPh,
n＝14−異性体） ６−メチル−８β−アミノメチル−14−ｔ−ブチルエ
ルゴリンを用いる以外は、実施例５と同様に操作して、
収率80％で標記化合物を得た（融点:173−175℃）。
実施例22 ６−メチル−８β−カルボキシ−13−ｔ−ブチルエルゴ
リン（I;R1＝R2＝H,R3＝CH3,A＝CO2H,n＝０） メタノール50ml中の６−メチル−８β−メトキシカル
ボニル−13−ｔ−ブチルエルゴリン撹拌溶液に、1MのNa
OH20mlを滴下した。
室温で２時間放置した後、溶媒を除去し、残渣をH2O1
00ml中で希釈し、1MのHCl20mlで処理した。得られた沈
殿物を濾去し、水で洗浄、次いで沸騰メタノールから結
晶化して、標記化合物5.1gを得た（融点:237−239
℃）。
実施例23 ６−メチル−８β−（２−ピラジニル）アミノカルボニ
ル−13−ｔ−ブチルエルゴリン（I;R1＝R2＝H,R3＝CH3,
A＝CONHC4H2N2,n＝０） ジメチルホルムアミド50ml中の６−メチル−８β−カ
ルボキシ−13−ｔ−ブチルエルゴリン4gおよびＮ−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール1.7gの溶液に、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド2.5gを加え、得られた溶液を０℃で
半時間撹拌し、次いで、室温で放置して立ち上がらせ、
２−アミノピラジン1.2gで処理した。得られた曇り溶液
を80℃で５時間加熱し、次いで溶媒を除去した。残渣を
酢酸エチル中で取り上げ、炭酸水素ナトリウム飽和溶液
で洗浄した。塩水で洗浄、脱水後、溶媒を除去し、粗反
応混合物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、塩
化メチレンで溶離した。アセトンから結晶化して、標記
化合物3.7gを得た（融点:271−273℃）。
実施例24 ６−メチル−８β−（2,6−ジメチル−４−ピリミジニ
ル）アミノカルボニル−14−ｔ−ブチルエルゴリン（I;
R1＝R2＝H,R3＝CH3,A＝CONHC4N2（CH3）2,n＝0,14−異
性体） ６−メチル−８β−メトキシカルボニル−13−ｔ−ブ
チルエルゴリンの替わりに６−メチル−８β−メトキシ
カルボニル−14−ｔ−ブチルエルゴリンを、２−アミノ
ピラジンの替わりに2,6−ジメチル−４−アミノピリミ
ジンを用いる以外は、実施例22および23と同様に操作し
て、収率45％で標記化合物を得た（融点:284−287
℃）。
実施例25 ６−メチル−８β−（２−チアゾリジニル）アミノカル
ボニル−13−ｔ−ブチルエルゴリン（I;R1＝R2＝H,R3＝
CH3,A＝CONHC3H2NS,n＝０） ２−アミノピラジンの替わりに２−アミノチアゾール
を用いる以外は、実施例23と同様に操作して、収率70％
で標記化合物を得た（融点:230−234℃）。
実施例26 ６−メチル−８β−（６−クロロ−３−ピリダジニル）
アミノカルボニル−13−ｔ−ブチルエルゴリン（I;R1＝
R2＝H,R3＝CH3,A＝CONHC4H2N2Cl,n＝０） ２−アミノピラジンの替わりに６−クロロ−３−アミ
ノピリダジンを用いる以外は、実施例23と同様に操作し
て、収率35％で標記化合物を得た（融点:257−259
℃）。
実施例27 ６−メチル−８β−［（1H,3H）−2,4−ジオキソジヒド
ロ−１−ピリミジニルメチル］−13−ｔ−ブチルエルゴ
リン（I;R1＝R2＝H,R3＝CH3,A＝C4H5N2O2,n＝１） メタノール100ml中の６−メチル−８β−アミノメチ
ル−13−ｔ−ブチルエルゴリン5.1gおよびアクリル酸メ
チル1.8ml混合物を４時間還流させた。溶媒を蒸発さ
せ、残渣を酢酸エチルから結晶化して、６−メチル−８
β−Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）アミノメチ
ル−13−ｔ−ブチルエルゴリン（I;R1＝R2＝H,R3＝CH3,
A＝NHC2H4CO2CH3,n＝１）6gを得た（融点:153−157
℃）。
シアン酸カリウム2.9gの水30ml溶液に、水120mlおよ
び1NのCHl35ml中の６−メチル−８β−Ｎ−（２−メト
キシカルボニルエチル）アミノメチル−13−ｔ−ブチル
エルゴリン6g溶液を滴下した。反応混合物を80℃で４時
間加熱し、次いで室温で一晩放置した。固体を分離し、
水で洗浄、エタノールから結晶化して、標記化合物4.3g
を得た（融点:297−302℃）。
実施例28 ６−メチル−８β−（２−チアゾリジニル）アミノカル
ボニル−14−ｔ−ブチルエルゴリン（I;R1＝R2＝H,R3＝
CH3,A＝CONHC3H2NS,n＝０） ６−メチル−８β−カルボキシ−13−ｔ−ブチルエル
ゴリンの替わりに６−メチル−８β−カルボキシ−14−
ｔ−ブチルエルゴリンを用いる以外は、実施例25と同様
に操作して、収率60％で標記化合物を得た（融点:243−
247℃）。
実施例29 Ｎ−［６−メチルエルゴリン−14−ｔ−ブチル−８β−
イル）メチル］−Ｎ′−アセチルチオ尿素（I;R1＝R2＝
H,R3＝CH3,A＝NH−CS−NHCOCH3,n＝１） ６−メチル−８β−アミノメチル−14−ｔ−ブチルエ
ルゴリン3.2gのテトラヒドロフラン30ml溶液に、調製し
たばかりのイソチオシアン酸アセチル1.5gを加えた。
３時間撹拌後、得られた黄色溶液を蒸発乾涸し、残渣
をシリカゲル小パッド上で濾過し、ジクロロメタンで溶
離した。アセトンから結晶化後、収率40％で標記化合物
を得た（融点:220−223℃）。
実施例30 Ｎ−［６−メチルエルゴリン−14−ｔ−ブチル−８β−
イル）メチル］−Ｎ′−ベンゾイルチオ尿素（I;R1＝R2
＝H,R3＝CH3,A＝NHCS−NHCOC6H5,n＝１） アセチルイソチオシアネートの替わりにベンゾイルイ
ソチオシアネートを用いる以外は、実施例29と同様に操
作して、収率75％で標記化合物を得た（融点:287−289
℃）。
実施例31 Ｎ−［（６−メチルエルゴリン−14−ｔ−ブチル−８β
−イル）メチル］−Ｎ′−ベンゾイル尿素（I;R1＝R2＝
H,R3＝CH3,A＝NHCONHCOC6H5,n＝１） Ｎ−［（６−メチルエルゴリン−14−ｔ−ブチル−８
β−イル）メチル］−Ｎ′−ベンゾイルチオ尿素4.4gの
エタノール50ml溶液に、硝酸銀3.5gの水20ml溶液を滴下
した。得られた黒色溶液を10分間還流させ、次いでセラ
イトパッド上で濾過した。
溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル中で取り上げた。塩
水で洗浄、脱水（MgSO4）後、溶媒を蒸発させ、粗生成
物をアセトンから２度結晶化し、標記化合物2.8gを得た
（融点:293−297℃）。
実施例32 ６−メチル−８β−ベンゾイルアミノ−13−ブチルエル
ゴリン（I;R1＝R2＝H,R3＝CH3,A＝NHCOPh,n＝０） ６−メチル−８β−アミノメチル−13−ｔ−ブチルエ
ルゴリンの替わりに６−メチル−８β−アミノ−13−ｔ
−ブチルエルゴリンを用いる以外は、実施例５と同様に
操作して、収率60％で標記化合物を得た（融点:143−14
5℃）。
実施例33 ６−メチル−８β−（２−フリル）アクリロイルアミノ
メチル−13−ｔ−ブチルエルゴリン（I;R1＝R2＝H,R3＝
CH3,A＝NHCOC2H2C4H3O,n＝１） シクロヘキサンカルボン酸の替わりに３−（２−フリ
ル）アクリル酸を用いる以外は、実施例13と同様に操作
して、収率25％で標記化合物を得た（融点:173−178
℃）。
実施例34 ６−メチル−８β−（3,4−ジメトキシベンゾイル）ア
ミノメチル−13−ｔ−ブチルエルゴリン（I;R1＝R2＝H,
R3＝CH3,A＝MHCOC8H9O2,n＝１） 塩化ベンゾイルの替わりに3,5−ジメトキシベンゾイ
ルクロリドを用いる以外は、実施例５と同様に操作し
て、収率75％で標記化合物を得た（融点:153−157
℃）。
実施例35 ６−メチル−８β（１−フェニル−２−ピロリル）アミ
ノメチル−13−ｔ−ブチルエルゴリン（I;R1＝R2＝H,R3
＝CH3,A＝NHCOC4H3NC6H5,n＝１） 1,5−ジメチルピラ
ゾール−３−カルボン酸の替わりに１−フェニルピロー
ル−２−カルボン酸を用いる以外は、実施例16と同様に
操作して、収率35％で標記化合物を得た（融点:135−13
7℃）。
実施例36 錠剤の製造 実施例５の化合物（FCE 23892） 5mg ラクトース 200mg コーンスターチ 50mg ステアリン酸マグネシウム 5mg 製法： FCE 23892、ラクトースおよびコーンスターチを混合
し、水で均一に湿らせた。湿潤物をスクリーニングし、
箱型乾燥器内で乾燥させた後、混合物を再度スクリーン
に通し、ステアリン酸マグネシウムを加えた。得られた
混合物を各々が260mgの重量になるように錠剤中に圧入
した。
実施例37 カプセルの製造 実施例９の化合物（FCE 27823） 5mg ラクトース 200mg ステアリン酸マグネシウム 5mg 製法： FCE 27823と補生成物を混合し、得られた混合物をス
クリーニングし、好適な装置内で均一に混ぜ合わせた。
得られた混合物を硬質ゼラチンカプセル中に充填した
（１カプセル当たり210mg）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 25/04 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 Ｃ０７Ｄ 457/02 Ｃ０７Ｄ 457/02 457/06 457/06 (72)発明者 カツチア，カルラ イタリー国、21013・ガララーテ（バレ セ）、ビア・トリノ、31 (72)発明者 カルフアグナ，ニコラ イタリー国、20014・ネルビアーノ（ミ ラン）、ビア・ア・テルツアージ、41 (56)参考文献 特開 昭62−70373（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 457/04 A61K 31/48 C07D 457/02 C07D 457/06 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ） （式中、Ａは、OH、NH2、COOR3′、OCONHR4、CONHR4、N
    HCOR4、NHCO2R4、NHC（Ｘ）NHR4、NHC（Ｘ）NHCOR4、 であり、R1は水素またはC1-4直鎖若しくは分岐鎖アルキ
    ルであり、R2は、水素、塩素、臭素またはＳ−C1-4アル
    キル基であり、R3およびR3′は、互いに独立に、C1-5ア
    ルキルまたは水素であり、ｎは０、１または２であり、
    ｍは１または２であり、R4は、水素、C1-7アルキル、C
    3-7シクロアルキル、アダマンチジル（トリシクロ3.3.
    1.1.3,7）デカン−１−イル、C1-5アルキルフェニル、C
    2アルケニルフェニル、C2アルキニルフェニル;C1-4アル
    キル、C1-3アルコキシ、メチレンジオキシ、シアノ、ト
    リフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトロおよびアセチル
    から選択された１種以上の基で置換されていてもよいフ
    ェニル；置換されていてもよいナフチル環、または、窒
    素、酸素および硫黄から選択された１〜４個のヘテロ原
    子を含む５若しくは６員環を有する複素環系と縮合され
    たフェニル、または;C1-4アルキル、上記のように置換
    されていてもよいフェニル、C1-3アルコキシおよびハロ
    ゲンから選択された基で置換されていてもよい、窒素、
    酸素および硫黄から選択された１若しくは２個のヘテロ
    原子を含む５若しくは６員環を有する複素環であり、R5
    は、水素、C1-4アルキルまたはフェニル基であり、Ｘは
    NH、ＯまたはＳである）を有する化合物、または医薬上
    許容可能なその塩。
  2. 【請求項２】式中、R1が水素またはメチル基であり、R2
    が水素、臭素またはＳ−C1-4アルキル基であり、R3がメ
    チルであり、ｎが０、１または２であり、Ａが、OH、NH
    2、COOR3′、NHCO2R4、NHCONHR4、CONHR4、OCONHR4、NH
    CONHCOR4、NHCSNHCOR4 （式中、ｍは１または２であり、R3′はC1-4アルキルま
    たは水素であり、R4は、フェニル、ベンジル、ｔ−ブチ
    ル、ピリジル、５−ブロモピリジル、エチル、シクロヘ
    キシル、アダマンチジル、フェニルビニル、1,5−ジメ
    チル−３−ピラジル、２−メチル−４−チアゾリル、ピ
    ラジニル、ピリミジニル、チアゾリルまたは６−クロロ
    −３−ピリダジニルである）から選択される請求項１に
    記載の化合物。
  3. 【請求項３】医薬上許容可能な希釈剤または担体、およ
    び活性主成分として、請求項１または２に定義の式
    （Ｉ）の化合物または医薬上許容可能なその塩を含む、
    セロトニン作動性機能障害に帰すべき病理学的症状の治
    療または抑制に使用するための医薬組成物。
  4. 【請求項４】療法により、ヒトまたは動物の身体の治療
    法に使用するための、請求項１または２に定義の式
    （Ｉ）の化合物または医薬上許容可能なその塩。
  5. 【請求項５】セロトニン作動性機能障害に帰すべき病理
    学的症状の治療または抑制に使用するための請求項４に
    記載の化合物または塩。
  6. 【請求項６】痛み、不安、鬱病、ストレス、体温調節ま
    たは記憶機能不全、睡眠障害、高血圧症、悪阻、精神病
    若しくは大脳虚血の治療、または薬物依存症の抑制に使
    用するための請求項４に記載の化合物または塩。
JP51472394A 1992-12-24 1993-11-26 セロトニン作動性エルゴリン誘導体 Expired - Fee Related JP3337688B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929226967A GB9226967D0 (en) 1992-12-24 1992-12-24 Serotoninergic ergoline derivatives
GB9226967.9 1992-12-24
GB9305696.8 1993-03-19
GB939305696A GB9305696D0 (en) 1993-03-19 1993-03-19 Scrotoninergic ergoline derivatives
PCT/EP1993/003337 WO1994014806A1 (en) 1992-12-24 1993-11-26 Serotoninergic ergoline derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH07504207A JPH07504207A (ja) 1995-05-11
JP3337688B2 true JP3337688B2 (ja) 2002-10-21

Family

ID=26302231

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP51472394A Expired - Fee Related JP3337688B2 (ja) 1992-12-24 1993-11-26 セロトニン作動性エルゴリン誘導体

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5430031A (ja)
EP (1) EP0628042B1 (ja)
JP (1) JP3337688B2 (ja)
KR (1) KR100325274B1 (ja)
CN (1) CN1043230C (ja)
AT (1) ATE204278T1 (ja)
AU (1) AU669597B2 (ja)
CA (1) CA2125288C (ja)
DE (1) DE69330601T2 (ja)
DK (1) DK0628042T3 (ja)
ES (1) ES2162856T3 (ja)
FI (1) FI943839A (ja)
HU (1) HU220391B (ja)
IL (1) IL108085A (ja)
MX (1) MX9400165A (ja)
NZ (1) NZ258559A (ja)
PL (1) PL304893A1 (ja)
PT (1) PT628042E (ja)
RU (1) RU2131427C1 (ja)
TW (1) TW252979B (ja)
UA (1) UA41880C2 (ja)
WO (1) WO1994014806A1 (ja)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9407637D0 (en) 1994-04-18 1994-06-08 Erba Carlo Spa Serotoninergic abeo-ergoline derivatives
EP1685838A1 (en) * 2000-08-16 2006-08-02 Pharmacia & Upjohn Company LLC Compounds for the treatment of addictive disorders
MXPA03001472A (es) * 2000-08-16 2003-06-06 Upjohn Co Compuestos para el tratamiento de trastornos adictivos.
CA2449634C (en) 2001-06-08 2011-08-02 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R Somatostatin-dopamine chimeric analogs
SI21351A (sl) * 2002-12-17 2004-06-30 LEK farmacevtska dru�ba d.d. Zdravljenje odvisnosti od psihostimulansov
JP2016503402A (ja) 2012-11-01 2016-02-04 イプセン ファルマ ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエＩｐｓｅｎ Ｐｈａｒｍａ Ｓ．Ａ．Ｓ． ソマトスタチン類似体及びそのダイマー
TWI523863B (zh) 2012-11-01 2016-03-01 艾普森藥品公司 體抑素－多巴胺嵌合體類似物
CN106866656A (zh) * 2017-02-28 2017-06-20 西南交通大学 一类麦角碱衍生物及其在预防和治疗精神疾病的用途
GB2571696B (en) 2017-10-09 2020-05-27 Compass Pathways Ltd Large scale method for the preparation of Psilocybin and formulations of Psilocybin so produced
AU2020259406A1 (en) 2019-04-17 2021-11-04 Compass Pathfinder Limited Treatment of depression and other various disorders with psilocybin

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2802023A1 (de) * 1977-01-28 1978-08-03 Sandoz Ag Neue ergotderivate, ihre herstellung und verwendung
US4382940A (en) * 1979-12-06 1983-05-10 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Ercoline derivatives and therapeutic compositions having CNS affecting activity
GB8714767D0 (en) * 1987-06-24 1987-07-29 Erba Farmitalia Egoline derivatives
AU553809B2 (en) * 1981-07-21 1986-07-31 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Ergoline derivatives
CH649300A5 (de) * 1981-08-07 1985-05-15 Sandoz Ag Ergopeptinderivate, ihre herstellung und verwendung.
YU254782A (en) 1981-12-18 1986-10-31 Schering Ag Process for making new ergot anilides
DE3309493A1 (de) * 1983-03-14 1984-09-20 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie verwendung als arzneimittel
PH21123A (en) * 1983-04-28 1987-07-27 Erba Farmitalia Ergoline derivatives
DE3445784A1 (de) * 1984-12-13 1986-06-26 Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin Verfahren zur herstellung von ergolin-derivaten
GB8501078D0 (en) * 1985-01-16 1985-02-20 Erba Farmitalia Piperazin-1-yl-ergo-line derivatives
GB8515528D0 (en) * 1985-06-19 1985-07-24 Erba Farmitalia Ergoline derivatives
DE3533672A1 (de) * 1985-09-19 1987-03-26 Schering Ag Neue 12- und 13-substituierte ergolinderivate
US4939258A (en) * 1985-10-01 1990-07-03 Eli Lilly And Company Cycloalkanol esters of dihydrolysergic acid
US4968802A (en) * 1985-10-01 1990-11-06 Eli Lilly And Company Process of making alkoxy cycloalkanol esters of dihydrolysergic acid
DE3535929A1 (de) * 1985-10-04 1987-04-09 Schering Ag 1,2-disubstituierte ergolinderivate
GB8612366D0 (en) * 1986-05-21 1986-06-25 Erba Farmitalia Ergoline esters
DE3620293A1 (de) * 1986-06-16 1987-12-17 Schering Ag 1-und/oder 2-substituierte ergolinderivate
DE3623438C2 (de) * 1986-07-10 1998-04-09 Schering Ag In 2-Stellung mit radioaktivem Iod markierte Ergolinylharnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Diagnostika
GB8702364D0 (en) * 1987-02-03 1987-03-11 Erba Farmitalia Ergolinyl heterocycles
US4931447A (en) * 1987-06-15 1990-06-05 Eli Lilly And Company Cycloalkylamides of (8β)-1-alkyl-6-(substituted) ergolines
US4843703A (en) * 1987-07-07 1989-07-04 Truth Incorporated Method of assembling a window operator
DE3868866D1 (de) * 1987-11-20 1992-04-09 Erba Carlo Spa Ergolinderivate mit antiparkinsonwirkung.
DE3824659A1 (de) * 1988-07-15 1990-02-08 Schering Ag 2-, 12- oder 13-substituierte 3-(8'(alpha)-ergolinyl)-1,1-diethylharnstoffe, ihre herstellung und verwendung in arzneimitteln
GB8824744D0 (en) * 1988-10-21 1988-11-30 Erba Carlo Spa Antiemesis ergoline derivatives
US4902691A (en) * 1988-12-19 1990-02-20 Eli Lilly And Company Heteroalkylamides of (8-β)-1-alkyl-6-(substituted)ergolines useful for blocking 5HT2 receptors
DE3913756A1 (de) * 1989-04-21 1990-10-25 Schering Ag 8(beta)-substituierte ergoline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
RU2074857C1 (ru) * 1990-01-25 1997-03-10 Фармиталиа Карло Эрба С.Р.Л. Способ получения производных эрголина

Also Published As

Publication number Publication date
UA41880C2 (uk) 2001-10-15
WO1994014806A1 (en) 1994-07-07
KR100325274B1 (ko) 2002-08-14
IL108085A (en) 1996-10-16
HUT68190A (en) 1995-05-29
FI943839A0 (fi) 1994-08-19
DK0628042T3 (da) 2001-11-12
US5430031A (en) 1995-07-04
RU94040382A (ru) 1996-07-10
HU220391B (hu) 2002-01-28
CA2125288A1 (en) 1994-07-07
ATE204278T1 (de) 2001-09-15
DE69330601D1 (de) 2001-09-20
ES2162856T3 (es) 2002-01-16
MX9400165A (es) 1994-07-29
HU9401951D0 (en) 1994-09-28
KR950700293A (ko) 1995-01-16
JPH07504207A (ja) 1995-05-11
TW252979B (ja) 1995-08-01
AU669597B2 (en) 1996-06-13
RU2131427C1 (ru) 1999-06-10
DE69330601T2 (de) 2002-07-04
CN1043230C (zh) 1999-05-05
IL108085A0 (en) 1994-04-12
PL304893A1 (en) 1995-01-09
CN1093087A (zh) 1994-10-05
NZ258559A (en) 1996-07-26
EP0628042A1 (en) 1994-12-14
AU5628694A (en) 1994-07-19
PT628042E (pt) 2002-01-30
CA2125288C (en) 2004-11-23
EP0628042B1 (en) 2001-08-16
FI943839A (fi) 1994-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2350538C (en) Pyrazolopyrimidinone derivatives for the treatment of impotence
JP2002513387A (ja) 選択的β▲下３▼アドレナリン作動性アゴニスト
JPS63146871A (ja) ベンゾイミダゾ−ル誘導体
AU745051B2 (en) Benzothiadiazoles and derivatives
JP3337688B2 (ja) セロトニン作動性エルゴリン誘導体
US4960777A (en) Heteroaryloxy-β-carboline derivatives, their preparation and their use as medicinal agents
JP5684406B2 (ja) Ｃｃｒ１受容体アンタゴニストとしてのピラゾロピペリジン化合物
CA1197506A (en) Basically substituted 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro- thieno[2,3-c]pyridines, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
JPS6084286A (ja) エルゴリン骨格を有する新規なピラゾール誘導体および医薬組成物
EP0277805B1 (en) Ergolinyl heterocycles
US20060094764A1 (en) Cyanothiophenes, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
JP2001525398A (ja) 選択的β３アドレナリン作動性アゴニスト
US5962486A (en) Indole derivatives as prodrugs of 5-HT1 -like receptor agonists
JPH0778062B2 (ja) Ｄ−ノル−７−エルゴリン誘導体、その製法、薬剤組成物及び使用
US4229450A (en) Carbamates of homolysergols (8β-hydrohyethylergolines) and compositions thereof
JPS6072886A (ja) 安息香酸誘導体
JPH0430389B2 (ja)
IE61136B1 (en) Tetracyclic indole derivatives
JPS6313996B2 (ja)
MXPA95005234A (en) Abeo-ergoline derivatives as ligands of 5t
JPS62234074A (ja) １，２，４−トリアジノン化合物

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Cancellation because of no payment of annual fees