JPH07504207A - セロトニン作動性エルゴリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 セロトニン作動性エルゴリン誘導体 本発明は、新規なｔ−ブチルエルゴリン誘導体、それらの製造法、それらを含む 医薬組成物および医薬品としてのそれらの使用に関する。

本発明は、新規なエルゴリン誘導体群を提供し、該誘導体は、特別興味深い生理 活性を有することが見いだされた。

開示されている化合物は、５−ＨＴ、、レセプターに対して選択的且つ高い親和 性を有しており、Ｃ１、Ｃ２、Ｄ３、Ｄ２レセプターに対して極（僅かな親和性 しか示さない他の殆どのエルゴリン誘導体とは著しく異なっている。

上記の化合物は、体温調節および記憶機能不全、睡眠障害、満腹（即ち、食物お よび飲物の消費）抑制、薬物依存症、薬物中絶抑制、高血圧症、悪阻、壷病、不 安および精神病、虚血性発作のようなセロトニン作動性機能障害に関連したさま ざまな疾患の治療に使用可能である。

さらに具体的に述べると、本発明は、式（Ｉ）４、Ｃ０ＮＨＲ４、ＮＨＣＯＲ４ 、ＮＨＣＯ！Ｒｓ、ＮＨＣ（Ｘ）ＮＨＲ４、Ｎ　ＨＣ（Ｘ）ＮＨＣＯＲａ、であ り、Ｒ１は水素またはＣ１−４直鎖若しくは分岐鎖アルキルであり、Ｒ７は、水 素、塩素、臭素またはＳ　Ｃ１−４アルキル基であり、Ｒ３およびＲ，／　は、 互いに独立して、Ｃ１−５アルキルまたは水素であり、ｎは０，１または２であ り、ｍは１または２であり、Ｒ４は、水素、Ｃドアアルキル、Ｃ１−、シクロア ルキル、アダマンチジル（トリシクロ３．３゜１．１．”・７）デカン−１−イ ル）、Ｃｌ−ｓアルキルフェニル、Ｃ２アルケニルフェニル、ｃ２アルキニルフ ェニル、場合によって、Ｃｌ−４アルキル、Ｃｌ−３アルコキシ、メチレンジオ キシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキソ、ニトロおよびアセチルから選 択された１種以上の基で置換されたフェニル、場合によって置換されたナフチル 環、若しくは、窒素、酸素および硫黄から選択された１〜４個のへテロ原子を含 む５若しくは６員環を有する複素環系と縮合されたフェニル、または、場合によ って、Ｃｌ−４アルキル、場合によって上記のように置換されたフェニル、ｃＩ −３アルコキシおよびハロゲンから選択された基で置換された窒素、酸素および 硫黄から選択された１若しくは２個のへテロ原子を含む５若しくは６員環を有す る複素環であり、Ｒ５は、水素、Ｃ３−４アルキルまたはフェニル基であり、Ｘ はＮＨ，ＯまたはＳである）を有する化合物、または医薬上許容可能なその塩を 提供する。

ハロゲンは、塩素または臭素であるのが好ましい。ｔ−ブチル置換基は、エルゴ リン骨格の１３若しくは１４位にある。８位の置換基は、α若しくはβである。

好適な医薬上許容可能な酸付加塩には、無機酸および有機酸の両方を有する塩が 含まれる。

本明細書および請求の範囲において、直鎖若しくは分岐鎖アルキルという用語は 、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロビル、ブチル、５ｅｃ−ブチル、ｎ−ブ チル、ペンチルおよびヘキシル基を含み、Ｃｌ−７シクロアルキルという用語は 、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシク ロへブチル環を含む。

Ｒ１が複素環と縮合されたフェニルである場合には、Ｒ４は、下記の式： から選択されるのが好ましい。

Ｒ４が複素環である場合には、Ｒ４は下記の式：から選択されるのが好ましい。

場合によって置換される上記の全ての複素環系は、全体的若しくは部分的に還元 されてもよい。

式Ｉを有するより好ましい化合物は、式中、Ｒ１が水素またはメチルであり、Ｒ ２が、水素、臭素またはｓ　ｃ、−４アルキル基であり、Ｒ３がメチルであり、 ｎが０．１または２であり、Ａが、ＯＨ，ＮＨ２、ＣＯＯＲ１’　、ＮＨＣＯ’ ２Ｒ４、ＮＨＣＯＮＨＲ４、ＣＯＮ　ＨＲ４，０ＣＯＮＨＲ４、ｔ、ＮＨＣＯＮ ＨＣＯＲ４、Ｎ　ＨＣＳ　Ｎ　ＨＣＯＲ＜（式中、ｍは１または２であり、Ｒ３ ′はＣｌ−４アルキルまたは水素であり、Ｒ，は、フェニル、ベンジル、ｔ−ブ チル、ピリジル、５−ブロモピリジル、エチル、シクロヘキシル、アダマンチジ ル、フェニルビニル、１．５ジメチル−３−ピラジル、２−メチル−４−チアゾ リル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリルまたは６−クロロ−３−ピリダジ ニルである）である化合物である。

Ｒ３１がメチル基であるのが好ましい。

さらに本発明は、式（１）の化合物およびその酸付加塩の製造法を提供する。該 方法は、 （ａ）式（ＩＩ） （式中、ｎ、Ｒ，およびＲ３は上記の定義と同様であり、ＲはＣ１−４アルキル またはフェニルである）の化合物を、酸の存在下に、ｔ−ブチル化剤と反応させ 、得られた１３−異性体を１４−異性体から分離し、還元剤により２−８Ｒ基を 除去し、 （ｉ）得られた８−カルボキシレートを加水分解し、生成された８−カルボン酸 を、場合によって活性化後に、式Ｒ４ＮＨ３（式中、Ｒ４は上記の定義と同様で ある）のアミンと縮合するか、 （ｉｉ）または、得られた８−カルボキシレートを還元し、得られた８−ヒドロ キシメチル誘導体を、式Ｒ４−Ｎ＝Ｃ＝Ｏの化合物またはｐ−ニトロフェニルク ロロカルボネートと、さらに式Ｒ，−ＮＨ！（式中、Ｒ４は上記の定義と同様で ある）の化合物と反応させるか、（ｉｉｉ）または、得られた８−カルボキシレ ートを還元し、得られた８−ヒドロキシメチル誘導体を、トリフェニルホスフィ ン、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびフタルイミドと反応させ、次いで生 成された化合物を加水分解する段階と、 （ｂ）式（ＩＩＩ） （式中、ｎ、Ｒ，ＳＲ，およびＲ３は上記の定義と同様である）を有する、段階 ａ　（ｉｉｉ）で得られた化合物を、（＋　）　式（ＩＶ）　Ｒ４Ｃ０ＯＨ（式 中、Ｒ１は上記の定義と同様である）の化合物若しくはその反応性官能基誘導体 と反応させるか、または （ｆｉ）式（Ｖ　）　Ｒ４Ｎ　＝　Ｃ＝　Ｘ、若しくは（ｉｉ’　）ｐ−ニトロ フェニルクロロカルボネートと反応させ、どちらかの手法で生成された化合物を 、式Ｒ４−ＮＨ２（式中、Ｒ４およびＸは上記の定義と同様である）の化合物と 反応させるか、または （１ｉｉ）式（Ｖｌ）バルー（ＣＨ２）−Ｃｏｏ−Ｃｌ−ｚアルキル（式中、ｍ は上記の定義と同様であり、）１ルはノ）ロゲンである）の化合物と反応させ、 得られた化合物を式Ｒ，−Ｎ＝Ｃ＝Ｘ　（式中、Ｒ３およびＸは上記の定義と同 様である）の化合物と環化させるか、または（ｉｖ）式（ＶＩＩ）　Ｒ，０ＣＯ Ｙ　（式中、Ｒ１は上記の定義と同様であり、Ｙは塩素若しくはｐ−ニトロフェ ニル基である）の化合物と反応させるか、または（ｖ）式（ＶＩＩＩ）　Ｒ４Ｃ ０Ｎ＝Ｃ＝Ｘ　（式中、ＸおよびＲ１は上記の定義と同様である）の化合物と反 応させる段階と、 （ｃ）所望なら、このようにして生成された式（１）の化合物を別の式（１）の 化合物に転化させるか、および／または、所望なら、式（Ｉ）の遊離化合物をそ の酸付加塩に転化させる段階と、 （ｄ）得られた式（Ｉ）の化合物をそのまま回収するか、またはその酸付加塩と して回収する段階を含む。

段階（ａ）に使用されるｔ−ブチル化剤は、例えば、イソブチンまたは酢酸ｔ− ブチルであってよい。この段階用の好適な酸はトリフルオロ酢酸である。段階（ ａ）用に好適な還元剤はラネー（Ｒａｎｅｙ）ニッケルである。

段階（ａ）（ｉ）で生成された８−カルボン酸を活性化する際には、８−カルボ ン酸を、混合無水物、アシルアジドまたはＮ、Ｎ’　−置換イソ尿素と反応させ ることにより活性化するのが好適である。

式（■）（式中、Ｒ１は水素である）の化合物を、塩素化または臭素化して、式 （Ｉ）（式中、Ｒ２は塩素または臭素である）の対応化合物を生成させてもよい 。

式（Ｉ）（式中、Ｒ，は水素である）の化合物をＮ−アルキル化して、式（■） （式中、Ｒ３はｃｌ−４アルキルである）の対応化合物を生成させてもよい。

式（Ｉ）（式中、Ａ置換基における置換基Ｘは硫黄を表す）の化合物を、銀塩で 処理することにより、式（１）（式中、Ｘは酸素である）の対応化合物に転化さ せてもよい。

段階（ｄ）は、常手順に従って行ってよい。式（１）の化合物の好適な反応性官 能基誘導体には、対応アシルハロゲン化物、イミダゾリド、アシルアジドが含ま れる。アシルハロゲン化物との反応は、ピリジンまたはトリエチルアミンのよう な有機塩基の存在下に行うのが好適である。イミダゾリド（式（ｒｖ）の化合物 をＮ、Ｎ−カルボニルジイミダゾールと反応させることにより得られる）との反 応は、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中で行うのが好適である。アシル アジド（式（ＩＶ）の化合物をジフェニルホスホロイルアジド（ＤＰＰＡ）と反 応させることにより得られる）との反応は、テトラヒドロフランのような不活性 溶媒中、０℃で、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下に行うのが好適で ある。

式（Ｖ）または（ＶＩＩＩ）　（７）化合物（例えば、式（ＩＶ）ノ化合物から 出発して公知の反応により得ることが可能である）との反応は、テトラヒドロフ ランまたはジオキサンのような不活性溶媒中、６５℃〜１００℃の範囲の温度で 行うのが好適である。

ｐ−ニトロフェニルクロロカルボネートとの反応は、テトラヒドロフランまたは 塩化メチレンのような不活性溶媒中、０℃〜３０℃の範囲の温度で、トリエチル アミンまたは炭酸カリウムの存在下に行ってよい。

（ｉｉ’　）における式Ｒ４ＮＨ２の化合物との反応、または式（ＹＩ）の化合 物との反応は、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのような不活性 溶媒中、３０℃〜１００℃の範囲の温度で行うのが好適である。

（１ｉｉ）における環化は、ジオキサン若しくはトルエンのような溶媒中で加熱 するか、または真空下に融解させることによって行うのが好ましい。

式（ＶＩＩ）の化合物との反応は、ピリジン若しくはテトラヒドロフランのよう な不活性溶媒中、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下に室温で行う。

式（Ｉ）（式中、Ｒ２は水素である）の化合物の塩素化または臭素化は、Ｎ−Ｃ ｌ若しくはＮ−Ｂｒスクシンイミド若しくは塩化スルフリルのような標準的な塩 素化剤若しくは臭素化剤を用いて、公知の方法に従って行ってよＬＸ０反応は、 クロロホルム、塩化メチレンまたはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で 行うのが便利である。

式（Ｉ）（式中、Ｒ３は水素である）の化合物のＮ−アルキル化ハ、例エバ、式 （ＩＸ）　Ｒ１−Ｚ　（式中、Ｒ１はＣｌ−４アルキルであり、Ｚは塩素、臭素 、ヨウ素のような脱離基である）の化合物を用いて、インドールのＮ−アルキル 化用の公知の方法に従って行ってよい。反応は、ジメチルスルホキシドのような 不活性溶媒中、水酸化カリウム若しくはナトリウムのような強塩基の存在下に行 うのが便利である。

硫黄から酸素への置換基Ｘの変換は、エタノールまた１まメタンスルホン酸水溶 液のような好適な溶媒中で行ってよ（、銀塩は、硝酸銀若しくは硫酸銀である。

式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖｌ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ ）およびアミンまたは式Ｒ４ＮＨ２の出発化合物は、公知の化合物から出発して 周知の手順により製造してよい。

本発明の化合物は、顕著な薬理特性を示す。結合検定により、一般式（１）の化 合物が、中心レベルでアゴニストまたはアンタゴニスト作用を有する５　−ＨＴ 　ｌルセプタ一部位に対して高度且つ選択的親和性を有することが示される。本 発明の化合物は、不安、領病、精神分裂病および痛みの管理（Ｐｈａｒｍａｃｏ ｌｏｇｙ　ａｎｄ　ＴｏｘｉｃｏｌｏｇＶ　１９８９．６４．Ｐ、３−５．Ｄｒ ｕｇｏｆ　ｔｈｅ　ｆｕｔｕｒｅ　１９８８．１３　（５）、ｐ４２９−４３７ ．Ｊ、Ｎｅｕｒａｌ　Ｔｒａｎｓｍ、１９８８．７４．ｐ、１９５−１９８）、 ストレスの治療（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃ、１９８９．２５．（５）、ｐ。

４７１−４７６）、ベンゾジアゼピン、コカイン、アルコールおよびニコチンの 抑制による薬物中絶（禁断症候群）の軽減、または食物摂取および性行動の修正 （Ｊ、Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、１９８８，８．　ｐ：５９−８１ ）、および、神経保護剤として作用して、大脳虚血ニヨル神経損傷の軽減（Ｓｔ ｒｏｋｅ　１９９０．２１（ＩＶ）　ｐ、１６１；Ｊ、Ｃｅｒｅｂ、Ｂｌｏｏｄ 　Ｆｌｏｗ　Ｍｅｔａｂｏｌ、１９９１．　１１　（ＩＩ）、Ｐ。

４２６；Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ｏｆ　ｃｅｒｅｂｒａｌ　ｆｓｃｈｅｍｉ ａ、１９９０．Ｓｕｔｔｇａｒｔ１９９０、ｐ、４９３−４９７）に使用するこ とが可能である。

以下の実験は、一般式Ｉの化合物の結合プロフィルを示る親和性［”Ｈ−８−ヒ ドロキシ−２−ジプロピルアミノテトラリン（’Ｈ−８−ＯＨ−ＤＲＡＴ）結合 試験］Ｈａｌｌらにより１９８５年のＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆＮｅｕｒｏｃｈｅｍ ｉｓｔｒｙ１４４号、１６８５ページに発表された方法に従って、粗シナプトソ ーム画分の調製および結合検定を行った。ラットから切り離した冷凍海馬を容量 ４０の水冷５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液中でホモゲナイズ（ｐＨ，７，４）Ｌ 、懸濁液を５００Ｘｇで１０分間０℃で遠心分離した。上澄みを、４０．０００ ｘｇで２０分間０℃で遠心分離し、得られたペレットを容量４０の上記緩衝液中 でホモゲナイズし、３７℃で１０分間インキュベートした。反応完了後、懸濁液 を４０，０００ｘｇで２０分間０℃で遠心分離した。得られたペレットを容量４ ０の上記緩衝液中で再懸濁および遠心分離することにより２度洗浄し、最後に、 次の検定に使用するための、１ｍＭ塩化マンガンを含む質量６０の水冷５０ｍＭ ）リス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ，７，４）中に懸濁した。

シナブトソーム膜溶液のアリコート（９００μｌ）に、０．２ｎＭの末端濃度の 三重水素化８−０Ｈ−ＤＲＡＴ溶液５０μ１１および試験化合物溶液５０μＩま たはその媒質５０μｌを加え、３７℃で１０分間インキュベートした。

次いで、該混合物に、Ｗｈａ　ｔｍａｎ”ＣＦ／Ｂフィルターを通して急速真空 濾過した水冷５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７，４）を加え、同一緩衝液 ５ｍｌで２度洗浄した。フィルター上に残っている残渣の放射性を液体シンチレ ーション計数器によって測定した。１０１Ｍセロトニン（５−ＨＴ）の存在下に 、非特異結合を定量した。

試験化合物の５０％抑制濃度（Ｉ　Ｃｇｏ）を図式定量した。

その結果を表Ｉに要約する。

実験２：セロトニン２（５ＨＴｘ）レセプターに対する親和性（３Ｈ−Ｋｅｔａ ｎｓｅｒｉｎ結合試験）。

Ｌｅｙｓｅｎらにより、１９８１年のＭＯ１ｅＣＬＩ］ａｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏ ｌｏｇｙ　２１号、３０１ページに発表された方法に従って、粗シナプトソーム 画分の調製および結合検定を行った。

ラットから切り離した冷凍大脳皮質を容量３０の水冷０゜３２スクロース溶液中 でホモゲナイズし、懸濁液を１１０００Ｘで１０分間Ｏ℃で遠心分離した。上澄 みを４０，０００Ｘｇで２０分間０℃で遠心分離した。得られたペレットを容量 ３０の水冷５０ｍＭ）リス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ。

７．７）中でホモゲナイズし、３７℃で１０分間インキュベートした。懸濁液を ４０，０００Ｘｇで２０分間０℃で再度遠心分離した。得られたペレットを容量 １００の上記緩衝液中でホモゲナイズし、次の検定用のシナブトソーム膜溶液と して提供した。

シナブトソーム膜溶液のアリコート（９００μｍ）に、末端濃度０．２ｍＭの” Ｈ−Ｋｅｔａｎｓｅｒ　ｉｎ溶液５０μｍ、および試験化合物またはその媒質５ ０μｍを加え、３７℃で２０分間インキュベートした。反応完了後、ｗｈａｔｍ ａｎ’ＧＦ／Ｂフィルターを通して混合物を急速真空濾過した。フィルターを上 記緩衝液５ｍｌで３度洗浄し、次いで、フィルター上に残っている残渣の放射性 を液体シンチレーション計数器により測定した。１０μＭのミアンセリン（ｍｉ ａｎｓｅｒｉｎ）の存在下に、非特異結合を定量した。試験化合物の５０％抑制 濃度（ＩＣｉｏ）を図式定量した。その結果を表■に要約する。

実験３：ドーパミン２（Ｄｚ）レセプターに対する親和性（’Ｈ−３ｐｉｐｅｒ ｏｎ結合試験）。

！、Ｃｒｅｅｓｅらにより、１９７７年のＥｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　 ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ。

１９７７年、４６号、３７７ページに発表された方法に従って、粗シナプトソー ム画分の調製および結合検定を行った。

ラットから切り離した冷凍線条体を容量１００の氷冷５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩 衝液（ｐＨ，７，７）中でホモゲナイズし、懸濁液を５００Ｘｇで１０分間Ｏ℃ で遠心分離した。上澄みを５０．ＯＯＯＸｇで１５分間０℃で遠心分離し、得ら れたペレットを容量１００の上記緩衝液中でホモゲナイズし、次いで、懸濁液を ５０．０００Ｘｇで１５分間０℃で再度遠心分離した。得られたペレットを、１ ２０ｍＭ塩化カリウム、２ｍＭ塩化カルシウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、０． １％アスコルビン酸および１０μＭバルキリンを含む質量１５０の５０ｍＭ）リ ス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ，７，１）中でホモゲナイズした。懸濁液を３７℃で１ ０分間インキュベートし、次の検定用のシナブトソーム膜溶液として提供した。

シナブトソーム膜溶液のアリコート（９００μｌ）に、末端濃度０．２ｎＭの’ Ｈ−３ｐｉｐｅｒｏｎ溶液５０μｍ、および試験化合物溶液５０μｌまたはその 媒質５０μｍを加え、３７℃で２０分間インキュベートした。反応完了後、Ｗｈ ａ　ｔｍａｎ”ＧＦ／Ｂフィルターを通して混合物を急速真空濾過した。フィル ターを上記緩衝液で３度洗浄し、次いで、フィルター上に残っている残渣の放射 性を液体シンチレーション計数器により測定した。１００μＭの（Ｌ）−３ｕｌ ｐｉｒｉｄｅの存在下に非特異結合を定量し、試験化合物の５０％抑制濃度（Ｉ Ｃ６０）を図式定量した。その結果を表Ｉに要約する。

行動薬理学 式■の化合物の潜在不安緩解作用を、不安、ストレス誘導ハイパーサーミアスク リーニングモデルにおいて評価した（Ｌｅｃｃｉ　Ａ、Ｂｏｒｓｉｎｉ　Ｆ、Ｖ ｏｌｔｅｒｒａ　ＧおよびＭｅｌｉ　Ａ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｖ ａｌｉｄａｔｊｏｎ　ｏｆ　ａ　ｎｏｖｅｌａｎｉｍａｌ　ｍｏｄｅｌ　ｏｆ　 ａｎｔｉｃｉｐａｔ。

ｒｙ　ａｎｘｉｅｔｙ　ｉｎ　ｍ１ｃｅ、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ ｙ、１９９０．１０ユ、２５５−２６１）。この手順は、グループ毎にカゴに入 れられたネズミがその群と引き離されたときに計った直腸温の増加の拮抗作用に 基づいている。

表ＩＩに示されている得られたデータから、本発明の化合物が潜在不安緩解特性 を示すストレスで誘導されたハイパーサーミアと拮抗し得ることが明らかである 。

表　１ 表＋１ 本発明の化合物は、毒性が極く僅かであり、従って、有用な薬剤として安全に使 用可能である。

本発明に従い、有効量の式Ｉの化合物または医薬上許容可能なその塩を患者に投 与することを含む方法によって患者を治療する。このように、式Ｉの化合物また は医薬上許容可能なその塩は、体温調節または記憶機能不全、睡眠障害、薬剤依 存症、高血圧症、悪阻、抑犠症、不安若しくは精神病のようなセロトニン機能障 害に帰すべき症状の抑制、または満腹若しくは薬物中絶の調整、大脳虚血の抑制 に使用することが可能である。

さらに本発明は、一般式Ｉを有するエルゴリン誘導体を含む医薬組成物または医 薬上許容可能な希釈剤若しくは担体と混和した医薬上許容可能なその塩を提供す る。

本明細書および請求の範囲に記載されている式Ｉの化合物およびそれらの塩は、 非経口若しくは経口投与してよ（、経口投与が好ましい。組成物は、投与経路に 応じて、例えば、錠剤、ピル、カプセル、粉末、液体、懸濁液若しくはそれらの 同等物のような固体、半固体または液体投与形態であってよい。組成物には、慣 用的な医薬担体、アジュバントが含まれる。

本発明の薬剤の投与量は、患者の性別、年齢、症状または既往症、並びに投与経 路または投与目的に応じて変化する。一般に薬剤は、例えば、−日当たり約０゜ １−１０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、約０．１−５ｍ、ｇ／ｋｇ体重の有効成 分を与えるように、単−若しくは分割投与してよい。

本発明の化合物を含む医薬組成物は、通常の成分を用いて常法により製造する。

従って、本発明の化合物を含む医薬組成物は、経口投与用には、例えば、ラクト ース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、スクロース、セルロース のような希釈剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネ シウム若しくはカルシウムおよび／またはポリエチレングリコールのような滑沢 剤と共に活性物質を含む錠剤、ビルまたはカプセルであるのが好ましい。或いは 、該医薬組成物は、例えば、スターチ、ゼラチン、メチルセルロース、アラビア ゴム、トラガカント、ポリビニルピロリドンのような結合剤、例えば、スターチ 、アルギン酸、アルギネートのような崩壊剤、起泡混合物、染料、甘味剤、例え ば、レシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフェートのような湿潤剤、および 一般に医薬製剤に使用される非毒性且つ薬理学的に不活性な物質を含んでいてよ い。　上記の医薬製剤は、例えば、混合、造粒、錠剤化、シュガーコーティング 、またはフィルムコーティング法といった公知の方法で製造してよい。

さらに、本発明の化合物を含む上記の医薬製剤は、公知の方法によって製造して よく、該製剤は、例えば、経口投与用のシロップ若しくはドロップ、注射用の滅 菌溶液、または座薬であってよい。

下記の実施例は本発明を示している。

２−チオメチル−６−メチル−８β−メトキシカルボニル−（１３，１４）−ｔ −ブチルエルゴリン（１；Ｒ１＝Ｈ。

Ｒ３＝ＣＨ３，Ｒ３＝ＣＨ３，Ａ＝ＣＯｚＣＨ３，ｎ＝０）２−チオメチル−６ −メチル−８β−メトキシカルボニル−エルゴリン２３ｇのトリフルオロ酢酸２ ３０ｍ１溶液に、酢酸ｔ−ブチル２４．５ｍｌを滴下した。得られた溶液を４０ ℃で５時間加熱した。溶媒を蒸発させ、暗色の残渣を酢酸エチルで取り上げ、０ ．ＩＮの水酸化アンモニウムで分離させた。有機相を塩水で洗浄、脱水（Ｎ　ａ 　２ＳＯｓ＞　シた。溶媒を除去し、泡立ち残渣を最小量のメタノール中に溶解 した。冷却により、結晶化した１３−誘導体１３．７ｇを得た（融点：２５９− ２６１℃）。母液をクロマトグラフィーにかけ、対応１４−誘導体４．２ｇを得 た（融点＋２８０−２８３℃）。

実施例２ ６−メチル−８β−メトキシカルボニル−１３−ｔ−ブチメタノール３００ｍ１ 中の２−チオメチル−６−メチル−１３−１−ブチルエルゴリン５．７５ｇの還 流溶液に、Ｎｉ−ＲａｎｅｙｌＯｇを窒素下に一度に加えた。

１０分還流させた後で、沸ｍ混合物を濾過し、Ｎｉ　−Ｒａｎｅｙをメタノール で完全に洗浄した。

溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルから結晶化して、標記化合物４．３ｇを得た（ 融点；　１７５−１７７℃）。

実施例３ ６−メチル−８β−ヒドロキシメチル−１３−ｔ−ブチルエルゴリン（１：　Ｒ ＋＝Ｒｚ＝Ｈ，Ｒ５＝ＣＨ５，Ａ＝ＯＨ。

ｎ−１） ホウ水素化ナトリウム４．５ｇのメタノール５０ｍ１溶液に、６−メチル−８β −メトキシカルボニル−１３−を−ブチルエルゴリン４．５ｇのメタノール３０ ｍ１溶液を滴下した。得られた撹拌懸濁液を５０℃で１時間加熱した。

得られた濁り溶液を水２００ｍ１で希釈し、次いで、クロロホルムで抽出した。

有機相を塩水で洗浄、脱水した。溶媒を蒸発させ、エタノールから結晶化して、 標記化合物３゜３ｇを得た（融点；　２４０−２４３℃）。

実施例４ ６−メチル−８β−アミノメチル−１３−ｔ−ブチルエルゴリン（１；Ｒ１＝Ｒ ２＝Ｈ，Ｒ３＝ＣＨ３，Ａ＝ＮＨ２，ｎ＝１） テトラヒドロフラン３０ｍ１中の６−メチル−８β−ヒドロキシメチル−１３− ブチルエルゴリン３ｇ１　トリフェニルホスフィン３ｇおよびフタルイミド２ｇ の撹拌懸濁液に、ジエチルアゾジカルボキシレート２．３５ｇのテトラヒドロフ ラン２０ｍ１溶液を滴下した。

２時間撹拌を続け、次いで、得られたオレンジ色の溶液を０．ＩＮのメタンスル ホン酸２００ｍ１で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水性相を水酸化アンモニウ ムで塩基性化し、次いで、酢酸エチルで抽出した。塩水で洗浄、脱水後、溶液を 真空下に濃縮して、６−メチル−８β−フタルイミドメチル−１３−ｔ−ブチル エルゴリン４ｇを得た（融点：１３２−１３７℃）。エタノール１００ｍ１中に このフタルイミド誘導体を含む溶液に、９８％ヒドラジン水和物ＩＱｍｌを加え た。３時間撹拌後、懸濁液を濾去、溶媒を除去した後で、濾液を酢酸エチル中に 溶解し、溶液を０．ＩＮの水酸化ナトリウムで完全に洗浄した。有機相を塩水で 洗浄、脱水した。溶液を濃縮して、標記化合物２゜４ｇを得た（融点：２３１− ２３３℃）。

６−メチル−８β−ベンゾイルアミノメチル−１３−ｔ−ブチルエルゴリン（１ ；　Ｒ＋＝Ｒｚ＝Ｈ，Ｒ５＝ＣＨ５，Ａ＝ＮＨＣＯＰｈ、ｎ＝１） ６−メチル−８β−アミノメチル−１３−ｔ−ブチルエルゴリン２ｇのピリジン ５Ｑｍｌ溶液に、塩化ベンゾイル０．９５ｇを加えた。室温で３時間撹拌考、得 られた溶液を酢酸エチルで希釈し、０．ＩＮの水酸化ナトリウム溶液、次いで塩 水で洗浄した。脱水後、溶媒を除去し、残渣を炭化されたメタノール中に溶解し 、次いでアセトンから２度結晶化して、標記化合物２．４ｇを得た（融点：１９ ０−１９３℃）。

実施例６ ローメチルー８β、フェニルアセチルアミノメチウー１３−ｔ−ブチルエルゴリ ン（１；　Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ，Ｒ５＝ＣＨ５゜Ａ＝ＮＨＣＯＣＨ，Ｐｈ、ｎ＝１） 塩化ベンゾイルの替わりに塩化フェニルアセチルを用いる以外は、実施例５と同 様に操作して、収率７４％で標記化合物を得た（融点：１６５−１６７℃）。

実施例７ ローメチルー８β−ピバロイルアミノメチル−１３−ｔ−ブチルエルゴリン（１ ：　Ｒ（＝Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝ＣＨ３，Ａ＝は、実施例５と同様に操作して、収率 ６ｏ％で標記化合物を得た（融点：　２３５−２３８℃）。

塩化ベンゾイルの替わりに塩化インニコチノイルを用いる以外は、実施例５と同 様に操作して、収率４５％で標記化合物を得た（融点：　２４１−１４３℃）。

塩化ベンゾイルの替わりに５−プロモーニコチノイルクロリドを用いる以外は、 実施例５と同様に操作して、収率７５％で標記化合物を得た（融点：２８５−２ ８７℃）。

６−メチル−８β−ベンジルオキシカルボニルアミノメチル−１３−ｔ−ブチル エルゴリン（Ｉ　；　Ｒ＋＝　Ｒ１＝　Ｈ，Ｒ、＝ＣＨ，、Ａ＝ＮＨＣＯＯＰｈ 、ｎ＝１）塩化ベンゾイルの替わりに塩化ベンジルオキシカルボニルを用いる以 外は、実施例５と同様に操作して、収率５５％で標記化合物を得た（融点：１３ ９−１４２℃）。

実施例１１ ６−メチル−８β−エトキシカルボニルアミノメチル−１３−ｔ−ブチルエルゴ リン（１；　Ｒ＋＝Ｒｚ＝Ｈ，Ｒ５＝ＣＨ５，Ａ”ＮＨＣＯｚＣｚＨａ、ｎ＝１ ）塩化ベンゾイルの替わりに塩化エトキシカルボニルを用いる以外は、実施例５ と同様に操作して、収率８０％で標記化合物を得た（融点：２３５−２３７℃） 。

実施例１２ ６−メチル−８β−フェニルアミノカルボニルアミノメチル−１３−ｔ−ブチル エルゴリン（１：　ＲＩ＝　Ｒ！＝　Ｈ，Ｒｓ　＝ＣＨ３、Ａ　＝　Ｎ　ＨＣＯ Ｎ　ＨＰ　ｈ　、ｎ　＝　１　）６−メチル−８β−アミノメチル−１３−ｔ− ブチルエルゴリン３．２ｇのジオキサン５０ｍ１溶液に、イソシアン酸フェニル １．５ｇを加えた。得られた溶液を１時間を還流させた。溶媒を除去し、残渣を シリカゲルパッド上のクロマトグラフィーにかけ、クロロホルムで溶離した。溶 媒を蒸発させ、エタノールから結晶化後、収率７０％で標記化合物を得た（融点 ：　２３８−２４０℃）。

実施例１３ ６−メチル−８β−シクロへキシルカルボニルアミノメチル−１３−ｔ−ブチル エルゴリン（１、Ｒ，＝Ｒ，＝Ｈ，Ｒ３＝ＣＨ３，Ａ＝ＮＨＣＯＣ６Ｈ＋＋、ｎ ＝１）シクロヘキサンカルボン酸１．９２ｇのテトラヒドロフラン３０ｍ１溶液 に、カルボニルジイミダゾール１．７ｇを加えた。得られた溶液を５０℃で１０ 分加熱した。得られた透明溶液に、６−メチル−８β−アミノメチル−１３−１ −ブチルエルゴリン３．１ｇを加え、さらに３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、 残渣を酢酸エチル中で取り上げ、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄した。塩水 で洗浄、脱水後、得られた溶液を濃縮して、標記化合物３．８ｇを得た（融点： １５１−１５４℃）。

実施例１４ ６−メチル−８β−（１−アダマンチル）カルボニルアミノメチル−１３−ｔ− ブチルエルゴリン（Ｉ　：　Ｒ１＝Ｒｚ＝Ｈ，Ｒｓ＝　ＣＨｓ、Ａ＝　ＮＨＣＯ Ａ　ｄ　、ｎ　＝　１　）シクロヘキサンカルボン酸の替わりにアダマンタン− １−カルボン酸を用いる以外は、実施例１３と同様に操作して、収率６０％で標 記化合物を得た（融点二２４０−２４６−メチル−８β−（３−フェニル）アク リロイルアミノメチル−１３−ｔ−ブチルエルゴリン（１；　ＲＩ＝Ｒ２＝Ｈ。

’Ｒ３＝　ＣＨｓ、　Ａ　＝　Ｎ　ＨＣＯＣ！　Ｈ！　Ｐ　ｈ　、ｎ　＝　１　 ）シクロヘキサンカルボン酸の替わりに３−（フェニル）アクリル酸を用いる以 外は、実施例１３と同様に操作して、収率３５％で標記化合物を得た（融点＋１ ９０−１９１℃ン６−メチルー８β−（１，５−ジメチル−３−ビラジイル）ア ミノメチル−１３−ｔ−ブチルエルゴリン（１，Ｒ，＝Ｒｚ＝Ｈ，Ｒｓ＝　ＣＨ ｓ、　Ａ　＝ＮＨＣＯＣ３ＨＮ２　（ＣＨ３）　２＋ｎ＝１） ジメチルホルムアミド２０ｍ１中の１，５−ジメチルピラゾール−３−力、ルポ ン酸２．２ｇおよびトリエチルアミン１．５ｍｌ溶液に、０℃でクロロカルボン 酸エチル１゜１ｇを滴下した。

５分間撹拌した後、６−メチル−８β−アミノメチル−１３−ｔ−ブチルエルゴ リン３．１ｇのジメチルホルムアミド２０ｍ１溶液を滴下し、得られた溶液を室 温で一晩撹拌した。

溶媒を除去した後、塩化メチレン中で残渣を取り上げ、溶液を０．ＩＮの水酸化 ナトリウム溶液で洗浄した。塩水で洗浄、脱水後、溶媒を除去し、残渣をアセト ンから結晶化して、標記化合物２．７ｇを得た（融点：　２６２−２６ローメチ ルー８β−（２−メチル−４−ヂアゾイル）アミノメチル−１３−ｔ−ブチルエ ルゴリン（Ｉ　、Ｒ，＝Ｒ，＝Ｈ，Ｒ３＝ＣＨ３，Ａ＝ＮＨＣＯＣ３Ｈ２ＮＳ　 （ＣＨ３）、ｎｌ、５−ジメチルピラゾール−３−カルボン酸の替わりに２−メ チル−４−チアゾールカルボン酸を用いる以外は、実施例１６と同様に操作して 、収率４５％で標記化合物を得た（融点：２６５−２６８℃）。

実施例１８ ６−メチル−８β−ベンゾイルアミノエチル−１３−ｔ−ブチルエルゴリン（１ ；　Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝ＣＨ３，Ａ＝ＮＨＣＯＰｈ、ｎ＝２） ２−チオメチル−６−メチル−８β−メトキシカルボニルエルゴリンの替わりに ２−チオメチル−６−メチル−８β−メトキシカルボニルメチルエルゴリンから 出発する以外は、実施例１〜５と同様に操作して、収率５５％で標記化合物を得 た（融点：１８７−１８９℃）。

実施例１９ ２−ブロモ−６−メチル−８β−ベンゾイルアミノメチル−１３−ｔ−エルゴリ ン（１；　Ｒ＋＝Ｈ，’Ｒ２＝　Ｂ　ｒ　、　Ｒ３＝　ＣＨｓ　、　Ａ　＝　Ｎ 　ＨＣＯＰ　ｈ　、ｎ　＝　１　）６−メチル−８β−ベンゾイルアミノメチル −１３−を−ブチルエルゴリン２ｇのジオキサン７５ｍ１溶液に、Ｎ−ブロモス クシンイミド０．９ｇを一度に加えた。４０℃で２時間撹拌後、溶媒を除去し、 残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶離した。

イソプロパツールから結晶化後、標記化合物１．３ｇを得た（融点：１５１−１ ５５℃）。

実施例２０ ６−メチル−８β−アミノメチル−１４−ｔ−ブチルエル２−チオメチル−６− メチル−８β−メトキシカルボニル−１４−ｔ−ブチルエルゴリンから出発する 以外は、実施例２〜４と同様に操作して、標記化合物を得た（融点＝２１５−２ １７℃）。

実施例２１ ６−メチル−８β−ベンゾイルアミノメチル−１４−ｔ−ブチルエルゴリン（１ ；　Ｒ＋＝Ｒｚ＝Ｈ，Ｒｓ＝　ＣＨｓ、　Ａ＝ＮＨＣＯＰｈ、ｎ＝１．１４−異 性体）６−メチル−８β−アミノメチル−１４−ｔ−ブチルエルゴリンを用いる 以外は、実施例５と同様に操作して、収率８０％で標記化合物を得た（融点＋１ ７３−１７５℃）。

実施例２２ ６−メチル−８β−カルボキシ−１３−ｔ−プチルエルゴリ：／　（１；　Ｒ１ ＝Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝ＣＨ３，Ａ＝ＣＯ２Ｈ，ｎ＝０） メタノール５０ｍＩ中の６−メチル−８β−メトキシカルボニル−１３−ｔ−ブ チルエルゴリン撹拌溶液に、ＩＭのＮａＯＨ２０ｍ１を滴下した。

室温で２時間放置した後、溶媒を除去し、残渣をＨ３０１００ｍｌ中で希釈し、 ＩＭのＨＣｌ２０ｍ１で処理した。

得られた沈殿物を濾去し、水で洗浄、次いで沸騰メタノールから結晶化して、標 記化合物５．１ｇｌ得た（融点：２３７−２３９℃）。

実施例２３ ６−メチル−８β−（２−ピラジニル）アミノカルボニルジメチルホルムアミド ５０ｍＩ中の６−メチル−８β−カルボキシ−１３−ｔ−ブチルエルゴリン４ｇ およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．７ｇの溶液に、ジシクロへキシル カルボジイミド２．５ｇを加え、得られた溶液を０℃で半時間撹拌し、次いで、 室温で放置して立ち上がらせ、２−アミノピラジン１．２ｇで処理した。得られ た曇り溶液を８０℃で５時間加熱し、次いで溶媒を除去した。

残渣を酢酸エチル中で取り上げ、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄した。塩水 で洗浄、脱水後、溶媒を除去し、粗反応混合物をシリカゲルのクロマトグラフィ ーにかけ、塩化メチレンで溶離した。アセトンから結晶化して、標記化合物３． ７ｇを得た（融点：　２７１−２７３℃）。

実施例２４ ６−メチル−８β−（２，６−シメチルー４−ピリミジニル）アミノカルボニル −１４−１−ブチルエルゴリン（Ｉ；ＲＩ＝Ｒ１＝Ｈ，Ｒ５＝ＣＨ５，Ａ＝ＣＯ ＮＨＣ４Ｎ！（ＣＨｓ）　２＋　ｎ＝０．１４−異性体） ６−メチル−８β−メトキシカルボニル−１３−ｔ−ブチルエルゴリンの替わり に６−メチル−８β−メトキシカルボニル−１４−ｔ−ブチルエルゴリンを、２ −アミノピラジンの替わりに２，６−シメチルー４−アミノピリミジンを用いる 以外は、実施例２２および２３と同様に操作して、収率４５％で標記化合物を得 た（融点：　２８４−２８６−メチル−８β−（２−チアゾリジニル）アミノカ ルボニル−１３−ｔ−ブチルエルゴリン（Ｉ　；　Ｒ＋　＝　Ｒ２＝　Ｈ。

Ｒ３＝ＣＨ３，Ａ＝ＣＯＮＨＣｓＨ２ＮＳ、ｎ＝ｏ）２−アミノピラジンの替わ りに２−アミノチアゾールを用いる以外は、実施例２３と同様に操作して、収率 ７０％で標記化合物を得た（融点：　２３０−２３４℃）。

６−メチル−８β−（６−クロロ−３−ピリダジニル）アミノカルボニル−１３ −ｔ−ブチルエルゴリン（１；Ｒ１”　Ｒｚ＝　Ｈ，Ｒｓ＝　ＣＨｓ、　Ａ＝　 ＣＯＮＨＣ４Ｈ２Ｎ１Ｃ１、ｎ＝０） ２−アミノピラジンの替わりに６−クロロ−３−アミノピリダジンを用いる以外 は、実施例２３と同様に操作して、収率３５％で標記化合物を得た（融点：　２ ５７−２５９℃）６−メチル−８β−［（ＩＨ，３Ｈ）−２，４−ジオキソジヒ ドロ−１−ピリミジニルメチル］−１３−ｔ−ブチルエルゴリン（Ｉ　；　Ｒ＋ ＝Ｒ＊＝Ｈ，Ｒ５＝ＣＨ５，Ａ＝Ｃ４Ｈ３Ｎ、Ｏ□、ｎ＝１） メタノール１００ｍ１中の６−メチル−８β−アミノメチル−１３−ｔ−ブチル エルゴリン５．１ｇおよびアクリル酸メチル１．８ｍｌ混合物を４時間還流させ た。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルから結晶化して、６−メチル−８β−Ｎ −（２−メトキシカルボニルエチル）アミノメチル−１３−ｔ−ブチルエルゴリ ン（Ｉ　；　Ｒ＋＝　Ｒ！＝　Ｈ。

Ｒ３＝ＣＨ５，Ａ＝ＮＨＣ２Ｈ４ＣＯｔＣＨ３，ｎ＝１）６ｇを得た（融点：１ ５３−１５７℃）。

シアン酸カリウム２．９ｇの水３０ｍ１溶液に、水１２０ｍ１およびＩＮのＨＣ ］３５ｍ１中の６−メチル−８β−Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）アミ ノメチル−１３−１−ブチルエルゴリン６ｇ溶液を滴下した。反応混合物を８０ ℃で４時間加熱し、次いで室温で一晩放置した。

固体を分離し、水で洗浄、エタノールから結晶化して、標記化合物４．３ｇを得 た（融点：　２９７−３０２℃）。

実施例２８ ６−メチル−８β−（２−チアゾリジニル）アミノカルボニル−１４−ｔ−ブチ ルエルゴリン（Ｉ　、Ｒ，＝Ｒ，＝Ｈ。

Ｒｓ　”　ＣＨ３，Ａ　＝　ＣＯＮ　ＨＣｓ　Ｈ２Ｎ　Ｓ　、ｎ　＝　０　）６ −メチル−８β−カルボキシ−１３−ｔ−ブチルエルゴリンの替わりに６−メチ ル−８β−カルボキシ−１４−１−ブチルエルゴリンを用いる以外は、実施例２ ５と同様に操作して、収率６０％で標記化合物を得た（融点：２４３−２４７℃ ）。

実施例２９ Ｎ−［６−メチルエルゴリン−１４−ｔ−ブチル−８β−イル）メチル］−Ｎ′ −アセチルチオ尿素（１；　Ｒ，＝Ｒ。

＝Ｈ，Ｒ５＝ＣＨ５，Ａ＝ＮＨＣ５−ＮＨＣＯＣＨｓ、ｎ＝１） ６−メチル−８β−アミノメチル−１４−ｔ−ブチルエルゴリン３．２ｇのテト ラヒドロフラン３０ｍ１溶液に、調製したばかりのイソチオシアン酸アセチル１ ．５ｇを加えた。

３時間撹拌後、得られた黄色溶液を蒸発乾個し、残渣をシリカゲル小パッド上で 濾過し、ジクロロメタンで溶離した。アセトンから結晶化後、収率４０％で標記 化合物を得た（融点＋　２２０−２２３℃）。

実施例３Ｏ Ｎ−［６−メチルエルゴリン−１４−ｔ−ブチル−８β−イル）メチル］　−Ｎ ’−ベンゾイルチオ尿素（Ｉ；Ｒ，＝アセチルイソチオシアネートの替わりにベ ンゾイルイソチオシアネートを用いる以外は、実施例２９と同様に操作して、収 率７５％で標記化合物を得た（融点：２８７−２Ｎ−［（６−メチルエルゴリン −１４−ｔ−ブチル−８β−イル）メチル］−Ｎ′−ベンゾイル尿素（１；　Ｒ ＋＝Ｒｚ＝　Ｈ，Ｒｓ＝　ＣＨｓ、　Ａ＝ＮＨＣＯＮＨＣＯＣ５Ｈｓ、ｎ　＝　 １　）Ｎ−［（６−メチルエルゴリン−１４−ｔ−ブチル−８β−イル）メチル ］−Ｎ′−ベンゾイルチオ尿素４．４ｇのエタノール５０ｍ１溶液に、硝酸銀３ ．５ｇの水２０ｍ１溶液を滴下した。得られた黒色溶液を１０分間還流させ、次 いでセライトパッド上で濾過した。

溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル中で取り上げた。塩水で洗浄、脱水（ＭｇＳＯ ４）後、溶媒を蒸発させ、粗生成物をアセトンから２度結晶化し、標記化合物２ ．８ｇを得た（融点：　２９３−２９７℃）。

６−メチル−８β−ベンゾイルアミノ−１３−ブチルエルプリン（１；　ＲＩ＝ Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝ＣＨ５，Ａ＝ＮＨＣＯＰｈ、ｎ＝Ｑ） ６−メチル−８β−アミノメチル−１３−１−ブチルエルゴリンの替わりに６− メチル−８β−アミノ−１３−を−ブチルエルゴリンを用いる以外は、実施例５ と同様に操作して、収率６０％で標記化合物を得た（融点：１４３−６−メチル −８β−（２−フリル）アクリロイルアミノメチル−１３−ｔ−ブチルエルゴリ ン（１、Ｒ，＝Ｒ，＝Ｈ。

Ｒ５＝ＣＨ５，Ａ＝ＮＨＣｏＣ！ＨＩＣ４Ｈ３０，、ｎ＝１）シクロヘキサンカ ルボン酸の替わりに３−（２−フリル）アクリル酸を用いる以外は、実施例１３ と同様に操作して、収率２５％で標記化合物を得た（融点：　１７３−１７８℃ ）６−メチル−８β−（３，４−ジメトキシベンゾイル）アミノメチル−１３− ｔ−ブチルエルゴリン（１，Ｒ，＝Ｒ。

＝Ｈ，Ｒ５＝ＣＨ５，Ａ＝ＭＨＣＯＣｓＨ＊Ｏ＊、ｎ＝１）塩化ベンゾイルの替 わりに３．５−ジメトキシベンゾイルクロリドを用いる以外は、実施例５と同様 に操作して、収率７５％で標記化合物を得た（融点：　１５３−１５７℃）実施 例３５ ６−メチル−８β（１−フェニル−２−ピロリル）アミノ５−ジメチルピラゾー ル−３−カルボン酸の替わりに１−フェニルビロール−２−カルボン酸を用いる 以外は、実施例１６と同様に操作して、収率３５％で標記化合物を得た（融点： １３５−１３７℃）。

実施例３６ 錠剤の製造 実施例５の化合物（ＦＣＥ　２３８９２）　５ｍｇラクトース　２００ｍｇ コーンスターチ　５０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　５ｍｇ 製法： ＦＣＥ　２３８９２、ラクトースおよびコーンスターチを混合し、水で均一に湿 らせた。湿潤物をスクリーニングし、箱型乾燥器内で乾燥させた後、混合物を再 度スクリーンに通し、ステアリン酸マグネシウムを加えた。得られた混合物を各 々が２６０ｍｇの重量になるように錠剤中に圧入した。

カプセルの製造 実施例９　（７）化合物（ＦＣＥ　２７８２３）　５ｍｇラクトース　２００ｍ ｇ ステアリン酸マグネシウム　５ｍｇ 製法： ＦＣＥ　２７８２３と補生成物を混合し、得られた混合物をスクリーニングし、 好適な装置内で均一に混ぜ合わせた。得られた混合物を硬質ゼラチンカプセル中 に充填した（１カプセル当たり２１０ｍｇ）。

フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／４８ 　ＡＢＮ　９４５４−４ＣＡＢＵ　９４５４−４Ｃ ＡＤＳ　９４５４−４Ｃ ＣＯ７Ｄ　４５７１０２　７６０２−４Ｃ４５７１０６７６０２−４Ｃ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、ＡＵ、ＢＹ、ＣＡ、ＦＩ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＲ，ＫＺ、ＮＺ、ＰＬ、ＲＵ、ＵＡ Ｉ （７２）発明者　カッチア、カルラ イタリー国、２１０１３・ガララーテ（バレセ）、ビア・トリノ、３１ （７２）発明者　カルファグナ、ニコライタリー国、２００１４・ネルビアーノ （ミラン）、ビア・ア・テルツアージ、４１

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ａは、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯ Ｒ３′、ＯＣＯＮＨＲ、４、ＣＯＮＨＲ４、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＣＯ２Ｒ４、Ｎ ＨＣ（Ｘ）ＮＨＲ４、ＮＨＣ（Ｘ）ＮＨＣＯＲ４、▲数式、化学式、表等があり ます▼または▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｒ１は水素またはＣ１ −４直鎖若しくは分岐鎖アルキルであり、Ｒ２は、水素、塩素、臭素またはＳ− Ｃ１−４アルキル基であり、Ｒ３およびＲ３′は、互いに独立に、Ｃ１−５アル キルまたは水素であり、ｎは０、１または２であり、ｍは１または２であり、Ｒ ４は、水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アダマンチジル（ト リシクロ３．３．１．１．３、７）デカン−１−イル）、Ｃ１−５アルキルフェ ニル、Ｃ２アルケニルフェニル、Ｃ２アルキニルフェニル、場合によって、Ｃ１ −４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、メチレンジオキシ、シアノ、トリフルオロ メチル、ヒドロキシ、ニトロおよびアセチルから選択された１種以上の基で置換 されたフェニル、場合によって置換されたナフチル環、または、窒素、酸素およ び硫黄から選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５若しくは６員環を有する複 素環系と縮合されたフェニル、場合によって、Ｃ１−４アルキル、場合によって 上記のように置換されたフェニル、または、Ｃ１−３アルコキシおよびハロゲン から選択された基で置換された窒素、酸素および硫黄から選択された１若しくは ２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員環を有する複素環であり、Ｒ５は、水素 、Ｃ１−４アルキルまたはフェニル基であり、ＸはＮＨ、ＯまたはＳである■を 有する化合物、または医薬上許容可能なその塩。
2. ２．式中、Ｒ１が水素またはメチル基であり、Ｒ２が水素、臭素またはＳ−Ｃ１ −４アルキル基であり、Ｒ３がメチルであり、ｎが０、１または２であり、Ａが 、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＲ３′、ＮＨＣＯ２Ｒ４、ＮＨＣＯＮＨＲ４、ＣＯＮＨ Ｒ４、ＯＣＯＮＨＲ４、ＮＨＣＯＮＨＣＯＲ４、ＮＨＣＳＮＨＣＯＲ４ ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼（ 式中、ｍは１または２であり、Ｒ３′はＣ１−４アルキルまたは水素であり、Ｒ ４は、フェニル、ベンジル、ｔ−ブチル、ビリジル、５−ブロモビリジル、エチ ル、シクロヘキシル、アダマンチジル、フェニルビニル、１，５−ジメチル−３ −ビラジル、２−メチル−４−チアゾリル、ビラジニル、ピリミジニル、チアゾ リルまたは６−クロロ−３−ピリダジニルである）から選択される請求項１に記 載の化合物。
3. ３．（ａ）式（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、ｎ、Ｒ１およびＲ３は請求 項１または２の定義と同様であり、ＲはＣ１−４アルキルまたはフェニルである ）の化合物を、酸の存在下に、ｔ−ブチル化剤と反応させ、得られた１３−異性 体を１４−異性体から分離し、還元剤により２−Ｓ−Ｒ基を除去し、 （ｉ）得られた８−カルボキシレートを加水分解し、生成された８−カルボン酸 を、場合によって活性化後に、式Ｒ４−ＮＨ２（式中、Ｒ４は請求項１または２ の定義と同様である）のアミンと縮合するか、 （ｉｉ）または、得られた８−カルボキシレートを還元し、得られた８−ヒドロ キシメチル誘導体を、式Ｒ４−Ｎ＝Ｃ＝Ｏの化合物またはｐ−ニトロフェニルク ロロカルボネート、さらに式Ｒ４−ＮＨ２（式中、Ｒ４は上記の定義と同様であ る）の化合物と反応させるか、（ｉｉｉ）または、得られた８−カルボキシレー トを還元し、得られた８−ヒドロキシメチル誘導体を、トリフェニルホスフィン 、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびフタルイミドと反応させ、次いで生成 された化合物を加水分解する段階と、 （ｂ）式（ＩＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中、ｎ、Ｒ１およびＲ３は上 記の定義と同様であり、Ｒ２は請求項１または２の定義と同様である）を有する 、段階ａ（ｉｉｉ）で得られた化合物を、 （ｉ）式（ＩＶ）Ｒ４−ＣＯＯＨ（式中、Ｒ４は上記の定義と同様である）の化 合物若しくはその反応性官能基誘導体と反応させるか、または （ｉｉ）式（Ｖ）Ｒ４−Ｎ＝Ｃ＝Ｘの化合物、若しくは（ｉｉ′）ｐ−ニトロフ ェニルクロロカルボネートと反応させ、どちらかの手法で生成された化合物を、 式Ｒ４−ＮＨ２（式中、Ｒ４およびＸは上記の定義と同様である）の化合物と反 応させるか、または （ｉｉｉ）式（ＶＩ）ハル−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯ−Ｃ１−２アルキル（式中、 ｍは上記の定義と同様であり、ハルはハロゲンである）の化合物と反応させ、得 られた化合物を式Ｒ５−Ｎ＝Ｃ＝Ｘ（式中、Ｒ５およびＸは請求項１または２の 定義と同様である）の化合物と環化させるか、または（ｉｖ）式（ＶＩＩ）Ｒ４ ＯＣＯＹ（式中、Ｒ４は上記の定義と同様であり、Ｙは塩素若しくはｐ−ニトロ フェニル基である）の化合物と反応させるか、または（ｖ）式（ＶＩＩＩ）Ｒ４ ＣＯＮ＝Ｃ＝Ｘ（式中、ＸおよびＲ４は上記の定義と同様である）の化合物と反 応させる段階と、 （ｃ）所望なら、このようにして生成された式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の 化合物に転化させるか、および／または、所望なら、式（Ｉ）の遊離化合物をそ の酸付加塩に転化させる段階と、 （ｄ）得られた式（Ｉ）の化合物をそのまま回収するか、またはその酸付加塩と して回収する段階とを含む請求項１または２に定義されている式（Ｉ）の化合物 の製造法。
4. ４．段階（ｃ）が、式（Ｉ）（式中、Ｒ２は水素である）の化合物を塩素化若し くは臭素化して、式（Ｉ）（式中、Ｒ２は塩素若しくは臭素である）の対応化合 物を生成させることを含む請求項３に記載の方法。
5. ５．段階（ｃ）が、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は水素である）の化合物をＮ−アルキ ル化して、式（Ｉ）（式中、Ｒ１はＣ１−４アルキル基である）の対応化合物を 生成させることを含む請求項３または４に記載の方法。
6. ６．段階（ｃ）が、式（Ｉ）（式中、置換基ＡにおけるＸは硫黄である）の化合 物を、銀塩で処理することにより、式（Ｉ）（式中、Ｘは酸素である）の対応化 合物に転化することを含む請求項３から５のいずれか一項に記載の方法。
7. ７．医薬上許容可能な希釈剤または担体、および活性主成分として、請求項１ま たは２に定義の式（Ｉ）の化合物または医薬上許容可能なその塩を含む医薬組成 物。
8. ８．療法により、ヒトまたは動物の身体の治療法に使用するための、請求項１ま たは２に定義の式（Ｉ）の化合物または医薬上許容可能なその塩。
9. ９．セロトニン作動性機能障害に帰すべき病理学的症状の治療または抑制に使用 するための請求項８に記載の化合物または塩。
10. １０．痛み、不安、鬱病、ストレス、体温調節または記憶機能不全、睡眠障害、 高血圧症、悪阻、精神病若しくは大脳虚血の治療、または薬物依存症の抑制に使 用するための請求項８に記載の化合物または塩。