PT628042E

PT628042E - Derivados de ergolina serotoninergicos

Info

Publication number: PT628042E
Application number: PT94901903T
Authority: PT
Inventors: Enzo Brambilla; Nicola Carfagna; Carla Caccia; Sergio Mantegani
Original assignee: Pharmacia & Upjohn Spa
Priority date: 1992-12-24
Filing date: 1993-11-26
Publication date: 2002-01-30
Also published as: HU220391B; RU2131427C1; IL108085A0; HUT68190A; UA41880C2; KR950700293A; FI943839A; IL108085A; EP0628042A1; RU94040382A; ES2162856T3; KR100325274B1; CA2125288C; DE69330601D1; CN1093087A; PL304893A1; AU669597B2; HU9401951D0; US5430031A; TW252979B

Description

Descrição “Derivados de ergolina serotoninérgicos” A presente invenção diz respeito a novos derivados de terc.-butilergolina, a um processo para a sua preparação, a uma composição farmacêutica que os contém e à sua utilização como produtos farmacêuticos.

Encontram-se descritas ergolil- e di-hidroergolilanilidas na EP-A-82 805 e são providas de actividades hipertensora e anti-serotoninérgica. A presente invenção proporciona um novo grupo de derivados de ergolina, que se descobriu possuírem actividade biológica especialmente interessante.

Os compostos descritos têm uma afinidade selectiva e elevada para os receptores 5-HTiA e diferem acentuadamente da maior parte dos outros derivados da ergolina na medida em que apresentam uma afinidade desprezável para os receptores cti, a2, Di, D2.

Os referidos compostos podem ser utilizados para o tratamento de perturbações diversas associadas com disfunções serotoninérgicas, tais como diminuição da termo-regulgação, função da memória, perturbações do sono, controlo da saciedade (isto é, consumo de alimentos e de bebidas), habituação aos fármacos, controlo da retirada de fármacos, hipertensão, hiperemese, depressão, ansiedade e psicose, insulto isquémico.

Mais particularmente, a presente invenção diz respeito a um composto de fórmula geral (I) 2

na qual o símbolo A representa um grupo OH, NH2, COOR3’, OCONHR4, CONHR4, NHCOR4, NHC02R4, NHC(X)NHR4, NH(X)NHCOR4,

o símbolo Rj representa um átomo hidrogénio ou um grupo alquilo C1.4 de cadeia linear ou ramificada; o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio, de cloro ou de bromo ou um grupo alquilo S-Cu; os símbolos R3 e R3’ representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci.5; o símbolo n representa o número 0, 1 ou 2, o símbolo m representa o número 1 ou 2; o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cj_7, cicloalquilo C3.7, adamantilo (triciclo 3.3.1.13’7) decan-l-ilo), alquilo Ci.j-fenilo, vinilfenilo, etinilfenilo, fenilo eventualmente substituído por um ou mais grupos escolhidos de entre alquilo CM, alcoxi C3.3, metilenodioxi, ciano, trifluorometilo, hidroxi, nitro e acetilo; um anel naftilo eventualmente substituído ou um grupo fenilo condensado com um sistema de anel heterocíclico pentagonal ou hexagonal incluindo 1 a 4 heteroátomos escolhidos de entre átomos de azoto, oxigénio e enxofre; um anel heterocíclico pentagonal ou hexagonal que inclui 1 ou 2 heteroátomos escolhidos de entre átomos de azoto, oxigénio e enxofre que se encontra eventualmente substituído por um grupo escolhido de entre grupos alquilo Cw, fenilo eventualmente substituído conforme definido anteriormente, alcoxi e átomos de halogéneo; o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cm ou fenilo e o símbolo X representa NH, O ou S; ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. O átomo de halogéneo é de preferência um átomo de cloro ou de bromo. O grupo substituinte t-butilo encontra-se de preferência na posição 13 ou 14 da rede da ergolina. O substituinte na posição 8 é a ou β.

Os sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico incluem sais tanto com ácidos orgânicos como com ácidos inorgânicos.

Na presente memória descritiva, a expressão alquilo de cadeia linear ou ramificada inclui grupos metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, sec-butilo, n-butilo, pentilo e hexilo, a expressão cicloalquilo C3.7 inclui anéis ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo.

Quando o símbolo R4 representa um grupo fenilo condensado com um anel heterocíclico é escolhido de preferência de entre as fórmulas seguintes: 4 4

Quando o símbolo R4 representa um anel heterocíclico ele é escolhido de preferência de entre as fórmulas seguintes:

Todos os sistemas de anel heterocíclico anteriores, eventualmente substituídos, podem ser total ou parcialmente reduzidos. 5

Os compostos mais vantajosos de fórmula geral I são aqueles em que o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou de bromo ou um grupo alquilo S-Cm, o símbolo R3 representa um grupo metilo, o símbolo n representa o número 0, 1 ou 2, e o símbolo A é escolhido de entre os grupos OH, NH2, COOR3’, NHCONHR4, CONHR4, OCCOR4, NHC(X)NHCOR4, NH(CS)NHCOR4,

e

O

0 em que o símbolo m representa o número 1 ou 2, o símbolo R3’ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cm e o símbolo R4 representa um grupo fenilo, benzilo, t-butilo, piridilo, 5-bromopirídilo, etilo, ciclo-hexilo, adamantidilo, fenilvinilo, l,5-dimetíl-3-pirazilo, 2-metil-4-tiazolilo, pírazínilo, pirimidinilo, tiazolilo ou 6-cloro-3-piridazinílo.

De preferência 0 símbolo R3’ representa um grupo metilo. A presente invenção proporciona igualmente um processo para a preparação dos compostos de fórmula geral (I) e dos seus sais de adição de ácido, processo esse que compreende (a) a reacção de um composto de fórmula geral (II)

na qual o símbolos n, Rt e R3 têm os significados definidos antes e o símbolo R representa um grupo alquilo CM ou fenilo, com um agente de t-butilação na presença de um ácido, a separação do isómero 13 resultante do isómero 14 e a eliminação do grupo 2-SR por meio de um agente redutor; (i) quer mediante hidrólise do 8-carboxilato resultante e condensação do ácido do ácido 8-carboxílico produzido, eventualmente após activação, com uma amina de fórmula geral R4-NH2 na qual o símbolo R4 tem os significados definidos antes; (ii) ou mediante redução do 8-carboxilato resultante e reacção do derivado de 8-hidroximetilo resultante com um composto de fórmula geral R4-N=C=0 ou com clorocarbonato de p-nitrofenilo e em seguida com um composto de fórmula geral R4-NH2, na qual o símbolo R4 tem os significados definidos antes; (iii) ou mediante redução do 8-carboxilato resultante e reacção do derivado de 8-hidroximetilo resultante com trifenilfosfína, azodicarboxilato de dietilo e ftalimida, e mediante hidrólise do composto produzido; (b) a reacção do composto obtido na fase a (iii), do composto de fórmula geral (ΠΙ):

3 (III) na qual os símbolos n, Ri, R2 e R3 têm os significados definidos antes, com (i) um composto de fórmula geral (IV) R4-COOH, na qual o símbolo R4 tem os significados definidos antes, ou um seu derivado funcional reactivo; ou (ii) um composto de fórmula geral (V) R4-N=C=X, ou (ii’) clorocarbonato de p-nitrofenilo, e reacção do composto produzido em qualquer caso com um composto de fónnula geral R4-NH2, na qual os símbolos R4 e X têm os significados definidos antes; ou (iii) um composto de fórmula geral (VI) 1181-(0112),,,-000- alquilo Ci_2, na qual o símbolo m tem os significados definidos antes e o símbolo Hal representa um átomo de halogéneo, e ciclização do composto resultante com um composto de fónnula geral R5-N=C=X na qual os símbolos R5eX têm os significados definidos antes; ou (iv) um composto de fórmula geral (VII) R4OCOY na qual o símbolo R4 tem os significados definidos antes e o símbolo Y representa um átomo de cloro ou um grupo p-nitrofenilo; ou (v) um composto de fónnula geral (VIII) RrCON=C=X, na qual os símbolos X e R4 têm os significados definidos antes; (c) se assim se desejar, a conversão do composto de fórmula geral (I) assim produzido num outro composto de fórmula geral (I) e/ou, se assim se desejar, a conversão de um composto livre de fórmula geral (I) em um seu sal de adição de ácido; e (d) 0 isolamento do composto de fórmula geral (I) como tal ou sob a forma de um seu sal de adição de ácido. O agente de t-butilação utilizado na fase (a) pode ser, por exemplo, isobuteno ou acetato de t-butilo. Um ácido apropriado para esta fase é o ácido trifluoroacético. Um agente redutor apropriado para a fase (a) é o níquel de Raney.

Quando o ácido 8-carboxílico produzido na fase (a) (i) é activado, ele é apropriadamente activado mediante reacção com um composto tal como anidndo misto, acilazida ou isoureia N,N’-substituída.

Pode clorar-se ou bromar-se o composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio de modo a produzir o composto correspondente de fórmula geral (I) na qual o símbolo R2 representa um átomo de cloro ou de bromo.

Pode N-alquilar-se um composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio para se obter um composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo Rj representa um grupo alquilo Cm.

Pode converter-se um composto de fórmula geral (I) na qual o substituinte X no substituinte A representa um átomo de enxofre para se obter o composto correspondente de fórmula geral (I) na qual o símbolo X representa um átomo de oxigénio mediante tratamento com um sal de prata.

Pode realizar-se a fase do processo (b) de acordo com uma técnica convencional. Derivados funcionais reactivos apropriados dos compostos de fórmula geral (IV) incluem os correspondentes halogenetos de acilo, imidazolidas e acilazidas. A reacção com halogenetos de acilo é efectuada apropriadamente na presença de uma base orgânica tal como piridina ou trietilamina. A reacção com imidazolidas (obtidas mediante reacção dos compostos de fórmula geral (IV) com Ν,Ν-carbonildiimidazol) tem lugar apropriadamente no seio de um solvente inerte tal como tetra-hidrofurano. Realiza-se apropriadamente a reacção com acilazidas (obtidas mediante reacção de um composto de fórmula geral (IV) com difemlfosforilazida, DPPA) no seio de um solvente inerte tal como o tetra--hidrofurano à temperatura de 0°C e na presença de uma base orgânica tal como a trietilamina.

Realiza-se apropriadamente a reacção com um composto de fórmula geral (V) ou (VIIII) (susceptíveis de ser obtidos, por exemplo, a partir do composto de fórmula geral (IV) mediante reacções conhecidas) no seio de um solvente inerte tal como tetra-hidrofurano ou dioxano a uma temperatura compreendida entre 65 e 100°C.

Pode realizar-se a reacção com clorocarbonato de p-nitrofenilo no seio de um solvente inerte tal como o tetra-hidrofurano ou o cloreto de metileno, a uma temperatura compreendida entre 0°C e 30°C, na presença de uma base tal como a trietilamina ou o carbonato de potássio.

Realiza-se apropriadamente a reacção com um composto de fórmula geral R4-NH2 sob (ii’) ou a reacção com compostos de fórmula geral (VI) no seio de um solvente inerte tal como a dimetilformamida ou o tetra-hidrofurano, a uma temperatura compreendida entre 30°C e 100°C.

Realiza-se de preferência a ciclização sob (iii) mediante aquecimento no seio de um solvente tal como dioxano ou tolueno, ou mediante fusão sob vazio.

Realiza-se a reacção com um composto de fórmula geral (VII) no seio de um solvente inerte tal como a piridina ou o tetra-hidrofurano à temperatura ambiente e na presença de uma base orgânica tal como a trietilamina. 10

Pode realizar-se a cloração ou a bromação de um composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio de acordo com metodologias conhecidas, utilizando agentes de cloração ou agentes de bromação convencionais tais como N-Cl ou N-Br succinimida ou cloreto de sulfurilo. Realiza--se convenientemente a reacção no seio de um solvente inerte tal como o clorofórmio, o cloreto de metileno ou o tetra-hidrofurano.

Pode realizar-se a N-alquilação de um composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo Rj representa um átomo de hidrogénio de acordo com as metodologias conhecidas para a N-alquilação de indóis, por exemplo mediante utilização de um composto de fórmula geral (IX) Ri-Z na qual o símbolo Rj representa um grupo alquilo e o símbolo Z representa um grupo eliminável tal como cloro, bromo ou iodo. Realiza-se convenientemente a reacção no seio de um solvente inerte tal como o sulfóxido de dimetilo e na presença de uma base forte tal como o hidróxido de potássio ou o hidróxido de sódio.

Pode realizar-se a conversão do substituinte X de enxofre para oxigénio no seio de um solvente apropriado tal como o etanol ou uma solução de ácido metano--sulfónico em água, sendo o sal de prata o sulfato ou o nitrato de prata.

Os compostos iniciais de fórmulas gerais (II), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) e (IX) e a amina de fórmula geral R4NH2 são compostos conhecidos ou podem ser preparados por meio de processos bem conhecidos a partir de compostos conhecidos.

Os compostos de acordo com a presente invenção apresentam propriedades farmacêuticas assinaláveis. Ensaios de ligação mostram que os compostos de fórmula geral (I) possuem uma afinidade elevada e selectiva em relação aos sítios do 11

receptor 5-HTia tendo uma actividade agonista ou antagonista ao nível central. Os compostos de acordo com a presente invenção podem encontrar utilização no controlo da ansiedade, da depressão, da esquizofrenia e da dor (Pharmacology and Toxicology 1989, 64, p. 3-5, Drug of the future 1988, 13 (5), p. 429-437, J. Neural Transm. 1988, 74, p. 195-198) no tratamento do stress (Neuropharmac, 1989, 25, (5), p. 471-476), no alívio da retirada de drogas (síndroma da abstinência) devido à supressão de benzodiazepinas, cocaína, álcool e nicotina ou modificação da tomada de alimentos e comportamento sexual (J. Receptor Research, 1988, 8, p. 59-81) e no alívio dos danos neuronais após isquémia cerebral, actuando como agentes neuroprotectores (Stroke 1990, 21 (IV) p. 161; J. Cereb. Blood Flow Metabol. 1991, 11 (Π), p. 426; Pharmacology of cerebral ischemia, 1990, Stuttgart 1990, p. 483--497).

As experiências seguintes ilustram o perfil de ligação dos compostos de fórmula geral I.

Experiência 1: afinidade para o receptor de serotonina IA (5-HTia) [ensaio de ligação da 3H-8-Hidroxi-2-dipropilaminotetralina (3H-8-OH-DPAT)]

Conduz-se a preparação da fracção sinaptosómica bruta e o ensaio de ligação de acordo com o método relatado em Journal of Neurochemistry, vol 44, pág. 1685, 1985 por Hall et al.. Homogeneizou-se hipocampo congelado dissecado a partir de ratos em 40 volumes de tampão arrefecido com gelo de 50 mM de Tris-HCl (pH. 7,4) e centrifugou-se a suspensão a 500 x g durante 10 minutos à temperatura de 0°C.

Centrifugou-se o sobrenadante a 40 000 x g durante 20 minutos à temperatura de 0°C e homogeneizou-se o grânulo resultante em 40 volumes de 7<f tampão anterior e incubou-se à temperatura de 37°C durante 10 minutos. Uma vez terminada a reacção, centrifugou-se a suspensão a 40 000 x g durante 20 minutos à temperatura de 0°C. Lavou-se duas vezes o grânulo resultante mediante ressuspensão em 40 volumes do tampão anterior e centrifugação e, finalmente, suspendeu-se em 60 volumes de tampão arrefecido com gelo de 50 mM de Tris-HCl (pH 7,4) contendo 1 mM de cloreto de magnésio para utilização no ensaio seguinte. Às alíquotas (900 μΐ) da solução de membranas sinaptosómicas adicionou-se 50 μΐ de uma solução tritiada de 8-OH-DPAT para concentração terminal de 0,2 nM e 50 μΐ da solução do composto em estudo ou 50 μΐ do seu meio, e incubou-se à temperatura de 37°C durante 10 minutos. Em seguida à mistura adicionou-se 5 ml de tampão arrefecido com gelo de 50 mM de Tris-HCl (pH 7,4), filtrou-se rapidamente sob vazio através de filtros WhatmanR GF/B e lavou-se duas vezes com 5 ml do mesmo tampão. Mediu-se a radioactividade do resíduo remanescente nos filtros mediante o contador de cintilação líquida. Determinou-se a ligação não específica na presença de 10'5M de serotonina (5-HT). Determinou-se graficamente a concentração inibidora de 50% (CI50) do composto em estudo. Os resultados encontram-se reunidos no quadro I.

Experiência 2: afinidade para o receptor da serotonina 2(5-HT2) (ensaio de ligação da 3H-Cetanserina).

Conduziu-se a preparação da fracção sinaptosómica bruta e o ensaio de ligação de acordo com o método relatado em Molecular Pharmacology, vol. 21, pág. 301, 1981 por Leysen et al.

Homogeneizou-se córtex frontal cerebral congelado dissecado a partir de 13 3 ratos em 30 volumes de uma solução de sacarose 0,32 M arrefecida com gelo e centrifugou-se a suspensão a 1000 x g durante 10 minutos à temperatura de 0°C. Centrifugou-se o sobrenadante a 40 000 x g durante 20 minutos à temperatura de 0°C e homogeneizou-se os grânulos resultantes em 30 volumes de tampão arrefecido com gelo 50 mM de Tris-CHl (pH 7,7) e incubou-se à temperatura de 37°C durante 10 minutos. Centrifugou-se de novo a suspensão a 40 000 x g durante 20 minutos à temperatura de 0°C. Homogeneizou-se o grânulo resultante em 100 volumes do tampão anterior e proporcionou-se sob a forma de solução de membranas sinaptosómicas para o ensaio seguinte. Às alíquotas (900μ) da solução de membranas sinaptosómicas adicionou-se 50 μΐ de uma solução de 3H-Cetanserina para uma concentração final de 0,2mM e 50 μΐ do composto em estudo ou do seu meio e incubou-se à temperatura de 37°C durante 20 minutos. Uma vez terminada a reacção, filtrou-se rapidamente a mistura sob vazio através de filtros WhatmanR GF/B, Lavou-se os filtros três vezes com 5 ml de tampão anterior e mediu-se então a radioactividade do resíduo remanescente nos filtros através de um contador de cintilação liquida. Determinou-se a ligação não específica na presença de 10μΜ de mianserina. Determinou-se graficamente a concentração inibidora de 50% (CIj0) do composto em estudo. Os resultados encontram-se reunidos no Quadro I.

Experiência 3 : afinidade para o receptor da dopamina 2 (D2) (ensaio de ligação da 3H-Espiperona).

Conduziu-se a preparação da fracção sinaptosómica bruta e os ensaios de lígfiçnr» de acordo com o método relatado em European Journal of Pharmacology, 14 ϊ/1 vol 46, pág. 377, 1977 por I. Creese et al. Homogeneizou-se coipo estriado congelado dissecado a partir de ratos em 100 volumes de tampão arrefecido com gelo 50 mM Tris-HCl (pH 7,7) e centrifugou-se a suspensão a 500 x g durante 10 minutos à temperatura de 0°C. Centrifugou-se o sobrenadante a 50 000 x g durante 15 minutos à temperatura de 0°C e homogeneizou-se o grânulo resultante em 100 volumes do tampão anterior e em seguida centrifugou-se a suspensão a 50 000 x g durante 15 minutos novamente à temperatura de 0°C. Homogeneizou-se o grânulo resultante em 150 volumes de tampão 50 mM de Tris-CHl (pH 7,1) contendo 120 mM de cloreto de potássio, 2 mM de cloreto de cálcio, 1 mM de cloreto de magnésio, 0,1% de ácido ascórbico e 10 μΜ de pargilina. Incubou-se a suspensão à temperatura de 37°C durante 10 minutos e proporcionou-se então sob a forma de uma solução de membranas sinaptosómicas para os ensaios seguintes. Às alíquotas (900μ) da solução de membranas sinaptosómicas adicionou-se 50 μΐ de uma solução de 3H-Espiperona para a concentração final de 0,2 nM e 50 μΐ da solução do composto em estudo ou 50 μΐ do seu meio e incubou-se à temperatura de 37°C durante 20 minutos. Uma vez terminada a reacção, filtrou-se rapidamente a mistura sob vazio através de filtros WhatmanR GF/B. Lavou-se os filtros três vezes com 5 ml do tampão anterior e em seguida mediu-se a radioactividade do resíduo remanescente nos filtros por meio de um contador de cintilação líquida. Determinou--se a ligação não específica na presença de 100 μΜ de (L)-Sulpiride. Determinou-se graficamente a concentração de inibição a 50% (CIj0) do composto em estudo. Os resultados encontram-se reunidos no Quadro I.

Comportameuto Fannacoló&ico 15 ?si

Determinou-se a actividade ansíolítica potencial dos compostos de fórmula geral I num modelo de despistagem da ansiedade, da hipertermia induzida pelo stress (Lecci A, Borsini F, Volterra G e Meli A. Phaimacological Validation of a novel animal model of anticipatory amdety in mice. Phsychopharmacology, 1990, 101. 255-261). Este processo baseia-se no antagonismo de um aumento da temperatura rectal observada em grupos de murganhos em gaiolas à medida que eles são retirados dos seus grupos.

Dos resultados obtidos indicados no Quadro Π, é evidente que os compostos de acordo com a presente invenção são susceptíveis de antagonizar a hipertermia induzida pelo stress o que mostra as propriedades ansiolíticas potenciais.

QUADROI

EXEMPLO N.“ DO COMPOSTOEM ESTUDO LIGAÇÃO DO RECEPTOR Cl» |Un Th 5-HTia 5-HT2 1 5,2 0,03 6,7 2 2,77 0,01 1,87 3 4,45 0,01 1,1 4 3,33 0,01 0,7 5 1,1 0,01 3,27 6 1,25 0,008 0,7 7 5,1 0,01 1,2 8 2,9 0,08 2,1 9 2,1 0,01 1,1 10 3,6 0,06 2,48 11 3,1 0,05 3,48 12 2,1 0,01 6,15 13 1,7 0,005 U

QUA. II QUADRO Π

Composto Exemplo Hipertermia induzida pelo stress DE50 (mg/kg), Murganho, ip 5 0,03 7 0,06 9 0,03 16 0,06 11 0,06 6 0,06 17 0,06 A toxicidade dos compostos de acordo com a presente invenção é bastante desprezável e eles são, por consequência, utilizáveis com segurança como fármacos de utilidade.

Trata-se um paciente de acordo com a presente invenção através de um método que compreende a administração ao paciente de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral I ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Deste modo, pode utilizar-se um composto de fórmula geral I ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico para controlar condições atribuíveis a disfunções serotoninérgicas tais como a diminuição da termorregulação ou da função da memória, as perturbações do foro do sono, a habituação às drogas, a hipertensão, a hiperemese, a depressão, a ansiedade ou a psicose, ou para o controlo da saciedade ou da retirada de fármacos, isquémia cerebral. A invenção proporciona ainda uma composição farmacêutica que compreende um derivado da ergolina de fórmula geral I ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico em mistura com um diluente ou veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Os compostos dc fórmula geral I e os seus sais descritos na presente memória descritiva podem ser administrados pela via parentérica ou oral, de preferência pela via oral. Dependendo da via de administração, as composições podem apresentar-se sob a forma de dosagens sólidas, semi-sólidas ou líquidas, tais como, por exemplo, comprimidos, pastilhas, cápsulas, pós, líquidos, suspensões, ou similares. A composição incluirá um veículo farmacêutico convencional, adjuvantes, etc. A dosagem dos presentes fármacos varia de acordo com o sexo, a idade, o estado ou os registos médicos dos pacientes, bem como de acordo com a via ou a finalidade da administração. De uma maneira geral, pode administrar-se os fármacos sob a forma de doses individuais ou sob a forma de doses divididas de modo a proporcionar, digamos, cerca de 0,1-10 mg/kg de peso do corpo por dia de ingredientes eficazes, de preferência cerca de 0,1-5 mg/kg de peso do corpo.

Prepara-se as composições que contêm os compostos de acordo com a presente invenção seguindo métodos convencionais com os ingredientes habituais.

Deste modo, para a administração por via oral, as composições farmacêuticas que contêm os compostos de acordo a presente invenção são de preferência comprimidos, pastilhas ou cápsulas que contêm a substância activa conjuntamente com diluentes, tais como, por exemplo, lactose, dextrose, manitol, sorbitol, sacarose, celulose, lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esterárico, estearato de magnésio ou de cálcio e/ou polietilenoglicóis; ou podem também conter ligantes tais como, por exemplo, amidos, gelatina, metil-celulose, goma arábica, tragacanta, polivinilpirrolidona; agentes desintegrantes, tais como, por exemplo, amidos, ácido algínico, alginatos; misturas efervescentes; corantes; edulcorantes; agentes molhantes, tais como, por exemplo, lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos e, de uma 18 maneira geral, substâncias farmacologicamente inactivas e não tóxicas utilizadas em formulações farmacêuticas.

Pode preparar-se as referidas preparações farmacêuticas de uma maneira conhecida, por exemplo, mediante processos de mistura, de granulação, formação de comprimidos, revestimento com açúcar ou revestimento com película.

De igual modo, pode preparar-se as referidas formulações farmacêuticas que contêm os compostos de acordo com a presente invenção através de métodos conhecidos e elas podem ser, por exemplo, xarope ou gotas para a administração por via oral, solução estéril para injecção, ou supositórios. Os exemplos seguintes ilustram a invenção.

Exemplo 1 2-Tiometil-6-metil-8/?-metoxicarbonil-i 13, 14)-t-butjl-ergolina. (L Rr=H. RgHSCFL, R^CH2. A=CO,CtL. n=01 A uma solução de 23 g de 2-tiometil-6-m etil-8/^metoxicarbonil-ergolma em 230 ml de ácido trifluoroacético adiciona-se gota a gota 24,5 ml de acetato de t-butilo. Aquece-se a solução resultante à temperatura de 40°C durante 5 horas. Elimina-se o solvente mediante evaporação e retoma-se o resíduo escuro com acetato de etilo e distribui-se com hidróxido de amónio 0,1N. Lava-se a fase orgânica com salmoura e seca-se (Na2S04). Elimina-se o solvente e dissolve-se o resíduo espumante na quantidade mínima de metanol. Mediante arrefecimento cristaliza-se 13,7 g do derivado 13 P.F, 259-261 °C. Mediante cromatografia das águas mães, obtém-se 4,2 g do derivado 14 correspondente, P.F. 280-283°C.

Exemplo 2 6-Metil-8/?-rnetoxicarbonil-13 -t-butil-eraolina, (L Ri=R?=R R^^CFL. A=CCLCH?. 2=0} A uma solução a refluxo de 5,75 g de 2-tiometil-6-metil-13-t-butil-ergolina em 300 ml de metanol adiciona-se gradualmente 10 g de Ni-Raney sob atmosfera de azoto.

Decorridos 10 minutos a refluxo, filtra-se a mistura à ebulição e lava-se homogeneamente o Ni-Raney com metanol.

Elimina-se o solvente e cristaliza-se o resíduo em acetato de etilo para se obter 4,3 g do composto do título, P.F. 175-177°C.

Exemplo 3 ó-Metil-8^-hidroximetil-13 -t-butil-ergolina. (X Ri-R?-!!, R^-CHi, A=OH. n=l) A uma solução de 4,5 g de boro-hidreto de sódio em 50 ml de metanol adiciona-se, gota a gota, uma solução de 4,5 g de 6-metil-8/?-metoxi-carbonil-13-t--butil-ergolina em 30 ml de metanol. Aquece-se a suspensão agitada resultante à temperatura de 50°C durante 1 hora. Diluiu-se a solução turva resultante com 200 ml de água e em seguida extrai-se com clorofórmio. Lava-se a fase orgânica com salmoura e seca-se. A evaporação do solvente e a cristalização em etanol proporciona 3,3 g do composto do título, P.F. 240-243°C.

Exemplo 4 ó-Metil-8jg-aminometil-13-t-butil-ergolina. (I. R^R^H. Rj=CFk. A=NH2- η=Π A uma suspensão agitada de 3 g de 6-metil-8yS-hidroximetil-13-butilergolina e 3 g de trifenilfosfina e 2 g de ftalimida em 30 ml de tetra-hidrofurano adiciona-se, 20 20

& Λ 3 gota a gota, uma solução de 2,35 g de azodicarboxilato de dietilo em 20 ml de tetra--hidrofurano.

Prossegue-se a agitação durante 2 horas; diluiu-se em seguida a solução cor de laranja resultante com 200 ml de ácido metano-sulfónico 0,1N e extrai-se com acetato de etilo. Alcaliniza-se a fase aquosa com hidróxido de amónio e extrai-se em seguida com acetato de etilo. Após lavagem com salmoura e secagem concentra-se a solução sobre vazio para se obter 4 g de 6 metil-8/Wtalimido-metil-13-t--butilergolina, P.F. 132-137°C. A uma solução que contém este derivado de ftalimido em 100 ml de etanol adiciona-se 10 ml de hidrato de hidrazina a 98%. Após agitação durante 3 horas, elimina-se a suspensão mediante filtração e dissolve--se o filtrado, após evaporação do solvente, em acetato de etilo e lava-se homogeneamente a solução com hidróxido de sódio 0,1N. Lava-se a fase orgânica com salmoura e seca-se. A concentração da solução proporcionou 2,4 g do composto do título, P.F. 231-233°C.

Exemplo 5 6-Metil-8 /g-benzoilaminometil-13 -t-butil-eraolina. (I. Ri=R->=lL Rr=CItu A=NHCOPh. n=l) A uma solução de 2 g de 6-metil-8/?-aminonietil-13-t-butilergolina em 50 ml de piridina adiciona-se 0,95 g de cloreto de benzoilo. Após agitação à temperatura ambiente durante 3 horas, diluiu-se a solução resultante com acetato de etilo e lava--se com solução de hidróxido de sódio 0,1N, e em seguida com salmoura Após secagem, elimina-se o solvente e dissolve-se o resíduo em metanol carbonizado e em seguida cristaliza-se duas vezes a partir de acetona, para se obter 2,4 g do

composto do título, P.F. 190-193°C. Exemplo 6 6-Metd-8j8-femlaceti1aminometil-13-t-butil-erqo1ina- (I. Ri=R^=H. Rv=CFk-A=NHCOCH,Ph. n=lt

Procedendo conforme descrito no Exemplo 5, mas utilizando cloreto de fenilacetilo em vez do cloreto de benzoilo, obtém-se o composto do título com o rendimento de 74%, P.F. 165-167°C.

Exemplo 7 6-Metil-8/7-pivaloilaTninnmetil-13-t-butil-ergolina (L Ri=R?=H. R^CKk A=NHCO+.n=n

Procedendo conforme descrito no Exemplo 5, mas utilizando cloreto de pivaloilo em vez de cloreto de benzoilo, obtém-se o composto do título com o rendimento de 60%, P.F. 235-238°C.

Exemplo 8 6-Metil-8/3-isonicotinoilaminometil-13-t-butil-ergolma. (I. R^R^-H, R^CFk, A=NHCOC<FLN- n=l)

Procedendo conforme descrito no Exemplo 5, mas utilizando cloridrato do cloreto de isonicotinoilo em vez do cloreto de benzoilo, obtém-se o composto do título com o rendimento de 45%, P.F. 241-243°C.

Exemplo 9 6-Metil-8/9-(5-bromo-PÍcotinoil)-aminometil-13-t-butil-ergolina. (X Rr=Rg=H, RrC% A=NHCO<H,NBr. n=ll

Procedendo conforme descrito no Exemplo 5, mas utilizando cloridrato do cloreto de 5-bromo-nicotinoilo em vez do cloreto de benzoilo, obtém-se o composto do título com o rendimento de 75%, P.F. 285-287°C.

Exemplo 10 6-Metil-8/?-bfinzilf>xicarbopilamipometil-13-t-butil-ergolipa. (L Rj=R£=H. R^CHh. A=NHCOPh. n=l 1

Procedendo conforme descrito no Exemplo 5, mas utilizando o cloreto de benziloxicarbonilo em vez cloreto de benzoilo, obtém-se o composto do título com o rendimento de 55%, P.F. 139-142°C.

Exemplo 11 6-Metil-8 /g-etoxicarbom laminometil-13-t-butil-eraolina. (I, Ri=Rg=HL Rr=CH». A=NHCQ,C,H.. n=ll

Procedendo conforme descrito no Exemplo 5, mas utilizando cloreto etoxicarbonilo em vez de cloreto de benzoilo, obtém-se o composto do título com o rendimento de 80%, P.F. 235-237°C.

Exemplo 12 6-Metd-8jg-femlaminocarborulaminometil-13-t-butil-ergolina. Π. R2=R2=H, R,=CH,. A=NHCONHPh. n-11 A uma solução de 3,2 g de 6-metil-8/?-aminometil-13-t-butil-ergolina em 50 ml de dioxano adiciona-se 1,5 g de isocianato de fenilo. Aquece-se a solução resultante a refluxo durante 1 hora. Elimina-se o solvente e cromatografa-se o resíduo sobre uma almofada de gel de sílica eluindo com clorofórmio. Após evaporação do solvente e cristalização em etanol obtém-se o composto do título com 23 o rendimento de 70%, P.F. 238-240°C.

Exemplo 13 6-Metil-8]0-ciclo-hexilcarbomlaminometil-13-t-butil-erfi.ob R2=CH2. A=NHCOfiHn. n=\) A uma solução de 1,92 g de ácido ciclo-hexanocart -hidrofurano adiciona-se 1,7 g de carbonildiimidazol. Aquj à temperatura de 50°C durante 10 minutos. À solução límj 3,1 g de 6-metil-8yS-aminometil-13-t-butilergolina e prc| durante 3 horas. Elimina-se o solvente mediante evapora em acetato de etilo e lava-se com uma solução saturada sódio. Após lavagem com salmoura e secagem, concem para se obter 3,8 g do composto do título, P.F. 151-154°C. Exemplo 14 6-Metil-8 R-( 1 -adamantl lVcarbonilaminnmetil-13-t-butil-eS R,CH2. A-NHCOAd. n=l)

Procedendo conforme descrito no Exemplo adamantano-1 -carboxílico em vez do ácido ciclo-hexai composto do título com o rendimento de 60%, P.F. 240-2| Exemplo 15 6-Metil-8iff-(3-fenill-acriloilaminometil-13-t-butil-ergolinj A=KHCOC,H,Ph. n=l)

Procedendo conforme descrito no Exemplo 13 3-(fenil)-acrílico cm vez do ácido ciclo-hexano-carboxíli CL_Ri=Rr=H. oxílico em 30 ml de tetra- ce-se a solução resultante rida resultante adiciona-se ssegue-se o aquecimento ção e retoma-se o resíduo de hidrosenocarboanto de :ra-se a solução resultante lolina. (I._R i =R7=H, 3 mas utilizando ác o-carboxílico, obtém-sj _1L Ri=R,=H. R,=( , mas utilizando o á •ro, obtém-se o compost

título com o rendimento de 35%, P.F. 190-191°C.

Exemplo 16 6-Metil-8/MT5-dimetil-3-pirazoilVaminometil-13-t-butil-ergolina. (L Rr=R?=H. R,=CH3. A=NHCOC.HN,ÍCH,k n=lt A uma solução de 2,2 g de ácido l,5-dimetilpirazol-3-carboxílico e 1,5 ml de trietilamina em 20 ml de dimetilformamida à temperatura de 0°C adiciona-se, gota a gota, 1,1 g de clorocarbonato de etilo.

Após agitação durante 5 minutos, adiciona-se, gota a gota, uma solução de 3,1 g de 6-metil-8/?-aminometil-13-t-butil-ergolma em 20 ml de dimetilformainida e agita-se a solução resultante durante a noite à temperatura ambiente.

Após eliminação do solvente, retoma-se o resíduo com cloreto de metileno e lava-se a solução com uma solução de hidróxido de sódio 0,1N. Após uma lavagem com salmoura e secagem, elimina-se o solvente e cristaliza-se o resíduo duas vezes em acetona para se obter 2,7 g do composto do título, P.F. 262-265°C.

Exemplo 17 6-Metil-8/?-í2-metil-4-tiazoiD-aminometil-13-t-butil-ergolina (L Ri=R)=H. R,=CH,. A-NHCOCJkNStCHA n=l)

Procedendo conforme descrito no Exemplo 16, mas utilizando o ácido 2-metil-4-tiazol-carboxílico em vez do ácido l,5-dimetilpirazol-3-carboxílico, obtém-se o composto do título com o rendimento de 45%, P.F. 265-268°C.

Exemplo 18 6-Metil-8/?-benzoilammometil-13 -t-butil-ergolina (I. R,=R,=H. R,=CHk A—NHCOPh. η=Π

Procedendo conforme descrito nos Exemplos 1 a 5, mas a partir da 2-tiometil-6-metil-8j#-metoxicarbonilmetil-ergolina em vez da 2-tiometil-6-metil--8/^metoxicarbonil-ergolina, obtém-se o composto do título com o rendimento de 55%, P.F. 187-189°C.

Exemplo 19 6-Bromo-6-metil-8ff-benzoilaminometil-13-t-butil-ergolina, d. Rk=R;>=H. R^CFk A-NHCOPh. n=ll A uma solução de 2 g de 6-metil-8^-benzoilaminometil-l3-t-butil-ergolina em 75 ml de dioxano adiciona-se, gradualmente, 0,9 g de N-bromo-succinimida. Após agitação à temperatura de 40°C durante 2 horas, elimina-se o solvente e cromatografa-se o resíduo sob gel de sílica eluindo com acetato de etilo.

Após cristalização em isopropanol obtém-se 1,3 g do composto do título, P.F. 151-155°C.

Exemplo 20 6-Metil-8/?-aminometil-14-t-butil-ergolina. (I. RHR^H- Ri=ÇFU. A=NB?. n=l, isómero 14)

Procedendo conforme descrito nos Exemplos 2 a 4 mas a partir da 2-tiometil--6-metil-8/?-metoxicarboml-14-t-butil-ergolina, obtém-se o composto do título, P.F. 215-217°C.

Exemplo 21 6-Metil-8jS-benzoilaminometil-l 4-t-butil-ergolina. (I. Rr=R2=H. Rr=CHt. A=NHCOPh. n=l. isómero 14)

Procedendo conforme descrito no Exemplo 5, mas utilizando a 6-metil-8y3--aminometil-14-t-butil-ergolina, obtém-se o composto do título com o rendimento de 80%, P.F. 173-175°C.

Exemplo 22 6-Metil-8jg-carboxi-13-t-butil-ergolma. (I. R^R^H. Rr=CHu A=COoR n=0) A uma solução agitada de 6,2 g de 6-metil-8/?-metoxicarbonil-13-t-butil--ergolina em 50 ml de metanol adiciona-se gota a gota 20 ml de NaOH 1M.

Após deixar à temperatura ambiente durante 2 horas, elimina-se o solvente e diluiu-se o resíduo em 100 ml de H20 e trata-se com 20 ml de HC11M. Elimina-se o precipitado resultante mediante filtração, lava-se com água e em seguida cristaliza--se em metanol à ebulição para se obter 5,1 g do composto do título, P.F. 237--239°C.

Exemplo 23 6-Metil-8^-('2-mrazinilVammocarboml-13-t-butil-ergolina. fL Ri^R/fdrL Rr=CIl·. A=CONHCdysk n=01 A uma solução de 4 g de 6-metil-8y7-carboxi-13 -t-butil-ergolina e 1,7 g de N-hidroxibenzotnazol em 50 ml de dimetilformamida adiciona-se 2,5 g de diciclo--hexilcarbodiimida e agita-se a solução resultante à temperatura de 0°C durante meia hora, deixa-se então subir até à temperatura ambiente e trata-se com 1,2 g de 2-ammo-pirazina. Aquece-se a solução turva resultante à temperatura de 80°C durante 5 horas, e elimina-se em seguida o solvente. Retoma-se o resíduo com acetato de etilo e lava-se com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Após lavagem com salmoura c secagem, elimina-se o solvente e cromatografa-se a 27 mistura reaccional bruta sobre gel de sílica utilizando cloreto de metileno como eluente. A cristalização em acetona proporciona 3,7 g do composto do título, P.F. 271-273°C.

Exemplo 24 6-Metil-8ff-(2.6-dimetil-4-pirimidini1VamiPOcarboml-14-t-butil-ergolina. (T. Ri^R^ H. RrCH,. ACONILN,(CH2^· n=0. isómero 141

Procedendo conforme descrito nos Exemplos 22 e 23, mas utilizando 6-metil--8/2-metoxicarbonil-14-t-butil-ergolina em vez de 6-metil-8/?-metoxicarboml-13-t--butil-ergolina e 2,6-dimetil-4-amino-pirimidina em vez de 2-aminopirazina, obtém--se o composto do título com o rendimento de 45%, P.F. 284-287°C.

Exemplo 25 6-Metil-8/g-(2-tiazolidinilVaminocarhonil-13-t-biitil-ergolipa· (I. Ri=R?=H. Rj=CHj. A=COHCjHoNS. n=01

Procedendo conforme descrito no Exemplo 23, mas utilizando 2-amino-tiazol em vez de 2-aminopirazina, obtém-se o composto do título com o rendimento de 70%, P.F. 230-234°C.

Exemplo 26 6-Metil-8 346-cloro-3 -piri da ziní 1 i-am inocarbonil-13 -t-butil-ergolma, (I. R^=R^=H. R,=CH,

Procedendo conforme descrito no Exemplo 23, mas utilizando 6-cloro-3--amínopiridazina, em vez de 2-amino-pirazina, obtém-se o composto do título com o rendimento de 35%, P.F. 257-259°C.

"7<r P

Exemplo 27 6-Metil-8y3-[ f lH.3HV2.4-dioxo-di-hidro-1 -pirimidinilmetill-13-t-butil-ergolina. (L R,=R,=H. R3=CHk A=C,H<N,Ck n=ll

Aquece-se a refluxo durante 4 horas uma mistura de 5,1 g de 6-metil-8y#--aminometil-13-t-butil-ergolina e 1,8 ml de acrilato de metilo em 100 ml de metanol. Elimina-se o solvente mediante evaporação e cristaliza-se o resíduo em acetato de etilo para se obter 6 g de 6-metil~8/?-N-(2-inetoxicarbomletil)-ammometil-13-t-butil--ergolina, que funde a 153-157°C (I, R1=R2:=H, R3=CH3, A=NHC2H4C02H3, n=l). A uma solução de 2,9 g de cianato de potássio em 30 ml de água adiciona-se, gota a gota, uma solução de 6 g de 6-metil-8y9-N-(2-metoxicarboniletil)-aminometil--13-t-butil-ergolina em 120 ml de água e 35 ml de HC1 IN. Aquece-se a mistura reaccional à temperatura de 80°C durante 4 horas e deixa-se em seguida em repouso durante a noite à temperatura ambiente. Separa-se o sólido, lava-se com água e cristaliza-se em etanol para se obter 4,3 g do composto do título, P.F. 297-302°C. Exemplo 28 6-Metil-8i9-t2-tiazolidinilVaminocarbonil-14-t-butil-ergolina· Π R^=R?=H. R^^CFE, A=CONHC,HoNS. n=0)

Procedendo conforme descrito no Exemplo 25, mas utilizando 6-metil-8/?--carboxi-14-t-butil-ergolina em vez de 6-metil-8/?-carboxi-l 3-t-butil-ergolina, obtém-se o composto do título com o rendimento de 60%, P.F. 243-247°C.

Exemplo 29 N-fó-metilergolin-ld-t-buttl-S^-ilVmetill-N^-acetil-tioureia (I. Ri=R?=H. A=NH-CA-NHCOCH->. n=ll 29 .¾7 A uma solução de 3,2 g de 6-metil-8y9-aminometil-14-t-butil-ergolina em 30 ml de tetra-hidrofurano adiciona-se 1,5 g de isotiocianato de acetilo recentemente preparado.

Após agitação durante 3 horas, evaporação a solução amarela resultante até à secura e filtra-se o resíduo sobre uma pequena almofada de gel de sílica eluindo com diclorometano. Após cristalização em acetona, obtém-se o composto do título com o rendimento de 40%, P.F. 220-223°C.

Exemplo 30 N-f6-metilergolin-14-t-butil -8/?-il Vmetill-N’-benzoil-tioureia (L Rr=R?=H. Rv=CI-R. A=NHCS-NHCOGJl·. n=l)

Procedendo conforme descrito no Exemplo 29, mas utilizando isotiocianato de benzoilo em vez de isotiocianato de acetilo, obtém-se o composto do título com o rendimento de 75%, P.F. 287-289°C.

Exemplo 31 N-F(6-Metileraolin-14-t-butil-8j9-ilVmetin-N’-benzoil-ureia (L Ri=R2=H. R1=CH^. A=NHCONHCOC;Hs. n=lí A uma solução de 4,4 g de N-[(6-metilergolin-14-t-butil-8/J-il)-metil]-N’--benzoil-tioureia em 50 ml de etanol adiciona-se, gota a gota, uma solução de 3,5 g gramas de nitrato de prata em 20 ml de água. Aquece-se a solução negra resultante a refluxo durante 10 minutos e em seguida filtra-se sobre uma almofada de celite.

Elimina-se o solvente e retoma-se o resíduo com acetato de etilo. Após lavagem com salmoura e secagem (Mg S04), evapora-se o solvente e cristaliza-se o produto bruto duas vezes em acetona para se obter 2,8 g do composto do título, P.F. 30 293-297°C.

Exemplo 33 6-Metil-8/^benzoilammo-13 -t-butil-ergolina. (L R1=R?=H. Ry=CH^. A=NHCOPh. ΒΞ0)

Procedendo conforme descrito no Exemplo 5, mas utilizando 6-metil-8^--amino-13-t-butil-ergolina em vez de 6-metil-8/^aminometil-13-t-butil-ergolina obtém-se o composto do título com o rendimento de 60%, P.F. 143-145°C.

Exemplo 33 6-Metil-8^(2-furil)-acriloilaminometil-13-t-butil-ergolina. (L R1=R2=HL Rj=CFk. A=NHCQC,H,CJi,Q. n=l)

Procedendo conforme descrito no Exemplo 13, mas utilizando ácido 3-(2--furil)-acrílico (E) em vez de ácido ciclo-hexanocarboxílico, obtém-se o composto do título com o rendimento de 25%, P.F. 173-178°C.

Exemplo 34 6-Metil-8/H3.4-dimetioxibenzoilVaminometil-13-t-butil-ergolina. (L R^-R^FL R.=CHV A=MHC0C«Hq02. n=l)

Procedendo conforme descrito no Exemplo 5, mas utilizando cloreto de 3,5--dimetoxi-benzoílo em vez de cloreto de benzoilo, obtém-se o composto do título com um rendimento de 75%, P.F. 153-157°C.

Exemplo 35 6-Metil-8/?-( 1 -fenil-2-pirrolilVaminometil-13 -t-butil-ergolina. (I. Ri=R?=H. R,=CH2 A=NHCOC,H2NC<H<. n=ll 31 « 7%

Procedendo conforme descrito no Exemplo 16, mas utilizando o ácido l-fenilpirrol-2-carboxílico em vez do ácido l,5-dimetilpirazol-3-carboxílico, obtém--se o composto do título com um rendimento de 35%, P.F. 135-137°C.

Exemplo 36

Preparação de comprimidos

Composto do exemplo 5 (FCE 23892) 5 mg - lactose 200 mg - amido de milho 50 mg - Estearato de magnésio 5 mg Método de preparação: mistura-se o FCE 23892, a lactose e o amido de milho e humedece-se homogeneamente com água. Após peneiração da massa húmida e secagem num secador de tabuleiro, faz-se passar novamente a mistura através de um peneiro e adiciona-se o estearato de magnésio. Comprime-se a mistura resultante em comprimidos com um peso de 260 mg cada um.

Exemplo 37 Preparação de cápsulas: - Composto do exemplo 9 (FCE 27823) 5 mg - lactose 200 mg - Estearato de magnésio 5 mg Método de preparação: mistura-se o FCE 27823 com os produtos auxiliares, faz-se passar a mistura resultante através de um peneiro e mistura-se homogeneamente num dispositivo apropriado. Com a mistura resultante enchem-se cápsulas de gelatina dura (210 mg por cápsula).

Lisboa, 7 de Novembro de 2001

Se Industrial

JOSÉ DE SAMPAIO Λ.0.5Μ. Rua do Salitre, 195. r/c-Ort. 1269-063 Li SUO Λ ui 0 °íicia'1

Claims

1

Reivindicações 1. Compostos de fórmula geral (I)

o símbolo Ri representa um átomo hidrogénio ou um grupo alquilo Cm de cadeia linear ou ramificada; o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio, de cloro ou de bromo ou um grupo alquilo S-Cm; os símbolos R3 e R3’ representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1.5; o símbolo n representa o número 0, 1 ou 2, o símbolo m representa o número 1 ou 2; o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1.7, cicloalquilo C3.7, adamantilo (triciclo 3.3.l.l3,7) decan-l-ilo), alquilo Ci.5-fenilo, vinilfenilo, etinilfenilo, fenilo eventualmente substituído por um ou mais grupos escolhidos de entre grupos alquilo Cm, alcoxi Ci_3, metilenodioxi, ciano, trifluorometilo, hidroxi, nitro e acetilo; um anel naftilo ou um grupo fenilo condensado com um sistema de anel heterocíclico pentagonal ou hexagonal incluindo 1 a 4 heteroátomos escolhidos de entre átomos de azoto, oxigénio e enxofre; um anel heterocíclico pentagonal ou hexagonal que inclui 1 ou 2 heteroátomos escolhidos de entre átomos de azoto, oxigénio e enxofre que se encontra eventualmente substituído por um grupo escolhido de entre grupos alquilo Cl.*, fenilo eventualmente substituído conforme definido anteriormente, alcoxi Ci.3 e átomos de halogéneo; o símbolo R$ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cm ou fenilo e o símbolo X representa NH, O ou S; ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou de bromo ou um grupo alquilo S-CM, o símbolo R3 representa um grupo metilo, o símbolo n representa o número 0, 1 ou 2 e o símbolo A é escolhido de entre os grupos OH, NH2, COOR3’, NHCO2R4, NHCONHR4, CONHR4, OCONHR4, NHC(0)NHC0R4, NH(CS)NHCOR4, O

em que o símbolo m representa o número 1 ou 2, o símbolo R3’ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cm e o símbolo R4 representa um grupo fenilo, benzilo, t-butilo, piridilo, 5-bromopiridilo, etilo, ciclo-hexilo, adamantidilo, fenilvinilo, l,5-dimetil-3-pirazilo, 2-metil-4-tiazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, tiazolilo ou 6-cloro-3-piridazinilo.

3. Processo para a preparação de um composto de fórmula geral (I) tal como definido na reivindicação 1 ou 2, processo esse que compreende: (a) a reacção de um composto de fórmula geral (II)

1 (II) na qual o símbolos n, Ri e R3 têm os significados definidos antes na reivindicação 1 ou 2 e o símbolo R representa um grupo alquilo Cm ou fenilo, com um agente de t-butilação na presença de um ácido, a separação do isómero 13 resultante do isómero 14, e a eliminação do grupo 2-S-R por meio de um agente redutor; (i) quer mediante hidrólise do 8-carboxilato resultante e condensação do ácido do ácido 8-carboxílico produzido, eventualmente após activação, com uma amina de fórmula geral R4-NH2 na qual o símbolo R4 tem os significados definidos antes na reivindicação 1 ou 2; (ii) ou mediante redução do 8-carboxilato resultante e reacção do derivado de 8-hidroximetilo resultante com um composto de fórmula geral R4-N=C=0 ou com clorocarbonato de p-nitrofenilo e em seguida com um composto de fórmula geral R4-NH2, na qual o símbolo R4 tem os significados definidos antes; (iii) ou mediante redução do 8-carboxilato resultante e reacção do derivado de 8-hidroximetilo resultante com trifenilfosfina, azodicarboxilato de dietilo e ftalimida e depois mediante hidrólise do composto produzido; (b) a reacção do composto obtido na fase a (iii), do composto de fónnula geral (m):

na qual os símbolos n, R] e R3 têm os significados definidos antes e o símbolo R2 tem os significados definidos na reivindicação 1 ou 2, com (i) um composto de fónnula geral (IV) R4-COOH, na qual o símbolo R4 tem os significados definidos antes, ou um seu derivado funcional reactivo; ou (ii) um composto de fónnula geral (V) R4-N=C=X, ou (ii’) clorocarbonato de p-nitrofenilo, e reacção do composto produzido em qualquer caso com um composto de fónnula geral R4-NH2, na qual os símbolos R4 e X têm os significados definidos antes; ou (iii) um composto de fónnula geral (VI) Hal-(CH2)m-COO- alquilo Ci.2, na qual o símbolo m tem os significados definidos antes e o símbolo Hal representa um átomo de halogéneo, e ciclização do composto resultante com um composto de fórmula geral R5-N=0=X na qual os símbolos RseX têm os significados definidos antes; ou (iv) um composto de fórmula geral (VII) R4OCOY na qual o símbolo R4 tem os significados definidos antes e o símbolo Y representa o átomo de cloro ou um grupo p-nitrofenilo; ou (v) um composto de fórmula geral (VIII) R4-CON=C=X, 5

na qual os símbolos X e R4 têm os significados definidos antes; (c) se assim se desejar, a conversão do composto de fórmula geral (I) assim produzido num outro composto de fórmula geral (1) e/ou, se assim se desejar, a conversão de um composto livre de fórmula geral (I) em um seu sal de adição de ácido; e (d) o isolamento do composto de fórmula geral (I) como tal ou sob a forma de um seu sal de adição de ácido.

4. Processo de acordo com a reivindicação 3 em que a fase (c) compreende a cloração ou a bromação de um composto de fórmula geral (I) em que o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio para se obter um composto correspondente de fórmula geral (I) em que o símbolo R2 representa um átomo de cloro ou de bromo.

5. Processo de acordo com a reivindicação 3 ou 4 em que a fase (c) compreende a N-alquilação de um composto de fórmula geral (I) em que o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio para se obter um composto correspondente de fórmula geral (I) em que o símbolo Rj representa um grupo alquilo CM.

6. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 3 a 5 em que a fase (c) compreende a conversão de um composto de fórmula geral (I) em que o símbolo X no substituinte A é o átomo de enxofre num composto correspondente de fórmula (I) em que o símbolo X representa um átomo de oxigénio, mediante tratamento com um sal de prata.

7. Composição farmacêutica que compreende um diluente ou veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e, como princípio activo, um composto 6 de fórmula geral (I) tal como definido na reivindicação 1 ou 2, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

8. Composto de fórmula geral (I), ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, tal como definido na reivindicação 1 ou 2, para utilização num método de tratamento do corpo humano ou animal mediante terapia.

9. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 8 para utilização no tratamento ou no controlo de uma condição patológica atribuível a disfunção serotoninérgica.

10. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 8 para utilização no tratamento da dor, da ansiedade, da depressão, do stress, da termo-regulação diminuída ou da função da memória, das perturbações do sono, da hipertensão, da hiperemese, da psicose ou da isquémica cerebral ou controlo da habituação aos fármacos. Lisboa, 7 de Novembro de 2001